Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние пропофола и кетамина на процесс липидпероксидации крови и его коррекция альфа-токоферолом у больных при холецистэктомии

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние пропофола и кетамина на процесс липидпероксидации крови и его коррекция альфа-токоферолом у больных при холецистэктомии"

На правах рукописи

Муста ев Олег Зинурович

ВЛИЯНИЕ ПРОПОФОЛА И КЕТАМИНА НА ПРОЦЕСС ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИИ КРОВИ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ АЛЬФА-ТОКОФЕРОЛОМ У БОЛЬНЫХ ПРИ ХОЛЕЦИСТЭКТОМИИ

03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Тюмень — 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор биологических наук

Галина Дементьев на Кадочникова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Анатолий Щулимович Бышевскнй доктор биологических наук,профессор Олег Михайлович Па на сен ко

Ведущая организация: Российский университет Дружбы Народов

Защита состоится «22» декабря 2006г. в 1330 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.274.07 в Тюменском государственном университете по адресу: 625043, г. Тюмень, ул. Пирогова 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Тюменского государственного университета, по адресу: Тюмень, ул. Пирогова, 3.

Автореферат разослан « 22 » ноября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор

Е.А. Чирятьев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования, В последнее десятилетие, при изучении причин возникновения и формирования желчекаменной болезни (ЖКБ), существенную роль отводят свободно-радикальным процессам липидов [В.А. Бородач и др., 2002; П.С. Ветшев и др., 2002; J.F. Zhou et al., 2000]. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов, связанных с процессом пероксидации, является способность образующихся свободных радикалов взаимодействовать с фосфо-лнпидами клеточных мембран. В результате наступают структурные изменения мембран, нарушается взаимосвязь функциональной активности системы ПОЛ -АОЗ, происходит накопление токсических продуктов окисления и изменение метаболизма липидов в клетке [Ю.А. Владимиров, 2000; В.З. Ланкнн и др., 2001; Е.Б. Бурлакова, 2005; А.К, Тихазе и др., 2005; Е.Б. Меньшикова и др., 2006; Clodi М. et al, 1999]. Нарушение лнпидного обмена в мембранах характеризуется изменением соотношения между количеством фосфолипидов и холестерина, концентрация последнего значительно повышается [Е.Б. Бурлакова и др., 1985; А.П. Васильев и др., 2005]. Существующая взаимообусловленность между скоростью окисления и изменением состава липидов рассматривается как физико-химическая основа гомеостаза процесса липидпероксидации [Ю.А. Владимиров, 1998; Е.Б. Бурлакова и др., 1985, 2005; З.С. Баркаган, 1999; О.М Панасенко, 2005]. Показана взаимосвязь между гемостазом и уровнем липидпероксидации, доказана роль антиоксидантов во взаимоусиления этих процессов [А.Ш. Бышевский и др., 1995, 2003; СЛ. Галян и др., 2001; Н.В. Грачева, 2002].

При лечении ЖКБ наибольшее распространение получил метод лапароскопической холецистэктомии, который, в свою очередь, может вызвать дополнительную активацию ПОЛ, как ответ организма на хирургический стресс. Активацию ПОЛ могут индуцировать и препараты, используемые для анестезии. Показано прямое воздействие анестетиков, выражающееся в их актиоксидант-ном или лрооксидантном эффекте, и опосредованное влияние — путем изменения метаболизма липидов, активности ферментов, уровня гормонов, кровоснабжения тканей и органов. Пропофол и кетамин являются представителями внутривенных анестетиков, для которых исследованы фармакокинетические параметры, эффекты на функцию сердечно-сосудистой системы [П.Г. Сторожук и др., 1999; Н.А. Осипова, 1999; С.С. Абидова и др., 2004]. Однако особенности влияния пропофола и кетамина на окислительный метаболизм липидов изучен недостаточно и имеющиеся в литературе данные единичны [С.С. Абидова и др., 2003,2004]. •

Знание динамики протекания процессов ПОЛ и АОЗ во время операции и в ближайшее время после ее окончания, правильная оценка и своевременная коррекция этих изменений позволяет избежать более глубоких нарушений, которые могут наступить в ближайшие дни после операции. Именно поэтому понимание характера изменений состояния системы ПОЛ-АОЗ под влиянием компонентов анестезии, может являться одним из маркеров, который определяет протокол анестезиологического пособия хирургической операции. Цель исследования. Оценить влияние пропофола и кетамина в составе поликомпонентной анестезии на состояние системы ПОЛ-АОЗ мембран эритроци-

тов, тромбоцитов и плазмы крови у больных ЖКБ при холецистэктомии и выявить возможность фармакологической коррекции процесса а-токоферолом. Задачи исследования:

]. Исследовать метаболическое влияние анестезии с пропофопом на показатели системы ПОЛ-ЛОЗ плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ на этапах оперативного лечения.

2. Определить особенности влияния анестезии с кетам ином на состояние системы ПОЛ-АОЗ плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ на этапах оперативного лечения.

3. Изучить особенности метаболизма липндов крови в условиях анестезии с пропофолом или кетамином, определить его взаимосвязь с выраженностью процесса ПОЛ.

4. Установить эффективность применения а-токоферола для коррекции процесса липидпероксидации крови у больных в условиях холецистэктомии. Научная новизна работы. Впервые проведен периоперационный комплексный анализ состояния системы ПОЛ-АОЗ в условиях анестезии с пропофолом или кетамином при лечении ЖКБ методом лапароскопической холецистэктомии. Получены новые данные, существенно дополняющие сведения о метаболических нарушениях в мембранных и плазматических липидах крови иа этапах интраоперационного влияния компонентов анестезин и процесса реоксиге-нации.

Установлен разнонаправленный эффект метаболического влияния исследованных компонентов анестезии на этапах операции. Окислительный метаболизм мембранных и плазматических липидов характеризуется интраоперацион-ным увеличением скорости окисления липидов и накоплением продуктов ПОЛ, при одновременном снижении концентрации общих липидов и активности компонентов АОЗ, ее ферментативного и неферментативного звена.

Впервые показано, что анестезиологическое пособие с пропофолом стабилизирует состояние системы ПОЛ-АОЗ плазматических >1 мембранных липидов в условиях холецистэктомии. Диапазон метаболических изменений липидов крови под влиянием этой комбинации анестетиков на этапах хирургической операции менее выражен в сравнении с кетамином.

Полученные данные свидетельствуют о значительной индукции ПОЛ в условиях анестезии с кетамином, что подтверждается динамикой изменений в содержании первичных продуктов окисления липидов, фракции фосфолипидов и холестерина, разнонаправленным изменением коэффициента ОХС/ОФЛ на этапах исследования.

Установлено, что антирадикальный и мембранотропный эффект а-токоферола проявляется на предоперационном этапе, усиливается интраопе-рационно и более выражен в условиях анестезии с пропофолом, сопровождается угнетением ПОЛ, увеличением содержания ОФЛ и снижением коэффициента ОХС/ОФЛ, при этом не получено достоверных различий указанных параметров в условиях анестезии с кетамином.

Выявлено, что в исследуемых условиях анестезиологического пособия операции холецистэктомии наиболее существенные изменения в системе ПОЛ-АОЗ установлены для липидов эритроцитов, чем тромбоцитов и плазмы крови.

Выявленные метаболические сдвиги в системе ПОЛ-АОЗ на этапах операции позволяют определить адекватность анестезиологического протокола, воз-можностъ ограничивать гомеостэтические и гемокоагуляционные сдвиги путем введения в протокол анестезин а-токоферола, а также прогнозировать возможные послеоперационных осложнений.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты показали разнонаправленный характер влияния комбинаций анестетиков с пропофолом или кетам ином на состояние системы ПОЛ-АОЗ крови при хирургическом лечении ЖКБ, что необходимо учитывать при анестезиологическом пособии операции с целью повышения компенсаторных возможностей организма.

Установленные нарушения состояния процессов ПОЛ и системы АОЗ в условиях лапароскопической холецистэктомии, дальнейшая активация на этапах лечения и их патогенетическая роль усиливают актуальность проблемы профилактики и коррекции этих нарушений антиоксидантами в период подготовки больного к операции, а так же во время операции и в ближайшее врем» после ее окончания.

Результаты исследования обращают внимание практикующих врачей на возможность ограничивать гомеостатическне и гемокоа1уляционные сдвиги путем введения в протокол анестезии пропофола в сочетании с а-токоферопом, что обеспечивает более высокую гемодинамическую стабильность, нормализует метаболические процессы мембранных и плазматических лигтидов, улучшает АОЗ в клетке.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хирургическое лечение ЖКБ сопровождается разнонаправленным изменением показателей состояния системы ПОЛ-АОЗ крови, динамика и диапазон изменений которых зависит от комбинации компонентов анестезии и этапа хирургической операции.

2. Специфический эффект действия комбинаций анестетиков на состояние системы ПОЛ-АОЗ (активация или угнетение) проявляется интраоперационно, усиливается на послеоперационном этапе и зависит от мембран клеток-мишеней (эритроцитов, тромбоцитов) или плазмы крови.

3. Активацию липидпероксидации можно уменьшить путем введения в протокол анестезии а-токоферола, антирадикальный и мембранотропный эффект которого более выражен в условиях анестезии с пропофолом.

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты диссертационной работы апробированы и внедрены в практическую работу анестезиологов-реаниматологов больниц г. Тюмени; комплексный анализ состояния системы пероксидного окисления лнпидов и антиоксидантной защиты клетки включен в рекомендательный протокол исследования больных при критических состояниях в отделения анестезиологии и реанимации ГЛПУ ТО «ОКБ №2»; в цектр анестезиологии и реанимации ГЛПУ ТОКБ.

По материалам исследования подготовлены и опубликованы методические рекомендации «Комплексный анализ состояния системы пероксидного окисления и антиоксидантной защиты клетки» (Тюмень, 2005.- 70с. Соавторы СЛ. Галян, Г.Д. Кадочникова, В.В. Тихонова и др.), внедрены в работу анестезиологов-реаниматологов ГЛПУ ТООКБ №2 и ГЛПУ ТюмОКБ. Полученные

материалы внедрены в научные исследования и учебный процессе кафедр биохимии, аналитической и органической химии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава. Апробация результатов исследования. Материалы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены: Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тюмень, 2001; Международном форуме «Аналитика и Аналитики», Воронеж, 2003; 2-ом Международном симпозиуме «Проблемы биоритмов в естествознании», Москва, 2004; 4-ой Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века», Новосибирск, 2004; научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», Тюмень, 2005; 2006. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 машинописных страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа представлена 29 таблицами и иллюстрирована 15 рисунками. Список литературы состоит из 180 отечественных и 84 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач проведено комплексное обследование 103 больных калькулезным холециститом (женщины) в возрасте 44,1 ±4,8 года. Всем выполнена лапароскопическая холецистэктомия в 2002-2005 гг. ГЛПУ ТОКБ. У 92 (89%) больных имелись сопутствующие патологии; хронические обструктивные заболевания легких — 24 (26%), сахарный диабет — 15 (17%), ожирение - 81 (88%), ИБС - 73 (86%). Отбор пациентов в группы проводили на основании данных клинического обследования до операции. Все исследуемые пациенты распределялись по 4 группам в соответствии с протоколом анестезии и дополнительно проводимой антиоксидантной терапии. В 1-ой группе пациентов (27 чел.) использовали протокол анестезии (далее в тексте обозначено как «анестезия с пропофолом») включающий компоненты: пропофол (1-1,5 мг/кг в час), фентанил (5-10 мкг/кг в час), сибазон (0,05 мг/кг в час), миоплегия дктилином (1,5-2 мг/кг в час) и ардуаном (0,1-0,05 мг/кг в час). Во 2-ой группе пациентов (28 чел.) использовали протокол анестезии №2 (далее в тексте обозначено как «анестезия с кетами ном») включающий компоненты: кетамин (1 мг/кг в час), фентанил (5-10 мкг/кг в час), сибазон (0,05 мг/кг в час), миоплегия дитилином (1,5-2 мг/кг в час) и ардуаном (0,1-0,05 мг/кг в час). В 3-ей группе пациентов (25 чел.) анестезиологическое обеспечение проводили в соответствии с протоколом анестезии №1 и дополнительно назначали антиоксидант-ную терапию а-токоферолом. В 4-ой группе пациентов (23 чел.) анестезиологическое обеспечение проводили в соответствии с протоколом анестезии №2 и дополнительно назначали антиокскданткую терапию а-токоферолом. Пациентам 3-ей и 4-ой групп назначали а-токоферол (витамин Б - «Эвитол», фирма КИКА) в виде 20% раствора в/м по схеме: 600 мг/сутки за 12 часов до операции; 200 мг-во время вводного наркоза; 200 мг—во время основного наркоза.

Кровь на исследование брали из периферической вены на определенных этапах операции: 1 этап - до операции, данные характеризуют исходное со-

стояние системы ПОЛ-АОЗ крови; 2 этап - ннтраоперашюнно (через 50,3 ± 3,4 мин от начала операции), выявляется влияние анестетиков кетамина и пропо-фола на состояние системы ПОЛ-АОЗ в сочетании с другими компонентами анестезии на фоне хирургического стресса; 3 этап - через 12 часов после операции, возможно усиление ПОЛ за счет процесса реоксигенации тканей. Эффект компонентов анестезии в модельных системах: антиоксидантный (фентанил); прооксидантный (кетамин, снбазон); нет данных (ардуан, дитнлин); механизм действия неоднозначен (пропофол) [Долина О.А и др., 1987, 2002]. Длительность операции составила 60,3±4,7 мин. Для каждого пациента выполнено 53 исследований. В качестве группы сравнения обследовано 23 донора, соответствующей возрастной группы и пола.

Состояние окислительного метаболизма липидов оценивали в эритроцитах, тромбоцитах и плазме крови. Для анализа показателей ПОЛ-АОЗ, состава фосфолипидов использовали субстрат одной липидной природы, полученный экстракцией липидов эритроцитов, тромбоцитов и плазмы крови смесью геп-тан/изопропиловый спирт. Определяли показатели ПОЛ: скорость окисления (СО, мм /мин), период индукции (ПИ, мин/мл), содержание диеновыхх кон ью-гатов (ДК, мкМ/мл) и общих липидов (ОЛ, мг/мл) [Ушкалова В.Н. и др., 1987]. Активность АОЗ оценивали в эритроцитах по содержанию а-токоферола (мкмоль/л) [B.C. Карпищенко, 2002]., активности СОД (ус.ед./мл эр.) [В.П. Верболович и др., 2002] и каталазы (мкмоль/мин л) [М. Karen, 2002}. Содержание фосфолипидов и их фракций, холестерина и его эфиров (мкМ/мл) определяли по [Грибанов Г.А. и др., 2002]. Рассчитывали коэффициент ОХС/ОФЛ, определяли характер парных корреляционных связей показателей фракционного состава фосфолипидов и ПОЛ.

Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась с вычислением параметров вариационной статистики и корреляционного анализа с применением компьютерного пакета программ: Statistica v.6.0, Microsoft Exel 2003. Достоверность результатов иодсчитывалась с точностью до 0,001, за достоверность различий принимались значения р<0,05. Все результаты выражали как М±ш. Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений. Исследования по теме диссертации выполнялись в лаборатории биохимических исследований ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (руководитель проф. Галян CJI.) и отделении анестезиологии и реанимации №1 ГЛПУ ТюмОКБ (зав. отделением доктор Пыпенко Л.Н.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка метаболических эффектов компонентов анестезии на процесс липидпероксидашш в эритроцитах. Проведенные нами исследования показали, что у больных в условиях анестезии с пропофол ом (1-ая группа) изменения показателей (содержание ДК и ОЛ, величина СО и ПИ), отражающие состояние системы ПОЛ-АОЗ в эритроцитах, носят фазовый характер в зависимости от этапа операции (табл. 1). Выявленная динамика изменений в системе ПОЛ-АОЗ, по всей видимости, отражает сдвиги адаптационно-компенсаторных реакций организма к действию таких факторов, как хирургический стресс, компо-

нентов анестезии, процесса реоксигенации тканей. Степень выраженности изменений в условиях анестезии с кетами ном всегда больше, чем с лропофолом.

Установлено достоверное увеличение содержания ДК в мембранах эритроцитов на интраоперационном этапе (2 этап) в условиях анестезии с лропофолом на 30,22 %(р<0,01), с кетами ном - на 48,62 % (р<0,01), в сравнении с предоперационным уровнем. Через 12 часов после операции содержание ДК равноценно снижается в группах сравнения и достигает предоперационных значений. На фоне достоверного увеличения содержания ДК, определялась активация процесса липолиза, о чем свидетельствует снижение на послеоперационном этапе концентрации ОЛ в 1,72раза(р<0,01)и 1,53 раза (р<0,01) соответственно в 1-ой н 2-оЙ группах, в сравнении с предоперационным уровнем. Известно, что активация липолиза сопряжена с развитием тканевой гипоксии, универсальными механизмами которой являются интенсификация процессов свободнорадикаль-ного окисления лнпидов и анаэробный гликолиз и, как следствие, ацидоз, который нарушает течение многих ферментативных реакций, активирует некоторые фосфолипазы [Смирнов А.В, и др., 1997].

Таблица 1.

Влияние компонентов анестезии на показатели ПОЛ-АОЗ ___в мембранах эритроцитов (М ± т)_

Показатель Контроль Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

Анестезия с лропофолом (1 группа) Анестезия с пропофолом + а-ТФ (3 группа)

ДК 1,67± 0,05 2,25± 0,11 2,93± 0,12 ь 2,15± 0,11ь 2,34± 0,08 2,38± 0,11 2,30± 0,12

СО 1,01± 0,008 0,22± 0,009 0,3 5± 0,014 е 0,21± 0,013ь 0,29± 0,009 0,21± 0,009ь 0,24± 0,011ь

пи 28,27± 0,5 235,б± 4,72 212,5± 5,33" 240,7± 3.97" 216,1± 3,24 255,7± 3,61' 224,3± 4,02

ОЛ 5,79± 0,06 4,16± 0,13 3,84± 0,14 2,41± 0,13 ь 4,3 2± 0,12 3,68± 0,13* 2,64± 0,09 е

Анестезия с кетам ином (2 группа) Анестезия с кетам ином + а-ТФ (4 группа)

ДК 1,67± 0,05 2,18± 0,10 3,24± О,^ 2,3 7± 0,09ь 2,21± 0,09 2,44± 0,11 * 2,5 5± 0,12*

СО 1,01± 0,008 0,25± 0,012 0,3 8± 0,015е 0,31± 0,011" 0Д7± 0,006 0,21± 0,009ь 0,23± 0,010*

пи 28,27± 0,5 229,2± 4,86 207,5± 5,44 215,4± 4,37® 211,7± 3,22 235,1± 4,01' 229,7± 2,36

ОЛ 5,79± 0,06 4,07± 0,15 3,73± 0,15 2,17± 0,13 ь 3,69± 0,09 3,55± 0,012 2,88± 0,10 ь

Примечание.- р<0,05;р<0,01;" - р<0,001 по сравнению с предыдущим этапом, концентрация ДК( мкМ/мл), СО (мм3/мин), ПИ (мин/мл), ОЛ (мг/мл).

Выявленная динамика разнонаправленного изменения содержания ДК и ОЛ в эритроцитах в условиях анестезии указывает на изменение жирно кислотно го состава ли пи дов. Подтверждением этому является характер изменения ПИ

6

и СО липидов эритроцитов (табл. 1). В целом величина СО липидов эритроцитов достоверно возрастает ко 2 этапу (в сравнении с 1 этапом) в группах сравнения (на 52-59%, р<0,05) и не имеет достоверных различий на послеоперационном этапе в условиях анестезии с пропофолом, в отличие от анестезии с ке-тамином, где сохраняется повышение СО на 24,2%, р<0,05. Получена положительная корреляционная связь СО с содержанием ДК (г = 0,72-0,76; р<0,05) и отрицательный вектор корреляции с ПИ (г = -0,87 до г = -0,98; р<0,05) на указанных этапах операции.

Повышение антиокеидантноН активности липидов эритроцитов параллельно со снижением скорости их окисления в послеоперационный период свидетельствует о благоприятных метаболических эффектах компонентов анестезии с пропофолом на состояние ПОЛ-АОЗ клетки. Вероятно, это может быть связано с существованием обменных процессов между фосфолипидами мембран эритроцитов и фосфолипидами желточных липопроггеидов, поступающих в кровяное русло при инфузии пропофола. С другой стороны, причиной данного явления могут быть регуляторные свойства пропофола, его внедрение в ли-пидную фазу оптимизирует работу ионных каналов и может способствовать более продолжительному сохранению гомеостаза клетки.

В наших исследованиях установлено прогрессирующее снижение активности СОД и кат ал азы, содержания а-ТФ на этапах хирургической операции (табл. 2). При этом следует отметить, что тенденция к снижению указанных параметров на послеоперационном этапе при анестезии с кетам ином, в 1,5 раза более выраженная (сравнение % отношений, р<0,05) по сравнению с инфузией компонентов анестезии с пропофолом.

Таблица 2.

Влияние компонентов анестезии на активность АОЗ

_в эритроцитах (М ± то)_

Показатель Контроль Этапы исследования

1 1 2 3 1 2 3

Анестезия с пропофолом (1 группа) Анестезия с кетамином (2 группа)

СОД 1219,6± 28,3 754,23± 37,1 686,14± 31,2 644,84± 29,7 693,89± 26,2 577,31± 29,3' 548,14± 29,6'

Каталаза 23,71± 0,12 18,3 7± 0,19 1б,56± 0,17' 15,89± 0,21 18,15± 0,17 15,35± 0,16" 14,29£ 0,20*

а-ТФ 4,51± 0,29 2,73± 0,12 2,40± 0,14* 2,16± 0,11* 2,86± 0,11 2,33* 0,14' 2,04± 0,13"

ДК/С ОД 0,13± 0,02 0,29± 0,01 0,42± 0,01е 0,33± 0,01* 0,3 0± 0,01 0,56± 0,01е 0,43± 0,01е

ДК/а-ТФ 0,82± 0,03 0,82± 0,05 1,22± 0,02е 0,8 3± 0,03" 0,76± 0,04 1,39± 0,03° 1,16± 0,05*

--^----р^--с--с--с--:-

Примечание. -р<0,05; - р<0,01;с) - р<0,001 по сравнению с предыдущим этапом, концентрация СОД (ус. ед./мл эр), каталаза (мкмолъ/мин-л), а-ТФ (мкмоль/л),

ДК/СОД (%), ДК/ а-ТФ (%). Интраоперационное повышение коэффициентов ДК/СОД и ДК/а-ТФ в 1,8 раза (р<0,05) демонстрирует значительное нарушение равновесия в системе

ПОЛ-АОЗ в условиях анестезии с кетами ном, выявленная тенденция сохраняется и на послеоперационном этапе. Корреляционный анализ показал, что независимо от этапа исследования, в группах сравнения активность СОД и катал азы достоверно коррелировали с содержанием ДК (г = 0,62 и г = 0,58; р<0,05), СО {г = 0,70 и г = 0,64; р<0,05), а также выявлен отрицательный характер корреляционной зависимости с величиной коэффициента ОХС/ОФЛ (г = -0,63 и г = 0,75; р<0,05). Показатель активности катал азы имеет положительный вектор выраженной корреляционной связи с СОД, равный 0,93 (р<0,05). И это неслучайно, т.к. СОД обеспечивает удаление из эритроцитов посредством дисмута-ции деструктивного супероксидного анион-радикала с образованием пероксида водорода, который разлагается катал азой и глутатионпероксидазой.

Таким образом, установлено снижение уровня АОЗ мембран эритроцитов при воздействии компонентов анестезии с пропофолом или кетамином на этапах операции, указанное обстоятельство сопряжено с активацией процесса ПОЛ и липолнза мембранных липидов. Угнетение исследуемых компонентов АОЗ эритроцитов наиболее выражено в условиях анестезии с кетамином. Полученные данные убедительно свидетельствуют о необходимости фармакологической коррекции процесса липндперокснадации антиоксидантами у больных холециститом в дооперационном периоде, как и интраоперационно.

Анализ результатов исследования параметров ПОЛ-АОЗ в мембранах эритроцитов у пациентов на фоне стандартного протокола анестезии (1-ая и 2-ая группы) и получавших дополнительно а-ТФ (3-я и 4-я группы) выявлены существенные различия в характере н глубине изменения показателей ПОЛ-АОЗ на этапах исследования (табл. 1). Необходимо отметить, что применение а-ТФ у больных ЖКБ приводит к выраженному антирадикальному эффекту в условиях анестезии с пропофолом, на что указывают отсутствие статистически значимых изменений в содержании ДК в мембранах эритроцитов на этапах операции. Мембранотропный эффект ct-ТФ подтверждается, снижением СО (на 27,61%, р<0,001), при сопряженном повышении ПИ (на 18,32%, р<0,05) на нктраопера-ционном этапе по сравнению с исходным уровнем. На послеоперационном этапе значения ДК и ПИ достоверно не изменяются, а значение СО имеет выраженную тенденцию к снижению (на 17,25%, р<0,05). В целом, для пациентов 3-ей группы динамика изменений показателей установлена в 2 раза меньшем диапазоне значений и имеет противоположную направленность на этапах исследования, в сравнении с 1-ой группой, кроме содержания ОЛ, для которого не получено достоверных различий.

Необходимо отметить, что эффекты а-ТФ в мембранах эритроцитов в условиях анестезии с кетамином не отличаются от таковых в условиях анестезии с пропофолом, кроме динамики изменения содержания ДК и ОЛ, В данном случае демонстрируются различные мембранотропные эффекты а-ТФ, приводящие в условиях анестезии с кетамином к более значительному повышению ненасыщенных компонентов липидов в мембранах эритроцитов, что н обеспечивает повышение продуктов липидпероксидации на послеоперационном этапе. Указанные изменения сопровождаются снижением активности липолнза (в 2 раза, р<0,05) на послеоперационном этапе в 4-оЙ группе по сравнению со 2-ой, при этом не получено достоверных различий интраоперационно.

Анализ состояния системы ПОЛ-АОЗ в эритроцитах пациентов 3-ей и 4-ой групп свидетельствует, что дополнение а-токоферолом традиционной схемы подготовки пациентов к выполнению оперативного вмешательства и на ин-траоперационном этапе позволило уменьшить влияние операционного стресса на гомеостатические сдвиги в организме. Одновременно, не получено достоверных различий в характере корреляционных связей в группах сравнения.

Исследование процесса липидпероксидации мембран тромбоцитов под влиянием компонентов анестезин. Особенности влияния анестезии с пропо-фолом на процесс липидпероксидации, установленные в мембранах эритроцитов (1-ая группа), сохраняются и при воздействии на тромбоцитарные мембраны. Однако, в мембранах тромбоцитов выявлен достоверно более низкий (в 2-3 раза) интраоперационный уровень показателей липидпероксидации (табл.1 и 3). Эффект компонентов анестезии с пропофолом вызывает некоторую стационарность процесса липидпероксидации в тромбоцитах, так как не выявлено статистических различий интраоперационно со стороны ДК и ПИ, кроме СО, которая возрастает на 15,15 % (р<0,05).

Таблица 3.

Влияние компонентов анестезии на показатели ПОЛ-АОЗ

Показатель Контроль Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

Анестезия с пропофолом (1 группа) Анестезия с пропофолом + а-ТФ (3 группа)

ДК 1,67± 0,05 2,73± 0,12 2,91± 0,14 2,77± 0,11 2,5 б± 0,13 2,34± 0,12 " 2,35± 0,12

СО 1,01± 0,008 0,33± 0,008 038± 0,017* 034± 0,012 0,29± 0,009 0,21 ± 0,011ь 0,23± 0,008

пи 28,27± 0,5 195,4± 3,53 1823± 2,97 190,1± 4,01 215,3± 3,15 249,2± 2,59 248,7± 3,65

ОЛ 5,75* 0,06 4,61 ± 0,13 3,90± 0,15 * 2,65± 0,11 ь 4,33± 0,08 3,75± 0,11 " 2,92± 0,07 ь

Анестезия с кегамином (2 группа) Анестезия с кетам ином + а-ТФ (4 группа)

ДК 1,67± 0,05 2,62± 0,13 3,13± 0,12 ь 2,81± 0,11" 2,73± 0,11 2,94± 0,14' 3,01 ± 0,12

СО 1,01± 0,008 0,31± 0,018 0,42± 0,015Ь 0,3 б± 0,011" 0,3 7± 0,007 0,3 9± 0,009 0,3 б± 0,011"

пи 28,27± 0,5 203,8± 4,87 165,5± 3,05* 178,1± 3,46 182}5± 2,31 176,6± 1,99 199,4± 2,63'

ОЛ 5,79± 0,06 5,32± 0,17 5,02± 0,15 3,65± 0,12ь 5,02± 0,09 4,81± 0,013 3,99± 0,011ъ

Примечание, - р<0,05;

- р<0,01; • р<0,001 по сравнению с предыдущим этапом,

концентрация ДК( мкМ/мл), СО (мм /мин), ПИ (мин/мл), ОЛ (мг/мл).

Послеоперационные показатели липидпероксидации тромбоцитов приближались к исходному уровню. Указанные изменения сопряжены активацией окис-

лительного метаболизма липндов, на что указывает прогрессирующее снижение концентрации ОЛ на 42,52% (р<0,05) послеоперационно в сравнении с исходным уровнем. Установленная тенденция к снижению уровня липидперокси-дации на этапах операции свидетельствует о благоприятном воздействии анестезии с пропофолом на гомеостаз тромбоцитов в условиях хирургического стресса.

Проведенные нами исследования состояния системы ПОЛ-АОЗ тромбоци-тарных мембран при анестезии с кетами ном (2-ая группа) показали, что изменение исследуемых показателей имеют ту же направленность, что и в эритроцитах, но были менее значительны (в 1,5-2 раза) в ходе операции (табл. 1 и 3).

Сравнительный анализ процесса липидпероксидации тромбоцитов в 1-ой и 2-ой группах выявил различия в эффектах компонентов анестезии на всех этапах операции, при этом достоверно более высокий уровень параметров липидпероксидации установлен во 2-ой группе. В условиях анестезин с кетамином в тромбоцитах, в отличии от анестезии с пропофолом, интраоперационно получены более высокие значения параметров ДК (на 19,45%, р<0,01), СО (на 35,48%, р<0,001), ПИ (16,81%, р<0,05) в сравнении с исходным уровнем. Установленная закономерность изменения исследуемых показателей сохранялась и послеоперационно, при этом не выявлено тенденции к их нормализации. Однако активация липолиза (сравнение процентных отношений) во 2-ой группе интраоперационно менее выражена (в 3 раза), при этом на послеоперационном этапе не выявлено достоверных различий в исследуемых группах.

Полученные данные динамики изменения показателей липидпероксидации свидетельствуют о более высоком антиоксидантном потенциале в мембранах тромбоцитов, в сравнении с эритроцитами, не зависимо от условий анестезии. Выявленная нами динамика состояния системы ПОЛ • АОЗ под влиянием исследуемых комбинаций анестетиков отражает более глубокие метаболические процессы в мембранных липндах в условиях анестезии с кетамином.

Биоантиоксидантный эффект а-ТФ в условиях анестезии с пропофолом или кетамином, установленные в мембранах эритроцитов, существенно не изменяется при воздействии на тромбоцитарные мембраны (табл. 3, группы 3 и 4). Процесс липидпероксидации в мембранах тромбоцитов на этапах исследования сопровождается достоверным снижением СО, повышением ПИ, при этом содержание ДК изменяется разнонаправлено (снижение в 4-ой группе, повышение — в 3-ей группе). Указанные эффекты а-ТФ выглядят еще более значительными при сравнении с данными в мембранах тромбоцитов 1-ой и 2-ой групп сравнения. Общим для всех групп сравнения (1-4) является выраженный липо-лиз С достоверными различиями в 10-15% (р<0,05) на этапах исследования.

Анализ характера динамики показателей ПОЛ-АОЗ убедительно свидетельствует, что дополнение протокола анестезии а-ТФ способствует снижению уровня липидпероксидации в мембранных лип идах и указанный эффект более выражен в условиях анестезии с пропофолом, чем с кетамином.

Влияние комбинаций анестетиков на процесс липшшероксидации плазмы крови. Проведенные нами исследования состояния системы ПОЛ-АОЗ липидов плазмы крови в зависимости от условий анестезии пациентов 1-ой и 2-ой групп показали, что изменение показателей имеют ту же направленность,

что и в мембранных липидах, а специфичность действия компонентов анестезин выявляется интраоперационно, как в тромбоцитах, и сохраняется на послеоперационном этапе (табл. 1; 3; 4).

Результаты исследования системы ПОЛ-ЛОЗ липидов плазмы крови (табл. 4) при анестезии с пропофолом (1-ая группа), в сравнении с кетамином (2-ая группа), выявили достоверные различия на интраоперационном этапе параметров ПИ и ОЛ. Достоверных изменений между показателями ДК и СО не получено в исследуемых группах. Установлена отрицательная корреляция СО с коэффициентом ОХС/ОФЛ (г = -0,91 и г = -0,83; р<0,01) и величиной ПИ (г = -0,92; р<0,05), положительная - с содержанием суммы легкоо кисля ем ых ФЛ (г = 0,69 и г = -0,72; р<0,05), соответственно для групп сравнения. Исследуемые параметры на послеоперационном этапе не имели достоверных различий в сравнении с исходным уровнем, кроме увеличения СО на 13,33% и снижения ОЛ на 25,93% (р<0,05) во 2-ой группе, без достоверных различий с группой сравнения.

Сравнительный анализ окислительной стабильности мембранных и плазматических липидов на послеоперационном этапе показал, что наибольшие деструктивные изменения характерны для липидов эритроцитов, затем тромбоцитов и плазмы, вне зависимости от исследуемой комбинации анестетиков. Однако эффекты анестезии с кетамином на окислительный метаболизм липидов более значительны в сравнении с пропофолом.

Проведенные нами исследования состояния системы ПОЛ-АОЗ липидов плазмы крови пациентов на фоне стандартного протокола анестезии (1-ая и 2-ая группы) и получавших дополнительно а-ТФ (3-я и 4-ая группы) показали, что изменение параметров имеют противоположную направленность, как и в мембранных липидах, различия выявляются интраоперационно и сохраняются на послеоперационном этапе (табл. 4). В плазме крови пациентов 3-еЙ группы применение а-ТФ ингибирует процесс липидпероксидации, на что указывают отсутствие статистически значимых изменений в содержании ДК, уменьшение СО (на 27,78%, р<0,01), при сопряженном повышении ПИ (на 12,81%, р<0,05) на интраоперационном этапе.

На послеоперационном этапе значения указанных показателей достоверно не изменяются по отношению к исходному уровню. В целом, в 4-ой группе дополнительное введение а-ТФ, приводит к уменьшению активации липидперок-сидаци в плазме, что подтверждается отсутствием достоверных различий показателей на всех этапах исследования. На этапах исследования выявлено прогрессирующее снижение ОЛ в плазме в меньшем диапазоне концентраций (в сравнении с мембранными липидами), содержание которых на послеоперационном этапе уменьшается на 18,55%, (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем в группах сравнения. Будучи липофильным соединением а-ТФ ингибиру-ют цепные процессы с вободноради кал ьн о го окисления, протекающие в липид-ной фазе. Вероятно, этим можно объяснить снижение эффективности а - ТФ в плазме по сравнению с мембранными липидами в наших исследованиях, что подтверждается другими авторами. Вклад а-ТФ в суммарную антиокислительную активность плазмы крови по разным оценкам либо незначителен, либо составляет не более 10% [Е.Б. Меньшикова и др., 2006]. Это связано с тем, что в

физиологических условиях токоферолы функционируют в комплексе с другими жиро- и водорастворимыми восстановителями (аскорбиновая кислота, флаво-ноиды, коэнзим О), в отсутствии которых они быстро инактивируются.

Таблица 4.

Влияние компонентов анестезии на показатели ПОЛ-АОЗ __в плазме (М ± ш)_

Показатель Контроль Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

Анестезия с пропофолом (1 группа) Анестезия с пропофолом + а-ТФ (3 группа)

дк 1,67± 0,05 2,14± 0,12 2,3 7± 0,13* 2,18± 0,12 2,21± 0,12 2,02± 0,13 2,07± 0,14

со 1,01± 0,008 0,14± 0,008 0,19± 0,013ь 0,15± 0,016 0,18± 0,008 0,13± 0,009ь 0,15± 0,011*

пи 28,27± 0,5 295,2± 3,85 257,1± 4,01 * 299,3± 4,33 264,7± 2,69 298,6± 3,45" 297,5± 3,78

ОЛ 5,79± 0,06 4,97± 0,13 4,22± 0,15" 3,87± 0,14* 4,73± 0,09 4,22± 0,08" 3,91± 0,11*

Анестезия с кетам ином (2 группа) Анестезия с кетам и ном + а-ТФ (4 группа)

ДК 1,67± 0,05 2,3 2± 0,11 2,51± 0,09 2,40± 0,10 2,17± 0,12 2,05± 0,13 2,11± 0,11

со 1,01± 0,008 0,15± 0,011 0,21± 0,015ь 0,17± 0,012* 0,19± 0,011 0,17± 0,011' 0,18± 0,009

пи 28,27± 0,5 280,3± 3,92 213,7± 4,43ь 261,1± 3,86ь 263,2± 4,31 248,6± 4,61 265,4± 3,57

ОЛ 5,79± 0,06 4,82± 0,12 4,70± 0,13 3,57± 0,12 ь 4,5 5± 0,13 4,23± 0,14* 3,68± 0,09*

Примечание. " - р<0,05; - р<0,01;'' - р<0,001 по сравнению с предыдущим этапом концен-рашм. ДК( мкМ/мл), СО (мм3/шш), ПИ (мин/мл), ОЛ (мг/мл).

Таким образом, а-ТФ на фоне стандартной анестезии однозначно повышает компенсаторные возможности плазмы крови во время хирургической операции и сопровождается стабилизацией процессов в системе ПОЛ-АОЗ до исходного уровня.

Метаболические эффекты анестезии с пропофолом на динамику ли-полиза мембранных и плазматических липкдов. По нашим данным при исследовании липидной фазы мембран эритроцитов под влиянием компонентов анестезии с пропофолом на этапах хирургической операции происходит разнонаправленное изменение фракций ФЛ (табл. 5), однонаправленное (в сторону увеличения)- общего холестерина и его фракций.

В мембранах эритроцитов установлен интраоперационно более низкий уровень ОФЛ (на 12,12%; р<0,05). Указанные факты отражают разнонаправленное изменение фракций ФЛ: уменьшение ФЭА — на 31,62% (р<0,05), ФХ -на 23,58% (р<0,01), СФМ - на 13,58% (р<0,05), ЛФХ - 25% (р<0,01) на фоне увеличения ФС - на 44,78% (р<0,01) и ЛФХ - на 8,93% (р<0,05) в сравнении с

предоперационным состоянием. Обращает на себя внимание факт значительного увеличения более ненасыщенной фракции ФЛ (ФС и ФЭА) на 74,88% (р<0,001) на интраоперационно м этапе. Как известно, в структуре ФЭА и ФС глицерол этерифицирован преимущественно семейством ш-3 пол неновых жирных кислот. Указанные изменения сопровождаются повышением содержания СХС (на 52,81%; р<0,05), ЭХС (на 25,15%; р<0,05) и, на фоне снижения ОФЛ, обеспечивают возрастание коэффициента ОХС/ОФЛ (на 42,32%; р<0,01). Выявленная динамика липолиза приводит к изменению физических характеристик мембран, то есть клеточная мембрана становится более жесткой и доступной для воздействия процессов СРО [Ю.А. Владимиров, 1987; 2000]. Указанное обстоятельство свидетельствует о деструктивных изменениях в мембранах, как внутреннего слоя (ФС и ФЭА), так и наружного (ФХ и СФМ), и отражает резко возросшую потребность клеток в антиоксидантном потенциале для нормального функционирования в послеоперационном периоде.

Таблица 5.

Влияние анестезии с пропофолом на липидный состав мембран эритроцитов (М ± ш)

3 л 18 с Стандартный протокол (1 группа) Стандартный протокол + а-ТФ (3 группа)

Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

ФЭА 0,13б± 0,002 0,093± 0,001 ъ одз± 0,002 е 0,185± 0,001 0,126± 0,001ь 0,232± 0,001е

ФС 0,067± 0,001 0,104± 0,001 ь 0,071± 0,001 ь 0,078± 0,001 0,102± 0,001ь 0,114± 0,001*

ФХ 0,26 3± 0,002 0,201± 0,002 ъ 0,180± 0,002' 0,210± 0,001 0,150± 0,001ь 0,198± 0,001ь

СФМ 0,221± 0,002 0,191± 0,002 е 0,147± 0,001 ь 0,126± 0,001 0,161± 0,001ь 0,221± 0,001е

ЛФХ 0,056± 0,001 0,061± 0,001 0,051± 0,001' 0,051± 0,001 0,078± 0,001е 0,056± 0,001ь

ОФЛ 0,743± 0,002 0,653± 0,003 * 0,6б2± 0,001 1,284± 0,001 0,877± 0,001ь 0,823± 0,001

СХС 2,673± 0,031 4,085± 0,027 е 4,691± 0,019' 2,92± 0,021 2,20± 0,013 ь 3,98± 0,019 е

эхе 1,632± 0,012 2,043± 0,017 ь 2,343± 0,013* 1,42± 0,009 1,78± 0,011 ь 1,42± 0,011 ь

охс 4305± 0,023 6,128± 0,025 ь 7,034± 0,017" 4,34± 0,016 3,88± 0,013 * 5,4± 0,017 ь

охс/ ОФЛ 5,79± 0,02 937± 0,03 ь 10,62± 0,03" 3,3 8± 0,016 4,54± 0,012 ь 6,56± 0,014 е

г ... , . , ■ р<0,001 по сравнению с предыдущим этапом, концентрация ФЛ и ХЛ (мкМ/мл).

На послеоперационном этапе под влиянием анестезии с пропофолом не получено достоверных различий в содержании ОФЛ (в сравнении с предыду-

щнм этапом), одновременно, установлен характер ли поли за противоположной направленности для большинства фракций ФЛ. Концентрация легкоокисляемой фракции ФЭА возрастает в 23 раза (р<0,001), а содержание других фракций ФЛ достоверно уменьшается: ФС - на 31,74% (р<0,05), ФХ - на 10,45% (р<0,05), СФМ - на 23,06% (р<0,01). При этом, в мембранах эритроцитов значительно снижается уровень ЛФХ (на 16,41%; р<0,05), что является свидетельством торможения процесса липолиза в условиях послеоперационной реокси-генации клеток, т.к. известно, что ЛФХ, как высокоэффективное поверхностно-активное соединение, способствует диссоциации лнпопротендов.

Таблица 6.

Влияние анестезии с пропофолом на липидный состав

Показатель Стандартный протокол (1 группа) Стандартный протокол + а-ТФ (3 группа)

Этапы исследования

1 2 3 1. 2 3

ФЭА 0,049 ± 0,001 0,042± 0,001' 0,051± 0,001ь 0,039± 0,001 0,054± 0,001ь 0,064± 0,001ь

ФС 0,034 ± 0,001 0,038± 0,001ь 0,049± 0,001ъ 0,029± 0,001 0,024± 0,001ь 0,023± 0,001

ФХ 0,079 ± 0,001 0,101± 0,001ь 0,123± 0,001ь 0,069± 0,001 0,059± 0,001' 0,063± 0,001

СФМ 0,074 ± 0,001 0,019± 0,001е 0,078± 0,001е 0,056± 0,001 0,064± 0,001* 0,044± 0,001е

ЛФХ 0,022± 0,001 0,034± 0,002 е 0,034± 0,001 0,027± 0,001 0,029± 0,001" 0,023± 0,001*

ОФЛ 0Д58± 0,002 0,264± 0,003 0,335± 0,002 ь 0,220± 0,001 0,230* 0,001 0,217± 0,001

схс 1,347± 0,018 1,574± 0,015* 2,2б5± 0,012 ь 1,57б± 0,009 1,347± 0,011* 1,221± 0,008а

эхе 2,294± 0,021 2,63 8± 0,019 ь 2,867± 0,023 2,212± 0,009 3,014± 0,01 зь 2,063± 0,011ь

охс 3,641 ± 0,019 4,212± 0,017' 5,132± 0,018 ь 3,788± 0,010 4,361± 0,012' 3,284± 0,011ь

охс/ ОФЛ 14,11± 0,03 15,95± 0,03" 15,32± 0,01 17,22± 0,01 18,9б± 0,02* 15,13± 0,02 ь

концентрация ФЛ н ХЛ (м кМ/мл>.

Под влиянием компонентов анестезии с пропофолом в эритроцитах установлена выраженная корреляционная зависимость с отрицательным вектором между коэффициентом ОХС/ОФЛ и ДК (г = -0,83; р<0,01), а также положительным - СО (г = 0,76; р<0,01) (рис. 1А). Параллельно была зарегистрирована слабая корреляционная зависимость с положительным вектором между суммой лепсоокисляемых ФЛ (ФЭА+ФС) и ДК (г = 0,58; р<0,05), при этом не найдено корреляционной зависимости с показателем СО. Данная особенность липидно-

го обмена в эритроцитах свидетельствует о том, что анестезия с пропофолом способствует снижению активности ПОЛ, путем регуляции состава липндов.

Установлена выраженная активация липолиза мембран тромбоцитов под влиянием компонентов анестезии с пропофолом на этапах хирургической операции. Подтверждением этому являются более значимые, в сравнении с эритроцитами, количественные и качественные изменения лишшного состава мембран тромбоцитов в ответ на хирургический стресс (табл. 6; рис. 1А).

Нами не получено достоверных различий уровня ОФЛ на интраопераци-онном этапе в сравнении с дооперационным, при сопряженном разнонаправленном изменении фракций ФЛ. Так в тромбоцитах содержание ФЭА уменьшается на 14,69% (р<0,05), СФМ - на 33,78% (р<0,05), а фракций ФС, ФХ и ЛФХ -увеличивается соответственно на 11,76% (р<0,05), 27,85% (р<0,05) и 54,55% (р<0,05).

Увеличение ОХС обусловлено повышением содержания СХС (на 16,85%; р<0,05) и ЭХС (на 15,68%; р<0,05), что привело к увеличению коэффициента ОХС/ОФЛ (на 13,04%; р<0,01). Выявленная тенденция в изменении содержания ОХС и его фракций прогрессирует и послеоперационно. Указанная закономерность сопряжена с увеличением ОФЛ (на 26,89%; р<0,05). Данные корреляционного анализа отражают наличие статистически значимой завн си моста между исследуемыми параметрами ПОЛ и фракционным составом липидов мембран. Выраженная положительная корреляционная' связь установлена для ДК (г = 0,87; р<0,05) и СО (г = 0,79; р<0,05) от соотношения ОХС/ОФЛ. Полиненасыщенные высшие жирные кислоты определяют содержание ДК и влияют на общую СО липидов, что отражается положительным вектором корреляционной связи.

Сравнение метаболизма липидов в тромбоцитах и эритроцитах показывает, что хирургическая агрессия вызывает в организме однотипный стрессорныЙ ответ на активацию симпаггико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, сопровождающийся однонаправленным изменением в метаболизме липидов клеточных мембран. На интраоперационном этапе различия в окислительном метаболизме липидов выявлены только для фракции ФХ, содержание которого изменяется разнонаправлено в эритроцитах (уменьшается) и тромбоцитах (увеличивается). Закономерности метаболизма плазматических и мембранных липидов в условиях анестезии с пропофолом на этапах хирургической операции (табл. 7; рис. 1А) имеют разнонаправленный характер изменений в содержании фракций ФЛ, Так, иктраоперационное увеличение содержания ФЭА в плазме (в 2,12 раза; р<0,05) сопровождается уменьшением показателя в эритроцитах (на 31,62%; р0,05) и в тромбоцитах (на 14,695; р<0,05). Увеличение содержания ОФЛ в плазме сопряжено с их уменьшением в мембранных липидах.

Установленная тенденция изменения фракций ФЛ сохраняется и на послеоперационном этапе. Существенным отличием динамики липолиза в плазме следует отметить более высокое содержание ОХС на всех этапах исследования, например, интраоперацнонный уровень ОХС в плазме составляет 7,847±0,026 (р<0,05), в эритроцитах - 6,128±0,025(р<0,05), тромбоцитах - 4,212±0,017 (р<0,05). При этом не получено достоверных различий в значениях коэффициента ОХС/ОФЛ. Под влиянием компонентов анестезии с пропофолом в плазме ус-

тановлена выраженная корреляционная зависимость между СО и коэффициентом ОХС/ОФЛ (г = -0,91; р<0,05), отрицательный вектором корреляции обусловлен значительным содержанием в плазме трудноокисляемого компонента — ХС, который, одновременно, ослабляет корреляционную взаимосвязь с фракцией легко-окисляемых ФЛ (г = 0,69; р<0,05).

Таблица 7.

Влияние анестезии с пропофолом на липидный состав _плазмы (М ± т)_

Показатель Стандартный протокол (1 группа) Станоартный протокол + а-ТФ (Згруппа)

Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

ФЭА 0,093± 0,001 0,191± 0,002 0,168±0,0 02' 0,077± 0,001 0,146± 0,002е 0,142± 0,002

ФС 0,128± 0,001 0,078± 0,001ь 0,115± 0,001ъ 0,108± 0,001 . 0,145± 0,002ъ 0,124± 0,001*

ФХ 0,158± 0,002 0,201± 0,002ь 0,240± 0,002* 0,147± 0,002 0,123± 0,001ь 0,252± 0,002е

СФМ 0,147± 0,002 0,191± 0,001ь 0,160± 0,001" 0,117± 0,002 0,186± 0,002е 0,140± 0,002ь

ЛФХ 0,071± 0,001 0,061± 0,002" 0,051± 0,001 * 0,0б8± 0,001 0,098± 0,001е 0,051± 0,001е

ОФЛ 0,597± 0,002 0,720± 0,001ь 0,734± 0,002 0,517± 0,001 0,б98± 0,002е 0,709± 0,001

СХС 1,632± 0,023 2,14б± 0,025 ъ 2,453± 0,031" 1,78± 0,012 1,63± 0,013 ' 2,3 0± 0,011 е

эхе 5,314± 0,025 5,701± 0,031 7,342± 0,03511 5,72± 0,023 5,12± 0,021 * 5,05± 0,031

ОХС 7,146± 0,024 7,847± 0,026* 9,795± 0,032 ь 7,50± 0,019 б,75± 0,016" 7,35± 0,021 '

ОХС/ ОФЛ 11,96± 0,02 10,89± 0,03 13,34± 0,02 ъ 14,51± 0,02 9,67± 0,03 ь 10,37± 0,02"

Примечание. *' - р<0,05;ь>- р<0,01; ' - р<0,001 посравнению с предыдущим этапом, концентрация ФЛ и ХЛ (мкМ/мл).

Выявленный разнонаправленный характер изменения ОФЛ и ОХС в плазме и мембранах клеток крови свидетельствует об активном обмене между ними жирнокиспотными компонентами и холестерином. С другой стороны, эффект анестезии пропофолом, вероятно связан с накоплением в крови компонентов препарата (соевое масло, лецитин желточных ли по протеидов). Механизм действия нативных ФЛ, можно объяснить их способностью адсорбировать ХС, а также опосредованным действием через системы простагландинов, простацик-линов, лейкотриенов, предшественниками синтеза которых выступают пол и ненасыщенные жирнокислотные компоненты ФЛ. Мембранотропный эффект компонентов анестезии с пропофолом усиливается при приеме пациентами а-ТФ (табл. 5). Применение пациентами а-ТФ на этапе подготовки к операции

Эритроциты

В

Эритроциты

5.0 4.0 3,0 2.0 1,0 0,0

Ьз

I и«г> 2 srsn 3 >т«л

|НДК иОО аСХС □ Эхе а«>ЭЛ+аС|

1 этап 2 этап 3 лап

|ВДКИТОРСХС0ЭХС0ФЭЛ'Н1>С|

Тромбоциты

Тромбоциты

□ дк а со ■ схс о экс а фэл+ис

1 этап 2 sien 3 этап

|сдк »copctca эхси*эп*ос|

Плазма

Плазма

в,о 6,0 4,0 2,0 0,0

Г

р

1.4 ГЙ =п_^ ™ ИМ

lililí

f мал 2 этап 3 >тап

|адк рсоисхсоэхсв»эл*дс]

6.0 5.0 4.0 3.0 г,о 1.0 0,0

1 атап 2 этап 3 этап |а дк ■ со □ схс □ эхе о »злим; |

Рис. 1. Эффекты компонентов анестезии с лропофолом (А) или кетамином (В) на показатели ПОЛ в зависимости от состава липидов на этапах операции (1-3) (р<0,05).

значительно повышает в эритроцитах содержания ФЛ (в 2 раза, р<0,05) на до-операционном этапе, при этом не получено достоверных различий в содержании ОХС, указанное обстоятельство обеспечивает сопряженное снижение коэффициента ОХС/ОФЛ в 1,71 раза (р<0,05).

Установленные закономерности метаболизма липидов на предоперационном этапе обеспечивают стабильность физико-химических свойств мембран

эритроцитов и, соответственно, повышают функциональную активность мембран »связанных ферментов, рецепторов на этапе хирургического стресса.

Олновременно а-ТФ не меняет тенденций в изменении большинства фракций ФЛ и ХС (уменьшение или увеличение) на интраоперационном этапе, кроме СФМ и СХС, содержание которых увеличивается в сравнении с 1-ой группой, На послеоперационной этапе исследования усиливается влияние а-ТФ на состав ФЛ, сопровождающееся увеличением фракций ФС, ФХ, СФМ и снижение ЛФХ в целом на 12-40%, кроме ФЭА для которого сохраняется однонаправленное изменение (увеличение) в сравнение с 1-ой группой.

В целом, применение а-ТФ не меняет существенно направления изменений исследуемых параметров на послеоперационном этапе в сравнении с исходным уровнем, однако, значения содержания фракций ФЛ всегда больше, а содержание СХС и его эфиров, а также коэффициента ОХС/ОФЛ всегда меньше для липидов мембран эритроцитов 3-еЙ группы.

Применение а-ТФ больными 3- ей группы (табл. б) в период подготовки к операции не сопровождается в мембранах тромбоцитов, в сравнении с эритроцитами, изменением уровня ФЛ и его фракций, а также не выявлено достоверных различий в содержании OCX, в сравнении с 1-ой труппой больных.

На интраоперационном этапе а-ТФ в мембранах тромбоцитов, в сравнении с 1-ой группой, меняет характер изменения большинства фракций ФЛ (уменьшение или увеличение) на противоположное направление, как правило, в сторону уменьшения. Исключение составляет ЛФХ, содержание которого в тромбоцитах увеличивается в меньшей степени (на 7,41%, р<0,05), чем в тромбоцитах пациентов 1-ой группы (на 52,94% р<0,01). Различий в тенденции изменения ЭХС и коэффициента ОХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов групп сравнения не выявлено, кроме содержания СХС, который под влиянием а-ТФ достоверно снижается (на 14,55%, р<0,05).

На послеоперационной этапе усиливается влияние а-ТФ на окислительный метаболизм ФЛ и ХС в мембранах тромбоцитов, сопровождающееся дальнейшим снижением исследуемых компонентов липидов, кроме ФЭА концентрация которого прогрессивно увеличивается на этапах исследования. При этом значения исследуемых показателей всегда меньше для липидов мембран тромбоцитов 3-ей группы.

Установлен разнонаправленный характер нарушений состояния липидного бислоя мембран эритроцитов (уменьшение или увеличение) и тромбоцитов (уменьшение) на послеоперационном этапе в сравнении с исходным уровнем. Отсюда значительная разница в изменении коэффициента ОХС/ОФЛ, так в эритроцитах коэффициент ОХС/ОФЛ возрастает почти в 2 раза (от 3,38 до 6,56; р<0,01), в тромбоцитах - на 12,14% (р<0,05). На основании полученных результатов, можно полагать о более значительном антирадикальном и мембрано-тролном эффектах а-ТФ в мембранах тромбоцитов, в сравнении с эритроцитами.

Значительное влияние анестезии с пропофолом, в сочетании с а-ТФ, проявляется в лип идах плазмы (табл. 7), характеризующееся противоположным характером интраоперационного изменения большинства фракций ФЛ и ХС (уменьшение или увеличение), кроме ФЭА и СФМ, содержание которых увели-

чивается в сравнении с 1-ой группой. Указанные изменения сопровождаются увеличением в плазме крови содержание ОФЛ н снижением коэффициента ОХС/ОФЛ, которые более выражены в 3-ей группе.

На послеоперационной этапе исследования усиливается влияние а-ТФ на состав ФЛ, сопровождающееся увеличением фракций ФХ (в 2,05 раза, р<0,001) и снижением других фракций в целом на 12*20%, особенно ЛФХ (47,96%, р<0,01). Указанные изменения состава ФЛ сопряжены с достоверным увеличением содержания ОФЛ, ОХС и коэффициента ОХС/ОФЛ, выявленная динамика характерна для обеих групп сравнения. В целом, применение а-ТФ существенно меняет направления изменений большинства параметров (увеличение) на послеоперационном этапе в сравнении с исходным уровнем, кроме содержания ЭХС, и коэффициента ОХС/ОФЛ, которые снижаются в 3-еЙ группе соответственно на 11,71%(р<0,05) и 28,54% (р<0,05).

Метаболические эффекты анестезии с кетамнном на динамику липо-лиза мембранных и плазматических л и пило в. Исследование липидноЙ фазы мембран эритроцитов показало, что хирургический стресс вызывает однотипный стрессорный ответ организма, независимо от анестезиологического обеспечения в исследуемых группах больных (табл. 8; рис. 1В). Инфузия компонентов анестезии с кетамнном, как и анестезия с пропофолом, активирует разнонаправленный липолиз (увеличение или уменьшение) в эритроцитах, в том же диапазоне изменений содержания фракций ФЛ и ХС (9 - 74%, р<0,05) на всех этапах операции. Однако, анестезия с кетамнном вызывает в эритроцитах более значительное интраоперационное увеличение содержания ЛФХ (в 8 раз, р<0,05) и снижение ОФЛ (в 2,3 раза, р<0,01). О значительной глубине нарушений структуры мембран эритроцитов при анестезии с кетамнном свидетельствует уменьшение легкоокисляемой фракции ФЛ (ФЭА+ФС) на 17,01%, р<0,05 (анестезия с пропофолом, наоборот, сопровождается увеличением фракции на 74,88%, р<0,01).

На послеоперационном этапе под влиянием анестезии с кетамнном сохраняется тенденция к активации липолиза, однако направление его меняется на противоположное для некоторых фракций ФЛ, при сопряженном достоверном увеличении содержании ОФЛ на 20,81%, (р<0,05). Концентрация легкоокисляемой фракции ФЭА повышается на 66,23% (р<0,001), сохраняется увеличение ФС (на 32,20%, р<0,05) и снижение СФМ (на 35,16%, р<0,01). При этом в мембранах эритроцитов снижается уровень ЛФХ (12,83%, р<0,05), что является свидетельством торможения процесса липолиза в условиях послеоперационной реоксигенацин клеток.

Нами установлено разнонапрвленное изменение содержания СХС (увеличение на 15%; р<0,05) и ЭХС (уменьшение на 50%; р<0,01) на всех этапах операции в сравнении с исходным значением, Эфиры холестерина в клетке служат депонированной формой полиеновых жирных кислот, как субстрата биологически активных метаболитов [В.Н. Титов, 1996]. Прогрессирующее снижение концентрации ЭХС на этапах операции свидетельствует о хроническом эндогенном дефиците в клетках семейство а>-3 полиеновых жирных кислот, что приводит к изменению жирнокислотного состава ФЛ и, соответственно, физико-химических свойств мембран клеток.

Влияние анестезии с кетам ином на липндный состав

Стандартный протокол Стандартный протокол

а а (2 группа) + а-ТФ (4 группа)

о 1— с Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

ФЭА 0,098 ± 0,077 ± 0,128 ± 0,082± 0,063± 0,099±

0,001 0,001 0,001 0,001 0,001ь 0,001е

ФС 0,049 ± 0,059 ± 0,078 ± 0,035± 0,047± 0,059±

0,001 0,001 0,001 0,001 0,001ь 0,001ь

ФХ 0,238 ± 0,218 ± 0,208 ± 0,242± оао4± 0,237±

0,002 0,002 0,002 0,002 0,002* 0,002ь

СФМ 0,156 ± 0,128 ± 0,083 ± 0,149± 0,1б1± 0,185±

0,001 0,001 0,001 0,002 0,002* 0?002'

ЛФХ 0,045± 0,078± 0,068± 0,040± 0,066± 0,064±

0,002 0,001е 0,002* 0,001 0,001е 0,001

ОФЛ 0,586± 0,418± 0,505± 0,557± 0,541± 0,644±

0,002 0,002 ь 0,001 * 0,004 0,003 0,006ь

СХС 2,383± 2,521± 2,752± 2,13± 1,88± 2,07±

0,025 0,017 0,023' 0,035 0,024 ь 0,018"

эхе 1,841± 1,157± 0,923± 1,96± 2,21± 1,93±

0,011 0,029 ь 0,019 ь 0,016 0,013* 0,019"

ОХС 4,224± 3,678± 3,675± 3,09± 4,05± 4,00±

0,019 0,028 0,016 0,027 0,021 0,021

оха 7,20± 8,78± 7,27± 5,55± 7,5 6± 6,21±

ОФЛ 0,01 0,03 ь 0,02" 0,015 0,013 е 0,022 ь

-—--' I . I-1--*-.--- I I —-—1—1— -Т --I -

Примечание. -р<0,05; '- р<0,01; -р<0,001 по сравнешво с предыдущим этапом, концентрация ФЛ и ХЛ (м кМ/мл).

Разнонаправленный характер изменения содержания ОХС и ОФЛ в условиях анестезии с кетами ном приводит к фазному изменению коэффициента ОХС/ОФЛ на этапах операции. Интраоперационно установлено повышение коэффициента ОХС/ОФЛ на 21,94% (р<0,05), на послеоперационном этапе показано его снижение на 17,20% (р<0,05) и не выявлено достоверных различий, в сравнение с исходным значением. Большинство практических врачей и сегодня для суждения о липидах крови ограничиваются определением у своих пациентов лишь ОХС крови. Между тем во многих случаях, как показали наши исследования, уровень ОХС крови может оказаться мало измененным или даже нормальным. Однако патологический сдвиг в этих случаях нередко имеется со стороны других липидных компонентов крови.

Влияние анестезии с кетами ном на липидный состав

Показатель Стандартный протокол (2 группа) Стандартный протокол + а-ТФ (4 группа)

Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

ФЭА 0,063± 0,039± 0,035± 0,069± 0,077± 0,085±

0,001 0,001ь 0,001* 0,001 0,001" 0,001*

ФС 0,036± 0,036± 0,042± 0,043± 0,035± 0,031±

0,001 0,001 0,001* 0,00! 0,001ь 0,00*

ФХ 0,064± 0,085± 0,096± 0,070± 0,059± 0,075±

0,001 0,001ь 0,002* 0,001 0,001е 0,001ь

СФМ 0,058± 0,061± 0,044± 0,041± 0,061 ± 0,039±

0,001 0,001 0,001ь 0,001 0,001* 0,001*

ЛФХ 0,022± 0,029± 0,035± 0,027± 0,031± 0,033 ±

0,001 0,002 ь 0,002 ь 0,001 0,001 0,001

ОФЛ 0,243± 0,250± 0,253± 0,250± 0,263± 0,263±

0,001 0,003 0,002 0,001 0,001 0,001

схс 1,698± 1,918± 1,613± 1,588± 1,512± 1,483±

0,013 0,014* 0,012* 0,013 0,012 0,011

эхе 2,721± 2,950± 3961± 2,791 ± 3,103± 2,822±

0,013 0,018 0,022" 0,023 0,021* 0,019*

охс 4,419± 4,868± 5,574± 4,379± 4,615± 4,305±

0,014 0,016* 0,017* 0,015 0,016 0,016

охс/ ОФЛ 18,11± 0,02 19,47± 0,03 22,12± 0,02* 17,51± 0,03 17,54± 0,02 1637± 0,02

концентрация ФЛ и ХЛ (м кМ/мл),

Под влиянием компонентов анестезии с кета ми ном в эритроцитах установлена слабая корреляционная зависимость с положительным вектором между суммой легкоокисляемых ФЛ (ФЭА+ФС) и ДК (г = 0,57; р<0,05), при этом не найдено корреляционной зависимости с показателем СО.

При анализе липидной структуры мембран тромбоцитов (табл. 9; рис. 1В) наблюдались существенные различия в динамике липолиза под влиянием компонентов анестезин с кетамином, в сравнении с эффектами компонентов анестезии с пропофолом (табл. б) на этапах операции.

Инфузия компонентов анестезии с кетамином, как и анестезия с пропофолом, активирует разнонаправленный липолиз (увеличение или уменьшение) в тромбоцитах. Диапазон изменений содержания фракций ФЛ и ХС составляет 10 - 35% (р<0,05) на всех этапах операции. Исключением является фракция ЛФХ, содержание которой в 1,7 меньше в тромбоцитах на интраоперационном этапе при анестезии с кетамином. Указанные изменения сопровождаются достоверным снижением легкоо кисляе мой фракции ФЛ (ФЭА+ФС) на 22,02%, р<0,05 и не получено достоверных различий на послеоперационном этапе.

Выявленный характер окислительного метаболизма липидов тромбоцитов проявляется на фоне достоверного снижения концентрации СХС, при сопряженном увеличении ЭХС. Одновременно, на всех этапах исследования не получено достоверных изменений содержания ОФЛ. Достоверные корреляционные связи получены на послеоперационном этапе между коэффициентом ОХС/ОФЛ и параметрами ДК (г = -0,72; р<0,05), а так же СО (г = -0,67; р<0,05).

Таким образом, выявленное в наших исследованиях повышение активности лнполиза и процессов липидпероксндации мембранных липндсв может иметь отрицательное прогностическое значение на течение послеоперационного периода. Степень интенсивности процессов ПОЛ в данном случае является маркером структурной целостности и функциональной активности клеток, так как повышение агрегацнонной способности эритроцитов и тромбоцитов тесно сопряжено с изменениями липнаного состава и активацией процессов ПОЛ в их мембранах [А.Ш. Бышевский и др., 1996; H.A. Кленова, 2003].

Исследование метаболизма липидов плазмы крови (табл. 10; рис. 1В) показало, что стрессорный ответ организма (2-ой этап операции) в условиях ин-фузии компонентов анестезии с кетамином вызывает разнонаправленное изменение состава фракций ФЛ на интраоперационном этапе, при этом на послеоперационном этапе - в сторону увеличения. Указанные изменения сопряжены с прогрессирующим уменьшением СХС и его эфиров на этапах операции. Выявленная особенность метаболизма липидов характерна только для плазмы крови и в условиях инфузии компонентов анестезии с кетамином.

Содержание всех фракций ФЛ поспеоперационно достоверно увеличивалось в сравнении с исходным состоянием параметров на 46,48 - 88,64% (р<0,05), в том числе ОФЛ — на 43,84% (р<0,05). Одновременно установлено снижение СХС на 37,53% (р<0,05), ЭХС - на 15,42% (р<0,05), коэффициента ОХС/ОФЛ - на 44,81% (р<0,05). Снижение коэффициента ОХС/ОФЛ в липидах плазмы крови можно отнести к благоприятному фактору в плане торможения процесса окислительного метаболизма липидов.

Под влиянием компонентов анестезии с кетамином в плазме крови установлена выраженная корреляционная зависимость с отрицательным вектором между коэффициентом ОХС/ОФЛ и ДК (г = -0,79; р<0,05), а также между ОХС/ОФЛ и СО (г = -0,81; р<0,05). Одновременно установлена положительная корреляционная связь ДК (г=0,79; р<0,05) и СО (г = 0,72; р<0,05) с суммой лег-коокисляемых ФЛ. Установленный характер корреляции определяется не только коэффициентом ОХС/ОФЛ, но в значительной степени содержанием триг-лицеридов, которые возможно параллельно экстрагируются из плазмы.

Влияние анестезии с кетами ном на липидный состав

Показатель Стандартный протокол Стандартный протокол (2 группа) + а-ТФ (4 группа)

Этапы исследования

1 2 3 1 2 3

ФЭА 0,088± 0,001 0,118± 0,001ъ 0,166± 0,002ь 0,071± 0,001 0,093± 0,00 Г 0,082± 0,001'

ФС 0,142± 0,002 0,122± 0,001* 0,135± 0,001* 0,126± 0,001 0,138± 0,001' 0,117± 0,001ь

ФХ 0,15 8± 0,002 0,190* 0,002* 0,237± 0,002ь 0,137± 0,002 0,162± 0,002ь 0,209± 0,002е

СФМ 0,128± 0,001 0,120± 0,001 0,211± 0,002е 0,133± 0,001 0,171± 0,002е 0,158± 0,002"

ЛФХ 0,068± 0,002 0,097± 0,002 ь 0,073± 0,001 ь 0,053± 0,001 0,075± 0,00 Г 0,061± 0,001ь

ОФЛ 0,584± 0,002 0,797± 0,003 ь 0,84± 0,003 0,605± 0,001 0,639± 0,001 0,627± 0,002

СХС 1,845± 0,019 1,385± 0,021 ь 1,153± 0,013* 1,69± 0,013 1,52± 0,011 * 1,58± 0,012

эхе 5,971± 0,031 5,512± 0,042 5,054± 0,039 5,43± 0,019 5Д2± 0,021 5,31± 0,017

охс 7,81б± 0,025 б,897± 0,031 * б,207± 0,027' 7,12± 0,015 б,74± 0,017 6,89± 0,014

охс/ ОФЛ 13,37± 0,02 8,64± 0,01ь 7,38± 0,03" 11,77± 0,02 10,55± 0,03* 10,99± 0,02*

концентрация ФЛ и ХЛ (мкМ/мл).

Применение пациентами а-ТФ в период подготовки к операции не сопровождается достоверными изменениями в содержании ФЛ в эритроцитах на до-операционном этапе (табл. 8), в отличне от содержания СХС и его эфира, указанное обстоятельство обеспечивает сопряженное снижение коэффициента ОХС/ОФЛ на 29,73% (р<0,05), в сравнении с данными 2-ой группы. Влияние а-ТФ на состав ФЛ мембран эритроцитов интраоиерационно преимущественно заключается в противоположной динамике изменений содержания некоторых фракций: увеличение для СФМ, ЭХС и уменьшение для СХС. На послеоперационном этапе различия в характере изменений выявлены только для ФХ и СФМ (увеличение). В тромбоцитах не получено достоверных изменений в содержании ФЛ на дооперационном этапе, как и в динамике изменений на ин-траоперационном этапе (табл. 9). Различия в характере изменений выявлены только для коэффициента ОХС/ОФЛ, который на этапах исследования не имеет достоверных различий в 4-ой группе, в то время как во 2-ой группе установлен прогрессирующий рост значений на послеоперационном этапе на 22,21% (р<0,01). Сравнение полученных данных дают основания полагать, что а-ТФ при анестезии с кета ми ном приводит к меньшим метаболическим изменениям

физико-химических свойств мембраны тромбоцитов, чем в условиях анестезии с пропофолом.

Метаболизм липидов плазмы характеризуется однонаправленным изменением (увеличение) содержания фракций ФЛ и СХС (уменьшение) на ннтраопе-рационном этапе (табл. 10), в сравнении с исходным уровнем. Послеоперационный диапазон значений исследуемых параметров ФЛ (15 - 19%; р<0,05) значительно меньше в плазме пациентов 4-ой группы, не получено достоверных различий содержания СХС и ЭХС, в отличие от данных пациентов 2-ой группы (15%- 88%; р<0,05).

Таким образом, специфичность действия компонентов анестезии с пропофолом или кетамнном, выражающаяся в разном диапазоне изменения параметров, проявлялась в мембранных и плазматических липнцах крови на всех этапах операции. Установленный характер изменения ФЛ и ХС в плазме и мембранах клеток крови свидетельствует об активном обмене между ними жирнокислот-ными компонентами и холестерином. Это факт может рассматриваться как компенсаторный процесс, необходимый для нормализации функций мембран, который способствует снижению активности ПОЛ, путем регуляции состава липидов мембран клетки. Как показали наши исследования, антирадикальный и мембранотропный эффект О-ТФ существенно понижает активацию ПОЛ, тем самым обеспечивает более высокую гемодинамическую стабильность, нормализует метаболические процессы мембранных и плазматических липидов, улучшает АОЗ в клетке.

ВЫВОДЫ

1. Эффекты компонентов анестезии с пропофолом на окислительный метаболизм липидов плазмы крови, мембран эритроцитов н тромбоцитов у больных ЖКБ при хирургическом лечении сопровождаются изменениями исследуемых параметров с тенденцией прогрессирующего снижения активности ПОЛ-АОЗ к этапу завершения операции. Диапазон метаболических изменений параметров ПОЛ-АОЗ под влиянием компонентов анестезии с пропофолом менее выражен на этапах операции, в сравнении с кетамином.

2. Метаболическое влияние компонентов анестезии с кетамином на липи-ды плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ при хирургической лечении сопровождается разнонаправленным изменением показателей ПОЛ-АОЗ: повышением содержания первичных продуктов липидпе-рокендации, увеличением скорости окисления липвдов, снижением периода индукции и концентрации общих липидов. Метаболические изменения носят фазный характер с максимальной активацией ПОЛ и угнетением АОЗ на ин-траоперационном этапе.

3. Хирургический стресс в сочетании с компонентами анестезии активируют липолиз в клеточных мембранах и плазме крови, разнонаправлено изменяют содержание фосфолипидов и холестерина. На интраоперационном этапе максимального действия анестетиков наиболее выражены специфические метаболические нарушения лнпидного обмена под влиянием анестезии с кетамином, по сравнению с пропофолом.

4. Воздействие компонентов анестезии на фоне хирургического стресса приводит к снижению активности СОД, кэталазы и содержания сс-токоферола в эритроцитах на всех этапах операции. Использование компонентов анестезии с пропофолом в меньшей степени сопровождается угнетением АОЗ эритроцитов.

5. Антирадикальный и мембранотропный эффект сс-токоферола в условиях анестезии с пропофолом на всех этапах операции сопровождается выраженным угнетением ПОЛ, более широким диапазоном изменений содержания фракций ФЛ и холестерина в мембранных и плазматических липидах, в отличие от метаболического эффекта сс-токоферола в условиях анестезии с кетамином.

6. Окислительный метаболизм и липолиз на высоте максимальной концентрации анестетиков в условиях холецистэктомин вызывают наибольшие деструктивные изменения в липидах эритроцитов, менее выраженные — тромбоцитов и плазмы крови.

Практические рекомендации

1. Учитывая метаболические эффекты комбинаций анестетиков на состояние системы ПОЛ-АОЗ, более целесообразно использование компонентов анестезии с пропофолом для анестезиологического обеспечения операции в тех случаях, когда ее длительность превышает более часа,

2. При использовании пропофола или кетамина в качестве базисного анестетика в условиях холецистэктомии рекомендуется введение в протокол анестезии сс-токоферола для снижения процесса липидпероксидацин и усиления мем-бранотропного действия компонентов анестезии в направлении стабилизации мембранных липидов.

3. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать определение параметров системы ПОЛ-АОЗ для оценки адекватности анестезиологического пособия при выполнении хирургической операции.

4. Метод оценки влияния комбинации анестетиков, использованный в работе, может применяться и для анализа эффективности других комбинаций анестетиков при разных хирургических патологиях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кадочникова, Г.Д. Влияние биогенных фенолов и аминов на перекисное окисление липидов в модельных системах / СЛ. Галян, А.И. Сичко, Н.В. Иоа-нидис, О.З. Мустаев, A.A. Елфимов // Материалы межд. симпозиума: «Медицина и охрана здоровья 2001». Научный вестник Тюм. мед. Академии. - Тюмень, 2001. -Хэ 4 (12).-С.97.

2. Кадочникова, Г.Д. Сравнительная антиоксидантная эффективность некоторых фенолов, аминов, тнолов при окислении моделей липидов возрастающей сложности / А.И. Сичко, СЛ. Галян, Н.В. Иоанидис, О.З. Мустаев, Г.Н. Демкин // Материалы межд. форума «Аналитика и Аналитики». — Воронеж, 2003. — Т.2. - С.430.

3. Мустаев, О.З. Влияние а-токоферола на процессы перекнсного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови при холецистэктомии /A.B. Фатеев, A.B. Финкель, C.JI. Галян, Г.Д. Кадочникова // Материалы IV межрегион, науч.-практич. конф. «Фармация XXI века». — Новосибирск, 2004.-С. 188-190.

4. Фатеев, A.B. Биоритмы показателей перекнсного окисления и антиоксидантной защиты липидов крови здорового человека / О.Ю. Абубакирова, О.З. Мустаев, Н.С. Киянюк // Материалы II Международного симпозиума «Проблемы биоритмов в естествознании». — Москва, 2004. — С.24-25.

5. Fateev, A.V. Biorhytmhms of blood lipid peroxidation and antioxidant system in healthy person / O.Y. Abubakirova, O.Z. Mustaev, N.S. Kiyanyuk // Материалы II Международного симпозиума «Проблемы биоритмов в естествознании». — Москва, 2004. - С.25-26.

6. Мустаев, ОЗ. Особенности процессов перекнсного окисления липидов и антиоксидантной системы крови у больных желчнокаменной болезнью / A.B. Фатеев, A B. Финкель // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины. - Тюмень, 2004. - С. 84-85.

7. Кадочникова, Г.Д. Влияние анестезии пропофолом на процессы перекнсного окисления липидов и антиоксидантной защиты кровн при холецистэктомии / СЛ. Галян, ОЗ. Мустаев, A.B. Финкель // Материалы межрегиональной науч-но-практ. конф. УРАЛФО. - Тюмень, 2004, - С.65-66.

8. Мустаев, ОЗ. Динамика процессов перекнсного окисления липидов и активности антиоксидантной системы крови больных желчнокаменной болезнью / A.B. Финкель, A.B. Фатеев, Г Д. Кадочникова // Научные труды ученых Уральского федерального округа «Теоретические и практические вопросы восстановления и сохранения здоровья человека». — Москва, 2005. - С.65-67.

9. Абубакирова, О.Ю. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита мембран клеток крови здорового человека / A.B. Фатеев, О.З. Мустаев, Н.С. Киянюк // Научные труды ученых Уральского федерального округа «Теоретические и практические вопросы восстановления и сохранения здоровья человека». — Москва, 2005. — С.6-7.

10. Мустаев, О.З. Влияние гипоксии на липкапероксидацию мембранных и плазматических липидов крови / A.B. Финкель, A.B. Фатеев // В сб. «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины. — Тюмень, 2005. - С. 23-24.

11. Галян, C.JI. Комплексный анализ состояния системы пероксидного окисления липидов и антиоксидантной зашиты клетки (методические рекомендации) / Г .Д. Кадочникова, ОЛ. Мустаев, A.B. Фатеев. - Тюмень, 2005.70с.

12. Финкель, A.B. Влияние гипоксии на активность антиоксидантных ферментов крови в процессе хирургической операции / A.B. Фатеев, О.З. Мустаев, Н.В. Иванкова // В сб. «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины. — Тюмень, 2006. — С .76-77.

13. Мустаев, О.З. Особенности воздействия пропофола на метаболизм липидов эритроцитов крови в условиях анестезии / A.B. Финкель, A.B. Фатеев, Н.С. Киянюк, Ч.Ш. Мурзтбакиева // В сб. «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины. — Тюмень, 2006.- С.72.

14. Фатеев, A.B. Эффекты кетамина на метаболизм липиидов эритроцитов при оперативном вмешательстве / О.З. Мустаев, A.B. Финкель, Т.Д. Журавлева, Т.И. Костюкова // В сб. «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины. — Тюмень, 2006. - С.75-76.

15. Сулкарнаева, Г.А. Влияние витамина Е на фибринолнз и общую свертываемость крови / C.B. Миневцев, О.З. Мустаев, Э.В. Багумян // Глава в монографии «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксида-ция», — Москва.: Медицина, 2006. — 96 с.

16. Мустаев, О.З. Особенности влияния пропофола и кетамина на окислительный метаболизм липидов крови при холецистэктомии / A.B. Финкель, Г.Д. Кадочникова, С.Л. Галян // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2006. — — С. (принята к печати)

Список сокращений

АОЗ- антиоксидантная защита СО- скорость окисления

ЖКБ- желчекаменная болезнь сод- суперо ксиддисмутаза

ДК- диеновые коньюгаты СРО- свободнорадикапьное

окисление

ЛФХ- лизофосфатндилхолин СХС- свободный холестерин

ол- общие липиды а-ТФ— токоферол

ОФЛ- общие фосфолипиды - * ФЛ- фосфолипиды

охс- общий холестерин ФС- фосфатидилсерин

пол- пероксидное окисление липндов ФХ- фосфатидилхолин

пи~ период индукции ФЭА — фосфатидилэтанолам нн

СФМ- сфингомиелин ЭХС- эфнры холестерина

Мустаев ОлегЗннурович

ВЛИЯНИЕ ПРОПОФОЛА И КЕТАМИНА НА ПРОЦЕСС ЛИП ИД П Е РО КС ИДА ЦИ И КРОВИ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ АЛЬФА-ТОКОФЕРОЛОМ У БОЛЬНЫХ ПРИ ХОЛЕЦИСТЭКТОМИИ

03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Подписано в печать: 02,11. 2006, Тираж 100 зю. Объем I п л. Формат 60*84/16. Заказ 348

Технический отдел Тюменской государственной медицинской академии 625023. г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мустаев, Олег Зинурович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПЕРОКСИДНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА.

1.1. Современные представления о механизме пероксидации липидов.

1.2. Система антиоксидантной защиты организма.

1.2.1. Ферментативный компонент системы антиоксидантной защиты клетки.

1.2.2. Неферментативный компонент системы антиоксидантной защиты клетки.

1.3. Фракционный и жирнокислотный состав липидов биомембран в физиологических условиях.

1.4. Состояние процессов свободнорадикального окисления в патогенезе критических состояний организма.

1.4.1. Состояние системы ПОЛ-АОЗ при некоторых патологиях.

1.4.2. Особенности липидпероксидации у больных при хирургических вмешательствах.

1.5. Анализ эффективности использования антиоксидантов в терапии некоторых патологических состояний.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объем проведенных исследований.

2.2. Методы определения показателей ПОЛ и АОЗ.

2.2.1. Выделение липидов мембран эритроцитов, тромбоцитов. и плазмы крови.

2.2.2. Кинетический метод исследования параметров радикальной и антиоксидантной активности липидов.

2.2.3. Определение содержания первичных продуктов ПОЛ.

2.2.4. Определение концентрации общих липидов.

2.2.5. Определение содержания фракций фосфолипидов и холестерина в липидах крови.

2.3. Методы исследования показателей антиоксидантной системы эритроцитов.

2.3.1. Определение активности супероксиддисмутазы.

2.3.2. Определение активности каталазы.

2.3.3. Определение содержания а-токоферола.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. ОЦЕНКА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНАЦИИ АНЕСТЕТИКОВ НА ПРОЦЕСС ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИИ КРОВИ НА ЭТАПАХ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ.

3.1. Исследование процесса пероксидации липидов эритроцитарных мембран.

3.1.1. Особенности воздействия анестезии с пропофолом на уровень липидпероксидации.

3.1.2. Влияние анестезии с кетамином на процесс липидпероксидации.

3.2. Исследование процесса пероксидации липидов мембран тромбоцитов под влиянием анестезии с пропофолом или кетамином.

3.3. Влияние анестезии с пропофолом или кетамином на уровень пероксидации липидов плазмы крови.

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ХАРАКТЕРА ВЛИЯНИЯ КОМБИНАЦИИ АНЕСТЕТИКОВ НА МЕТАБОЛИЗМ ФОСФОЛИПИДОВ И ХОЛЕСТЕРИНА КРОВИ НА ЭТАПАХ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ.

4.1. Метаболические эффекты анестезии с пропофолом на динамику липолиза мембранных и плазматических липидов крови.

4.2. Характер влияния анестезии с кетамином на динамику липолиза мембранных и плазматических липидов крови.

Глава 5. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ КОМПОНЕНТОВ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ.

5.1. Исследование характера влияния анестезии с пропофолом на активность СОД, каталазы и а-токоферола на этапах операции.

5.2. Особенности влияния анестезии с кетамином на активность СОД, каталазы и а-токоферола на этапах операции.

Глава 6. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ а-ТОКОФЕРОЛА У БОЛЬНЫХ ПРИ ХОЛИЦИСТЭКТОМИИ.

6.1. Влияние а-токоферола на процесс пероксидации и метаболизм мембранных и плазматических липидов крови в условиях анестезии с пропофолом.

6.2. Воздействие а-токоферола на процесс пероксидации и метаболизм мембранных и плазматических липидов крови в условиях анестезии с кетамином.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние пропофола и кетамина на процесс липидпероксидации крови и его коррекция альфа-токоферолом у больных при холецистэктомии"

Актуальность исследования. В последнее десятилетие, при изучении причин возникновения и формирования желчнокаменной болезни (ЖКБ), существенную роль отводят свободно-радикальным процессам липидов [21, 23, 174, 182, 248]. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов, связанных с процессом пероксидации, является способность образующихся свободных радикалов взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран. В результате наступают структурные изменения мембран, нарушается взаимосвязь функциональной активности системы ПОЛ - антиоксидантной защиты (АОЗ) [19, 34, 43, 71, 86, 100, 129, 174, 182], происходит накопление токсических продуктов окисления [73,156,175] и изменение метаболизма липидов в клетке [2, 23, 75, 100, 125]. Нарушение липидного обмена в мембранах характеризуется изменением соотношения между количеством фосфолипидов и холестерина, концентрация последнего значительно повышается [28, 32]. Существующая взаимообусловленность между скоростью окисления и изменением состава липидов рассматривается как физико-химическая основа гомеостаза процесса пероксидного окисления липидов [12, 27, 44, 121].

Показана взаимосвязь между гемостазом и уровнем пероксидного окисления липидов и доказана возможность взаимоусиления этих процессов. Большая роль в этом отводится антиоксидантам [24, 36, 39, 47, 52, 57, 169].

При лечении ЖКБ наибольшее распространение получил метод лапароскопической холецистэктомии, который в свою очередь может вызвать дополнительную активацию ПОЛ, как ответ организма на хирургический стресс [21, 174]. Активацию ПОЛ могут индуцировать и препараты, используемые для анестезии. Показано прямое воздействие анестетиков, выражающееся в их ан-тиоксидантном или прооксидантном эффекте, и опосредованное влияние - путем изменения метаболизма липидов, активности ферментов, уровня гормонов, кровоснабжения тканей и органов [2, 60, 93, 111, 119, 154, 155]. Пропофол и кетамин являются представителями внутривенных анестетиков, для которых исследованы фармакокинетические параметры, эффекты на функцию сердечно-сосудистой системы [59, 60, 119]. Однако особенности влияния пропофола и кетамина на окислительный метаболизм липидов изучен недостаточно и имеющиеся в литературе данные единичны [2, 38].

Одним из факторов повышения интенсивности ПОЛ во время хирургической операции является гипоксия, а также гипероксия, которая часто возможна при применении эндотрахеального наркоза и интенсивной терапии с применением ИВЛ [54, 68]. В ряде работ авторами отмечается прямая зависимость выраженности гипоксии и интенсивности ПОЛ [112, 122, 123, 142]. Важным при хирургическом лечении является хирургический стресс, и введение больших доз биологически активных веществ за относительно короткий промежуток времени, которые могут повлечь за собой еще большее нарушение в системе ПОЛ-АОЗ. Лекарственные препараты, кроме основного фармакологического механизма воздействия, могут оказывать двойное действие на процесс ПОЛ биомембран. Антиоксидантные свойства обнаружены у противовоспалительных средств, спазмолитиков, антисептиков, противовирусных препаратов [4, 7, 9, 10, 131].

Знание динамики протекания процессов ПОЛ и АОЗ в ближайшие дни после операции, правильная оценка и своевременная коррекция этих изменений позволяет избежать более глубоких нарушений, которые могут наступить во время операции или в ближайшее время после ее окончания. Выяснение этого вопроса особенно значимо для практической деятельности анестезиологов и реаниматологов. Именно поэтому понимание характера изменений состояния системы ПОЛ-АОЗ под влиянием компонентов анестезии, может являться одним из маркеров, который определяет выбор компонентов для адекватного анестезиологического обеспечения хирургической операции.

Цель исследования. Оценить влияние пропофола и кетамина в составе поликомпонентной анестезии на состояние системы ПОЛ-АОЗ мембран эритроцитов, тромбоцитов и плазмы крови у больных ЖКБ при холецистэктомии и выявить возможность фармакологической коррекции процесса а-токоферолом.

Задачи исследования:

1. Исследовать метаболическое влияние анестезии с пропофолом на показатели системы ПОЛ-АОЗ плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ на этапах оперативного лечения.

2. Определить особенности влияния анестезии с кетамином на состояние системы ПОЛ-АОЗ плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ на этапах оперативного лечения.

3. Изучить особенности метаболизма липидов крови в условиях анестезии с пропофолом и кетамином, определить его взаимосвязь с выраженностью процесса ПОЛ.

4. Установить эффективность применения а-токоферола для коррекции процесса липидпероксидации крови у больных в условиях холецистэктомии.

Научная новизна работы. Впервые проведен периоперационный комплексный анализ состояния системы ПОЛ-АОЗ в условиях анестезии с пропофолом или кетамином при лечении ЖКБ методом лапароскопической холецистэктомии. Получены новые данные, существенно дополняющие сведения о метаболических нарушениях в мембранных и плазматических липидах крови на этапах интраоперационного влияния компонентов анестезии и процесса ре-оксигенации.

Установлен разнонаправленный эффект метаболического влияния исследованных компонентов анестезии на этапах операции. Окислительный метаболизм липидов характеризуется интраоперационным увеличением скорости окисления липидов и накоплением продуктов ПОЛ, при одновременном снижении концентрации общих липидов и активности компонентов АОЗ, ее ферментативного и неферментативного звена. Указанные изменения сопровождались активацией процесса липолиза мембранных и плазматических липидов.

Впервые показано, что анестезиологическое обеспечение с пропофолом стабилизирует состояние системы ПОЛ-АОЗ плазматических и мембранных липидов в условиях холецистэктомии. Диапазон метаболических изменений липидов крови под влиянием этой комбинации анестетиков на этапах хирургической операции менее выражен в сравнении с кетамином.

Полученные данные свидетельствуют о значительной индукции ПОЛ в условиях анестезии с кетамином, что подтверждается динамикой изменений в содержании первичных продуктов окисления липидов, фракций фосфолипидов и холестерина, разнонаправленным изменением коэффициента ОХС/ОФЛ на этапах исследования.

Установлено, что антирадикальный и мембранотропный эффект а-токоферола проявляется на предоперационном этапе и более выражен ин-траоперационно в условиях анестезии с пропофолом, сопровождается угнетением ПОЛ, увеличением содержания ОФЛ и снижением коэффициента ОХС/ОФЛ, при этом не получено достоверных различий указанных параметров в условиях анестезии с кетамином.

Выявлено, что при всех исследуемых условиях анестезиологического пособия операции холецистэктомии наиболее существенные изменения в системе ПОЛ-АОЗ установлены для липидов эритроцитов, чем тромбоцитов и плазмы крови.

Выявленные метаболические сдвиги в системе ПОЛ-АОЗ на этапах операции позволяют определить адекватность анестезиологического протокола, возможность ограничивать гомеостатические и гемокоагуляционные сдвиги путем введения в протокол анестезии а-токоферола, а также прогнозировать возможные направления послеоперационных осложнений.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты показали разнонаправленный характер влияния комбинаций анестетиков с пропофолом или кетамином на состояние системы ПОЛ-АОЗ крови при хирургическом лечении ЖКБ, что необходимо учитывать при анестезиологическом обеспечении операции с целью повышения компенсаторных возможностей организма.

Установленные нарушения состояния процессов ПОЛ и системы АОЗ в условиях лапароскопической холецистэктомии, дальнейшая активация на этапах лечения и их патогенетическая роль усиливают актуальность проблемы профилактики и коррекции этих нарушений антиоксидантами в период подготовки больного к операции, а так же во время операции и в ближайшее время после ее окончания.

Результаты исследования обращают внимание практикующих врачей на возможность ограничивать гомеостатические и гемокоагуляционные сдвиги путем введения в протокол анестезии пропофола в сочетании с а-токоферолом, что обеспечивает более высокую гемодинамическую стабильность, нормализует метаболические процессы мембранных и плазматических липидов, улучшает АОЗ в клетке.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хирургическое лечение ЖКБ сопровождается разнонаправленным изменением показателей состояния системы ПОЛ-АОЗ крови, динамика и диапазон изменений которых зависит от комбинации компонентов анестезии и этапа хирургической операции.

2. Специфический эффект действия комбинаций анестетиков на состояние системы ПОЛ-АОЗ (активация или угнетение) проявляется интраопераци-онно, усиливается на послеоперационном этапе и зависит от мембран клеток-мишеней (эритроцитов, тромбоцитов или плазмы крови).

3. Активацию липидпероксидации можно уменьшить путем введения в протокол анестезии а-токоферола, антирадикальный и мембранотропный эффект которого более выражен в условиях анестезии с пропофолом.

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты диссертационной работы апробированы и внедрены в практическую работу анестезиологов-реаниматологов больниц г. Тюмени; комплексный анализ состояния системы пероксидного окисления липидов и антиоксидантной защиты клетки включен в рекомендательный протокол исследования больных при критических состояниях в отделения анестезиологии и реанимации ГЛПУ ТО «ОКБ №2»; в центр анестезиологии и реанимации ГЛПУ ТОКБ.

По материалам исследования подготовлены и опубликованы методические рекомендации «Комплексный анализ состояния системы пероксидного окисления и антиоксидантной защиты клетки» (Тюмень, 2005,- 70с. Соавторы C.J1. Галян, Г.Д. Кадочникова, В.В. Тихонова и др.), внедрены в работу анестезиологов-реаниматологов ГЛПУ ТО ОКБ №2 и ГЛПУ ТюмОКБ.

Полученные материалы внедрены в научные исследования и используются в учебном процессе кафедр биохимии, аналитической и органической химии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.

Апробация результатов исследования. Материалы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тюмень, 2001; на Международном форуме « Аналитика и Аналитики », Воронеж, 2003; на 2-ом Международном симпозиуме «Проблемы биоритмов в естествознании», Москва, 2004; на 4-ой Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века», Новосибирск, 2004; на научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины, Тюмень, 2005; 2006.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 машинописных страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа представлена 29 таблицами и иллюстрирована 15 рисунками. Список литературы состоит из 180 отечественных и 84 иностранных источников.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Мустаев, Олег Зинурович

выводы

1. Эффекты компонентов анестезии с пропофолом на окислительный метаболизм липидов плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ при хирургическом лечении сопровождаются изменениями исследуемых параметров с тенденцией прогрессирующего снижения интенсивности процессов ПОЛ к этапу завершения операции. Диапазон метаболических изменений параметров системы ПОЛ-АОЗ под влиянием компонентов анестезии с пропофолом менее выражен на этапах операции, в сравнении с кетамином.

2. Метаболическое влияние компонентов анестезии с кетамином на липи-ды плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ при хирургической лечении сопровождается разнонаправленным изменением показателей ПОЛ-АОЗ: повышением содержания первичных продуктов липид-пероксидации, увеличением скорости окисления липидов, снижением периода индукции и концентрации общих липидов. Метаболические изменения носят фазный характер с максимальной активацией ПОЛ и угнетением АОЗ на интраоперационном этапе.

3. Хирургический стресс в сочетании с компонентами анестезии активируют липолиз в клеточных мембранах и плазме крови, разнонаправлено изменяют содержание фосфолипидов и холестерина. На интраоперационном этапе максимального действия анестетиков наиболее выражены специфические метаболические нарушения липидного обмена под влиянием анестезии с кетамином, по сравнению с пропофолом.

4. Воздействие компонентов анестезии на фоне хирургического стресса приводит к снижению активности СОД, каталазы и содержания а-токоферола в эритроцитах на всех этапах операции. Использование компонентов анестезии с пропофолом в меньшей степени сопровождается угнетением АОЗ эритроцитов.

5. Антирадикальный и мембранотропный эффект а-токоферола в условиях анестезии с пропофолом на всех этапах операции сопровождается выраженным угнетением ПОЛ, более широким диапазоном изменений содержания фракций ФЛ и холестерина в мембранных и плазматических липидах, в отличие от метаболического эффекта а-токоферола в условиях анестезии с кетамином.

6. Окислительный метаболизм и липолиз на высоте максимальной концентрации анестетиков в условиях холецистэктомии вызывают наибольшие деструктивные изменения в липидах эритроцитов, менее выраженные - тромбоцитов и плазмы крови.

Практические рекомендации

1. Учитывая метаболические эффекты комбинаций анестетиков на состояние системы ПОЛ-АОЗ, более целесообразно использование компонентов анестезии с пропофолом для анестезиологического обеспечения операции в тех случаях, когда ее длительность превышает более часа.

2. При использовании пропофола или кетамина в качестве базисного анестетика в условиях холецистэктомии рекомендуется введение в протокол анестезии а-токоферола для снижения процесса липидпероксидации и усиления мембранотропного действия компонентов анестезии в направлении стабилизации мембранных липидов.

3. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать определение параметров системы ПОЛ-АОЗ для оценки адекватности анестезиологического пособия при выполнении хирургической операции.

4. Метод оценки влияния комбинации анестетиков, использованный в работе, может применяться и для анализа эффективности других комбинаций анестетиков при разных хирургических патологиях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мустаев, Олег Зинурович, Тюмень

1. Абакумова, Ю.В. Физиологическое и патологическое свободнорадикальное окисление: сущность, методика распознавания, теоретическое и практическое значение. Врачевание и его методология / Ю.В. Абакумова. Саратов, -1996,- 133с.

2. Абидова, С.С. Влияние совместного применения кетамина и пропофола на метаболизм липидов и их переокисление в организме белых крыс / С.С. Абидова, Г.Ф. Ишанкулова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - №3. с. 45-47.

3. Алборов, Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от интенсивности перекисного окисления липидов в тромбоцитах / Р.Г. Алборов: автореф. дисс. к.м.н. Тюмень, 2001. - 22с.

4. Александрович, А.В. Изыскание антиоксидантов в ряду производных тио-барбитуровой кислоты / А.В. Александрович: автореф. дис. . к.х.н. Благовещенск, 1993. - 20с.

5. Алиева, А.Э Активность антиоксидантных ферментов крови больных с заболеваниями почек / А.Э.Алиева // International Journal on immunore-abilitation. 2004. - Vol. 6. - N. 1. - P. 128.

6. Алимова, E.K. Липиды и жирные кислоты в норме и ряде патологических состояний / Е.К. Алимова, А.Т. Аствацатурьян, А.В. Жаров. М., 1975. -280с.

7. Антиокислительная активность антигипоксантов, производных тиомочеви-ны, тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro / Н.В. Зарубина, О.П. Миронова, Б.И. Криворучко и др. // Вопросы био.-мед. и фарм. химии.-2001,-№1.-С. 51-55.

8. Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореологию итечение стенокардии / А.Н. Закирова, Л.Н. Мингазетдино-ва, Ф.Х. Камилов и др. // Тер. архив. 1994. - Т. 66. - №9. с. 24-28.

9. Антиоксидантные свойства арбитола и его структурных аналогов / О.В. Васильева, О.Б. Любицкий, Т.А. Гуськова и др.// Вопр. мед. химии.1999.-№4.-С.45-49.

10. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипи-ридина мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. . //Вопр. мед. химии. - 2001. - Т. 47. - № 3. - С. 288-300.

11. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушения гомеостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момонт. М.: Ньюдиамед, 1999. - 217с.

12. Белокрылова, Л.В. Влияние эссенциальных фосфолипидов на структурно-функциональную организацию клеточных мембран тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца / Л.В. Белокрылова: автореф. дис. к.м.н. Тюмень, 1998 - 17с.

13. Берсенева, Е.А. Прогнозирование течения послеоперационного периода при операциях аортокоронарного шунтирования на основании лабораторных данных / Е.А. Берсенева, О.В. Новоселова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 2. - С. 15-19.

14. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М., 1989. - 115с.

15. Бобырев, В.Н. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология / В.Н. Бобырев. Полтава, 1987. - 151с.

16. Бобырева, А.И. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ан-гиопатий / А.И. Бобырева // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998.-№ 1. С. 74-80.

17. Бойтлер, Э. Нарушение метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия: Пер. с англ./ Э. Бойтлер. М.: Медицина, 1981. - 256с.

18. Болдырев, А.А. Введение в мембранологию / А.А. Болдырев. М: Изд-во МГУ, 1990. - 208с.

19. Болдырев, А.А. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге / А.А. Болдырев, M.JI. Куклей // Нейрохимия. 1996. - № 13. - С. 271-278.

20. Бородач, В.А. Хирургическое лечение желчнокаменной болезни у больных пожилого и старческого возраста / В.А. Бородач, А.В. Бородач // Хи-рургия.-2002.-№11.-С.38-41.

21. Брюзгина, Т.С. Газохроматографическое определение жирных кислот фосфолипидов и свободного холестерина в одной пробе / Т.С. Брюзгина, Э.Я. Кравченко, A.M. Дониш //Лаб. дело. -1991.- № 9. С. 18-19.

22. Брюзгина, Т.С. Жирно-кислотный состав липидов в липопротеинах сыворотки крови при хронических заболеваниях печени / Т.С. Брюгина, Е.Н. Амосова, О.И. Лыховский //Клин.лаб.диагностика.-1999.-№7.-С.5-11.

23. Бурлакова, Е.Б. Антиоксиданты. Новые механизмы и области применения / Е.Б. Бурлакова // Материалылы международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». Тюмень, 2005. - С. 116.

24. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного /Е.Б. Бурлакова // Международный симпозиум «Биоантиоксидант». Тюмень, 1997.- С.3-4.

25. Бурлакова, Е.Б. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидан-тов / Е.Б. Бурлакова, С.А. Крашаков, Н.Г. Храпова // Препринт Черноголовка, 1992. 56с.

26. Бурлакова, Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Е.Б. Бурлакова // Кардиоло-гия.-1980. № 2. - С. 48-52.

27. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. 1985. -Т.54. - Вып. 2 - С. 1540-1558.

28. Бышевский, А.Ш. Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. М: Медицинская книга, 2004. - 80с.

29. Бышевский, А.Ш. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови при изменении интенсивности липопероксидации / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Ал боров// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2005.- Т. 51.- В. 4. С. 421-431.

30. Бышевский, А.Ш. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. М.: Медицинская книга, 2003. - 95с.

31. Васильев, А.П. Клинические аспекты нарушения холестеринового гомео-стаза / А.П. Васильев, Н.Н. Стрельцова // Материалы международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». -Тюмень, 2005.-С. 15.

32. Владимиров, Ю.А. Образование свободных радикалов металлофермента-ми и апоптоз // Материалы международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». Тюмень, 2005. - С. 15.

33. Владимиров, Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. - Т. 32. - № 5. - С. 830-844.

34. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 6. -№12. -С. 13-19.

35. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров //ВестникРАМН. 1998. - 7. - С. 43-51.

36. Влияние анестезии пропофолом на содержание продуктов перекисного окисления липидов сыворотки крови / С.С. Абидова, И.В. Овчинников, JI.A. и др. // Анестезиология и реанимация. 2003. - № 2. - С. 23-24.

37. Влияние интервальной гипоксической тренировки на процессы перекис-ного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов / С .А. Ельчанинова, И.В. Смагина, Н.А. Кореняк и др. // Физимология человека. -2003. Т. 29. - № 3. - С. 72-75.

38. Влияние комплекса антиоксидантов на показатели реологии крови и ли-пидной пероксидации у больных гипертонической болезнью / Д.М. Плотников, О.И. Алиев, М.Ю. Маслов и др. // Тромбоз, гемостаз и реоллогия,2001.-№ 3(7).-С.44-47.

39. Влияние ПОЛ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.Л. Ишме-това, Ф.Х. Камилов и др. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов.2002. № 1. - Приложение № 1. - С. 92-93.

40. Воскресенский, О.Н. Биоантиоксиданты-облигатные факторы питания / O.IT. Воскресенский, В.Н. Бобырев //Вопросы медицинской химии. 1992. - № 4,- С. 21-26.

41. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. - № 3. - С. 33-35.

42. Галингер, Ю.И. Лапароскопическая холецистактомия/ Ю.И. Галингер, А.Д. Тимошин.- М., 1992. 211 с.

43. Галян, С.Л. Использование препарата селмевит для ограничения дисфункций тромбоцитов при дисциркуляторной сосудистой энцефалопатии /

44. С.JI. Галян, Д.И. Лебедева, Л.И. Рейхерт // Материалы конференции биохимиков Поволжья, Урала и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». Ижевск, 2001. - С. 25-26.

45. Галян, С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами антиоксиданта-ми нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией / С.Л. Галян: автореф. дис. . докт. мед. наук. - Челябинск, 1993. - 44 с.

46. Гладышев, Г.П. Тестирование химических соединений как стабилизаторов полимерных материалов / Г.П. Гладышев, В.Ф. Цепалов// Успехи химии. -1975 -Т. 44.-№10.-С. 1830-1850.

47. Гонский, Я.И. Антиокислительное действие диметилсульфоксида при остром поражении печени тетрахлорметаном / Я.И. Гонский, М.М. Корда, И.Н. Клищ // Вопросы медицинской химии. 1992. - № 2. - С. 43-44.

48. Грачева, Н.В. Изменения липидного обмена и гемостаза при инсулинзави-симом сахарном диабете и диабетической нефропатии, их коррекция ком-пливитом и эйконолом / Н.В.Грачева: автореф. дис. к.м.н. Уфа. - 2002. -21с.

49. Грибанов, Г.А. Количественное определение фосфолипидов по содержанию неорганического фосфора / Г.А. Грибанов, Б.А. Базанов //Лаб. дело. -1976.-№9.-С. 527-530.

50. Григорьев, П.Я. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения/ П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко М., 1990.-39с.

51. Дарбинян, Т.М. Механизмы наркоза / Т.М. Дарбинян, Е.Б. Головчинский. -М., 1972. с.345.

52. Дементьева, И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегантную активность соединений, модифицирующих в тромбоцитах превращенияарахидоновой кислоты / И.А. Дементьева: автореф. дис. д.м.н. Челябинск, 1998. -41с.

53. Денисов, Е.Т. Реакционная способность антиоксидантов в реакциях с молекулярным кислородом / Е.Т. Денисов // Кинетика и катализ. 1998. -Т.39. - № 1. - С. 21-27.

54. Денисов, Е.Т. Реакционная способность феноксильных радикалов. Факторы определяющие активность кислородцентрированных радикалов в реакциях со связями С-Н и О-Н / Е.Т. Денисов, Т.И. Дроздов // Кинетика и катализ. 1997. - Т. 38. - № 1. - С. 43-51.

55. Долина, О.А. Анестезиология и реаниматология: учеб. пособие / О.А. Долина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 552с.

56. Долина, О.А. Влияние общей анестезии и ее компонентов на свободнора-дикальные процессы / О.А. Долина, Ф.С. Галлеев, P.P. Фатхутдинов // Анестезиология и реанимация. 1987. № 5. - С. 71-75.

57. Дубинина, Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и су-пероксиддисмутазы в тканях организма / Е.Е. Дубинина // Успехи современной биологии. 1989. - Т. 1108. - № 4. - С. 3-9.

58. Дубинина, Е.Е. Супероксидная активность плазмы крови / Е.Е. Дубинина, J1.A. Сальникова, H.J1. Раменская // Материалы 5-го биохимического съезда.-М„ 1986.-Т. 2.-С. 40.

59. Дугиева, М.З. Клиническая эффективность антиоксидантной терапии в хирургической практике / М.З. Дугиева, 3.3. Багдасарова // Анестезиология и реаниматология. 2004. - № 2. - С. 73-76.

60. Дудник, Л.Б. Пероксидное окисление липидов и его связь с изменением состава и антиокислительных свойств при коматогенных формах острого вирусного гепатита / Л.Б. Дудник, Л.М. Виксна, А.Я. Майоре // Вопросымедицинской химии. 2000. - 6. - С. 91-95.

61. Дунаева, О.В. Енаминовые производные индольного ряда, как индукторы образования активных радикалов кислорода/ О.В. Дунаева, А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов.-2002.-№ 1.-Приложение №1.-С.58-59.

62. Жданов, Г.Г. Гипербарическая оксигенация и антиоксиданты в комп-лксной интенсивной терапии тяжелых форм пневмоний у детей / Г.Г. Жданов, В.Н. Нечаев, П.А. Алипова // Анестезиология и реаниматология.-1991.- № 2,- С.66-70.

63. Жданов, Г.Г. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете сво-боднорадикальной теории / Жданов Г.Г., Нодель M.JI. //Анестезиология и реанимация. 1994. - № 3. - С. 53-61.

64. Журавлева, Т.Д Возрастные особенности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей / Т.Д. Журавлева, Н.С. Суплотов, Н.С. Киянюк // Биохимия. 2003. - № 8. -С. 17-18.

65. Звягинцева, Т.Д. Хронические гепатиты и методы эфферентной терапии / Т.Д. Звягинцева, А.В. Дергачева//Провизор.-1998.-№8.- С.46-47.

66. Зенков, Н.К. Окислительный стресс / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. Наука: Интерпериодика, 2001. - 343 с.

67. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика / Н.К. Зенков, Р.Б. Меньшикова, С.М. Шергин. Новосибирск, 1993.-181с.

68. Зильбер, А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии / А.П. Зильбер М.: Медицина, 1984. - 480с.

69. Илюкевич, Г.В. Особенности нарушений метаболизма липидов и возможность их коррекции у больных с распространенным перитонитом / Г.В.

70. Илюкевич, И.И. Канус, Г.Я. Хулуп // Вестник интенсивной терапии. -2002. -№3.-с. 83-87.

71. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Е.А. Жарова и др.// Кардиология 2001.-№3. - С.21-28.

72. Исследование влияния БАД «Селенес» на состояние антиоксидантной системы у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.В. Васильев, Н.П. Шимановская, В.Р. Хачатурова и др. // Биомедицинская химия. 2003. - Т. 49. - №3. с. 291-296.

73. Кадочникова, Г.Д. Исследование влияния антиоксидантов ряда фенолов, тимолов, аминов на физико-химические закономерности перекисного окисления моделей липидов возрастающей сложности / Г.Д. Кадочникова: дис. д. б. н. Тюмень, 2002. - 270с.

74. Калу ев, А.В. К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке / А.В. Калуев //Биохимия. 1998. -Т.63.- №9. - С. 1305-1306.

75. Каюмова, Д.Т. Антиоксидантный статус беременных с хроническим гепатитом / Д.Т. Каюмова // Материалы 1-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. С.-Петербург, 2001. -Ч. 1. - С. 156-157.

76. Келина, Н.Ю. Изменения гематологических показателей в реактивной стадии разлитого перитонита в ранний послеоперационный период / Н.Ю. Келина, Н.В. Безручко, Е.Р. Кубюцина//Вестн. интенсив, терапии. 2002. -№2. - С.32-35.

77. Кения М.В. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе/ М.В. Кения, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов // Успехи соврем, биологии.- 1993,- Т. 113.-Вып. 4,-С. 456-470.

78. Кириленко, Н.П. Липиды эритроцитов и ишемия миокарда у больных же-лезодефицитной анемией / Н.П. Кириленко, И.В. Парамонова // Кардиология. 1995. -№ 2. - С. 48-50.

79. Кленова, Н.А. Биохимические механизмы дезинтеграции эритроцитов человека в различных условиях функционирования / Н.А. Кленова: автореф. дис. д.б.н. 2003. -45с.

80. Климов А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева // СПб: Питер Пресс. 1995. - 304с.

81. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб: «Питер». - 1999. - С. 505.

82. Кождан, Е.Л. Состояние центральной гемодинамики во время лапароскопии у больных с заболеваниями печени и желчных путей / Е.Л. Кождан, Б.И. Максимов. -М.: Медицина, 1977.- 175с.

83. Колб, В.Г. / Справочник по клинической химии. Издание второе, переработанное и дополненное / В.Г Колб, B.C. Камышников Минск, 1982.-С.211-213, 216-220.

84. Комплексный анализ липидов крови спектрофотометрическим, флюоро-метрическим и кинетическим методами / В.Н. Ушкалова, Н.В. Иоанидис., Г.Д. Кадочникова и др. // Лабораторное дело. 1987. - № 6. - С.446-450.

85. Косникова, И.В. Некоторые особенности углеводного метаболизма в сердце и печени на фоне общей анестезии пропофолом / И.В. Косникова // Эксперим. и клин, фармакология. 2004. - № 2. - С. 43-44.

86. Косухин, А.Б. Экстракция липидов смесью гептан-изопропанол для определения диеновых конъюгатов / А.Б. Косухин, Б.С. Ахметова// Лаб. дело.-1987.-№ 5.-С. 335-337.

87. Кузьменко, В.И. Влияние токоферола, его аналогов и антиоксиданта иона-ла на перекисное окисление липидов in vitro / В.И. Кузьменко, Н.И. Куница, Г.В. Донченко // Укр. биохим. журн.-1993.-Т. 65,- № 3,- С.94-99.

88. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Со-росовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С. 8-12.

89. Кулинский, В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионперокисдазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113. - Вып. 1. - С. 107-122.

90. Куроптева, З.В. Влияние аскорбиновой кислоты на продуцирование лейкоцитами оксида азота / З.В. Куроптева, Л.М. Байдер, Т.Т. Жумабаева // Биофизика. 2000. - Т. 45. - С. 671-674.

91. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. проф. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - С. 243, 272-273.

92. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М., 2001. 59с.

93. Лихванцев, В.В. Проблемы и перспективы анестезиологии //Хирургия.-2002.-№5.-С.60-63.

94. Лобачев, А.Л. Определение высших жирных кислот в плазме крови человека / А.Л. Лобачев, И.В. Лобачева, Е.В. Ревинская и др. // Биохимия. 2001. -№7. - С. 13-15.

95. Макаренко, Е.В. Антиоксидантная система эритроцитов при хронических заболеваниях печени/ Е.В. Макаренко, И.В. Козловский // Тер.архив.-1989.-№9.-С.115-117.

96. Маркин, С.М. Новый общий анестетик ультракороткого действия пропофол / С.М. Маркин, И.А. Козлов // Анестезиология и реаниматология. -1994. -№ 6. С. 49-53.

97. Матюнин, А.В. Коррекция артериальной гипертензии верапамилом гидрохлоридом у больных после реваскуляризации миокарда / А.В. Матюнин, Ю.В. Никифоров, О.В. Бабаев // Анестезиология и реаниматология. -2002. -№ 6.-С. 49-51.

98. Матюшин, Б.Н. Оценка холестаза по отношению супероксиддисмутаза / це-рулоплазмин при гепатобилиарной патологии / Б.Н. Матюшин,

99. A.С. Логинов, Г.Н. Якимчук // Клин. лаб. диагностика.- 1992.- №9-10. -С.11-13.

100. Медицинские лабораторные технологии: справочник / Под ред. проф. B.C. Карпищенко. Санкт-Петербург.: Интермедика, 2002. - 600с.

101. Метаболические эффекты мексидола при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением / Р.Н. Короткина, А.Н. Корестелев, А.В. Ситников, Л.С. и др. //Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 3. - С. 21-23.

102. Мжельская, Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа / Т.И. Мжельская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 130. -№8. - С. 124-133.

103. Мысник, О.Ф. Зависимость гемостатических сдвигов при разных тиреоид-ных состояниях от интенсивности процессов перекисного окисления липидов / О.Ф. Мысник: автореф. дис. к.б.н. Тюмень, 2001. - 22 с.

104. Нарушения процессов перекисного окисления липидов у хирургических больных на этапах лечения / В.Д. Малышев, А.Ф. Потапов, В.Е. Трепилец и др. // Анестезиология и реанимация. 1994. - № 6. - С. 53-59

105. Недогода, В.В. Влияние лазерной фотомодификации крови на ПОЛ, средние молекулы и церулоплазмин плазмы у больных хроническим гепатитом /

106. B.В. Недогода, В.В. Скворцов // Успехи современного естествознания.2002.-№ l.-C. 135-136.

107. Образование супероксидных радикалов в мембранах субклеточных орга-нелл регенерирующей печени /Вартанян J1.C., Садовникова И.П., Гуревич С.М, Соколова И.С.//Биохимия.-1992,- Т.57,- вып. 5,- С.671-678.

108. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова и др..-М.: Фирма «Слово», 2006.-556 с.

109. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях / Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов, И.Н. Пасечник, В.В. Крылов, Д.С. Цветков. // Вестн. интенсив, терапии. 2002. - №4. - С.4-7.

110. Окисляемость липопротеидов низкой плотности из плазмы крови больных ИБС с различными формами гиперхолестеринемий / В.З. Ланкин, А.К. Ти-хазе, Г.Г. Коновалова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 136. - № 7. - С. 49-52.

111. Определение двойных связей в липидах сыворотки крови: метод титрования озоном, патофизиология и диагностическое значение (обзор литературы) / В.Н. Титов, Д.М. Лисицин, М.Г. Творогова и др. // Биохимия. 2001. -№ 7. - С. 3-9.

112. Осипов, А.Н. Активированные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, О.А. Азизова, Ю.А. Владимиров // Успехи биол. химии.-1990,- Т. 31,-С. 180-208.

113. Осипова, Н.А. Пропофол (диприван) в современной поликомпонентной общей анестезии / Н.А. Осипова // Вестник интенсивной терапии. 1999. - №1. -С. 17-21.

114. Особенности патогенеза и возможные пути фармакологической коррекции инсулинзависимого сахарного диабета / Ю.Н. Чернов, А.Н. Пашков, М.В. Васин и др. // Эксперим, и клин, фармакология,- 1999.- № 3,- С. 60-66.

115. Пасечник, И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. 2001. - №4. -С.3-9.

116. Пасечник, И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. -2004. -№ 3. С. 27-30.

117. Пашкова, И.Л. Выбор метода анестезии при лапароскопических вмешательствах/ И.Л. Пашкова: Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 1995. - 25 с.

118. Перекисное окисление липидов и изменение липидных фракций плазмы крови у больных гипертонической болезнью / А.А. Сюрин, Г.В. Кобозев, Ю.И. Кулагин и др. // Вопросы медицинской химии. 1991. - Т. 37. - № 2. -С. 26-28.

119. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е / В.В. Чудинова, С.М. Алексеев, Е.И. Захарова и др. // Биоорг. химия,- 1994.-№ 10,-С. 1029-1046.

120. Полифункциональность церулоплазмина, обоснование применения / Н.А. Добротина, А.Ю. Рутницкий, М.В. Гладышева и др. // Успехи современной биологии. 1999.-Т. 119, №4. - С. 375-379.

121. Применение антиоксиданта мексидола в комплексной терапии больных острым холециститом /А.В. Гейниц, Н.А. Тогонидзе, П.В. Смольников и др. //Вестник интенсивной терапии.-2003.-№2.- С.77-81.

122. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н.Д. Бунятян, О.А. Герасимова, Т.С. Сахарова и др. // Эксперим. и клин, фармакология.- 1999.Т. 62.-№ 2.-С. 64-67.

123. Ральченко, И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и перекисным окислением липидов / И.В. Ральченко: автореф. дис. д.б.н. Уфа, 1998. - 43с.

124. Реброва, Т.Ю. Регуляторное влияние опиоидных пептидов на активность антиокислительных ферментов и систему простаноидов в миокарде при стрессе / Т.Ю. Реброва, JI.H. Маслов, Ю.Б. Лишманов // Биомед. химия. -2005.- Т. 51.-№2.-С. 177-184.

125. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, А.В. Шесто-палов и др. // Вопр. мед. химии. 2000. - Т.46. - №2. - С.35-38.

126. Роль пульсирующего потока перфузии в снижении стрессорной гормональной реакции при операциях на открытом сердце / A.M. Ара-келов, А.Л. Дивонин, Э.Д. Нисневич и др. // Анестезиология и реанимация. 1988. -№3. - С. 13-17.

127. Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. М.: Медицина, 1995.-280с.

128. Самусева, Н.Л. Роль глутатиона в интенсивности свободнорадикального окисления у пренатально алкоголизированного потомства / Н.Л. Самусева: автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 2002. - 19с.

129. Свистунов, А.А. Межклеточная регуляция в системе гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / А.А. Свистунов: автореф. дисс. .докт. мед. наук. Саратов, 2001. - 44 с.

130. Связь высокого уровня липопротеида (А) с тяжелым коронарным атеросклерозом у больных ишемической болезнью сердца с нормальной концентрацией холестерина и триглициридов / М.В. Ежов, А.А. Лякишев, Ю.Г. Матчин и др. // Кардиология.-1999.-№11 .-С. 18-21.

131. Синелукова, Н.А. Проблемы нарушения гемодинамики на этапах диагностических лапароскопии и транслапароскопических операций по восстановлению репродуктивной функции у женщин / Н.А. Синелукова: автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1991.- 24 с.

132. Скулачёв, В.П. Явление запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачёв // Соровс. образовав журн.- 2001,- №6.- С. 4-10.

133. Смирнов, А.В. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии / А.В. Смирнов, Б.И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. - 1997. - № 3. - С. 97-99.

134. Смирнов, С.В. Коррекция процессов перекисного окисления липидов анти-оксидантом мексидолом у больных с ингаляционной травмой / С.В. Смирнов, П.П. Голиков, С.Б. Матвеев // Вестн. интен. терапии. 2002 - №1. - С.23-25.

135. Соловьев, В.Г. Влияние антиоксидантов на морфологию тромбоцитов при экспериментальной тромбинемии / В.Г. Соловьев // Научный вестник ТГМА. 2000. - №3. - С. 108.

136. Соловьев, В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии / В.Г. Соловьев: автореф. дис. д.м.н. / Челябинск.-1997.-44 с.

137. Соловьева, В.А. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами- антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гемостазом/В. А. Соловьева: автореф. дисс.к.м.н.-Уфа, 1999.-23 с.

138. Состояние антиоксидантной системы крови в легких крыс при токсическом отеке легких / Н.Н. Плужников, А.А. Тяплтин, Ю.А. Лукачев и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - Т. 46. - № 6. - С. 32-35.

139. Сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов и цельной крови у новорожденных детей при хронической гипоксии / Дубинина Е.Е., Ефимов В.Ф., Сафронова Л.Н. и др. // Лабораторное дело. 1993,-№8.-С. 16-19.

140. Сторожок, Н.М. Антиоксидантное действие новых аналогов пробукола и их композиций с а-токоферолом / Н.М. Сторожок, А.П. Крысин, Н.В. Гуреева //Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47. - В. 5. - С. 517-521.

141. Сторожок, Н.М. Кинетика и механизм взаимодействия а-токофероксильных радикалов с ненасыщенными жирными кислотами и фосфолипидами / Н.М. Сторожок, Н.О. Пирогов, Н.Г. Храпова и др. // В сб.: Биоантиокси-дант. Тюмень, 1997. - С. 26-28.

142. Сторожук, П.Г. Влияние мышечных релаксантов и анестетиков на активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов / П.Г. Сторожук, А.П. Сторожук // Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 4-5. - С. 167-169.

143. Сторожук, П.Г. Действие анестезиологических средств на активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов / П.Г. Сторожук, А.П. Сторожук // Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 4-5. - С. 170-172.

144. Сторожук, П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток / П.Г. Сторожук // Вестник интенсивной терапии. 2000. - № 3. - С. 8-13.

145. Структура и свойства липидного бислоя мембран эритроцитов у больных со злокачественными новообразованиями / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2003. - Т. 136. - № 11. - С. 553-557.

146. Суханова, Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханов, В.Ю. Серебров. Томск, 2000.- 184с.

147. Терапия и свободнорадикальное окисление липидов при бронхолегочных, сердечно-сосудистых и других патологиях / В.Н. Ушкалова, Н.В. Иоани-дис, Г.Д. Кадочникова и др. // Материалы 6-го симпозиума по биохимии липидов. Санкт-Петербург, 1994. - С. 108.

148. Титов, В.Н. Сложные липиды кровотока: функциональная роль и диагностическое значение (обзор литературы) / В.Н. Титов //Клиническая лабораторная диагностика.-1987.-№ 12.-С.З-10.

149. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение) / А.Ш. Бышев-ский и др.. Тюмень, 1996. - 250с.

150. Устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению и ее связь с некоторыми факторами риска атеросклероза у подростков (популяционноеисследование) / Д.В. Денисова, Ю.И. Рагино, Л.Г. Завьялова и др. // Кардиология. 2001. - № 11. - С. 43-47.

151. Ушкалова, В.Н. Содержание, антиоксидантная активность и стабильность токоферолов в пищевых липидах/ В.Н. Ушкалова // Вопросы питания. -1986. -№3. -С.10-17.

152. Ушкалова, В.Н. Стабильность липидов пищевых продуктов / В.Н. Ушкалова. -М.: Агропромиздат, 1983. 153с.

153. Фатеев, А.В. Влияние комбинации анестетиков на состояние липидпероксидации крови у больных ИБС в условиях оперативного лечения / А.В. Фатеев: автореферат . канд. биол. наук.- Тюмень, 2006.-20 с.

154. Федорова, Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки антиоксидантной активности некоторых фармакологических веществ / Т.Н. Федорова // Экспериментальная и клиническая фамако-логия. 2003. - Т. 66. - № 5. - С. 56-58.

155. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда и др.. М., 1995. - 243с.

156. Хемилюминесцентная оценка антиоксидантного статуса больных атеросклерозом / О.А. Азизова, А.П. Пирязев, М.П., Шерстнев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 131. - №5. - С. 524-526.

157. Хемилюминесцентное исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов, индуцированного ионами меди, в различных фракцияхлипопротеинов плазмы крови человека / Е.С. Дремина, Т.В. Вахрушева,

158. B.C. Шаров и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1995,-№2.-С. 145-149.

159. Хирургический стресс при различных вариантах холецистэктомии / П.С. Ветшев, К.Е. Чилингариди, Л.И. Ипполитов и др. // Хирургия.-2002.-№3.1. C.5-9.

160. Чаленко, В.В. Влияние экстракорпоральной гемокоррекции на перекисное окисление липидов у больных в критических состояниях / В.Н. Чаленко, С.В. Жилкина, Н.К. Пастухова // Вестн. хирургии. 2001. - Т. 160.- №3. -С.55-59.

161. Шаповалов, П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела, коррекция сдвигов антиоксидантами / П.Я. Шаповалов: автореф. дис. докт. мед. наук. Челябинск, 2001. - 41с.

162. Шевлюкова, Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами / Т.П. Шевлюкова: автореф. дис. д.м.н. Томск, 2000. - 40с.

163. Щвец, В.Н. Состояние ферментативного перекисного окисления липидов в сердце молодых и старых крыс при стрессе / В.Н. Щвец, В.В. Давыдов // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т. 41. - № 3. - С. 23-26.

164. Щербакова, Л.Н. Особенности липидного обмена и динамика активности трансаминаз плазмы крови больных сепсисом / Л.Н. Щербакова, И.И. Яковлева, Л.В. Молчанова // Анестезиология и реаниматология. 2004. - № 6. -С.13-16.

165. Ястребов, Г. Н. Метод выделения тромбоцитов для изучения их липидного состава / Г. Н. Ястребов // Лабораторное дело. 1985. - №2. - С. 93181. A novel antioxidant flavonoids molecular activation / F. Urnini, M. Maiorino, P.

166. Morazzoni e.a. // Free radical Biol, et Med. 1994. - Vol. 16. - N. 5. - P. 547553.

167. A study on relationship of nitric oxide, oxidation, peroxidation, lipoperoxidation with chronic cholecystitis / J.F. Zhou, D. Cai, Y.G Zhu et al.// World J. Gastro-enterol.-2000.-Vol. 6.-P. 501-507.

168. Abiaka, C. Effect of Prolonged Storage on the Activities of Superoxide Dismu-tase, Glutathione Reductase, and Glutathione Peroxidase / C. Abiaka, F. Al-Awadi, S. Olusi // Clinical Chemistry. 2000. - Vol.46. - Issue 4. - P. 560-576.

169. Al-Abrash, A.S. Catalase evaluation in different human diseases associated with oxidative stress / A.S. Al-Abrash, F.A. Al-Quobaili, G.N. Al-Akhras // Saudi. Med. J. 2000. - Vol. 21. - Is. 9. - P. 826-830.

170. Ames, B.N., Shigenaga M.K., Hagen M.H. Oxidants, antioxidants and the degenerative disease of ageng / B.N. Ames, M.K. Shigenaga, M.H. Hagen // Proc. Nat. Acad. Sci. Usa. 1993. - Vol. 90. - N. 17. - P. 1915-1922.

171. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury/ S. Cuzzocrea, D.P. Riley, A.P. Caputi e. a. // Pharmacol. Rev. 2001. - Vol. 53. - Issue I. - P. 135-159.

172. Antunes, F. PHGPx and phospholipase A2/GPx: comparative importance on the reduction of hydroperoxides in rat liver mitochondria/ F. Antunes, A. Salvador, R.E. Pinto // Free. Radic. Biol. Med.- 1995,- Vol. 19.- P. 669-677.

173. Astley, S., Langrish-Smith A., Southon S., Sampson M. Vitamin E supplementation and oxidative damage to DNA and plasma LDL in type 1 diabets / S.Astley, A.Langrish-Smith, S.Southon. //Diabetes Care.- 1999.- Vol. 22.- P. 1626-1631.

174. Badimon, L. Atherosclerosis and Thrombosis / L. Badimon // Thromb. and Haemost. 2001. - Vol. 86. - Is. 1. - P. 356-365.

175. Bowry, V.W. Vitamin E in human low-lipoprotein. When and how this antioxidant becomes a pro-oxidant / V.W. Bowry, K.U. Ingold, R. Stocker et al. // Bio-chem.J.- 1992,- Vol.288.- p.341-344.

176. Burton, G.W. Autoxidation of biological molecules. I. The Antioxidant activity of vitamin E and related chain-breaning phenolic antioxidants in vitro / G.W. Burton, K.U. Ingold // J. Amer. Chem. Soc. 1987. Vol.-103. - Is.21. - P. 64726477.

177. Chen, J. A receptor Involved in the Control of Cellular propertties, Including An-giogenesis / J.Chen, S.Bierhaus, S.Schiekofer // Thromb. and Haemost. 2001. -Vol. 86. -N. 1. - P. 334-345.

178. Chen, W.J. Effects of fish oil in parenteral nutrition / W.J. Chen, S.L. Yeh // Nutrition. 2003. - N. 19. - P. 275-279.

179. Choi, M.A. Serum antioxidative vitamin levels and lipid peroxidation in gastric carcinoma patients / M.A. Choi, B.S. Kim, R.Yu // Cancer Lett.- 1999.- Vol. 136.- P. 89-93.

180. Controversies on the prevention of diabetic nephropathy / Chiarelli F., Verrotti A., Basciani F. e.a. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1998. - Apr 11.- Suppl.2. -P. 365-369.

181. Davies K.L. Novel effects of nitric oxide / K.L. Davies, E. Martin, I.V. Turko // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2001. Vol.41. -P.203-236.

182. Differential transmembrane diffusion of triiodthyronine and thyroxine in liposomes: regulation by lipid compositin / R.N. Chehn, B.G. Issu M.R. Rintoul e. a. //J. Membr. Biol. 1999. - 167. - 3. - P. 251-256.

183. Diminished plasma levels of vitamin E in patients with severe viral hepatitis / A.Von Herbay, W.Stahl, C.Niederau et al.// Free Radic. Res. 1996,- Vol. 25.-P. 461-466.

184. Effect of naturalis b-karotene supplementation in children expozed to radiation from Chernobyl accident / A. Ben-Amotz, S. Yatsis, M. Sela e.a. // Radial En-veron Biophys. 1998. - P. 187-193.

185. Effect of a-tocopherol on cytotoxicity induced by UV irradiation and antioxidants / H. Sakagami, K. Satoh, Y. Makino et al.// anticancer Res.- !997.- Vol. 17.-P.2079-2082.

186. Fairfield, K.M. Vitamins for chronic disease prevention in adults / K.M. Fairfield, R.H. Fletcher//JAMA.- 2002,- Vol. 287.-P. 3116-3126.

187. Frankel, E. N. Secondary products of lipid oxidation / E. N. Frankel // Chem. and Phys. of lipids. 1987. - Vol. 44. - N. 24. - P. 73-85.

188. Frankel, E.N. Photosensitized oxidation of methillinolete / E.N. Frankel, W.E. Neff, D. Weissleder//Lipids. 1982. - Vol. 17.-N.1. -P. 11-18.

189. Glutathione protects chemokine scavenging and antioxidative defense functions in human RBCs / U.J. Dumaswala, L. Zhuo, S. Mahajan e. a. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2001. - Vol. 280, Is. 4. - P. 867-873.

190. Goth, L. Lipid and Carbohydrate Metabolism in Acatalasemia / L.Goth// Clinical Chemistry. 2000. - Vol. 46. - Issue 4. - P. 560-576.

191. Gregg, D. Integrins and coagulation: a role for ROS/redox signaling? / D.Gregg,, D.D. de Carvalho, H. Kovacic // Antioxid. Redox. Signal.- 2004.- Vol. 6.- P. 757764.

192. Halliwell, B. Hydrogen peroxide in the burnan body / B. Halliwell, M.V. Clement, L.H. Long // FEBS Lett. 2000. - Vol. 486. - P. 10-13.

193. Haszon, I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and obese children /1. Haszon, F. Papp, J. Kovacs // Eur. J. Pediatr. -2003. Vol. 162.-P, 385-390.

194. Hideman, D.A. Regulation of T-cell apoptosis by reactive oxygen species/ D.A. Hideman // Free Radic. Biol. Med.- 2004.- Vol. 36.- P. 1496-1504.

195. Hipelli, S. Transition metal ion-catalyzed oxygen activation during pathogenic processes / S.Hipelli, E.F. Elstner, S.B. Erlit // FEBS Lett. 1999. - Vol. 443. -P.1-7.

196. Human plasma phospholipids transfer protein accelerates exchange/transfer of a-tocopherol between lipoproteins and cells / G.M. Kostner, K. Oettl, M. Jauhiai-nen et al.// Biochem. J.- 1995.- vol. 305.- P. 659-667.

197. In vitro antioxidant activity of 2,5,7,8-tetramethyl-2-(2'-carboxyethyl)-6-hydroxychroman (alpha-CEHC), a vitamin E metabolite / A.Betancor-Fernandez, H. Sies, W. Stahl et al.// Free Radic. Res.- 2002.- Vol.36.- P. 915145

198. In vitro antioxidant and antithrombotic activity of Hemidesmus indicus (L) / N.K. Mary, C.R. Achuthan, B.H. Babu e.a. // R.Br. J. Ethnopharmacol. 2003. -Vol. 87.-P. 187-191.

199. Jain S.K. Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde to normal concentrations in erythrocytes of type 1 diabetic children / S.K. Jain, R. McVie, T. Smith // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, Is. 9. - P. 1389-1394.

200. Johnson, L.J. The antioxidants vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids / L.J. Johnson, S.L. Meacham, L.J. Kruskall // J. Agromedicine.- 2003.- Vol. 9.-P. 65-82.

201. Kasaikina, O.T. Exploetory study of b-carotene autooxidatioon using nitrocxyl radicals / O.T. Kasaikina, O.A. Ozhogina // Magnetic resonans in medicine. -1994. Tokio: Japan Soc. of Magnetic resonans for Life Sci.

202. Kohen, R. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxi-dats, redox reactions, and methods for thief quantification/ R. Kohen, A. Nyska// Toxicologic Pathology. 2002. - Vol. 30. N. 6. - P. 620-650.

203. Kumagai, S. Pathological roles of oxidative stress in autoimmune diseases /S. Kumagai, T. Jikimoto, J. Saegusa // Rinsho Byori. 2003. - Vol. 51. - N. 2. -P.126-332.

204. Kushnareva, Y. Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome с and NAD(P)+ oxidation-reduction state / Y.Kushnareva, A.N. Murphy, A. Andreyev // Biochem. J.- 2002,- Vol. 368,- P. 545-553.

205. Landar, A. Nitric oxide and cell signaling; modulation of redox tone and protein modification / A. Landar, V.M. Darley-Usmar // Amino Acids.- 2003,- Vol. 25.-P. 313-321.

206. Li, J.M. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology / J.M. Li, A.M. Shah // Am. J. Physiol. Regul. In-tegr. Сотр. Physiol.- 2004.- Vol. 287,- P.R1014-R1030.

207. Lipid peroxidation and antioxidant vitamins С and E in hypertensive patients/ Y.Wen, S.Killalea, P.McGettigan et al. .// Ir. J. Med. Sci.- 1996.- Vol. 165,- P.210.212.

208. Local exercise and oxidative stress in chronic obstructive broncho-pneumopathies: preliminary results / A.Couillard, J.P. Cristol, P.Chanez et al.// J. Soc. Biol.- 2001.- Vol. 195.- P. 419-425.

209. Low-density lipoprotein apheresis retards the progressin of hyperlipidemic over diabetic nephropathy / T. Nakao, M. Yoshino, H. Matsumoto e.a. // Kidney Int. Suppl. 1999. - Jul 71. - P. 206-209.

210. Macdonald, G. An Editorial: disease a glimpse in to the future/ G. A. Macdonald, M.K. Lucey // J.Clin.Gastroenterol.-1994.-P.274-276.

211. Manson, J.J. Antiphospholipid syndrome / J.J. Manson, D.A. Isenberg // Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2003. Vol. 35. -P. 1015-1020.

212. Meal-generated oxidative stress in type 2 diabetic patients/ A.Carello, N.Bortolotti, E.Motz et al. // Diabetes Care.- 1998.- Vol. 21.- 15 29-1533.

213. Meral, A. Lipid peroxidation and antioxidant status in beta-thalassemia / A. Meral, P. Tuncet, E. Surmen-Gur // Pediatr. Hematol. Oncol. 2000. - Vol.17. - P.687-693.

214. Mercuri, F. Oxidative stress evaluation in diabetes / F. Mercuri, L. Quadliaro, A. Ceriello // Diabetes Technol. Ther. 2000. - Vol. 2. - P. 589-600.

215. Mueller, S. Direct evidence for catalase as the predominant H202-removing enzyme in human erythrocyte / S. Mueller, H.D. Riedel, W. Stremmel // Blood.-1997.-Vol. 90.-P. 4973-4979.

216. Niki, E. Antioxidant activity of Vitamin E in liposomal membranes / E. Niki, M.Takahashi, E. Komiko // Chemistry letters. 1986. - Vol. 44. - P. 1573-1576.

217. Opara, E.C. Oxidative stress, micronutrients, diabetes mellitus and its complications / E.C. Opara // JR Soc. Health. 2002. - Vol. 122. - P. 28-34.

218. Oxidant stress in type I autoimmune hepatitis: the link between necroinflamma-tion and fibrogenesis? / P.W. Pemberton, A.Aboutwerat, A.Smith et al. // Bio-chim. Biopphys. Acta.- 2004.-Vol. 1689.- P. 182-189.

219. Oxidative streets and cell signaling / G. Poli, G. Leonarduzzi, F. Biasi et al.// Current Med. Chem.-2004.-Vol. 11,-P. 1163-1182.

220. Oxygen radical production during ischemia-reperfusion in the isolated perfused rat liver as monitored by luminal enhanced chemiluminescence / M. Okuda, I. Ikai, B. Chance et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1991.- Vol. 174.- P. 217-222.

221. Pastore, A. Determination of Blood Total, Reduced, and Oxidized Glutathione in Pediatrie Subjects/ A. Pastore, F. Piemonte. M. Lucatelli// Clinical Chemistry -2001. Vol. 47 - Issue 8. - P. 1467-1469.

222. Plasma and platelet ascorbate pools and lipid peroxidation in IDDM / G. Seghieri, L. Martinoli, M. di Felice et. al. // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 28. -N. 8,-P. 659-663.

223. Prevention of the syndrome of DIC with vitamins A, E, С and P / A. S. Bishevski, S.L. Galan, I. Zarubina e. a.// Clin. Haemoreology. 1995. - Vol. 15. - N.3. - P. 586.

224. Reeve, T. Complications of thyroid surgery: how to avoid them, how to manage them, and observations on their possible effect on the whole patient / Reeve Т., Thompson N.W. // World J. Surg. 2000. - Aug 24:8 971. - P.

225. Role of oxygen radicals in the pathogenesis of gastric mucosal lesions induced by water-immersion restraint stress and burn stress in rats / T.Yoshikawa, N.Yoshida, Y.Naito et al.// J/ Clin. Bio-chem. Nutr.- 1990,- Vol. 8,- P. 227-235.

226. Schneider, C. Chemistry and biology of vitamin E / C.Schneider // Mol. Nutr. Food Res.- 2005,- Vol. 49.- P. 7-30.

227. Schneider, M. Alterations in plasma vitamin E distribution in type 2 diabetic patients with elevated plasma phospholipid transfer protein activity/ M. Schneider, B. Verges, A. Klein // Diabetes.- 2004,- Vol. 53.- P. 2633-2639.

228. Serum and liver micronutrient antioxidants and serum oxidative stress in patients with chronic hepatitis С/ D.Yadav, H.I. Hertan, P. Schweitzer et al. // Am. J. Gastroenterol.- 2002,- Vol. 97.- P. 2634-2639.

229. Serum micronutrients and upper aerodigestive tract cancer / A.M. Nomura, R.G. Ziegler, G.N. Stemmermann et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1997.- Vol. 6.-P. 407-412.

230. Sjkal, C.M. Liver metabolic zonation in rat biliary cerrohosis: distribution in reverse of that in toxic cerrohosis/ C.M. Sjkal, Jo. Mostin, J.P. Bufs // Hepatology.-1992.-№3.-P.5-15.

231. The effect of ss-receptor blockade on factor VIII levels and thrombin generation in patients with venous thromboembolism / V. Schonauer, S. Giannini, G. Christ e.a. // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 89. - P. 837-841.

232. The effect of vitamin С or vitamin E supplementation on basal and H^CVinduced DNA damage in human lyphocytes / L.A. Brennan, G.M. Morris, G.R. Wasson et al.// Br. J. Nutr.- 200.- Vol. 84,- P. 195-202.

233. The effect of y-Tocopherol biokinetics and transformation in human / F. Galli, A.M. Stabile, M. Betti et al.// Free Radic. Res.- 2003.- Vol 37- P. 1225-1233.

234. The European perspective on vitamin E: current knowledge and future research / R. Brigelius-Flohe, F.J. Kelly, J.T. Salonen et al.// Am. J. Clin. Nutr.-2002.-Vol. 76.- P.703-716.

235. Tug, T. Antioxidant vitamins (А, С and E) and malondialdehyde levels in acute exacerbation and stable periods of patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Tug, F.Karatas, S.M. Terzi // Clin. Invest. Med.- 2004,- Vol. 27.- P. 123-128.

236. Upston, J.M. Tocopherol-mediated peroxidation of lipoproteins: implications for vitamin E as a protential antiatherogenic supplement / J.M. Upston, A.C. Ter-entis, R. Stoker // FaSEB J.- 1999.- Vol. 13.- P. 977-994.

237. Vitamin E kineticks in smokers and nonsmokers / M.G. Traber, B.M. Winklhofer-Roob, J.M. Roob et al.// Free Radic. Biol. Med.- 2001.- Vol. 31.- P. 1368-1374.

238. Vitamin E prevents exercise-induced DNA damage / A.Hartmann, A.M. Niess, M.Grunert-Fuchs et al.// Mutat. Res.- 1995.- Vol. 346.- P. 195-202.

239. Walsh, P.H. Roles of platelets and f. XI in the initiation of blood coagulation of thrombin / P.H. Walsh // Thromb and Haemost. 2001. - Vol. 86. - Is. 1. - P. 7582

240. Wang, X. Vitamin E and its function in membranes/ X. Wang, P.J. Quinn, J.A. Lee// Progr. Lip. Res. 1999. - Vol. 38. N. 4. - P. 309-336.

241. Yoshida, Y. Interaction of a-tocopherol with copper and its effecton lipid peroxidation / Y. Yoshida, J. Tsuchiva, E. Niki // biochim. Biophys. Acta.- 1994.- Vol. 200.- P. 85-92.

242. Zamora, R. Feed-back inhibition of oxidative stress by oxidized lipid/amino acid reaction products/ R. Zamora, M. Alaiz, F.J. Hidalgo// Biochemistry. 1997. -Vol. 36.-P. 15765-15771.

243. Zhao, X. Change of activity of vitamin С in erythrocyte and plasma of blood at diabetic nephropaty / X.Zhao, G.Liu, D.Cong // Clin, endocrinology. 1999. -Vol. 8. - C. 10.