Влияние Lys-Glu-Asp-GLy и Ala-Glu-Asp-Gly на иммунитет, гемостаз, морфологию и функцию щитовидной железы при гипофизэктомии (экспериментальное исследование)

Русаева, Наталья Сергеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние Lys-Glu-Asp-GLy и Ala-Glu-Asp-Gly на иммунитет, гемостаз, морфологию и функцию щитовидной железы при гипофизэктомии (экспериментальное исследование)
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние Lys-Glu-Asp-GLy и Ala-Glu-Asp-Gly на иммунитет, гемостаз, морфологию и функцию щитовидной железы при гипофизэктомии (экспериментальное исследование)"

шП7

На правах рукописи

РУСАЕВА

Наталья Сергеевна

ВЛИЯНИЕ ЬУ8-(Л,и-Л8Р-СЬУИАЬА-СЫ]-Л8Р-С1.У НА ИММУНИТЕТ, ГЕМОСТАЗ, МОРФОЛОГИЮ И ФУНКЦИЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ , ПРИ ГИПОФИЗЭКТОМИИ (ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

03.00.13 - физиология

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертацга! на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита-2007

003070433

Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии и кафедре гистологии ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Росздра-ва

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, профессор

КузннкБорис Ильич Патегок Андрей Владимирович

Корытов Леонид Иннокентьевич Смекалов Валентин Павлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Росздрава

Со

Защита диссертации состоится "л /} " мая 2007 года в 10 часов на заседании диссергационного совета Д 208 118 01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Росздрава (672090, г Чита, ул Горького, 39а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Росздрава

Автореферат разослан " _" апреля 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208 118 01 кандидат медицинских наук, доцент

Кузьмина О.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В литературе имеется огромный фактический материал, подтверждающий тесную взаимосвязь нервной, эндокринной и иммунной систем (Акмаев И Г, 2001, Тиунов M П, 2002, КореневаЕ А , 2003, Кветной ИМ и др , 2004-2006, De Jersey J , 2002) Эти системы в настоящее время рассматриваются как единый морфо-функциональный блок (Foster M F ,2000), где ведущими сигнальными молекулами являются гипофизарные гормоны (Акмаев И Г идр , 1993-2001)

Известно, что состояние системы иммунитета зависит от структуры и функции ее центральных и периферических органов К центральным органам иммунитета у млекопитающих и человека относят тимус и красный костный мозг (Петров PB идр , 1982-2000, Хаитов Р M и др , 2001, Ярилин Л А идр, 1997-2001, Maxwell H, 2000), у птиц же органом, обеспечивающим созревание и дифференцировку В-лимфоцитов, а также приобретение ими иммуноглобу-линовых рецепторов, служит сумка Фабрициуса (бурса) (Степанов А В и др , 1988-2003,ЦепелевВ Л идр ,2000,GeenenVG , 1990,GlicB , 1995)

В последнее время появилось значительное число работ, свидетельствующих о том, что на состояние центральных органов клеточного и гуморального иммунитета оказывает влияние гипофиз В частности, гипофизэктомия у различных животных приводит к уменьшению массы и инволютивным изменениям в тимусе, а также к снижению числа иммунокомпетентных клеток и их мито-тического индекса (Корнева Е А и др, 1988 -1999, Патетак А В идр, 1995 - 2006, КузникБ И и др , 2000-2006, Cross R J , Claman H N , 1988, Manelli H ,1989) Удаление гипофиза сопровождается снижением уровня тимозина в тимусе, что ведет к нарушению созревания и приобретения специфических рецепторов Т-лимфоцитами (Douek D С , 2000) Одновременно при этом наступают инволютивные изменения в бурсе, и происходит угнетение гуморального иммунитета (Патеюк А В и др, 1995 - 2006, Кузник Б И и др, 2000 - 2006) Указанные сдвиги сопровождаются развитием гиперкоагуляции и депрессией фибри-нолиза В то же время инъекции таким птицам цитомединов из передней и задней долей гипофиза, или сконструированных на их основе тетрапептидов, нормализуют состояние иммунитет а и гемостаза (Патеюк В Г идр , 1991 -2006, Кузник Б И идр , 1998-2006, БаранчуговаЛМ ,2006)

Не подлежит сомнению, что гипофиз может влиять на иммунитет и гемостаз как непосредственно, так и опосредованно через функцию других эндокринных желез, в том числе и щитовидную железу

Между тем, щитовидная железа оказывает разностороннее влияние на иммунитет и систему гемостаза Так, гипотиреоз сопровождается угнетением иммунитета и склонностью к гиперкоагуляции, а гипертиреоз - усилением вы-

работки антител к тканям и гормонам щитовидной железы, и явлениями гипо-коагуляции(КиричукВ Ф идр ,2003,Бышевский А III идр ,2001-2006, Сулкар-наева Г А и др , 2003 - 2007, Егеш С, 2003)

В то же время в литературе от сутствуют данные о том, какую роль играет щитовидная железа в механизме депрессии иммунитета, и нарушениях гемостаза, при гипофизэкгомии, произведенной на различных этапах постнатально-го онтогенеза Более того, среди многочисленного отряда пептидных биорегуляторов до сих пор не обнаружены цитогеиы, способные восстанавливать функцию щитовидной железы при нарушении гормональной деятельности гипофиза Решение же этого вопроса имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение, ибо позволяет наметить пути коррекции функции эндокринных органов, а также нормализации иммунитета и гемостаза, в условиях нарушения деятельности гипофиза

Цель исследования. Основной целью наших исследований явилось изучение сдвигов в иммунитете, гемостазе и морфофункциональных изменений в щитовидной железе птиц, возникающих после гипофизэкгомии, атакже их коррекции с помощью пептидов, синтезированных на основании исследования аминокислотного состава цигомединов передней и задней долей гипофиза Задачи исследования:

1 Изучить возрастную динамику в системе иммунитета и гемостаза и сопоставить ее с функциональной активностью и структурой щитовидной железы у интактных птиц,

2 Установи гь, какое влияние оказывает гипофизэктомия, проведенная в разные периоды жизни птиц, на морфогенез щитовидной железы и содержание ги-реотропного и тиреоидных гормонов,

3 Проследить, как действуют пептиды, синтезированные на основании изучения аминокислотного состава цитомединов передней (ППДГ- Lys-Glu-Asp-Gly) и задней (ПЗДГ - Ala-Glu-Asp-Gly) долей гипофиза, на состояние имму-ншета, гемостаза, уровень тиреоидных гормонов и гистологическую картину щитовидной железы у гипофизэктомированных в различные возрастные периоды жизни птиц

4 Выяснигь, существует ли корреляционная связь между изменением концентрации ТТГ, и тиреоидных гормонов с одной стороны, и показателями иммунитета и гемостаза - с другой, под влиянием ППДГ и ПЗДГ у птиц гипофи-зэктомированных на различных этапах постнатального периода

Научная новизна. Показано, что наиболее активные процессы роста щитовидной железы наблюдаются в младших возрастных группах К восьмидесятому дню щитовидная железа морфолошчески полностью сформирована и функционально активна У годовалых птиц функциональная активность желе-

зы достигает своего пика, абсолютная ее масса в онтогенезе увеличивается и становится максимальной к 5 годам При этом высота эпителия с возрастом практически не изменяется

Выяснено, что при гипофизэктомии, осуществленной в критический период жизни (сороковой день) кур, отмечаются наиболее выраженные ишене-ния морфологической структуры и гормональной функции щитовидной железы, развитие иммунодефицита и ДВС-синдроча, несовместимых с жизнью

Впервые показано, что введение ППДГ гипофизэктомировашым птицам сопровождается пролиферацией ингра- и межфолликулярного эпителия, приводящей к появлению микрофолликулов, выстланных кубическими тироцита-ми, предотвращает увеличение ядерно-циюнлазматического соотношения (ЯЦС) и накопление коллоида в просвете фолликулов Кроме того, в крови у гипофизэктомированных птиц различного возраста под влиянием ППДГ значительно возрастает содержание ТТГ и тиреоидных гормонов, хотя их концен-грация и не достигает нормы

Использование ПЗДГ у гипофизэктомированных птиц приводит к увеличению массы щитовидной железы и уменьшению средней площади сечения фолликулов Между микрофолликулами происходит усиленная пролиферация межфолликулярного эпителия, что способствует росту новых фолликулов При этом высота тироцитов уменьшается меньше, чем у гипофизэктомированных птиц, не получавших пептидной коррекции В то же время содержание тирео-ипных гормонов под воздействием ПЗДГ возрастает в меньшей степени, чем при использовании ППДГ

Теоретическая и практическая ценность. Полученные в ходе исследований результаты углубляют и дополняют наши представления о развитии щитовидной железы у птиц в онтогенезе, а так же ее роли в регуляции иммунитета и гемостаза, а потому имеют общебиологическое значение

Оформлена заявка па изобретение от 15 декабря 2006 года №2006146444/ 15(050737) "Средство, стимулирующее продукцию тиреотропного и тиреоидных гормонов" Предполагается, что синтетические пептиды 1_у5-01и-Л5р-01у и Л1а-С1и-А5р-С1у в дальнейшем найдут применение в эндокринологии для лечения заболеваний, сопровождающихся гипофункцией щитовидной железы

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной и патологической физиологии, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Читинской государственной медицинской академии, кафедре медико-биологических основ ФК Забайкальского государственного педагогического университета Полученные данные вошли в книгу Б.И Кузни-ка "Физиология и патология системы крови" (Москва, "Вузовская книга", 2005) и Б И Кузника и О Г Максимовой "Общая гематология Гематология детского

возраста" (Ростов-на-Дону, "Феникс", 2007), одобренные Министерством здравоохранения и социального развития Российской федерации, в качестве вспомогательной литературы для медицинских вузов

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Максимальной функциональной активности щитовидная железа и система

иммунитета у птиц достигают к возрасту одного года, а в дальнейшем их деятельность постепенно снижается

Показатели гемостаза у интактных кур достигают уровня, характерного для взрослых птиц, к восьмидесятому дню после появления на свет У старых кур отмечается тенденция к развитию гиперкоагуляции и депрессии фибрино-лиза

2 С увеличением возраста птиц снижение функции щитовидной железы, угнетение клеточного и 1уморального иммунитета, а также развитие гилеркоа-гуляции и депрессии фибринолиза у гипофизэктомированных птиц проявляются в меньшей степени Исключением из этого правила является критический (сороковой) день жизни кур, когда на фоне гипофизэктомии развиваются несовместимые с жизнью нарушения гемостаза

3 Инъекции на протяжении сорока дней пептидов Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly в значительной степени предотвращают функциональные и структурные изменения щитовидной железы, а также ликвидируют нарушения в иммунитете и гемостазе

Апробация работы. Материалы исследований были доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы морфологии" (Красноярск, 2004), на X международном конгрессе "Реабилитация в медицине и иммунорсабилитация" (Афины, Греция, 2005), на III европейском конгрессе по астме (Афины, Греция, 2005), на Всероссийской конференции "Перспективы фундаментальной геронтологии" (Санкт-Петербург, 2006), на Всероссийской конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 2006), на VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006), на Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), на III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), на третьей Всероссийской научной конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" (с международным участием) (Москва, 2007) Отдельные фрагменты работы неоднократно обсуждались на кафедральных и межкафедралыгых заседаниях, а также заседаниях Читинского отделения Российского физиологического общества имени академика И П Павлова

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 работ, 3 из которых в »сур налах рекомендованных ВАК

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена иа 202 страницах машинописного текста и сосгош из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, указателя литературы, иллюстрирована 30 таблицами, 34 фотографиями и 17 рисунками Указатель литературы включает 294 источников, из которых 181 - отечественных и 113 - зарубежных

МАТЕРИАЛЫ ИМЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на265 курах породы "КРОСС - Родонит2", которые были разделены на 5 возрастных групп Каждая возрастная группа содержала о г 60 до 45 птиц, и, с учетом проведения гинофизэктомии и способа ее коррекции, была подразделена на 4 подгруппы (таблица 1) Данные возрастные группы формировались с учетом становления критических периодов жизни птиц (Болотников И А 1983,1993, УрюпинаГМ 1983 ,МитюшниковВ М, 1985 , Лвзалов РХ 2003) В качестве контрольной группы служили ложноопериро-ванные птицы, которым воспроизводили все этапы вмешательства за исключением удаления гипофиза В соответствии с рекомендациями (Авзалов Р X 2003), эксперимент проводился на однополых птицах - петухах Забор материала осуществляли на 45 сутки после гипофизэкгомии Для исследования системы иммунитета, гемостаза, и функции щитовидной железы в онтогенезе, дополнительно исследовались 124 интакгные птицы в возрасте 1, 5, 10,21,45, 50, 80, дней, 1 года и 5 лет

Таблица 1

Экспериментальные группы птиц

Возрастные группы Подгруппы 1 сутки 5 сутки 40 сутки 1 год 5 лет

Контрольные птицы (ложиооперированные) 15 15 15 10 10

Гипофизэкточировачные птицы, поручавшие физ раствор 15 15 15 10 15

Гипофизэкточированные пгицы, получавшие ПТТДГ 15 15 15 10 10

Гипофизэкточированные птицы, получавшие ПЗДГ 15 15 15 10 10

Объектами исследования служили кровь, плазма, сыворотка, форменные элементы крови и органы щитовидная железа, селезенка, тимус, сумка Фабри-

циуса

Все подопытные птицы находились на кафедре гистологии и эмбриологии

Читинской государственной медицинской академии Содержание, питание, уход за птицами и выведение их из эксперимента осуществлялось в соответствии с требованиями "Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных" (Приложение к приказу МЗ СССР от 12 08 1977 г № 755)

Для выделения цитомединов использованы гипофизы, полученные при забое 310 свиней в возрасте 1 года на Маккавеевском свинокомплексе Читинской области

