Влияние индукции интерферона на функцию систем, регулирующих гомеостаз глюкозы

Даниленко, Елена Дмитриевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние индукции интерферона на функцию систем, регулирующих гомеостаз глюкозы
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние индукции интерферона на функцию систем, регулирующих гомеостаз глюкозы"

-3 / чье

На правах пукшшгн

ДАНИЛЕНКО Елена Дмитриевна

ВЛИЯНИЕ ИНДУКЦИИ ИНТЕРФЕРОНА

на функцию систем,

РЕГУЛИРУЮЩИХ ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗЫ

03.00,13 — физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск — 2006

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки «Государственный научный центр виру пшики и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере :ia<питы прав потребителей и благополучия человека.

Научный руководитель; доктор биологических паук, профессор Масычева Валентина Ивановна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Дементьева Тамара Александровна

кандидат биологических наук Агафонов Александр Петрович

Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН

Защита состоится 20 июня 201 >6 г. в 12 часов на заседании диссертационного сонета Д 22(НМ8,(М при ФГОУ B1IO «Новосибирский государственный аграрный университет» по адресу: 630(139, г. Повосибирск-ЗЭ, у л. Добролюбов, 16(1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ BUO «Новосибирский государственный аграрный университет».

Автореферат разослан * f-3 » <М Q л _2006 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

С.П. Князев

0Б1ЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЛПОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечешш инфекционных заболеваний, инфекции по-прежнему представляют собой угрозу здоровью человека и сельскохозяйственных животных. Особенно острой является проблема данных заболеваний и период беременности. Известно, что вирусные и бактериальные агенты сиособны оказывать отрицательное воздействие на развитие плода, исход беременности сельскохозяйственных животных и последующее развитие приплода (Митрофанов П.М., 1983, 1985; Ноздри н ГА, Допчешсо Л.С., 19!)7; Шкиль НА и др., 1998; Любип И.Н., Смирнов П.И., 2001). Инфицирование матери служит причиной врожденной патологии се потомков: сердечно-сосудистой патологии, аномалий гемоноаза, нарушения функции иммунной системы, почек, центральной нервной системы (Коптясна И,1>, и др., 1Я95; Терских И.И., Казанцев П. 11., 2000).

К перспективным средствам лечения перинатальных инфекции можноотнестп индукторы тггерферона на осиоведвуспиральных РНК (дсРНК). li настоящее время препараты дсРИК, такие как ридостин. пол у дан, полигуапил, ларифаи, используются н ветеринарии и медицине в качестве противовирусных, антибактериальных и и.чмуномедулируюншх средств (Чекнев C.1Ï. н др., 1994; Ершов Ф.И., 1996; Ершов Ф.И., Тазулахова Э,Ь„ (999; Докченко Д.С, 2003; Масычева В.И. и др., 2001; Alikin Yu.S, étal., 1995). В то же время вопрос о возможности их применения для антинн-фекииоинои терапии в период беременности по-прежнему остается открытым.

Есть основания налагать, что необходимым компонентом исследования перспективных терапевтических средст«, в том числе, средств лечения перинатальных инфекций должна быть оценка функциональною состояния эндокринных систем ногомков. Это объясняется ключевой ролью ней ро-гу моральных механизмов в pciy-лящ-ш физиологических функций и различных форм поведения. К числу таких систем следует отнести системы, обеспечивающие поддержание гомеостаза глюкозы: гапота-ламо-гнпофшарно-иадЕЮчечннковую систему (ГП1С) и поджелудочную железу.

Установлено, что воздействие факторов различной природы в период прената.наш го развития способно вызывать длительно сохраняющиеся изменения функции ГП1С иноджелудочной железы взрослых потомков (ДыгалоП,]]., 5993; Осадчух Л.В. и др.. 2004; Pollard I., 19Й1; Donner G et al, 1988; Takao F. et al., 1990; Takahaslii L.K. et al., 1990; Dorner G, l'iagemann A.. 1994; Dorner G., 2000; Weimiork M. et al., I99B, 2005). Есть данные об участии в меднировании этих процессов гормонов коры надпочечников и глюкозы матери (ДыгалоП.П., Маумспко E.D., 1983, 1988; Dorner G, et al, 1988; Wemstoek M., 2005).

В то же время вопрос о последствиях индукции интерферона и организме беременной самки для функциональною созревания эндокринных систем потомства до сих пор не исследовался. Слабо изучены и вопросы, касающиеся влияния индукторов интерферона на общее физическое развитие и функцию центральной нервной системы потомков.

Установлено, что дсРНК повышают синтез нит^^р^нй 11 <ifn nftn",*TTi"pTTtià'" других факторов системы не специфической углИч и bocth^SAVt^WErct aL.^^IO;

имени К.А. м

I nun имени Н И. »-еЛ1 * *

3 Г-ЖЮТ:

GernJ.E. etaj., 2003; Magfii LlJ.Jr. et al.,20O3; Whitmore M.M. et al., 2004). Воздействию дсРЕЖ подвержены и системы регуляции гомеостаза глюкозы (ГШС, поджелудочная железа) (Поляк Р.Я, и др., 1995; Blaioek J.E., Harp С., 1981; Matsuguchi M.et al., 19&5; Milton N.G. et al., 1992; Sec D.M., Titles J.G., 1995).

Однако вопрос о динамике активации комплекса факторов неспеиифн ческой устойчивости иод действием дсРНК и их взаимодействии в ходе этого процесса до настоящею времени не исследовался. Неясно также, является ли изменение функции ГШС и поджелудочной железы обязательным компонентом и сспец и фи чес кой защитной реакции, которая формируется пол действием индуктора интерферона. Открытым остается вопрос о влиянии дсГ'ИК на синтез интерферона, активность ГГНС и поджелудочной железы беременных животных. В то же время, очевидно, 1 it« эти сведения важны для понимания механизмов реализации эффисга индуктора интерферона, введенного матерям в период беременности, на физическое развитие н функцнопальное созревание данных эндокринных систем их потомков.

Цель исследования: установить характер влияния индуктора интерферона, препарата двусииральной РНК, на функцию эндокринных систем, регулирующих гомеостаз глюкозы, у взрослых животных и их потомков,

В качестве объекта исследования были выбраны два вид;» лабораторных животных — мыши и крысы. Мыиги являются биологическим объектом, для которого доказана высокая чувствительность к действию дсРНК, крысы — классическим объектом исследования различных аспектов индивидуального развития.

Задачи исследований:

1. Провести сравнительное исследив;! ни с динамики изменения активности факторов несненифической резистентности, уровня кортнкостеро!иных гормонов и глюкозы крови в процессе иидукции интерферона поддев стынем дсРНКу мышей и крыс,

2. Изучит[| динамику интерфероногенеза, изменения содержания глюкозы и гормонов, регулирующих ее у|ишень (кортнкостгрон, инсулин), в крови беременных самок крыс при введении препарата дсРНК в течение всей беременности или последней ее трети.

3. Исследовать влияние введения дсРНК беременным самкам крыс на физическое развитие и становление )>ефлекторной деятельности их потомков в и астата ль ном онтогенезе,

4. Оценить уровень кортикостерона, инсулина и глюкозы крови в покос и в условиях стресса у взрослых крыс, матерям которых вводили дсР1 IK в течение всей беременности или последней ее трет и.

5. Исследовать влияние дсРМК при длительном и кратковременном введении виериодбс^меинм™ на состоянис периферических hi [ентральных звеньев ГГНС взрослых потомков.

Научная новизна. П работе впервые установлено:

!. Повышение активности факторов неспецифической защиты (интерферон, макрофаги, нейтрофилы, моноциты, температура тела) иод действием препарата дсРПК в фармакологической дозе (5 мг/кг) сопровождается повышением активности ГП 1С и снижением глюкозы крови. Синхронность обнаруженных изменений

» появление новых корреляционных связей между факторами свидетельствует о их взаимосвязи и взаимной индукции.

2. Н сравнительном эксперименте па мышах и крысах продемонстрирована однотипность реакции животных разных видов на введение препарата дсРНК » фармакологической дозе, что проявлялось в повышении титров интерферона, характерных изменениях морфологического состава крови и активации ГГНС.

.4. На беременных самках крыс установлена зависимость уровня продукции интерферона под действием дсРМК от фазы беременности. Показано, что препарат дсР1 IК в фармакологической и субтоксичсской дозах (5 и 20 мг/кг, соответственно) способен измеиять уровень глюкозы и контррегулятормых гормонов (коршкос-терои, инсулин) в крови беременных крыс. Э(]н|>ект препарата зависит от дозы и длительности сто введения.

•1 Установлена зависимость показателей постнатальной смертности, массы тела, изменений фонового и стрессорного уровня глюкозы, кортикостерона и инсулина потомков от дозы и длительности введения дсР! IK их матерям.

5. Покачано, что введение дсРПК самкам крыс с 1 по 19 день беременности не вызывает изменения периферических звеньев ГГНС их потомков, но способствует снижению содержания норадрепалипа в структурах головного мозга,

(». Установлено, что введение препарата дсР1 IК »(¡Фармакологической дозе беременным самкам крыс в последней трети беременности (с 1G tío 18депъ) не оказывает влияния па физическое и рефлекторное развитие, функцию ГГНС, поджелудочной железы и обмен глюкозы взрослых питом кои.

Практическая значимость работы, 11 ргаульчате проведенного исследовании охарактеризованы отдаленные последствия применения нрепа]шадсРНК в период пренатальпого развития, установлены иремсиные и дшоаые зависимости модификации систем, регулирующих гомсостаз глюкозы, у взрослых потомков крыс. Определен период беременлостн, которыйявляетсяоптимальнымдля введения двуспиралыюго индуктора нттрферопа с точки зрения безопасности его применения.

Основные положения, выносимые ira защиту

1. Ивсденне препарата двуспиральной РНК мышам и крысам в фармакологической доле (5 мг/кг) вызывает активацию комплекса факторов системы песцецн-фическои устойчивости организма: повышение титров интерферона, показателей фагоцитарной, метаболической активности перитонеальпых макрофагов и нейтро-фнлов крови, температуры тела, нейтрофилез, лейко- и лимфопепито, увеличение массы тимуса и селезенки. Опертые показано, что компонентом этого процесса является модификация активности пшоталамо-шпофизарпо-иадпочсчниковой системы и обмена глюкозы,

2. Индукция интерферона у беременных самок крыс при длительном применен ни деМ! К в фармакологической и субтоксической дозах (5 и 20 мг/кг, с 1 но день беременности) приводит к изменению функциональной активности систем, регулирующих гомеостаз глюкозы — гпноталамо-гипофизарно-надпочечн иконой системы и поджелудочной железы. Трехкратное введение препарата дсРН К в последней трети беременности вызывает повышение синтеза интерферона без изменения функции данных эндокринных систем.

3. Повышение продукции интерферона, изменение активности П'ИС и поджелудочной железы беремен пых самок крыс при длительном введении препарата дсР! 1К (5 и 20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) не приводят к изменению показателей рождаемости, физического и рефлекторного развития их йотом кои. Препарат оказывает разнонаправленнос действие на показатели [кипIей постнатальной смертности: увеличивает выживаемость потомства при введении в фармакологической дозе, снижает — в субтоксической дозе.

А. Отдаленные последствия длительного введения препарата дсРП Кбеременным самкам крыс (.') и 20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) выражаются и снижении массы тела, изменении акишпостн П ПС и поджелудочной железы, компенсаторном изменении уровня глюкозы крови взрослых потомков. Модификация функции 1ТНС котомкой не связана с нарушением периферических отделов системы, ио может быть результатом изменения центральных механизмов ее регуляции,

5. Введение препарата дсР IIК в фармакологической дозе (5 мг/кг) с;»мкам крыс с 16 но 18 день беременности не приводит к изменению функционально!« состояния систем, регулирующих глюкознмй гомеостаз, не отражается па показателях рождаемости, ностнаталыюй смертности, физическом н рефлекторном развитии их потомков.

Апробация работы. Материалы исследований по теме диссертации были представлены на следующих российских и международных конференциях: I и II сьсздм физиологов Сибири и Дальнею Постока (Новосибирск, 1087, 15)95), на-учпо-п]*актиче<жая конференция -»Инфекционной службе г. Новосибирска — 9(1 лет» (Новосибирск, КИМ), Юбилейная 5-я научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1995), I научно-практическая конференция факультета ветеринарной медицины ИГЛУ •♦Актуальные вопросы ветеринарии» (11овоснбирск, 1997), 11 научная конференция с международным участием, н ос ня щепная 80-летню со дня рождения проф. М.К Кол-пакова «Эндокринная регуляция физиологических фуикций и норме и патологии* (Новосибирск, 2002), междуна;>одпый мультндисциплпиарный ко:пресс «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека* (Судак, 2004), международный междисциплинарный симпозиум « От гжеиериметальной биологин к превентивной и интегратнвнон медицине» (Судак, 2005).

Публикации. Но материалам диссертации опубликовано 12 работ,

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения 1)езультатоо> выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работаиаложеиана 150стр;шш1адмапшпониено1шсксга, проиллюстрирована 22 рисунками и 13 таблицами. Список литературы содержит 195 ссылок, из них 156 — на зарубежные источники.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование проведено на 1052 лабораторных животных, и том числе; 84 половозрелых самках мышей лннни СЬА/Са массой 17-20 г; А15 самках крыс линии \УЫаг с массой тела 200-240 г; 553 самцах крыс линии массой 190-210 г.

H *,жспер»меитах использовали преиаратдвуспиральнойРНК, выделенной из киллер-пого штамма дрожжей Saccharvmyces cerevisiae по методу (Дужак A.iï. и др., 1985).

¡Методы оценка показателей неспецифической устойчивости, уровня корми-костероидиых гормонов и глюкозы крови мышей и крыс. Препарат дсРПК вводили однократно внутримышечно (в/м) в фармакологической дозе (5 мг/кг). В качестве контроля использовали животных, которым вводили в эквивалентном объеме физиологический раствор, и иитактных животных.

Через 0,5; 1, 3, fi и 24 ч после инъекции препарата мышам проводили замер температуры тела животных и взятие биологического материала (кровь, неритопе-альнын экссудат. надпочечники, тимус, селезенка). Надпочечники и лнмфоидиые органы изнашивали н рассчитывали их относительную массу. 1Î крови животных определяли титр интерферона (Носик Н.П, и др., 1982). фа Унитарную и окисли-тслыю-косстановитсльную активность нейтрофнлов (Pereira H.Л., llosking C.S., 1984; Rook G.Л.W. étal, 198.1), содержание глюкозы (Колб В.Г., Камышников U.C., 1976), лнзоцима (Титов Л.П., 1975), общее число лейкоцитов и морфологический состав крови (Меньшиков 13,В., 1987). В плазме крови и надпочечниках измеряли содержание 11-оксикортикостеровдов(11-ОКС) (Резников Л. Г., 1980), оценивали фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов и активность внутри клеточной кислой фосфатазы (Кост Е.Д., Степ кг i Mil,, 1975; Меньшиков В.В., 1987).

В пробах крови крыс, взятых через 1,3,5 и 21 ч после ип ьекции, проводили иод-счет общего количества лейкоцитов крови, их морфологических форм, определяли титр mi герфе] юн а, содержание глюкозы и 11-ОКС.

Методы оценки щюпш продукщш интерф<>ропа и активности эндокринных систем, ¡>1'/улир{ро1ща~ wteocmwi глюкшы, у беременных самок крыс. 11 эксперименте использовали половозрелых, самцов и самок крыс линии Wistar 3-3,5-месячпого возраста. Беременность устанавливали методом влагалищного мазка.

Эффекты препарата дсРЧК01КИ11вл.ч«прг\е1011ркменеиии11 разных датах и при равной длительности введения. Препарат вводили внутримышечно в доле 5 мг/кг и в дозе, в А раза ее превышающей (20 мг/кг). Как было показано в предварительных экспериментах, доза 20 мг/кг вызывала ряд отклонений »состоянии внутренних органов крыс, выходящих за границы физиологической нормы, и была определена как субтока ¡ческа я. Препарат вводили однократно, либо многократно, в течение всего периода беременности (ct по 1!)день) или я ее последней трети (на 16,17 и 18 день). Сроки введения были выбраны в соответствии сданными о критических периодах развития ГШ С и иод желудочной железы, а также длите л иной модификации ГП1С потомков крыс, матери которых подвергались действию несненифичесхих факторов вити периоды беременности (Pollard Maccari S, eta!,, 1995; Barb;uangesA. el ai., 1996). Контрольным животным в те же сроки вводили физиологический раствор, В качестве до пат и тельного контроля были использованы интактные крысы.

Через 5 и 21 ч после однократного или окончания трехкратного введения, а также через 5 ч после каждой инъекции в случае многократного введения у животных отби|*али образцы крони из хвостовой впил, в которых определяли титр интерферона (Носик Н.Н, и др.,1982).

Через J, 5 и 2i ч после однобитной инъекции, либо через 24 ч после окончания многократных инъекций крыс декан тировал и, отбирали на анализ образцы крови и надпочечники. Для оценки уровня продукции кортикостсрона надпочечники инкубировали в растворе Кребс-Рингсра (Fenskc М„ Í985). Содержание инсулина в сыворотке крови, кортикостсрона в плазме крови и инкубатах надпочечников определяли рвдноиммунным мст»(д(ш с помощью набора реактивов «Рно-НМС-ПГ-155!» (Институт биоорганической химии AI 1 {Белоруссии, г. Минск) и *РИН-Н-'1Ь (НИН экспериментальной патологии и терапии РАМ11, г. Москва). Концентрацию глюкозы крови оценивали глкжозоокендазным методом с использованием набора реактивов «Повоглюк» (АО « Вектор-13еп>, iht. Кольцово Новосибирской обл.).

Методы оценки показателей потпатаяьиого ражития « юрмонаяыю-мета-болическш.о статуса потомков, матерям которых в период беременности аиодили дсГНК. Исследование проводили на половозрелых потомках крыс, самцах, матерям которых препарат дсРНК {или физиологический раствор) вводили с 1 по 19 день, либо с 16 но 18 день беременности. Исследование физического и рефлекторного развития потомков проводили от момента родов до достижения животными половой зрелости (2 месяца), В ходе исследования регистрировали следующие показатели; продолжительность беремен ногти, количество новорожденных и помете, гибель потомства п послеродовом периоде, динамика формирования условных и безусловных рефлексов, масса тела, мышечная сила и работоспособность.

Становление безу ело в но-рефлекторной деятельности оценивали по времени возникновения рефлексов «цед »сворачивание на плоскости», «отрицательный геотаксис», «избегание обрыва», «обонятельная реакции». Процессы формирования, сохранения и воспроизведения условных рефлексов оценивали у крысят в тесте УР11И (условная реакция пассивно») избегания) (Кругликов РИ., Долга нов Г М., 1972). Ори ент ировоч но-исследовательскую реакцию животных исследовали в тесте «открытое поле» (Штемберг A.C., 1982). При статистической обработке данных в качестве независимой неременной использовали среди ее значение соответствующего показателя для отдельного помета.

Оценку функционального состояния ГШСн поджелудочной железы потомков проводили но достижении животными возраста 4-4,5 месяцев. Тестирование включало определение содержания инсулина, кортикостерона и глюкозы крови крыс в покос и в условиях эмоционального стресса, вызванного 3(}-мшрутным шраничением подвижности животных в цилиндрах из металлической сетки.

Для оценки прсиатального воздействия дсРПК на функцию периферического звена ГШ С потомков определяли уровень продукции кортикостсрона надпочечниками in vitro (KenskeM., 198.4) и их чувствительность кАКТГв декса мета зоновом тесте (Vernikas J. et al, 1982). Состояние моиоамннергическнх систем мозга, участвующих в регуляции функции ГГНС, оценивали но уровню норадреналина в продолговатом, заднем и среднем отделах головного мозга крыс методом ([Je Saint B.G. et al., 1987).

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку экспериментальных данных и их корреляционный анализ проводили с помощью пакета компьютерных программ «Statyraphics, Vers.5,0» (Statistical Graphics Corp., USA). Для

каждого исследуемого признака методами описательной статистики определяли показатели среднего арифметического (М), стандартиогоотклонения (а) «стандартной ошибки (т). Достоверность полученных различий оценивали с использованием (.-критерия Стьгодента. Различия считались достоверными при уровне значимости, равном либо превышающем 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности фармакологического действия двуспнральнойРПК на организм мышей и крыс

Изучение влияния препарата дсРП К в дозе5 мг/кг па показатели н специфической защиты мышей линии СВА позволила установить, что изменения затрагивали весь комплекс исследованных <)>акторов.

Препарат вызывал повышение титра интерферона, температуры тела, функциональной активности нейтрофилов крови (рис. 1А-1В) и макрофагов нери-тоиеальнога экссудата. Увеличение способности к фагоцитозу сопровождалось повышением метаболической и секреторной активности фагоцитов: увеличением числа I ICT-ноложительных нейтрофилои (в два раза, посравнению с контрольным уровнем), активности кислой фосфатазы макрофагов (на 72%) и уровня лизоцима крови (на 12%),

В крови животных было отмечено повышение абсолютно го количества нейтрофилов и моноцитов (на78% и 107%) при снижении числа лимфоцитов и лейкоцитов (на 52 и 23%, соответственно). Данные изменения носили, по-видимому, перераспределительный характер, о чем свидетельствует повышение относительной массы тимуса и селезенки (на 48 и 38%, соответственно).

Воздействие индуктора интерферона приводило к модификации гормонально-метаболического фона организма, что проявлялось в повышении в крови уровня кортикостероидных гормонов (рис, 2) и снижении — глюкозы (на 26%).

Полученные данные согласуются с представленными в литературе сведениями об усилении под действием дсРНКсннтезаинтерферонаа-ир-типа(Дужак A.M. и др., 1985; Калкберов С.А, и др., 1995), повышении активности фагоцитов (Фаднна В.А., Разворотнев В.А., 1988), развитии нирогенной и лей копен и чес кой реакции (Won S.J., Lin М.Т., 1988; Milton N.G.etal,, l993,Salzaz-MatherT.P,etal„ 1996),атакже активации коры надпочечников (Milton N.G. et al„ 1992; Wong J.Y.etal., 1993),

Изменения показателей в наших экспериментах наблюдались, п ре имуществен-по, через 3-6 часов после введения индуктора, на пике продукции интерферона. Их синхронность позволила предположить возможность взаимодействия и взаимной индукции данных факторов в процессе интерфероногенеза, что было подтверждено результатами корреляционного анализа.

Подсчет парных коэффициентов корреляций показал, что воздействие препаратом дсРНК вызывало формирование сложных корреляционных зависимостей в системе (('акторов нес пещ прической устойчивости.

<4 1400

5 1200

1000

■в

0 _ еоо

о. 5

-д. 600

г 400 х

^ 200

1 0

. /. -/

0,5

3 6

Время лосле введения, ч

0 38 4

Й 38.2 & „

в 30

1 зле

£ 37'6

2. 37.4 «

| ЗМ

Н 37

■И П ■к Г ' ............

^..............

......^ 1 1 111 ч Т

0.5 3

Время после введения, ч

3 6

Время после введения, ч ♦-Без воздействия -»-Физиологический раствор;

дсРНК, 5мг/кг ____ ____ ______ ________

Рис.1. Влияние дсРНК (5 мг/кг, в/м) на титр ИФН крови (Л), температуру тела (Б) и фагоцитарную актин и ость нейтрофилон крови (В) мышей. * — Различия с контролем (физ. раствор) достоверны, р<0,05.

1 3 6

Время после введения, ч

-♦-Без воздействия ^^ДсРНН^ЭнгУкг__

- Физиологический раствор

Рис, 2. Влияние введения дсРИ К (5 мг/кг, в/.м) на содержание 11-ОКС в крови мышеи.

Различия достоверны: * — по с равнению с показателями мышей, которым вводили физиологический раствор, р<0,05; # — по сравнению с показателями интактных животных, р<0.05.

К отличительным особенностям опытной фупны можно отнести возникновение большею, чем в контроле, числа связей между исследуемыми показателями с максимальным усложнением корреляционной решетки через 6 часов после введения. Важным отличием является также появление корреляционных ветвей, связывающих интерферон с ра.чличными фракциями лейкоцитов, с одной стороны, и с гормонами коры надпочечников и глюкозой — с другой. Эти данные свидетельствуют о регулирующем влиянии интерферона на функциональное состояние ГГНС и обмен глюкозы.

Однократная инъекция препарата кры«швдозе5 мг/кгусиливала продукцию интерферона (до 890 ИЕд/0,2 мл), повышала уровень кортик«хгтероидных гормонов крови (на ií)%)n вызывала характерные изменения клеточного состава периферической крови: развитие лимфоненической реакции (снижение абсолютного числа клеток на 45%) н ссгмеитоядерного нейтрофилеза (повышение числа клеток более, чем в 3 раза).

Межвидовые различия касались интенсивност и реакции на дсРПК и ее динамики. Изменение таких показателей, как титр интерферона, содержание 11-0 КС и снижение числа лимфоцитом в крови крыс было менее выраженным, чем у мышей, и наблюдалось в более ранние сроки, в то время как увеличение числа нейтрофилов крови крыс было более значительным. В отличие от мышеи, инъекция препарата крысам не приводила к изменению общего числа лейкоцитов и не влияла на уровень глюкозы крови, что может быть связано с краткоцременностью и/или меньшей интенсивностью реакции на препарат у животных данного вида. Полученные результаты согласуются с данными авторов работы (Смород инцеи Л.А, и др.. 1978) о разной чувствительности мышей и крыс к воздействию индукторов интерферона.

Таким образом, на двух видах лабораторных животных показано, что введение препарата двуспиральной РНК в фармакологической дозе, помимо индукции ин-п'р|]>ерона, способствуют активации комплекса факторов системы ! специфической уетойч! г иости организма Одним из компонентов этого процесса является модификация гормоналыю-метаСолическотфоиа, которая заключается в изменении уровня глюкозы и/или корти костероидц ы X 1*ОрМОНОВ ICJOTBII.

Как однократное, так и многократное введение препарата дсРН К в фармакологической дозе (5 мг/кг) беременным самкам крыс вызывало повышение уровня интерферона крови. В условиях ежедневного введения препарата с 1 но 19 день беременности процесс носил двухфазный характер, с четко выраженными пиками продукции на 2-6 и 12-13 дни (рис. 3).

Последняя треть беременности (15-19 дни) отличалась менее интенсивным синтезом интерферона в ответ на введение индуктора.

г 3 А 5 6 7 В 9 <0 11 12 13 1* 15 16 17 1в 19 Время после оплодотворения, сут

[-»•Физиологический раствор -"-ДсРНК,_5 мг/кг| 1'ис. 3. Динамика изменения титров ИФП в сыворотке крови беременных крыс на фоне ежедневного введения дсР11К (5 мг/кг, в/м) или физиологического раствора.

Данные, представленные парис. 4, свидетельствуют о том, что инъекция препарата дсРНК в д«з;1х 5 и 20 мг/кг самкам крыс на второй день л осле оплодотворения вызывала повышение в сыворотке крови содержания кортикостерона, но сравнению с показателями контрольных и интактных животных. Эффект дсРНК был отмечен в первые часы после инъекции, носил кратковременный характер, и усиливался при увеличении дозы препарата.

Влияние препарата двуспиральной РНК на организм беременных самок крыс

1400

Л eoo

S * 500

a. cv £ 1

Й o 400

a> i- 300 rr o

3" o

O * 200

|ioo

1 5 24

Время после введения препарата, ч

Без воздействия ■йДсРНК, 5 мг/кг

: Физиологический раствор III ДсРНК, 20 мг/кг

Рис, 4. Изменение уровня кортикостерона крови беременных самок крыс линии Wistar (2-е сутки после оплодотворения) в ответ иа однократное введение дсРИ К в разных дозах.

Различия достоверны: * — но сравнению с показателями мышеи, которым вводили физиологический раствор, р<0,05; ## — но сравнению с показателями интактных животных, р<0,01.

Инъекция препарата в субтоксичсгкон дозе повышала в крови животных уровень глюкозы (до 6,fii±0,39 мм оль/л при 5,8410,26 ммоль/л в контроле, различия достоверны, р<0,05.24 ч после введения), чего не наблюдалосьири введении дсР1 llí в фармакологической дозе.

Введение препарата дсРИК с 1 по 19 день беременности приводило к повышению активности ГП 1С беременных крыс че[>езсутки после последней инъекции, что Нроявлялосьвувеличении массы надпочечников ответ на введепиедсРНК вдохах 5 и 20 мг/кг) и ус ил <ч гш i продукции кортикостерона (5 мг/кг) (табл.). В то же время стойкого изменения уровня кортикостерона крови ни » одной Ш опытных групп пе обнаружено.

Препарат дсРИК в субгоксической дозе (20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) вызывал снижение уровня инсулина в периферической крови (на 40%) и повышение содержа )1Ияглюко;ш (lia 30%), Фармакм(>11[чсскаядта1]репарата[1одоб|шмэ(1)|^>п<)м не обладала.

Трехкратное введение препарата дсРИК с 16 по 18 день беременности не приводило к длительно сохраняющемуся изменению уровня глюкозы, инсулина и кортикостерона крови, отличному от контрольных или интактных показателен.

Таким образом, введение препарата дсРИК в период беременности, как одно-, так и многократное, приводило к изменению активности систем матери, которые, возможно, способны оказывать модифицирующее воздействие на эмбрион: системы интерферона, ГГПС и поджелудочной железы. Препарат ус или sai синтез интерферона, повышал активность ГГНС и снижал функцию поджелудочной железы, что сопровождалось повышением уровня глюкозы к)ювц.

i:i

Таблица

Показатели функции ГГНС беременных самок крыс линии \Vistar через сутки после окончания введения дсРМ К (5 и 20 мг/кг, в/м, с 1 но 19 день беременности)

Группа асщю тчх Масса налночег-нккои. мг/КИ) г Продукция кпртни* 1 |((1|>ШКС>С1 С|Х»[| Кр«|И», III/МЛ

удельная, 11Г/щ/ч <-умма|)| ии. МК1/Ч

[>Г ! [ЮГЫИ'ИСТЦИН 2Ш0,% (6) Ш,3±69,3 (6) .12,78+4.615 (6) 378,0т21Л (6)

Фи п'О м: ,1чсгк^й р.и-Т|Н>|> 21,211,-16 (7) 692,5+86,7 (7) 49,84 »-4,56 (?) 267,1132,9 (7) а

ДгРПК, !> МГ/кг 25,0+0,73 (7) «« * 1013,8+131,1» (7)# 81,63+12.62 (7># • 320,0139,8 (6)

Црлмвдеапиия 22,2±0,Й0 (<">) 584,2±133,* (7) 39,ЕМ+10,15 (7) 258,2167,9 (6)

Фитгмоси чсски й |К1с-ТВ1>(1 2«и,80 (3) 775.8+169,0 <7) 50,НЙ+8,3!> О) 303.3!.'13,8 (6)

/иен К, 20 мг/кг 31,311,80 (в)' 569,1±Ш,6 (6) 51,51 ±15.62 (6) 299,0179,3 (С)

Различия достоверны: по сравнению с показателями иптактных животных (# — р<0,()3, ## — р<0,01); по сравнению с показателями крыс, которым вводили физиологический раствор (* — р<0,05)

Следует отметить тот факт, что эффект дсРНК на функциональную активность эндокринных систем, регулирующих обмен глюкозы, зависел от его дозы и длительности введения. Наиболее разнообразные и интенсивные изменения показателей вызывал препарат в высокой дозе (20 мг/кг) при его введении в течение всей беременности; менее значимыми были эффекты дсРНК в дозе 5 мг/кг. Инъекции дсРНК в последней трети беременности не вызывали существенных изменений исследованных показателей.

Особенности физического развития и гормонально-метаболический статус крыс, подвергшихся пренатальному воздействию препарата дсРНК

Данные о влиянии пренатального воздействия дсРИК на физическое развитие и становление функций ЦНС крыс в раннем постнатальиом онтогенезе

Инъекции дсРНКвдозе5 мг/кг самкам крыс I опытной группы в течение всего периода беременности не отражались на ее продолжительности, В группе самок, получавших препарат в дозе 20 мг/кг (И опытная группа), беременность удлинялась, в среднем, па сутки.

Частота гибели крысят! опытной группы в первые два дня жизни существенно не отличалась от контрольного уровня, тогда 1сак количество погибших во И опытной

группе более, чем в 2 рта, превышало уровень контроля. В последующие сроки наблюдения (с 3-го дня жизни и до конца преднубертатпого периода) процент погибших крысят во II опытной группе соответствовал контрольным значениям. Выживаемость потомства, вскормленного матерями 1 опытной [руины, в этот период была в 2,7 раза выше, чем н контроле.

Процесс формирования безусловных рефлексов у крысят, рожденных матерями I и И опытных групп, по своим временным характеристикам мало отличался от его динамики в контрольной и интактной группе животных. Показатели формирования и воспроизведения условной реакции пассивного нзбепшия у крысят опытных ipynn в возрасте 7 недель и 2 месяцев также, в основном, соответствовали коптильным показателям, 1 le обнаружено существенных отличии в показателях мышечной силы н работоспособности, уровне двигательной и исследовательской активности крысят всех экспериментальных групп.

В то же время пренатальное воздействие препаратом дсРПК приводило к слабо выраженному, по статистически значимому снижению массы тела потомков. Значения данного показателя у крысят I и П опытных групп в возрасте <15 дней были, соответственно, на 7 и 31 % ниже контрольного уровня, и эта закономерность сохранялась в двухмесячном возрасте.

Введение препарата дсРН К в дозе Г> мг/кг с Юно 18 день беременности не оказывало существенного нлииння на показатели |юждаемостп, посгиатальпон смертности, физическое развитие и становление рефлекторной дея тельности потомков.

Таким образом, инъекции дсРПК в фармакологической дозе беременным самкам крыс при разной длительности введения не оказывали влияния на физическое и рефлекторное развитие потомков. Длительное введен и с препарата в субпжсической дозе приводило к увеличению ностнат;шьной смертности, в фармакологической дозе спи жал о уровень показателя. Введение дсРПК в обеих использованных дозах втече-ime всей беременности приводило к умеренному снижению массы тела потомков.

Данные об уровне функционирования ГГНС к поджелудочной железы взрослых потомков крыс, матерям которых в течение всего периода беременности вводили препарат дсРНК

Исследование показало, что введение препарата дсРНК беременным самкам крыс с 1 по 19 деш> беременности приводило к изменению функционального состояния ГП 1С их взрослых потомков, I [репарат в обеих использованных дозах (5 и 20 мг/кг) вызывал снижение фонового и стресеорнот уровня кортнкостерондных гормонов в крови крыс опытных ipytni. но сравнению с показателями контрольных» интактиых животных. При атом степень увеличения гормонов коры шишочечников в ответ на эмоциональный стресс в опытных группах возрастала (рнс. 5).

Введение дсРНК в дозе S мг/кг беременным самкам крыс не нказыиало влияния па синтез и секрецию в кровь инсулина в состоянии покоя их потомков (рис. fi), Воздействие Cotice высокой дозой препарат.» (20 мг/кг) приводило к повышению уровня инсулина крови. Препарат дсРНК в обеих использованных дозах ослаблял ]Н'аюпш поджелудочной железы па иммобилизациоипый стресс.

looo

1 900

t X eoo

сч

g 700

к 600

0 1 500

£ 400

л 300

a zoo

£ loo

.Фоновый уровень

Стрессорный уровень

□ Без воздействия Л ftcPHK, 5 мг/кг

□ Физиологический рястаор ЦДсРНК, 20 т/кг

iOP j

Рис. 5, Содержание кортикостерона в периферической крови в покое и при стрессе у взрослых самцоз крыс, матерям которых с 1 по 19 день беременности вводили препарат дсР ПК (5 и 20 мг/кг, в/м).

Различия достоверны: ш сравнению с показателями интактных животных (# — р<0,05) и показателями крыс, которым вводили физиологический раствор (*-р<0,ОЛ;***-р<0,001).

Фоновый уровень Стрессорный уровень □ Без воздействия □Физиологический раствор! ;И ДсРНК^б мг/кг_______ШДсРНК,_2р мг/кг_________]

Рис. 6. Содержание инсулина в периферической крови в покое н при стрессе у взрослых самцов крыс, матерям которых с 1 по 19 день беременности вводили препарат дсРНК (5 и 20 мг/кг, в/м).

Различия достоверны: по сравнению с показателями интактных животных (# — р<0,03; ## — р<0,01;### — р<0,001)и показателями крыс, которым вводили физиологический раствор (* — р<0,05; *** — р<0,001).

Пренатальвое воздействие препаратом дсРНК в дозе 5 мг/кг но изменяло фонового уровни глюкозы крови взрослых потомков, по приводило к снижению стрессорной реакции. Введение препарата в субтоксической дозе (20 мг/кг) вызывало значительное и длительно сохраняющееся изменение обмена глюкозы у их потомков, которое проявлялось в снижении фонового уровня показателя и ослаблении его реакции на стресс (рис. 7).

Сравнительный анализ свидетельствует о параллелизме изменения уровня глюкозы, кортпкостероиа и инсулина в крови потомков, матерям которых вводили препарат дс ИI К, Введение дсР11К в субтоксической дозе вызывало снижение уровня глюкозы крови животных, которое сопровождалось повышением содержания инсулина и снижением — кори 1 костерона.

Воздействие препарата дсРН К в обеих использованных дозах усиливаю реакцию на стресс ГГПСнотомконн ослабляло— поджелудочной железы. Как результат, менее интенсивным было снижение в ответ на стрессировапне уровня глюкозы,

Эти данные свидетельствуют об изменении в результате преназального воздействия дсРНК функционального состояния систем, продуцирующих гормоны-антагонисты. Модификации, по-видимому, могут подвергаться как периферические, так и центральные регуляторные звенья данных систем.

Фоновый уровень Стрессорный уровень

(ТТвез воздействия □ Физиологический раствор* |йДсРНК,__5мг/кг_____1уДсРНК,20 мг/кг_____ ]

Рис, 7. Содержание глюкозы в периферической крови в покое и при прессе у взрослых самцов крыс, матерям которых с 1 но 19 день беременности вводили препарат деРПК (5 и 20 мг/кг, в/м).

Различия достоверны: но сравнению с показателями интактных животных (# — р<0,0,г»; ### — р<0,0111) н показателями крыс, которым вводили физиологи-ческий раствор (** — р<0,01).

_________I II__ш_

Г О Без воздействия □ Физиологический рэстаор I I ЦДсРНК, Ьмг/кг__ГОДсРНК, 20 мг/кг____j

Рис. 8. Содержание норадреналипа в структура головного мозга (I — средний мозг, II — задний мозг. ГЦ — продолговатый мозг) самцов крыс, матерям которых с 1 по 1!) день беременности вводили препарат дсРНК (5 и 20 мг/кг, в/м).

Различия достоверны: по сравнению с показателями иитактпых животных (## — p<(MM;-ifif# —р<(),001) и показателями крыс, которым вводили физиологический раствор (* — р<0,05).

Для выяснения это«» вопроса было проведено исследование функции периферически;* п центральных звеньев ПН С i юто м ков крм с, п одверп s ут ы х пре наталы] ому воздействию дсРПК.

Эксперименты с инкубацией надпочечниковых желез in vitro показали, что введение матерям дс РНК не вызывалоизменения продукции кортнкостерона корой надпочечников их потомков. Не обнаружено статистически значимых различий и в уровне реакции на АКТГ надпочечников крыс разных экспериментальных групп на фоне дексаметааоновой блокады. Эти факты позволяют исключитьнзменепие на уровне надпочечников в качестве возможной причины снижения фонового уровня и повышения стрессорпой реактивности ГПГС,

li то же время содержание порадрспалица в структурах головного мозга, содержащих скопления пер и карт шов норадрепергических нейронов (средни si, задний, продолговат ый мозг), крыс обеих опытных фупн было достоверно ниже показателей контрольных и интактных животных (рис, 8). Наиболее выраженное падение норадреналина наблюдали в среднем мозге, в меньшей степени изменения затрагивали продолговатый мозг.

Известно, что порадрепалип способен оказывать прямое ингибирующее действие на кортикостерондные рецепторы ги пнокам пап усиливать секрецию г.пюкокортико л-дов (Maccari S. et al„ 1992). Повышенная реакция коры надпочечников на эмоциональный стресс является следствием усиления синтеза и высвобождения норадреналииа в

i срм гп ta лях j it'/ipoi i он гипоталамуса, либо повышения чувствительности кнему сика-нтическнх рецепторов (ХухоФ., 1990). Возможно, снижение уровня порадрсиалина в головном мозге крыс, подвергших«! прелагал ьн ом у вадейст вню дср[ [К, спосоСрю при вод нтьк i юны шени ю чувств итедм гости глкшжортикондиых ршенто|иж мозга и, как следствие, снижению и крови концентрации кортикостероидныхюрмонов. В свою очередь, одной из причин повышения реакции настрегсП 'ПС может быть увеличение числа адрепергнческих рецепторов или их связывающей способности.

То есть, введение препарата дсРПК в фармакологической и субтоксической дозах самкам крыс в течение всего периода беременности приводило к длительной модификации функции П'ПС, поджелудочной железы л обмена глюкозы их взрослых потомков, 11ренаталыюе воздействие препаратом не оказывало влияния на функцию периферических звеньев ГП 1С потомков, но вызывало снижение, уровня порадреналнна в структурах головною мозга, что позволяет говорить « возможности изменения центральных регулятор них звеньев данной системы.

Данные об уровне функционирования ГГНС и поджелудочной железы у взрослых потомков крыс, матерям которых с 16 no 1 вдень беременности вводили препарат дсРНК

Исследование показало, что фоновый уровень глюкозы крови потомков крыс, подвергшихся воздействию леРН К в дозе 5 мг/кг в последней трети беремен ноет и, былдостоверновыше.чемуинтактныхживотных, по не отличался ог показателей контроля. Введение препарата не приводило к изменению фонового уровня инсулина крови, продукции кортнкостсрона надпочечниками, их реакции на ЛЮТ и содержания кортнкоас]юна в крови взрослых потомков.

У1н)веш>кортикостеронан инсулина присгрессе, вызванном иммобилизацией, в крови крыс опытной группы не отличался от показателей контрольных труни. Содержание глюкозы крови животных опытной фупны но окончании стресснрования было достоверно ннже, чем у крыс, матерям которых вводили физиологический раствор, но не отличалось от показателей ннтпктных животных.

Таким образом, введение препарата дсРНК самкам крыс с 16 но 18 день беременности не приводило к изменения) функциональной активности 1TIÎC, поджелудочной железы и обмена глюкозы их взрослых потомков.

Полученные данные позволяют заключить, что изменение функционального состояния ГП1С и поджелудочной железы потомков вызывает лишь длительное введение дсРМ К их матерям » течение всего периода беременности. Глубина и разнообразие изменений за висят от дозы препарата и коррелируют с интенсивностью модификации функции данных эндокринных систем матерей н процессе индукции интерферона.

Следовательно, есть основания полагать, что изменение функции ГГНС и поджелудочной железы потомков может быть обусловлено как прямым действием препарата дсР! IК ira формирующиеся эндокринные системы плода,так и являться результатом его опосредованною воздействия, через изменение уровня гормонов И глюкозы в к[к!ви матери в процессе ипте|>фероногенеза.

выводы

1. Установлено, что активация факторов неснецифичсской резистентности (интерферон, макрофаги, нентрофнлы, моноциты, температура тела) иод действием диуспиральной ГИК в фармакологической дозе (5 мг/кг) у мышей сопровождается повышением акт и вности гипталамо-шнофизарио-надночечпиковой системы и снижением уровня глюкозы крови. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о взаимосвязи между изменением показателей интерферона, 11-оксикортикостеро-идов и глюкозы и кронк экспериментальных животных,

2. В сравнительном эксперименте показано, что реакция из однократную инъекцию препарата двуспиральнон РНК в фармакологической дозе у мышей и крыс, в целом, однотипна. Результатом введения препарата крысам являемся ¡изпитие неспецифической реакции (повышение продукции интерферона, нейтрофилез, лимфопепик), ассоциированной с усилением активности ппкяаламо-гнпофизармо-надночечниковой системы.

3. Индукция интерферона под действием двуспиральной РНК у беременных самок крыс при длительном применении препарата (с 1 но 19 день беременности) приводит к изменению функции систем, регулирующих го меостаз глюкозы. Эффект дсРНК зависитот величины использованной дозы: препарат в фарма колот ческой (5 мг/кг) и субтоксической (20 мг/кг) дозах усиливает активность ГШ С. в дозе 20 мг/кг ослабляет актив и ость поджелудочной железы, что приводит к повышению уровня глюкозы крови. Введение дсРНК в фармакологической дозе с 16 по 18 день беременности усиливает продукцию интерферона, не вызывая изменения функционального состояния ГГ11С и поджелудочной железы самок крыс,

4. Введение препарата дсРНК в дозе б мг/кг беременным крысам с I по 1!)яспь беременное! и не оказывает существенного влияния на показатели рождаемости, постнаталыюй смертности, физического развития и становление рефлекторной деятельности их потомков. Препарат в фармакологической дозе снижает показатели ранней пост катальной смертности, в субтоксической дозе увеличивает этот показатель.

5. Отдаленные последствия индукции интерферона, модификации функции ГГИС и поджелудочной железы беременных самок крыс в ответ на длительное введение препарата дсРНК (5 и 20 мг/кг, с 1 по 19 депь беременности) выражаются в снижении массы тела и разнонаправленном изменении активности данных эндокринных систем взрослых потомков. Эффект препарата носит дозозавнеимый характер и проявляется в снижении уровня кортикостерона, повышении уровня инсулина крови в покое, усилении реакции ГГИС и ослаблении — поджелудочной железы в условиях пресса, что сопровождается компенсаторным снижением фонового уровня глюкозы н ослаблением ее стрессор ной реакции.

6. Изменение функции 1ТНС взрослых потомков крыс, матерям которых с 1 но 19 день беременности вводили препарат дсРПК в дозах 5 и 20 мг/кг, пе связано с нарушением функции периферических отделов системы, по может быть результатом модификации центральных механизмов ее регуляции, о чем свидетельствует снижение уровня порадреналнна в структурах головного мозга потомков.

7. Введение препарата дсРПК в дозе 5 мг/кг беременным самкам крыс с 16 по 18 день беременности не оказывает влияния на показатели рождаемости, пост-натальной смертности, физического н рефлекторного развития, функцию ГГНС н обмен глюкозы взрослых потомков. Следовательно, данный период беременности является оптимальным для введения индуктора интерферона г точки зрения отдаленных последствии em применения,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Данные, подученные и ходе проведенного исследования, свидетельствуют в пользу возможности применения препарата днусииральнои дрожжевой РНК для профилактики и лечения перинатальных инфекций животных. Препарат дсРИК может быть рекомендован для введения сельскохозяйственным животным в качестве профилактического н лечебного средства при вирусном и бактериальном инфицировании матерей; лабораторным животным — в качестве профилактического средства в инфекционном очагс и с целью получения безвирусных племенных ядер животных нрн их селекции. Результаты исследований могут быть использованы для оформления (»'истов о доклинических испытаниях при представлении документации в Встфармсовет РФ с целью получения разрешения на производствен!imc испытания препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

t, Пммуио-эндокрипные взаимодействия при индукции интерферона у лабораторных животных / К,И. Веревкипа, A.I1. Костомаха, ЕДДаипленко и др.// Актуальные проблемы физиол. и структурно-функц, основ жнзнедеят.: I [ауч. тр, ] съезда фнзиол. Сибнрн. I Товосибнрек, 1 987. С. 3G-37.

2, Изменение показателей пгснецифической защиты организма мышей при введении лиусиирадыюй PI 1К нз дрожжей SacbkarvmyrescetYvisiae/K.. 11, Ие|н:вкш1а, Л.Н. Костомаха, Е.Д.Даннленкоплр.// Во и р. вирусологии. 198!). X» 1. С. 69-72,

3. Даниленко Е.Д. Функция коры надпочечников в процессе формирования состояния антпинфекционной устойчивости под действием препарата рилостин / Е.Д.Даш мелко, В. И. Масычева//Инфекционной службе Новосибирска — 90 лет: Сб. материалов науч.-нрактич.коиф. Новосибирск, 1994. С. 82-81

■t. Даниленко К.Д. Поиск новых экспериментальных подходов к оценке последствий патогенною воздействия в период прснатальпого развития / Е.Д. Даниленко, П. И. Масычеиа// Актуальные вопросы сов]>еменпой медицины: Те;;, докл. Юбилейной 5-й науч.-практич, копф. врачей. Новосибирск, 1995. Т.2. С, 126-127.

5. Даниленко Е.Д. Влияние индукции интерферона в периодшутриутробши i> развития на гормональный статус ачроглых 1фыс/ Е,Д. Даниленко, В, И. Масычева// 2-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: Тез. науч. сообщении, 1 Ioboch-бирск, 1995. Ч.1.С. 12fi-127.

(i. Даниленко Е.Д, Некоторые закономерности применения индукторов интерферона в ¡»анием онтог енезе млекопитающих / К.Д, Даниленко, В.И, Масычева //

Актуальные вопросы ветеринарии; Тез. докл. 1-й науч.- ирактнч. конф, факультета ветеринар, медицины НГЛУ. Новосибирск, 1997. С. 10-11.

7. Создание средств стимуляции системы неснецифической резистентности / В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко, Н.М. Нустошилова и др. // Вестник РЛМГГ1998.ЛМ.С. 13-17.

8. Даниленко К. Д. Влияние индукции интерферонау беременных крыс на гормональный статус нх взрослых потомков/ЕД Даниленко, ВН. Масычева //Эндокринная регуляция физиологических функции ц норме и патологии: 2-я науч. коиф, с междунар. участием, посвящсннаяКО-летию со дня рождения проф. М.Г. Кол пакета: Тез. докл. Новосибирск, 2002. С. 45.

9. Изучение отдаленных последствий применения индуктора интерферона в период внутриутробного развития / ЕД, Даниленко, A.B. Ватенева, Л.JO. Сизова и др. // Прогресс в фундаментал. н прикладных науках для здоровья человека: Междунар. мул ьтидисциплинар. конгресс; дискус, научн. клуб, Судак, Крым, 10-21 июня 2004 г.: Тез. докл. М„ 2004. С. 91-93.

10. Даниленко Eil. ИсследоваииермидвуспиралышхРНКвонтогеиезесистем гормональной регуляции / Е.Д. Даниленко, В.И. Масычева// От эксперимент, биол. к превентивной и интеграшвной мед.: Междунар. междисциплннар. сими., Судак, Крым, 24 сентября — 3 октября 2005 г.: Сб. тр. 11овосибирск, 2005. С. 35-36.

11. Сысоева V.M. Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ / Г.М. Сысоева, В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко//Вестник РАМП, 2004.Т.П. С. 33-38,

12. Дан пленкой Д. Влияние индукции интерферона в период и решталы ют развития на гормональный статус взрослых крыс / ЕД. Даниленко, A.B. Ватенева, В.И. Масычева// Вестник биотехнологии и физико-химической биологии. 2005. Т. 1, X»2. С. 30-35.

Подписано в печать 16 мая 2006 с. Формат 60x81 У1в, Объем 1,0 усл. псч. л. Нумага офсетная. Гарнитура «Petersburg». Заказ № 252. Тираж 100 экз.

1 1ечапше издательство «Афо-Снбирь» г. Новосибирск, ул. Никитина, 155, тел.: (383) 267-19-90.264-00-72

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Даниленко, Елена Дмитриевна

Введение 5

Глава 1. Обзор литературы 10

Глава 2. Материалы и методы исследований 32

Глава 3. Результаты исследований 43

3.1. Исследование особенностей фармакологического действия 43-73 двуспиральной РНК на организм лабораторных животных

3.1.1. Влияние препарата дсРНК на показатели неспецифической 43-68 резистентности мышей

3.1.1.1. Динамика неспецифической защитной реакции после 43-61 введения препарата дсРНК

3.1.1.2. Данные корреляционного анализа показателей 61-68 неспецифической устойчивости мышей на фоне введения препарата дсРНК

3.1.2. Влияние препарата дсРНК на показатели неспецифической 68-73 резистентности, уровень кортикостероидных гормонов и глюкозы крыс

3.2. Изучение влияния препарата двуспиральной РНК на 73-86 организм беременных самок крыс

3.2.1. Исследование эффектов препарата дсРНК при его 73-83 применении в течение всего периода беременности

3.2.1.1. Изменение уровня сывороточного интерферона в крови 73-76 беременных самок крыс на фоне введения дсРНК

3.2.1.2. Влияние препарата дсРНК на показатели гормонально- 76-83 метаболического статуса беременных крыс

3.2.2. Исследование эффектов препарата дсРНК при 83-86 трехкратном введении в последней трети беременности

3.3. Особенности физического развития и гормонально- 86-102 метаболический статус крыс, подвергшихся пренатальному воздействию двуспиральной РНК

3.3.1. Влияние пренатального воздействия дсРНК на физическое 86-89 развитие и становление функций ЦНС крыс в раннем постнатальном онтогенезе

3.3.2. Показатели функции ГГНС, поджелудочной железы и 90-99 глюкозы крови взрослых потомков, матерям которых в течение всего периода беременности вводили препарат дсРНК

3.3.2.1. Данные о фоновом и стрессорном уровне 90-92 кортикостерона крови

3.3.2.2. Данные о фоновом и стрессорном уровне инсулина 92-94 крови

3.3.2.3. Данные о фоновом и стрессорном уровне глюкозы крови 94

3.3.2.4. Данные об уровне функционирования периферических 97-98 звеньев ГГНС крыс, матерям которых в течение беременности вводили препарат дсРНК

3.3.2.5. Данные об уровне норадреналина в структурах 98-99 головного мозга крыс, подвергшихся пренатальному воздействию препарата дсРНК

3.3.3. Показатели функции ГГНС, поджелудочной железы и 100глюкозы крови взрослых потомков крыс, матерям которых вводили препарат дсРНК на 16-18 день беременности

Глава 4. Обсуждение результатов 103

Выводы 125

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние индукции интерферона на функцию систем, регулирующих гомеостаз глюкозы"

В настоящее время известно, что результатом разного рода внешних воздействий, которым подвергается мать в период беременности, является изменение морфологических, физиологических, поведенческих характеристик ее потомков (Lehmann J. et al., 2000; Ward O.B. et al., 2002; Darnaudery M. et al., 2004; Weinstock M., 2005).

Накоплен значительный экспериментальный материал, свидетельствующий о влиянии внешних факторов различной природы, а также изменения внутренней среды организма беременной самки на функцию нейро-эндокринных систем ее потомства. К их числу следует отнести эндокринные системы и железы, обеспечивающие регуляцию энергетического обмена и сохранение гомеостаза глюкозы: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС) и поджелудочную железу.

Так, показано, что стрессирование матерей в период беременности приводит к изменению функции ГГНС их взрослых потомков, при этом модификации подвержены как базальный уровень функционирования системы, так и ее стрессорная реактивность (Дыгало H.H., 1993; Осадчук Л.В. и др., 2004; Pollard I., 1984; Takahashi L.K. et al., 1990; Weinstock M. et al., 1998, 2005). Диабет матери или измененная глюкозотолерантность могут вызывать нарушение структуры поджелудочной железы и являются факторами риска для развития сахарного диабета ее потомства (Dorner G. et al., 1988; Takao F. et al., 1990; Dorner G., Plagemann A., 1994; Dorner G., 2000). Данные, полученные в ходе этих работ, свидетельствуют о необходимости исследования функционального статуса ГГНС и поджелудочной железы потомков, матери которых подвергаются различным воздействиям в период беременности, в том числе, медикаментозным. Состояние данных нейро-эндокринных систем, по-видимому, является одним из критических факторов, определяющих возможность применения лекарственных средств в период беременности в силу ключевой роли этих систем в регуляции энергетического обмена и ряда других физиологических функций организма (Теппермен Д., Теппермен X., 1989).

Как известно, инфицирование матерей различными вирусными и бактериальными агентами способно оказывать отрицательное воздействие на развитие плода, исход беременности и последующее развитие потомков (Коптяева И.Б. и др., 1995; Ноздрин Г.А., Донченко A.C., 1997; Терских И.И., Казанцев В.П., 2000; Зюбин И.Н., Смирнов П.Н., 2001). К перспективным средствам лечения перинатальных инфекций можно отнести индукторы интерферона на основе двуспиральных РНК (дсРНК).

Показано, что дсРНК обладают способностью повышать устойчивость биологических объектов в отношении широкого спектра вирусов (Кнороз М.Ю. и др., 1985; Сергеев А.Н. и др., 1995; Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б., 1999). В настоящее время препараты дсРНК, такие как ридостин, полудан, полигуацил, ларифан, используются в ветеринарии и медицине в качестве противовирусных, антибактериальных и иммуномодулирующих средств (Чекнев С.Б. и др., 1994; Ершов Ф.И., 1996; Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б., 1999; Донченко A.C., 2003; Масычева В.И. и др., 2004; Alikin Yu.S. et al., 1995).

В то же время вопрос о возможности применения этих лекарственных препаратов для антиинфекционной терапии в период беременности остается открытым. В доступной литературе не удалось обнаружить данных о последствиях введения дсРНК матери для физического развития и функционального созревания эндокринных систем, регулирующих обмен глюкозы, ее потомства.

Анализ литературных данных свидетельствует о медиаторной роли, которую могут играть гормоны коры надпочечников и глюкоза матери в реализации эффектов ранних пренатальных воздействий (Дыгало H.H., Науменко Е.В., 1983, 1988; Dorner G. et al., 1988; Weinstock M., 2005).

Известно, что дсРНК, помимо индукции интерферона, способны изменять активность и других факторов системы неспецифической устойчивости, как клеточных (Руо S. et al., 1993; Snell J.C. et al., 1997; Maggi L.B. Jr. et al., 2003; Whitmore M.M. et al., 2004), так и гуморальных (Milton N.G. et al., 1992; Schutyser E. et al., 2000; Gern J.E. et al., 2003). Воздействию этих агентов подвержены также системы регуляции гомеостаза глюкозы (ГГНС, поджелудочная железа) (Поляк Р.Я. и др., 1995; Blalock J.E., Harp С., 1981; Matsuguchi М. et al., 1985; Milton N.G. et al., 1992; See D.M., Tilles J.G., 1995).

Однако вопрос о последовательности активации факторов неспецифической устойчивости под действием дсРНК, их взаимодействии в динамике этого процесса до настоящего времени не исследовался. Неясно, является ли изменение функции ГГНС и поджелудочной железы обязательным компонентом неспецифической защитной реакции, которая развивается в ответ на введение индуктора интерферона. Открытым остается и вопрос о влиянии дсРНК на синтез интерферона, активность ГГНС и поджелудочной железы беременных животных. В то же время, очевидно, что эти сведения важны для понимания механизмов реализации эффекта индуктора интерферона, введенного матерям в период беременности, на физическое развитие и функцию эндокринных систем потомков.

В связи с этим, цель данного исследования - установить характер влияния индуктора интерферона, препарата двуспиральной РНК, на функцию эндокринных систем, регулирующих гомеостаз глюкозы, у взрослых животных и их потомков.

В качестве объекта исследования были выбраны два вида лабораторных животных - мыши и крысы. Мыши являются биологическим объектом, отличающимся высокой чувствительностью к действию дсРНК, крысы -классический объект исследования различных аспектов индивидуального развития.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование динамики изменения активности факторов неспецифической резистентности, уровня кортикосте-роидных гормонов и глюкозы крови в процессе индукции интерферона под действием дсРНК у мышей и крыс.

2. Изучить динамику интерфероногенеза, изменения содержания глюкозы и гормонов, регулирующих ее уровень (кортикостерон, инсулин), в крови беременных самок крыс при введении препарата дсРНК в течение всей беременности или последней ее трети.

3. Исследовать влияние введения дсРНК беременным самкам крыс на физическое развитие и становление рефлекторной деятельности их потомков в постнатальном онтогенезе.

4. Оценить уровень кортикостерона, инсулина и глюкозы крови в покое и в условиях стресса у взрослых крыс, матерям которых вводили дсРНК в течение всей беременности или последней ее трети.

5. Исследовать влияние дсРНК при длительном и кратковременном введении в период беременности на состояние периферических и центральных звеньев ГГНС взрослых потомков.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение препарата двуспиральной РНК мышам и крысам в фармакологической дозе (5 мг/кг) вызывает активацию комплекса факторов системы неспецифической устойчивости организма: повышение титров интерферона, показателей фагоцитарной, метаболической активности перитонеальных макрофагов и нейтрофилов крови, температуры тела, нейтрофилез, лейко- и лимфопению, увеличение массы тимуса и селезенки. Впервые показано, что компонентом этого процесса является модификация активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и обмена глюкозы.

2. Индукция интерферона у беременных самок крыс при длительном введении дсРНК в фармакологической и субтоксической дозах (5 и 20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) приводит к изменению функциональной активности систем, регулирующих гомеостаз глюкозы - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и поджелудочной железы. Трехкратное введение препарата дсРНК в последней трети беременности вызывает повышение синтеза интерферона без изменения функции данных эндокринных систем.

3. Повышение продукции интерферона, изменение активности ГГНС и поджелудочной железы беременных самок крыс при длительном введении препарата дсРНК (5 и 20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) не приводят к изменению показателей рождаемости, физического и рефлекторного развития их потомков. Препарат оказывает разнонаправленное действие на показатели ранней постнатальной смертности: увеличивает выживаемость потомства при введении в фармакологической дозе, снижает - в субтоксической дозе.

4. Отдаленные последствия длительного введения препарата дсРНК беременным самкам крыс (5 и 20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) выражаются в снижении массы тела, изменении активности ГГНС и поджелудочной железы, компенсаторном изменении уровня глюкозы крови взрослых потомков. Модификация функции ГГНС потомков не связана с нарушением периферических отделов системы, но может быть результатом изменения центральных механизмов ее регуляции.

5. Введение препарата дсРНК в фармакологической дозе (5 мг/кг) самкам крыс с 16 по 18 день беременности не приводит к изменению функционального состояния систем, регулирующих глюкозный гомеостаз, не отражается на показателях рождаемости, постнатальной смертности, физическом и рефлекторном развитии их потомков.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Даниленко, Елена Дмитриевна

выводы

1. Установлено, что активация факторов неспецифической резистентности (интерферон, макрофаги, нейтрофилы, моноциты, температура тела) под действием двуспиральной РНК в фармакологической дозе (5 мг/кг) у мышей сопровождается повышением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и снижением уровня глюкозы крови. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о взаимосвязи между изменением показателей интерферона, 11-оксикортикостероидов и глюкозы в крови экспериментальных животных.

2. В сравнительном эксперименте показано, что реакция на однократную инъекцию препарата двуспиральной РНК в фармакологической дозе у мышей и крыс, в целом, однотипна. Результатом введения препарата крысам является развитие неспецифической реакции (повышение продукции интерферона, нейтрофилез, лимфопения), ассоциированной с усилением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

3. Индукция интерферона под действием двуспиральной РНК у беременных самок крыс при длительном применении препарата (с 1 по 19 день беременности) приводит к изменению функции систем, регулирующих гомеостаз глюкозы. Эффект дсРНК зависит от величины использованной дозы: препарат в фармакологической (5 мг/кг) и субтоксической (20 мг/кг) дозах усиливает активность ГГНС, в дозе 20 мг/кг - ослабляет активность поджелудочной железы, что приводит к повышению уровня глюкозы крови. Введение дсРНК в фармакологической дозе с 16 по 18 день беременности усиливает продукцию интерферона, не вызывая изменения функционального состояния ГГНС и поджелудочной железы самок крыс.

4. Введение препарата дсРНК в дозе 5 мг/кг беременным крысам с 1 по 19 день беременности не оказывает существенного влияния на показатели рождаемости, физического развития и становление рефлекторной деятельности их потомков. Препарат в фармакологической дозе снижает показатели ранней постнатальной смертности, в субтоксической дозе увеличивает этот показатель.

5. Отдаленные последствия индукции интерферона, модификации функции ГГНС и поджелудочной железы беременных самок крыс в ответ на длительное введение препарата дсРНК (в дозах 5 и 20 мг/кг, с 1 по 19 день беременности) выражаются в снижении массы тела и разнонаправленном изменении активности данных эндокринных систем взрослых потомков. Эффект препарата носит дозозависимый характер и проявляется в снижении уровня кортикостерона, повышении уровня инсулина крови в покое, усилении реакции ГГНС и ослаблении - поджелудочной железы в условиях стресса, что сопровождается компенсаторным снижением фонового уровня глюкозы и ослаблением ее стрессорной реакции.

6. Изменение функции ГГНС взрослых потомков крыс, матерям которых с 1 по 19 день беременности вводили препарат дсРНК в дозах 5 и 20 мг/кг, не связано с нарушением функции периферических отделов системы, но может быть результатом модификации центральных механизмов ее регуляции, о чем свидетельствует снижение уровня норадреналина в структурах головного мозга потомков.

7. Введение препарата дсРНК в дозе 5 мг/кг беременным самкам крыс с 16 по 18 день беременности не оказывает влияния на показатели рождаемости, постнатальной смертности, физического и рефлекторного развития, функцию ГГНС и обмен глюкозы взрослых потомков. Следовательно, данный период беременности является оптимальным для введения индуктора интерферона с точки зрения отдаленных последствий его применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ф Данные, полученные в ходе проведенного исследования, свидетельствуют в пользу возможности применения препарата двуспиральной дрожжевой РНК для профилактики и лечения перинатальных инфекций животных. Препарат может быть рекомендован для введения ^ сельскохозяйственным животным в качестве профилактического и лечебного средства при вирусном и бактериальном инфицировании матерей; лабораторным животным - в качестве профилактического средства в инфекционном очаге и с целью получения безвирусных племенных ядер при селекции. Результаты исследований могут быть использованы для ^ оформления отчетов о доклинических испытаниях при представлении документации в Ветфармсовет РФ с целью получения разрешения на производственные испытания препарата.

Рекомендуется следующая схема применения препарата дсРНК. Содержимое одной ампулы препарата дсРНК (коммерческое название-вестин) количеством 4 или 8 мг растворяют в 2 - 4 мл дистиллированной воды или физиологического раствора и вводят в дозе 5 мг/кг трехкратно, внутримышечно, в течение последней недели беременности. Доза и кратность введения могут меняться, в соответствии с величиной Ф эффективной дозы и схемой применения препарата, установленной для разных видов сельскохозяйственных и лабораторных животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Даниленко, Елена Дмитриевна, Новосибирск

1. Активность естественных киллеров и показатели интенферонового статуса у больных рецидивирующим герпесом гениталий при лечении ридостином / С.Б. Чекнев, О.И. Миковская, E.H. Мешкова и др. // Вопр. вирусологии. 1994. Т. 39, № 3. С. 125-128.

2. Александров, П.Н. Влияние простагландина Е2 на микрососудистые и клеточные реакции при воспалении / П.Н. Александров, Т.В. Сперанская // Патол. физиология эксперим. терапии. 1985. № 4. С. 55-57.

3. Виру, Л.А. Динамика реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе // Успехи соврем, биологии. 1979. Т. 87, вып.2. С. 271-286.

4. Влияние а-интерферона на уровень ферментов обмена аденозина и бактерицидную активность макрофагов при стафилококковой инфекции / Л.Н. Лазаренко, Н.Я. Спивак, В.Ю. Уманский и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. Т. 114, № 7. С. 63-66.

5. Горизонтов, П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, М.И. Федотова. М: Медицина, 1983. 240 с.

6. Донченко, A.C. Научно-технический прогресс в АПК Сибири и освоение его достижений в сельскохозяйственном производстве // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. 2003. №3. С.3-7.

7. Дыгало, H.H. Приобретение стероидами гормональных функций в эволюции и их эффекты в раннем онтогенезе // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113. Вып. 2. С. 162-175.

8. Дыгало, H.H. Модификация гидрокортизоном в период внутриутробного развития активности тирозингидроксилазы мозга взрослых белых крыс / H.H. Дыгало, Е.В. Науменко // Онтогенез. 1988. Т. 19, №3. С. 319-322.

9. Дыгало, H.H. Онтогенез альфаг- и бета-адренорецепторов в мозге крыс после воздействия кортикостероном в период внутриутробного развития/ H.H. Дыгало, A.A. Милова, Г.Т. Шишкина // Онтогенез. 1991. Т. 22, № 6. С. 606-611.

10. Ершов, Ф.И. Индукторы интерферона новое поколение иммуномо-дуляторов / Ф.И. Ершов, Э.Б. Тазулахова // Вестн. РАМН. 1999. № 4. С.52-56.

11. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М: Медицина, 1996. 256 с.

12. Зюбин И.Н. Патогенетические аспекты, терапия и профилактика метритов у коров и телок / И.Н. Зюбин, П.Н. Смирнов. Новосибирск, 2001.217 с.

13. Интерферон-индуцирующая активность гидрокортизона и его влияние на продукцию и свойства интерферонов / H.H. Носик, Ш.А. Бопемаге, О.В.Паршина и др. // Вопр. вирусологии. 1988. Т. 33, № 5. С. 608-610.

14. Колб, В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1976. 287 с.

15. Коптяева, И.Б. Роль некоторых вирусов в патологии плода / И.Б. Коптяева, Н.И. Миловидова, В.Г. Добротворцева // Вопр. вирусологии. 1995. Т. 40, № 2. С.50-53.

16. Корнеев, А .Я. Интерферон-парагормон или протогормон /

17. A.Я. Корнеев, Ф.И. Ершов // Вопр. вирусологии. 1987. Т. 32, № 6. С. 753-756.

18. Кост, Е.А. Исследование фагоцитоза / Е.А. Кост, М.И. Стенко // Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Под ред. Кост Е.А. М.: Медицина, 1975. С. 56-57.

19. Кругликов, Р.И. Влияние скополамина на образование, сохранение и воспроизведение временных связей / Р.И. Кругликов, Г.М. Долганов // Журн. высш. нерв, деятельности. 1972. Т. 22, № 4. С. 837-842.

20. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков. М: Медицина, 1989. 320 с.

21. Лабораторные методы исследования в клинике / Под. ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина, 1987. 368 с.

22. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. М.: Медицина. 1985. 287 с.

23. Мицкевич, М.С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных / М.С. Мицкевич. М., 1978. 224 с.

24. Муратова, B.C. Простагландины и нервная система / B.C. Муратова,

25. B.М. Булаев // Фармакология и токсикология. 1981. №1. С.121-128.

26. Ноздрин, Г.А. Пути повышения естественной резистентности новорожденных телят / Г.А. Ноздрин, A.C. Донченко // Актуальные вопросы ветеринарии: 1-я науч-практ. конф. фак. вет. мед. НГАУ: Тез. докл. Новосибирск, 1997. С. 4-5.

27. Носик, Д.Н. Влияние ремантадина и рибавирина на продукцию и противовирусное действие человеческих интерферонов I и II типа / Д.Н. Носик, Р.Д. Аспетов, A.C. Новохатский // Антибиотики и химиотерапия. 1982. № 1. С. 49-54.

28. Осадчук, JI.B. Влияние пренатального стресса на систему гипофиз-надпочечники у серебристых лисиц / JI.B. Осадчук, Б. Браастад, М. Бакен // Онтогенез. 2004. Т.35. № 3. С. 206-212.

29. Панин, JI.E. Биохимические механизмы стресса / JI.E. Панин. Новосибирск: Наука, 1983. 232 с.

30. Поляк, Р.Я. Усвоение глюкозы на фоне гриппозной инфекции разной тяжести у интактных или стрессированных животных / Р.Я. Поляк, Н.К. Шидловская, JI.K. Четверикова и др. // Вопр. вирусологии. 1995. Т. 40, № 3. С. 132-135.

31. Природные индукторы интерферона: двуспиральная РНК киллерных плазмид Saccharomyces cerevisiae / А.Б. Дужак, А.Н. Костомаха, H.H. Лобова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1985. № 1. С. 1921.

32. Радомская, H.A. Связь биологической активности двуспиральных индукторов интерферона с проникновением в клетки и подавлением синтеза белков / H.A. Радомская, Т.М. Соколова, Ф.И. Ершов // Антибиотики и химиотерапия. 1988. Т. 33, № 4. С. 275-280.

33. Резников, А.Г. Методы определения гормонов. Справочное пособие / А.Г. Резников. Киев: Медицина, 1980. С. 259-260.

34. Скебельская, Ю.Б. Реакция гипофизарно-надпочечниковой системы плодов крыс на стресс // Пробл. эндокринологии. 1971. Т. 17, № 3. С. 60-63.

35. Смородинцев, A.A. Защитные механизмы неспецифической резистентности и иммунитета при вирусных инфекциях // Факторы неспецифической резистентности при вирусных инфекциях: сб. науч. тр. сотр. Ин-та Пастера. Л., 1980. С. 7-39.

36. Смородинцев, A.A. Сравнительное исследование токсичности поли (Г)' поли (Ц) и поли (И)' поли (Ц) на различных объектах /

37. A.A. Смородинцев, O.A. Аксенов, И.К. Константинова // Вопр. вирусологии. 1978. № 2. С. 201-206.

38. Сравнительное изучение противовирусной активности природных двуспиральный РНК при экспериментальном клещевом энцефалите / М.Ю. Кнороз, О.М. Попова, A.A. Давыдова и др. // Вопр. вирусологии. 1985. Т. 30, № 6. С. 697-700.

39. Теппермен, Д. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Д. Теппермен, X. Теппермен. М.: Мир, 1989. 656 с.

40. Терских, И.И. О вакцинотерапии хронической урогенитальной хламидийной инфекции / И.И. Терских, В.П. Казанцев // Вопр. вирусологии. 2000. Т. 45, № 1. С. 45-47.

41. Титов, Л.П. Метод кинетического определения активности лизоцима в биологических жидкостях организма // Лаб. дело. 1978. № 10. С. 606609.

42. Фадина, В.А. Изучение иммуномодулирующего действия препарата дрожжевой дсРНК на клеточный иммунитет у мышей / В.А. Фадина,

43. B.А. Разворотнев // Антибиотики и химиотерапия. 1988. Т. 33, № 7.1. C. 527-529.

44. Фельдмане, Г.Я. Изучение токсических свойств индуктора интерферона двуцепочечной рибонуклеиновой кислоты / Г.Я. Фельдмане, А.Э. Дук, А.Х. Буйкис // Индукторы интерферона: сб. науч.тр. / Под ред. В.М. Жданова, Ф.И. Ершова. М., 1982. С. 70-75.

45. Хухо, Ф. Нейрохимия. Основы и принципы / Ф. Хухо. М.: Мир, 1990. 384 с.

46. Штемберг, А.С. Острое угашение ориентировочно-исследовательских реакций у крыс разных линий в тесте «открытого поля» // Журн. высш. нерв, деятельности. 1982. Т. 32, № 4. С. 760-762.

47. Экспериментальное изучение возможности экстренной профилактики боливийской геморрагической лихорадки / С.А. Калиберов, Г.М. Игнатьев, JI.A. Перебоева и др. // Вопр. вирусологии. 1995. № 5. С. 211215.

48. Эффективность экстренно-профилактического действия иммуномо-дуляторов при экспериментальных филовирусных инфекциях / А.Н. Сергеев, М.Ю. Луб, О.В. Пьянков и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т. 40, № 5. С. 24-27.

49. A simple method for the solubilisation of reduced NBT, and its use as a colorimetric assay for activation of human macrophages by gamma-interferon / G.A.W. Rook, J. Steel, S. Umar et al. // J. Immunol. Meth. 1985. Vol. 82, № l.P. 161-167.

50. Acher, J.E. Prenatal psychological stress and offspring behavior in rats and mice / J.E. Acher, D.W. Blackman // Develop. Psychobiol. 1971. Vol. 4. P. 193-248.

51. Adoption reverses the long-term impairment in glucocorticoid feedback induced by prenatal stress / S. Maccari, P.V. Piazza, M. Kabbaj et al. // J. Neurosci. 1995. Vol.15, № 1. Pt 1. P.l 10-116.

52. Alpha interferon administration paradoxically inhibits the development of diabetes in BB rats / D.O. Sobel, K. Creswell, J.W. Yoon et al. // Life Sci. 1998. Vol. 62, № 15. P. 1293-1302.

53. Alpha-interferon induces Cortisol release by human adrenals in vitro / E. Cardoso, E. Arzt, M. Coumroglon et al. // Int. Arch. Allergy Appl.• Immunol. 1990. Vol. 93, № 2/3. P.263-266.

54. Al-Zuhair, H. Vitamin C attenuation of the development of type I diabetes mellitus by interferon-alpha / H. Al-Zuhair, H.E. Mohamed // Pharmacol. Res. 1998. Vol. 38, № 1. P. 59-64.

55. Anselmino, L.M. Human basophils selectively express the Fc gamma RII

56. CDw32) subtype of IgG receptor / L.M. Anselmino, B. Perussia, L.L. Thomas // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. Vol. 84, № 6, Pt 1. P.907-914.

57. Bacterial induction of beta interferon in mice is a function of the lipopolysaccharide component / A. Sing, T. Merlin, H.P. Knopf et al. // Infect. Immun. 2000. Vol. 68, № 3. P. 1600-1607.

58. Barlow, D.P. Interferon synthesis in the early post-implantation mouse embryo / D.P. Barlow, B.J. Raudle, D.C. Burk // Differentation. 1984. Vol. 27. P. 229-235.

59. Batuman, V. Effect of alpha interferon on glucose and alanine transport by rat renal brush border membrane vesicles / V. Batuman, I. Chadha // Life Sci. 1990. Vol. 47, № 14. P. 1187-1193.

60. Biron, C.A. Initial and innate responses to viral infections-pattern setting in ^ immunity or disease // Curr.Opin. Microbiol. 1999. Vol. 2, № 4. P.374381.

61. Blalock, J.E. Interferon and adrenocorticotropic hormone induction of steroidogenesis and antiviral activity / J.E. Blalock, C. Harp // Arch.Virol. 1981. Vol.67, № l.P. 45-49.

62. Brain damage induced by prenatal exposure to dexametasone in foetal rhesus macaques.I.Hyppocampus / H. Uno, L. Lahmillar, C. Thieme et al. // Develop.Brain Res. 1990. Vol. 53. P. 157-167.

63. Burke, D.C Interferon and cell differentation // Brit. J.Cancer. 1986. Vol. 53. P. 301-306.

64. Clemens, M.J. Regulation of cell proliferation and differentiation by ^ interferons / M.J. Clemens, M.A. McNurlan // Biochem. J. 1985. Vol. 226,2. P. 345-360.

65. Clemens, M.J. The double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR: structure and function / M.J. Clemens, A. Elia // Journal of Interferon and

66. Cytokine Res. 1997. Vol. 17. P. 503-524.

67. Conde, M. Inhibitory effect of interferon-alpha on respiratory burst and glucose metabolism in phagocytic cells / M. Conde, J. Andrade, F.J. Bedoya et al. // J. Interferon Res. 1994. Vol. 14, № 1. P. 11-16.

68. Darnaudery, M. Stress during gestation induces lasting effects on emotional q reactivity of the dam rat / M. Darnaudery, I. Dutriez, O. Viltart et al. //

69. Behav. Brain Res. 2004. Vol. 153, № 1. P. 211-216.

70. De Simone, C. Human eosinophils and parasitic diseases. III. Betainterferon increases eosinophil IgG-Fc receptor expression and capacity / C. De Simone, M.C. Salvi, G. Ferrarelli et al. // Int. J. Immunopharmacol.1986. Vol. 8, № 5. P. 479-485.

71. De Saint, B.G. Determination of catecholamines in biological tissues by LC with colorimetric detection / B.G. De Saint, G. Lamboenf, P. Fritsch // J.Chromatography. 1987. Vol. 415. P. 388-392.

72. Differential effects of prenatal stress in two inbred strains of rats / T. Stohr, D. Schulte Wermeling, T. Szuran et al. // Pharm. Biochem. Behav. 1998. Vol. 59, № 4. P. 799-805.

73. Dileepan, K.N. Direct activation of murine peritoneal macrophages for nitric oxide production and tumor cell killing by interferon-gamma / K.N. Dileepan, J.C. Page, Y. Li et al. // J. Interferon Cytokine Res. 1995. Vol. 15, №5. P. 387-394.

74. Dinarello, C.A. Mechanisms of the fever induced by recombinant human interferon / C.A. Dinarello, H.A. Bernheim, G.W. Duff et al. // J.Clin.Invest. 1984. Vol. 74. P. 906-913.

75. Dinarello, Ch.A. Horison in cytokine research // The 3d Internat. Mochida memor. symp.: Abstr. Tokyo, 1993. P. 49.

76. Dorner, G. Perinatal hyperinsulinism as possible predisposing factor for diabetes millitus, obesity and enhanced cardiovascular risk in later life / G. Dorner, A. Plagemann // Hormone Metab.Res. 1994. Vol. 26, № 5. P. 213-221.

77. Dorner, G. Ten ontogenetic theses for promotion of health and primary prevention of important diseases by a prenatal and early postnatal neuroendocrineimmune prophylaxis // Neuroendocrinology Lett. 2000. Vol.21, №4. P. 265-267.

78. Double-stranded RNA induces the synthesis of specific chemokines by bronchial epithelial cells / J.E. Gern, D.A. French, K.A. Grindle et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. Vol. 28, № 6. P. 731-737.

79. Drasner, K. The antiproliferative effects of interferon on murine embryonic cells / K. Drasner, C.J. Epstein, L.B. Epstein // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.1979. Vol. 160, № l.P. 46-49.

80. Dupouy, J.P. Absence of transplacental passage of ACTH in the rat: direct experimental proof / J.P. Dupouy, A. Chatelain, P. Allaume // Biol. Neonate.1980. Vol.37. P. 96-102.

81. Early and long-term neuroendocrine effects of prenatal stress in male and female rats / A.G. Reznikov, N.D. Nosenko, L.V. Tarasenko et al. //• Neurosci. Behav. Physiol. 2001. Vol.31, № 1. P. 1 -5.

82. Effect of prenatal stress on plasma corticosterone and catecholamines in response to footshock in rats / M. Weinstock, T. Poltyrev, D. Schorer-Apelbaum et al. // Physiol, and Behav. 1998. Vol. 64, № 4. P. 439-444.

83. Effects of interferon-a on the activity of preoptic thermosensitive neuronsin tissue slices / T. Nakashima, T. Hori, K. Kuriyama et al. // Brain Res. 1988. Vol. 454, № 1/2. P. 361-367.

84. Effects of interferons on Cortisol production in bovine adrenal fasciculata cells stimulated by adrenocorticotropin / E. Tachikawa, K. Itho, K. Kudo etal. // J. Pharm, and Pharmacol. 1999. Vol. 51, № 4. P. 465-473.

85. Effects of prenatal stress on volnertability to stress in prepubertal and adult rats / E. Fride, Y. Dan, J. Feidon et al. // Physiol, and Behav. 1986. Vol.37. P. 681-687.iS 84. Enhancement of basophil Chemotaxis in vitro by virus-induced interferon /

86. M.A. Lett-Brown, M. Aelvoet, J.J. Hooks et al. // J. Clin. Invest. 1981. Vol. 67, №2. P. 547-552.

87. ERK activation is required for double-stranded RNA- and virus-induced interleukin-1 expression by macrophages / L.B. Maggi, Jr., J.M. Moran,

88. R.M. Buller et al. // J. Biol Chem. 2003. Vol. 278, № 19. P. 16683-16689.

89. Evidence from transgenic mice that interferon-beta may be involved in the onset of diabetes mellitus / M. Pelegrin, J.C. Devedjian, C. Costa et al. // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, № 20. P. 12332-12340.

90. Evinger, M. Recombinant human leukocyte interferon produced in bacteria has antiproliferative activity / M. Evinger, S. Maeda, S. Pestka // J. Biol. Chem. 1981. Vol.256, № 5. P. 2113-2114.

91. Exogenous interferon-gamma induces endogenous synthesis of interferonalpha and -beta by murine macrophages for induction of nitric oxidesynthase / A. Zhou, Z. Chen, J.A. Rummage et al. // J. Interferon Cytokine Res. 1995. Vol. 15, № 10. P. 897-904.

92. Factors involved in interferon-induced or cholera toxin-induced steroidogenesis in Y-l mouse adrenal tumor cells / M. Matsuguchi, L. Moreau, S. Rousset et al. // J.Gen.Virol. 1985. Vol. 66, № 2. P. 267-273.

93. Febrile effects of polyriboinosinic acid: polyribocytidylic acid and interferon: relationship to somatostatin in rat hypothalamus / J. Chuang, M.T. Lin, S.A. Chan et al. // Pflugers Arch. 1990. Vol. 415, № 5. P. 606610.

94. Fenske, M. Effects of acute stress // Comp. Biochem. Physiol. A. 1985. Vol.82, №4. P. 951-958.

95. Fride, E. Alterations in behavioral and striatal dopamine assymetries induced by prenatal stress / E. Fride, M. Weinstock // Pharm. Biochem. and Behav. 1989. Vol. 32. P. 425-430.

96. Glucocorticoids impair fetal beta-cell development in rats / B. Blondeau, J. Lesage, P. Czernichow et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 281, №3. P. E592-E599.

97. Goodbourn, S. Interferons: cell signaling, immune modulation, antiviral responses and virus countermeasures / S. Goodbourn, L. Didcock, R.E. Randall // J. Gen. Virol. 2000. Vol. 81. P. 2341-2364.

98. Green, J.J. Preferential modulation of embryonic cell proliferation and differetiation by embryonic interferon / J.J. Green, P.O.P. Ts'o // Exp. Cell Res. 1986. Vol.167. P. 400-406.

99. Hartnell, A. IFN-gamma induces expression of Fc gamma RIII (CD16) on human eosinophils / A. Hartnell, A.B. Kay, A.J. Wardlaw // J. Immunol.y. 1992. Vol.148, № 5. P. 1471-1478.

100. Hepatic steatosis during convalescence from influenza B infection in ferretswith postprandial hyperinsulinemia / E.S. Kang, M.S. Galloway, Y. Ellis et al. // J. Lab.Clin.Med. 1990. Vol. 116, № 3. P.335-344.

101. Hippocampal type I and type II corticosteroid receptors are modulated by ^ central noradrenergic systems / S. Maccari, P. Mormede, P.V. Piazza et al.

102. Psychoendocrinology. 1992. Vol.17. P. 103-112.

103. Hokfelt, T. Chemical anatomy of the brain / T. Hokfelt, O. Johansson, M. Goldstain // Science. 1984. Vol.225, № 4668. P. 1326-1334.

104. Hormonal mechanisms underlying aberrant sexual differentiation in male ^ rats prenatally exposed to alcohol, stress, or both / O.B. Ward, I.L. Ward,

105. J.H. Denning et al. // Arch. Sexual. Behav. 2002. Vol. 31, № 1. P. 9-16.

106. Human polymorphonuclear neutrophil functions are unaffected by human interferon-alpha 2 / B. Farr, J.M. Gwaltney, Jr., F.G. Hayden et al. // Infect. Immun. 1983. Vol. 42, № 3. P. 1195-1197.

107. IFN-alpha inhibits IL-3 priming of human basophil cytokine secretion butnot leukotriene C4 and histamine release / Y.H. Chen, A.P. Bieneman, P.S. Creticos et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. 112, № 5. P. 944-950.

108. Ingested interferon alpha suppresses type I diabetes in non-obese diabetic mice / S.A. Brod, M. Malone, S. Darcan et al. // Diabetologia. 1998. Vol.41, № 10. P. 1227-1232.

109. Innate antiviral defenses in body fluids and tissues / S. Baron, I. Singh, A. Chopra et al. // Antiviral Res. 2000. Vol. 48, № 2. P. 71-89.

110. Interferon modulates glucose-sensitive neurons in the hypothalamus / C. Reyes-Vazquez, V. Mendoza-Fernandez, M. Herrera-Ruiz et al. // Exp. Brain Res. 1997. Vol. 116, № 3. P. 519-524.

111. Interferon produces hyperthermic responses in rats / S.I. Won, M.T. Lin, J. Chuang et al. // Chin. J. Physiol. 1987. Vol. 30, № 1. P. 49-58.

112. Interferon-alpha and interferon-gamma down-regulate the production of interleukin-8 and ENA-78 in human monocytes / S. Schnyder-Candrian, R.M. Strieter, S.L. Kunkel et al. // J. Leukoc. Biol. 1995. Vol. 57, № 6. P. 929-935.

113. Interferon-alpha: regulatory effects on cell cycle and angiogenesis / S. Rosewicz, K. Detjen, A. Scholz et al. // Neuroendocrinology. 2004. Vol.80, Suppl 1. P. 85-93.

114. Interferon-gamma plays a role in pancreatic islet-cell destruction of reovirus type 2-induced diabetes-like syndrome in DBA/1 suckling mice / T. Hayashi, M. Morimoto, H. Iwata et al. // Int. J. Exp. Pathol. 1998. Vol.79, №5. P. 313-320.

115. Interferon-induced enhancement of IgE-mediated histamine release from human basophils requires RNA synthesis / M. Hernandez-Asensio, J.J. Hooks, S. Ida etal.//J. Immunol. 1979. Vol. 122, №4. P. 1601-1603.

116. Israel, A. The IKK complex: an integrator of signals that activate NF-kB? // Trends in Cell Biology. 2000. Vol. 10. P. 129-133.

117. Jacobs, A.T. Lipopolysaccharide-induced expression of interferon-beta mediates the timing of inducible nitric-oxide synthase induction in RAW2647 macrophages / A.T. Jacobs, L.J. Ignarro I I J. Biol. Chem. 2001. Vol.276, № 51. P. 47950-47957.

118. Jacobs, B.L. When two strands are better than one: the mediators and modulators of the cellular responses to double-stranded RNA / B.L. Jacobs, J.O. Langland // Virology. 1996. Vol. 219. P. 339-349.

119. Jacobson, L. The role of the hippocampus in feedback regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis / L. Jacobson, R. Sapolsky // Endocrinology Rev. 1991. Vol. 12. P. 118-134.

120. Kasimir, S. Effect of interferon-alpha on neutrophil functions / S. Kasimir, J. Brom, W. Konig // Immunology. 1991. Vol. 74, № 2. P.271-278.

121. Lappegard, K.T. Interferons affect oxygen metabolism in human neutrophil granulocytes / K.T. Lappegard, H.B. Benestad, H. Rollag // J. Interferon Res. 1988. Vol. 8, № 5. P. 665-677.

122. Lehmann, J. Long-term effects of prenatal stress experiences and postnatal maternal separation on emotionality and attentional processes / J. Lehmann, T. Stohr, J. Feldon // Behav. Brain Res. 2000. Vol. 107, № 1/2. P. 133-144.

123. Little, R. Interferon-alpha enhances neutrophil respiratory burst responses to stimulation with influenza A virus and FMLP / R. Little, M.R. White, K.L. Hartshorn // J. Infect. Diseases. 1994. Vol. 170, № 4. P. 802-810.

124. Maintanance of pancreatic endocrine B cells of neonatal rat: Part-XIV-Effect of maternal hyperglycemia on the secretion of insulin and glucagons / F. Takao, S. Kagawa, K. Yamashita et al. // Indian J. Biochem. Biophys. 1990. Vol. 27, № l.P. 52-57.

125. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress / A. Barbazanges, P.V. Piazza, M. Le Moal et al. // J. Neurosci. 1996. Vol. 16, № 12. P. 3943-3949.

126. Maternal hormonal manipulations in rats cause obesity and increase medial hypothalamic norepinephrine release in male offspring / A.P. Jones,

127. E.N. Pothos, P. Rada et al. // Dev. Brain Res. 1995. Vol. 88, № 2. P. 127131.

128. McEwen, B.S. Adrenal steroid receptors in the nervous system / B.S. McEwen, E.R. De Kloet, W. Rostene // Physiol.and Behav. 1986. Vol.66. P. 1121-1189.

129. Meaney, M.J. The development of the glucocorticoid receptor system in the rat limbic brain. I. Ontogeny and autoregulation / M.J. Meaney, R.M. Sapolsky, B.C. McEwen // Develop.Brain Res. 1985. Vol. 18. P. 159164.

130. Milkovic, K. The effect of maternal and fetal corticosteroids on the development and function of the pituitary-adrenocortical system / K. Milkovic, J. Joffe, S. Levine // Endokrinologie. 1976. Vol. 68. P. 60-65.

131. Milton, N.G. Does endogenous peripheral arginine vasopressin have a role in the febrile responses of conscious rabbits? / N.G. Milton, E.W. Hillhouse, A.S. Milton // J. Physiol. 1993. Vol. 469. P. 525-534.

132. Modulation of arachidonic acid metabolism by bovine alveolar macrophages exposed to interferons and lipopolysaccharide / M.G. O'Sullivan, L.N. Fleisher, N.C. Olson et al. // Am. J. Vet. Res. 1990. Vol. 51, №11. P. 1820-1825.

133. Modulation of neutrophil functions by a beta-interferon of human origin / S. Brunelleschi, S. Fallani, A. Novelli et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1988. Vol. 2, № 2. P. 93-97.

134. Moore, R.N. Inhibited hormonal induction of hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase in poly I: treated mice, an endotoxin-like glucocorticoid antagonism / R.N. Moore, L.J. Berry // Experientia. 1976. Vol. 32, № 12. P.1566-1568.

135. Moyer, J.A. Stress during pregnancy: Effect on catecholamines in discrete brain regions of offspring as adults / J.A. Moyer, L.R. Herrenkohl, D.M. Jacobowitz // Brain Res. 1978. Vol. 144. P. 173-178.

136. Naloxone suppresses the rising phase of fever induced by interferon-alpha / T. Nakashima, T. Murakami, Y. Murai et al. // Brain Res. Bull. 1995. Vol.37, № l.P. 61-66.

137. Naumenko, E.V. Noradrenergic brain mechanisms and emotional stress in adult rats after prenatal hydrocortisone treatment / E.V. Naumenko, N.N. Dygalo // Biogenic Amines in Development. Amsterdam, N.Y., Oxford, 1980. P.373-388.

138. Naumenko, E.V. Stress in early ontogenesis and reactivity of hypothalamo-pituitary-adrenal system in adult rats / E.V. Naumenko, L.N. Maslova // Endocrinology. Exp. 1985. Vol. 19. P. 171-178.

139. Pereira, H.A. The role of complement and antibody in opsonization and intracellular killing of Candida albicans / H.A. Pereira, C.S. Hosking // Clin.Exp.Immunol. 1984. Vol. 57. P. 307-314.

140. Peters, D.A. Maternal stress increases fetal brain and neonatal cerebral cortex 5-hydroxytryptamine synthesis in rats: a possible mechanism bywhich stress influences brain development // Pharm. Biochem. Behav. 1990. Vol. 35, №4. P. 943-947.

141. Peters, D.A. Prenatal stress: effect on development of rat brain adrenergic receptors // Pharm. Biochem. Behav. 1984. Vol. 21, № 3. P. 417-422.

142. Pfeffer, L.M. Biologic activities of natural and synthetic type I interferons // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24, № 3, Suppl 9. P. S963-S969.

143. Pitha, P.M. Induction of interferon alpha gene expression / P.M. Pitha, W.-C. Au // Semin. virology. 1995. Vol. 6. P. 151-159.

144. Pituitary-adrenal function in rats chronically exposed to cold / J. Vernikas, M.F. Dallman, C. Bonner et al. // Endocrinology. 1982. Vol. 110, № 2. P.413-422.

145. Plata-Salaman, C.R. Cytokines and feeding suppression: an integrative view from neurologic to molecular levels // Nutrition. 1995. Vol. 11, № 5, Suppl. P. 674-677.

146. Pollard, I. Effects of stress administered during pregnancy on reproductive capacity and subsequent development of the offsprings of the rats: prolonged effects on the litters of a second pregnancy // J. Endocrinol. 1984. Vol. 100, №3. P. 301-306.

147. Poly I:C-induced antiviral and cytotoxic activities are mediated by different mechanisms / S. Pyo, J.D. Gangemi, A. Ghaffar et al. // Int. J. Immunopharmacol. 1993. Vol. 15, № 4. P. 477-486.

148. Polyribonucleotides induce nitric oxide production by human monocyte-derived macrophages / J.C. Snell, O. Chernyshev, D.L. Gilbert et al. // J. Leukoc. Biol. 1997. Vol.62, № 3. P. 369-373.

149. Prenatal corticosterone increases spontaneous and d-amphetamine induced locomotor activity and brain dopamine metabolism in prepubertal male and female rats / R. Diaz R, S.O. Ogren, M. Blum et al. // Neuroscience. 1995. Vol. 66. P. 467-473.

150. Prenatal dexamethasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring / K. Muneoka, M. Mikuni, T. Ogawa et al. // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. P. R1669-R16675.

151. Prenatal stress and long-term consequences: implications of glucocorticoid hormones / S. Maccari, M. Darnaudery, S. Morley-Fletcher et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2003. Vol. 27. P. 119-127.

152. Prenatal stress in rats facilitates amphetamine-induced sensitization and induces long-lasting changes in dopamine receptors in the nucleus accumbens / C. Henry, G. Guegant, M. Cador et al. // Brain Res. 1995. Vol. 685. P. 179-186.

153. Prenatal stress selectively alters the reactivity of the hypothalamic- pituitary adrenal system in the female rat / M. Weinstock, E. Matlina, G.I. Maor et al. // Brain Res. 1992. Vol. 595, № 2. P. 195-200.

154. Prophylactic treatment of viral diseases in fish using native RNA linked to soluble and corpuscular carriers / Yu.S. Alikin, I.S. Schelkunov, T.I. Schelkunova et al. // Journal offish biology. 1996. Vol. 49. P. 195205.

155. Radzioch, D. Interferon-alpha, -beta, and -gamma augment the levels of rRNA precursors in peritoneal macrophages but not in macrophage cell lines and fibroblasts / D. Radzioch, M. Clayton, L. Varesio // J. Immunol. 1987. Vol.139, №3. P. 805-812.

156. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappa B by Tolllike receptor 3 / L. Alexopoulou, A.C. Holt, R. Medzhitov et al. // Nature. 2001. Vol. 413, № 6857. P. 732-738.

157. Recombinant human leukocyte interferon modulates neutrophil function in vitro / H. Gyllenhammar, I. Hafstrom, B. Ringertz et al. // J. Interferon Res. 1988. Vol. 8, № 4. P. 441-449.

158. Regulation of cyclooxygenase-2 expression by macrophages in response to double-stranded RNA and viral infection / S.A. Steer, J.M. Moran, L.B. Maggi, Jr. et al. // J. Immunol. 2003. Vol. 170, № 2. P. 1070-1076.

159. Regulation of microglial function by interferons / C.A. Colton, J.Yao, J.E. Keri et al. // J. Neuroimmunol. 1992. Vol. 40, № l. p. 89-98.

160. Regulation of murine macrophage IL-12 production. Activation of macrophages in vivo, restimulation in vitro, and modulation by other cytokines / M.J. Skeen, M.A. Miller, T.M. Shinnick et al. // J. Immunol. 1996. Vol. 156, № 3. P. 1196-1206.

161. Rhodes, C.J. Effect of interferon and double-stranded RNA on B-cell function in mouse islets of Langerhans / C.J. Rhodes, K.W. Taylor // Biochem. J. 1985. Vol. 228, № 1. P. 87-94.

162. Rollag, H. Effects of interferon-alpha/beta and interferon-gamma preparations on phagocytosis by mouse peritoneal macrophages / H. Rollag, M. Degre, G. Sonnenfeld // Scand. J. Immunol. 1984. Vol. 20, № 2. P. 149155.

163. Salzaz-Mather, T.P. NK cell trafficking and cytikine in expression in splenic compartments after IFN induction and viral infection / T.P. Salzaz-Mather, R. Ishikawa, C.A. Biron // J.Immunol. 1996. Vol. 157. P. 30543064.

164. Saphier, D. Alpha-interferon inhibits adrenocortical secretion via mu 1-opioid receptors in the rat / D. Saphier, J.E. Welch, H.E. Chuluyan // Eur. J. Pharmacol. 1993. Vol. 236, № 2. P. 183-191.

165. Saphier, D. Neuroendocrine effects of interferon-alpha in the rat // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. Vol. 373. P. 209-218.

166. Sapolsky, R.M. The development of the glucocorticoid receptor system in the rat limbic brain. III. Negative-feedback regulation / R.M. Sapolsky,

167. M.J. Meaney, B.C. McEwen // Develop. Brain Res. 1985. Vol. 18. P. 169173.

168. Saxen, L. Effect of interferon tested in a model system for organogenesis // J. Interferon Res. 1985. Vol. 5. P. 955-959.

169. Scadden, A.D. A ribonuclease specific for inosine-containing RNA: a potential role in antiviral defence? / A.D. Scadden, C.W. Smith // EMBO Journal. 1997. Vol. 16. P. 2140-2149.

170. See, D.M. Pathogenesis of virus-induced diabetes in mice / D.M. See, J.G. Tilles // J. Infect.Diseases. 1995. Vol. 171,№5.P. 1131-1138.

171. Selye, H. Hormones and resistance // J. Pharm. Sci. 1971. Vol. 60, № 1. P. 1-28.

172. Shimizu, F. Inhibitory effect of interferon on the production of insulin / F. Shimizu, M. Shimizu, K. Kamiyama // Endocrinology. 1985. Vol. 117, № 5. P. 2081-2084.

173. Smith, E.M. Human lymphocyte production of corticotropin and endorphin-like substances: association with leukocyte interferon / E.M. Smith, J.E. Blalock // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. Vol. 78, № 12. P. 75307534.

174. Smythe, J.W. Median eminence corticotropin-releasing hormone content following prenatal stress and neonatal handling / J.W. Smythe, C.M. McCormick, M.J. Meaney // Brain Res.Bull. 1996. Vol. 40, № 3. p. 195-199.

175. Stimulation in infancy: unique effects of handling / J.P. Scott, R. Rotundo, M. Myers et al. //Physiol.Behav. 1974. Vol. 17. P. 781-784.

176. Synergistic activation of innate immunity by double-stranded RNA and CpG DNA promotes enhanced antitumor activity / M.M. Whitmore, M.J. DeVeer, A. Edling et al. // Cancer Res. 2004. Vol. 64, № 16. P. 5850-5860.

177. Takahashi, L.K. Early developmental and temporal characteristics of stress-induced secretion of pituitary-adrenal hormones in prenatally stressed ratpups/ L.K. Takahashi, N.H. Kalin // Brain Res. 1991. Vol. 558, № 1. P. 7578.

178. Takahashi, L.K. Ontogeny of behavioural and hormone responses to stress in prenatally stressed male rat pups / L.K. Takahashi, E.W. Baker, N.H. Kalin // Physiol.Behav. 1990. Vol. 47, № 2. P. 357-364.

179. Tanimoto, Y. Effects of cytokines on human basophil chemotaxis / Y. Tanimoto, K. Takahashi, I. Kimura // Clin. Exp. Allergy. 1992. Vol. 22, № 11. P. 1020-1025.

180. Teratogenic maternofoetal transmission and prevantion of diabetes susceptibility / G. Dorner, A. Plagemann, J. Ruckert et al. // Exp. Clin. Endocrinol. 1988. Vol. 91. P. 247-258.

181. The effect of immunopharmacological agents on mouse natural cellmediated cytotoxicity and on its augmentation by poly I:C / J.Y. Djeu, J.A. Heinbaugh, W.D. Vieira et al. // Immunopharmacology. 1979. Vol. 1, № 3. P. 231-244.

182. The effect of interferon-alpha on the pituitary-adrenal axis / R. Menzies, C. Phelps, M. Wiranowska et al. // J. Interferon Cytokine Res. 1996. Vol. 16, №8. P. 619-629.

183. The fever induced by polyriboinosinic:polyribocytidylic acid is not related to interferon synthesis in the rabbit's hypothalamus / S.J. Won, M.T. Lin, Y.H. Ko et al. // J. Interferon Res. 1991. Vol. 11,№3.P. 165-169.

184. Toll-like receptor 3: a link between toll-like receptor, interferon and viruses / M. Matsumoto, K. Funami, H. Oshiumi et al. // Microbiol. Immunol. 2004. Vol. 48, №3. P. 147-154.

185. Torres, B.A. Lipopolysaccharide and polyribonucleotide activation of macrophages: implications for a natural triggering signal in tumor cell killing / B.A. Torres, H.M. Johnson // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985. Vol. 131, № l.P. 395-401.

186. Type-I interferons are potent inhibitors of interleukin-8 production in hematopoietic and bone marrow stromal cells / M.J. Aman, G. Rudolf, J. Goldschmitt et al. // Blood. 1993. Vol. 82, № 8. P. 2371-2378.

187. Varon, M. Interrelationship between stimulation of prostaglandin and hyaluronate production by poly (I)' poly (C) and interferon in synovial fibroblast culture / M. Varon, G. Varon, G. Wiletzki // Arthritis and Rheum. 1978. Vol. 21. P. 694-698.

188. Vas, S.I. Quantitation of macrophage activation / S.I. Vas, G.A. Nicoll // Acta Microbiol. Hung. 1983. Vol. 30, № 3/4. P. 217-226.

189. Virus-induced diabetes mellitus. XVIII. Inhibition by a nondiabetogenic variant of encephalomyocarditis virus / J.W. Yoon, P.R. McClintock, T. Onodera et al. // J. Exp. Med. 1980. Vol. 152, № 4. P. 878-892.

190. Weathersbee, P.S. Nicotine and its influence on the female reproductive system // J. Reprod. Med. 1980. Vol. 25, № 5. P. 243-250.

191. Weinstock, M. The potential influence of maternal stress hormones on development and mental health of the offspring // Brain Behav. Immun. 2005. Vol.19, № 4. P. 296-308.

192. Won, S.J. Pyrogenicity of interferon and its inducer in rabbits / S.J. Won, M.T. Lin // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254, № 3, Pt. 2. P. R499-R507.

193. Wong, J.Y. The effects of an interferon inducer, polyriboinosinic polyribocytidylic acid on cytochrome P-450 dependent hepatic progesterone metabolism / J.Y. Wong, E.J. Lee, S.M. Moochhala // Life Sci. 1993. Vol.53, №25. P. 1893-1901.

194. Yoshinari, M. Ontogenetic appearance of immunoreactive endocrine cells in rat pancreatic islets / M. Yoshinari, S. Daikoku // Anat. and Embryol. 1982. Vol. 165. P. 63-70.

195. Zarrow, M.X. Passage of 14C-4- corticosterone from the rat mother to the foetus and neonate / M.X. Zarrow, J.E. Philpott, V.H. Denenberg // Nature. 1970. Vol. 226. P. 1058-1059.

Информация о работе

Даниленко, Елена Дмитриевна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2006
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние индукции интерферона на функцию систем, регулирующих гомеостаз глюкозы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы