Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние холинотропных препаратов на активность основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия
Автореферат диссертации по теме "Влияние холинотропных препаратов на активность основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс"
На правах рукописи
Соловьев Владимир Борисович
ВЛИЯНИЕ ХОЛИНОТРОННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ОСНОВНЫХ КАРБОКСИПЕПТИДАЗ В НЕРВНОЙ ТКАНИ КРЫС
03.00.04 - Биохимия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
МОСКВА 2006
Работа выполнена на кафедре химии и биохимии естественно-географического факультета Пензенского государственного педагогического университета
им. В.Г. Белинского
Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор
Генгин Михаил Трофимович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Терентьев Александр Александрович
доктор биологических наук, профессор
Гуляева Наталия Валерьевна
Ведущая организация: Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН
заседании диссертационного совета Д 208.057,01 при ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава» по адресу: 119992, г. Москва, ул. М. Пироговская, д 1а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава».
Защита состоится "ХО" СШТЛдЬЯ 200С года в №
часов на
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук
Мурина М.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Важное место в . современной фармацевтической практике занимают нейротропные вещества, которые воздействуют на холинергическую систему. Холинергические процессы участвуют в контроле психических и моторных функций, в реакции пробуждения, в обучении (Изергина А.Г., 1949; Харкевич Д.А., 2000). В медицинской практике используют центральные холиноблокаторы в качестве анксиолитиков, при паркинсонизме и шизофрении (Крылов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999; Харкевич Д.А., 2000). Вещества, активизирующие центральные холинергические процессы, успешно применяют при болезни Альцгеймера, при которой снижено содержание холинергических нейронов в головном мозге (Харкевич Д.А., 2000; Гаврилова С.И., 1999). Общепризнано, что первичная фармакологическая реакция центральных холинотропных препаратов связана с активацией или блокированием холинорецепторов (Kepper М.Е., Keast J.R., 1997; Malcolm Р. et al., 1998). Однако многообразие фармакологических эффектов (в частности, транквилизирующее, анальгезирующее влияние и т. д.) препаратов этой группы трудно объяснить только с этой позиции. Исследования показали, что действие этих препаратов на обмен медиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) (Громов JI.A., Лохвицкая К.Н., 1971; Денисенко П.П., 1965), фосфолипидов (Елаев Н.Р. и др., 1973) и синтез белка (Герасимова .И.А., Фролов М.А., 1976) не дает возможности в полной мере объяснить механизм их действия. Отсутствие полной информации о механизмах функционирования холинергической системы и механизмах ее взаимодействии с другими регуляторными системами не позволяет осуществлять полную коррекцию нарушений ее функционирования при различных заболеваниях (Харкевич Д.А., 2000). "
В последнее время широко обсуждается участие пептидергической системы в механизмах действия холинотропных препаратов (Громов Л.А., Жила В.А., 1986; Крылов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999). Установлено, что при их введении в мозге и сыворотке крови существенно меняется уровень целого
рада нейропептидов (Громов Л.А., Жила В.А., 1986; Andersson К. et al., 1998), многие из которых играют важную роль в этиологии и патогенезе алкоголизма, наркомании, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера - заболеваний, в развитии которых участвует холинергическая система (Харкевич Д.А., 2000; Гаврилова С.И., 1999; Seizinger B.R. et al., 1983; Wang H. et al., 2000). Возможно, что через пептидергическую систему опосредуется значительная доля физиологических эффектов, вызванных изменениями в
функционировании холинергической системы (Крьшов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999). Молекулярные механизмы действия холинотропных препаратов на уровень биологически-активных пептидов не изучены. Активная форма регуляторных пептидов образуется в результате протеолитического процессинга пропептидов (Генгин М.Т., 2002). В конечных стадиях этого процесса, в результате которого образуются биологичсски-активные пептиды, участвуют основные карбоксипентидазы - экзопептидазы, отщепляющие «лишние» остатки аргинина и лизина с С-конца пропептидов (Генгин М.Т., 2002), в частности КПП и ФМСФ-КП. Известно, что КПН участвует в биосинтезе многих нейропептидов, таких как инсулин (Guest P.C. et al., 1995; Song L.X., Fricker L., 1995), глюкагон (Ahmad S., Ward P.E., 1992), энкефалины (Ahmad S., Ward P.E.), АКТГ (Arai Y., Matsumoto A., NishizukaM., 1986), вазопрессин (Azaryan A.V., Hook V.Y.H., 1994), окситоцин (Azaryan A.V., Hook V.Y.H., 1994), вещество P (Azaryan A.V., Hook V.Y.H., 1994), атрнальный нзтрийуретический фактор (Azaryan A.V., Hook V.Y.H., 1994). Поскольку многие из этих пептидов принимают участие в ответе организма на введение холинотропных препаратов (Громов Л.А., Жила В.А., 1986; Andersson К. et al., 1998), то возможно, что КПН вовлекается в развитие этих реакций. Предполагают, что функции недавно обнаруженной ФМСФ-КП сходны с таковыми КПН (Генгин М.Т., 2002). Однако роль этого фермента, практически, не изучена.
Таким образом, исследование активности КПН и ФМСФ-КП в нервной ткани при введении токсических доз холинактиваторов и холиноблокаторов
может способствовать уточнению биологической роли этих ферментов в механизмах взаимодействия холинсргической и пептидергической систем при патологиях, сопровождающихся нарушениями их функционирования, а также при интоксикациях холинотропами.
Цель исследования : выяснение роли основных карбоксипептидаз (КПН и ФМСФ-КП) в механизмах взаимодействия холинергической и пептидергической систем при введении токсических доз холинотропных препаратов. .
Задачи исследования:
1. Изучить активность исследуемых карбоксипептидаз в динамике у крыс при введении м-холипомиметика ареколина (2 мг/кг), м-холинолитика атропина (2,5 мг/кг) в различных отделах головного мозга и надпочечниках.
2. Изучить активность исследуемых карбоксипептидаз в динамике у крыс при введении н-холиномимстика никотина (1 мг/кг) и н-холинолитика мскамиламипа (1 мг/кг) в различных отделах головного мозга и надпочечниках.
3. Изучить активность исследуемых ферментов in vitro при действии аналогичных доз данных препаратов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые изучено влияние холинотропных препаратов на активность КГ1Н и ФМСФ-КП. Установлена зависимость изменения активности исследуемых ферментов от типа холинотропного воздействия, отдела нервной системы и времени после введения. Полученные результаты представляют интерес для понимания механизмов функционирования холинсргической и иеитидергической систем и проясняют роль основных карбоксипептидаз в механизмах взаимодействия систем классических нейромедиаторов с пептидергическими системами. Полученные результаты могут быть положены в основу при, разработке эффективных терапевтических воздействий в лечении комплексных заболеваний ЦПС, затрагивающих одновременно несколько регуляторных сне I см.
Положения, выносимые на защиту:
1. Особенности изменения активности основных карбоксипептидаз при действии токсических доз холинотропных препаратов.
2. Зависимость активности исследуемых ферментов от типа холинотропного воздействия, отдела нервной системы и времени после введения.
3. Формирование представлений о биологической роли исследуемых карбоксипептидаз, как факторов, регулирующих уровень биологически активных пептидов и как инструментов в механизмах взаимной регуляции холинергичсской и пептидсргической систем.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Международной нейрохимической конференции (Россия, Москва, 14-16 марта 2005 г), на V Сибирском физиологическом съезде (Россия, Томск, 29 июня -1 июля 2005 г) и на итоговых научных конференциях ПГПУ (2005, 2006 гг.). Публикации;
По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Струхггуиа и объем диссертации. Диссертация состоит из 6 разделов: введение, обзор литературы по теме диссертации, материалы и методы исследований, результаты, обсуждение, выводы. Работа изложена на 114 страницах, иллюстрирована 8 рисунками, 12 таблицами и схемой. Список литературы содержит 299 наименований, из них 95 отечественных, 204 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Объектом исследования служили обонятельный мозг, гипоталамус, гипофиз, четверохолмие, продолговатый мозг, гиппокамп, стркатум и надпочечники самцов белых беспородных крыс в возрасте 140-160 дней.
При изучении влияния холинотропных препаратов на активность КПН и ФМСФ-КП in vivo все препараты вводились в виде растворов на физрастворе в объеме 0,5 мл/кг массы. Дозы препаратов были следующими: 1) 2 мг на кг массы в случае ареколина; 2) 2,5 мг на кг массы в случае атропина; 3) 1 мг в
случае никотина и мекамиламина. Контрольным животным вводили равный объем физраствора. Декапитацию и извлечение головного мозга и надпочечников производили через 0,5, 4, 24 и 72 ч после инъекции.
Активность ферментов определяли флюорометрическим методом: КПН с использованием высокоспецифичного ингибитора фермента -гуапидиноэтилмеркаптоянтарной кислоты (ГЭМЯК) и даисил-фен-ала-арг в качестве субстрата, pll 5,6 (Supatlapone S. el al., 1983); ФМСФ-КГ1 - с использованием ингибитора фермента - фенилметилсульфопилфторида и субстрата дансил-фен-лей-арг, рН 5,6 (Вернигора и соавт., 1995).
количество белка в пробах определяли по методу Lowry и соавт.
Достоверность отличий между средними определяли с использованием t-критерия Стыодснта (Лакин, 1990). Дисперсионный анализ проводили с помощью программы Microsoft Office Excel 2003. Принадлежность подгрупп животных к разным гомогенным группам оценивали с помощью метода Шсффе. Принадлежность экспериментальных (временных) подгрупп к разным гомогенным группам проводили только в случае достоверности критерия Фишера. При этом оценивали количество гомогенных групп, образуемых экспериментальными подгруппами, с уровнем достоверности р<0,05. Затем производили сравнение значений каждой из подгрупп дисперсионного комплекса друг с другом по методике Ныомена-Кейлса (порядок сравнения 2-1, затем 3-2, затем 3-1, затем 4-3, затем 4-2, затем 4-1) (Лакин, 1990). На основании различий судили о динамике изменения активности ферментов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Распределение активности основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс. '
Максимальная активность КГ1Н обнаружена в гипофизе. В гипоталамусе, гипмокампе и четверохолмии активность фермента была приблизительно в четыре раза, в обонятельном мозге, продолговатом мозге и стриатуме в 6-7 раз, а в надпочечниках в 15 раз ниже, чем п гипофизе (табл. 1).
Наибольшая активность ФМСФ-КП идентифицируется в надпочечниках; на 20% она ниже в гипофизе (табл. 1). Активность ФМСФ-ингибируемой КП в отделах мозга, примерно в 2-3 раза ниже, чем в гипофизе. В отделах головного мозга самая высокая активность фермента выявлена в обонятельных луковицах, четверохолмии и продолговатом мозге, самая низкая - в гипоталамусе и гиппокампе.
Сравнивая распределение активности двух основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс можно заключить, что если активность КПП максимальна в гипофизе и гипоталамусе, то активность ФМСФ-КП - в надпочечниках. Возможно, это связано с разной функциональной направленностью данных ферментов в различных отделах нервной ткани крыс. На основании анализа аминокислотной последовательности предшественников иейропептидов (Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., 1996), субстратной специфичности исследуемых ферментов (Генгин М.Т., 2002) и распределения их активности по отделам нервной системы (табл. 1), можно предположить, что КПН ответственна за процессинг большого числа иейропептидов, синтезирующихся в гипоталамусе и гипофизе, а ФМСФ-КП за процессинг предшественников энкефалинов в надпочечниках.
Таблица 1. Распределение активности (М±т, нмоль дансил-РЬе-А1а в мин на мг белка) КПН и ФМСФ-КП в нервной ткани самцов крыс (п=4*6)
Отделы нервной системы Фермент
Карбоксипеитидаза Н ФМСФ-КП
гипофиз 1,56±0,086 ■ 0,55 [±0,027
обонятельный мозг 0,196±0,026 0,21 ±0,015
четверохолмие 0,29±0,013 0,219±0,018
продолговатый мозг 0,23±0,0091 0,226±0,012
гипоталамус 0,33±0,029 0,17±0,018
гиппокамп 0,27±0,011 0,169±0,014
стриатум 0,15±0,0114 0,!88±0,035
надпочечники 0,098±0,005 0,612±0,094
2, Активность основных карбоксипептидаз при введении ареколина. ■ Результаты исследования активности КПН в отделах мозга и надпочечниках самцов крыс при введении ареколина в дозе 2 мг на кг массы представлены на рис. 1. Через 4 и 24 ч после инъекции активность фермента в гипофизе по сравнению с контрольными самцами была ниже примерно на 30% и 40% соответственно. В гипоталамусе и четверохолмии активность КПП была снижена через 24 ч на 30% и 50% соответственно, а через 72 ч на 40% в обоих отделах. В продолговатом мозге, гиппокампе и стриатуме активность исследуемой карбоксипептидазы через 0,5 ч снижалась примерно на 20%, через 4 и 72 ч на 50%. В обонятельном мозге активность фермента снижалась через 4, 24 и 72 ч на 40% но сравнению с контролем.
продол гомпый и
I
к! ШШ ¡Уш
гиппокамп
Рис. 1. Активность КПН при действии ареколина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М±т, п=4-5-6). Здесь: □ - контроль, ■ - ареколин 2 мг/кг. * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***- р < 0,001 относительно контроля.
В надпочечниках активность исследуемого фермента была снижена на 55% через 0,5 ч, а через.4, 24 и 72 ч не отличалась от таковой у контрольных животных.
В гипофизе активность ФМСФ-КП после введения ареколииа через 0,5, 4 и 24 ч была ниже соответственно на 55, 50 и 65% по сравнению с контролем (рис. 2). В обонятельном мозге через 0,5 ч после введения активность исследуемого фермента не изменялась, а через 4, 24 и 72 ч снижалась на 40,20 и 45% соответственно. В четверохолмии активность ФМСФ-КП через 4 и 24 ч снижалась на 45-55% относительно конгроля.
В 0.0 г 1 0,9 i" к ikJ HS* гмпвфю 4ч глч 75ч
1» Ä 6Л 1 - 0.15 1 Г' 1 O.OS 1 D продш д. fl ОЯч ПГФВСТЫЙ lilfl 4ч 344 Т7ч
I 04 f» iass 1 ол обомя fl rnuiwtw it мозг fi ft
• « j I0,1» I« П r* I пошммус Vi 1
0$Ч 4ч 34ч rz«
IM, "зд ПОЧвЧННКЯ r. •
i"} jsrg hf 1 OJS ч Iii 4« 34« Ri
Рис. 2. Активность ФМСФ-КП при действии ареколина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М±ш, п=4+6). Здесь: □ - контроль, ■ - ареколшг 2 мг/кг. * - р < 0,05, р < 0,01, ***-р < 0,001 относительно контроля.
В продолговатом мозге и стриатуме активность исследуемой карбоксиисптидазы снижалась через 4 ч на 40-45%, а через 24 и 72 ч не отличалась от контрольной группы. В гипоталамусе активность данного фермента через 4 ч была на 55%, а через 72 ч на 50% ниже, чем у контрольных
животных. В гиппокампе'активность ФМСФ-КП не отличалась от контроля во все исследуемые промежутки времени. В надпочечниках наблюдалось снижение активности исследуемого фермента через 0,5'ч.на 40%, а через 4 ч на 65%, тогда как через 24 и 72 ч активность фермента не отличалась от контроля.
Таким образом, активность ФМСФ-КП при введении ареколина изменялась сходным с КПП образом — наблюдалось значительное снижение активности во всех отделах мозга1, и надпочечниках, однако в изменении активиости ФМСФ-КП наблюдались некоторые отличия. Поскольку КПП и ФМСФ-КП отличаются субстратной специфичностью (Генгин М.Т., 2002), то возможно, подобное различие в изменении активности связано с участием исследуемых карбоксипептидаз в процессинге разных биологически активных пептидов, уровень которых в гипофизе, стриатуме, гиппокампе и надпочечниках по-разному изменяется при введении ареколина (Но11па£1 Н. е1 а1., 1990). ,
3. Активность основных карбоксипептидаз при введении атропина.
При введении атропина в дозе 2,5 мг/кг активность КПП снижалась в гипофизе через 0,5 и 4 ч на 30% (рис. 3). В обонятельном мозге активность исследуемого фермента снижалась через 24 ч на 55% и оставалась сниженной спустя 72 ч после инъекции (на 13%). В четверохолмии наблюдалось снижение активности фермента через 0,5, 24 и 72 ч на 20%, 55% и 50% соответственно. В продолговатом мозге активность КПП была снижена через 4 и 72 ч на 45-50%, тогда как через 0,5 и 24 ч не: отличалась от контрольной группы. Введение атропина вызывало снижение активности исследуемой карбоксипептидазы в гипоталамусе во всех исследуемых промежутках времени на 35-40%. В гиппокампе и стриатуме активность КПН через 0,5 ч снижалась на 30-40%, через 4 ч на 40-45% и через 72 ч примерно на 30%. В надпочечниках достоверное изменение активности отмечено только через 72 ч после введения атропина: снижение на 60% по отношению к контролю.
14 1" 1 ' ■ Iм т 45ч тпофк 24ч 72ч Я азе 1 М »«в - и 1 ^ 5о,об * 0 обом 1 й$ч ТВЛЬМЫЙ мс ■Л. 1 1 44 24 ЭГ 11 72 ч $0.46 1 0,3 ■ 0,25 I ** 1** и 4*71 1 0.5 ч мрохол 4ч МИФ 34ч № 77 ч
««, пр°д 1«. сГ| 0,3ч 1/1 говеть № 4ч й МОЗГ ¡1 н« № 72» в 0,39 1« кол 1" I I™ гм [к 05 ч лоаламуе У 4ч г* II 72ч до.« 5 м •о» * 0,3 < М 5В.13 I " П % 0,8 ч •ЛПОЯвМ 4ч П (1 244 № 724
Рис. 3. Активность КПП при действии атропина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М+т, п=4-гб). Здесь: О - контроль, Я - атропин 2,5 мг/кг. * - р < 0,05, ** — р < 0,01, *** - р < 0,001 относительно контроля.
Таким образом, активность карбоксипептидазы Н при введении атропина значительно снижалась во всех отделах мозга и надпочечниках крыс, причем изменения были более выражены по сравнению с действием ареколина и носили более продолжительный характер. Поскольку атропин за счет своего пресинаптнчсского воздействия оказывает стимулирующий эффект на высвобождение различных нейромедиаторов, в том числе самого ацетилхолина (Крылов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999) из своих пресинаптических терминалей, угнетающий эффект атропина на активность КПН может продолжаться дольше, чем непосредственно при действии холиномиметика ареколина.
Результаты исследования влияния атропина (2,5 мг/кг) на активность ФМСФ-КП в отделах мозга и надпочечниках крыс представлены на рис. 4. В
гипофизе наблюдалось снижение активности ФМСФ-КП через 0,5 ч на 70%, а через 4 ч на 95% по сравнению с контрольной группой. В надпочечниках снижение активности исследуемого фермента наблюдалось спустя те же промежутки времени: через 0,5 ч на 35% и на 70% по прошествии 4 ч. В обонятельном мозге активность ФМСФ-КП снижалась по сравнению с контрольными животными на 35% через 4 и 24 ч. В четверохолмии и стриатуме активность исследуемой карбоксипептидазы через 4 ч была на 30-35% ниже, чем у контрольной группы.
3 09 г Iм •о.« ,03 ¡0.4 1 о>- г 1 Г В I 0.9 ч игофнэ - ПЙ г-Л* 4ч 24ч 72ч а м Ео.» 1» 0.29 С (и | 0,15 5 о.» П обок* . 0.5 ч тальны 4ч к мои 24ч 1 72ч 9 0.35 1 « к ал 1" 2 й'5 1 Г" 4*1) 1 05 ч мрохол 24 ч 72ч
яо.эа •8 02 I ... 1" 1006 1 |Д (фОДОЛ Ш 0.5 ч ГОМ1Ы 4ч * МОЗГ II 24 4 724 9 о,а ¿025 * си 1о.19 I 0,1 г: ГИ 1 0.4 ч ПОМ/ММ1 4ч ус 1 24ч 72ч дол 1 ОД Г' 2 0.06 5 о. П 0>4 «ППОКЯМ 1 4ч 1 к 244 72ч
Рис. 4. Активность ФМСФ-КП при действии атропина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М+ш, п=4-г6). Здесь: !□ - контроль, Я - атропин 2,5 мг/кг. * - р < 0,05, ** — р < 0,01, *** - р < 0,001 относительно контроля.
Атропин не оказывал влияния на активность ФМСФ-КП в продолговатом мозге на протяжении всего времени исследования. В гипоталамусе активность фермента изменялась только через 72 ч после инъекции (снижалась на 30% по сравнению с контрольными животными). В гиппокампе активность ФМСФ-КП снижалась в два раза относительно контроля через 0,5 и 24 ч.
Таким образом, введение атропина в дозе 2,5 мг/кг вызывало снижение активности ФМСФ-КП.во всех отделах мозга и надпочечниках крыс, кроме продолговатого мозга. Атропин вызывал. более выраженное снижение активности фермента по сравнению с КПП в гипофизе и надпочечниках, в то время как в стриатуме наблюдалась противоположная картина. Наши результаты хорошо согласуются с данными о значительном снижении уровня . энкефалинов в головном мозге и сыворотке крови крыс при действии токсических доз атропина (Крылов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999). Возможно, что подобное отличие в изменении .активности двух исследуемых карбоксипептидаз связано с разной ролью исследуемых ферментов в различных отделах мозга и периферических органах, что согласуется с данными, полученными ранее другими исследователями (Генгин М.Т., 2002).
4. Активность основных карбоксипептидаз при введении никотина.
Результаты исследования активности КПН в отделах мозга и надпочечниках самцов крыс при введении никотина в дозе 1мг на кг массы представлены на рис. 5. Активность фермента снижалась примерно на 40-45% по сравнению с контрольными животными в стриатуме через 0,5 ч после инъекции, в гипофизе через 4 ч, в обонятельном мозге и гипоталамусе через 24 ч и в четверохолмии через 72 ч. Через 0,5 и 4ч после инъекции активность исследуемой карбоксипептидазы в гинпокампе по сравнению с контрольными самцами была ниже примерно на 30-35%. В продолговатом мозге наблюдалось снижение активности фермента через 4 ч на 45% и через 72 ч на 35%. В надпочечниках активность КПН снижалась относительно контроля через 0,5 ч на 50%, через 4 ч на 90%, а через 72 ч повышалась на 45%.
Данные об изменении активности ФМСФ-КП при введении никотина в дозе 1 мг/кг представлены на рис. 6. В гипофизе активность фермента снижалась по сравнению с контрольной группой через 0,5 ч в 20 раз, через 4 ч в 15 раз. через 24 ч в 5 раз. а через. 72 ч наблюдалось двукратное повышение активности.
»'«г i 1 i" EU 0.3 ч гипофиз .. 4ч 24« 1 72ч м oje йщ •г 1 0,9 ч . ТОЛЬМЫ 4« Л Moor 24 ч 1 ТЗч 0«. ■»» М 0.» U « rti. о" I 1 "1 1 ••рохопмм» III 4ч - 24 ч 71ч
"■К"« ¿0.4 • ш 0.5ч кЛГОМТЫЙ МОЭГ к 4ч 24« { i; Т2ч • 0JS г Ü3 "Ti 1 0.9ч гкттвявм1 11 4ч 1 2«ч 1! 72 ч »«, п м О.» «ж Л 1 "1 1 0.5 ч «ЛПОКМП Iii) 4« 24 ч 71ч
Рис. 5. Активность КПН при действии никотина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М±т, п=4+6). Здесь: □ - контроль, ■ - никотин 1 мг/кг. * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001 относительно контроля.
В обонятельном и продолговатом мозге наблюдалось снижение активности ФМСФ-КП через 4 ч на 30% по отношению к контрольным животным. Никотин вызывал снижение активности данной карбоксипептидазы в гиппокампе на 45% через 0,5 ч после инъекции. В надпочечниках активность ФМСФ-КП снижалась примерно на 65% по сравнению с контрольной группой через 0,5 ч и 4 ч после инъекции. Снижение активности исследуемой карбоксипептидазы после введения никотина происходило в гипоталамусе спустя 72 ч. Активность фермента снижалась в стриатуме на 35-40% через 0,5 ч и 4 ч, затем повышалась на 30% через сутки после введения никотина. В четверохолмии никотин не оказывал влияния на активность исследуемого фермента во все исследованные временные интервалы.
Рис. 6. Активность ФМСФ-КП при действии никотина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1мг белка, М±т, п=4-5-6). Здесь: □ - контроль, Н - никотин 1 мг/кг. * -- р < 0,05, **-р<0,01,***-р< 0,001 относительно контроля.
Повышение активности ферментов процессинга нейропептидов в гипофизе, стриатуме и надпочечниках через сутки и трое суток после введения никотина согласуется результатами исследований, в которых показана двухфазноеть действия никотина на нервную систему - первоначальное угнетение функций с последующим возбуждением (Morrison С.F., 1969), что сопровождается фазностыо изменения уровня таких регуляторных пептидов как АКТГ, соматотропин, пролактин, вазоггрссеин и ß-эндорфин (Anderson К. et а!., 1998). Значительное снижение активности исследуемых карбоксипептидаз через 0,5 ч и 4 ч после инъекции никотина с последующим повышением активности через 24 ч (в стриатуме) и 72 ч (в гипофизе и надпочечниках) может быть одним из механизмов, участвующих в проявлении двухфазного действия никотина.
5. Активность основных карбокснпептидаз при введении мскамиламина.
При введении мекамиламина в дозе 1 мг/кг в гипофизе через 0,5 ч активность КПП была на 20% выше, чем у контрольных самцов, а через 4 ч активность исследуемого фермента снижалась па 70% (рис. 7). Мекамиламин вызывал снижение активности КПП на 20% но сравнению с контрольной группой в обонятельном мозге через 4 ч после инъекции. В четверохолмии и гипоталамусе изменение активности происходило только через 72 ч после введения мекамиламина: активность снижалась на 35% и 20% соответственно. В продолговатом мозге активность КПП была снижена через 0,5 ч и 4 ч приблизительно па 25-30% по сравнению с контрольной группой. В стриатуме через 0,5 ч после введения мекамиламина активность исследуемой карбоксипептидазы снижалась на 15%, через 4 и 24 ч не отличалась от контрольных животных, а через 72 ч снижалась на 45%. У крыс, которым вводили мекамиламин, активность КПП в надпочечниках через 0,5 ч была в 2 раза ниже, а через 24 и 72 ч — в 1,5-2,5 раза выше, чем у контрольных животных. В гиппокампе не наблюдалось достоверного изменения активности фермента.
Наблюдаемое в гипофизе повышение активности КПП спустя 0,5 ч после введения антагониста н-ХР мекамиламина, вероятно, может свидетельствовать об участии исследуемого фермента в кратковременном увеличении концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которое наблюдается при введении мекамиламина в дозе 1 мг/кг (Anderson К. et al., 1998), которое также, возможно, опосредует увеличение активности КПП в надпочечниках спустя 24 и 72 ч после ведения мекамиламина (рис. 7).
Введение мекамиламина в дозе I мг/кг вызывало снижение активности ФМСФ-КП в гипофизе через 0,5 ч па 70%, через 4 ч па 80% и через 24 ч па 45% по сравнению с контрольной группой (рис. 8).
гип |»1 1 ' , г: II азч офиэ 24 ч 77 ч }0.» , 1 « $0.» 1" | 0.»5 Г 1 0,1 §0,05 1 0 и. обонятельный МО 11 5 ч 4ч 24 ч >эг 3 1 ^ 11 | 73 ч в четверо 0.4 °г 1 1 холмие II 244 72ч
а предолго Iм А ёпП 0.5ч 4 ч ватый мозг III 24 ч 72 ч а 0,35 | л» 3 075 Н: г. гипоталамус 1|)П В,5ч 4 ч 24 х а II 72ч гипп 0.45 г « Гг : 1 1 0.5ч 4 ч жамп 11 24 ч 72 ч
д 0.» | о -' 5" гь I". 1 Г" 1 0.5 ч :трнатум и 3 и 72ч надпочечники 0.5 ч 4 ч 24 ч 72ч
Рис. 7. Активность КИП при действии мекамиламина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М±т, п=4^6). Здесь: О - контроль, Я - мекамиламин 1 мг/кг. * —р < 0,05, **-р < 0,01, ***-р < 0,001 относительно контроля.
В обонятельном мозге активность исследуемого фермента снижалась примерно на 50% через 4 и 24 ч после инъекции. Снижение активность ФМСФ-КП при действии мекамиламина наблюдалось в стриатуме через 0,5 ч (на 40%), в продолговатом мозге через 4 ч (на 15%) и в гиппокампе через 72 ч после инъекции (на 50%). Активность исследуемого фермента снижалась в надпочечниках через 0,5 ч на 30% и через 4 ч на 55% по сравнению с контролем. Мекамиламин не оказал влияния на активность ФМСФ-КП в четверохолмии и гипоталамусе на всех исследуемых промежутках времени.
Таким образом, влияние арсколипа, атропина, никотина и мекамиламина на активность как КПП. так и ФМСФ-КП, у крыс было однонаправленным: активность ферментов снижалась в большинстве отделов нервной системы (рис. 1-8).
з&я SM 5 0.4 1" h 1 i ОЛч гипофиз n fli . ■ 4ч 34н 7t 1 8 «>.-jft» w W *02S f 42 ic.19 4 м обонят r> П 0.3» 4 1Ы4ЫЙ M«f Iii 24 ч 1 73ч 9 Ofc I " k 025 I " j «IS 1 »' Г" «Wtl ¡i СЯч •ерохол 4ч ИМ 34ч 73 ч
g 023 <§ OJ * 1 | 4,1 5 o.co z 0 Пред« 0.5 M ЧГОМПЫ 4ч й МОЗГ 24 ч n 72ч Э r Jo.29 L * 02 | 10.» 1 H ГЛ пмотлмдо 1 Iii 0.9ч 4ч 24ч Tin Г * 0Л 1 1 i*" Г I 0,05 L 1 „L Г «лпоым 4ч п 1fi 24ч 75 ч
gas <8 02 0.19 1 Г I о о.ач ргригтум In 44 34ч 72ч JIS, "*» 10» t ^ 1°4 I I0-2 г Н 0.5 ч лоч«чкики III 4 4 24 ч 72ч
Рис. 8. Активность ФМСФ-КП при действии мекамиламина в нервной ткани крыс (нмоль продукта, образовавшегося за 1 минуту инкубации на 1 мг белка, М+гп, п=4*6). Здесь: О - контроль, В - мекамиламин 1 мг/кг. * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** — р < 0,001 относительно контроля.
Эти результаты хорошо согласуются с наблюдаемым торможением ВИД (подавление условных и безусловных рефлексов, нарушение внимания и всех видов памяти) при действии высоких доз холинактиваторов и холиноблокаторов (Крылов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999; Харкевич Д.А., 2000), а также с данными о снижения уровня большинства нейропептидов в мозге и сыворотке крови при введении холинотропных препаратов (Громов Л .А., Жила В.А., 1986; Anderson К. et al., 1998).
Известно, что КПН участвует в процессинге предшественников АКТГ, энкефалинов, вазопрессина, атриального натрийуретического пептида и многих других проформ биологически активных пептидов (Генгин М.Т., 2002). Анализ аминокислотной последовательности данных пептидов и субстратной специфичности ФМСФ-КП позволяет предположить, что и ФМСФ-
! - ... ' ' .'20,. j . д;>:
ингибируемая карбоксипептидаза наряду с карбоксипептидазой П может вовлекаться в .гфоцссдинг предшественников этих регуляторных пептидов (Генгйм М.Т., 2002), Таким образов, одним,..из механизмов снижения уровня биологически активных пептидов холипотропными препаратами, вероятно, может быть снижение активности ферментов их обмена - КПП и ФМСФ-КП.
По-видимому, одним из механизмов, которыми опосредуется угнетающее влияние на функции ВИД холиномиметиков и холинолитиков является снижение содержания нейропептидов в мозге и сыворотке крови животных. Это подтверждается данными о том, что экзогенно введенные мет-, лей-энкефалин, p-эндорфин, аргинилвазопрессин, а также С-концевой трипептид окситоципа пролнл-лейцил-глиципамид способны купировать психомоторное возбуждение, тахикардию и нарушения памяти, вызванное действием токсических доз холинолитиков (Крылов С.С., Ливанов Г.А. и др., 1999). Эти предположения хорошо соотносятся с нашими результатами. Наиболее сильное влияние холииотропиых препаратов па активность КИП и ФМСФ-КП у самцов крыс наблюдалось в гипофизе, стриатуме и надпочечниках — отделах, являющихся местом синтеза и характеризующихся высоким содержанием опиоидных пептидов (Генгин М.Т., 2002). Обе основные карбоксипептидазы могут участвовать в ответе гипофиза, стриатума и надпочечников на изменение состояния холинергической системы. Исходя из распределения исследуемых ферментов в нервной ткани крыс (табл. 1), можно предположить, что в гипофизе эту функцию преимущественно выполняет КПП, а п надпочечниках -ФМСФ-КП. Однако введение никотина оказывало наиболее сильное влияние на активность КПП в надпочечниках; активность ФМСФ-КП при этом наиболее заметно изменялась в гипофизе (рис. 5 и 6). Это может свидетельствовать о том, что подобное региональное разделение функций не является абсолютным и обе карбоксипептидазы могут участвовать в обмене регуляторных пептидов во всех отделах нервной системы. v .
Весьма важным остается вопрос о механизмах изменения активности основных карбоксниептидаз иод влиянием холипотропных препаратов. Ген
КПН содержит достаточно большое количество регуляторных участков, которые отличаются у разных типов клеток, что позволяет предположить возможность регуляции экспрессии генов различными агентами (Jung Y.K. et al., 1992; Smith D.R. et al., 1992), которыми быть, например, продукты метаболизма препаратов (Судакова Н.М., Елаев Н.Р., 1983). Аналогичные механизмы можно предположить для ФМСФ-КП. Для КПН и ФМСФ-КП показана зависимость активности от стероидных гормонов (Салдаев Д.А., 2001). Вероятно, холинотропные препараты, изменяя уровень стероидных гормонов (Антонов А.Р. и др., 1990), приводят к изменению интенсивности транскрипции мРНК данных ферментов.
В проведенных нами опытах in vitro ареколин, атропин, никотин и мекамиламии в концентрациях, соответствующих дозам при введении in vivo не влиял на активность КПН и ФМСФ-КП.
Таким образом, вероятно, активность КПН и ФМСФ-КП регулируется на уровне экспрессии гена. Однако наличие существенных изменений в активности изучаемых ферментов уже через 0,5 ч после инъекции указывает на возможность и других способов регуляции активности фермента: на уровне процессинга проформы ферментов, который осуществляется эндопептидазами субтилизинового семейства (Fricker L.D., Devi L., 1993), а также регуляция активности зрелой формы фермента за счет конформационных изменений молекулы, и, как следствие, изменение свойств активного центра фермента (Lyon R., Goldstein D., 1982; Barry R.E., McGivan J.D., 1989).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что активность КПН и ФМСФ-КП регулируется состоянием холинергической системы. Изменение активности исследуемых карбоксипептидаз через холинергическую систему может влиять на уровень регуляторных пептидов в мозге и плазме крови, а через пептиды — на функционирование других систем организма, и, соответственно, на поведение, намять, внимание, обучение и другие функции ВНД.
На основании полученных нами данных, которые частично раскрывают роль основных карбоксипептидаз в механизмах функционирования холинергических систем и механизмах протекания патологических реакций, которыми сопровождается нарушение их функционирования, могут быть, вероятно, определены основные пути поиска средств их лечения среди регуляторов активности ферментов.
ВЫВОДЫ
1. Психотоксичсскис дозы и холиномиметиков и холинолитиков вызывали в нервной системе крыс, в основном, снижение активности карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы. Изменения активности исследуемых ферментов при введении холинотропных препаратов зависели от времени после инъекции. •
2. Наиболее существенное изменение активности КПП и ФМСФ-КП при введении токсических доз холинотропных препаратов происходило в гипофизе, гипоталамусе и надпочечниках. Минимальное влияние препаратов на активность ферментов обнаружено в четверохолмии и гипиокампе.
3. М- и н-холинотропные препараты оказывали различное действие на активность исследуемых ферментов в гипофизе, стриатуме и надпочечниках, что является следствием .различий в функционировании м- и н-холинергических подсистем.
4. Наиболее значительные изменения активности при введении токсических доз холинотропных препаратов отмечены для ФМСФ-КП, что может быть связано с преобладающей ролью этого фермента в функционировании холи перги ческой системы и ответе организма на интоксикацию холинотропами.
5. Активность исследуемых карбоксипептидаз не изменялась in vitro при действии ареколина, атропина, никотина и мекамиламина.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Бапыкова Н.В., Мухина Е.С., Соловьев В.Б. Активность карбоксипептидазы Н в тканях новорожденных крыс, перенесших стресс во внутриутробном развитии // Вестник молодых ученых ПГПУ им. В.Г. Белинского: сб. науч. статей студентов, аспирантов и молодых сотрудников университета. 4.1. -Пенза: ПГПУ, 2002. - С. 84-86. (0,2 пл., доля авторского участия 20%).
2. Соловьев В.Б. Активность основных карбоксипептндаз в тканях новорожденных крыс, перенесших стресс во внутриутробном развитии // Материалы 52-й научной студенческой конференции ПГПУ им. В.Г. Белинского. — Пенза: ПГПУ, 2003. - С. 30-31. (0,1 пл., доля авторского участия 100%).
3. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Соловьев В.Б. Физико-химические свойства, специфичность действия новой карбоксипептидазы (процессинга регуляторных пептидов?) мозга животных // Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты: Тезисы докладов и стендовых сообщений научной конференции Российской академии наук (Москва, 14-16 марта 2005 г.). — Москва, 2005. - С. 88. (0,1 пл., доля авторского участия 30%).
4. Соловьев В.Б., Генгин М.Т. Влияние атропина на активность ангиотензин-превращающего фермента и карбоксипептидазы N в сыворотке крови крыс // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда (Томск, 29 июня - 1 июля 2005 г.) // Бюллетень Сибирской медицины. - 2005. - №1 (4). - С. 10. (0,1 пл., доля авторского участия 70%).
5. Генгин М.Т., Соловьев В.Б., Сметании В.А., Пазялова A.A., Симкина О.В., Коновалов А.Н., Кузичкин Д.С., Шашкина Н.К., Генгина Н.М., Субботина К.Б. Влияние атропина на активность ангиотензин-превращающего фермента и карбоксипептидазы N в сыворотке крови крыс // Украинский биохимический журнал. - 2005. — Т. 77, № 6. - С. 78-80. (0,3 пл., доля авторского участия 60%).
Подписано в печать 1.08.2006 Тираж 100 экз.
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Соловьев, Владимир Борисович
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Холинергическая система и механизмы ее функционирования.
1.2. Функциональное взаимодействие холинергической и пептидергической систем.
1.3. Функционирование холинергической системы при патологиях.
1.4. Нейропептиды и их обмен.
1.5. Общая характеристика пептидгидролаз нервной ткани нелизосомальной локализации и особенности их функций.
1.6. Физико-химические свойства и биологическая роль карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.
1.6.1. Карбоксипептидаза Н.
1.6.2. ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Модель эксперимента: методы введения препаратов.
2.2.2. Метод определения активности карбоксипептидазы Н.
2.2.3. Метод определения активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.
2.2.4. Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Распределение активности основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс.
3.1.1. Распределение активности карбоксипептидазы Н в отделах 45 головного мозга и надпочечниках крыс.
3.1.2. Распределение активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в отделах головного мозга и надпочечниках крыс.
3.2. Влияние холинотропных препаратов на активность основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс.
3.2.1 Влияние ареколина на активность карбоксипептидазы Н и
ФМСФ-ингибируемой 48 карбоксипептидазы.
3.2.2. Влияние атропина на активность карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.
3.2.3. Влияние никотина на активность карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.
3.2.4. Влияние мекамиламина на активность карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.
3.3. Активность карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы in vitro при действии холинотропных препаратов.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние холинотропных препаратов на активность основных карбоксипептидаз в нервной ткани крыс"
В последние десятилетия, благодаря достижениям фармакологии, практическая медицина обогатилась множеством высокоэффективных лекарственных средств. Несмотря на это проблемы нейропатологии, наркомании и алкоголизма и по сей день остаются во многом нерешенными. Особенно важную роль в попытках решения этих проблем занимают лекарственные препараты, при помощи которых можно корректировать одновременно несколько функций центральной и периферической нервных систем.
Важное место занимают нейротропные вещества, которые воздействуют на холинергическую систему. Холинергические процессы участвуют в контроле психических и моторных функций, в реакции пробуждения, в обучении [55, 60, 54, 74, 91]. В медицинской практике используют центральные холиноблокаторы в качестве анксиолитиков, при паркинсонизме и шизофрении [60, 91]. Вещества, активизирующие центральные холинергические процессы, успешно применяют при болезни Альцгеймера, при которой снижено содержание холинергических нейронов в головном мозге [91, 290]. Общепризнано, что первичная фармакологическая реакция центральных холинотропных препаратов связана с активацией или блокированием холинорецепторов [60, 91, 196, 213]. Однако многообразие фармакологических эффектов (в частности, транквилизирующее, анальгезирующее влияние и т. д.) препаратов этой группы трудно объяснить только с этой позиции. Исследования показали, что действие этих препаратов на обмен медиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) [44, 46, 47, 51, 58], фосфолипидов [50] и синтез белка [32, 85] не дает возможности в полной мере объяснить механизм их действия. Отсутствие полной информации о механизмах функционирования холинергической системы и механизмах ее взаимодействии с другими регуляторными системами не позволяет осуществлять полную коррекцию нарушений ее функционирования при различных заболеваниях [91].
В последнее время широко обсуждается участие пептидергической системы в механизмах действия холинотропных препаратов [42, 43, 60]. Установлено, что при их введении в мозге и сыворотке крови существенно меняется уровень целого ряда нейропептидов [42, 43, 100], многие из которых играют важную роль в этиологии и патогенезе алкоголизма, наркомании, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера - заболеваний, в развитии которых участвует холинергическая система [25, 60, 91, 139, 260, 290]. Возможно, что через пептидергическую систему опосредуется значительная доля физиологических эффектов, вызванных изменениями в функционировании холинергической системы [59, 60, 161]. Молекулярные механизмы действия холинотропных препаратов на уровень биологически-активных пептидов не изучены. Активная форма регуляторных пептидов образуется в результате протеолитического процессинга пропептидов [27]. В конечных стадиях этого процесса, в результате которого образуются биологически-активные пептиды, участвуют основные карбоксипептидазы -экзопептидазы, отщепляющие «лишние» остатки аргинина и лизина с С-конца пропептидов [13, 15], в частности КПН и ФМСФ-КП. Известно, что КПН участвует в биосинтезе многих нейропептидов, таких как инсулин [13, 162,275], глюкагон [96], энкефалины [96,98], АКТГ [102], вазопрессин [103], окситоцин [104], вещество Р [105], атриальный натрийуретический фактор [86]. Поскольку многие из этих пептидов принимают участие в ответе организма на введение холинотропных препаратов [42, 43, 52, 60, 69, 100, 130, 158, 185, 248], то возможно, что КПН вовлекается в развитие этих реакций. Предполагают, что функции недавно обнаруженной ФМСФ-КП сходны с таковыми КПН [18, 21, 27]. Однако роль этого фермента, практически, не изучена.
Целью нашей работы было выяснение роли основных карбоксипептидаз (КПН и ФМСФ-КП) в механизмах взаимодействия холинергической и пептидергической систем при введении токсических доз холинотропных препаратов.
При выполнении работы были поставлены следующие задачи:
1. Изучить активность исследуемых карбоксипептидаз в динамике у крыс при введении м-холиномиметика ареколина (2 мг/кг), м-холинолитика атропина (2,5 мг/кг) в различных отделах головного мозга и надпочечниках.
2. Изучить активность исследуемых карбоксипептидаз в динамике у крыс при введении н-холиномиметика никотина (1 мг/кг) и н-холинолитика мекамиламина (1 мг/кг) в различных отделах головного мозга и надпочечниках.
3. Изучить активность исследуемых ферментов in vitro при действии аналогичных доз данных препаратов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые изучено влияние холинотропных препаратов на активность КПН и ФМСФ-КП. Установлена зависимость изменения активности исследуемых ферментов от типа холинотропного воздействия, отдела нервной системы и времени после введения. Полученные результаты представляют интерес для понимания механизмов функционирования холинергической и пептидергической систем и проясняют роль основных карбоксипептидаз в механизмах взаимодействия систем классических нейромедиаторов с пептидергическими системами. Полученные результаты могут быть положены в основу при разработке эффективных терапевтических воздействий в лечении комплексных заболеваний ЦНС, таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, наркомания и алкоголизм, затрагивающих одновременно несколько регуляторных систем.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Международной нейрохимической конференции (Россия, Москва,
14-16 марта 2005 г), на V Сибирском физиологическом съезде (Россия, Томск, 29 июня - 1 июля 2005 г) и на итоговых научных конференциях ПГПУ (2005, 2006 гг.). По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Соловьев, Владимир Борисович
ВЫВОДЫ
1. Психотоксические дозы и холиномиметиков и холинолитиков вызывали в нервной системе крыс, в основном, снижение активности карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы. Изменения активности исследуемых ферментов при введении холинотропных препаратов зависели от времени после инъекции.
2. Наиболее существенное изменение активности КПН и ФМСФ-КП при введении токсических доз холинотропных препаратов происходило в гипофизе, гипоталамусе и надпочечниках. Минимальное влияние препаратов на активность ферментов обнаружено в четверохолмии и гиппокампе.
3. М- и н-холинотропные препараты оказывали различное действие на активность исследуемых ферментов в гипофизе, стриатуме и надпочечниках, что является следствием различий в функционировании м- и н-холинергических подсистем.
4. Наиболее значительные изменения активности при введении токсических доз холинотропных препаратов отмечены для ФМСФ-КП, что может быть связано с преобладающей ролью этого фермента в функционировании холинергической системы и ответе организма на интоксикацию холинотропами.
5. Активность исследуемых карбоксипептидаз не изменялась in vitro при действии ареколина, атропина, никотина и мекамиламина.
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Соловьев, Владимир Борисович, Москва
1. Азаряи А.В. Пептидгидролазы нервной системы и их биологические функции // Ереван. - Айастан. - 1989. - 208 с.
2. Антонов А.Р., Федина Р.Г., Начаров Ю.В., Якобсон Г.С. Сравнительная оценка влияния никотина и малых доз алкоголя на уровень кортизола и альдостерона в плазме крови здоровых людей // Бюл. СО АМН СССР. 1990.- № 2. С. 25-28
3. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // в кн. "Нейрохимия" под ред. Ашмарина И.П., Стукалова П.В.- М.: Издательство института биомедицинской химии РАМН.-1996,- С.296-333.
4. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный контроль процессов пубертации // Усп. совр. биол. 1994. - 114, № 3. - С. 330-344.
5. Бабичев В.Н., Миронов С.Ф. Нейропептиды мозга и их нейроэндокринные эффекты // Пробл. эндокринол. 1981. - № 3. - С. 78-85.
6. Балаболкин Л.И., Герасимов Г.А. Пролактин: клинические аспекты. М.: ВНИИМИ. 1988. 62 с.
7. Балаболкин Л.И., Герасимов Г.А., Любимов А.В. Фармакологическая проба с метоклопрамидом в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин // Акушерство и гинекология. 1990. - 2. - С. 54-57.
8. Бандман А.Л., Смирнова Л.В., Софронов Г.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1973.-76. №7.-С. 56-58
9. Беляев Н.А., Генгин М.Т., Годына С.В., Калихевич В.Н., Панченко Л.Ф. Активность энкефалинконвертазы в отделах мозга крыс при алкогольной интоксикации // Вопр. мед. химии. 1988. - Т. 34, № 4. - С. 118-122.
10. Буров Ю.В., Ведерникова К.М. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. М.: Медицина, 1985. - 240 с.
11. П.Бэйрд Д.Т. Яичник / Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. М.: Мир. - 1987. - С. 118-144.
12. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Механизм регуляции активности и биологическая роль карбоксипептидазы Н фермента процессинга нейропептидов //Биохимия - 1995. - 60, № 12. - С. 1491-1497.
13. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и участие в обмене нейропептидов // Биохимия. -1996.-61,№5.-С.771-785.
14. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Макарова В.В. Влияние стрессовых факторов на активность карбоксипептидазы Н в отделах головного мозга крыс //, Укр. биохим. журн. 1992. - Т. 64, № 2. - С. 45-49.
15. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Множественность молекулярных форм растворимых карбоксипептидазо-В-иодобных ферментов головного мозга кошки // Укр. биохим. журн. 1993- 65, № 4. -С.17-21.
16. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Об участии некоторых ферментов обмена нейропептидов в механизмах эмоционального стресса // Физиол. журн. 1995. - Т. 81, № 5. - С. 103-112.
17. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Очистка и физико-химические свойства растворимой карбоксипептидазы Н из серого вещества головного мозга кошки // Биохимия. 1992. - Т. 57, № 11. - С. 1712-1719.
18. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Салдаев Д.А., Щетинина Н.В. Распределение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы в нервной ткани котов // Нейрохимия 1997. - 14, № 4.
19. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Щетинина Н.В., Спиридонов Д.А. Влияние гидроксибутирата натрия на активность карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента в различных отделах мозга крыс // Укр. биохим. журн.- 1999. 71, № 2.- С. 91 -92.
20. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние глюкортикоидов на активность растворимой и мембраносвязанной форм карбоксипептидазы Н in vivo // Укр. биохим. журн. 1995. - Т. 67, № 6. - С. 93-98.
21. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Частичная характеристика фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы из головного мозга кошки // Биохимия. 1995. - 60, № 11. - с. 1860-1866.
22. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Исследование активности основных (отщепляющих остатки аргинина и лизина) карбоксипептидаз у крыс разного возраста // Биохимия. 1996,- 61, № 10 - С. 1848-1856.
23. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Распределение активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в тканях и отделах головного мозга ежа европейского (Erinaceus europaeus) // Укр. биохим. журн. 1996. -68, №5.-С. 118-121.
24. Власов Г.П., Крылов С.С., Петров А.Н. // Тез. докл. Всесоюз. симп. по целенаправл. изысканию физиол. активн. веществ. 1981. - С. 10.
25. Гаврилова С.И. // Материалы 2-й Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии». М. - 1999. С. 25-44
26. Генгин М.Т. Новая КП нервной ткани. Региональное распределение и некоторые физико-химические свойства // Нервная система. JI. - ЛГУ. -1991.- С. 29-30.
27. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Влияние этанола на активность карбоксипептидазы Н в мозге крыс // Укр. биохим. журн.- 1993. Т. 65, № 1. -С. 100-103.
28. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Ферменты процессинга опиоидных пептидов и методы определения их активности // Укр. биохим. журн. 1994. -т.66.-№2.-С.3-17.
29. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Керимов В.Ю. Эффект эмоционального стресса на активность карбоксипептидазы Н в отделах головного мозга крыс с различной к нему устойчивостью // Вопр. мед. химии.- 1995.- т.41, №4.- С.8-9.
30. Герасимова И.А., Фролов М.А. Влияние амизила на обмен фосфолипидов различных отделов головного мозга // Вопр. мед. химии. -1976. 22, №1,-С. 72-75
31. Гомазков О.А. Мозг и нейропептиды // Справочно-информационное издание.- М.-1997.
32. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды. М.: Изд-во Инст. Биомед. Химии РАМН, 1995 - 143 с.
33. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов- М.: Наука. 1993,160 с.
34. Гомазков О.А. Энзимологические основы физиологического действия регуляторных пептидов // Биологические науки. 1986. - № 2. - С. 13-23.
35. Гомазков О.А., Григорьянц О.О. Регуляция биосинтеза энкефалинов: биохимические и физиологические аспекты // Успехи совр. биол. 1989. -108, №1(4). -С. 109-124.
36. Гормонотерапия: Пер. с нем. / Под ред. Шамбаха X., Кнаппе Г., Карола В. М.: Медицина, 1988, 416 с.
37. Григорьянц О.О., Гомазков О.А. Энкефалинобразующие ферменты // Вопр. мед. химии.- 1986 32, № 3.- С. 15-20.
38. Громов Л.А., Жила В.А. Влияние центральных холинолитиков на содержание опиоидных нейропептидов в мозгу животных // Укр. биохим. журн. 1986. 58., N 6. С. 61 63.
39. Громов Л.А., Кучеренко Н.Е., Цветкова О.А. // Фармакология, токсикология. -К.: Здоров'я, 1982. Т. 18. С. 29-31.
40. Громов Л.А., Лохвицкая К.Н. Влияние амизила на медиаторный обмен мозга // Фармакология и токсикология. К.: Здоров'я, 1971. Т. 6. - С. 24-26.
41. Демченко В.М. Влияние токсических и лекарственных веществ на функцию холинергических структур // Тр. Воен. мед. акад. 1970. - 190. - С. 136-137.
42. Денисенко П.П. Центральные холинолитики. -Л.: Медицина, 1965-211с.
43. Денисенко П.П. Центральные холинолитики. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина. 1965. 256 с.
44. Дмитриев А.Д. Биосинтез нейропептидов // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Фармакол. химиотерапевт, средства. 1982. - 43. - С. 7-49.
45. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. -М.: Высш. шк., 1994,256 е.: ил.
46. Ерошенко Т.М. Физиологические свойства регуляторных пептидов // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Физиол. Чел. Жив. 1989. - 51. -С. 1-164.
47. Замятнин А.А. Общие функциональные особенности эндогенных регуляторных олигопептидов // Физиол. ж. 1992. - 78, № 9. - С. 39-49.
48. Изергина А.Г. // Рефераты н.-и. работ, мед.-биол. науки. 1949. - 7. № 121.-С. 44-45
49. Ильюченок Р.Ю. Фармакология поведения и памяти. Н-ск.: Наука. 1972. 224 с.
50. Колесанова Е.Ф. Сравнительная характеристика растворимой и мембранной аминопептидаз мозга // Автореф. канд. дис. М. - 1986.
51. Корнева Е.А. Регуляторные пептиды как модуляторы защитных функций организма // Физиол. ж. 1985. - 75, № 5. - С. 656-665.
52. Крылов С.С. Механизм действия амизила и дифацила на мозг // Фармакология и токсикология. 1972. - 35, № 5. - С. 529-533.
53. Крылов С.С., Аматуни В.Н., Георгианова Е.К. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1980.-89.-С. 580-581.
54. Крылов С.С., Ливанов Г.А., Петров А.Н., Семенов Е.В., Спринц A.M., Бучко В.М. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотроп-ные препараты. Санкт-Петербург.: Лань, 1999.160 с.
55. Крылов С.С., Семенов Е.В. Функционирование синаптических образований головного мозга крыс при изменении холинергической регуляции // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. 1983. -Ереван. - С. 204-205
56. Крылов С.С., Семенов Е.В., Суховская Т.А. Химия, фармакология и клиника нейролептиков // Тез. докл. Всесоюз. конф., Тарту. 1986. -С. 59-61.
57. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.
58. Локшина Л.А. Реакции ограниченного протеолиза и их регуляторное значение // Усп. биол. химии. 1987. - 18. - С. 162-184.
59. Локшина Л.А. Регуляторная роль протеолитических ферментов // Мол. биология. 1979. - 13, № 6. - С. 1205-1229.
60. Лукомская Н.Я. Физиологическая роль ацетилхолина и изыскание новых лекарственных веществ. Л.: Медицина. 1957.226 с.
61. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ. / Под ред. Гинодмана Л.М. М.: Мир, 1993.
62. Маслова И.В. Нейрохимическая оценка функциональной активности холинергических структур мозга // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. 1983. - Ереван. - С. 211-212
63. Нистратова С.Н., Менендес Р., Мартинес Р.С. Об участии нейропептидов из пазушных клеток аплизии в регуляции холинергического медиаторного процесса // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. 1983. -Ереван. - С. 74-75
64. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов // Вестн. АМН СССР. 1984. - № 8. - С. 3-11.
65. Палладии А.В., Велик Я.В., Полякова Н.М. Белки головного мозга и их обмен Киев: Наукова думка, 1972 - 316 с.
66. Панченко Л.Ф. Возрастные особенности обновления белков различных отделов центральной нервной системы и печени // Физиол. ж. 1958 - 44, № 3. - С. 243-248.
67. Панченко Л.Ф., Брусов О.С., Беляев Н.А. Исследование механизма действия этанола на активность энкефалиназы А мозга крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед.- 1984 97, № 6 - С. 691-692.
68. Подольский И.Я., Санталова И.М. Дофамин-холинергическое взаимодействия, стереотипии поведения и память // Тезисы докл. IX Всесоюз: конференции по биох. НС. 1983. - Ереван. - С. 310-311
69. Покровский А.А., Тутельян В.А. Лизосомы. М.: Наука, 1976. - 382 с.
70. Раевский К.С. Эндогенные опиоидные пептиды как возможные ней-ропередатчики // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Фармакологические и химиотерапевтические средства. 1982. - 43. - С. 185-200.
71. Рахимов Р.Н., Крылов С.С., Семенов Е.В. Фармакологические производные ГАМК // Материалы Всесоюзн. Симп. Тарту. 1983. - С. 84-85.
72. Реминяк В.И. Некоторые нейрохимические критерии прогноза эффективности терапии атропиновыми комами больных шизофренией //Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. 1983. - Ереван. -С. 311-312
73. Салдаев Д.А. Активность основных карбоксипептидаз в тканях мышей при введении тестостерона и прогестерона // дис. на соискание ученой степени канд. биол. наук. СПб., 2001.
74. Семенов Е.В. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1978. - 86. № 9. - С. 301-304.
75. Скрыма Р.Н. // Нейрофизиология. 1982. - 14. № 6. - С. 654-656
76. Столяров Г.В. Лекарственные психозы и психомиметические средства. М.: Медицина. 1964.288 с.
77. Судаков С.К. // Успехи совр. биол. 105. № 1. - С. 100-10684. ' Судакова Н.М., Елаев Н.Р. Ацетилхолин как регулятор биосинтеза ацетилхолинэстеразы микросом мозга // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. 1983. - Ереван. - С. 237-238
78. Суслова И.В., Турпаев Т.М. О механизме холинолитического действия лизолецитина на миокард лягушки // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. 1983. - Ереван. - С. 238-239
79. Сухоруков B.C., Тарабрин С.Б. Роль пролактина в регуляции функций мужской гонады // Усп. совр. биол. 1993. - 113, № 3. - С. 366-376.
80. Теппермен Дж., Теппермен У. Физиология обмена веществ и эндокринной системы.' Вводный курс: Пер. с англ. / Под ред. Ажипа Я.И. -М.: Мир, 1989,656 с.
81. Тинников А.А. Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в регуляции полового развития // Усп. совр. биол. 1990. - 110, № 3. - С. 419-430.
82. Трауготт Н.Н., Багров Я.Ю., Баллонов Л.Я. Очерки психофармакологии человека. Л.: Наука. 1968. 344 с.
83. Физиология человека / Под ред. Косицкого Г.И. М.: Медицина, 1985, 544 е., ил.
84. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Гэотар медицина. 2000. 664 с.
85. Хип Р., Флинт А. Беременность / Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. М.: Мир. - 1987. - С. 193-244.
86. Циперович А.С., Авдеев В.Г. Дипептидазы // Усп. биол. химии. М.: Наука, 1978.- 19.-С. 61-82.
87. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Активность основных карбоксипептидаз у крыс разного пола // Укр. биохим. журн. 1997. -70, № З.-С. 110-113.
88. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Фирстова Н.В. Тканевое и региональное распределение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и других карбоксипептидаз у крыс // Укр. биохим. журн. 1997. - 70, № 3. - С. 23-28.
89. Ahmad S., Ward Р.Е. Depressor action of bradykinin agonists relative to metabolism by angiotensin-converting enzyme, carboxypeptidase N, and aminopeptidaseP//Proc. Soc.Exp.Biol.Med.- 1992.-200,N l.-P. 115-121.
90. Alcalde L., Tonacchera M., Costagliola S., Jaraquemada D., Pujol Borrell R., Ludgate M. Cloning of candidate autoantigen carboxypeptidase H from a human islet library: sequence identity with human brain CPH // J. Autoimmunity. 1996. -9,N4.-P. 525-528.
91. Alvarez-Bolado G., Fairen A., Douglass J., Naranjo J.R. Expression of the prodynorphin gene in the developing and adult cerebral cortex of the rat: an in situ hybridization study // J. Сотр. Neurol. 1990. - 300, N 3. - P. 287-300.
92. Ambler R.P. Enzymic hydrolysis with carboxypeptidases // Meth. Enzymol. -New York, London: Acad. Press, 1967. 11. - P. 155-166.
93. Aracijo D., Collier B. // S. Neurosci. 1987. - 7. N 6. - P. 1698-1704
94. Arai Y., Matsumoto A., Nishizuka M. Synaptogenesis and neural plasticity to gonadal steroids // Cur. Top. Neuroendocrin. 1986. - 7. - P. 291-307.
95. Azaryan A.V., Hook V.Y.H. Distinct properties of prohormone thiol protease (Ptp) compared to cathepsin B, cathepsin L, and cathepsin H evidence for Ptp as a novel cysteine protease // Arch. Biochem. Biophys. - 1994. - 314, N 1. -P. 171-177.
96. Azaryan A.V., Hook V.Y.H. Unique cleavage specificity of prohormone thiol protease related to proenkephalin processing // FEBS Lett. 1994. - 341, N 2-3. -P. 197-202.
97. Bader M.F., Simon J.P., Sontag J.M,. Langley K., Aunis D. Role of calcium in secretion and synthesis in bovine adrenal chromaffin cells // Adv. Exp. Med. Biol. -1990.-269.-P. 93-97.
98. Biologically active peptides: design, synthesis and utilization / W.V.Williams, D.B.Weiner, Eds. Lancaster: Technomic, 1993. - 360 pp.
99. Birch N.P., Rodriguez C., Dixon J.E., Mezey E. Distribution of carboxypeptidase H messenger RNA in rat brain using in situ hybridization histochemistry: implications for neuropeptide biosynthesis // Brain Res. Mol. Brain Res. 1990.-7, N l.-P. 53-59.
100. Bohley P. Intracellular proteolysis // Hydrolytic Enzymes. Amsterdam, 1987.-P. 307-332.
101. Bokish V.A., Muller-Eberhard HJ. Anaphylotoxin inactivator in human plasma: its isolation and characterisation as a carboxypeptidase // J. Clin. Invest. -1970.-49.-P. 2427-2436.
102. Bond J.S., Beynon R.J.U. Proteolysis and physiological regulation // Molec. Aspects Med. 1987. - 9. - P. 173-287.
103. Bond J.S., Butler C.P.E. Intracellular proteases // Ann. Rev. Biochem. 1987. -56.-P. 333-364.
104. Bondy C.A., Whitnall M.H., Brady L.S. Regulation of carboxypeptidase H gene expression in magnocellular neurons: response to osmotic stimulation // Mol. Endocrinol. 1989. - 3, N 12. - P. 2086-2092.
105. Bonten E.J, Galjart N.J, Willemsen R, Usmany M, Vlak JM, d'Azzo A. Lysosomal protective protein/cathepsin A. Role of the "linker" domain in catalytic activation // Biol Chem. 1995. - 270. N 44. - P. 26441-26445.
106. Brecher A., Koski I. Studies on mammalian brain dipeptidases // Arch. Int. Physiol. Biochem. 1967. - 75. - P. 821-834.
107. Gampball W., Okada H. An arginine specific carboxypeptidase generated in blood during coagulation or inflamation which is unrelated to carboxypeptidase N or its subunits // Biochem. Biophys. Res. Commun. 162, N 3. - P. 933-939.
108. Campbell W., Yonezu K., Shinohara Т., Okada H. An arginine carboxypeptidase generated during coagulation is diminished or absent in patients with rheumatoid arthritis // J. Lab. Clin. Med. 1990. - 115, N 5. - P. 610-612.
109. Charpali S. // Brain Res. -1988. 450. N 1. - P. 124-130.
110. Chesselet M.F., Hook V.Y. Carboxypeptidase H-like immunoreactivity in the striatum of cats and monkeys // Regul. Pept. 1988. - 20, N 2. - P. 151-159.
111. Consolo S., Ladinsky H., Vinet K. // Biochem. Pharmac. 1987. - 35. - P. 3075-3077
112. Cool D.R., Loh Y.P. Carboxypeptidase E is a sorting receptor for prohormones binding and kinetic studies // Mol. Cell. Endocrinol. - 1998. - 139, N1-2, P. 7-13.
113. Cool D.R., Normant E., Shen F.S., Chen H.C., Pannell L., Zhang Y., Loh Y.P. Carboxypeptidase E is a regulated secretory pathway sorting receptor: genetic obliteration leads to endocrine disorders in Cpe(Fat) mice // Cell. 1997. - 88, N1,P. 73-83.
114. Davidson H.W., Hutton J.C. The insulin-secretory-granule carboxypeptidase H: Purification and demonstration of involvement in proinsulin processing // Biochem. J. 1987. - 245, N 2. - P. 575-582.
115. Dean R.T., Barret A.J. Lysosomes // Essays Biochem. 1976. - 12. - P. 1-40.
116. De Duve C. Lysosomes revisited // Eur. J. Biochem. 1983. - 137. - P. 391-397.
117. Delk A.S., Durie P.R., Fletcher T.S., Largman C. Radioimmunoassay of active pancreatic enzymes in sera from patients with acute pancreatitis. I. Active carboxypeptidase В // Clin. Chem. 1985. - 31, N 8. - P. 1294-1230.
118. Demmer W., Brand K. Carboxypeptidase activity in synaptic vesicles isolated from striatum and cortex of calf brain // Arch. Biochem. Biophys. 1985. - 239, N2.-P. 375-378.
119. Devi L. Tissue distribution of a dynorphin-processing endopeptidase // Endocrinology. 1993. - 132, N 3. - P. 1139-1144.
120. Dixon J.S., Jen P.Y., Gosling J.A. The distribution of vesicular acetylcholine transporter in the human male genitourinary organs and its co-localization withneuropeptide Y and nitric oxide synthase I I Neurourol Urodyn. 2000. - 19. N 2. -P. 185-194.
121. Dochetry K., Hutton J.C. Carboxypeptidase activity in the insulin secretory granule // FEBS Lett. 1983. - 162, N 1. - P. 137-141.
122. Dochetry K., Steiner D.F. Post-translational proteolysis in polypeptide hormone biosynthesis // Annu. Rev. Physiol. -1982. 44. - P. 625-638.
123. Eipper B.A, Green C.B, Mains R.E. Expression of prohormone processing enzymes in neuroendocrine and non neuroendocrine cells // Monogr. Natl. Cancer. Inst.-1992.-13, P. 163-168.
124. Erdos E.G., Sloane E.M., Wohler I.M. Carboxypeptidase in blood and other fluids // Biochem. Pharmacol. 1964. - 13. - P. 893-905.
125. Erdos E.G., Sloane S.M. An enzyme in human blood plasma that inactivates bradikinin and kallidin // Biochem. Pharmacol. 1962. - 11. - P. 585-592.
126. Erdos E.G., Yang H.Y.T., Tagne L.L., Manning N. Carboxypeptidase in blood and other fluids. The esterase activity of the enzyme // Biochem. Pharmacol. -1967.-16.-P. 1287-1297.
127. Fan X., Nagle G.T. Molecular cloning of Aplysia neuronal cDNAs that encode carboxypeptidases related to mammalian prohormone processing enzymes // DNA Cell Biol. 1996. -15, N 11. - P.937-945.
128. Fiedorek F.T Jr, Parkinson D. Carboxypeptidase H processing and secretion in rat clonal beta cell lines // Endocrinology. 1992. - 131, N 3. - P. 1054-1062
129. Fine A. // Nature. 1987. - 319. - P. 537-538.
130. Folk J.F., Piez K.A., Carroll W.R., Gladner I.A. Carboxypeptidase B. Purification and characterization of the porcine enzyme // J. Biol. Chem. 1960. -235, N8.-P. 2272-2277.
131. Frelle M., Guntt W.H. // Trans. Amer. Neurol. Ass. 1944. - 70. P. 180.
132. Fricker L.D. Activation and membrane binding of carboxypeptidase E // J. Cell. Biochem. 1988. - № 38. - P. 279-289.
133. Fricker L.D. Carboxypeptidase E // Ann. Rev. Physiol. 1988. - 50. -P. 309-321.
134. Flicker L.D. Neuropeptide biosynthesis: focus on carboxypeptidase processing enzyme // Trends Neurosci. 1985. - 8, N 5. - P. 210-214.
135. Fricker L.D. Peptide processing exopeptidases: amino- and carboxypeptidases involved with peptide biosynthesis // Peptide biosynthesis and processing (Fricker L.D. ed.), CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991. P. 199-230.
136. Fricker L.D., Das В., Angeletti R.H. Identification of the pH dependent membrane anchor of carboxypeptidase E (EC 3.4.17.10) // J. Biol. Chem. 1990. -265, N5.-P. 2476-2282.
137. Fricker L.D., Das В., Klein R.S., Greene D., Jung Y.K. Regulation of carboxypeptidase E (enkephalin convertase) // NIDA Res. Monogr. 1991. - № 111.-P. 171-187.
138. Fricker L.D., Devi L. Posttranslational processing of carboxypeptidase E, a neuropeptide processing enzyme, in AtT 20 cells and bovine pituitary secretory granules // J. Neurochem. 1993. - 61, N 4. - P. 1404-1415.
139. Fricker L.D., Herbert E. Comparison of a carboxypeptidase E-like enzyme in human, bovine, mouse, Xenopus, shark and Aplysia neural tissue // Brain Res. -1988.-453, N 1-2.-P. 281-286.
140. Fricker L.D., Plummer Т.Н., Snyder S.H. Enkephalin convertase: potent, selective and irreversible inhibitors // Biochem. and Biophys. Res. Commun. -1983.—4 lyN 3. P. 994-1000.
141. Fricker L.D., Reaves В .J., Das В., Dannies P.S. Comparison of the regulation of carboxypeptidase E and prolactin in GH4C1 cells, a rat pituitary cell line. // Neuroendocrinology. 1990. - 51, N 6. - P. 658-663.
142. Fricker L.D., Snyder S.H. Enkephalin convertase: purification and charasterization of a specific enkephalin-synthesizing carboxypeptidase localized to adrenall chromaffin granules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - 79. - P. 3886-3890.
143. Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of enkephalin convertase, an enkephaline-synthesizing carboxypeptidase // J. Biol. Chem. -1983.-258, N18.-P. 10950-10955.
144. Fricker L.D., Supattapone S., Snyder S.H. Enkephalin convertase: a specific enkephalin synthesing carboxypeptidase in adrenal chromaffin granules, brain and pituitary gland // Life Sci. 1982. - 31. - P. 1841-1844.
145. Gainer H., Russel J.T., Loh Y.P. The enzymology and intracellular organization of peptide precursor processing: the secretory vesicle hypothesis // Neuroendocrinology. 1985. - 40, N 1. - P. 171-184.1992. - 131, N 3. -P. 1054-1062.
146. Gower W.R., Dietz J.R., McCuen R.W., Fabri P.J., Lerner E.A., Schubert M.L. Regulation of atrial natriuretic peptide secretion by cholinergic and PACAP neurons of the gastric antrum // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003, -284, N1,PP 68-74.
147. Greco L., Daly L., Kim S., Devi L. Dynorphin-processing endopeptidase in the rat anteriorpituitary lactotrophic cell-line, Gh4Cl // Neuroendocrinology. -1992. 55,N3.-P. 351-356.
148. Grimwood B.G., Plummer Т.Н. Jr., Tarentino A.L. Carboxypeptidase H. A regulatory peptide-processing enzyme produced by human hepatoma Hep G2 cells // J. Tiolog. Chem. 1989. - 264, N 26. - P. 15662-15667.
149. Gromov L.A., Krivorotov S.V., Skryma R.N. // Neurosci. 1983. - 3. N 4. -P. 855-860
150. Guest P.C., Arden S.D., Rutherford N.G., Hutton J.C. The posttranslational processing and intracellular sorting of carboxypeptidase H in the islets of Langerhans // Mol. Cell. Endocrinol. 1995. - 113, N 1, P. 99-108.
151. Guest P.C., Pipeleers D., Rossier J., Rhodes C.J., Hutton, J.C. Co-secretion of carboxypeptidase H and insulin from isolated rat islets of Langerhans // Biochem. J. 1989. - 264, N 2. - P. 503-508.
152. Guest P.C., Ravazzola M., Davidson H.W., Orci L., Hutton J.C. Molecular heterogeneity and cellular localization of carboxypeptidase H in the islets of Langerhans // Endocrinology. 1991. - 129, N 2. - P. 734-740.
153. Guest P.C., Rhodes C.J., Hutton J.C. Regulation of the biosynthesis of insulin secretory granule proteins. Coordinate translational control is exerted on some, but not all, granule K. matrix constituents // Biochem. J. 1989. - 257, N 2. -P. <431-437.
154. Hales C.N. Proteolysis and the evolutionary origin of polypeptide hormones // FEBS Lett. 1978.-49, N 1.-P. 10-16.
155. Harmar A.J. Neuropeptides // Transmitter Mol. Brain. 1987. - 1. - P. 17-26.
156. Hazato Т., Shimamura M., Ischimura A., Katayama T. Purification and characterization of two distinct dipeptidyl aminopeptidases in soluble fraction from monkey brain and their action on enkephalins // J. Biochem. 1984. - 95, N 5. - P. 1265-1271.
157. Hendriks D., Scharpe S., van Sande M., Lommaert M.P. A labile enzyme in fresh human serum interferes with the assay of carboxypeptidase N // Clin. Chem. 1989.-35, N 1. - P. 177.
158. Hendriks D., Scharpe S., van Sande M., Lommaert M.P. Characterisation of a carboxypeptidase in human serum distinct from carboxypeptidase N // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1989. - 27. - P. 277-285.
159. Hendriks D., Soons J., Scharpe S., Wevers R., van Sande M., Holmquist B. Identification of the carboxypeptidase responsible for the post-synthetic modification of creatine kinase in human serum // Clin. Chim. Acta. 1988. - 172, N2-3.-P. 253-260.
160. Hendriks D., Wang W., Scharpe S., Lommaert M.P., van Sande M. Purification and characterization of a new arginine carboxypeptidase in human serum // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - 23, N 1034(1). - P. 86-92.
161. Hersh L. Characterization of membrane-bound aminopeptidases from rat brain identification of the enkephalin-degrading aminopeptidase // J. Neurochem. -1985.-44.-P. 1427-1435.
162. Hook V.Y. Arginine and lysine product inhibition of bovine adrenomedullary carboxypeptidase H, a prohormone processing enzyme // Life Sci. 1990. - 47, N 13.-P. 1135-1139.
163. Hook V.Y. Carboxypeptidase B-like activity for the processing of enkephalin precursors in the membrane component of bovine adrenomedullary chromaffin granules // Neuropeptides. 1984. - 4, N 2. - P. 117-126.
164. Hook V.Y. Regulation of carboxypeptidase H by inhibitory and stimulatory mechanisms during neuropeptide precursor processing. Review. // Cell. Mol. Neurobiol. 1988. - 8, N 1. - P. 49-55.
165. Hook V.Y., Affqlter H.U., Palkovits M. Carboxypeptidase H in the hypothalamo neurohypophysial system: evidence for processing and activation of a prohormone processing enzyme during axonal transport // J. Neurosci. 1990. -10,N10.-P. 3219-3226.
166. Hook V.Y., LaGamma E.F. Product inhibition of carboxypeptidase H // J. Biol. Chem.-1987.-262,N26. P. 12583-12588.
167. Hook V.Y., Lee E.E. Two peptidases that convert J-Lys-Arg-(Met)-enkephalin and J-enkephalin-Arg, respectively, to J-(Met)-enkephalin in bovine adrenal medullary chromaffin granules // FEBS Lett. 1984. - 172, N 2. -P. 212-218. '
168. Hook V.Y., Loh Y.P. Carboxypeptidase B-like convertasing enzyme activity in secretory granules of rat pituitary // Cell Biol. 1984. - 81. - P. 2776-2780.
169. Hook V.Y.H., Affolter H.U. Identification of zymogen and mature forms of human carboxypeptidase H. A processing enzyme for the synthesis of peptide hormones // FEBS Lett. 1988. - V. 238, № 2. - P. 338-342.
170. Hook V.Y.H., Affolter H.U., Palkovits M. Carboxypeptidase H in the hypothalamo-neurohypophysal system: evidence for processing of a prohormone-processing enzyme during axonal transport // J. Neurosci. 1990. - V. 10, № 10. P. 3219,3226.
171. Hook V.Y.H., Eiden L.E. (Met)enkephalin and carboxypeptidase processing enzyme are co-released from chromaffin cells by cholinergic stimulation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985. -128. - P. 563-567.
172. Hortnagl H., Sperk G., Sobal G., Maas D. Cholinergic deficit induced by ethylcholine aziridinium (AF64A) transiently affects somatostatin and neuropeptide Y levels in rat brain // Journal of Neurochemistry. 1990. 54. - P. 1608-1613
173. Ito Y., Misutani S., Kurauchi O., Kasugai M., Narita O., Tomoda Y. Purification and properties of microsomal carboxypeptidase N (kininase I) in human placenta // Enzyme. 1989. - 42. - P. 8-14.
174. Jung Y.K., Kunczt C.J., Pearson R.K., Fricker L.D., Dixon J.E. Expression of the rat carboxypeptidase-E gene in neuroendocrine and nonneuroendocrine cell lines // Mol. Endocrinol. 1992. - 6, N 12. - P. 2027-2037.
175. Juwadi S., Fan X.M., Nagle G.T., Fricker L.D. Characterization of aplysia carboxypeptidase E // FEBS Lett. 1997. - 408, N 2, P. 195-200.
176. Kaneko T, Shigemoto R, Nakanishi S, Mizuno N. Substance P receptor-immunoreactive neurons in the rat neostriatum are segregated into somatostatinergic and cholinergic aspiny neurons // Brain Res. 1993. - 24. N 2. P. 297-303.
177. Katz В., Miledi R. // Physiol. (L). 1968. - 195. N 2. - P. 481-492.
178. Kay J. Intracellular protein degradation // Biochem. Soc. Trans. 1978. - 6, N 4.-P. 789-797.
179. Kelly A.J., Neidle E., Neidle A. An aminopeptidase from mouse brain cytosol which cleaves N-terminal acidic amino acid residues // J. Nerochem. 1983. - 40, N6.-P. 1727-1734.
180. Kepper M.E., Keast J.R. Location, immunohistochemical features, and spinal connections of autonomic neurons innervating the rat seminal vesicles // Biology of Reproduction. 1997. - 57. P. 1164-1174.
181. Koupilova M., Fusee J., Hardina V. // Activ. nerv. super. 1984. - 26. N 1. -P. 71-72.
182. Krieger D.T. Brain peptides: what, where and why? // Science. 1983. - 222, N4627.-P. 975-985.
183. Lajtha A., Dunlop D., Paltak C., Toth J. Compartments of protein metabolism in the developing brain // Biochim. Biophys. Acta.- 1979.- 561, N 2 P. 491-501.
184. Lapchak P.A., Araujo D.M., Collier B. Regulation of endogenous acetylcholine release from mammalian brain slices by opiate receptors:hippocampus, striatum and cerebral cortex of guinea-pig and rat // Neuroscience. -1989.-31, N2.-P. 313-332.
185. Laubie M., Schmitt H. // J. Pharmacol. 1985. - 16. N 2. - P. 69-94
186. Levin Y., Skidgel R., Erdos E. Isolation and characterization of the subunits of human plasma carboxypeptidase N (kininase I) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982. 79. - P. 4618-4622.
187. Liu X., Wang C.A., Chen Y.Z. Nongenomic effect of glucocorticoid on the release of arginine vasopressin from hypothalamic slices in rats // Neuroendocrinology. 1995. - 62, N 6. - P. 628-633.
188. Loh Y.P., Birch N.P., Castro M.G. Pro-opiomelanocortin and pro-vasopressin converting enzyme in pituitary secretory vesicles // Biochimie. 1988. - 70, N 1. -P. 11-16.
189. Loh Y.P., Parish D.C., Tuteja R. Purification and charasterization of a paired basic residue-specific pro-opiomelanocortin converting enzyme from bovine pituitary intermediate lobe secretory vesicles // J. Biol. Chem. 1985. - 260, N 12. -P. 7194-7205.
190. Lowry O.H., Rosebrought N.J., Farr A.G., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - V. 193, № 1. - P. 265-275.
191. Lynch D.R., Braas K.M., Hutton J.C., Snyder S.H. Carboxypeptidase E (CPE) immunocytochemical localization in the rat central nervous system and pituitary gland // J. Neurosci. 1990. - 10. - N 5. - P. 1592-1599.
192. Lynch D.R., Venable J.C., Snyder S.H. Enkephalin convertase in the heart: similar disposition to atrial natriuretic factor // Endocrinology. 1988. - 122, N 6. -P. 2683-2691.
193. Lynch D.R., Venable J.C., Strittmatter S.M., Snyder S.H. Enkephalin convertase: charasterization and localization using 3H.guanidinoethylmercaptosuccinic acid // Biochimie. 1988. - 70, N 1. -P. 57-64.
194. MacCumber M.W., Snyder S.H., Ross C.A. Carboxypeptidase E (enkephalin convertase): mRNA distribution in rat brain by in situ hybridization // J. Neurosci. -1990.-10, N8.-P. 2850-2860.
195. Mackin, R.B., Noe, B.D. Charasterization of an islet carboxypeptidase В involved in prohormone processing // Endocrinology. 1987. - 120, N 2. -P. 457-468.
196. Mains R.E., Eipper B.A. Secretion and regulation of two biosyntetic enzyme activities, peptidyl-glycine a-amidating monooxygenase and a carboxypeptidase, by mouse pituitary corticotropic tumor cells // Endocrinology. 1984. - 115, N 5. -P. 1683-1690.
197. Malcolm P., Caulfield, Nigel J.M. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors // Pharm. Reviews. 1998. - 50. N 2. - P. 279-290.
198. Malik M.N., Fenko M.D., Iqbal K., Wisniewski H.M. Purification and charasterization of two forms of Ca2+-activated neutral protease from calf brain // J. Biol. Chem. 1983. - 258, N 14. - P. 8955-8962.
199. Malik M.N., Fenko M.D., Wisniewski H.M. Purification and partial charasterization of two forms of Ca -activated neutral protease from calf brain synaptosomes and spinal cord // Neurochem. Res. 1984. - 9, N 2. - P. 233-240.
200. Manser E., Fernandez D., Loo L., Goh P.Y., Monfries C., Hall C., Lim L. Human carboxypeptidase E., Isolation and characterization of the cDNA, sequence conservation, expression and processing in vitro // Biochem. J. 1990. 267, N 2. -P. 517-525.
201. Marks N., Grynbaum A., Benuck M. On the sequential cleavage of myelin basic protein by cathepsin A and D // J. Neurochem. 1976. - 27. - P. 765-768.
202. Marks N., Lajtha A. Brain aminopeptidase hydrolysing leucyl-glicyl-glicine and similar substrates // Meth. Enzymol. 1970. - 19, N 1. - P. 534-543.
203. Martinez F., Tesarik J., Martin C.M., Soler A., Mendoza C. Stimulation of tyrosine phosphorylation by progesterone and its 11-oh derivatives dissection of a1. Л I Ч I
204. Ca -dependent and a Ca -independent mechanism // Biochem. Biophis. Res. Comm. 1999. - 255, N 1. - P. 23-27.
205. McDonald J.K., Schwabe C. Intracellular exopeptidase // Proteinases in mammalian cells and tissues / Barrett A.J. (ed.). Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press, 1977. -p. 311-391.
206. McKay T.Y., Phelan A.W., Plummer Т.Н.Jr. Comparative studies on human carboxypeptidases В and N // Arch. Biochem. Biophys. -1979. 197. -P. 487-492.
207. McKay T.Y., Plummer T.H.Jr. By product-analogues for bovine carboxypeptidase В // Biochemistry. 1978. - 17. - P. 401-405.
208. Medeiros M.D., Turner A.J. Processing and metabolism of peptide YY -pivotal roles of dipeptidylpeptidase IV, aminopeptidase P, and endopeptidase 24.11 // Endocrinology. 1994. - 134, N 5. - P. 2088-2094.
209. Mentlein R., Dahms P. Endopeptidase-24.16 and endopeptidase-24.15 are responsible for the degradation -of somatostatin, neurotensin, and other neuropeptides by cultivated rat cortical astrocytes // J. Neurochem. 1994. - 62,1. -P. 27-36.
210. Millican P.E., Kenny A.J., Turner A J. Purification and properties of a neurotensin-degrading endopeptidase from pig brain // Biochem J. 1991. - 276, N3.-583-591.
211. Mitra A., Song L.X., Fricker L.D. The C-terminal region of carboxypeptidase E is involved in membrane-binding and intracellular routing in AtT-20 cells // J. Biol. Chem. 1994. - 269, N 31. -P. 19876-19881.
212. Morley J.E. Neuropipdes, behavior and aging // J. Amer. Geriatr. Soc. 1986. - 34, N1.-P. 52-62.
213. Morrison C.F. // Int. J. Neuropharmacol. 1967. - 6. - P. 229.
214. Morrison C.F. // Psychopharmacologia. 1969. - 21. - P. 35.
215. Nagae A., Deddish P.A., Becker R.P., Anderson C.H., Abe M., Tan F., Skidgel R.A., Erdos E.G. Carboxypeptidase M in brain and peripheral nerves // J. Neurochem. 1992. - 59, N 6. - P. 2201-2212.
216. Nakamura Т., Tanaka Т., Nagano Т., Yoneda Т., Takagi H., Sato M., Distribution of messenger-RNA encoding TAT-binding protein 1 (TBP-1), a component of 26S proteasome, in the rat brain // Mol. Brain Res. 1998. - 53, N 1-2,-P. 321-327.
217. Nalamachu S.R., Song L.X., Fricker L.D. Regulation of carboxypeptidase E -effect of Ca2+ on enzyme-activity and stability // J. Biol. Chem. 1994. - 269, N 15.-P. 11192-11195.
218. Neurath H. Carboxypeptidases A and В // Enzymes. New York, London: Acad Press, 1960. -N 4. - P. 11-36.
219. Neurath H. The versatility of proteolitic enzyme // J. Cell. Biol. 1986. - 32, N1.-P. 35-49.
220. Norenberg U., Richter D. Processing of the oxytocin precursor: isolation of an exopeptidase from neurosecretory granules of bovine pituitaries // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - 156, N 2. - P. 898-904.
221. Normant E., Loh Y.P. Carboxypeptidase E acts as a sorting receptor for routing proinsulin and proenkephalin but not chromogranin A to the regulated secretory pathway // FASEB Journal. 1997. - 11, N 9, P. 431 -431.
222. Parkinson D. Carboxypeptidase H in bovine pituitary gland: soluble forms are not processed at the C-terminus // Mol. Cell. Endocrinol. 1992. - 86, N 3. - P. 221-233.
223. Parkinson D. Two soluble forms of bovine carboxypeptidase H have different NH2-terminal sequences // J. Biol. Chem. 1990. - 265, N 28. - P. 17101-17105.
224. Pepeu G., Mantovani P., Pedats F. // Proc. Symp. La Yolla, Calif., N.-Y. -1978.-P. 605-614.
225. Perloff M.D., Kream RM., Beinfeld M.C. Reduced levels of substance P in the brains of Cpe(Fat)/Cpe(Fat) Mice // Peptides. 1998. - 19, N 6, P. 1115-1117.
226. Piccinini M., Tazartes O., Mostert M., Musso A., Demarchi M., Rinaudo M.T. Structural and functional characterization of 20S and 26S proteasomes from bovine brain'// Mol. Brain Res. 2000. - 76, N 1. - P. 103-114
227. Рккдпеп A., Beal M.F., Sirviu J., Swartz K.J., Mflnnistij P.T., Riekkinen P.J. Somatostatin, neuropeptide Y, GABA and cholinergic enzymes in brain of pentylenetetrazol-kindled rats. // Neuropeptides. 1989. - 14. - P. 197-207.
228. Plummer Т.Н., Hurwitz M.J. Human plasma carboxypeptidase N. Isolation and characterization // J. Biol. Chem. 1978. - 253. -P. 3907-3912.
229. Porcelli G., Raffaelli R., Sacchi A., Volpe A.R., Miani C. Localization and characterization of human salivary kininases // Agents Actions Suppl. 1992. -38, N l.-P. 401-406.
230. Pradhan S.N., Dutta S.N. // Neuropharmacology. 1970. - 9. - P. 9.
231. Pradhan S.N., Dutta S.N. // Psychopharmacologia. 1970. - 17. - P. 49.
232. Protein turnover and lysosomes function / Segal H.L., Doyle D.J. (Eds.). -New York: Academic Press, 1978. P. 455-477.
233. Pshezhetsky A.V., Potier M. Direct affinity purification and supramolecular organization of human lysosomal cathepsin A // Arch. Biochem. Biophys. 1994. -313,N l.-P. 64-70.
234. Rhodes M.E., O'Toole S.M., Wright S.L., CzambelR.K., Rubin R.T. Sexual diergism in rat hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to cholinergic stimulation and antagonism // Brain Res Bull. 2001. - 54, N 1. P. 101-113.
235. Rodriguez C., Brayton K.A., Brownstein M., Dixon J.E. Rat preprocarboxypeptidase H. Cloning, characterization, and sequence of the cDNA and regulation of the mRNA by corticotropin releasing factor // J. Biol. Chem. -1989.-264,N 10.-P. 5988-5995.
236. Rossier, J., Barres, E., Hutton, J.C., Ricknell, R.J. Radiometric assay for carboxypeptidase H (EC 3.4.17.10) and other carboxypeptidase B-like enzymes // Anal. Biochem. 1989. - 178, N 1. - P. 27-31.
237. Seidah N.G., Chretien M. Proprotein and prohormone convertases of the subtilisin family recent developments and future perspectives // Trends Endocrinol Met. - 1992. - 3, N 4. - P. 133-140.
238. Seizinger B.R., Bovermann К., Maysinger D. Differential effects of acute and chronic ethanol treatment on particular opioid peptide systems in discrete regions of rat brain and pituitary // Pharmacol. Biochem. Behav. 1983, - V.18, № 1. - P. 1-9.
239. Shen F.S., Loh Y.P. Intracellular Misrouting and Abnormal Secretion of Adrenocorticotropin and Growth Hormone in Cpe (Fat) Mice Associated with a Carboxypeptidase E Mutation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - 94, N 10. -P. 5314-5319.
240. Shinohara Т., Sakurada C., Suzuki Т., Takeuchi O., Campbell W., Ikeda S., Okada N., Okada H. Pro-carboxypeptidase R cleaves bradykinin following activation // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. - 103, N 4. - P. 400-404.
241. Silva W.I., Benitez K., Ocasio J., Martinez L., Rosario N. Neuropeptide like immunoreactivities and carboxypeptide H activity associated with bovine brain clathrin coated vesicles // Neuropeptides. -1995. 28, N 6, P. 341-349.
242. Skidgel R.A., Davis R.M., Tan F. Human carboxypeptidase M. Purification and characterization of a membrane-bound carboxypeptidase that cleaves peptide hormones // J. Biol. Chem. 1989. - 264, N 4. - P. 2236-2241.
243. Skidgel R.A., Erdos E.G. Cellular carboxypeptidases // Immunol. Rev. -1998.- 161, N2.-P. 129-141.
244. Skidgel R.A., Johnson A.R., Erdos E.G. Hydrolisys of opioid hexapeptides by carboxypeptidase N. Presence of carboxypeptidase in cell membranes // Biochem. Pharmacol. 1984. - 33, N 21. - P. 3471-3478.
245. Skidgel R.A., Tan F. Structural features of two kininase I-type enzymes revealed by molecular cloning // Agents Actions Suppl. 1992. - 38, N 1. - P. 359-367.
246. Smith D.R., Pallen C.J., Murphy D., Lim L. Pituitary-specific transcriptional initiation sites of the rat carboxypeptidase-H gene and the influence of thyroid hormone status // Mol. Endocrinol. 1992. - 6, N 5. - P. 713-722.
247. Smyth D.G., Maruthainar K., Darby N.J., Fricker L.D. Catalysis of slow С terminal processing reactions by carboxypeptidase H // J. Neurochem. 1989. -53,N2.-P. 489-493.
248. Song L.X., Fricker L. Processing of procarboxypeptidase E into carboxypeptidase E occurs in secretory vesicles // J. Neurochem. 1995. - 65, N 1, p. 444-453.
249. Song Lixin, Fricker L.D. Calcium and pH dependent aggregation of carboxypeptidase E // J. Biol. Chem. 1995. - 270, N 14. - P. 7963-7967.
250. Stack G., Fricker L.D., Snyder S.H. A sensitive radiometric assay for enkephalin convertase and for carboxypeptidase B-like enzymes // Life Sci. -1984.-34.-P. 113-121.
251. Steiner D.F. The biosynthesis of biologically active peptides: a perspective // Peptide Biosynthesis and Processing (Fricker L.D., ed.).- CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991.-P. 1-16.
252. Stone Т.Е., Li J.P., Bernasconi P. Purification and Characterization of the Manduca Sexta Neuropeptide Processing Enzyme Carboxypeptidase E // Arch. Insect Biochem. Phisiol. 1994. - 27, N 3, P. 193-203.
253. Strittmatter S.M., Lynch D.R., Snyder S.H. (3H)guanidinoethyl-mercaptosuccinic acid binding to tissue homogenates. Selective labeling of enkephalin convertase // J. Biol. Chem. 1984. - 259, N 19. - P. 11812-11817.
254. Supattapone S., Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of a membrane-bound enkephalin-forming carboxypeptidase, "enkephalin convertase" // Neurochem. 1984. - 42, N 4. - P. 1017-1023.
255. Takeuchi Т., Fujita A., Roumy M., Zajac J.M., Hata F. Effect of lDMe, a Neuropeptide FF Analog, on Acetylcholine Release From Myenteric Plexus of Guinea Pig Ileum // Jpn. J. Pharmacol. 2001. - 86. N 4. - P. 417-422.
256. Tetsuji H., Kenji T. Purification and charasterization of a calcium-activated neutral protease from monkey brain and its action on neuropeptides // J. Biochem. 1984. - 96, N3.-P. 775-784.
257. Turner A.J. Neuropeptide processing enzymes // Trends Neurosci. 1984. -7, N7.-P. 258-260.
258. Van Sande M., Hendriks D., Soons J., Scharpe S., Wevers R., Holmquist B. Post synthetic modificati-on of CK-MM by kininase I // Adv. Exp. Med. Biol // 1989. -247A.- P. 319-324.
259. Varlamov O., Fricker L.D. The С terminal region of carboxypeptidase E involved in membrane binding is distinct from the region involved with intracellular routing // J. Biol. Chem. 1996. - 271, N 11. - P. 6077-6083.
260. Vitto A., Nixon R.A. Calcium-activated neutral proteinase of human brain: subunit structure and enzymatic properties of multiple molecular forms // J. Neurochem.- 1986.-47, N4.-P. 1039-1051.
261. Wallace E.F., Evans C.J., Jurik, S.M., Mettord I.N., Barchas J.D. Carboxypeptidase В activity from adrenal medulla is it involved in the processing of proenkephalin? // Life Sci. - 1982. - 31, N 16-17. - P. 1793-1796.
262. Wang H., Lee D.H.S., D'Andrea M.R., Peterson P.A., Shank R.P., Reitz A.B. /5-AmyloidM2 binds to al nicotinic acetylcholine receptor with high affinity // The journal of biological chemistry. 2000. - 275. - N 8. - P. 5626-5632.
263. Wang W., Hendriks D.F., Scharpe S.S. Carboxypeptidase U, a plasma carboxypeptidase with highaffinity for plasminogen // J. Biol. Chem. 1994. -269, N22.-P. 15937-15944.
264. Wilk S., Wilk E., Magnusson R.P. Purification, characterization, and cloning of a cytosolic aspartyl aminopeptidase // J. Biol. Chem. 1998. - 273, N 26. - P. 15961-15970.
265. Yajima R., Chikuma Т., Kato T. A rapid anterograde axonal transport of carboxypeptidase H in rat sciatic nerves // J. Neurochem. 1994. - 63, N 3, P. 997-1002
266. Yamamoto К., Domino E.F. // Internal. J. Neropharmacol. 1967. - 6. -P. 357.
267. Zeller E. Peptidases of the nervous system // Helv. Physiol. Pharmacol. Acta. 1945.-3.-P. C47-C48.
268. Zimmerman U.-J.P., Schlaepfer W.W. Multiple forms of Ca-activated protease from rat brain and muscle // J. Biol. Chem. 1984. - 259, N 5. - P. 32103218.
269. Zisapels N., Sokolowsky M. Metallocarboxypeptidases: a cadmium carboxypeptidase В with peptidase activity // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1973.-53,N8.-P. 722.
-
Соловьев, Владимир Борисович
-
кандидата биологических наук
-
Москва, 2006
-
ВАК 03.00.04
- Арбоксипептидаза Н (энкефалиновразующая карбоксипептидаза) мозга и надпочечников при различных функциональных состояниях организма
- Роль пептидергической системы в адаптационных процессах и регуляции метаболизма при физической работе
- Влияние психолептиков на активность основных карбоксипептидаз в тканях самцов крыс
- Влияние стресса на активность карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях эстрального цикла
- Влияние алкогольной интоксикации на активность основных карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях эстрального цикла