Аминокислотный апализ полученных цитомединов проводили на АМК-анализаторе "Biotromc LC-3000" (США) в ЗАО "ХИМЭКС Лимптед" в городе Санкт-Петербурге, расход буферов 0,22 мкл/мин, доза 20 мкл, гидролиз осуществляли пропионовой и 12н соляной кислотами в соотношении 1 1 при температуре 130 С0 в течение 2-х часов На основе аминокислотного анализа путем целенаправленного синтеза были получены два пептида Синтез пептидов осуществляли на твердой фазе с использованием Вос-схемы, структуру полученных пептидов подтверждали масс-спектрометрическим анализом Пептид передней доли гипофиза (ППДГ) представлял собой аминокислотную последовательность Lys-Clu-Asp-Gly, а задней (ПЗДГ) - Ala-Glu-Asp-Gly Чистота полученных пептидов соответствовала 98%

Гипофизэктомия. Птиц оперировали по методу, разработанному А В Патсюком (1995) Птицам под гексеналовым наркозом после обработки операционного поля 70° спиртом на середине третьей небной складки делали прокол неба, основной кости и дна турецкого седла иглой, диаметром 1,2 мм Далее извлекали иглу и по образованному каналу в область турецкого седла вводили щипцы для биопсии от эндоскопа (Япония) до метки на щипцах (метка устанавливалась опытным путем), зажимали и отсекали щипцами гипофиз и извлекали из черепной коробки Дефект кости замещали стерильным стоматологическим воском На поврежденный участок слизистой неба наносили слой медицинского клея БФ с раствором бриллиантовой зелени Качество гипофизэктомии, контролировалось при забое птиц

Иммунный статус птиц. Экспериментальных животных дважды за 10 и 5 суток до исследования иммунизировали эритроцитами барана (внутрибрю-шинно вводили 7 х 109 клеток на 1 кг массы тела) Иммунный статус определяли в реакциях гемагглютинации и гемолиза к ксеногенным эритроцитам (Malberg К, 1987), а в селезенке животных регистрировали количество антителообразу-ющих клеток (АОК) по методу A Cunningham (1974), определяли уровень зависимой от антител клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) (Jerne N К , Nordm А А , 1974) В мазках периферической крови, окрашешшх по Романовскому-Гимза, подсчитывали лейкоцитарную формулу Количество лейкоцитов определяли в камере Горяева по общепринятым методикам (Frimel X, 1979, Меньшиков

В В, 1987)

Исследование свёртываемости крови п фпбринолпза. Нами изучались показатели, характеризующие общую коагуляционную активность крови, отдельные фазы коагуляции и фибринолиза Были использованы следующие методики время свертывания крови (Lee R G , White PD , 1914), время рекальцификации плазмы (Bergerhof H D , Roka L , 1954), активированное частичное тромбонластиновое время (АЧТВ) (Larrien С, Weilard M J , 1957, Ьаркаган 3 С , 1975), протромбиновое время (Quick A J , 1943), тромбиновое время (Syrmai Е , 1957), концентрация фибриногена (Рутберг Р А , 1961), фиб-ринолитическая активность эуглобулиновой фракции (Kowarzyk 11, Buluk К, 1954), хагеманзависимая фибринолитическая активность (Веремеенко К H , 1978)

Определение гормонального статуса птиц осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа при помощи восьмиканалыюго фотометра вертикального сканирования "DigiScan" (Австрия) Для определения уровня ТТГ использовали стандартный набор реагентов "тироид ИФА - ТТГ -1" фирмы "АлкорБио" (Россия), для определения концентрации ТЗ, Т4, и свободного тироксина использовались наборы "тироид ИФА - трийодтиронин -01", "тироид ИФА-тироксин - 01", "ИФА - свободный Т4" соответственно

Гистологические исследования органов животных осуществляли традиционным способом заливки материала в парафин, после предварительной фиксации в 10% нейтральном формалине (Меркулов ГА , 1969) Срезы парафиновых блоков, окрашивали гематоксилин - эозином (Пирс Э , 1962)

Препараты щитовидной железы изучали и фотографировали при помощи микроскопа OLYMPUS СХ 31 с цифровой фотокамерой JVC COLOR VIDEO CAMERA, морфометриго осуществляли с использованием программы МЕ-КОС-Ц(1) Нами учитывались следующие морфологические и морфометри-ческие показатели фактор формы и средняя площадь сечения фолликулов, их число в поле зрения, высота тиреоидного эпителия, площадь сечения ядер ги-роцитов, ядерно-цитоплазматическое соотношение (ЯЦС), наличие межфолликулярного эпителия, и толщина соединительнотканной капсулы

Статистическая обработка материала. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для связанных и не связанных между собой наблюдений, а так же вычислен показатель достоверности различий (Р) и коэффициенты корреляции (Венчиков А И , Венчиков В А , 1974, Гланц С , 1998) Весь цифровой материал представлен в виде графиков и таблиц, при этом использованы компьютерные программы Microsoft Office Excel 2003, "BIOSTAT"

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Влияние гипофизэктомии на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы в онтогенезе

Наши исследования показали, что у новорожденных цыплят показатели харак1еризующие состояние клеточного и гуморального иммунитета, по сравнению со взрослыми птицами, значительно снижены К пяти дням происходил резкий скачок в становлении активности иммунной системы, т к в данный момент индекс АЗКЦ, количество АОК увеличивались в три раза С пятою дня жизни и до i ода сохранялась тенденция к увеличению всех показателей системы иммунитета, но увеличение это происходило плавно, и резких пиков нигде больше не наблюдалось, за исключением значительного возрастания массы селезенки в период с 21 по 45 сутки жизни Обращает на себя внимание, что к 50 суткам происходило незначительное снижение активности системы иммунитета В группе взрослых (однолетних) птиц наблюдались максимальные значения всех изучаемых показателей иммунитета (таблица 2) У пягилетЕшх птиц отмечалось незначительное уменьшение числа лимфоцитов и моноцитов за счет повышения количества псевдоэозинофилов, атакже снижение АЗКЦ, числа АОК, титра агглютининов и гемолизинов Анало! ичное yi нетение клеточного и гуморальною иммунитета выявляется и у людей в пожилом и старческом возрасте (Петров Р В , 1982,ХаитовРМ идр , 1995,Ярилин А А ,1999, Фрейд-лин И С , 2001, Галактионов В Г, 2004, Кветной И М и др, 2005)

Исследуя систему i емостаза в онтогенезе, мы обратили внимание на то. что такие показатели как уровень фибриногена, эуглобулиновый и Хагеманза-висимыи фибринолиз практически не подвергались изменениям с увеличением срока жизни Хотя на 40 сутки отмечалось удлинение времени свертывания крови, АЧТВ, каолинового, тромбинового и протромбинового времени У старых кур проявлялась явная тенденция к развитию гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза (таблица 2)

Установлено, что наиболее интенсивно рост щитовидной железы осуществлялся на ранних этапах онтогенеза, а в дальнейшем интенсивность роста железы понижалась Железа однодневных птиц хотя и была морфологически полностью сформирована, но функциональная активность была понижена, о чем свидетельствуют низкий уровень TTI, и гиреоидных гормонов К пятым суткам происходило резкое увеличение уровня TIT (приблизительно в два раза), после чего его концентрация плавно нарастала, достшая максимума в возрасте одного года К пяти годам уровень ТТГ вновь снижался и приближался к значениям, характерным для однодневных цыплят Аналогичным образом изменялась и концентрация тнреоидньгх гормонов (таблица 2)

Перестройка щитовидной железы после гипофизэктомии заключалась в

Таблица 2

Динамика изменений иммунитета, гемостаза и функции щитовидной железы у птиц в онтогенезе (М+ш)

Boip.lLT птпц 1 день 5 день 10 день 21 день 45 день 50 день 80 день I год 5 лет

1 1з\чаемые гкж.штели 1 п=15 1 п=И 1 п=15 1 п=15 1 п=15 1 п=15 1 п=14 1 11=10 п=10

Индекс АЧКЦ 2,7±0 4 7,5±0 5" 13 6+0 8* 24 7±0 8* 23 6±1,2* 22,9+0 5* 24,S±0,3* 25 4±0 3* 21,1+0,4*

Кол! 1 чество АОК xl 0' 4,8+0 6 14,3±0 9* 23,6±0 9' 28 4±1 3* 43 6+4 1* 40 7+1 5* 45,5+1 2* 46,4+1 7* 39 8±1,9*

"1 п гр гемоининов log. 2 1 ±0 2 2 8+0 2* 3 8±0 2* 4 1 ±0,3* 5 42±0,2* 5 19±0 2" 5 69 0,2* 5,27±0 2* 5 18+0,1"

Титр геч 1ГППОГННИНОВ log. 2 8±0,2 3 6±0,3* 4,2±0 2* 5 3±0 3* 6 1 ±0,4* 5,8±0 2* 6,7 0,1* 6 9±03* 6 2+0,2*

Ленкоцнты х 107л 16 5±1 3 19 7±1 5* 21 6±1,5* 23,4±1 8* 27,5 ±1,09" 25 7±| 2* 27 6 1,2* 30 8±1,3* 28 6+1,2*

Время свертывания крови сек. 479,81S 2 492 4±9 6 478 2±10,4 465,4+9 6 521,4±16 2* 516 3±7 2* 503 1+4,6* 506,1 ±9,3* 482,5±9 2

АЧТЬ, сек 52 3±2 3 5|,6±2,1 45 2+1 8* 40 1+1 2* 54 3±2 8 44 6±1,5* 42 7±1 1* 42 4±1 8* 36,7+1,9»

Фибриноген г/л 12 5±l,4 12 1+1 2 13,2+1,1 126+1,2 12 1±1,3 12 3±,1 13 6±1 2 13 1±1,6 15,3+1,7

1от<шьный эуггаГлчпновып фнбринолт мин 221 W 7 232 3±10,3 226,5+8,9 221,8+9,4 226,6+8 3 215 3+9 4 221,4±5,8 221,7±9 2 238,6+7 3

Хагемлшавпсимип фпбрпнопп, мин 221,3±6 4 204 8±8 1 * 201 3±4,6* 206,8+5,1* 205,6±3 9* 203,1+2,79* 189 2±6 1 * 213,4+8,4 206,2+2,5*

ИГ мк \П7мл 0 06510 007 0,115±0 009* 0,127±0 011* 0 131±0,013* 0 137+0,012* 0150±0 024* 0,143+0,016* 0,154±0,023* 0 089±0 017

ТЗ нмоль/1 1 01+0 012 2,81+0 027* 3 24±0 13* 4 11 ±0,18* 4 41 ±0 15* 4,32+0,18* 7 61+0,19* 12 5+0,24* 8 6+3,22*

14 нмопь/л 223+0014 4,46+1) 032* 5 56+0 025" 6 26±0 017* 6 8710,24* 8,21+0 24* 12 79±0 41* 18,4±2 1* 15 3213,5'*

Примечания знак * - уровень значимости достоверных отличий от первой группы Р<0,05

увеличении размеров фолликулов, уплотнении коллоида, уплощении фолликулярного эпителия, повышении ЯЦС тироцитов, уменьшении или полном исчезновении межфолликулярного эпителия Интенсивность морфологических изменений в щитовидной железе изменялась с возрастом Так у птиц, гипофи-зэктомированных в однодневном возрасте, на сорок пятые сутки жизни размер фолликулов увеличивался в 5,9 раз (Р<0,001), а высота тиреоидного эпителия уменьшалась в 5,4 раза (Р<0,001) У птиц, гипофизэктомированных на пятые сутки жизни, фочликулы увеличивались в 5,5 раз (Р<0,001), высота тироцитов уменьшалась в 4,3 раза (Р<0,001)

Гипофизэктомия, произведенная в критический период роста пгиц - на сороковые сутки жизни, пртюдила к увеличению размеров фолликулов в 6,2 раза (Р<0,001), а высота тироцитов уменьшалась в 3,3 раза (Р<0,001) Если удаление гипофиза проводили у взрослых (годовалых) птиц, то размер фолликулов увеличивался в 5 раз (Р<0,001), а высота тироцитов уменьшалась в 3,0 раза (Р<0,001) У старых птиц, размер фолликулов увеличивался в 4,5 раза, а высога тироцитов уменьшалась в 3,2 раза (Р<0,001) Масса щитовидном железы при гииофизэкгомии во всех возрастных группах снижалась в 1,2 -1,3 раза (Р<0,001)

Таким образом, чем раньше была проведена гипофизэктомия, тем сильнее проявлялись морфологические нарушения в ее сгруктуре Обращает на себя внимание, что масса щитовиднои железы во все возрастные периоды после гипофизэктомии уменьшалась незначительно, что объясняется накоплением коллоида в полостях фолликулов и их растяжением

Кроме того, удаление шпофиза приводило к значительному угнетению системы иммунитета, развишю гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза, интенсивноегь изменений в системе иммунитета и гемосгаза зависела от возраста птиц, подвергавшихся гипофизэктомии Оказалось, ч го чем раньше проведена операция, тем более выраженные изменения развивались в системе иммунитета и гемостаза

Влияние ПГТДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз, структуру и функцию щитовидной железы у птиц, пшофизэктомированпых в различные периоды жизни

Инъекции гипофизэктомированным курам tía протяжении сорока дней Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly препятствуют структурным изменениям щитовидной железы, увеличивают содержание ТТГ и тиреоидных гормонов и нормализуют показатели иммунитета и гемостаза При этом применение ППДГ у неонатально гипофизэктомированных цыплят приводило к увеличению ТТГ в 2 2 раза, ТЗ в 2,4 раза, Т4 - в 2,3 раза, Т - свободный увеличивался в -1,9 раз, что приближало эти значения к контрольным (таблица 3)

Таблица 3

Влияние ППДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной

железы у неонатально гипофизэктомированных цыплят (М+гп)

Изучаемые показатели 1 гтЧ5 2 ггТ2 3 п=13 4 П'14

Индекс АЗКЦ Р1 Р2 РЗ 43,6 4,1 13,4±1,2 <0,001 22 3±3,7 <0,001 <0,001 35,513,8 <0,001 <0 001 <0 01

количество А(Ж\106 Р1 Р2 РЗ 23,6541,13 0 72±0,04 <0,001 7 7410 84 <0 01 <0 001 14,4210,75 <0,001 <0,001 <0 001

Тигр гечопизинов к'Р, Р1 Р2 РЗ 5 6±0 2 0,5Ю 3 <0,001 3,410,7 <0,01 <0 001 4,7=0 2 <0,1 <0 001 <0,1

Титр гемагтлютининов Р1 Р2 РЗ 6 НО,4 0,71:0 2 <0 001 3,71-0 6 <0 01 <0 01 5 2ЮЗ <0 5 <0,001 <0,01

ВСК сек Р1 Р2 РЗ 536 41-13,2 363 21:12,6 <0 001 412 11-11,7 '0,001 <0 001 473,4111,7 <0,001 <0 001 <0 001

Время рекатыдификадии плазмы, сек Р1 Р2 РЗ 381 51.9,4 246,31:13 8 <0 001 309 8ь9,1 <0 001 <0 001 334 6110 1 <0 001 <0 001 <0,1

Фибриноген, г/ч Р1 Р2 12,2±1,3 20 611,2 <0,001 15 64:1 1 <0,01 14,111,3 <0 01

Э>гпоб\тнновый фкбринотаз мин Р1 Р2 226,6±7,2 312,4x9,7 <0 001 251,6±6,8 <0 01 <0 001 242 9111 4 <0,001

ттг, мкМЕ/л Р1 Р2 0 И5±0,012 0 023±0 007 <0 001 00510011 <0 001 <0 1 0 04610,014 <0 001

ТЗ нмоть'п Р1 Р7 4 36Ю17 0 81 ±0 15 <0 001 2 0010,13 <0,001 <0,001 1,6510 27 <0 001 <0 001

Т4 нмоль/п Р1 Р2 6 98±0 13 2 03Ю 16 <0 001 4 6410 21 <0,01 <0,001 4,0510,35 <0 001 <0 001

Тсвободный, пмоль/л Р1 Р2 3,21±0 19 0,7610 12 <0 001 1 51 ±0,17 <0 001 <0 001 1,410,13 <0,001 <0 001

Примечания 1 Ложнооперированные цыплята, 2 Гипофизэктомированные цыплята, получавшие физ раствор, 3 Гипофизэктомированные цыплята, получавшие ППДГ, 4 Гипофизэктомированные цыплята, получавшие ПЗДГ, Р1 - уровень значимости достоверных различий между 1 и 2 или 3 или 4, Р2 - уровень значимости достоверных различий между 2 и 3 или 4, РЗ - уровень значимости достоверных различий между 3 и 4 13

Масса щитовидной железы под воздействием ППДГ или ПЗДГ практически не изменялась, тогда, как морфологические сдвиги были существенными

Так после гипофизэктомии средний размер фолликулов уменьшался в 14 раз (Р<0,001) В микрофолликулах наблюдалось небольшое количество коллоида, окрашенного оксифильно, на коллоидно - эпителиальной границе появлялись вакуоли резорбции При этом между фолликулами происходила активная пролиферация межфолликулярных эпителиальных островков, по периферии долек щитовидной железы наблюдались более крупные фолликулы Высота тиро китов увеличивалась в 4,3 раза (Р<0,01)

Параллельно отмечалось восстановление массы тела, тимуса, селезенки, уменьшалась масса бурсы, снижалось количество клеток в селезенке, в 8,4 раза увеличивалась АЗКЦ, АОК, титры гемолизинов и гемагглютининов возрастали в 2 раза, содержание лимфоцитов приближалось к значению интактных птиц Также отмечалась тенденция к снижению проявлений гиперкоагуляции (таблица 3)

Под воздействием ПЗДГ на 45 сутки жизни у неонатально гипофизэктоми-ровашгых цыплят уровень гормонов значительно возрастал, так концентрация Т'ГГ увеличивалась в 2 раза, концентрация ТЗ, Т4 и Т-свободного приблизительно в 2 раза Морфологическая картина щитовидной железы под воздействием ПЗДГ характеризовалась наличием внутрифолликулярной и интрафол-ликулярной пролиферации, с образованием микрофолликулов, и увеличением меясфолликулярных эпителиальных островков При этом диаметр фолликулов уменьшался в 12 раз (Р<0,001) Высота гироцитов приближалась к показателям интактных птсщ, ЯЦС уменьшалось, капсула утолщалась Применение ПЗДГ также восстанавливало показатели иммунитета и гемостаза (таблица 3)

Выявленная у гипофизэктомированных птиц прямая корреляционная зависимость между числом АОК селезенки и содержанием тироксина после введения ППДГ и ПЗДГ (0,76), а также между АЗКЦ и концентрацией тироксина (0,83), между титром гемолизинов, тема! глютиншюв и уровнем тироксина (0,88), свидетельствует об одновременном увеличении синтеза гормона и усилении иммунитета

Наличие прямой корреляционной связи между концентрацией тироксина и временем свертывания крови (0,8), уровнем тироксина и АЧТВ (0,8), а также обратной связи между содержанием тироксина и хагеманзависимым (-0,84) и тотальным эуглобулиновым фибринолизом (-0,89) юворит о важной роли основного гормона щитовидной железы в нормализации системы гемостаза у гипофизэктомированных птиц, возникающей под влиянием вводимых пептидов (рис 1)

-АЗКЦ

АО К

гемолизинов

... !

Контроль Ги п офизэкто м ия

ППДГ

-О-ВСК

-А- Концентрация фибриногена

-■- Тотальный фибринолиз

Концентрация Т4

Рис. 1. Влияние ППДГ" и ПЗДГ на некоторые показатели иммунитета, гемостаза и содержание тироксина у неонатально гипофизэктомированных ггтиц

Таблица 4

Влияние III1ДГ и 113ДГ на иммунитету птиц гипофизэктомированных на 40 сутки жизни (М+т)

Изучаемые показатели I 2 3 4

п=14 п=10 n=13 п-14

Индекс АЗКЦ 25,S±0,3 2l,8±0,2 22,5±0.3 25.3+0.2

PI <0,01 <0,01

Р2 <0,01

РЗ <0,1

Количество ЛОК 10'' 48,3+1,4 40.7+1,1 42,3+1,2 46,511,3

VI <0,01 <0,01

Р2 <0,01

РЗ <0.1

Титр гемолизинов,log; PI 5,9+0.2 5,4+0,3 5,6-0,2 6,1+0,1

Р2 <0,1

РЗ <0,1

Титр гшагглютининов, log; 7.0+0,2 6,5+0,2 6,7+0,2 7,210,3

PI <0,1

Р2 <0.1

Лейкоциты х 10*/л 29,4+1,1 26,1 + 1,0 27,3±1,2 30,1 + 1,2

PI <0,1

Р2 <0,5 <0,1

Примечания: как к табл. 3

Таблица 5

Влияние ППДГ и ПЗДГ на гемостаз у птиц гипофизэктомированных на 40

сутки жизни (М+гп)

Изучаемые ноказате™ 1 п=14 2 п" 10 3 п=13 4 п=14

ВСК, сек Р1 Р2 513,2+9,4 668,4±8,6 <0 001 507,4+9,1 <0 001 514,319,3 <0,001

Время рекальцификации плазмы, сек Р1 Р2 349,5 + 7 2 467 3+7,9 <0 001 341,5+7,2 <0 001 350,1 ±9,1 <0,001

АЧТВ, сек Р1 Р2 45,2+1 2 62 4±2,2 <0,001 43,2±1,1 <0,001 45,9+1 1 <0 001

Фибриноген, г/л Р1 Р2 12,5 + 1,1 7,9+1 0 <0 001 12 8±1,2 <0 001 12,1 + 1,2 <0,001

1 отальный зуглобулиновый фибринолиз,мин Р1 Р2 218 3+8 5 251,3±7,3 <0 01 221,6+8,8 <0 001 216 9+8,1 <0 001

Хагеманзаписимый фибринолиз мин Р1 Р2 194 2+6 1 211 4±7,3 <0,1 202,3+9,2 193 4+8 5 <0 1

Примечания как к табл 3

У пятидневных гипофизэктомированных птиц применение ППДГ и ПЗДГ приводило к аналогичным изменениям исследуемого гормонального фона, иммунитета и гемостаза

На 40 сутки гипофизэктомия приводит к развитию второй фазы ДВС-син-дрома, что сопровождается кишечными кровотечениями и массовой гибелью птиц Нормализующее влияние на иммунитет и гемостаз проявлялось в увеличении массы тела и всех иммунокомпетентных органов, увеличении АЗКЦ, АОК, титра гемолизинов и гемагглютининов, числа лейкоцитов (таблица 4), также уменьшалось ВСК, время рекальцификации плазмы, АЧТВ, каолиновое, протромбиновое время, ускорялся фибринолиз, и повышалось количество фибриногена (таблица 5)

Минимальные изменения концентрации 1ТГ и тиреоидных гормонов под воздействием ППДГ и ПЗДГ отмечались у птиц, гипофизэктомированных на сороковой день, то есть в критический период жизни

Концентрация ТТГ под влиянием ПЗДГ увеличивалась в 1,7 раза, ТЗ в 1,5 раз, Т4 в 1,7раз, Т свободный в 1,5 раза, под влиянием ППДГ уровень ТТГ возрастал в 1,8 раза, ТЗ в 1,7, Т4 в 1,8, Т-свободный в 1,8 раз (таблица 6) Морфологическая картина характеризовалась усилением клеточной пролиферации,

Таблица 6

Влияние ПГТДГ и ПЗДГ на гемостаз у пгиц гипофизэктомировакных на 40 сутки жизни (М+ш)

Изучаемые показатели 1 п~14 2 п=10 3 п=13 4 п=14

ТТГ, мкМЬ/л 0,141±0,014 0,011±0,0019 0,023±0,0017 0,018±0,0016

Р1 <0,001 <0,001 <0,001

Р2 <0,01 <0 1

РЗ <0,1

ТЗ, нмоль/л 7,67±0,25 0,95±0,28 1,61±0,21 1,43±0,19

Р1 <0,001 <0,001 <0,001

Р2 <0,001 <0,01

Т4, нмоль/л 12,62+0 38 1,99±0,22 3,58±0,27 3,3810,31

Р1 <0 001 <0,001 <0,001

Р2 <0,1 <0.1

Примечания как к табл 3

уменьшением размеров фолликулов, предотвращением снижения высоты ти-роцитов При этом под влиянием ППДГ размер фолликулов уменьшался в 15 раз (Р<0,001), а под влиянием ПЗДГ в 16 (Р<0,001) по сравнению с гипофи-ззктомированными птицами, получавшими физраствор

Сдвиги со стороны морфологии щитовидной железы, уровня ТТГ, тирео-идшлх гормонов, иммунитета и гемостаза у гипофизэктомированных птиц под влиянием ППДГ и ПЗДГ, наблюдавшиеся в остальных изучаемых возрастных группах, были аналогичны таковым у пятидневных птиц, Х01Я и отличались меньшей выраженностью

Таким образом, во всех возрастных группах применение пептидов приводило к структурно - функциональной перестройке в паренхиме щитовидной железы Под влиянием ППДГ и ПЗДГ происходило значительное уменьшение средних размеров фолликулов, не наблюдалось уплощения тироцитов, колло-ич ие накапливался в фолликулах, а наоборот активно выводился, что приводило к уменьшению размеров фолликулов Применение ППДГ и ПЗДГ способствовало пролиферации межфолликулярного эпителия Подобная морфологическая картина свидетельствует о повышении функциональной активности железы, однако полного восстановления ее функции не происходило Максимальное увеличение концентрации гормонов наблюдалось в группах неона-тапьно гипофизэктомированных цыплят, а также птиц, у которых гипофиз был удалей в пятидневном возрасте

Не вызывает сомнений, что частичное восстановление клеточного и гуморального иммунитета, а также функции щитовидной железы у гипофизэктомированных птцц под воздействием ППДГ и ПЗДГ, связано с увеличением

концентрации гипофизарных гормонов Известно, что не только гипофиз, но и другие структурные образования (гипоталамус, клетки ДПИЭС), органы (желудочно-кишечный тракт, тимус, сумка Фабрициуса), лейкоциты (лимфоциты, базофилы), и другие клетки способны продуцировать гормоны и биологически активные соединения (Акмаев И Г, и др 2001-2003, Ашмарин И П , и др 2001-2003, Неупеп С J , 1988, Balm S F, 1989; Carr D J , 1989, Padros M R , 1989, Smith E M , 1989, Sadi С , 1990, Bauters С , 1991, Velkemers В , 1998, Recher S , 2001) Под воздействием ППДГ или ПЗДГ способность синтезировать гормоны в эт их образованиях и клетках увеличивается, что и приводит к частичному восстановлению функции щитовидной железы, иммунитета и гемостаза Обнаруженный эффект в большей степени выражен у половозрелых кур, чем у только что вылупившихся цыплят Вот почему такие птицы, получавшие ППДГ и ПЗДГ, в меньшей мере отставали в росте и весе от ин-тактных животных, и у них не выявлялись столь выраженные морфологические сдвиги со стороны внутренних органов

Таким образом, гипофизэктомия приводит к вторичному гипотиреозу, угнетению иммунитета и гиперкоагуляции. Введение синтетических пептидов гипофиза способно частично восстановить структуру щитовидной железы и как следствие увеличит ь содержание тиреоидных гормонов Одновременно с этим у гипофизэктомированных птиц под влиянием ППДГ и ПЗДГ происходило частичное восстановление показателей иммунитета, а так же уменьшались явления гиперкоагуляции Изменения в системе иммунитета и гемостаза можно частично объяснить повышением содержания тиреоидных юрчонов

ВЫВОДЫ

1 У новорожденных цыплят, по сравнению со взрослыми птицами, показатели клеточного и гуморального иммунитета, значительно снижены Начиная с пято! о дня жизни, они постепенно возрастают и достт ают наибольшей активности к годовалому возрасту У старых птиц, по сравнению с годовалыми, отмечается незначительное угнетение системы иммунитета

2 Система гемостаза завершает развитие к восьмидесятому дню жизни птиц и в дальнейшем сохраняет относительную стабильность К старости у кур проявляется тенденция к развитию гиперкоагуляции и торможению фибри-нолиза

3 Окончательное формирование морфологической структуры щитовидной железы и максимальная концентрация ТТГ, ТЗ и Г4 у птиц отмечается в возрасте одного года В дальнейшем наступает снижение функциональной активности щитовидной железы

4 Неотгатальная гипофизэктомия у цыплят приводит к морфофункциональ-

ним изменениям в щитовидной железе (увеличению размеров фолликулов, накоплению коллоида в просвете фолликулов уплощению фолликулярного эпителия, повышению ЯЦС тироцитов, атрофии межфолликулярного эпителия, и снижению секреции тиреоидных гормонов), а так же к значительному угнетению системы иммунитета, развитию гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза При удалении гипофиза в более поздние сроки жизни птиц (за исключением критического периода) нарушения, возникающие в структуре и функции щитовидной железы, иммунитете и гемостазе менее выражены Гипофизэктомия, проведенная в критическим период жизни птиц (сороковой день), сопровождается наиболее выраженными нарушениями морфологической структуры и функции щитовидной железы, вторичным иммунодефицитом и развитием гипокоагуляционной фазы ДВС-синдрома

5 Инъекции гипофизэктомированным птицам на протяжении сорока дней ЬуБ-01и-Азр-01у и Л^-СИи-АБр-СЛу, препятствуют атрофическим изменениям щитовидной железы, увеличивают содержание ТТГ и тиреоидных гормонов и нормализуют показатели иммунитета и гемостаза При этом Ьу.ч-СЖьАзр-в1у в большей степени восстанавливает функцию щитовидной железы, тимуса и сильнее влияет на клеточный иммунитет, тогда как А1а-С1и-Ляр-С1у - на сумку Фабрициуса и гуморальный иммунитет

Введение 1_уь-С1и-А яр-СИу и А1а-01и-А$р-С1у птицам с удаленным гипофизом на сороковой день жизни в меньшей степени, по сравнению с другими периодами жизни птиц, ликвидирует нарушения в деятельности щитовидной железы, иммунитете и гемостазе

6 Сходное действие пептидов Ьу8-Ст1и-А5р-01у и А1а-01и-Л5р-С1у на функцию щитовидной железы, иммунитет и гемостаз обусловлено наличием одинаковой последовательности аминокислот С1и-Азр-С1у

СШ1СОКРАБОТ,ОГ1УБЛИКОВАШ1Ь1ХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Морфология органов лимфопоэза гипофизэктомированных птиц после коррекции различными гипофизарными цитомединами / Патеюк А В , Джулай М А , Бара1гчугова Л М , Чипизубова Н С , Лаба ЕМ // Сб научи трудов Всеросс Научно-практической конференции "Актуальные проблемы морфологии" -Красноярск -2004 -С 102-103

2 Возрастные особенности системы гемостаза у кур / Патеюк А В , Кузник Б И , Данилишин Е В , Люлькина Е В , Чипизубова НС// Забайкальский медицинский вестник -2004 -№4 -С 78-80

3 Возрастные особенности системы гемостаза у кур / Патеюк А В , Кузник Б И , Данилишин 10 Б, Люлькина Е В , Джулай М А , Чипизубова НС// Тром-

боз, гемостаз и реология - 2005 - № 1 - С. 32 - 36

4 Новые дашгые об иммунном механизме регуляции системы гемостаза / Б И Кузник, Ю А Витковский, М А Джулай, А В Патегок, Н Н Цыбиков, А В Солиов, JIM Баранч>гова, Н С Русаева // Аллергология и иммунология -2005 - Т 6, №3 - С 323

5 Влияние гипофизэктомии на состояние иммунитета у кур различного возраста / Патеюк А В , Кузник Б И , Джулай М А , Данилишин Ю Б , Чипизубова НС //Иммунология -2005 -Т26,№5 -С 287-292

6 Влияние пептидов Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly на иммунитет и гемостаз у птиц, гипофизэктомированных в критический период / Патеюк А В , Баранчугова JI М , Данилишин Ю Б , Ивко О М , Русаева Н С , Кузник Б И // Аллергология и иммунология -2006 -Т7,№3 -С 259

7 Влияние синтетических пептидов гипофиза на иммунитету птиц, гипофизэктомированных в критический (на 40 детп, жизни) период / Патеюк А В , Кузник Б И , Баранч>гова JI М , Чипизубова Н С , Обыденко В И , Лаба ЕМ// Медицинская иммунология -2006 -Т8,№2-3 -С 150-151

8 Влияние гипофизэкгомии, произведенной в различные периоды жизни цыплят, на тучноклеточную реакцию в сумке Фабрициуса / Патеюк А В , Кузник Б И , Баранч) гова JI М, Русаева Н С , Обыденко В И , Лаба ЕМ// Медицинская иммунология -2006 -Т8,№2-3 -С 165

9 Сравнительное действие эпиталона и кортагена на иммунитет и гемостаз у птиц различного возраста / Патеюк А В , Данилишин Ю Б , Ивко И М , Кузник Б И , Обыденко В И , Русаева Н С // Тезисы докладов Всероссийской конференции "Перспективы фундаментальной геронтологии" Санкт-Петербург, 25-26 ноября 2006 -С 101-102

10 Иммунодефицита и система гемостаза / Патеюк А В , Баранчугова Л М , Русаева Н С , Обыденко В И , Лаба Е М , Данилишин Ю Б , Ивко ОМ// Материалы третьей Всероссийской конференции "Клиническая гемоста-зиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" (с международным участием) Москва, 1-3 февраля 2007 - С 178-180

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность

АОК - антителообразующие клетки

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВСК - время свертывания крови

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНИЭС - диффузная нейроиммунозндокринная система

ИФА - иммуноферментный анализ

ППДГ - пептид передней доли гипофиза

ПЗДГ - пептид задней доли гипофиза

ТЗ -трийодтиронин

Т4 - тироксин

Т свободный - свободный тироксин

ТIГ - тиреотропный гормон

ЯЦС - ядерно-цитоплазматическое соотношение

Лицензия ИД №03077 от 23 10 00 Подписано в печать 18 04 07 Бумага офсетная Формат 60 х 84 716 Уел печ л-1,0 Тираж 100 Заказ № 512007

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул Горького, 39а

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Русаева, Наталья Сергеевна

Оглавление.2

Условные обозначения.

Введение.6

ГЛАВА 1 Обзор литературы.12

1.1. Гипоталамо — гипофизарно - тиреоидная система.12

1.2. Нейроиммуноэндокринная регуляция.23

1.3. Влияние гипофиза на систему иммунитета и гемостаза. 26

1.4. Основные свдения о морфологии и функции щитовидной железы.27

1.5. Влияние щитовидной железы на систему иммунитета и гемостаза.38

1.6. Роль биологически активных полипептидов в регуляции функции щитовидной железы.45

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования.48

2.1. Метод гипофизэктомии.48

2.2. Метод выделения и изучения цитомединовых фракций адено- и нейрогипофиза.50

2.3. Метод определения гормонов.51

2.4. Методы исследования иммунитета.52

2.5. Методы исследования системы гемостаза.

2.6. Морфологические методы.56

2.7. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. Влияние гипофизэктомии на иммунитет, гемостаз и

3 , функцию щитовидной железы у птиц в онтогенезе. 59

3.1. Показатели иммунитета, гемостаза, и функции щитовидной железы у птиц в онтогенезе. 59

3. 2. Влияние гипофизэктомии на иммунитет, гемостаз, и функцию щитовидной железы у птиц в онтогенезе. 67

ГЛАВА 4. Влияние ППДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных на различные сроки жизни. 78-120:

4.1. Влияние ППДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы у неонатально гипофизэктомированных цыплят.78

4.2. Влияние ППДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы у цыплят гипофизэктомированных на пятые сутки жизни. 87

4.3. Влияние ППДГ и ПЗД1' на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы у птиц гипофизэктомированных на сороковые сутки жизни . 95

4.4. Влияние ППДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных в возрасте одного года. 1104

4.5. Влияние ППДГ и ПЗДГ на иммунитет, гемостаз и функцию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных в возрасте пяти лет. 112

ГЛАВА 5. Влияние ППДГ и ПЗДГ на морфологию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных на различных сроках жизни. 121

5.1. морфология щитовидной железы у птиц в онтогенезе. 121

5.2. морфология щитовидной железы после гипофизэктомии, проведенной на разных сроках жизни птиц.127

5.3. влияние ППДГ и ПЗДГ на морфологию щитовидной железы у неонатально гипофизэктомированных цыплят. 134

5.4. Влияние ППДГ и ПЗДГ на морфологию щитовидной железы у цыплят, гипофизэктомированных на пятые сутки жизни.138

5.5. Влияние ППДГ и ПЗДГ на морфологию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных на сороковые сутки жизни.143

5.6. Влияние ППДГ и ПЗДГ на морфологию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных в возрасте одного года.147

5.7. Влияние ППДГ и ПЗДГ на морфологию щитовидной железы у птиц, гипофизэктомированных в возрасте пяти лет 151

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние Lys-Glu-Asp-GLy и Ala-Glu-Asp-Gly на иммунитет, гемостаз, морфологию и функцию щитовидной железы при гипофизэктомии (экспериментальное исследование)"

В литературе имеется громадный фактический материал, подтверждающий тесную взаимосвязь нервной, эндокринной и иммунной систем (Акмаев И.Г., 2001, Тиунов М.П., 2002; Коренева Е.А., 2003; Niethammer D., 1987; Carr DJ., Blalock J.E., 1989; De Jersey J., 2002). Эти системы в настоящее время рассматриваются как единый морфо-функциональный блок (Foster М.Р.,2000), где ведущими сигнальными молекулами являются гипофизарные гормоны (Акмаев И.Г.идр., 1993-2001).

Так же хорошо известно, что состояние системы иммунитета зависит от структуры и функции её центральных и периферических органов;, К центральным органам иммунитета у млекопитающих и человека относят тимус и крас-, ный костный мозг (Миллер Дж., 1967; Бернет Ф., 1971; Петров Р.В. и др., 19822000; Хаитов P.M. и др., 2001; Ярилин А.А. и др., 1997-2001; Maxwell Н., 2000), а у птиц же органом, обеспечивающим созревание и дифференцировку В-лимфоцитов, а также приобретение ими иммуноглобулиновых рецепторов, служит сумка Фабрициуса (бурса) (Бернет Ф., 1971; Степанов А.В. и др., 19882003; Цепелев В.Л. и др., 2000; Moriya С., 1987; Glic В., 1984 - 1995; Geenen V.G., 1990).

В последнее время появилось значительное число работ, свидетельствующих о том, что на состояние центральных органов клеточного и гуморального иммунитета оказывает влияние гипофиз. В частности, гипофизэктомия у различных животных приводит к уменьшению массы и инволютивным изменениям в тимусе, а также к снижению числа иммунокомпетентных клеток и их ми-тотического индекса (КорневаЕ.А. и др., 1988 - 1999; Патеюк А.В. и др., 1995 -2006, Кузник Б.И. и др., 2000 - 2006; Kerman В.Н., 1976; Nagy Т., 1978; Kalden J.R., 1980; Cross R.J., Claman H.N., 1987; 1988; Manelli H.,1989). Удаление гипофиза сопровождается снижением уровня тимозина в тимусе, что ведёт к нарушению созревания и приобретения специфических рецепторов Тлимфоцитами (Fabris N., 1971 - 1989; Douek D.C., 2000). Одновременно при этом наступают инволютивные изменения в бурсе, и происходит угнетение гуморального иммунитета (Девойно JI.B. и др., 1977-1993; Патеюк А.В. и др., 1995 - 2006, Кузник Б.И. и др., 2000-2006; Devoino L.V., 1970 - 1986; Nagy Т., 1978; Cross R.J., 1982). Указанные сдвиги сопровождаются развитием гиперкоагуляции и депрессией фибринолиза. В то же время инъекции таким птицам ци-томединов из передней и задней долей гипофиза, или сконструированных на их основе тетропептидов, нормализует состояние иммунитета и гемостаза (Патеюк В.Г. и др., 1991 - 2006; Кузник Б.И. и др., 1998 - 2006; Баранчугова Л.М., 2005).

Не подлежит сомнению, что гипофиз может влиять на иммунитет и гемостаз как непосредственно, так и опосредованно через функцию других эндокринных желез., в том числе и щитовидную железу.

Известно, что щитовидная железа оказывает разностороннее влияние на иммунитет и систему гемостаза. Так, гипотиреоз: сопровождается угнетением иммунитета и склонностью к гиперкоагуляции, а гипертиреоз - усилением выработки антител к тканям и гормонам щитовидной железы, и явлениями гиперкоагуляции (Москвина У.С., 1981; Епишин А.В. и др., 1983 - 1991; Подильчак М.Д., 1990; Ром-Бугославская Е.С., 1990; Ников П.С., 1992; Киричук В.Ф., 2003; Бышевский А.Ш. и др., 2001 - 2006; Сулкарнаева Г.А. и др., 2003 - 2007; Erem С., 2003). В то же время, в литературе отсутствуют данные о том, какую роль играет щитовидная железа в механизме депрессии иммунитета, и нарушениях, возникающих в системе гемостаза, при гипофизэктомии, произведенной на различных этапах постнатального онтогенеза. Более того, среди многочисленного отряда пептидных биорегуляторов до сих пор не обнаружены цитоге-ны, способные восстанавливать функцию щитовидной железы при нарушении гормональной деятельности гипофиза. Решение же этого вопроса имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение, ибо позволяет наметить пути коррекции деятельности эндокринных органов, а также нормализации иммунитета и гемостаза, в условиях нарушения функции гипофиза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью наших исследований явилось изучение сдвигов в иммунитете, гемостазе и морфофункциональных изменений в щитовидной железе кур, возникающих после гипофизэктомии, а также их коррекции с помощью пептидов, синтезированных на основании определения аминокислотного состава ци-томединов передней и задней долей гипофиза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возрастную динамику в системе иммунитета и гемостаза и сопоставить ее с функциональной активностью и структурой щитовидной железы у интактных птиц;

2. Установить, какое влияние оказывает гипофизэктомия, произведенная в разные периоды жизни птиц, на морфогенез и содержание тиреотропного гормона гипофиза и гормонов щитовидной железы;

3. Проследить, как действуют пептиды, синтезированные на основании изучения аминокислотного состава цитомединов передней (ППДГ - Lys-Glu-Asp-Gly) и задней (ПЗДГ - Ala-Glu-Asp-Gly) долей гипофиза, на состояние иммунитета, гемостаза^ уровень гормонов и гистологическую картину щитовидной железы у гипофизэктомированных в различные возрастные периоды жизни птиц.

4. Выяснить существует ли корреляционная связь между изменением концентрации ТТГ, и тиреоидных гормонов с одной стороны, и показателями иммунитета и гемостаза - с другой, под влиянием ППДГ и ПЗДГ у птиц гипофизэктомированных на различных этапах постнатального периода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Нашими наблюдениями показано, что наиболее активные процессы роста щитовидной железы наблюдались в младших возрастных группах. К 80 дню

9 : ' ■ ' . i щитовидная железа морфологически полностью сформирована и функционально активна. У годовалых птиц функциональная активность железы достигает своего пика, абсолютная масса щитовидной железы в онтогенезе увеличивается и становится максимальной; к 5 годам. При: этом высота эпителия с возрастом практически не изменяется: г Выяснено, что наиболее выраженные изменения морфологической структуры и гормональной функции щитовидной железы при одновременном развитии иммунодефицита и ДВС-синдрома, несовместимых с жизнью, наблюдается при гипофизэктомищ осуществлённой в критический период жизни (сороковой V день) кур. ,

Впервые показано, что введение 1И1ДГ гипофизэктомированным птицам ; сопровождается пролиферацией интра- и межфолликулярного эпителия^ приводящей-к появлению микрофолликулов; выстланных кубическими-тироцитами; предотвращает увеличение ядерно — цитоплазматического соотношения (ЯЦС) I . и накопления коллоида в просвете фолликулов. Кроме того, в крови у гипофизэктомированных птиц под влиянием ППДГ значительно возрастает содержание TTF и тиреоидных гормонов, хотя их концентрация и не достигае т нормы.

Использование ИЗДГ у гипофизэктомированных птиц приводило к увеличению массы; щитовидной железы и уменьшению средней площади сечения * ' " • фолликулов. Между микрофолликулами происходила усиленная пролиферация межфолликулярного эпителия;.что способствует росту новых фолликулов. При этом* высота тироцитов уменьшается; меньше,, чем у гипофизэктомированных птиц, не получавших пептидной коррекции. В то же время содержание тирео-J идных гормонов под воздействием ПЗДГ возрастает в меньше степени^ чем при использовании ППДГ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Полученные в ходе исследований результаты углубляют и дополняют наши представления о развитии щитовидной железы у птиц в онтогенезе, а так же её роли в регуляции иммунитета и гемостаза, а потому имеют общебиологическое значение.

Оформлена заявка на изобретение от 15.12.2006 года №2006146444/15(050737) «Средство, стимулирующее продукцию тиреотропно-го и тиреоидных гормонов». Предполагается, что синтетические пептиды Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly в дальнейшем найдут применение в эндокринологии для лечения заболеваний, сопровождающихся гипофункцией щитовидной железы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 .Максимальной функциональной активности щитовидная железа, и система иммунитета у птиц достигают к возрасту одного года жизни, а в дальнейшем их деятельность постепенно снижается.

Показатели гемостаза у интактных кур достигают уровня, характерного для взрослых птиц, к восьмидесятому дню после появления на свет. У старых кур отмечается тенденция к развитию гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза.

2. С увеличением возраста снижение функции щитовидной железы, угнетение клеточного и гуморального иммунитета, а также развитие гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза, у гипофизэктомированных птиц проявляются в меньшей степени. Исключением из этого правила является критический (сороковой) день жизни кур, когда развиваются несовместимые с жизнью нарушения гормональной гемостаза.

3. Инъекции на протяжении сорока дней пептидов Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly в значительной степени предотвращают функциональные и структурные изменения щитовидной железы, а так же ликвидируют нарушения в иммунитете и гемостазе.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследований были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы морфологии» (Красноярск,

2004), на X международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммуно-реабилитация» (Афины, Греция, 2005), на III европейском конгрессе по астме (Афины, Греция, 2005), на Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006), на Всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), на VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006), на Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), на III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), на третьей Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием) (Москва, 2007). Отдельные фрагменты работы неоднократно обсуждались на кафедральных и межкафедральных заседаниях, а также заседаниях Читинского отделения Российского физиологического общества имени академика И.П. Павлова.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены.в учебный процесс на кафедрах нормальной и патологической физиологии, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Читинской государственной медицинской академии, кафедре медико-биологических основ ФК Забайкальского государственного педагогического университета. Полученные данные вошли в книгу Б.И. Кузника «Физиология и патология системы крови» (Москва, «Вузовская книга», 2005) и Б.И; Кузника и О.Г.Максимовой «Общая гематология. Гематология детского возраста» (Ростов-на-Дону, «Феникс», 2007) одобренные Министерством здравоохранения и социального развития Российской федерации, в качестве вспомогательной литературы для медицинских вузов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Русаева, Наталья Сергеевна

Выводы:

1. У новорожденных цыплят, по сравнению со взрослыми птицами, показатели клеточного и гуморального иммунитета, значительно снижены. Начиная с пятого дня жизни, они постепенно возрастают и достигают наибольшей активности к годовалому возрасту. У старых птиц, по сравнению с годовалыми, отмечается незначительное угнетение системы иммунитета.

2. Система гемостаза завершает своё развитие к восьмидесятому дню жиз-ни птиц и в дальнейшем сохраняет свою стабильность. К старости у кур проявляется тенденция к развитию гиперкоагуляции и торможению фибринолиза.

3. Окончательное формирование морфологической структуры щитовидной железы и максимальная концентрация ТТГ, ТЗ и Т4 у птиц отмечается в возрасте одного года. В дальнейшем наступает снижение функциональной активности щитовидной железы.

4. Неонатальная гипофизэктомия у цыплят приводит к морфофункцио-нальным изменениям в щитовидной железе (увеличению размеров фолликулов, накоплению коллоида в просвете фолликулов уплощению фолликулярного эпителия, повышению ЯЦС тироцитов, атрофии межфолликулярного эпителия, и снижению секреции тиреоидных гормонов), а так же к значительному угнетению системы иммунитета, развитию гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза. При удалении гипофиза в более поздние сроки жизни птиц (за исключением критического периода) нарушения, возникающие в структуре и функции щитовидной железы, иммунитете и гемостазе менее выражены. Гипофизэктомия, проведенная в критический период жизни птиц (сороковой день), сопровождается наиболее выраженными нарушениями морфологической структуры и функции щитовидной железы, вторичным иммунодефицитом и развитием гипокоагуляционной фазы ДВС-синдрома.

5. Инъекции гипофизэктомированным птицам на протяжении сорока дней Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly, препятствуют атрофическим изменениям щитовидной железы, увеличивают содержание ТТГ и тиреоидных гормонов и нормализуют показатели иммунитета и гемостаза. При этом Lys-Glu-Asp-Gly в большей степени восстанавливает функцию тимуса и сильнее влияет на клеточный иммунитет, тогда как Ala-Glu-Asp-Gly - на сумку Фабрициуса и гуморальный иммунитет.

6. Введение Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly птицам с удалённым гипофизом на сороковой день жизни в меньшей степени, по сравнению с другими периодами жизни птиц, ликвидирует нарушения в деятельности щитовидной железы, иммунитете и гемостазе.

7. Сходное действие пептидов Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly на функцию щитовидной железы, иммунитет и гемостаз обусловлено наличием одинаковой последовательности аминокислот Glu-Asp-Gly.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Русаева, Наталья Сергеевна,

1. Авзалов Р.Х. Влияние прополиса и оксиметилурацила на биологические и хозяйственно-полезные признаки кур / Р.Х. Авзалов // Вестник ОГУ. —2004. -№ 1.- С. 139-143.

2. Авзалов Р.Х. Гематологические и иммунологические показатели кур в различные возрастные периоды в зависимости от применения биологически активных препаратов / Р.Х. Авзалов // Вестник ОГУ. -2003. -№ 6. С. 156160.

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

4. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. - 382 с.

5. Автандилов Г.Г. Перспективы развития компьютерной цито-гистопатологии / Г.Г. Автандилов // Архив патол. 1993. - №2. - С.2-5.

6. Акмаев И.Г Вазопрессин и воспаление / И.Г. Акмаев, О.В.Волкова, В.В.Гриневич // Морфология. 2001. - Т. 120, № 5. - С. 7-18.

7. Акмаев Г.И. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы. / Г. И. Акмаев // Проблемы эндокринологии -1997. №4. - С. 3-7.

8. Акмаев И.Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич // Бюл. эксперим. биол. 2001. - Т.131, №1. - С. 22-32.

9. Акмаев И.Г. Паравентрикуловагусный путь регуляции углеводного гомеостаза перспективная биологическая модель в исследованияхi

10. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии // Пробл. эндокринол. 1999. - Т.45, №5. — С. 3-8.

11. Аксёнова Н. П. Возрастные особенности локализации С-клеток щитовидной железы человека. / Н.П. Аксенова, Н. Д. Широченко // Морфол. 1996. — №2. — С .18.

12. Алёшин Б.В. Гипоталамус и щитовидная железа. / Б.В. Алёшин,

13. B.И.Губский. -М.Медицина, 1983. 184 с.

14. Алёшин Б.В. Парафолликулярные клетки в регенерирующей щитовидной железе / Б.В. Алёшин, Л.А.Ус // Бюлл. эксп. Биол. 1983. — Т.95,№4 - С.91-93.

15. Алешин Б.В. Особенности размножения тироцитов в пролиферирующем тиреоидном эпителии / Б.В. Алешин, О.И. Бриндак, В.В.Мамина, Ю.В. Кривобок//Пробл. эндокр. 1988. - Т.34,№ 4. с.60-64.

16. Алиев Т.А. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при гипотиреозе / Т.А. Алиев, А.И. Насибов // Азерб. мед. журнал. 1985. —№4.1. C. 38-41.

17. Аль-Шукри С.Х. Введение в биорегулирующую терапию при урологических болезнях / С.Х. Аль-Шукри. СПб.: Наука, 1996. - 93 с.

18. Альперина E.JI. Роль гипофиза в модулирующем влиянии на иммунный ответ допаминергической и серотонинергической систем / E.JI. Альперина, Г.В. Идова, JI.B. Девойно // Физиол. журнал СССР им. Сеченова. 1985. - № 11.-С. 1428-1432.

19. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования / В.Н.Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи современной биологии. — 1993. № 113. - С. 21— 23.

20. Анисимов В.Н. Эпиталон замедляет старение и тормозит развитие аденокарцином молочной железы у трансгенных мышей HER-2/NEU / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, И.Н. Алимова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №8. - С. 215-218.

21. Антипенко Е.Н. Участие тиреоидных гормонов в системах клеточной защиты / Е.Н. Антипенко, А.Е. Антипенко, И.В. Кавешникова, JI.B. Лызлова // Успех, совр. биол. 1994. - № 5. - С.558-570.

22. Арушанян Э.Б. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Успехи физиол. наук. -2004. Т. 35, № 4. - С.49-64.

23. Архипенко В.И. Некоторые особенности структурной организации щитовидной железы / В.И.Архипенко, Н.П. Федченко // Арх. Анатомии гистологии эмбриологии. — 1986. №6. - С.82-89.

24. Арцимович Н.Г. Нарушения иммунитета как результат нейрогормональных расстройств / Материалы II съезда иммунологов России.(6 10 сент. 1999 г. Сочи). - Сочи, 1999. - С. 309-312.

25. Асс-Бабич Б.Т. Формирование антибактериального иммунитета и щитовидная железа (экспериментальное исследование): автореф. дисс. канд. мед. наук. / Б.Т. Асс-Бабич. Харькове, мед. ин-т, 1967. - 15 с.

26. Ашмарин И.П. Действие регуляторных пептидов с различной биологической активностью на процесс полимеризации фибрина и неферментативный фибринолиз / И.П. Ашмарин, JI.A. Ляпина, В.Е.

27. ГГасторова, Б.А. Кудряшов // Вопр. Мед. Химии. 1991. - Т.37, вып.1. - С. 85 -86.

28. Ашмарин И.П. Длительная коррекция функции мозга. Перспективы иммунологических подходов / И.П. Ашмарин, Р.А. Данилова, М.Ф. Обухова // Вестн. РАМН. 2001. - № 4. - С. 27-30.

29. Ашмарин И.П. Новые роли высокостабильных олигопептидов, нейротрофинов и иммуномодуляторов в регуляторном континууме / И.П. Ашмарин, Е.П. Каразеева // Успехи физиол. наук. 2003. - Т 34, № 1. - С. 14-19.

30. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов // Вопр. мед. Химии. 1984. - Т. 30, вып.З. - С. 21 - 22.

31. Балоболкин М.И.; Достижения в изучении биосинтеза тиреоидных гормонов / М.И. Балоболкин // Пробл. эндокр. 1988. - Т.34, № 2. - С.46-50.

32. Баркаган З.С. Основы нарушений диагностики гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ныодиамед АО, 1999. - 220 с.

33. Бахметьев Б.А. Влияние соматотропного гормона на функцию фагоцитирующих клеток крови человека / Б.А. Бахметьев, Н.С. Лихачева // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46. № 3. - С. 25-28.

34. Бахметьев Б.А. Влияние экзогенного тироксина на отдельные этапы формирования гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций / Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев, М.С. Красных // Уральский медицинский вестник. 2004. №7. - С.8-11.

35. Белоусова А.Л. Молекулярные основы специфического взаимодействия сигнальных белков / АЛ. Белоусова // Усп. совр. биол. 1999. - №4. - С.345-358.

36. Божко А.П. Значение тиреоидных гормонов в реализации защитных эффектов холодовой адаптации / А.П. Божко, И.В.Городецкая // Патол. физиол. и эксперим. терапия. -1994. -№ 4. С.29-32.

37. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Браверманна. — М.: Медицина, 2000. 432 с.

38. Болотников И.А. Практическая иммунология сельскохозяйственной птицы / И.А. Болотников, Ю.В. Конопатов. СПб.: Наука, 1993. - 208 с.

39. Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / Н.Ю. Бомаш-М.\Медицина, 1981.-176с.

40. Бубнов А.Н. Клинические и иммунологические особенности при диффузном токсическом зобе / А.Н. Бубнов, Н.Ю. Бомаш, Л.М. Моисеева // Пробл. эндокр. 1990.-№6. -С.15-17.

41. Быков B.JI. Ткань ультимобронхиального генеза в нормальной и патологически измененной щитовидной железе / В Л. Быков // Архив патол. -1993. №5. - С.469-477.

42. Бышевский А.Ш. О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза / А.Ш. Бышевский, СЛ. Галян, Г.А. Сулкарнаева, П.Я. Шаповалов. — Москва Медицинская книга, 2006.- 95с.

43. Васильев Н.В. Функциональная морфология щитовидной железы в условиях первичного иммунодефицита / Н.В.Васильев, М.Н. Зобнина, Н.М. Тихонова // Пробл. эндокр. -1992. №2. - С.52-54.

44. Виноградов Ю.В. Гистохимическая характеристика нейромедиаторных биогенных аминов щитовидной железы и яичников при адаптацииорганизма. / Ю.В. Виноградов, С.Ю. Виноградов, G.B. Диндяев, JI.A. Томилина, И.Ю. Торшилова // Морфол. 1998. - № 3. - G.95 - 96.

45. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкинов 1(3 и 8 на секрецию Т- и В-лимфоцитами прокоагулянтов и фибринолитических агентов / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, А.В. Солпов // Иммунология. 2001. - №6. — С. 24-27. ,

46. Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Пробл. физиол. и патол. системы гемостаза. — Барнаул, 2000. С. 119-127.

47. Витковский Ю.А. Неспецифическая резистентность, иммунитет и гемостаз единая гуморальная система организма / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков // Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. — М., 2002.-№1.-С. 81-83.

48. Витковский Ю.А. Цитокины связующее звено иммунитета и гемостаза / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Проблеми екологп та медицини. — 2000. — Т. 4, № 1 - С. 43-48.

49. Волков А.И. Гемостаз при гипертиреозе и тиреотоксикозе на фоне угнетения и активации перекисного окисления липидов в тромбоцитах / А.И. Волков // Научный вестник Тюменской медицинской академии. 2000. - №3. С.84-85.

50. Галактионов В.Г. Проблемы эволюционной иммунологии / В.Г. Галактионов//Медицинская иммунология. 2004. - Т.6, № 3-5.

51. Герасимов Г.А. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы после тимэктомии / Г.А. Герасимов, Н.Н. Смирнов, М.Н. Зобина // Бюлл. экспер. биол. мед. 1992.-№7. - С.329-321.

52. Герасимов Г.А. Иоддефицитные заболевания. Диагностика, методы профилактики и лечения (обзор) / Г.А. Герасимов, Н.Ю. Свириденко // Тер. Архив. 1997 -№ 10. - С. 17-19.

53. Гитель Е.П. Клинико-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы / Е.П. Гитель, Г.А. Мельниченко // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №5. - С. 33 - 39.

54. Голышенков С.П. Физиология крови. Система гемостаз в покое и при мышечной деятельности / Голышенков С.П. Саранск: Красный октябрь, 2004.- 175 с.

55. Гомазков О.А. Мозг и нейропептиды: Справочно-информап^июнное издание / О.А. Гомазков.- М.: Ин-т биомедю химии РАМН, 1997. 170 с.

56. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика. — 1999. 459с.

57. Толлинг Э.В. Влияние кальцитонина на клетки лимфоидного ряда in vitro / Э.В. Толлинг, М.Б. Самбур, Н.Д. Гафурова, F.K. Коротаев // ХТробл. эндокр. 1991. - №2. - С.70-73.

58. Голубева Н.А. Функциональная активность нейтрофилов при патологии щитовидной железы / Голубева Н.А., Мерзляк Е.И. // Педиатрия. 19SO- — № 4. - С.72-74.

59. Гончаров Н.П. Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной железы / Гончаров Н.П. // Пробл. эндокр. 1995. - № 3. — С.31— 35'.

60. Международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию зооинженерного факультета НГАУ. Новосибирск, 2006. СЛ 92—193.

61. Грыцив В.Е. Иммунологические исследования при гипотиреозе / В.Е. Грыцив, Н.А. Епишин // Иммунология и аллергология. 1987. - Вып.21. —1. С.69-73.

62. Грыцив В.Е. Т -, и В системы лимфоцитов и неспецифические факторы защиты у больных гипотиреозом / В.Е. Грыцив, А.В: Епишин // Врач, дело. - 1988.-№2. -С.52-56.

63. Гундашева Д. Основные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем / Д. Гундашева // Соврем, мед. 1991. - Т.42, № 11 ••- 12. — G.1.20-22:

64. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко; В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632с.

65. Джулай М.А. Особенности структурной организации иммунокомиетентных органов гипофизэктомированных птиц после введения • цитомединов и олигопептидов гипофиза и эпифиза / М.А. Джулай, А.В.Патеюк, Л.М.Баранчугова, Ю.Б;Данилишин '.// Забайкальский^

66. X . медицинский вестник. 2004. - № 4. — С.34-38.

67. Динамика апоптоза лимфоцитов при аллергическом рините под влиянием топических глюкокортикостероидов / О.П. Уханова, C.3i Чуков,

68. В;Д Пасечников, Л;П. Сизякина// Иммунология; 2004. -№3; - С. 161-162.

69. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний

70. Епишин А.В. Изменения в иммунном статусе при первичном гипотиреозе. / А.В. Епишин, В.Е. Грицыв // Пробл. эндокр. 1989. — № 4. — С.38-41.

71. Епишин А.В. Иммунные нарушения у больных первичным гипотиреозом / А.В. Епишин, В.Е. Грицыв, Е.П. Венгер // Врач. дело. 1991. - №6. — С.51— 53.

72. Епишин А.В. Иммуноактивные препараты в комплексном лечении больных гипотиреозом / А.В. Епишин, В.Е. Грицыв, Е.П. Венгер // Тер. архив.- 1991.-№2.-С.88-92.

73. Епишин А.В. Иммунопатология при заболеваниях щитовидной железы / А.В. Епишин // Клин. мед. 1983. - № 10. - С.23 - 26.

74. Жигижитова Е.Б. Клинико лабораторная оценка функциональной активности щитовидной железы / Е.Б. Жигижитова // Заб. Мед. Вестник. — 2006. - №4. - G.45 - 50.

75. Земсков A.M. Ассоциативное участие различных систем организма в развитии патологии / A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.И. Злоедов // Успехи современной биологии.-2003.-Т. 123, № 2.-С. 138 146.

76. Зозуля А.А. Значение регуляторных пептидов в функционировании иммунной системы / А.А. Зозуля, Э.И. Пацанова // Иммунология. 1986. — №2.-С. 10-14.

77. Зубаиров Д.А. Молекулярные механизмы свёртывания крови и тромбообразования / Д.А. Зубаиров. Казань: «ФЭН». - 2000. - 360 с.

78. Зубаиров Д.А., Контактная фаза свёртывания крови у птиц (кур, уток, голубей) / Д.А. Зубаиров, Л.Г. Попова // Современные методы исследования в клинике и эксперименте: сборник. Казану 1969. - С. 48-50.

79. Иванов В.Т. Пептидомика: новый подход к пептидной регуляции / В.Т. Иванов, А.А. Карелин // Нейрохимия. 2002. - Т. 19, № 1. - С. 61-65.

80. Идова Г.В. Нейромедиаторный паттерн мозга, поведение и иммунный ответ / Г.В. Идова, Е.Л. Альперина, М.А. Чейдо // Аллергология и иммунология. 2001. - Т. 4, № 2. - С. 77.. 182;- •

81. Иммунофизиология / В.А. Черешней, Б.Г.Юшков, В;Г. Климин, Лебедева Е.В. Екатеринбург, 2002. - 258с.

82. Кандрор В.И. Современные аспекты исследования механизмов поражения щитовидной железы У В.И. Кандрор // Перв. Рос. конф. по патофизиол. (17-19 окт. 1996 г., Москва). Москва ,1996. — С.175 -176.

83. Качалка О.В: Пространственная организация фолликулов щитовидной и паращитовидной железы у детей / О.В. Качалка // Архив А.Г.Э. 1986. — №5. -С.63. ; ■.'■"''

84. Коркушко О.В. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, Г.М. Бутенко.- СПб.: Наука, 2002. 204 с.

85. Кириллов В.А. Морфометрическое исследование степени; агрегированности тироцитов в 'зависимости от регуляции пролиферации; , нелимфоидных клеток / В.А.Кириллов, Ю.11. Ющенко,. Е.П. Демидчик // Бюлл. эксн. биол. 1995. - №9. - С.230-234.

86. Кириллов В.А. Морфометрия щитовидной железы / В'А.Кириллов; Ю.П; Ющенко, Е.П; Демидчик // Архив патологии. 1994. - №3. - С.65- 68;

87. Кириллов Ю.Б. Ускоренный- морфометрический метод определения функциональной активности щитовидной железы. / Ю.Б.Кириллов, А.П. Чумаченко, В.Г. Аристархов, И.В. Пантелеев7/ Пробл.эндокр. 1994. - №4. — С. 19-23.

88. Киричук В.Ф. О нарушении функции тромбоцитов при диффузном токсическом зобе и экспериментальном тироксиновом токсикозе / В.Ф.

89. Киричук, В.П. Балуда, Т.И. Лукоянова7/ Проб, эндокринологии. — 1981. — Т.27, №1- С.20 25.

90. Киричук В.Ф. Тканевое звено гемостаза у больных диффузным токсическим и эутиреоидным зобом / В.Ф. Киричук// Проб, эндокринологии. -1979. Т.25,№3. -С.27 -31.

91. Корнева Е.А. Молекулярно-биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева, О.И. Головко, Т.В. Казакова // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 43, № 5. - С. 321-329.

92. Кузник Б.И. Особенности свёртывания крови и фибринолиза у кур / Б.И. Кузник, А.В. Патеюк // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2003. № 3. С. 28— 32.

93. Кузник Б.И. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований) / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. — СПб.: Наука, 1998.-310 с.

94. ЮО.Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р.Лилли. М.: Мир, - 1969. - 645с.

95. Лоуренс М. Практические рекомендации по лабораторному исследованию функции щитовидной железы / М. Лоуренс // Проблемы эндокринологии. 2004. - №4. - С. 30-39.

96. Ю2.Лященко В.А. Распознавание «своего» как необходимая функция иммунной системы / В.А. Лященко // Медицинская иммунология. 2004. — Т.6., № 3. - С. 176-185.

97. Макарова Е.Н. Белки агути новые регуляторы действия меланокортиновых гормонов / Е.Н. Макарова // Успехи современной биологии. - 2002. - Т. 122, №4. - С. 365-375. \

98. Малинин В.В. Механизмы действия синтетических пептидных тимомиметиков: автореф. дис. докт. мед. наук / В.В. Малинин. — СПб., 2001. -40с.

99. Марков В.Н. Адренергические структуры М-холино и В-адренорецепции в ткани щитовидной железы в постнатальном онтогенезе десимпатизированных крыс. / В.Н.Марков, В.А. Глумова, В.Н.Ярыгин // Бюлл. экспер. биол. 1999. - Т.127,№3. - С.340-343.

100. Маслова Н.Н. Состояние цитокинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга / Н.Н. Маслова, Е.В. Семакова, Р.Я. Мешкова // Иммунология. —2001 № 3. - С. 26-30.

101. Мельниченко Г.А. Гипотиреоз / Г.А. Мельниченко // Русский Медицинский Журнал. 1999.7. -С.302-308.

102. Мембранная рецепция тиреоидных гормонов / Я.Х Туракулов, Т.С. Саратов, Ф.Я. Тулямова // Биохимия. 1991. - Т.56,вып.5. - С.839-845.

103. Молдагулов М.А. Фабрициевусцитотоксическая сыворотка — неспецифический стимулятор /М.А. Молдагулов, А.К. Богуспаев, A.M. Кесикбаева // Незаразные болезни животных, II секция. 2004. - С. 113-114.

104. Морозов В.Г. Цитомедины / В.Г. Морозов. СПб.: Наука, 1998.^-3 Юс.

105. Морозов В.Г. Характеристика и изучение механизмов действия фактора тимуса / В.Г. Морозов, В.X. Хавинсон // Докл. АН СССР. 1978. -Т.240, №4. -С. 1004-1007.

106. Морозов В.Г. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН. СССР. 1981 -Т.261, № 1.-С. 235-239.

107. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем-цитомедины / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем. Биологии. 1983. - Т.96, вып.З. - С.339-352.

108. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон,

109. B.В. Малинин. СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

110. Москвина У.С. Динамика интегральных показателей естественного иммунитета при экспериментальном гипо и гипертиреозе / У.С. Москвина, Л.А. Иванова, А.И. Фефелов // Проблемы эндокринологии. —1981. — Т. 27, № 6.-С. 70-83.

111. МынжановаГ.Р. Структура щитовидной железы крысы при гипокинезии и после ее устранения / Г.Р. Мынжанова // Архив А.Г.Э. 1984. - №6. - С.48-58.

112. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. — 2-е изд., М.: Медицина, 2006.-544 с.

113. Ников П.С. Состояние естественного иммунитета в условиях хронического недостатка йода в пи-тании: автореф. дисс. канд. мед. наук: 030013 / П.С. Никова Пермь: Пермский мед. ин-т, 1992. 22 с.

114. Павлов А.В. Морфометрический анализ щитовидной железы при различных объёмах её резекции / А.В. Павлов, Ю.К. Александрова, Т.Р. Доборжгенидзе, Т.Л. Миро // Пробл. эндокр. 1997. - №1. - С.34-36.

115. Павловский Д.П. Нарушение тромбоцитарно сосудистого компонента гемостаза при тиреотоксикозе / Д.П.Павловский // Проб. Эндокринологии. -1977. - Т.23, №3. - С. 32 - 35.

116. Павловский Д.П. Нарушение гемостаза при тиреотоксикозе и их коррекция / Д.П.Павловский // Проб. Эндокринологии. 1977. Т.23, №6. — С.107 — 113.

117. Пак Т.В. Разработка биологически активных веществ из фабрициевой сумки (бурсы) кур для лечения животных /Т.В. Пак, В.И. Еремеец, Н.К. Еремеец, Г.Н. Хлябич // Незаразные болезни животных, II секция. 2004. -С.122-124.

118. Панков Ю.А. Новые гормоны и проблемы молекулярной эндокринологии / Панков Ю.А. // Пробл. эндокр. 1998. - № 5. - С.3-7.

119. Папаян Л:П. Современные представления о механизме регуляции свёртывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2003. — № 2. С.11-17.

120. Пасторова В.Е. Пептиды как ингибиторы свёртывающей активности тромбина и агрегации тромбоцитов / В.Е. Пасторова, Л.А. Ляпина, К;А. Черкасова // Успехи физиологических наук. 1999. - Т. 3 0, № 2. - С. 80--91.

121. Патеюк А.В. Влияние пептидов на иммунитет и морфологическую структуру тимуса и бурсы неонатально гипофизэктомированных цыплят / А.В. Патеюк, Л.М. Баранчугова, М.А.Джулай, Б.И. Кузник // Иммунология. -2006. Т.27,№6. - С.337-342.

122. Патеюк А.В. Влияние цитомединов гипофиза на состояние системы гемостаза у гипофизэктомированных кур различного возраста / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2003. - № 2. — С. 54-55.

123. Патеюк А.В. Влияние цитомединов из передней и задней долей гипофиза на иммунитет и гемостаз у гипофизэктомированных цыплят / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 213-216.

124. Патеюк А.В. Гипофиз, иммунитет и гемостаз / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // International Journal on Immunorehabilitation. 2002. - V.4,№ 2. - P. 251-252.

125. Патеюк А.В. Гипофиз, иммунитет и гемостаз / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник, М.А. Джулай. Чита: Поиск, 2003. - 121 с.

126. Патеюк А.В. Новые данные о роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник, М.А. Джулай // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, № 2. - С. 199.

127. Патеюк А.В. Применение цитомединов передней и задней долей гипофиза для лечения калового перитонита в эксперименте / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5. № 3-4. - С.317.

128. Патеюк А.В. Роль пептидных факторов гипофиза, тимуса и сумки Фабрициуса в регуляции иммунитета и гемостаза: автореф. дис. . докт. мед наук: 030013, 140016 / А.В. Патеюк. Чита, 2004. -34 с.

129. Патеюк А.В. Сравнительное действие тималина и бурсилина на иммунитет и гемостаз неонатально гипофизэктомированных цыплят / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 216-218.

130. Передерий В.Г. Состояние каллекреин кининовой системы у больных тиреотоксикозом / В.Г. Передерий, Н.И. Кравченко, Д.В. Филиппова // Врачебное дело.-1980. - №2.-С.85 - 87.

131. Пинский С.Б., Калинин А.П., Белобородов В.А. Диагностика заболеваний щитовидной железы / Под ред. А.П. Калинина. М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - 192с.

132. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс. М.: И.Л., 1962. - 962 с.

133. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии /А.Е. Платонов. М.: Издательство РАМН, 2000. - 52с.

134. Подильчак М.Д. Определение естественных клеток киллеров периферической крови больных диффузным токсическим зобом / М.Д. Подильчак, Я.М.Терлецкая, Н.Д. Кун// Врачебное дело. - 1990. -№2. - С.51-52.

135. Полянская Л.И. Организация путей микроциркуляции в щитовидной железе человека / Л.И. Полянская // Тезисы III Междун. Конгр. Ассоц. Морфол. 1996.-№2. - С.81.

136. Ром-Бугославская Е.С. Гуморальный иммунитет у больных первичным гипотиреозом / Е.С. Ром-Бугославская, В.Я. Сахатов, Э.Н. Иванов // Врач, дело. 1990. - №9. - С.69 - 70.

137. Рящиков С.Н. Морфо-функциональные изменения щитовидной железы при различных вариантах хронического экспериментального стресса / С.Н. Рящиков, С.И. Волкова, Л.Г. Абрамова // Пробл. эндокр. 1992. - №3. -С.38-41. .

138. Салтанов Б.Г. Строение коры надпочечников и щитовидной железы при анафилаксии / Б.Г. Салтанов, О.Д.Сидорова // Морфол. — 1998. № 3. -С.105.

139. Селятицкая В.Г. Морфо-функциональные изменения щитовидной железы лабораторных животных при действии холода / В.Г. Селятицкая, С.В. Одинцов, Л.А. Обухова // Пробл. эндокр. 1998. - № 4. — С.40-42.

140. Сепеашвили Р.И. Функциональная система иммунного ответа / Р.И. Сепеашвили // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4,№ 2. - С.5-14.

141. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. -М.: Медицина-Здоровье, 2003 239 с.

142. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. — 2003. -№ 4. С.5-14.

143. Сидорова Е.В. Королевство В лимфоцитов / Е.В. Сидорова // Медицинская иммунология. - 2004. - Т.6.,№ 3-5. - С. 176 - 185.

144. Сидорова Е.В. Субпопуляции В-лимфоцитов и их функции / Е.В. Сидорова // Успехи современной биологии. 2002. - Т. 122, № 5. - С.467-479.

145. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции /

146. A.С. Симбирцев // Медмассмедиа. №2. - 2004. -http//www.mmm.spb.ru/index.php

147. Синицкая Н.С. Роль пептидов в свободнорадикальном окислении и старении организма / Н.С. Синицкая, В.Х. Хавинсон // Успехи современной биологии. 2002. - Т. 122, № 6. - С. 557 - 568.

148. Степанов А.В. Пептидная регуляция гуморального иммунитета / А.В. Степанов, С.Л. Цепелев, Н.Н. Цыбиков.- Чита: Поиск, 2003. — 160с.

149. Сыч Ю.П. Нарушение липидного обмена при субклиническом гипотиреозе / Ю.П. Сыч // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50. № 3. -С.48-51.

150. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс / Дж. Теппермен , X. Теппермен. М.:Мир,1989. - 656с.

151. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции /

152. B.А. Ткачук // Соросов, образ, ж. 1998. - № 6.— С.16-25.

153. Тяжелова В.Г. Противо- и проапоптозные факторы при активации периферических лимфоцитов / В.Г. Тяжелова // Успехи современной биологии. 2003. - Т. №123, №5. - С. 495-505.

154. Угрюмов В.М. Мозг в роли эндокринной железы во взрослом и развивающемся организме /В.М. Угрюмов // Российский физиологический журнал имени И.М.Сеченова. 2004. - № 5. - С.625-637.

155. Урюпина Г.М. Возрастная динамика естественной резистентности молодняка и кур несушек / Г.М. Урюпина // Повышение естественнойрезистентности сельскохозяйственной птицы: сборник научных трудов. -М.: MB А, 1983.-С. 6-7.

156. Федоров В .И. Современные представления об эндокринных механизмах регуляции функций в норме и патологии / В.И. Федоров // Пробл. эндокр.-1998. № 5. - С.54-56.

157. Федченко Н.П. Некоторые проблемы структурной организации щитовидной железы / Н.П. Федченко // Архив А.Г.Э. 1986. - № 6. -С.82-89.

158. Хавинсон В.Х. Влияние коротких пептидов на реакцию бласттрансформации тимоцитов и процесс сигнальной трансдукции по сфингомиелиновому пути / В.Х. Хавинсон, Е.Г. Рыбакина, В.В. Малинин // Бюл. эксп. биол. и мед. 2002. - Т. 133, №5. - С. 574-577.

159. Хавинсон В.Х. Иммуногистохимический и морфологический анализ действия вилона и эпиталона на функциональную морфологию радиочувствительных органов / В.Х. Хавинсон, В.В. Южаков, И.М. Кветной //Бюл. эксп. биол. и мед. 2001. - Т. 131, №3: - С. 338-346.

160. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов СПб.: Фолиант, 2001. - 160 с.

161. Хмельницкий O.K. Морфометрическое исследование щитовидной железы / O.K. Хмельницкий, М.С. Третьякова. СПб.: М.А.П.О.,1997. -47с.

162. Хмельницкий O.K. О возможностях и ограничениях морфологического изучения щитовидной железы / O.K. Хмельницкий //Арх. патол. 1993. - № 5.-С.5-11.

163. Цыбиков Н.Н. Участие цитомединов, в патологических реакциях / Н.Н. Цыбиков, А.В. Степанов, О.Д. Аюшеев // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма.: сб. статей. Санкт-Петербург, 1996 - С.93-94.

164. Шаповалов П.Я. Гемостаз, взаимодействие тромбин фибриноген и липопероксидации при гипотиреозе / П.Я.Шаповалов, Г.А. Сулкарнаева // Фундаментальные исследования. - 2005. - №2 — С. 38-39.

165. Шапошников В.М. Комплексные морфологические критерии в диагностике заболеваний щитовидной железы / В.М. Шапошников // Арх. Патологии.-1991. Т.52,вып. 1. - .23 - 27.

166. Шатаева Л.К. Пептидная саморегуляция живых систем (Факты и гипотезы) / Л.К. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова. — Спб.: Наука, 2003. -214 с.

167. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 16-21.

168. Ярилин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - №1. - С.7-14.

169. Ader R. Interactions between the brain and the immune system. / R. Ader, D. Felten, N. Cohen // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol. 1990. - Vol. 30. - Palo Alto (Calif.).-P. 561-602.

170. Allaerts W. New perspectives in the function of pituitary folliculo stellate cell. / W. Allaerts, P. Carmeliet, C. Denef// Mol. end Cell. Endocrinol. - 1990. -71, №2.-P. 73-81.

171. Ballieux R.E. Bidirectional communication between the brain and the immune system / R.E. Ballieux // Eur. J. Clin. Invest. 1992. - 22, Suppl. N 1. - P. 6-9.

172. Beech S. Factor influencing the expression of iodothyronine deiodinase IDI.=JDJ- in human and rat thyrocytes / S.Beech, S.Walker, J. Arthur // J. Endocrinol.- 1993.-N 137.-P. 41.

173. Blalock J.E. A molecular basis of bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems / J.E. Blalock // Physiol. Rev. 1989. - V.69, Nl.-P. 1-32.

174. Bonini S. Nerve growth factor: neurotrohin or cytokine? / S. Bonini // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. - 131 (2). - P. 80-84.

175. Boyages S.C. Clinical review 49: Iodine deficiency disorders Boyages S.C. / S.C. Boyages // J. Clin, endocrinol. Metab. 1993. - V.77, № 3. - P.587-591.

176. Brittj J.M. Osteoblasts mediate thyroid hormone stimulation of osteoclastic bone resorption / J.M. Brittj, A.J. Fenton, W.R. Holloway // Endocrinol. 1994. -V. 134, N1-P. 169-176.

177. Bromley, S. K. The immunological synapse / Bromley, S. K. et al. // Annu. Rev. Immunol. -2001. Vol.19. - P. 375-396.

178. Burch H.B. Evaluation and management of the solid thyroid nodule / H.B. Burch // Endocrinology and metab. clinic of N.A. 1995. - V.24. - P. 663-705.

179. Camara R.G. The brain and the immune system: A psychosomatic network. / R.G. Camara, T.G. Danao // Psyhosomatics. 1989. - Vol.30, N 2. - P. 140-146.

180. Carr D.J. A molecular basis for intersystem communication beetween the immune and neuroendocrine system / D.J. Carr, J.E. Blalock // Int. Rev. Immunol. 1989. - V.4, N3.-P. 213-228.

181. Castro W.L.R. Prodopus sungorus. Prolactin and testosterones effects on the immune response off the Siberian dwarf hamster (Phodohus sungorus) / W.L.R. Castro, K.S. Matt // Amer. Zool. 1992. - V.32, N 5. - P. 12-15.

182. Cheng T.P. Cyber, a cytokine-inducible protein that binds cytohesin-1 and regulates its activity / T.P. Cheng, D. Agnello, C.Y. Wu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V. 99, N 5. - P. 2625-2629.

183. Chipens G. Prediction and synthesis of some immunologically active fragments of interferon molecules / G. Chipens, R. Vegner, O. Papsujevich // In: Chemistry of peptide and proteins. Berlin - N.Y., 1986. - V.3. - P. 221-237.

184. Claman H.N. The biology of the immune response / H.N. Claman // "JAMA". 1987. - V. 258, N 20. - P. 2834-2840.

185. Cross R.J. Hypothalamic immune interactions. Effect of hypophysectomy on neuroimmunomodulation / R.J. Cross, W.H. Brooks, T.L. Roszman // J. Neurol. Sci.- 1982.-V.53.-P. 557-564.

186. Cheng T.P. Cyber, a cytokine-inducible protein that binds cytohesin-1 and regulates its activity / T.P. Cheng, D. Agnello, C.Y. Wu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V. 99, N 5. - P. 2625-2629.

187. Dalacas M.C. Human peripheral blood lymphocytes bear markers for thymosins / M.C. Dalacas, B. Madden // Thymic Horm. and Lymphokynes: Basic Chem. and Clin. Appl. / Golstein A. (Ed.) Washington, 1985. - P. 111-117.

188. Dantzer R. Stress and immunity: An integrated viel of relationships the brain and the immune system / R. Dantzer, K.W. Kelley // Life Sci. 1989. - 44, N 26. -P. 1995-2008.

189. Dardenne M. Growth hormone receptors and immunocompetent cells / M. Dardenne, V. Mello-Coelho, M.C. Gagnerault //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. -MayN 840.-P. 510-517.

190. De Jersey J. Activation of CD8 T cell by antigen expressed in the pituitary gland / J. De Jersey, D. Carmignas, T. Barthlott // J. Immunol. 2002. - Dec. V.15,N.169(12).-P. 6753-6759.

191. De Wied D. Neurohyposeal principles and memory / D. De Wied, D.H.G. Versteeg // Fed. Proc. 1979. - V.38. - P. 2348-2354.

192. Derfalvi B. The in vitro effect of recombinant human growth hormone on lymphocyte and granulocyte function in healthy and uremic children / B. Derfalvi, P. Sallai, K. Nemet // Orv. Hetil. 1998. - Aug.N 139(31). - P. 1847-1850.

193. Devoino L. Monoamines as Immunomodulators: Importance of Supressors and Helpers of the Bone Marroww / L. Devoino, G. Idova, M. Cheido // Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1986. - V. 8(3). - P. 175-181.

194. Devoino. L.V. The role of the hypothalamo-pituitari system in the mechanism of action of rezerpine and 5-hydroxytiyptophan on anthibody production / L.V. Devoino, O.F. Eremina, R.Yu. Ilyutcenok // Neuropharmacology. 1970. - V.9. -P. 67-72.

195. Didisheim P. Hematologic and coagulation studies in various animal species / P. Didisheim, K. Hattori, J.H. Lewis // J. Lab. And Clin. Med. 1959. - V.53,N6. -P.866.

196. De Groot Z.J. Decision tree analysis of common thyroid problems / Z.J. De Groot // Thyroid Intern. 1994. - N 1. - P. 14-18.

197. Delange F. Correction of iodine deficiency: benefits and possible side effects / F. Delange // Europ. J. Endocrinol. 1995. - V.132, N 5. -P. 542-543.

198. Delange F. Goitre endemique. La thyroide. De la physiologie cellulaire aux dysfonctions. Des concepts a la practique clinique / F. Delange // Expansion Scientifique Francaise. 1992. - N 3-P. 305—317.

199. Delange F. Iodine nutrition and neonatal hypothyroidism / F. Delange //Rev. Med. Brux. 1994. - V.15, N 6.-P359-365.

200. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency (review) / F. Delange // Thyroid. 1994. - V.4, т.- P. 107-128.

201. Dillmann W. Thyroid hormone action and cardiac contractility A complex affair / W.Dillmann // Endocrinol. - 1996. -N3. -P.799-801.195. ■ ■'•■'.'.'•. '

202. Dobashi H. Growth hormone increases the CD4/CD8 ratio in splenic lymphocytes in glucocorticoid-treated rats / Hi Dobashi, M. Sato, T. Tanaka // Endocrinol. 2000: - Mar. - P. 29-32.

203. Dobashi H. Growth hormone restore glucocorticoid-induced T cell suppression / H. Dobashi, M. Sato, T. Tanaka // FASEB J. 2001. - Aug. N 15(10).-P. 1861-1863. . :

204. Doerr J.A. New evidence for intrinsic blood coagulation in chickens / J.A. Docrr, P.B. Hamilton // Poult Sci. 1981.-N l. -P: 237-242. : ,

205. Dutta A.S. Small: peptides new targets for drug research / A.S.' Dutta // Chemistry in Britain. - 1989. - V. 25, N 2. - P. 159-162.

206. Erigstrom K.G. Effect of hypophysectomy and' growth;hormone substitution on red blood cell morphology and filterability in rats / K.G. Engstrom, L. Ohlsson; J. Oscarsson // Lab Clin Med. 1990. - N 116. - P. 196-205. :

207. Erem C. Blood coagulation and fibrinolytic activity in hypothyroidism / C. Erem, H. Kavgaci, H.O. Ersoz// Int. J. Clin. Pract. 2003. - Vol.57,N 2. - P.78- ■ 81. ■ ■ '■

208. Erhard:M;N. Adjuvant^-.effect of various lipopeptides and^^ interferon-gamma on the humoral immune response of Chechens / M.N. Erhard, P. Schmidt, P. Zinsmeister // Poult. Shi. 2000. - Sep. 79(9). - P. 1264-1270.

209. Faber J. Serum bone Gla protein (BGP) during treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. A longitudinal study / J. Faber, H. Perrild, J.S. Johansen // Horm. Metab. Res. 1991. - N 23 (3). - P. 135-138. .

210. Fabris N. Hormones and the immunological capacity. . III. The immunodeficiency disease of the hypopituitary Shell-Bagg dwarf mice / N. Fabris, W. Pieipaoli, E. Sorkin // Clin. Exp. Immunol. 1971. - V. 9. -P. 209-218.' 196 .

211. Flores-Morales A. Microarray Analysis of the in Vivo Effects of Hypophysectomy and Growth Hormone Treatment on Gene Expression in the Rat /А,. Flores-Morales* N. Stahlberg, P. Tollet-Egnell // Endocrinology. 2001. -V. 142,N7.-P. 3163-3176.

212. Franklyn J. Long-term thyroxine treatment and bone mineral density / J. Franklyn, Ji Betteridge, J. Daykin//Lancet. 1992. - V.340. - P. 9-13.

213. Frost C.L. Comparative blood coagulation studies in the ostrrich / C.L. Frost, R.J. Naude, W. Oelofsen // Immunopharmacology. 1999. - N 1. - P. 75-81. .

214. Geenen V.G. The neuroendocrineimmune dialogue in T-cell differentiation / V.G. Geenen // Neuroendocrinology. -1990. 52, Suppl. N 1. -P: 8-9.

215. Goldstein A.L. Biology of thymosin peptides / A.L. Goldstein, M. Badamchian // International journal on immunorehabilitation. 2001. - V.3, N 2. -P.225-226.

216. Goldstein G. Isolation of bovine thymin: polypeptide hormone of the thymus / G. Goldstein // Nature. 1974. - V. 247, N 3. - P. 11-14.

217. Gordon S. Alternative activation of macrophages / S. Gordon // Nature Reviews Immunology 3. 2003.-N. 1.-P. 23-35.

218. Gospodarowicz D. Fibroblast growth factor / D. Gospodarowicz, G. Neufeld, L. Schweigerer // Mol. and Cell. Endocrinol. 1986. - V. 46, N 3. - P. 187 - 204.

219. Greenberg J.H. Aggregation in vitro of immature thrombocytes from early chick embryos // Thromb. et diath. haemorrh. 1972. - V. 28, N 1. - P. 14.

220. Guillemin R. Peptides in the brain: The new endocrinology of the neuron / R. Guillemin // Science. 1978. - V. 202. - P. 390-402.

221. Guirnalda P.D. Effects of age and recombinant equine somatotropin (eST) administration on immune function in female horses / P.D. Guirnalda, K. Malinowski, V. Roengner // J. Anim. Shi. 2001. - Oct. N 79(10). - P. 26512658.

222. Harbour D.V. The thyrotropin releasing hormone (TRH) induced pituitary • TSN response correlates with the TRH induced leukocyte TSN response / D.V.

223. Harbour, E.M. Smith, W.J. Meyer // Neuropeptides and Immunopeptides: Messengers Neuroimmune Axis. -N.Y., 1989. -P. 15.

224. Harm an В. C. Entry into the thymic microenvironment triggers: Notch activation in the earliest migrant T-cell progenitors / B.C. Harman et al // J. Immunol.-2003.-N 170. -P. 1299-1303.

225. Hart P.H. Mast cells, neuropepnides, histamine, and prostaglandins in UV-induced systemic immunosuppression / P.H. Hart, S.L. Toenley, M.A. Grimbaldeston, Z. Khalil, J.J. Finlay-Jones // Methods. 2002. - V. 28, N 1. - P. 79-89.

226. Hartmann D.P. Inhibition of lymphocyte proliferation by antibodies to prolactin / D.P. Hartmann, I.W. Holaday, E.W. Berton // FASEB Journal. 1989. -V.3,N 10.-P. 2194-2202

227. Hell T. Peptide growth factors. / T. Hell // T.Endocr. 1993. - N 137. -P.2-6.

228. Holgate S.T. New targets for allergic rhinitis — a disease of civilization / Stephen T. Holgate, David Broide // Nature Reviews Drug Discovery 2. 2003. — N. 11.-P. 903-915.

229. Hori Т. Reciprocal communication between brain and immune system / T. Hori // Neurosci. Rec. 1989. - Suppl. N 9. - P. 5.

230. Huck S. Expression of В cell receptor-associated signaling molecules in human lupus / S. Huck, R. Le Corre, P. Younou // Autoimmunity. 2001. — May. N. 33.-P. 213-224.

231. Kalden J.R. The effect of hypophysectomy on the immune response / J.R. Kalden, M.M. Svans, W.J. Irvine // Immunology. 1980. —V. 18, N 5. - P. 671679.

232. Kambe N. A possible mechanism of mast cells proliferation in mastocytosis / N. Kambe, Y. Miyachi // J. Dermatol. 2000. - V.292, N.5. - P. 240-247.

233. Kawamoto K. Nerve growth factor prevents apoptosis of rat peritoneal mast cells through the trk proto-oncogene receptor / K. Kawamoto, T. Okada, Y. Kannan at al//Blood. 1995. -N. 86. - P. 4638^1644.

234. Keller S.E. Stress induced alterations of immunity in hypophysectomized rats / S.E. Keller, S.I. Schleifep, A.S. Liotta// Prec. Nat. Acad. Sci. USA. - 1988. -V.85,N23.-P. 9297-9301.

235. Khavinson V.K. Peptides and ageing / V.K. Khavinson // Saint Petersburg Institute of Bioregulation abd Gerontology, 2002. P. 144.

236. Koo G.C. Immune enhancing effect of a growth hormone secretagogue / G.C. Koo, C. Huang, R Camacho // J: Immunol.- -2001. Mar.N 166(6); - P; 41954201.

237. Kooijman R. Growth hormone and prolactin expression in the immune system / R. Kooijman, S. Gerlo, A. Goppens // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - N. 917.-P. 534-540.

238. Lassila O. A role for Lys-His-Gly-NH2 in avian and; murine D cell development1 / O. Lassila, J.D. Lambris, R.H. Gisler // Cellular Immunology-1989. V. 122, N2.-P. 319-328. .

239. Lebi J. Immune system in adults with childhood-onset growth hormone deficiency: effect of growth hormone therapy / J. Lebi, A. Sediva, M. Snajderova // Bndocr. Regul. 2000. - Dec. N 34(4). - P. 169-173.

240. Leonard B.E. The immune system;- depression; and; the action of antidepressants / B.E. Leonard // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -2001.-V. 25, N4.- P. 767-780.

241. Manelli H. Effects of hypophysectomy or anti-thymostimulin serum on chick embryo limphatic organs end gonads / H. Manelli, M. Aita, L. Mastrolia // Gen; and Сотр. Endocrinol. 1989. - V.74, N 2. - P. 304-305.

242. Martinez R. Endocrine findings in patients with optico-hypothalamic gliomas / R. Martinez, J. Honegger, R. Fahlbusch // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003. - V.3. -N2. - P. 162-167.

243. Masakiyo W. Bone mineral densiti in patients with hyperthyroidism measured by dual energy X-ray absorptiometry / W. Masakiyo, T. Masato, G. Naoga //. Clin. Endocrinol. 1993. - V. 38, N 3. - P. 283-286.

244. Matteri R.L. Neuroendocrine-immune interactions in the neonate / R.L. Matteri, J.J. Klir, B.N. Fink // Domest. Anim. Endocrinol. 1998. - Sep. N 15(5). -P. 397-407.

245. Mutvei A. Thyroid hormone and not growth hormone is the principle regulator of mammalian mitochondrial biogenesis / A. Mutvei, B. Husman, G. Andersson, B.D. Nelson // Acta Endocrinol. 1989. - N121. - P.223-228.

246. Nagy T. Immunodificiency in hypophysectomized rats / T. Nagy, I. Berszi //Acta Endocrinol. 1978. - V. 89, N 3. - P. 530-537.

247. Niethammer D. Immune system. Its influence on the neuroendocrine system / D. NiethammerV/Neuroendocrinol. lett. 1987. - V.9, N5. - P. 274.

248. Padros M.R. Mitogenic activation of the human lymphocytes induce the release of proenkephalin derived peptides / M.R. Padros, O. Vindrola, P. Zunszain //Life Sci. 1989.-V.45, N.19. - P. 1805 - 1811.

249. Pedernera E. A factor from bursa of Fabricius inhibits in vivo the chronic gonadotropin of the chick testis / E. Pedernera, M.C. Aguilar M.C, M. Romano // Gen Comp Endocrinol. 1985. - V.57. - P. 124-129.

250. Proudman J.A. Immunohistochemical evidence that follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone reside in separate cells in the chicken pituitary / J.A. Proudman, F. Vandesande, L.R. Berghman // Biol. Reprod. 1999. — Jun. N 60(6).-P. 1324-1328.

251. Recher S. Prenatal and adult growth hormone gene expression in rat lymphoid organs / S. Recher, M. Raccrt, A. Lambert // J. Histochem. Cytochem. — 2001. -Mar. № 49(3). P. 347-54.

252. Roberts J. P. Dissecting the Immunological Synapse / Josh P. Roberts // The Scientist Volume. 2003. - 17, Issue 9, 28, May 5.

253. Robertson B.A. Neuropeptide regulation of interleukin-1 activities / B.A. Robertson, L.C. Gahring, R.A. Daynes // Inflammation. 1986. - V.10, N 4. - P. 371-385.

254. Ronsen O. Recovery time affects immunoendocrine responses to a second bout of endurance exercise / O. Ronsen, J. Kjeldsen-Kragh, E. Haug // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. - Dec. N. 283(6). - P. 1612-1620.

255. Sadi C. Modulation of lymphocyte proliferative reactivity by hypothalamicpituitary-adrenocortical hormones / C. Sadi, J.C. Casbronero, J. Borrell // Neuroendocrinology. 1990. - V.52, Suppl. N 1. - P. 63.

256. San R. Recombinant human prolactin improves antitumor effect of murine natural killer cells in vitro and in vivo / R. San, H. Wei, J. Zhang // Neuroimmunomodulation. 2003.-N 10(3). - P. 169-176.

257. Savino W. Is there a role for growth hormone upon intrathymic T-cell migration / W. Savino, S. Smaniotto, V. De Mello-Coelho // J. Anim. Sci. 2001. -Oct. 79(10).-P. 2651-2658.

258. Veldhuis J.D. Endocrine function after spontaneous infarction of the humanpituitary: report; review, andreappraisal?/ J;D:VeldhuiSj HammondJiM: //Endocr Г Rev.-l 980. V. 1. - P. 100 -107. ;

259. Vermiglib; F. Iodine concentration by the thymus in thyroid carcinoma / F.Vermiglio, E.Baudin, J.P. Travagli // J. Nucl. Med. 1996. - N37 (11). - P.: 1830-1831. '

260. Woeber K.A. Iodine and thyroid disease / K.A. Woeber// Med. Clin. NAM.-j; 1991. -N 75. P. 169-178.

261. Yusuf H.K Current status of iodine-deficiency disorders im Bangladesh /

262. Yusuf H.K., S.Quazi, M.N. Islam // Lancet. 1994. - N 8909. - P.959-965.

Информация о работе

Русаева, Наталья Сергеевна
кандидата биологических наук
, 0
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние Lys-Glu-Asp-GLy и Ala-Glu-Asp-Gly на иммунитет, гемостаз, морфологию и функцию щитовидной железы при гипофизэктомии (экспериментальное исследование) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы