Влияние естественных регуляторов метаболизма на морфофункциональные характеристики суставов у крыс в норме и при экспериментальном артрите

Федотова, Мария Вадимовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние естественных регуляторов метаболизма на морфофункциональные характеристики суставов у крыс в норме и при экспериментальном артрите
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние естественных регуляторов метаболизма на морфофункциональные характеристики суставов у крыс в норме и при экспериментальном артрите"

003457788 На правах рукописи

ФЕДОТОВА Мария Вадимовна

ВЛИЯНИЕ ЕСТЕСТВЕННЫХ РЕГУЛЯТОРОВ МЕТАБОЛИЗМА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СУСТАВОВ У КРЫС В НОРМЕ И ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ АРТРИТЕ

03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 2 ДЕК 2003

Астрахань - 2008

003457788

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник Митрофанов Владимир Александрович Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Фельдман Бронислав Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Киричук Вячеслав Фёдорович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Защита состоится «26» декабря 2008 г.вД часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.01 при ГОУ ВПО «Астраханский государственный университет» по адресу: 414000, г.Астрахань, пл. Шаумяна, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Астраханского государственного университета по адресу: 414000, г.Астрахань, пл.Шаумяна, 1.

Автореферат разослан » ноября 2008 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета, Нестеров Ю.В.

доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Важную роль в функционировании организма играет опорно-двигательная система, одной из структурный единиц которой является сустав.

Нормальное функционирование суставов обеспечивается многими составляющими, например, процессами синтеза и деградации хряща, которые в здоровом организме находятся в равновесии в равновесии.

Изменения в суставах в виде их разрушения происходят интенсивно при старении организма, а также воздействии самых разнообразных повреждающих факторов. Поражения суставов у людей относятся к самой распространенной категории заболеваний (Статун А.Н., 2005; Черкашина М.О. и соавт., 2006; Зборовский А.Б. и соавт., 2007; Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., 2008). Как правило, это тяжелые хронические процессы, в том числе ревматические, облигатным проявлением которых является развитие аутоиммунного синовита, плохо поддающегося коррекции (Завадовский Б.В. и соавт., 2005; Зборовский А.Б. и соавт., 2005; Сучков C.B. и соавт., 2005; Прокопьева H.JI. и соавт., 2008; Westwood O.M.R. et al., 2006). В связи с этим актуальной проблемой является поиск регуляторных механизмов, усиливающих восстановительные и подавляющие деструктивные процессы в суставах.

Вследствие того, что «традиционные» базисные противовоспалительные препараты во многих случаях не способны достаточно эффективно контролировать прогрессирование деструкции суставных тканей, необходимо использовать новые подходи к репаративной регенерации суставов, восстановлению их функциональной способности (Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2000; Сажин В.П., Беликова О.Д., Федотова Т.И., 2004; Сорока Н.Ф., Кевра В.М., 2005; Kraag G.R., 1989).

Одна из точек зрения на развитие повреждения суставов заключается в том, что происходит уменьшение синтеза и увеличение катаболизма в суставных тканях. Для сохранения гомеостатического равновесия в таких случаях можно использовать системные полиэнзимные комплексы, относящиеся к классу биорегуляторов (Зборовский А.Б., Стожаров М.Ю., Мозговая Е.Э., 2003; Лила A.M.,' Стернин Ю.М., Мазуров В.И., 2003; Гусейнов Н.И., Гусейнова H.H., 2005).

По данным литературы известно, что полиэнзимы оказывают противовоспалительное, противоотёчное, иммуномодулирующее, аналгезирующее действия, имеют фибринолитический и тромболитический эффекты, улучшают реологические свойства крови (Ноуза К., 1994; Штаудер Г., 1996; Насонова В.А., Гавалов С.М., 1999; Зборовский А.Б. и соавт., 2003).0ни способны также стимулировать процесс ликвидации иммунных комплексов и ингибировать активность компонентов комплемента (Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.М., 1995; Насонова В.А., Гавалов С.М., 1999; Зборовский А.Б., Стожаров М.Ю., Мозговая М.М., 2003; Inderst R., 1992, Репина М.А., 2002, Сизякина Л.П.,2006). Однако вопрос о том, обладают ли полиэнзимы саногеннными эффектами остается открытым. Нет четкой информации о том, могут ли энзимы в ранние сроки прервать прогрессирование физиологиче-

ского воспаления и, тем более, привести к регрессу наступивших органических изменений, восстановлению нормальной структуры и функции органа. Исследования в этом направлении остаются актуальными.

Второй компонент регуляторного влияния на суставы - применение хондропротекторов. К известным хондропротекторам относится глюкозами-на сульфат - естественное низкомолекулярное вещество, участвующее в биосинтезе протеогликанов суставного хряща. Обоснование введения его извне для защиты хряща от разрушения весьма актуально (Павлов В.П., 1990; Копьева Т.П., Беликова М.С., 1992; Шелепина Т.А., 1996). В экспериментах доказано, что глюкозамин вступает в реакции биосинтеза ГАГ, стимулирует синтез полноценных протеогликанов (ПГ), а также подавляет образование супероксидных радикалов и ферментов, разрушающих коллаген (Липец А.И. и соавт., 1996; Кудрявцев И.В. и соавт., 1998; Неверов В.А., Кишко А.И., Климов A.B., 1999; Барсукова H.A., Пышнограева Л.В., Пешехонова Л.К., 2003; Dodge G.R. et al., 1999; Piperno M. et al., 2000). В литературе отсутствует информация о сравнительной эффективности полиэнзимов и хондропротекторов на восстановление морфофункциональных характеристик суставов.

Третий компонент регуляторных воздействий - это антигипоксанты. Их эффект связан с тканевой гипоксией, которая вносит весомый вклад в процессы деградации ПГ суставного хряща (СХ). Имеются экспериментальные и клинические данные о высокой эффективности антигипоксанта окси-бутирата натрия (натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты) при остео-артрозе (Красивина И.Г., Козлов Г.С., Носков С.М., 1996; Красивина И.Г., 1996,2001), травматическом повреждении суставов (Митрофанов В.А., Жа-дёнов И.И., Овчинникова Н.М., 1996; Митрофанов В.А., Овчинникова Н.М., 1997).

На сегодняшний день нет четкого представления и доказательной базы данных о возможном потенцирующем действии антигипоксантов на восстановление функциональной активности суставов при их локальном применении.

В силу изложенного, актуальным представляется проведение экспериментальных исследований, направленных на изучение эффектов естественных регуляторов метаболизма на морфо-функциональные характеристики суставов, коррекцию регенеративных процессов при экспериментальном моделировании повреждения суставов, среди которых наиболее тяжелые дисфункции связаны с процессами развития аутоиммунного воспаления. Такие модели позволяют получать информацию, важную и для медицины, где поиск безопасных регуляторных воздействий, может быть полезным для коррекции процессов при аутоиммунных артритах (АА).

Наиболее близкой к АА человека является экспериментальная модель адъювантного артрита (АдА) (Спасов A.A. и соавт., 2005; Hua J. et al., 2005). Поэтому для выяснения закономерностей функциональной и структурной организации суставов и поиска главных точек приложения естественных регуляторов метаболических процессов использование данной экспериментальной модели является оптимальным.

Сравнительного исследования эффективности применения перечисленных препаратов при АА ни в клинических, ни в экспериментальных условиях проведено не было, хотя очевидно, что изучение таких подходов даст новое, более целостное представление о процессе развития нарушений в суставных тканях и динамике их восстановления. Это имеет важное значение для разработки более эффективных методов профилактики и лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата.

В связи с вышеизложенным представляется перспективным комплексное изучение состояния суставных тканей при экспериментальном АдА в условиях сочетанного воздействия энзимного комплекса (вобэнзим), глюкоза-мина сульфата (дона) и гамма-оксимасляной кислоты (оксибутират натрия).

Цель исследования: представить морфофункциональныс характеристики суставов крыс и оценить влияние естественных регуляторов метаболизма на динамику изменений в организме животных при экспериментальном моделировании АА.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние комбинации полиферментов (вобэнзим) на физиоло-го-иммунологические характеристики, включающие изменения в суставах крыс, общелабораторные, биохимические, интегральный иммунологический и гистоморфометрические показатели при экспериментальном моделировании АдА.

2. Определить действие глюкозамина сульфата (дона) на процессы восстановления и регенерации суставов на экспериментальной модели АдА на основании общелабораторных, биохимических, иммунологических и гисто-морфометрических параметров.

3. Исследовать физиолого-иммунологический статус крыс под действием гамма-оксимасляной кислоты (оксибутират натрия) на основании методов комплексной оценки изменения в суставах крыс с АдА, их функциональных возможностей и основных лабораторных, биохимических, иммунологических и гистоморфометрических маркёров.

4. Определить действие сочетанного применения вобэнзима и доны на изменения в суставах крыс при их использовании в качестве регуляторных средств в условиях развития экспериментального АдА с помощью принятых в исследовании критериев (общелабораторных, биохимических, иммунологических и гистоморфометрических).

5. Провести сравнительный анализ влияния веществ, модифицирующих биологический ответ (комбинированного применения вобэнзима, доны и ок-сибутирата натрия), на восстановление функции суставов, лабораторные, биохимические, иммунологические и гистоморфометрические параметры у крыс с АдА.

Научная новизна:

Впервые изучено влияние естественных регуляторов метаболизма (полиэнзима, глюкозамина сульфата, гамма-оксимасляной кислоты) на регенерацию суставных тканей, физиолого-иммунологические и морфологические показатели крыс с воспроизведенным экспериментальным АдА.

Впервые определено влияние сочетанного применения вышеназванных веществ в различных комбинациях на морфофункциональные характеристики суставов у крыс.

Получены новые экспериментальные данные о влиянии этих естественных регуляторов на метаболические процессы, в частности, на состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (по уровню малонового диальдегида [МДА] в крови) и содержание ГАГ в соединительной ткани коленных суставов и крови животных.

Выявлено влияние предложенной комбинации вешеств на состояние морфологических структур синовиальной оболочки (СО) и СХ суставов экспериментальных животных.

Впервые при АдА изучена возможность снижения степени выраженности воспалительной деструкции тканей сустава с помощью комплексного применения комбинированного полифермента, глюкозамина сульфата и гамма-оксимасляной кислоты.

Научно-практическая значимость работы:

Экспериментальное моделирование АдА у крыс является адекватным методом, который может быть использован для оценки эффективности препаратов системного и местного действия на морфофункциональные характеристики суставов.

В эксперименте на крысах разработан способ снижения степени выраженности воспалительной деструкции суставных тканей при АА при соче-танном применении полифермента (вобэнзим), глюкозамина сульфата (дона) и гамма-оксимасляной кислоты (оксибутират натрия). Получен патент 1Ш на изобретение № 2169560 «Способ лечения аутоиммунного артрита» (по заявке № 20000114852 от 13.06.2000, опубл. 27.06.01, Бюл. № 18), превосходящий результаты других исследователей, отличающийся более выраженной способностью тормошить процесс воспалительной деструкции тканей сустава и позволяющий оптимизировать процесс регенерации суставных структур.

Получены доказательства того, что в суставах при воспалении развиваются процессы деструкции, обусловленные разными механизмами развития, и поэтому недостаточно чувствительными к отдельным препаратам даже системного действия, в связи с чем, для нормализации и восстановления функциональных возможностей суставов целесообразно применение комбинаций препаратов, точкой приложения которых являются разные мишени.

Положения, выносимые на защиту:

1. В результате раздельного применения комплекса энзимов (вобэн-зим), глю козамина сульфата (дона) и гамма оксимасляной кислоты (оксибу-тират натрия) у крыс с АдА происходит нормализация уровня ГАГ в сыворотке крови.

2. Сочетанное использование вобэнзима и доны приводит к нормализации СОЭ, количества лейкоцитов в цельной крови и уровня ГАГ в сыворотке крови.

3. Комбинация вобэнзима и доны, вводимых энтерально, оксибутира-та натрия внутрисуставно вызывает нормализацию накожной температуры, СОЭ, количества лейкоцитов в крови, содержания МДА в крови и уровня ГАГ в сыворотке крови.

4. У экспериментальных животных с АдА длительно сохраняются морфологические признаки тканевого воспаления: уменьшение количества фибробластов в СО, появление большого количества гистиоцитов, лимфоцитов и плазмоцитов, усиление функциональной активности воспалительно-клеточных элементов, повреждение микроскопических структур СО и СХ несмотря на положительный эффект от использования вышеуказанных веществ как по отдельности, так и в описанных выше комбинациях.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на 61 научной конференции молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2000), III съезде ревматологов России (Рязань, 2001), Межрегиональной конференции молодых учёных «Новые технологии в диагностике и лечении травм и заболеваний опорно-двигательной системы», посвященной 100-летию Я.Н.Родина (Саратов, 2003), VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006), Научно-практической конференции молодых учёных, посвященной 80-летию профессора Н.П. Решетникова "Травматология и ортопедия XXI века" (Саратов, 2007), заседании. Саратовского областного научно-практического общества травматологов-ортопедов (Саратов, 2000, 2007, 2008), II съезде травматологов-ортопедов Уральского федерального округа (Курган, 2008).

Работа выполнена в рамках основного плана НИР ФГУ Саратовский НИИ травматологии и ортопедии Федерального агентства по оказанию высокотехнологичной медицинской помощи

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 222 отечественных и 72 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 14 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследований

Объектом исследования были 130 белых лабораторных крыс со средней массой 200,0±10,0 г. На первом этапе исследования основные морфо-функциональные характеристики суставов, гистологические параметры были изучены у 20 здоровых животных, которые составили серию контроля .

Для оценки влияния естественных регуляторов метаболизма на морфо-функциональные параметры в условиях аутоиммунного воспаления у 110 крыс воспроизведен АдА с однократным введением полного адъюванта Фрейнда (Чернух A.M., 1979).

В работе использовались следующие методы:

1. Общелабораторные методы включали в себя оценку общего состояния животных (потребность в еде, состояние шерсти, подвижность) и местные проявления артрита (объём движений в суставах, их болезненность при пальпации, окружность коленных суставов, накожная температура в подколенной области). Осуществлялся также общий анализ крови (Лиманский и др., 1984) - определение СОЭ по методу Панченкова, подсчёт количества лейкоцитов, количества эритроцитов в счетной камере Горяева.

2. Биохимические методы исследования включали:

а) определение состояния процессов ПОЛ по уровню МДА, общепринятого маркёра ПОЛ (Коробейникова Э.Н., 1989);

б) определение состояния метаболизма ПГ, характеризующего степень деструкции соединительной ткани (по содержанию ГАГ в сыворотке крови (Карякина Е.В., Косягин Д.В., 1982).

3. Для оценки степени выраженности иммунопатологических процессов изучали содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Гриневич Ю.А., Алферов А.И., 1984).

4. Морфологические исследования включали оценку состояния макропрепарата и микроструктуры тканей коленного сустава (СО и СХ).

Гистологические препараты изучали следующими методами:

а) морфологический - окраска тканей сустава гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван Гизону для изучения их структуры в целом (Меркулов Г.А., 1961);

б) гистохимический - окраска толуидиновым голубым для выявления ГАГ, как основного структурного компонента суставного хряща и пирони-ном по Браше для выявления рибонуклеотидов (показателя функциональной активности клеток);

в) морфометрический - количественная и качественная характеристика клеточных элементов (гистиоцитов, лимфоцитов, плазмоцитов и фибробла-стов) и морфологических проявлений патологических изменений суставных тканей - СО и СХ.

Морфологические признаки имеющихся изменений количественно определяли с помощью морфометрического анализа по 5 основным признакам поражения синовиальной оболочки: пролиферация синовиоцитов, отложение фибрина, воспалительная клеточная инфильтрация, пролиферация фибробла-

стов, очаговый фиброз и 5 признакам поражения суставного хряща: убыль ГАГ, узурация поверхностного слоя, дистрофия хондроцитов, потеря хонд-роцитов, разволокнение матрикса.

Степень выраженности ПП тканей оценивалась с помощью окулярной измерительной сетки (Автандилов Г.Г., 1984) как по клеточному составу СО (соотношение фибробластов, гистиоцитов, лимфоцитов и плазмоцитов в %%), так и в баллах. Функциональная активность воспалительно-клеточных элементов определялась по пиронинофилии лимфоцитов и плазмоцитов (Шехтер А.Б., Крель A.A., РасщупкинаЗ.П., 1985).

Для обоснования эффективности применения естественных регуляторов метаболизма у крыс с экспериментальным АдА изучали различные по своим механизмам действия субстанции - полифермент, глкжозамина сульфат и гамма-оксимасляную кислоту.

С этой целью, кроме 1-ой серии из 20 интактных крыс, составившей серию контроля и после обследования выведенной из эксперимента, сформированы следующие группы: 2-я серия - 20 животных с индуцированным адъювантным артритом, не получавших никаких препаратов (1-я серия сравнения); 3-я - 20-ти животным с воспроизведённым артритом (2-я серия сравнения, плацебо-контроль) ежедневно в течение 16 дней, в равных количествах, вводили внутрижелудочно плацебо в виде взвеси талька в воде; 4-я - 20-ти животным осуществлялось ежедневное (16 дней) внутрижелудочное введение вобэнзима ( 42,85 мг/кг массы тела); 5-я - 10 животных, которым ежедневно, так же 16 дней внутрижелудочно вводилась дона (21,4 мг/кг); 6-я -10-ти животным внутрисуставно вводился оксибутират натрия 2 раза в неделю (5,7 мг/кг); 7-я - 20 животных получали ежедневно, внутрижелудочно, во-бэнзим и дону (42,85 мг/кг и 21,4 мг/кг соответственно); 8-я - 10-ти животным проводилось внутрижелудочное введение вобэнзима и доны, с одновременным введением 2 раза в неделю внутрисуставно оксибутирата натрия (42,85мг/кг, 21,4 мг/кг и 5,7 мг/кг соответственно).

В работе были использованы следующие субстанции:

1. Полиферментное средство «Вобэнзим (WOBENZYM)» фирмы MUCOS Pharma GmbH & Со. (Германия), представляющее собой смесь про-теолитических энзимов: панкреатина, трипсина, липазы, амилазы, химотрип-сина, бромелаина, папаина, а также рутина.

2. Глюкозамина сульфат «Дона (DONA)» фирмы Rottapharm (Италия).

3. Натриевая соль гамма оксимасляной кислоты «Оксибутират натрия» (Россия).

4.Тальк (силикат магния) - индифферентный наполнитель для приготовления паст и таблеток был использован в качестве плацебо.

Количество вводимых препаратов рассчитывалось на основании дозировок, рекомендованных в инструкциях по их применению.

Введение препаратов начинали на третьи сутки после моделирования артрита, когда появлялись его выраженные клинические признаки. Животных выводили из опыта после обследования методом декапитации под эфирным наркозом сразу после окончания введения препаратов. Кровь для иссле-

дования бралась из тела после декапитации. Коленные суставы забирались целиком для гисто-морфометрического исследования.

Все полученные данные обрабатывали общепринятыми методами статистического анализа. Первичная статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), её ошибки (т) , коэффициента достоверности (1), показателя вероятности (Р). Все расчёты проводились с применением пакета статистических программ БТАТОПСА 6.0.

Результаты исследований и обсуждение Основные биологические показатели и морфофунщиональные параметры суставов здоровых животных

Здоровые крысы в начале эксперимента характеризовались обычным для данного вида поведением, животные были активны, проявляли любопытство, ели с аппетитом. Шерсть была гладкая, блестящая, чистая. Отсутствовали выделения из глаз и ушей. Движения в коленных суставах были свободные и безболезненные.

Окружность правого коленного сустава составляла 4,15±0,03 мм, накожная температура в подколенной ямке - 34,06±0,04°С.

Гематологические показатели соответствовали норме. СОЭ составляла 3,00±0,02 мм/ч, в крови количество лейкоцитов - 12,60±0,04х109/л, количество эритроцитов - 6,50±0,13хЮ|2/л.

Уровень МДА в крови, характеризующий процессы ПОЛ у здоровых крыс, составлял 2,86+0,11 мкмоль/л. Количество ГАГ в сыворотке крови, отражающее состояние метаболизма ПГ, составляло 1,39+0,04 гх 10"2/л по уро-новым кислотам и 3,58±0,05 гх10"2/л по гексозам.

Содержание ЦИК в сыворотке крови соответствовало нормальной реактивности иммунной системы и составляло 8,25±1,18 усл.ед.

Клеточный состав СО здоровых крыс характеризовался значительным преобладанием фибробластов с единичными лимфоцитами, гистиоцитами и плазмоцитами. ПП СО и СХ у здоровых животных отсутствовали (сумма баллов ПП равна 0).

По окончании срока наблюдения (16 дней) у животных контрольной серии (1-я серия, Здоровые крысы) не было выявлено изменений во внешнем виде и поведении. У них сохранялась, высокая двигательная активность, гладкая и блестящая шерсть, чистые глаза и уши. Подвижность в обоих коленных суставах, объём активных и пассивных движений оставались такими же, как в начале эксперимента, болезненность при пальпации коленных суставов отсутствовала.

Окружность сустава оставалась неизменной. Также не обнаружено каких-либо изменений накожной температуры в области правого коленного сустава.

СОЭ оставалось на нормальных цифрах, отсутствовали изменения в количестве лейкоцитов и эритроцитов.

Биохимические показатели (уровень МДА и ГАГ) оставались такими же, как и в начале эксперимента.

Неизменным оставалось количество ЦИК в сыворотке крови.

Изменение биологических и морфофункциональных характеристик у крыс при воспроизведении АдА

У всех 110 иммунизированных животных после введения под подошвенный апоневроз правой стопы полного адъюванта Фрейнда развивался артрит. Формирование АдА подтверждалось общеклиническими методами исследования. На 2-3-и сутки после иммунизации крысы становились вялыми, агрессивными, малоподвижными, шерсть становилась тусклой, взъерошенной. При движении они избегали наступать на больную конечность. У всех иммунизированных животных отмечалось снижение аппетита. На 2-3-и сутки после иммунизации развивались выраженные отёки мягких тканей стопы и припухлость в области поражённых суставов - межфаланговых, плюснефаланговых, голеностопного и коленного. Отмечалось значительное снижение объёма активных и пассивных движений в опытных коленных суставах и выраженная болезненность при их ощупывании (животное проявляло агрессивность и отдёргивало лапу). Максимальное увеличение окружности правых коленных суставов наблюдалось на 2-3 день после введения адъюванта и оставалось неизменным до конца эксперимента, составляя в среднем 3 мм. В табл. 1-4 представлены основные изучаемые параметры у крыс с воспроизведённым АдА по сравнению со здоровыми животными.

Таблица 1

Местные признаки состояния коленных суставов у здоровых крыс

и при АдА (М±т)

Серии Окруясность сустава в мм Температура в °С

1-я 4,15+0,03 34,06±0,04

п=20

2-я (АдА) 6,80±0,03 36,96±0,04

п=20 Рь,<0,001 Р,.,<0,001

3-я 6,90±0,06 36,90±0,03

(АдА+плацебо) Р,.3<0,001 Ри<0,001

п=20 Р,.э>0,5 Р,.,>0,2

Таблица 2

Гематологические показатели у здоровых крыс и при АдА (М±т)

Серии

СОЭ в мм/ч

Кол-во лейкоцитов, хЮ'/л

Кол-во эритроцитов, х10и/л

=20

3,00+0,02

12,60±0,04

6,50±0,13

2-я (АдА) п=20

6,20+0,12 Р|-2<0,001

13,42±0,02 Р,.,<0,05

4,46±0,07 Р|.2<0,001

3-я (АдА+ плацебо) п=20

6,10±0,12 Р,-з<0,001 Р,.з>0,5

13,28±0,06 Р].з<0,05 Рз-з>0,5

4,66±0,06 Р,.з<0,001 Р2-з>0,2

Таблица 3

Биохимические характеристики крови у здоровых крыс и при АдА _ (М±ш)__

Серии МДА в мкмоль/л ГАГ в гх10"2/л

Уроновые кислоты Гексозы

1-я п=20 2,86+0,11 1,39±0,04 3,58±0,05

2-я (АдА) п=20 5,93±0,21 Р, .,<0,001 4,25±0,25 Р,.,<0,001 5,93±0,22 Р,.,<0,001

3-я (АдА+ плацебо) п=20 б,57±0,42 Ры<0,001 Р2.з>0,2 4,23±0,2 3 Pi.j<0,00l Р,.,>0,5 6,04 ±0,30 Р,.3<0,001 Рм>0,5

Таблица 4

Содержание ЦИК в сыворотке крови у здоровых крыс и при АдА __(М±ш в у.е)_

Серии ЦИК

1-я 8,25+1,18

п=20

2-я (АдА) 28,91±2,73

п=20 Р,.,<0,001

3-я (АдА+плацебо) 31,50±4,70

п-20 Р,.з<0,001

P2-i>0,5

Как видно из представленных таблиц, гематологические, биохимические и иммунологический показатель крови соответствовали наличию у животных 2-й и 3-й серий выраженного воспалительного процесса. Отсутствие статистически достоверной разницы во всех изученных лабораторных показателях у животных 2-й и 3-й серий позволило объединить эти серии в одну (2+3-я), с которой в дальнейшем и сравнивались изменения, вызванные введением различных препаратов и их комбинаций в опытных сериях.

В суставных тканях животных с АдА выявлялись признаки поражения, характерные для их воспалительной деструкции.

Макроскопически установлено, что у всех животных 2-й серии в поражённых суставах имелось утолщение СО, поверхность которой была разрыхлённой и неровной с единичными точечными кровоизлияниями. У большинства животных на СХ, гладком и блестящем на значительном протяжении, имелись очаги с тусклой шероховатой поверхностью, которые выявлялись, в основном, по краям суставных поверхностей.

Микроскопически во всех случаях в СО определялась очаговая пролиферация синовиоцитов, располагавшихся палисадообразно в 2-4 ряда. У 16 крыс имелись участки поверхностного некроза с наложением фибрина.

Наиболее постоянными и выраженными ПП была диффузная лимфо-идно-гистиоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация субинтимального слоя СО.

У крыс с АдА, не получавших никаких воздействий, отмечалась очаговая пролиферация клеточных элементов воспалительного характера, напоми-

нающая лимфоидные фолликулы. Такие изменения были выявлены у половины обследуемых животных (10 из 20). Об аутоиммунном характере возникшего воспалительного процесса свидетельствовала пиронинофилия цитоплазмы (показатель накопления рибонуклеотидов) большого количества (68,34+0,76%) лимфоцитов и плазматических клеток, что являлось показателем их включения в процесс антителообразования и напряжённости иммунитета.

Микроструктура СХ на значительном протяжении была сохранена. Однако окраска толуидиновым голубым выявила потерю ГАГ поверхностной и частично основной зонами, что являлось признаком начавшегося процесса дезорганизации хрящевого матрикса. Наряду с этим имелись участки с разрыхлённым и частично утраченным поверхностным слоем. В целом, данные гистоморфометрии подтверждают, что воспроизведённый нами путём введения полного адъюванта Фрейнда артрит у крыс имел признаки иммунного воспалительного процесса, сопровождающегося деструкцией СО и СХ.

В табл. 5 представлены суммарные характеристики морфологических признаков поражения суставных тканей крыс при моделировании АА.

Таблица 5

Характеристика суммы морфологических ПП суставных тканей крыс

(М±ш в баллах)

Серии СО СХ

2-я (АдА) 13,09±1,45 9,54+0,62

п=20

3-я (Ад Д+плацебо) 12,86+0,94 8,96±0,«9

п=20 Р3з>0,5 Рз_з>0,5

Оценка регуляторного действия энзимов у животных с АдА При использовании комбинированного полифермента «Вобэнзим» эн-терально вводимого экспериментальным животным (крысы с АдА 4-й серии) наблюдалось статистически значимое отчётливое, уменьшение окружности опытных суставов (6,60+0,09) по сравнению с не лечёнными животными (6,90±0,02; Р(2+з)-4<0,05) однако, этот показатель не достигал нормы (4,15±0,03; Р] -4<0,001). Накожная температура в области сустава не изменялась по сравнению с животными, не подвергавшимися фармакологическому воздействию (37,00±0,04 и 36,93±0,01 соответственно; Р(2+зн>0,1).

У животных данной серии наблюдалось снижение СОЭ (4,50±0Д2) по сравнению с животными, на получавшими препарата (6,15+0,12; Р(2+з)-4<0,01), а также количества лейкоцитов (13,15±0,01 и 13,35+0,09 соответственно; Р(2+зн<0,05). Содержание эритроцитов в крови (5,62±0,09) повышалось по сравнению с животными без вмешательств или, получавших плацебо (2+3-й серии) (4,56±0,06; Р2.4<0,001), однако ни один из гематологических показателей не достигал уровня здоровых животных (3,0+0,02; 12,60+0,04; 6,50±0,13 соответственно; Р1.4<0,001).

У крыс, получавших вобэнзим, установлено снижение в крови уровня МДА (2,86±0,11) в сравнении с животными без воздействия и с плацебо-

воздействием (2+3-й серии) (6,25+0,18; Р(2+з)-4<0,001), но не до нормы (2,86+0,11; Р,.4<0,01).

Содержание ГАГ в сыворотке крови, определяемое по уроновым кислотам (1,76±0,04) также было достоверно ниже, чем в сравнительных 2+3-й серии (4,24±0,24; Р1_4<0,001), но выше, чем у здоровых животных (в 1-й серии) (1,39±0,04; Рм<0,001). Нормализация наблюдалась лишь уровня ГАГ по гексозам (3,44±0,11; Р[.+>0,5).

Показатель ЦИК на фоне вобэнзима был статистически достоверно ниже в сравнении с 2+3-й серией (15,80±3,01 и 30,20±3,70; Р(2+3)-4<0,01). Однако он продолжал оставаться в 2 раза более высоким, чем в контрольной группе здоровых животных (8,25±1,18; Р^сОДН).

При изучении клеточного состава СО выявлено увеличение количества фибробластов (26,65+1,13; Р(2+з)-4<0,001) с одновременным снижением количества гистиоцитов (25,56±0,34), лимфоцитов (32,78±0,75) и плазмоцитов (15,01+0,82) по сравнению с животными, не получавшими лечения (Р(2+з)-4<0,001; Р(2+з)-4<0,001; Р(2+зн<0,01 соответственно). Функциональная активность лимфоцитов и плазмоцитов, характеризующая выраженность воспаления в СО (32,86±0,95%) снизилась по сравнению с животными 2+3-й серии (68,3410,76%) в 2 раза (Р(2+зм<0,001). При этом сумма баллов ПП СО (8,07+0,25) была значительно меньше, чем у животных 2+3-й серии (12,96+1,20; Р(2+э)-4<0,02). Сумма баллов ПП СХ (8,35±0,20) также достоверно снижалась по сравнению с показателями 2+3-й серии (9,25±0,76; Р(2+3)^<0,02).

Оценка регуляторного эффекта глюкозамина сульфата у животных с Ад А

Изменения у крыс, получавших дону, то есть глюкозамина сульфат внутрь (5-я серия), были следующими. По окончании лечения уменьшение окружности сустава не отличалось от данного показателя у крыс, получавших вобэнзим (4-я серия) (6,60+0,09 и 6,46+0,08 соответственно; Р4.5>0,2). Накожная температура снижалась статистически значимо, как по сравнению с животными не получавшими препаратов (35,87+0,18 и 36,93+0,01 соответственно; Р(2+з>5<0,001), так и по сравнению с животными 4-й серии, (Р4. 5<0,001). Однако данный показатель оставался статистически достоверно выше, чем у здоровых животных 1-й серии (Р1.5<0,001).

Гематологические показатели у крыс, получавших дону (5-я серия), были несколько лучше, чем в группе с вобэнзимом (4 серия). Снижение СОЭ (3,70+0,30) и увеличение количества эритроцитов (5,01+0,03) в крови по сравнению с 4-й серией было статистически достоверным (Р4_5<0,02 и Р4.5<0,001 соответственно). Количество лейкоцитов (13,17+0,13) по сравнению с 4-й серией несколько уменьшалось, но это уменьшение не было статистически достоверным (Р4.5>0,5). Следует отметить, что ни один из гематологических показателей у крыс, получавших Дону, к окончанию эксперимента не нормализовался (Рь5<0,001).

Уровень МДА в крови крыс под влиянием доны (3,68± 0,02) снизился в 1,6 раза по сравнению с животными без воздействия и с плацебо-воздействием (2+3-й серии) (Р(2>з)-5<0,001). Однако нормализации содержания МДА не произошло (Р|.5<0,001). Между животными, получавшими во-бэнзим и дону (4-я и 5-я серии), отмечена небольшая, но статистически значимая разница в снижении содержания МДА (3,37±0,13 и 3,68± 0,02 соответственно; Р4.5<0,02).

Содержание ГАГ в сыворотке крови животных при использовании доны (5-я серия) достоверно снижалось по сравнению с 2+3-й серией, приближаясь к здоровым по уроновым кислотам (1,79±0,07; Рр+з).5<0,001; Р^сОДП) и достигая уровня контрольной серии (здоровые животные) по гексозам (3,48±0,15; Р].5>0,5). Не выявлено статистически достоверной разницы в содержании ГАГ сыворотки крови между крысами 4-й и 5-й серий (Р4-5>0,05 как по уроновым кислотам, так и по гексозам).

У подопытных крыс, получавших дону, содержание ЦИК в сыворотке крови имело лишь мало существенную тенденцию к снижению по сравнению с 2+3-й серией, однако статистически достоверной разницы между показателями не выявлено (23,70+1,84; Р(2+3).5>0,1).

В изменении клеточного состава СО выявлены такие же закономерности, что и у животных, получавших вобэнзим, - увеличение количества фиб-робластов, снижение количества гистиоцитов, лимфоцитов и плазмоцитов (Р(2+з)-5<0,001; Р(2+з)-5<0,001; Р(2+3)-5<0,001; Р(2+3)-5<0,01 соответственно). При этом статистически достоверной разницы между 4-й и 5-й сериями не выявлено (Р4-5>0,5). Функциональная активность воспалительно-клеточных элементов снизилась в 2,1 раза (30,95±0,75%; Р(2+з>5<0,001). Сумма баллов ПП СО (7,56±0,18) и СХ (8,02±0,27) в 4-й и 5-й сериях также статистически достоверно не различалась (Р4.5>0,5).

Оценка эффектов гамма-оксимасляной кислоты у животных с АдА

У крыс, получавших натриевую соль гамма-оксимасляной кислоты -оксибутират натрия внутрисуставно (6 серия), наблюдалось более выраженное по сравнению с животными 4-й и 5-й серий уменьшение окружности суставов (5,55+0,12; Р4_6<0,001; Р5 6<0,001). Аналогично изменялся показатель «Накожная температура» в сравнении 4-й и 6-й серий (35,90+0,08; Р4. б<0,001). Однако при сравнении 5-й и 6-й серий различий в накожной температуре не выявлено (Р5.6>0,5). Ни один из этих показателей не достигал нормальных величин (Р].б<0,001).

У крыс на фоне применения оксибутирата натрия (6 серия) отмечалось наименее выраженное снижение СОЭ среди всех серий животных, получавших лечение (4,71+0,54), однако разница в показателях между сериями не была статистически достоверной (Р4_6>0,5; Р5.6>0,1). Количество лейкоцитов (13,13±0,03), также, снижалось по сравнению с 4-й и 5-й сериями статистически не достоверно (Р4.6>0,2; Р5.6>0,5). Количество эритроцитов (5,10+0,05)

было больше, чем в 4-й и 5-й сериях, но разница между 5-й и 6-й сериями не была статистически достоверной (Р4_6<0,001; Р5.6>0,05).

Содержание в крови МДА у крыс 6-й серии (3,78±0,37) было в 1,6 раза ниже, чем у животных, не подвергавшихся никакому фармакологическому воздействию (Р(2+зн<0,001), однако в 1,3 раза выше нормы (Р1_6<0,05). Достоверных различий между показателями МДА 4-й, 5-й и 6-й серий не установлено (Р4-б>0,2; Р5-б>0,5).

Содержание ГАГ в сыворотке крови животных 6-й серии достоверно снижалось по сравнению с 2+3-й серией, приближаясь к норме по уроновым кислотам (2,20+0,14; Р(2+з)-б<0,001; Р1-б<0,001) и достигая нормы по гексозам (3,94±0,27; Р|.б>0,2). При этом уровень ГАГ в 6-й серии был несколько выше, чем в 4-й и 5-й сериях, но разница между сериями не была статистически достоверна (Р>0,5 для всех серий).

Уровень ЦИК у крыс 6-й серии был наиболее высоким из всех животных экспериментальных серий (26,07±10,20; Р(2+з)-б>0,5).

В микроскопическом составе СО происходили те же изменения, что и у крыс 4-й и 5-й серий. Разница между сериями в процентном соотношении фибробластов (26,15±1,62), гистиоцитов (25,78±0,67), лимфоцитов (31,03±0,66) и плазмоцитов (15,04±0,32) не была статистически достоверной (Р>0,5 по всем показателям для всех серий). Функциональная активность воспалительно-клеточных элементов снизилась в 2 раза (34,85±1,05%;. Р(2+3)-б<0,001). Сумма баллов ПП СО (7,24±0,24) и СХ (7,69+0,17) у животных 6-й серии достоверно не отличалась от аналогичных показателей в 4-й и 5-Й сериях (Р>0,5).

Оценка сочетанного действия энзимов и глюкозамина у животных

сАдА

У крыс, получавших одновременно вобэнзим и дону внутрь (7 серия), окружность сустава уменьшилась по сравнению с животными 2+3-й серии, в среднем на 1,5 мм (5,12±0,09; Р(2+з>-7<0,001), наблюдалось снижение накожной температуры на 2,5 градуса (34,50±0,12; Р<2+3).7<0,001). Уменьшение локальных признаков воспаления было статистически достоверно более выраженным, чем у животных, получавших только один из используемых препаратов (4-я-6-я серии). Однако нормализации ни окружности суставов, ни накожной температуры достигнуто не было (Р1_7<0,001).

В показателях крови у крыс, получавших комбинированную терапию двумя препаратами (7 серия) наблюдалась выраженная положительная динамика. У них произошла нормализация СОЭ (2,60±0,18) и количества лейкоцитов (12,81±0,15; Р,_7>0,1 по обоим тестам), количество эритроцитов (5,20+0,02) оставалось несколько ниже нормы (Р1.7<0,001).

При биохимическом исследовании крови у этих животных по сравнению с крысами 2+3-й серии было вьивлено снижение уровня МДА в 1,8 раза (3,30±0,10; Р(2+з)-7<0,001). При этом по сравнению с животными, получавшими один из препаратов (4-я-6-я серии) снижение уровня МДА в 7-й серии

было более выраженным (Р4_7>0,5; Р5.7<0,01 Р6.7<0,001). Это можно расценить как результат отчётливого улучшения метаболических процессов, в частности ПОЛ.

Торможение процесса воспалительной деструкции соединительнотканных структур суставов у животных 7-й серии подтверждалось снижением содержания ГАГ в сыворотке крови. При этом уровень ГАГ нормализовался, как по уроновым кислотам, так и по гексозам (],70+0,24;Р1-7>0,1 и 3,61±0,07; Р].7>0,5 соответственно).

У крыс 7-й серии наблюдалась тенденция к снижению содержания ЦИК в сыворотке крови, однако, по окончании введения двух препаратов, данный показатель оставался в среднем в 3-3,5 раза выше нормы (23,01±2,72; Р,л<0,001).

Изменения клеточного состава СО крыс 7-й серии, так же как и у животных 4-й-б-й серий отражали снижение степени выраженности воспалительного процесса. Количество фибробластов (27,45±0,94) увеличивалось достоверно более отчётливо, чем у животных, леченных одним из препаратов, снижение уровня лимфоцитов (31,96±1,15) и гистиоцитов (24,89±1,25), также, было более выраженным, однако, эти изменения не были статистически достоверными (Р4_7>0,5 во всех случаях). Функциональная активность воспалительно-клеточных элементов снизилась по сравнению с 2+3-й серией в 2,49 раза (12,36+0,85%; Р(2+3)-7<0,001).

Сумма баллов ПП СО у животных, получавших комбинацию двух препаратов, снизилась по сравнению с 2+3-й серией в 2,1 раза (6,19±0,21; Р(2+з)-7<0,001), ПП СХ - в 1,5 раза (6,28±0,19; Р(2+з)-7<0,001). Уменьшение суммы баллов ПП СО и СХ по сравнению с животными, получавшими один препарат было статистически достоверным (Р<0,001 для обоих показателей во всех сериях).

Оценка сочетанного применения вобэнзима, доны внутрь и оксибу-тирата натрия виутрисуставно при Ад А

Комбинированное введение регуляторных препаратов оказывало наиболее выраженное влияние на местные признаки воспаления у подопытных животных (8-я серия).

У животных данной серии наблюдалось исчезновение отёка мелких суставов правой задней лапы и значительное уменьшение отёка в области правого коленного сустава. Окружность коленного сустава у них оставалась всего на 0,29 мм больше, чем у здоровых животных (4,44+0,05; Р|.8<0,01), накожная же температура нормализовалась (34,10+0,05; Р].8>0,5).

Из гематологических показателей у животных, получавших все 3 препарата, отмечена значительная положительная динамика СОЭ, а также числа лейкоцитов и эритроцитов.

Количество лейкоцитов (11,90±0,51) и СОЭ (2,70+0,32) соответствовали уровню здоровых животных (Р|_8>0,2 по обоим тестам), а количество эритроцитов (5,95±0,09) оставалось несколько пониженным, однако оно было близким к норме (Р]-8<0,01).

Содержание МДА в сыворотке крови крыс 8-й серии по окончании курса лечения нормализовалось полностью (3,30+0,10; Рь8>0,5), что позволило сделать вывод о нормализации обменных процессов и, в частности ПОЛ.

Изучение показателей содержания ГАГ в сыворотке крови экспериментальных животных после сочетанного воздействия всех трёх препаратов установило нормализацию данного параметра, как по уроновым кислотам так и по гексозам (1,53±0,07; Р,-8>0,05 и 3,31±0,47; Р|.8>0,5 соответственно).

Уровень ЦИК в сыворотке крови у животных 8-й серии снизился в 1,8 раза по сравнению с животными, не получавшими фармакологического воздействия (16,60±4,5; Р(2+э)-8<0,01; РЬ8<0,001). Данный показатель оставался в 2 раза выше нормы, однако, это наиболее значительная положительная динамика в сравнении со всеми опытными сериями. Высокий уровень содержания ЦИК в крови у животных 8-й и предыдущих серий можно объяснить замедленной ответной реакцией иммунологических процессов по сравнению с общими признаками воспаления, гематологическими и биохимическими показателями.

Клеточный состав СО у животных 8-й серии (43,58±0,97% фибробла-стов, 23,64+0,26% гистиоцитов, 22,53+0,74% лимфоцитов, 10,25+0,68% плаз-моцитов) был наиболее близким к норме, хотя нормализации данного показателя достигнуто не было. Это может быть объяснено более медленными структурными изменениями по сравнению с общеклиническими, гематологическими и биохимическими показателями.

Функциональная активность воспалительно-клеточных элементов снизилась в среднем в 9,8 раза (6,34±0,56%; Р(2+з).8<0,001).

Сумма баллов ПП СО и СХ в 8-й серии также была наименьшей (4,62+0,49 и 4,2610,50; Р(2«)-8<0,001).

Подводя итог определения влияния каждого из изучаемых препаратов и их комбинаций на регуляцию воспалительно-деструктивных процессов у лабораторных крыс с АдА, мы сочли целесообразным для большей информативности свести воедино все полученные результаты (рис.1).

Из данной таблицы видно, что воздействие вобэнзимом, доной и окси-бутиратом натрия (каждый препарат в отдельности) способно нормализовать уровень ГАГ в сыворотке крови.

Сочетанное применение вобэнзима и доны, кроме того, нормализовало величину таких показателей выраженности воспаления в организме животных как СОЭ и количество лейкоцитов.

Совместное же применение вобэнзима, доны и оксибутирата натрия оказало максимально выраженный противовоспалительный эффект, нормализуя, кроме вышеуказанных, тестов, такой местный показатель воспаления в суставе, как «Накожная температура», гематологические показатели СОЭ и «Количество лейкоцитов», нормализовало выраженность нарушения метаболических процессов, в частности ПОЛ (по МДА), сравняло с нормой выраженность воспалительной деструкции тканей суставов (ГАГ по уроновым

кислотам и по гексозам), значительно, в 1,8 раза, снизило напряжённость иммунологических процессов (по ЦИК).

\Препараты Показатели Воб.зим 4-я серия Дона 5-я серия ОБН 6-я серия Воб.м + Дона 7-я серия Воб.зим + Дона+ОБН 8-я серия

1. 1.1 Местные: а)окружность сустава 4° 4° |0 4°

1.2 б)накожная температура о 4° ¿О ¿О □

2. 2.1 2.1.1 Лабораторные: Гематол. а)СОЭ 40 10 ¿о □ □

2.1.2 б)эритроциты ^О 1"0

2.1.3 в)лейкоциты |о |0 |0 □ □

2.2 2.2.1 Биохимические: МДА 4° 4° |0 1° □

2.2.2 2.2.2.1 ГАГ: по уроновым кислотам 4° ¿О □ □

2.2.2.2 по гексозам п □ □ □ □

2.3 2.3.1 Иммунологический ЦИК 10 |о 1° 4° 4°

Рис. 1 Возможность нормализации местных и лабораторных показателей при разных видах регуляторных вмешательств при АдА у крыс (условные обозначения: □ - нормализация показателя в сравнении с 2+3-й серией; 4° - стат. достоверное снижение показателя в сравнении с 2+3-й серией; ^ О - стат. достоверное повышение показателя в сравнении с 2+3-й серией).

Нами также отмечена общая положительная тенденция действия всех препаратов в отдельности и их комбинаций на морфологические признаки воспалительного повреждения тканей опытных суставов.

Эта тенденция заключалась в том, что каждый препарат в отдельности, статистически значимо, с высокой степенью достоверности, снижал все изученные нами морфологические показатели, но не мог их нормализовать (рис. 2, 3).

Рис. 2. Особенности влияния различных препаратов и их комбинаций на морфологические характеристики клеточного состава СО опытных

Рис. 3. Особенности влияния различных препаратов и их комбинаций на сумму баллов признаков поражения тканей коленных суставов крыс в %% (левые столбики - СО, правые - СХ)

Максимальное снижение выраженности всех морфологических показателей воспалительного повреждения тканей опытного сустава у крыс с АдА произошло при совместном использовании всех трёх применённых препаратов - полифермента, глюкозамина сульфата и гамма-оксимасляной кислоты.

Таким образом, вследствие совместного применения вобэнзима, доны и оксибутирата натрия у лабораторных крыс с АдА получен максимально выраженный эффект. Он характеризовался полным восстановлением внешнего вида животных, их двигательной активности, функции суставов и накожной температуры опытного сустава. При этом нормализовались картина крови, (СОЭ, лейкоциты), ПОЛ (МДА), воспалительно-деструктивные процессы в организме (ГАГ), резко, в 1,8 раза снизилась напряжённость аутоиммунных реакций (ЦИК).

Нельзя не отметить, что параллельно снижению выраженности общих признаков воспаления, происходило разнонаправленное изменение количества фибробластов (увеличение) и функциональной активности клеток воспаления: лимфоцитов и плазмоцитов (снижение).

Учитывая различную функциональную направленность действия этих двух групп клеток, можно считать, что по мере снижения активности клеток воспаления, под влиянием различных препаратов и их комбинаций, снижалось повреждение СО, а одномоментное увеличение числа фибробластов, продуцирующих различные фибриллярные элементы, приводило к активации процессов поствоспалительного фиброзирования СО, как одного из механизмов саногенеза при АА.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированный полифермент (вобэнзим) при внутрижелудочном введении крысам с АдА оказывает регуляторное противовоспалительное действие, которое проявляется уменьшением окружности воспалённого сустава, снижением СОЭ, уменьшением количества лейкоцитов, снижением уровня МДА, ГАГ (по уроновым кислотам), ЦИК и снижением суммы баллов, характеризующих морфометрические признаки тканевого воспаления. Нормализуется только уровень ГАГ по гексозам.

2. Глюкозамина сульфат (дона) при АдА оказывает противовоспалительный эффект, подобно вобэнзиму. Однако по сравнению с вобэнзимом он действует более активно на гематологические показатели, в меньшей степени влияет на уровень ЦИК. Полный нормализующий эффект достигается лишь в отношении ГАГ, определяемых по гексозам.

3. Внутрисуставное введение гамма-оксимасляной кислоты (оксибути-рат натрия) крысам с АдА положительно влияет на такие местные и общие показатели воспаления как накожная температура сустава, окружность сустава, но не оказывает существенного воздействия на гематологические маркеры (СОЭ, количество лейкоцитов в крови), и как предыдущие два воздействия не приводит к полной нормализации показателей, за исключением уровня ГАГ в сыворотке крови.

4. Изменения общелабораторных, биохимических, интегрального иммунологического и гистоморфометрических критериев при АдА у крыс на фоне сочетанного применения вобэнзима и доны характеризуются статистически достоверным уменьшением окружности, накожной температуры сустава, увеличением количества эритроцитов, снижением уровня МДА в крови. Достигается нормализация показателей СОЭ, количества лейкоцитов в крови и уровня ГАГ в сыворотке крови.

5. Сочетанное внутрижелудочное введение вобэнзима, доны и внутрисуставное оксибутирата натрия оказывает максимально выраженный противовоспалительный эффект по сравнению с введением отдельно взятых препаратов: статистически достоверно уменьшается окружность сустава и ЦИК, увеличивается количество эритроцитов в крови. Происходит полная нормализация таких маркёров как накожная температура сустава, СОЭ, количество лейкоцитов в крови, показатели ПОЛ (по МДА) и ГАГ в сыворотке крови. Морфологические ПП СО и СХ наиболее выражено поддавались коррекции при использовании всех трёх субстанций одновременно. Получено статистически достоверное изменение клеточного состава СО: увеличение количества фибробластов, уменьшение количества гистиоцитов, лимфоцитов и плазмо-цитов с уменьшением функциональной активности клеток воспаления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Федотова, М.В. Экспериментальное обоснование целесообразности сочетанного использования вобэнзима и доны при аутоиммунном артрите / М.В.Федотова, В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова // Научно-практическая ревматология. - 2000. - № 4. - С. 81.

2. Федотова, М.В. Экспериментальная оценка противовоспалительной активности препарата вобэнзим при аутоиммунном артрите / М.В.Федотова // Материалы 61 науч. конф. молодых учёных и студентов. - Саратов, 2000. -С. 51.

3. Противовоспалительное и хондропротективное действие вобэнзима и доны при аутоиммунном артрите / В.А.Митрофанов, Я.А.Кац, Н.М.Овчинникова, М.В.Федотова // Человек и лекарство: тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. - М., 2001. - С. 284.

4. Оригинальная технология хондропротекции покровного хряща при экспериментальном аутоиммунном артрите / В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова, М.В.Федотова, Б.Я.Позднякова // Новые технологии в медицине: тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. - Саратов, 2001. - С. 184-185.

5. Оригинальная технология хондропротекции при аутоиммунном артрите (экспериментальное исследование) / И.И.Жадёнов, В. А .Митрофанов, Н.М.Овчинникова и др. // VII съезд травматологов-ортопедов России: тез. докл.: в 2 т. - Новосибирск, 2002. - Т. 1. - С. 417.

6. Новая технология хондропротекции при аутоиммунном артрите (экспериментальное исследование) / И.И.Жадёнов, В.А.Митрофанов,

Н.М.Овчинникова [и др.] // Новые технологии в травматологии и ортопедии: тез. докл. Рос. науч.-практ. конф. - Якутск, 2002. - С.67.

7. Федотова, М.В. Экспериментальное обоснование возможности профилактики воспалительной деструкции суставных тканей при аутоиммунных артритах / М.В.Федотова, Е.В.Гладкова // Новые технологии в диагностике и лечении травм и заболеваний опорно-двигательной системы: материалы межрег. конф. молодых учёных, поев. 100-летию Я.Н.Родина. - Саратов, 2003.-С. 144-148.

8. Влияние препаратов ферментного, антигипоксического и хондропро-тективного действия на воспалительную деструкцию суставных тканей при аутоиммунном артрите / В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова, Б.Я.Позднякова [и др.] // Актуальные вопросы травматологии, ортопедии и вертебрологии: сб. науч. тр., поев. 60-летию СарНИИТО. - Саратов, 2005. -С. 62-63.

9. Способ профилактики воспалительной деструкции суставных тканей при адъювантном артрите / В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова, Б.Я.Позднякова, М.В.Федотова// Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №3.-С. 270.

10. Федотова, М.В. Медикаментозная профилактика воспалительной деструкции суставных тканей при аутоиммунном артрите / М.В.Федотова, В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова // Молодые ученые: новые идеи и открытия: материалы Всерос. науч-практ. конф., поев. 85-летию со дня рожд. акад. Г.А.Илизарова и 35-летию Рос. науч. центра «Восстановительная травматология и ортопедия». - Курган, 2006. - С. 169-171.

11. Федотова, М.В. Способ лечения воспалительной деструкции суставных тканей при адъювантном артрите / М.В.Федотова, В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова // Травматология и ортопедия XXI века: сб. тез. докл. VIII съезда травматологов-ортопедов России: в 2 т. - Самара: ОФОРТ, 2006. -Т. I. - С. 639-640.

12. Федотова, М.В. Способ лечения воспалительной деструкции суставных тканей при адъювантном артрите / М.В.Федотова // Молодежь и наука: итоги и перспективы: материалы межрег. науч.-практ. конф. студентов и молодых учёных с междунар. участ. - Саратов, 2006. - С. 289.

13. Федотова, М.В. Профилактика воспалительной деструкции суставных тканей в эксперименте / М.В.Федотова, В.А.Митрофанов // Травматология и ортопедия XXI века: материалы науч.-практ. конф. молодых учёных, поев. 80-летию проф. Н.П.Решетникова. - Саратов, 2007. - С. 84-86.

14. Федотова, М.В. Оптимальная технология для морфологической оценки выраженности воспалительной деструкции синовиальной оболочки и покровного хряща при адъювантном артрите / М.В.Федотова, В.А.Митрофанов // Травматология и ортопедия XXI века: материалы науч.-практ. конф. молодых учёных, поев. 80-летию проф. Н.П.Решетникова. - Саратов, 2007. - С. 86-88.

15. Федотова, М.В. Профилактика воспалительной деструкции суставных тканей при экспериментальном артрите / М.В.Федотова,

В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова // Актуальные проблемы современной ревматологии: сб. науч. работ. - Волгоград, 2007. - С. 115-116.

16. Профилактика воспалительной деструкции суставных тканей при аутоиммунном артрите /М.В.Федотова, В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова, Б.Я.Позднякова// Материалы юбил. Рос. науч. конф. с междунар. участ., поев. 175-летию со дня рожд. С.П.Боткина. - СПб., 2007. - С. 162-163.

17. Функционально-морфологический ответ экспериментальных животных на введение полиферментного, хондропротективного и антигипокси-ческого препаратов / М.В.Федотова, В.А.Митрофанов, Н.М.Овчинникова, Б.Я.Позднякова // Актуальные вопросы экспериментальной биологии и медицины: материалы П съезда травматологов-ортопедов Уральского Федерального округа. - Курган, 2008. - С. 309-310.

18. Федотова, М.В. Регуляторные эффекты полиферментного, хондропротективного и антигипоксического препаратов при адъювантном артрите в эксперименте / М.В.Федотова // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И.Вавилова. - 2008. - № 8. - С. 21-24.

Изобретение:

1. Пат. 2169560 Российская Федерация, МПК А61К31/045, А61 КЗ 17008, А61К31/70, А61Р9/02. Способ лечения аутоиммунного артрита / Федотова М.В.; Заявитель и патентообладатель ФГУ «СарНИИТО Росмед-технологий». - № 0000114852; заявл. 13.06.2000; опубл. 27.06.01, Бюл. № 18.

Подписано в печать 14.11.2008 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 113.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д.152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Федотова, Мария Вадимовна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Роль суставных структур в жизнедеятельности организма

1.2. Экспериментальные модели для изучения функционирования суставов

1.3. Особенности морфофункциональных изменений суставов при аутоиммунных процессах

1.4. Механизмы действия полиферментов

1.5. Механизмы действия хондропротекторов

1.6. Механизмы действия антигипоксанта

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Общие, лабораторные и морфологические признаки формирования адъювантного артрита у крыс серии сравнения (2-я и 3-я серии)

3.1. Местные признаки воспаления

3.2. Гематологические биохимические и иммунологические тесты

3.3. Морфологические проявления

Глава 4. Влияние полиферментного препарата («Вобэнзим»), хондропро-тектора («Дона»), антигипоксанта («Оксибутират натрия») и их сочетан-ного применения на изменения в суставах крыс с адъювантным артритом

4.1. Влияние полиферментного препарата (Вобэнзим) на общие, лабораторные и морфологические признаки АдА у крыс

4.2. Влияние хондропротектора (дона) на общие, лабораторные и морфологические признаки АдА у крыс

4.3. Влияние антигипоксанта (оксибутират натрия) на общие, лабораторные и морфологические признаки АдА у крыс

4.4. Влияние сочетанного энтерального применения полиферментного препарата (вобэнзим) и хондропротектора (дона) на общие, лабораторные и морфологические признаки АдА у крыс

4.5. Влияние сочетанного энтерального применения полиферментного препарата (вобэнзим) и хондропротектора (дона), а также внутрисуставного введения антигипоксанта (оксибутират натрия) на общие, лабораторные и морфологические признаки АдА у крыс

Глава 5 Обсуждение полученных результатов 96 Выводы 115 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - аутоиммунные артриты

АдА — адъювантный артрит

ГАГ - гликозаминогликаны

МДА - малоновый диальдегид

ПГ - протеогликаны

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПП - признаки поражения

РА - ревматоидный артрит

СО - синовиальная оболочка

СХ - суставной хрящ

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние естественных регуляторов метаболизма на морфофункциональные характеристики суставов у крыс в норме и при экспериментальном артрите"

Актуальность проблемы.

Важную роль в функционировании организма играет опорно-двигательная система, одной из структурный единиц которой является сустав.

Нормальное функционирование суставов обеспечивается многими составляющими, например, образованием процессами синтеза и деградации хряща, которые находятся в равновесии в здоровом организме.

Изменения в суставах с их разрушением происходят интенсивно при старении организма, а также воздействии самых разнообразных повреждающих факторов. Поражения суставов у людей относятся к самой распространенной категории заболеваний (Статун А.Н., 2005; Черкашина М.О. и соавт., 2006; Зборовский А.Б. и соавт., 2007; Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., 2008). . Как правило, это тяжелые хронические процессы, в том числе ревматические, облигатным проявлением которых является развитие аутоиммунного синови-та, плохо поддающегося коррекции (Завадовский Б.В. и соавт., 2005; Зборовский А.Б. и соавт., 2005; Сучков С.В. и соавт., 2005; Прокопьева H.JI. и соавт., 2008; Westwood O.M.R. et al., 2006).

Вследствие того, что «традиционные» базисные противовоспалительные препараты во многих случаях не способны достаточно эффективно контролировать прогрессирование деструкции суставных тканей, необходимо использовать новые подходы к репаративной регенерации суставов, восстановлению их функциональной активности (Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2000; Сажин В.П., Беликова О.Д., Федотова Т.И., 2004; Сорока Н.Ф., Кевра В.М., 2005; Kraag G.R., 1989).

2003; Лила A.M., Стернин Ю.М., Мазуров В.И., 2003; Гусейнов Н.И., Гусейнова Н.Н., 2005).

По данным литературы известно, что полиэнзимы оказывают противовоспалительное, противоотёчное, иммуномодулирующее, аналгезирующее действия, фибринолитический и тромболитический эффекты, улучшают реологические свойства крови (Ноуза К., 1994; Штаудер Г., 1996; Насонова В.А., Гавалов С.М., 1999; Зборовский А.Б. и соавт., 2003).Они способны также стимулировать процесс ликвидации иммунных комплексов и ингибировать активность компонентов комплемента (Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.М., 1995; Насонова В.А., Гавалов С.М., 1999; Зборовский А.Б., Стожаров М.Ю., Мозговая М.М., 2003; Inderst R., 1992, Репина М.А., 2002, Сизякина Л.П.,2006). Однако вопрос о том, обладают ли полиэнзимы саногенетически-ми эффектами остается открытым. Нет четкой информации о том, могут ли энзимы в ранние сроки прервать прогрессирование физиологического воспаления и, тем более, привести к регрессу наступивших органических изменений, восстановлению нормальной структуры и функции органа. Исследования в этом направлении остаются актуальными.

Второй компонент регуляторного влияния на суставы — применение хондропротекторов. К известным хондропротекторам относятся глюкозамина сульфат - естественное низкомолекулярное вещество, участвующее в биосинтезе протеогликанов суставного хряща. Обоснование введения его извне для защиты хряща от разрушения весьма актуально (Павлов В.П., 1990; Копьева Т.П., Веникова М.С., 1992; Шелепина Т. А., 1996). В экспериментах доказано, что глюкозамин вступает в реакции биосинтеза ГАГ, стимулирует образование полноценных протеогликанов (ПГ), а также подавляет образование супероксидных радикалов и ферментов, разрушающих коллаген (Липец А.И. и соавт., 1996; Кудрявцев И.В. и соавт., 1998; Неверов В.А., Кишко А.И., Климов А.В., 1999; Барсукова Н.А., Пышнограева Л.В., Пешехонова Л.К., 2003; Dodge G.R. et al., 1999; Piperno M. et al., 2000). В литературе отсутствует информация о сравнительной эффективности полиэнзимов и хондропро-текторов на восстановление морфофункциональных характеристик суставов.

Третий компонент регуляторных воздействий — это антигипоксанты. Их эффект связан с тканевой гипоксией, которая вносит весомый вклад в процессы деградации ПГ суставного хряща (СХ). Имеются экспериментальные и клинические данные о высокой эффективности антигипоксанта окси-бутирата натрия (натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты) при остео-артрозе (Красивина И.Г., Козлов Г.С., Носков С.М., 1996; Красивина И.Г., 1996,2001), травматическом повреждении суставов (Митрофанов В.А., Жадёнов И.И., Овчинникова Н.М., 1996; Митрофанов В.А., Овчинникова Н.М., 1997).

Наиболее близкой к АА человека является экспериментальная модель адъювантного артрита (АдА) (Спасов А.А. и соавт., 2005; Hua J. et al., 2005), поэтому для выяснения закономерностей функциональной и структурной организации суставов и поиска главных точек приложения естественных регуляторов метаболических процессов использование данной экспериментальной модели является оптимальным.

В связи с вышеизложенным представляется перспективным комплексное изучение состояния суставных тканей при экспериментальном АдА в условиях сочетанного воздействия полиэнзимного препарата «Вобэнзим», хондропротектора «Дона», антигипоксанта «Оксибутират натрия».

Цель исследования: представить морфофункциональные характеристики суставов крыс и оценить влияние естественных регуляторов метаболизма на динамику изменений в организме животных при экспериментальном моделировании аутоиммунного артрита.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние полиферментного препарата «Вобэнзим» на физио-лого-иммунологические характеристики, включающие изменения в суставах крыс, общелабораторные, биохимические, интегральные иммунологические и гистоморфометрические показатели при экспериментальном моделировании АдА.

2. Определить действие хондропротектора «Дона» (глюкозамина сульфат) на процессы восстановления и регенерации суставов на экспериментальной модели АдА на основании общелабораторных, биохимических, иммунологических и гистоморфометрических параметров.

3. Исследовать физиолого-иммунологический статус крыс под действием антигипоксанта «Оксибутират натрия» на основании методов комплексной оценки изменения в суставах крыс с АдА, их функциональных возможностей и основных лабораторных, биохимических, иммунологических и ги-стоморфометрических маркеров.

4. Определить действие сочетанного применения «Вобэнзима» и «Доны» на изменения в суставах крыс при их использовании в качестве регуляторных средств в условиях развития экспериментального АдА с помощью принятых в исследовании критериев (общелабораторных, биохимических, иммунологических и гистоморфометрических).

Научная новизна:

Впервые изучено влияние естественных регуляторов метаболизма (энзимов, гликозампногликанов, антигипоксантов) на регенерацию суставных тканей, физиолого-иммунологические и морфологические показатели крыс с воспроизведенным экспериментальным АдА.

Впервые определено влияние сочетанного применения полиферментного препарата «Вобэнзим», хондропротектора «Дона» и антигипоксанта «Ок-сибутират натрия» в различных комбинациях на морфо-функциональные характеристики суставов у крыс.

Получены новые экспериментальные данные о влиянии этих препаратов на метаболические процессы, в частности, на состояние процессов пере-кисного окисления липидов [ПОЛ] (по уровню малонового диальдегида [МДА] в крови) и содержание ГАГ в соединительной ткани коленных суставов и крови животных.

Выявлено влияние предложенной комбинации препаратов на состояние морфологических структур синовиальной оболочки (СО) и СХ суставов экспериментальных животных.

Впервые при АдА изучена возможность снижения степени выраженности воспалительной деструкции тканей сустава с помощью комплексного применения полиферментного препарата, хондропротектора и антигипоксанта.

Научно-практическая значимость работы:

Экспериментальное моделирование АдА у крыс является адекватным методом, который может быть использован для оценки эффективности препаратов системного и местного действия на морфо-функциональные характеристики суставов.

В эксперименте на крысах разработан способ снижения степени выраженности воспалительной деструкции суставных тканей при АА при сочетанием применении полиферментного препарата «Вобэнзим», хондропротектора «Дона» и антигипоксанта «Оксибутират натрия». Получен патент RU на изобретение № 2169560 «Способ лечения аутоиммунного артрита» (по заявке № 20000114852 от 13.06.2000, опубл. 27.06.01, Бюл. № 18), превосходящий результаты других исследователей, отличающийся более выраженной способностью тормозить процесс воспалительной деструкции тканей сустава и позволяющий оптимизировать процесс регенерации суставных структур.

Получены доказательства того, что в суставах при воспалении развиваются процессы деструкции, обусловленные разными механизмами развития, и поэтому недостаточно чувствительными к отдельным препаратам даже системного действия, в связи с чем для нормализации и восстановления функциональных возможностей суставов целесообразно применение комбинаций препаратов, точкой приложения которых являются разные мишени.

Положения, выносимые на защиту:

1. В результате раздельного применения полиферментного препарата «Вобэнзим», хондропротектора «Дона» и антигипоксанта «Оксибутират натрия» у крыс с АдА происходит нормализация уровня ГАГ в сыворотке крови.

3. Комбинация вобэнзима и доны, вводимых энтерально, оксибути-рата натрия внутрисуставно вызывает нормализацию накожной температуры, СОЭ, количества лейкоцитов в крови, содержания МДА в крови и уровня ГАГ в сыворотке крови.

4. Несмотря на положительный эффект от использования вышеуказанных средств как по отдельности, так и в описанных выше комбинациях, уменьшение уровня аутоиммунного воспаления, у экспериментальных животных с АдА длительно сохраняются морфологические признаки тканевого воспаления: уменьшение количества фибробластов в СО, появление большого количества гистиоцитов, лимфоцитов и плазмоцитов, усиление функциональной активности воспалительно-клеточных элементов, повреждение микроскопических структур СО и СХ.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на 61 научной конференции молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2000), TII съезде ревматологов России (Рязань, 2001), Межрегиональной конференции молодых учёных «Новые технологии в диагностике и лечении травм и заболеваний опорно-двигательной системы», посвящённой 100-летию Я.Н.Родина (Саратов, 2003), VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006), Научно-практической конференции молодых учёных, посвящённой 80-летию профессора Н.П. Решетникова "Травматология и ортопедия XXI века" (Саратов, 2007), заседании Саратовского областного научно-практического общества травматологов-ортопедов (Саратов, 2000, 2007, 2008), II съезде травматологов-ортопедов Уральского федерального округа (Курган, 2008).

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 221 отечественный и 71 зарубежный источник. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 14 таблицей.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Федотова, Мария Вадимовна

ВЫВОДЫ

1. Полиферментный препарат Вобэнзим при внутрижелудочном введении крысам с адъювантным артритом оказывает регуляторное противовоспалительное действие, которое проявляется уменьшением окружности воспаленного сустава, снижением показателей СОЭ, уменьшением лейкоцитоза , снижением уровня МДА , ГАГ , ЦИК и снижением суммы баллов , характеризующих морфометрические признаки тканевого воспаления. Однако полной нормализации показателей не происходит.

2. Хондропротектор Дона при адъювантном артрите оказывает противовоспалительный эффект, подобно Вобэнзиму. Однако по сравнению с Вобэнзимом он действует более активно на гематологические показатели, в меньшей степени влияет на уровень ЦИК. Полный нормализующий эффект достигается лишь в отношении ГАГ , определяемых по гексозам.

3. Внутрисуставное введение антигипоксанта «Оксибутират натрия» крысам с адъювантным артритом статистически достоверно влияет на такие местные и общие показатели воспаления как накожная температура сустава, окружность сустава, но не оказывает существенного воздействия на гематологические маркеры (СОЭ, количество лейкоцитов в крови), и как и предыдущие два воздействия, не приводит к полной нормализации показателей, за исключением уровня гликозаминогликанов в сыворотке крови.

4. Характер изменения общелабораторных, биохимических, интегрального иммунологического и гистоморфометрических критериев при АдА у крыс на фоне сочетанного применения вобэнзима и доны связан со статистически достоверным уменьшение окружности сустава и увеличением количества эритроцитов в крови. Достигается нормализация показателей накожной температуры сустава, СОЭ, количества лейкоцитов в крови и уровня гликозаминогликанов в сыворотке крови.

5. Сочетанное внутрижелудочное введение полиэнзимного препрата «Вобэнзим» и хондропротектора «Дона» с внутрисуставным введением антигипоксанта «Оксибутират натрия» оказывает максимально выраженный противовоспалительный эффект по сравнению с введением отдельно взятых препаратов: статистически достоверно уменьшается окружность сустава и ЦИК, происходит полная нормализация таких маркеров как накожная температура сустава, скорость оседания эритроцитов, количество лейкоцитов в крови , показатели перекисного окисления липидов (по малоновому диальдегиду) и гликозаминогликанов в сыворотке крови,. Морфологические признаки поражения синовиальной оболочки и суставного хряща наиболее выражено поддавались коррекции при использовании всех 3 субстанций одновременно. Получено статистически достоверное изменение клеточного состава синовиальной оболочки: увеличение количества фибробластов, уменьшение количества гистиоцитов, лимфоцитов и плазмоцитов с уменьшением функциональной активности клеток воспаления.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Федотова, Мария Вадимовна, Астрахань

1. Абусуева, З.А. Оценка использования вобэнзима в комплексном лечении климактерического синдрома / З.А.Абусуева, Н.В.Стрижкова // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр,- М.,2004. С. 56.

2. Автандилов, Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии / Г.Г.Автандилов.- М.:Медицина, 1984.- 284 с.

3. Алексеева, Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза / Л.И.Алексеева // Русский мед. журнал. 2000. - Т.8, № 9. -С. 377-382.

4. Антипова, О.В Опыт применения ремикейда по данным ревматологического отделения г. Иркутска / О.В.Антипова, Т.И.Злобина, А.Н.Калягин // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 10.

5. Антитела к глутаматдекарбоксилазе при ревматоидном артрите / Б.В. Зава-довский, И.А. Зборовская, О.Д. Королик, Л.Е. Сивордова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 44.

6. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита и урогенного артрита препаратом артрофоон / В.И. Петров, Е.В. Черевкова, А.Р. Бабаева и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр.- М., 2005. - С. 507.

7. Апитерапия ревматоидного артрита / И.В. Кривопалов-Москвин, Ю.С. Король, А.И. Кривопалов // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 1, № 3.1. С. 352.

8. Артрофоон в лечении ревматоидного артрита и остеоартроза: метод, рекомендации / Сост.: В.И. Мазуров. СПб.: Питер, 2007. - 36 с.

9. Бабак, Г.А. Взаимосвязь психосоциальных факторов и качества жизни больных ревматоидным артритом / Г.А.Бабак // Научно-практическая ревматология. 2003. —№ 2: приложение. - С. 10.

10. Бадокин, В.В. Основные принципы терапии хронических воспалительных заболеваний суставов / В.В.Бадокин // Русский медицинский журнал. -2003Т. 11, № 7 С.406-409.

11. Бадокин, В.В. Симптом-модифицирующее и структурно-модифицирующее действие пиаскледина при остеоартрозе / В.В. Бадокин // Фарматека. -2005. № 7. - С. 34-38.

12. Базисные препараты и лазеротерапия взаимодействие у больных ревматоидным артритом / Б.А.Алиханов, Ю.К.Токмачёв, Ю.М.Майоров и др. // Человек и лекарство: тез. докл. V Рос. нац. конгр. - М, 1998. - С. 9.

13. Балабанова P.M. XXI век: инфекция и ревматические заболевания / P.M. Балабанова, Б.С.Белова // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 3. -С. 4-6.

14. Барсукова, Н.А.Клргаическая эффективность препарата "Дона" при остеоартрозе / Н.А.Барсукова, Л.В.Пышнограева, Л.К.Пешехонова // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 13.

15. Белова, С.В. Перекисно-оксидантный дисбаланс в условиях ревматоидного воспаления и возможность его медикаментозной коррекции: автореф. дис. . канд. биол. наук / С.В. Белова. Саратов, 1999. - 23 с.

16. Белых, Е.В. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных с ревматоидным артритом / Е.В. Белых, JI.B. Меншикова // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 14.

17. Беляев, Д.В. Артросонография в оценке эффективности применения тера-флекса при остеоартрозе (OA) / Д.В. Беляев, А.Г. Бородин, Е.В. Грицевич // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 18.

18. Блинникова, В.В. Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Блинникова. Саратов, 2006. - 28 с.

19. Бондарчук, С.В. Показатели системы местного иммунитета у больных с ревматоидным артритом / С.В. Бондарчук, А.Н. Богданов, Л.Н. Денисов // Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. М., 2007. - С. 149.

20. Василевский, С.С. Эффективность хондроксида при лечении неврологи^ ческих проявлений поясничного остеохондроза / С.С. Василевский // Человек и лекарство: тез. докл. V Рос. нац. конгр.- М., 1998. С. 56.

21. Вдовченко, Л.В. Анализ причин смертности у больных ревматоидным артритом / Л.В. Вдовченко, В.В. Марасаев // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 22.

22. Влияние артрофоона на системную продукцию ФНО-а при артрите / Ю.Л. Дугина, А.В. Мартюшев-Поклад, М.В. Качанова, С.А. Сергеева // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. -М., 2004. С. 148.

23. Влияние инфликсимаба на продукцию оксида азота клетками хряща и синовиальной оболочки суставов при адъювантном артрите /А.И. Дубиков, Е.Э.Медведь, JI.A. Белоголовых и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. М., 2004. - С. 783.

24. Влияние системной энзимотерапии на клеточный иммунитет у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции / Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, О.А. Рычкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. -М., 2004. С. 187.

25. Влияние современной терапии на прогрессирование остеоартроза коленного сустава (ОАКС) / Н.Г. Иониченок, Е.С. Цветкова, П.С. Карусинов и др. // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 51.

26. Внутрисуставная лазеротерапия в комплексном лечении больных ревматоидным артритом / П.Д. Синицын, О.Б. Несмеянова, А.А. Поляков, Г.И. Сычёва //III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 106.

27. Вобэнзим при иммунодифицитных состояниях у детей с сосудистыми мальформациями / С.В. Куликов, И.Т. Килоев, М.В. Индейкин, С.С. Куликова // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. М., 2005.-С. 431.

28. Вобэнзим: стратегия и тактика в лечении ревматических заболеваний суставов / В.Н. Коваленко, А.И. Терзов, И.В. Головацкий, O.JI. Маханькова // Материалы II междунар. конф. по системной энзимотерапии. М., 1996. - С. 43-46.

29. Воинов, В.А. Аутоиммунные болезни и эфферентная терапия / В.А. Воинов // Аллергология и иммунология. 2006. - Т.7, № 3. - С. 417-418.

30. Волошинова, Е.В. Поражение почек при терапии НПВП / Е.В. Волошино-ва, О.С. Лобанова, Е.В. Яковлева // Научно-практическая ревматология. -2003,- № 2: приложение. С. 21.

31. Гетагазов, М.Э. Эффективность препарата артра в комплексном лечении остеоартроза с преимущественным поражением тазобедренных суставов /М.Э. Гетагазов // Научно-практическая ревматология 2005. - № 3. - С. 30.

32. Гладкова, Е.В. Экспериментальное обоснование лечения адъювантного артритацерулоплазмином: автореф. дис. . канд. биол. наук / Е.В. Гладкова -Саратов, 2000. 22 с.

33. Гриневич, Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А Гриневич, А.И. Алферов // Лаб. дело. 1984. - № 8. — С.493-496.

34. Гроппа, Л.Г. Эффективность вобэнзима при лечении ревматоидного артрита / Л.Г. Гроппа, М.В. Лупан // III съезд ревматологов России: тез. докл. -Рязань, 2001.-С.30.

35. Грушина, Е.А. Системная энзимотерапия при реактивном артрите и системной склеродермии / Е.А. Грушина, Н.Н. Надирова, Т.А. Клушина // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. конгр. М, 2000. - С. 240.

36. Гуль, И.Р. Применение электромагнитного излучения (ЭМИ) в комплексном лечении ревматоидного артрита / И.Р. Гуль // Материалы юбилейной научной конференции, порсвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. М., 2007. - С. 150.

37. Гусейнов, Н.И. Системная энзимотерапия при ревматоидном артрите / Н.И. Гусейнов /ЛИ съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 32.

38. Гусейнов, Н.И. Лечение остеоартроза препаратом алфлутоп / Н.И. Гусейнов // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 24.

39. Гусейнов, Н.И. Включение препарата вобэнзим в комплексное лечение больных ревматоидным артритом / Н.И. Гусейнов, Н.Н. Гусейнова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 34.

40. Густолесова, Е.Н. Применение антигомотоксической терапии в комплексной терапии ревматоидного полиартрита / Е.Н. Густолесова // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. -М., 2004. С. 134.

41. Гутнева, Г.С. Влияние пенных систем доставки с неоселеном на крыс с адъювантным артритом / Г.С. Гутнева // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. -М., 2005. С. 361.

42. Денисов, JI.H. Энзимотерапия ревматических заболеваний / JI.H. Денисов //MateriaMed. 1995. - №> 1. - С. 49-55.

43. Денисов, JI.H. Обоснования к применению и клиническая эффективность сои, авокадо и энзимотерапии при деформирующем остеоартрозе / JI.H. Денисов // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. М., 1999. - С. 151.

44. Денисов, JI.H. Эффективность энзимотерапии при ревматических заболеваниях / JI.H. Денисов, Ю.В. Хохлова, Д.Е. Каратеев // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгр. ~М., 1996. С. 108.

45. Денисов, JI.H. Перспективы применения системной энзимотерапии в ревматологии / JI.H. Денисов, Ю.В. Хохлов, А.В. Шайков // Материалы II Международной конференции по системной энзимотерапии. М., 1996. - С. 8586.

46. Дерябин, П.Н. Структура основных показателей иммунного статуса у детей с системными заболеваниями соединительной ткани /П.Н. Дерябин, Е.А. Кусто-ва, П.К. Ишуова // Аллергология и иммунология.- 2006.- Т.7, № 3.- С. 340-341.

47. Динамика морфологической картины ревматоидного синовита после внутрисуставного введения метотрексата / М.В. Максимов, И.М. Марусенко, В.К. Игнатьев // Научно-практическая ревматология 2005. - № 3. - С. 78.

48. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлюномидом / P.M. Балабанова, В.И.Маколкин, Н.А.Шостак и др. // Тер. архив. -2004. № 5. - С. 28-32.

49. Динамика структуры ревматологических заболеваний за 11 лет (Воронеж) / О.Н. Иванова, Т.М. Черных, Ю.А. Соболев, О.А. Арчакова // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 44.

50. Динамика структуры ревматических заболеваний за 6 лет в Амурской области / М.В. Погребная, Ю.С. Ландышева, З.А. Куцына и др. // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 83.

51. Дифференцированная иммуномодулирующая терапия иерсиниозной инфекции у детей / М.К. Бехтерева, В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, О.В.Тихомирова // Аллергология и иммунология 2006. - Т.7, № 3. - С. 336.

52. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей / Под ред. Я.М. Сигидина, Н.Г. Гусевой, М.М. Ивановой.- М.: Медицина, 1994.- 544 с.

53. Дряженков, И.Г. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и 12-перстной кишки, индуцированные НПВП / И.Г. Дряженков // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 36.

54. Егорова, О.Н. Первый опыт применения панавира при ревматологических заболеваниях / О.Н. Егорова, P.M. Балабанова, Г.Н. Чувиров // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. — М., 2005. С. 376.

55. Егорова, О.Н. Особенности терапии ревматоидного артрита, осложнённого коморбидной герпетической инфекцией / О.Н. Егорова, P.M. Балабанова // Аллергология и иммунология. 2006. - Т.7, № 3. - С. 350.

56. Егорова, О.Н. Состояние системы интерферона (ИФН) и уровень цитоки-нов при ревматических заболеваниях, осложнённых герпесвирусной инфекцией / О.Н. Егорова, P.M. Балабанова // Аллергология и иммунология. -2006. Т.7, № 3. - С. 349.

57. Журавлёва, Е.В. Применение метотрексата и тимогена для лечения больных ревматоидным артритом / Е.В.Журавлёва, Э.А Кашуба // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгр. М., 1996. - С. 119.

58. Журавлёва, М.В. Применение препарата ремикейд у больных с нееффек-тивностью базисной терапии метотрексатом / М.В. Журавлёва, В.Ю. Крон-гауз, Т.А. Селезнёва // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. — М., 2004.-С. 203.

59. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями (РБ) в начале нового века / О.М. Фаломеева, Т.В. Дубинина, Е.О. Якушева, Ш.Ф. Эр-дес // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 102.

60. Зборовский, А.Б. Системная энзимотерапия в лечении ревматических заболеваний / А.Б. Зборовский, М.Ю. Стожаров, Е.Э. Мозговая // Научно-прак-ти-ческая ревматология. -2003. № 1. - С. 64-68.

61. Зборовский, А.Б. Ревматические болезни и ревматологическая служба в Южном федеральном округе: состояние и перспективы / А.Б. Зборовский, Н.А. Фофанова, Е.Э. Мозговая // Научно-практическая ревматология. 2007. - № 3. - С. 4-6.

62. Иванова, Т.Б. Отдалённые результаты лечения глюкозамином гидрохлоридом больных остеоартрозом / Т.Б. Иванова, JI.C. Киценко, Б.А. Алиханов // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. М., 1999. - С. 163.

63. Ивашкин, В.Т. Болезни суставов: Пропедевтика, дифференциальный диагноз, лечение / В.Т. Ивашкин, В.К. Султанов. М.: Литтерра, 2005. — С. 259276.

64. Изменения пищеварительного канала при ревматоидном артрите / Г.В. Гу- банова, В.Р. Грицингер, Н.В. Артёмова, Л.И. Молчанова // Научно-прак-ти-ческая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 28.

65. Использование терафлекса в комплексном лечении больных с гонартро-зом / А.Г. Бородин, Т.Л. Горбатова, B.C. Джалатова, Д.В. Беляев // Научно-практи-ческая ревматология. 2005. - № 3. - С. 22.

66. Истомина, А.В. Суточное кардиомониторирование у больных ревматоидным артритом на фоне приёма преднизолона / А.В. Истомина, А.А. Карякин, О.А.Хрусталёв // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. — М., 2000. С. 242.

67. Камалова, Р.Г. Оценка фактора Виллебранда у больных ревматоидным артритом / Р.Г. Камалова, Г.Ф. Фатхуллина, И.Р. Тимершина // Научно-прак-ти-ческая ревматология. 2005. - № 3. - С. 54.

68. Каратеев, Д.В. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления / Д.В. Каратеев, С.Г. Ра-денска-Лоповок, В.А. Насонова, М.М. Иванова // Тер. архив. 2003. - № 5. -С. 12-20.

69. Каратеев, Д.Е. О классификации ревматоидного артрита / Д.Е. Каратеев, Ю.А. Олюнин // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 1. - С. 5-16.

70. Карякина, Е.В. Эндогенная интоксикация и нарушение метаболизма соединительной ткани у больных ревматоидным артритом (патогенетические механизмы, диагностика, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В. Карякина. М., 1998. - 46 с.

71. Карякина, Е.В. Определение гликозаминогликанов сыворотки крови / Е.В .Карякина, Д.В.Косягин // Лаб. дело. 1982. - № 10. - С.591-593.

72. Кац, Я.А. Ревматоидоный артрит / Я.А. Кац, В.А. Митрофанов Саратов, 1999. - 88 с.

73. Керимов, З.А. Экспериментальная и клиническая оценка эффективности орготеина при ревматоидном артрите и деформирующем остеоартрозе: автореф. дис. . канд. мед. наук/З.А. Керимов. М., 1988. - 25 с.

74. Киценко, JI.C. Клиническая эффективность препаратов, воздействующих на метаболизм хряща при остеоартрозе / Л.С. Киценко, Т.Б. Иванова // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. конгр.- М., 2000. С. 244.

75. Клиническая ревматология: руководство для практических врачей / Под ред. В.И. Мазурова. С.-Пб.: ООО "Фолиант", 2005. - 520 с.

76. Клиническая эффективность кондро-нова в лечении остеоартрита /Л.Н. Ели-сеева, А.Ф. Давыдова, С.В. Леончик, Н.П. Збитнева // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 40.

77. Клинически значимые взаимодействия нестероидных противовоспалительных средств / В.Г. Кукес, М.В. Журавлёва, Д.А. Сычёв, С.В. Желя-бовская // Научно-практическая ревматология.- 2003.- № 2: приложение. С. 58.

78. Ковалев, Г.И. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и иммунодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы / Г.И. Ковалев, А.М.Томников, Г.Г. Музлаев // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1995. - Т. 95, № 6. - С. 4-5.

79. Коваленко, В.Н. Подходы к базисной терапии ревматоидного артрита (данные 5-летнего мониторинга) / В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба // Тез. докл. П1 съезда ревматологов России. — Рязань, 2001. С. 54.

80. Козлов, Г.С. Опыт применения антиоксидантов и антигипоксантов при ревматических заболеваниях / Г.С. Козлов, Е.М. Потапова // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. —Минск, 1991. С. 259-260.

81. Колотова, Г.Б. Ревматоидный артрит: неблагоприятное влияние болезни на социальные аспекты качества жизни / Г.Б. Колотова, О.В. Кремлева // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 49.

82. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: современное состояние проблемы / Б.С. Белов, P.M. Балабанова, С.Г. Манукян, М.В. Полянская // Научно-практическая ревматология 2006. - № 3. - С. 62-66.

83. Кондронова в комплексном лечении остеоартроза у детей о подростков, больных ювенильным идеопатическим артритом / В.А. Кельцев, Е.Ю. Про-свиров, Л.Н. Гребенкина, О.Н. Бухарева // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. -М., 2005. С. 407.

84. Копьева, Т.П. Патология ревматоидного артрита / Т.П. Копьева. М.: Медицина, 1980 - 207 с.

85. Копьева, Т.П. Клиническая ревматология артритов при ревматических заболеваниях / Т.П. Копьева, М.С. Веникова. М.: Медицина, 1992. - 219 с.

86. Коробейникова, Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой / Э.Н.Коробейни-кова// Лаб. Дело.- 1989.- № 7.- С. 8-10.

87. Красивина, И.Г. Клинико-биохимическое обоснование применения оксибутирата натрия при остеоартрозе : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Г Красивина. Ярославль, 1996. - 18 с.

88. Красивина, И.Г. Эффективность локального лечения остеоартроза окси-бутиратом натрия / И.Г. Красивина, Г.С. Козлов, С.М. Носков // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгр. М., 1996. - С. 144.

89. Красивина, И.Г. Локальное применение оксибутирата натрия и лития при остеоартрозе / И.Г. Красивина // Человек и лекарство: тез. докл. VIII Рос. нац. конгр.-М., 2001.-С. 282.

90. Куницкая, Н.А. Клинический опыт использования глюкозамин сульфата в лечении остеоартроза / Н.А. Куницкая, Е.Н. Ушакова // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. М., 2005. - С. 158.

91. Лечение остеоартроза препаратом алфлутоп / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Н.В. Чичасова и др. // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. -С. 75 (292).

92. Лила, A.M. Патогенетическое обоснование применения системной энзимотерапии при ревматических болезнях / A.M. Лила, Ю.И. Стернин, В.И. Мазуров // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 64.

93. Лукина, Г.В. Алфлутоп в терапии остеоарторза (предварительных результат) / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 64.

94. Майко, О.Ю. Некоторые аспекты лечения больных гонартрозом гомеопатическим препаратом Цель Т / О.Ю. Майко, О.П. Климова // Тез. докл. III съезда ревматологов России. Рязань, 2001. - С. 65.

95. Макарова, Н.П. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе / Н.П. Макарова, И.Н. Коничева // Анестезиол. pi реаниматол. 1995. - № 6. - С. 4-6. Меркулов, Г.А. Курс патологической техники / Г.А. Меркулов.- Л.: Медицина, 1961.-423 с.

96. Минаева, Н.В. Отдалённые результаты эффективности хондроитинсуль-фата (структума) в лечении остеоартроза / Н.В. Минаева, С.С. Якушин // III съезда ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 72.

97. Минаева, Н.В. Клиническая эффективность и переносимость структума у больных остеоартрозом / Н.В. Минаева, С.С. Якушин, С.П. Филоненко // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. конгр. М., 2000. - С. 247.

98. Митрофанов, В.А. Оригинальная лекарственная смесь для лечения ревматоидного артрита после синовкапсулэктомии / В.А. Митрофанов, И.И. Жадёнов, Н.М. Овчинникова // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгр. -М., 1996.-С. 167.

99. Митрофанов, В.А. Способ профилактики воспалительной деструкции суставных тканей при адыовантном артрите / В.А. Митрофанов, Н.М. Овчинникова, Б.Я. Позднякова // Аллергология и иммунология. 2006. Т.8, № 3. -С. 270.

100. Митченко, А.Ф. Мазь "Хондроксид" 5% в терапии артрологических заболеваний / А.Ф. Митченко, Э.Г. Пихлак // Человек и лекарство: тез. докл. V Рос. нац. конгр. - М., 1998. - С.141.

101. Мякишев М.В. Отдалённые результаты структурно-резонансной магнитной терапии ревматоидного артрита / М.В. Мякишев, Р.А. Греков, JI.A. Дере-вянко, А.Б. Зборовский // Научно-практическая ревматология. 2003.- № 2: приложение. - С. 69.

102. Насонов, E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней Е.Л. Насонов. М., 1996. - 345 с.

103. Насонов, Е.Л. Патогенетическое обоснование фармакотерапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Человек и лекарство: тез. докл. IV Рос. нац. конгр.-М., 1997.-С.90.

104. Насонов, E.JL Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита / E.JL Насонов // Русский мед. журнал. 2002. - Т. 10, № 22. -С. 1009-1012.

105. Насонов, E.JL Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиции доказательной медицины: новые данные / E.JL Насонов // Русский мед. журнал. -2002. Т. 10, № 6. - С. 294-301.

106. Насонов E.JL Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема / Е.Л. Насонов // Тер. Архив . 2004. - № 5.- С.5-7.

107. Насонов, Е.Л. Современные стратегии фармакотерапии ревматоидного артрита: место инфликсимаба / Е.Л. Насонов // Consilium medicum. 2006. -№ 8. - С. 2-7.

108. Насонов, Е.Л. Ревматические заболевания и опухоли / Е.Л. Насонов, Ю.И. Зимин // Тер. Архив . 1993. - № 5.- С.4-8.

109. Насонов, Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лим-фоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеева // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - № 15 (1). - С. 1-4.

110. Насонова, В.А. Ревматоидный артрит: Современная концепция патогенетической терапии / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов // Medica.- 1995.- № 1. С.5-17.

111. Неверов, В.А. Системная энзимотерапия в травматологии и ортопедии / В.А. Неверов, А.В. Климов // Материалы II Международной конференции по системной энзимотерапии. М., 1996. - С. 73-78.

112. Неделько Е.А. Клиническая эффективность препарата артра / Е.А. Не-делько // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. М., 2005. - С. 484.

113. Новик, А.А. Качество жизни больных ревматоидным артритом / А.А. Новик, Т.И. Ионова, Т.Г. Шемеровская // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 81.

114. Новые подходы в лечении больных ревматоидным артритом / М.К. Кевра, Б.В. Дубовик, Н.Ф. Сорока, В.М. Кевра // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002. - С. 202.

115. Ноуза, К. Механизмы действия системной энзимотерапии / К. Ноуза // Системная энзимотерапия, исследования и клиническая практика / Под ред. К. Ноуза, 3. Масиновски, Р. Мухова. Мюнхен; Прага, 1994. - С. 42-45.

116. Нурмухаметова, Р.А. К вопросу об остеопорозе при ревматоидном артрите /Р.А. Нурмухаметова, Р.А. Давлетшин // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 83.

117. Опперман, И. Цитоморфологические исследования суставного выпота при аутоиммунном артрите у крыс / И. Опперман, Г. Метцке // Вопр. ревматизма. 1988. - № 3. - С.54-55.

118. Опыт применения препарата артрофоон в лечении ревматоидного артрита / JI.B. Лысенко, И.А. Саркисова, В.В. Рамеев и др. // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002. - С. 269.

119. Опыт применения моноклональных антител к ФНО-а (ремикейд) в практике ревматологического отделения / И.В. Меньшикова, Н.В. Петухова, Ю.В. Пак и др. // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 85.

120. Опыт применения Remicade (Infliximab) у больных ревматоидным полиартритом / Р. Стоилов, И. Шейтанов, 3. Коларов, Й. Шейтанов // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 95.

121. Опыт применения ремикейда у больных с ревматическими заболеваниями / И.Г. Салихов, Э.И. Мухамедшина, Э.Л. Юнусова, С.П. Якупова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 108 (424).

122. Опыт применения тимодепрессина в лечении ревматоидного артрита / Р.М.Балабанова, Е.Л.Насонов, Д.Е.Каратеев, В.Г.Барскова // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 12.

123. Остеоартроз: Метод. Рекомендации / Сост.: А.П. Ребров, Н.А. Кароли.-Саратов, 2000. 36 с.

124. Оценка клинической эффективности препарата артрофоон у больных ревматоидным артритом / Л.К. Пешехонова, Ю.Л.Чернов, Н.И. Барсукова, А.П. Павлов // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3.- С. 97.

125. Оценка морфологических проявлений синовита у больных ревматоидным артритом: метод. Рекомендации / Сост.: А.Б. Шехтер, А.А. Крель, З.П. Ращупкина. М., 1985. - 13 с.

126. Оценка суставного синдрома при ревматических заболеваниях / С.Е. Берлина, А.С. Чернеев, Е.Я. Шевель и др. // Сов. медицина.- 1985. № 10 -С.77.

127. Оценка эффективности артрофоона в лечении больных ревматоидным артритом /В.И. Петров, А.Р. Бабаева, Е.В. Черевкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр.- М., 2004. С. 292.

128. Павлов, В.П. Консервативное ортопедическое лечение ревматических заболеваний с суставным синдромом / В.П. Павлов // Тер. Архив. 1990. - № 5.-С. 130-135.

129. Павлова, В.Н. Синовиальная среда суставов / В.П. Павлова. М.: Медицина, 1980. - 296 с.

130. Павлова, В.Н. Суставной хрящ и синовиальная оболочка: специфика взаимодействия в норме и при патологии / В.Н. Павлова, Г.Г. Павлов // Локальная терапия при ревматических заболеваниях: тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1988.-С.111-112.

131. Панасюк, А.Ф. Хондроитинсульфаты и их роль в обмене хондроцитов и межклеточного матрикса хрящевой ткани /А.Ф. Панасюк, Е.В. Ларионов // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 2 - С.46-55.

132. Панасюк, А.Ф. Влияние активных форм кислорода на пролиферацию и обмен хондроцитов в монослойной культуре /А.Ф. Панасюк, Г.В. Ярошук // III съезд ревматологов России: тез. докл. Тула, 1997.- С. 143.

133. Пат. 2088216 РФ, МКИ А 61 Средство для лечения ревматоидного артрита /В.А. Митрофанов, Н.М. Овчинникова ( СарНИИТО). № заявки; заявл.; опубл. Бюл. №.- С.

134. Пат. 2040256 РФ, . Средство для лечения травматическогоартрита / В.А. Митрофанов, Н.М. Овчинникова, А.С. Колмыкова (СарНИИТО).-№ заявки ; заявл.; опубл.Бюл. № .-С.

135. Перминова, О.В. Влияние синтетических гликозаминогликанов на обмен углеводсодержащих биополимеров соединительной ткани при длительном стрессе у крыс: автореф. дис. . канд. мед. наук /О.В. Перминова. Уфа, 2007. - 25 с.

136. Первый опыт применения ремикейда при раннем ревматоидном артрите / В.П. Тюрин, А.В. Филиппов, М.А. Павина и др. // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 98.

137. Петрова, Н.Н. Комплексный подход к реабилитации больных ревматоидным артритом / Н.Н. Петрова, Т.Н. Ильина // Реабилитология: сб. науч. тр. -М., 2003. С. 297-299.

138. Пешехонова, JI.K. Эффективность применения и переносимость препарата артра у больных остеоартрозом / JI.K. Пешехонова, Ю.Л. Чернов, Д.В. Пешехонов // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. М., - 2004. -С. 297.

139. Пешехонова, Л.К. Клиническая эффективность и переносимость препарата артра у больных остеоартрозом /Л.К. Пешехонова, Ю.Л.Чернов, Д.В. Пешехо-нов, А.П. Павлов // Научно-практическая ревматология.-2005.-№ 3-С. 98.

140. Пилат, Т. Л. Б АД "Суставные травы" в терапии пациентов с ревматоидным артритом / Т.Л. Пилат, Е.А. Дегтярёва // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002. - С. 351.

141. Плесковская, Г.Н. Природные биологические модели аутоиммунных заболеваний / Г.Н. Плесковская // Ревматология.- 1991. № 4 - С.38-44.

142. Плазмаферез в комбинированной терапии ревматоидного артрита / P.P. Фасахов, И.А. Латеруллин, Р.И. Ахмерова, Е.И. Шепилова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 126 (496).

143. Погребная, М.В. Особенности клинико-иммунологического статуса у больных ревматоидным артритом на разных этапах течения заболевания / М.В. Погребная // Аллергология и иммунология.- 2006. Т.7, № 3. - С. 349350.

144. Поздеева, Л.М. Структура инвалидности по ревматологическим заболеваниям и её динамика в республике Марий Эл с 2000-2004 г./ Л.М. Поздеева, Н.А. Казакова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 100.

145. Применение алфлутопа в лечении остеоартроза коленных суставов / Г.Р. Еникеева, Т.В. Пугачёва, Л.Я. Захарова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр. -М., 2005. С. 378.

146. Применение комплексных гомеопатических препататов при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов / А.Э. Радзевич, М.Ю.

147. Мельутер, А.П. У скова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. V Рос. нац. конгр. -М.,- 1998. -С.399.

148. Применение ремикейда у больных ревматоидным артритом / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Н.В. Чичасова и др. // Научно-практическая ревматология. 2005. -№ 3. - С. 75.

149. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении ревматоидного артрита / В.И. Мазуров, Л.И. Денисов, A.M. Лила, Ю.В. Хохлова // Человек и лекарство: тез. докл. IV Рос. нац. конгр. М., 1997. - С. 78.

150. Продукция ИЛ-1(3, ФНО-а и ПГЕ2 моноцитами периферической крови у больных ревматоидным артритом / В.И. Мазуров, A.M. Лила, А.А.Проко-пьев, М.П. Блохин // Тер. архив. 1992. - Т. 64, № 5. - С. 25-27.

151. Просвиров, Е.Ю. Сравнительная эффективность базисных препаратов в ле-чении ревматоидного артрита у детей / Е.Ю. Просвиров, В.А. Кельцев, М.В. Грязнов // Человек и лекарство: тез. докл. IV Рос. нац. конгр. М.-1997.-С. 105.

152. Проценко, Г.А. Хондропротекторы в комплексном лечении деформирующего артроза / Г.А. Проценко // III съезд ревматологов России: Тез. докл. -Рязань. -2001. С. 92.

153. Проценко, Г.А. Терафлекс в лечении остеоартроза / Г.А. Проценко // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 103.

154. Разработка технологии лекарственных форм противоревматического средства глюкозамина гидрохлорида / В.А. Компанцев, И.И. Самокиш, А.Л. Казаков и др. // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгр. М. -1996. - С. 140.

155. Рансбергер, К. Перспективы развития системной энзимотерапии: Новейшие факторы в лечении аутоиммунных заболеваний и профилактике метаста-зирования / К. Рансбергер // Материалы II Междун. конф. по системной энзимотерапии. М., 1996. - С. 9-12

156. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтера, 2003. - 507 с.

157. Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997. - 520 с.

158. Ревматоидный артрит и бактериальные инфекции / Н.Л. Прокопьева, Н.Н. Везикова, И.М. Марусенко, В.А. Рябков // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 1. - С. 25-30.

159. Ревматоидный артрит: эффективность применения сверхмалых доз к фактору некроза опухоли альфа / Э.Я.Баранова, Н.И.Парусова, Эйд Риад и др. // Научно-практическая ревматология 2005. - № 3. - С. 15.

160. Репина, М.А. Место системной энзимотерапии в лечении гинекологических заболеваний и осложнений беременности / М.А. Репина // Системная энзимотерапия: сб. науч. тр. / Под ред. М.А. Репиной, Г.Ю. Кнорринга.- СПб., 2002.-С. 5-10.

161. Романова, Н.А. Заболеваемость ревматическими болезнями жителей г. Саратова / Н.А. Романова, Л.И. Молчанова, Т.М. Ненашева // Научно-прак-тичес-кая ревматология. 2005. - № 3. - С. 106 (416).

162. Россошанская, С.И. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечные кровотечения / С.И. Россошанская, А.П. Ребров // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань. - 2001. - С. 96.

163. Сальникова, Т.С. Особенности течения ревматоидного артрита у больных с вирусной инфекцией / Т.С. Сальникова, В.Н. Сороцкая, P.M. Балабанова // III съезд ревматологов России: тез. докл. — Рязань, 2001. С. 100.

164. Сергиенко, А.В. Возможность снижения иммунной токсичности противовоспалительных средств в эксперименте /А.В. Сергиенко // Аллергология и иммунология. 2006. - Т.7, № 3. - С. 439.

165. Серов, В.В. Соединительная ткань / В.В. Серов, А.Б Шехтер. М.: Медицина, 1981. - 312 с.

166. Сигидин, Я.А. Аутоиммунные болезни / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. -М.: 2000. - 100 с.

167. Симагина, О.В. НПВП и гастродоуденопатии / О.В. Симагина, М.И. Де-риенко // III съезда ревматологов России: тез. докл. Рязань. - 2001. - С. 99.

168. Системная энзимотерапия / Под ред. В.И. Мазурова, A.M. Лила, Ю.Н. Алёшина, Ю.И. Стернина. СПб.: Питер, 1999. - 224 с.

169. Системная энзимотерапия / Под ред. В.А. Насоновой, С.М. Гавалова. -СПб, 1999.-20 с.

170. Системная энзимотерапия в комплексном лечении ревматических заболеваний / В.И. Мазуров, A.M. Лила, Ю.И. Стернин, К.В. Раймуев // Материалы II междун. конф. по системной энзимотерапии. М., 1996. - С. 31-42.

171. Системная энзимотерапия: практическое руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, С.М. Гавалова. СПб, 1997. - 32 с.

172. Современные инструментальные методы диагностики синовитов коленных суставов в сравнении с морфологическими исследованиями / В.В. Бо-бырэ, И.В. Меньшикова, Н.А. Дженжера, А.Б. Шехтер // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 13.

173. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и её место в клинической практике / С.В. Сучков, А.Н. Хитров, Т.Е. Наумова и др. // Тер. архив. 2004. - № 12. - С. 83-87.

174. Содержание неоптерина в сыворотке крови у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне ревматоидного артрита / М.О. Черка-шина, JI.A. Князева, Н.А. Анискина, И.И. Горяйнов // Аллергология и иммунология. 2006. - Т.7, №3.-352.

175. Сорока, Н.Ф. Анализ отдалённых результатов применения препаратов базисной терапии у больных ревматоидным артритом / Н.Ф. Сорока, В.М. Кевра // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 116.

176. Сороцкая, В.Н. Результаты применения препарата аминоартрин (глюкозамина гидрохлорид) у больных гонартрозом / В.Н. Сороцкая, Т.С. Сальникова, Д.В. Горячев // Научно-практическая ревматология. -2006. № 3. - С. 4246.

177. Сотников, В.В. Опыт применения фонофореза мази Цель Т при деформирующем остеоартрозе коленных суставов / В.В. Сотников, С.Б. Балахина // Биологическая медицина. 2001. - № 2. - С. 51-52.

178. Софроничева, О.Г. Мануальная медицина и дисфункция соединительной ткани / О.Г. Софроничева // Вестник новых мед. технологий, 2007. - Т. XIII,3. С. 95-96.

179. Сперанский А.И. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты / А.И. Сперанский, С.М. Иванова // Аллергология и иммунология. -2002. № 3(1). - С. 62-83.

180. Сравнительная эффективность метода трудотерапии и внутрисуставных инъекций дипроспана у больных ревматоидным артритом / С.А. Лапшина, Р.Г. Мухина, Р.Д. Абдракипов и др. // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2: приложение. - С. 62.

181. Тотров, И.Н. Функциональные показатели костной ткани у больных ревматоидным артритом / И.Н. Тотров, З.В. Хетагурова // III съезд ревматологов России: тез. докл. — Рязань, 2001. С. 116.

182. Тупицына, Г.В. НПВП-гастропатии у ревматологических больных / Г.В. Тупицына, А.Н. Калягин, Г.И. Злобина // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 116.

183. Хлебников, А.Н. Опыт применения систмного полиэнзима вобэнзима в комплексном лечении хронических дерматозов / А.Н. Хлебников, Г.Ф. Рома-ненко // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. М.,2004. - С. 384.

184. Ходырев, В.Н. Изучение хондропротективной активности алфлутопа при остеоартрозе / В.Н. Ходырев // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002. - С. 486.

185. Хондропротекторы при остеоартрозе: сравнительная эффективность при длительном применении и качество жизни /А.И. Липец, С.А.Голубев, Г.И. Юпатов, С.Г. Шуман // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. нац. конгр. -М., 1996.-С. 153.

186. Хрипунова, И.Г. Хондропротектор алфлутоп при остеоартрите (OA) / И.Г. Хрипунова, С.Г. Мнацакян // Научно-практическая ревматология. -2003. № 2: приложение. - С. 102.

187. Цветкова, Е.С. Современная терапия остеоартроза патогенетическое обоснование /Е.С. Цветкова // Тер. архив. - 2004. - № 5. - С.77-79.

188. Цветкова, Е.С. Дона (глюкозамнн сульфат) патогенетически обоснованное применение при остеоартрозе / Е.С. Цветкова, Н.Г. Иониченок // Научно-практическая ревматология. -2003. - № 2. - С. 35-37.

189. Цыган, Е.Н. Артрофоон в лечении больных ревматоидным артиртом / Е.Н. Цыган, К.А. Зайцев // Материалы юбилейной науч. конф., порсвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. М., 2007. - С. 165.

190. Чернух, A.M. Воспаление / A.M. Чернух.- М.: Медицина, 1979. 448 с.

191. Чичасова, Н.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза / Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал: Ревматология. 2003. - Т. 11, №23.-С. 1277-1279.

192. Чичасова, Н.В. Рентгеноморфологические сопоставления при ревматоидном артрите по данным длительного проспективного наблюдения / Н.В. Чичасова, А.Б. Шехтер, М.З. Каневская // Ревматология. 1990. - № 2. -С. 1723.

193. Шауцукова, JI.3. Исследование биохимических показателей воспаления у больных ревматоидным артритом в процессе бальнеолечения на курорте Нальчик / JI.3. Шауцукова, С.Х. Урусова // Аллергология и иммунология. -2006.-Т.7, №3.-С. 351.

194. Шелепина, Т.А. Оценка функционального состояния опорно-двигатель-но-го аппарата у детей с хроническими воспалительными заболеваниями суставов / Т.А. Шелепина // Детская ревматология.- 1996. № 3.- С.23-25.

195. Шилкина, Н.П. Использование препарата артра для лечения остеоартроза / Н.П. Шилкина // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. М., 2004. - С. 402.

196. Штаудер, Г. Фармакологические эффекты пероральных комплексных энзимных препаратов / Г. Штаудер // Материалы II Междун. конф. по системной энзимотерапии. М., 1996. - С. 13-24.

197. Шукурова, С.М. Гастропатии у больных с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом / С.М. Шукурова, М.Ш. Джураева, З.У.

198. Холова // Актуальные проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. / Под ред. А.Б. Зборовского. Волгоград, 2005.- Вып. XXII. - С. 167.

199. Эффективность алфлутопа в зависимости от выраженности хронического синовита у больных остеоартрозом / JI.H. Долгова, И.Г. Красивина, И.А. Парусов, А.В. Снегирёва // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 37.

200. Эффективность препарата "Алфлутоп" у больных остеоартрозом / М.С. Светлова, В.К. Игнатьев, И.Н. Везникова, О.Ю. Варга // III съезд ревматологов России: тез. докл. Рязань. - 2001. - С. 103.

201. Эффективность хондро в лечении остеоартроза / JI.H. Елисеева, А.Ф. Давыдова, С.В. Леончик // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. -М., 2004. -С. 155.

202. Эффекты ингибиторов циклооксигеназ на нитрооксигеназную активность хряща и синовии при аутоиммунном артрите / А.И. Дубиков, Л.А. Белоголовых, Е.Э. Медведь и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. М., 2004. - С. 783.

203. Эрдес, Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России / Ш.Ф. Эр-дес, О.М. Фаломеева // Русский медицинский журнал: Ревматология. 2004. -Т. 12, №20.-С. 1121-1122.

204. Юсипова, Н.А. Гликозаминогликаны и ферменты их обмена при экспериментальном ревматоидном артрите: дис. . д-ра биол. наук / Н.А. Юсипова.-Минск, 1983.-393 с.

205. Яльцева, Н.В. Депрессия, отношение к болезни и качесиво жизни больных ревматоидным артритом / Н.В. Яльцева, Н.И. Коршунов // III съезда ревматологов России: тез. докл. Рязань, 2001. - С. 140.

206. Abatangelo, G. Hyaluronan: biological role and function in articular joint / G. Abatangelo, M. O'Regan // J. Rheum. Inflammation. 1995. - V. 15. - P. 9-16.

207. Adorini, L. Is there a future for peptide therapy in RA / L. Adorini // XHth European Workshop for Rheumatology Research. 1993. - P.6.

208. Aletaha, D. The rheumatoid arthritis patient in the clinic: comparing more than 1300 consecutive DMARD courses / D. Aletaha, D. Smolen // Rheumatology. 2002. - № 41 (8). - P. 1367-1374.

209. Alldred, A. Leflunomide: a novel DMARD for the treatment of rheumatoid arthritis / A. Alldred, P. Emery // Exp. Opin. Pharmacother. 2001. - № 2 (1). -P. 125-137.

210. An ehperimental model of osteoarthritis in rabbits / S.Y. Kuo, S.J. Chu, C.M. Hgu et al. // Chang-Hua-I-Hsueh-Tsa-Chin-Taipei. 1994. - Des. 54 (6): 377381.

211. Annefeld, M. New findings in preclinical and clinical studies with glucosamine sulfate / M. Annefeld // Тез. докл. юбилейной конф., посвящённой 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию института ревматологии РАМН.-М., 1998.-С. 5.

212. A randomized double blend, placebo controled trial of a topical crem containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate and camphor for osteoarthritis (OA) of the knee / M. Cohen, R. Wolf, T. Mai, D. Lewis // J. Rheumatol. 2003. - № 30. - P. 523-528.

213. Bassler, C. Stimulation of proteoglican production by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic articular cartilage in vitro / C. Bassler, L. Rovati, P. Franchimont. // Osteoarthr. Cartil. 1998. - № 6. - P. 427434.

214. Burr, D.B. Biomecanica of the normal and prosthetic knee / D.B. Burr // Rev. Prat. 2004 - № 41. - P. 1436-1441.

215. Buckwalter, J.A. Articular cartilage and osteoarthritis / J.A. Buckwalter, H.J. Mankin, A.J. Grodzinsky // Instr. Course Lect. 2005. - № 54. - P. 468-480.

216. Cohen, S.B. Leflunomide / S.B. Cohen S.B., Igbal I. // Int. J. Clin. Pract. -2003. -№57(2). P. 115-120.

217. Davidson, A. Autoimmune diseases / A. Davidson, D. Diamond //N. Engl. J. Med. 2001. - № 345 (5). - P. 340-350.

218. Deal, C.L. Nutraceuticals as therapeutic agents in osteoarthritis / C.L. Deal, R.W. Moskowitz // Rheum. Dis. Clin. North Amer. 1999. - № 25(2). - P. 379396.

219. Delafuente, J.C. Glucosamine in the treatment of osteoarthritis / J.C. Delafuente // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2000. - № 26. - P. 1-11.

220. Dinarello, C.A. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer fordinicals / C.A. Dinarello, L.L. Moldawero Amgen Inc. - 2000. - 288 p.

221. Dodge, G.R. Modulation of aggrecan , MMP1, and MMP3 production by glu-cosamin sulfate in cultured human osteoarthritic articular chondrocytes / G.R. Dodge, D.F. Hawkins, S.A. Jimenez // Arthr . Rheum. 1999. - № 42. - P. 253.

222. Effect of indometacin on swelling, limphocyte influx and cartilage proteoglycan depletion in ehperimental arthritis / E.R. Pettipher, B. Henderson, I.C.W. Edwards et al. // Ann. Rheum. Dis. 1989. - Vol. 48. - P. 623-627.

223. El-Gabalway, H.D. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? / H.D. El-Gabalway, P.E. Lipsky // Arthritis Res. 2004. - № 4 (Suppl 2). - S. 297301.

224. Fassbender, H.G. Neue morphologischen Aspecte der Pathomechanismen bei rheumatoider Arthritis / H.G. Fassbender // Rheumedizin. 1983. - Bd.5, № 4. - S. 96-101.

225. Fassbender, H.G. Rheumatoid arthritis an oncological process / H.G. Fassbender // Rheumatizm. - 1994. - V.41. - P.l.

226. Ferestein, G. The T-cell cometh: intreplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis / G. Ferestein // J. Clin. Invest. 2004. -№ 114.-P. 471-474.

227. Genetic risk factors for infection in patients with early rheumatoid arthritis / L.B. Hughes, L.A. Criswell, Beatsley T.M. et al. // Genes. Immun. 2004. - 5(8). -P. 641-647.

228. Glucosamin sulfate descrease progression of knee osteoerthritis in a long-term randomized placebo-controlled trial / K. Pavelka, M. Olejarova, S. Machacek, S. Gatterova // Arthr. Rheum. 2000. - № 43. - P. 384.

229. Glucosamin sulfate and delay of progression of knee osteoerthritis / K. Pavelka, S. Gatterova, M. Olejarova, S. Machacek//Arch. Intern. Med. 2002. - № 161. -P. 2113-2123.

230. Goldring, S.R. Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic inplications / S.R. Goldring, E.M. Gravallese // Arthr. Res. Ther. -2000.-№ 2.-P. 33-37.

231. Heppelmann, B. Inhibitiry effect of somatostatin on the mechanosensitivity of articular afferents in normal and inflamed knee joints of the rat / B. Heppelmann, M. Pawlak // Pain. 1997. - Vol. 73, Issue 3. - P.377-382.

232. Immunokonplexerkranlcungen: Phatogenese und Therapie / K. Inderst, P. Streichhan, W. Schaik, K. Ransberger // ICassenartz. 1987. - № 32. - S. 3-12.

233. Inderst, K. Systemiche Enzymtherapie / K. Inderst // Apotheker J. 1992. - № 4. - S. 2-20.

234. Jimenez, S.A. The effects of Glucosamine Sulfate on human chondrocite gene expression / S.A. Jimenez, G.R. Dodge // Osteoarthr. Cartil. 1997. - № 5. - P. 7276.

235. Kaab, M.J. Collagen fibre arrangement in the tibial plateau articular cartilage of men and other mammalian species / M.J. Kaab, I.A. Gwynn, H.P. Notzli // J. Anat. 1998. - Vol. 193, Pt. 1. - P. 23-34.

236. Kirwan, J.R. The synovium in rheumatoid arthritis: evidence for (at least) two pathologies / J.R. Kirwan // Arthr. and Rheum. 2004. - № 50 (1). - P. 1-4.

237. Kittlick, P.D. The glicosaminoglicans in trypsin-gamaged fibroblast cultures / P.D. Kittlick, G. Newpert // Exp. Pathol. 1982. - Vol. 21, № 2. - P. 138-140.

238. Klareskog I. Autoimmunity to collagen type II // Xllth European Workshop for Rheumatology Research. 1993. - p.5.

239. Kleine, M.-W. Einfurung in die Systemische Enzymterapie / M.-W. Kleine // Systemische Enzymterapie: Aktueller Stand und Fortschritte. Munhen: MMV Medizin Verlag Munhen, 1996. - S. 18-20.

240. Klein, G. Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit Wobenzym im Vergle-ich zur Basistherapie mit Gold / G.Klein // Systemische Enzymtherapie. Wien, 1991.-P. 31-35.

241. Kraag, G.R. Clinical aspects in rheumatoid arthritis / G.R. Kraag // Triangle. -1989.-Vol. 28, № l.-P. 15-24.

242. Kollias, G. Modelling arthritis in transgenic mice / G. Kollias // Xllth European Workshop for Rheumatology Research, 1993. P. 6-7.

243. Kruger, K. Pathogenetic!! orientiere Therapieansatze in der Behandlung der chronishen Polyarthritis / K. Kruger, M. Schattenkirchen // Internist (Berlin). -1989. Bd. 30, H 10. - S. 656-663.

244. Kunze, R. Immunologische Substrate therapeuticher Enzyme / R. Kunze // Systemische Enzymterapie: Aktueller Stand und Fortschritte. Munhen: MMV Medizin Verlag Munhen, 1996. - S.28-36.

245. Leeb, B.F. Metaanalysis of Chondroitin Sulfate in the Treatment of Osteo-erthritis / B.F. Leeb, H. Schweizer, K. Montag // J. Rheumatol. 2000. - № 27. - P. 205-211.

246. Leucocyte infiltration and cartilage proteoglycan loss in immune arthritis in the rabbit / E.R. Pettipher, B. Henderson, S. Moncada et al. // Br. J. Pharmacol.-1988.-Vol. 95.- P. 169-176.

247. Lipsky, P. The role of T-cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / P. Lipsky // Satellite symposium of the scandinavich Congress of Rheumatology. -1992. P. 2 - 8.

248. Maziers, B. Valeur des modeles experimentaux (in vitro), et animaux dans li-tude des medikaments anti-arthrosiones / B.Maziers, E. Maheu // Reviev du Ruma-tisme. 1990. - № 9. - S. 13-14.

249. Menzel, E.J. Enzyme als Immunomodulatoren / E.J. Menzel, S. Runge // All-gemeinmedizin. 1990. - Bd. 19, № 1. - S. 140-143.

250. Miceli-Richard, C. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis / C. Miceli-Richard, M. Dougados // Exp. Opin. Pharmacother. 2003. - № 39 (6). - P. 987-997.

251. Mono-iodoacetate-induced ehperimental osteoarthritis: A dose-response study of loss of mobility, morphology and biochemistry / C. Guingamp, P. Gedout-Pot-tie, L. Philippe L. et al. // Arthr. Rheum.- 1997.- Vol. 40, Issue 9. P. 1670-1679.

252. Panayi, G.S. Autoimmunity to cartilage antigens / G.S. Panayi // Xllth European Workshop for Rheumatology Research. 1993. - P. 3-4.

253. Pigott R., Power Ch. The Adhesion Molecule. Fact Book / R. Pigott, C. Power. New York: Academic Press. - 1993.

254. Piperno, M. Glucosamin sulfate modulates dysregulated functions of humen osteoarthritis chondrocytes in vitro / M. Piperno, P. Reboul, L. Hellio // Os-teoarthrit. Cartilage. 2000. - № 8. - P. 207-212.

255. Predictors of infection in rheumatoid arthritis / M.F. Doran, C.S. Cronson, G.R. Pond et al. // Arthr . Rheum. 2002. - № 46 (9). - P. 2293-2300.

256. Priventive actions of a high dose of glukosamine on adjuvant arthritis in rats / J. Hua, S. Suguro, S. Hirano et al. II Inflamm. Res. 2005. - Vol. 54, Issue 3. - P. 127-132.

257. Ransberger, К. Enzymkombinationspraparate Wobenzym N, Mulsal N und Phlogenzym / K. Ransberger, G. Stauder, P. Streihhahn // Wissenshaftliche Monographic zur Praklinik. - Grafmg, Forum-Medizin. - 1991

258. Ransberger, K. Chronische Entzundungen Syztemiche Enzymtherapie als in-novativer Behandlungsansatz / K. Ransberger // Naturheijkundliche Behand-lungsmetoden. 1995. -Bd. 4. - S. 5-8.

259. Reginster, J-Y. Glucosamin sulfate significantly reduces progression of knee osteoerthritis over 3 years: a large randomized, placebo-controlled, prospective trial / J-Y. Reginster, R. Deriosy, J. Paul // Arthr. Rheum. 1999. - № 42. - P. 400.

260. Reginster, J-Y. Long-term effects of glicosamin sulfate in osteoarthritis progression: randomised, placebo-controlled clinical trial / J-Y. Reginster, R. Deriosy, J. Paul // Lancet. 2001. - № 357. - P. 251 - 256.

261. Scott, D.L. The effects of disease-modifying antireumatic drugs on the Health Assesment Questionnaire score. Lessons from the leflunomide clinical trials database / D.L. Scott, V. Strand // Rheumatology. 2002. - № 41 (8). - P. 899909.

262. Seroius bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy / S. Kroesen, A.F. Widmer, A.Tyndall, P. Hassler // Rheumatology. 2003. - № 42(5). - 617-621.

263. Setnikar, I. Antiarthritic effect of glucosamine sulfate studied in animal models / I. Setnikar, M. A. Pacini, L. Revel // Artzneim. Forsch. 1991. - № 41. - P. 542-545.

264. Steilmentz, M. T-cell repertoire in rheumatoid arthritis / M. Steilmentz, Y. Uematsu, L. Mori // Satellite symposium of the scandinavich Congress of Rheumatology. 1992. - P. 2-8.

265. Successful therapy of rheumatoid arthritis with rituximab. Renewed interest in the role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / H. Kramm, K.E.Hansen, E. Gowing, A. Bridges // J. Clin. Rheumatol. 2004. - № 10. - P. 2832.

266. Taylor, P.С. Anti-cytokines and cytokines in the treatment of rheumatoid arthritis / P.C. Taylor I I Curr. Phami. Des. 2003. - № 9 (14). - P. 1095-1106.

267. Van der Kran, P.M. Inhibition of glycosominoglycan synthesis in anatomically intact rat patellar cartilage by paracetamol-induced sulfate depletion / Van der, P.M. Kran, BJ.de Vries, E.L. Vitters // Biochemical. Pharmacol. 1988.-№ 37.1. P. 3683-3690.

268. Westwood, O.M.R. Rheumatoid factors: what's new? / O.M.R. Westwood, P.N. Nelson, F.C. Hay // Rheumatology. 2006. - № 45. - P. 379-385.

269. Willians, R.O. Synergistic effect of anti-CD4 and anti-TNF in an animal model of arthritis / R.O. Willians // Xllth European Workshop for Rheumatology Research. 1993. -P.30.

270. Wolf, M. Enzymtherapie / M. Wolf, K. Ransberger. Wien, Maudrich. -1970.

Информация о работе

Федотова, Мария Вадимовна
кандидата биологических наук
Астрахань, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние естественных регуляторов метаболизма на морфофункциональные характеристики суставов у крыс в норме и при экспериментальном артрите - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы