Влияние С-авитаминного питания и избытка витамина С на состояние гемостаза и липидпероксидацию при гипо- и гипертиреозе(экспериментальное исследование)

Васильев, Лазарь Анадасович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние С-авитаминного питания и избытка витамина С на состояние гемостаза и липидпероксидацию при гипо- и гипертиреозе(экспериментальное исследование)
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние С-авитаминного питания и избытка витамина С на состояние гемостаза и липидпероксидацию при гипо- и гипертиреозе(экспериментальное исследование)"

На прадах рукописи

Васильев Лазарь Анадасович

ВЛИЯНИЕ С-АВИТАМИННОГО ПИТАНИЯ И ИЗБЫТКА ВИТАМИНА С НА СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА И ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИЮ ПРИ ГИПО- II ГИПЕРТИРЕОЗЕ

(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

03.01.04 - БИОХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 С ДЕК 2010

Уфа-2010

004618573

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Алборов Робинзон Григорьевич, доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Шакиров Дамир Фаизович, доктор медицинских наук профессор Ральченко Ирина Викторовна, доктор биологических наук профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «....».............2010 г в .... часов на заседании диссертационного совета при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский институт Росздрава» по адресу: г. Уфа, ул. Ленина, 3

С авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский институт Росздрава» г. Уфа, ул. Ленина, 3

Автореферат разослан «.....»........2010 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Мирсаева Г.Х.

Общая характеристика работы 1Ктуальность проблемы. В клинике показано, что при нарушениях функции щтовидной железы (ЩЖ) изменяется свертываемость крови [В.В.Янголенко, 991; E.Morishita е.а., 1998], то же находили при гипер- и гипотиреозе у животных В.Ф.Киричук, 1975; Niessen е.а., 1996]. Предполагается, что кровоточивость при ипертиреозе - следствие избытка тиреогормонов, вызывающих гиперкоагуле-ию, сменяющуюся гипокоагулемией потребления [А.Ш.Бышевский и др., 2000; ».Ф.Мысник, 2001; Г.А.Сулкарнаева, 2005]. Есть единичные свидетельства связи ипидпероксидации (ЛПО) с гемостазом [В.П.Мищенко и др., 2005; Р.Г.Алборов, 006; A.Sh. Byshevsky е.а., 2007]. Известны и косвенные подтверждения этого, ак, тиролиберин тормозит ЛПО в тканях [R.K. Koz е.а.,1995; S.S.Chaurasia, е.а., 1998]], ЛПО зависит от функционального состояния ЩЖ [J.C.Lin е.а., 2009], 1 рийодтиронин (Т3) угнетает ЛПО в микросомах гепатоцигов [K.Suwa е.а., 1975], ри генетическом гипертиреозе изменена пероксидазная активность секреторных клеток ЩЖ [R.Jatva е.а., 2007], прооксиданты вызывают дисфункцию ЩЖ, а ан-тиоксиданты препятствует этому [L.I. Nadolnik е.а., 2007], тиреогормоны in vitro ограничивают окисление липопротеинов [J.M. Abbas е.а., 2008]. Поэтому и допускают, что ЛПО сопряжена с функцией ЩЖ: антиоксиданты оптимизируют её функцию [Е.М. Alissa е.а., 2008], пероксидаза ЩЖ (мишень тиреостатиков) контролирует использование йода [J.Orgiazzi е.а., 1994; J.C. Lin е.а., 2009].

В эксперименте выявлена связь ЩЖ-гемостаз: при гипотиреозе замедлена ЛПО в плазме, падает свертываемость крови, растет коагулоактивность тромбоцитов, при гипертиреозе ускорено ЛПО и растет тромбинемия [А.И. Волков и др., 2001; О.Ф.Мысник, 2001]. Важно, что эти факты указывают на связь ЛПО-гемо-стаз и на возможность использовать антиоксиданты в коррекции сдвигов гемостаза при гипероксидации [А.А.Вакулин, 1998; Э.А.Шабанов, 2000], ограничивают сдвиги в гемостазе при операционной травме [Т.П.Шевлюкова, 2000], гестозе [Е.А.Винокурова, 1999;], инсультах [Л.И. Рейхерт, 1999], введении стероидов [П.Я.Шаповалов и др., 1999; Е.А.Винокурова, 2008; Н.Н.Ясенюк 2009].

Однако лечебное применение витаминов обосновано преимущественно дан-

ными, полученными на животных, сбалансированность рационов которых по нут риентам не уточнялась. Исключение - публикации из МГУ [Г.В. Андреенко и др 1956-1973], работы С.В.Миневцева [2006], С.В.Шидина [2007]. Существенно и то что аскорбат является анти- и прооксидантом в зависимости от дозы [А.Ш.Бы шевский и др., 2009], и что способность ЩЖ накапливать йод зависит от обеспе ченности аскорбатом, а его дефицит - одна из причин эндемической зобной бо лезни [А.Ш.Бышевский, 1978].

Связи между функцией ЩЖ и обеспеченностью аскорбатом, функцией ЩЖ гемостазом, ЛПО и гемостазом [И.А.Дементьева и др., 2001; С.В.Шидин, 2007], дозазависимость про- или антиоксидантного эффекта аскорбата, определили тем наших исследований, особенность которых в следующем: 1. Выбор аскорбатзави симых животных ограничен - обезьяны или морские свинки [М.И.Смирнов, 1974], по понятным причинам мы выбрали последних; 2. В периодике уже 30 лет обсуждаются исследования связи гемостаз-ЛПО, в которых гемостаз оценивали по активности отдельных про - или антикоагулянтов и анализ результатов не ответил на вопрос об интегральном состоянии гемостаза в связи с обеспеченностью аскорбатом - мы выбрали тесты, совокупность которых позволяет характеризовать состояние системы свертывания крови в целом: интенсивность НВСК и реакцию организма на гипертромбинемию (толерантность к тромбину). Цель исследования: оценить в опытах на аскорбатзависимых животных, получающих сбалансированный рацион, влияние отсутствия, дефицита и избытка витамина С на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, интенсивность перекисного окисления липидов, уровень три- и тетра-Йодтиронина крови при гипо- и гипертиреозе.

Задачи исследования: 1. Оценить динамику сдвигов уровня в крови трийодтиро-нина (Т3) и тетрайодтиронина (или Т4), маркеров непрерывного внутрисосудис-того свертывания крови (НВСК), толерантность к тромбину (ТкТР), липидперок-сидацию (ЛПО) и антиоксидантный потенциал (АОП) тромбоцитов при отсутствии, дефиците и избытке аскорбата в сбалансированном по остальным нутриентам рационе. 2. Охарактеризовать динамику изменения уровня в крови Тз, Т4, марке-

ров НВСК и ТкТР при гипотиреозе в отсутствие, дефиците и избытке аскорбата. 3. Определить динамику изменения уровня в крови Тз, Т4, маркеров НВСК и ТкТР при гипертиреозе в отсутствие, дефиците и избытке аскорбата. 4. Установить характер ассоциации НВСК, ТкТР и липидпероксидации со степенью гипертиреоза при разной степени обеспеченности организма аскорбатом.

Научная новизна: 1. Впервые установлено, что отсутствие витамина С в рационе, сбалансированном по содержанию в нём остальных нутриентов, сопровождается у аскорбатзависимых животных снижением уровня гормонов Тз и Т4, ускорением ЛПО, снижением АОП тромбоцитов и их коагулоактивности, замедлением НВСК и снижением ТкТР. 2. Впервые показано, что наличие в сбалансированном рационе аскорбатзависимых животных витамина С в количествах, составляющих 25, 50 или 75% от суточной потребности, ограничивает эти сдвиги, а аскорбат в дозе 4-кратной против потребности, предупреждает их появление. 3. Впервые показано, что 8- и 16-кратный избыток аскорбата в сбалансированном по другим нутриентам рационе аскорбатзависимых животных в первые 2 недели предупреждает появление перечисленных в п. 1 изменений, а через 4 и 8 недель ускоряет ЛПО и снижает АОП тромбоцитов, повышает коагулоактивность тромбоцитов, ускоряет НВСК и снижает ТкТР - т.е. вызывает сдвиги, идентичные эффекту про-оксидантов.

Практическое значение: полученные результаты позволяют рекомендовать при заболеваниях, сопровождающихся С-гиповитаминозом и наклонностью к нарушениям в гемостазе (инфекционные заболевания, заболевания сердечно-сосудисс-той системы, печени, атеросклеротические изменения и их осложнения) контролировать уровень С-витаминной обеспеченности организма, особенно при необходимости применять в терапии препараты витамина С.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Отсутствие витамина С в питании аскорбатзависимых животных ослабляет продукцию три - и тетрайодтиро-нина, ускоряет ЛПО, снижает АОП и коагулоактивность тромбоцитов, что сопровождается замедлением НВСК и снижением ТкТР; аскорбат в дозах, не превышающих потребности, ограничивает эти сдвиги заметнее с приближением дозы к

суточной потребности; избыток аскорбата в дозах, эквивалентных лечебным, ус коряя ЛПО и уменьшая АОП, интенсифицирует НВСК, снижает Т кТР. 2. Угнете ние продукции три - и тетрайодтиронина мерказолилом замедляет ЛПО, увеличи вает АОП тромбоцитов, снижает их коагулоактивность, ускоряя НВСК и повышг ТкТР; исключение аскорбата из рациона и введение эквивалентов его лечебны доз ограничивает эти эффекты мерказолила, т.е. тиреостатик и отсутствие вита мина С, или его избыток действуют противонаправленно. 3. Рост уровня гормоно Т3 и Т4 при ведении тироксина с полноценным и особенно с С-авитаминным ра ционом интенсифицирует ЛПО, снижает АОП, коагулоактивность тромбоцитов НВСК и ТкТР. 4. При введении тироксина на фоне полноценного питания и н фоне аскорбата в дозах, эквивалентных лечебным, эффекты тироксина и аскорба та на ЛПО, коагулоактивность тромбоцитов и скорость НВСК дозазависимы. 5. Изменения коагулоактивности тромбоцитов и сдвиги НВСК при гипертирокси немии на фоне полноценного или С-авитаминного питания тесно положительн ассоциированы со сдвигами ЛПО, сдвиги ТкТР ассоциированы отрицательно ЛПО, НВСК и коагулоактивностью тромбоцитов.

Апробация и публикация. Результаты работы доложены на конференциях регионального отделения РАЕ (Тюмень, 2007) и ВБО (2008), III международной научной конференциии (Варадеро, Куба, 2008), на международной научной конференции (М., 2008), на электронных конференциях РАЕ (2007, 2008), на совместном заседании кафедр биохимии и гигиены ТГМА (2009) и опубликованы: Статьи в медико-биологических журналах - 7; главы в монографии «Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину». - М.: Медицинская книга. 2009 -2; в материалах профильных конференций - 3. Всего 11 публикаций. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 стр. машинописи, включает «Введение», «Обзор литературы», разделы «Материалы и методы исследований», «Результаты исследований и их обсуждение», «Выводы» и список литературы (167 отечественных и 123 зарубежных источника).

Материалы и методы исследований. Опыты проведены на 294 морских свинках-самцах (272±21г) - объект, корректный для моделирования С-гипо- и С-авита-миноза [М.И.Смирнов, 1974; Б.А.Кудряшов, 1975]. Свинки получали рацион, обеспечивающий нормальный прирост массы тела и здоровый приплод [К.Л.Ковалевский, 1949]. Содержание аскорбата в суточной порции - 5.5 мг/кг массы тела

- полноценный рацион. С-авитаминный рацион составляли из тех же продуктов, автоклавируя сено, свеклу и морковь (Рекомендации Всесоюзной конференцией по витаминам, М., 1934), после чего в рационе витамина С не находили. Как С-ги-повитаминный рацион использовали С-авитаминный, включая ежедневно в суточную порцию 25, 50 или 75% аскорбата от потребности - от 5.5 мг/кг массы тела

- это замедляет развитие скорбута [А.Ш.Бышевский, 1959]. Эти рационы использовали и ранее при изучении связи аскорбат-гемостаз [Г.В.Андреенко и др., 1958, 1971; Л.В.Лютова, Б.А.Кудряшов, 1975]. Контрольные свинки получали аскорбат (5.5 мг/кг в сутки).

Кровь брали в шприц с 3,8% раствором цитрата натрия (9:1 по объему) из обнаженной v. jugularis (наркоз - диэтиловый эфир) у фиксированной на станке свинки. Рану закрывали 2-3 швами (кетгут).

Гормоны ЩЖ определяли в сыворотке крови (радиоиммунный метод - набор «Рио-ЕЗ-ПГ и рио-Т4-ПГ»), выражая уровень общего Тз в нмоль/л, свободного Т4

- в пмоль/л.

В плазме крови определяли уровень маркеров ВТФ, отражающий скорость НВСК [З.С.Баркаган, А.П.Момот, 1998; Д.М Зубаиров, 2000; О.В.Орлова и др. 2009; М. Levi и др., 2004]: 1. Продукты деградации фибрина (ПДФ) определяли по описанию [А.Ш.Бышевский и др., 1991]; 2. Растворимые комплексы мономерного фибрина (РКМФ) также по описанию [А.П.Момот и др., 1999]; 3. Уровень D-ди-меров - маркеры фибриногенеза и фибринолиза - [de Moerloose, F.Boehlen, 2003] -устанавливали латексной агглютинацией с моноклональными антителами («D-dimer test", Roche), выражая в мкг/мл эквивалентов фибриногена; 4. Уровень ф. Р3 в плазме устанавливали по Rabiner & Groder в описании В.П.Балуды и др. [1980]; 5. Активность ф. Р4 в плазме оценивали по В.П.Балуда и др. [1980]. 6. Концен-

трацто в плазме тромбиносаждаемого фибриногена (её снижение при други признаках ускорения ВТФ свидетельствует об активации НВСК) [Н.МЫа е.а. 2003] - определяли, как описано [А.Ш.Бышевский и др., 1969]. Толерантность к тромбину устанавливали согласно патенту [А.Ш.Бышевский др., 2003], расчет проводили по формуле, предложенной авторами. Прием доста точно апробирован [Р.Г.Алборов, 2006; А.В.Шидин, 2007; И.В.Зверева, 2008] Специфичность результатов, полученных этим приёмом, обусловлена тем, что ф. - основной субстрат тромбина [Д.М.Зубаиров, 2000], и тем, что снижение ег уровня при введении тромбина зависит от состояния всех систем, обеспечива ющих выживание животного при гипертромбинемии [Б.А.Кудряшов, 1975 В.П.Балуда и др., 1995; Д.М.Зубаиров, 2000].

Перекисное окисление липидов в тромбоцитах и их АОП оценивали по уровн в клетках диеновых конъюгат (ДК), продуктов, взаимодействующих с тиобарби туровой кислотой (ТБК), по величине периода индукции (ПИ) и скорости окисле ния (СО). Тромбоциты изолировали и отмывали по А.Б.Самаль и др. [1990]).

Липиды экстрагировали стократным избытком смеси гептан-изопропило-вый спирт (1:1). Количество ДК устанавливали по оптической плотности (X = 232 нм) гептановой фазы. Количество ТБК-продуктов в экстракте определяли на флу-ориметре «Биан 130» [В.Н.Ушкалова, 1997]. Кинетические величины прямого инициированного окисления липидов молекулярным 02 в присутствии инициатора свободнорадикального окисления (динитрилазобисизомаслянной кислоты) также определяли в экстрактах. Выражали ПИ временем, затрачиваемым на поглощение пробой 25 мм3 Ог, а скорость окисления (СО) - углом наклона линейного участка кинетической кривой. Схемы опытов приведены перед их описанием. Математическую обработку результатов провели с помощью медико-биологической программы В10Б1а14.03 [С.А.Гланц, 1998], используя вариационную статистику для малых рядов наблюдений с вычислением средней ариифметической (М), средней ошибки М (т) и среднеквадратического отклонения (а). Для оценки достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стъюдента (0 и степень вероятности (р). В анализе интенсивных величин использовали альтерна-

тивное варьирование, рассчитывая те же статистические показатели. Связи переменных оценивали методом ранговой корреляции, рассчитывая коэффициент г,. Различия считали достоверными при степени вероятности < 0.05.

Графический анализ данных проводили в приложение MS Word 2003, корректность аппроксимации оценивали по величине коэффициентов аппроксимации (R2).

В работе использовали: 1. Тромбин и фибриноген бычий («Технология-стандарт»); 2. Тромбопластин (кадаверный лиофильно высушенный; 3. Каолин той же фирмы, 4. Набор «D-dimer test" («Roche»), 5. Набор «Рио-ЕЗ-ПГ и рио-Т4-ПГ»; 6. Тетрайодтиронин в виде Ь-тироксина-Ыа («Berlin-Chemi»); 7. Трийодтиронин Berlin-Chemi; 8. Витамин С (Hemofarm D.D.), 9. Изопропанол - ч. (дополнительная очистка простой перегонкой); 10. Хлорбензол - ч. (дополнительная очистка простой перегонкой); 11. Бутанол - х. ч.; 12. СаСЬ х.ч.; 13. Вероналовый буфер (буфер Михаэлиса) - «Технология-стандарт».

Результаты собственных исследований Сдвиги в крови уровня Т3 иТ4, маркеров НВСК, ТкТР, ЛПО и АОП тромбоцитов в зависимости от содержания витамина С в рационе. В этой части работы изучали уровень Т3 и Тд в крови, коагулоактивность тромбоцитов, скорость НВСК, ТкТР, ЛПО и АОП у свинок, получавших С-авитаминный рацион, рацион, содержащий аскорбат в дозах 25, 50 и 75% от потребности или 4-, 8- и 16-кратный его избыток (относительно потребности). Пробы отбирали через 2, 4 и 8 недель от начала опыта. Результаты представлены в табл. 1 и 2, куда не включены группы с аскорбатом в дозах 50 и 75% от потребности и в 8 и 16 раз превышающих потребность, а также данные на 4-й неделе опыта: их значения практически линейно нарастают с увеличением дозы аскорбата или длительности наблюдений (включение же всех данных затрудняет чтение таблиц).

В табл. 1 видно, что отсутствие аскорбата ускоряет ЛПО, снижает АОП в тромбоцитах (рост ДК, ТБК и СО, укорочение ПИ). Аскорбат в дозах, составляющих 25% потребности, ослабляет этот эффект, в дозах 50 и 75% эффект почти устраняет, а при 4- и 8-кратных (против потребности) дозах устраняет эти сдвиги.

При 16-кратной дозе вновь ускоряется липидпероксидация и падает антиокси дантный потенциал.

Уровень Т3 снижается уже за 4 недели, продолжая падать и позже. Степен сдвига ослабевает в присутствии в рационе аскорбата.

Таблица 1. Динамика ЛПО и АОП тромбоцитов и уровня Т3, Т4 в зависимости от содержания аскорбата в рационе (через 2 и 8 недель от начала опытов - 1-я и __2-я строки в столбцах)__

Показатели Группа контрольная Без аскорбата АС в дозе 25% от потребности АС в дозе 4-кратной к потре ности)

дк, А/мг ЛП 0,050±0,007 0,052±0,006 0,055±0,006 0,069±0,006* 0,051 ±0,003 0,063+0,004* 0,047±0,006 0,059±0,006*

ТБК, ед./мг ЛП 0,72±0,05 0,68+0,006 0,74±0,06 0,96±0,06* 0,74±0,06 0,89±0,05* 0,75±0,05 0,76±0,06*

ПИ, мин/мл 46,9+3,1 47,6±1,3 46,0±3,1 38,4±1,3* 46,4±3,1 41,1±1,3* 46,0±3,1 46,0±1,0*

СО, мм3/мл/мин 0,75±0,02 0,76±0,05 0,78±0,04 0,94±0,05* 0,74±0,06 0,8810,05* 0,75±0,06 0,89+0,09*

Тз, моль/л 1,63±0,22 1,61±0,21 1.59±0.26 1.31±0.16* 1.69±0.31 1.38+0.16* 1.65±0.23 1.62+0.11

Т4,нмоль/л 65,3+6,1 64,8±6,1 65,0±6,3 63,9±3,7 65,6±4,3 64,2±5,1 64,8+5,1 63,9±6,0

Обозначения: здесь и далее: АС - аскорбат; ДК - диеновые конъюгаты, ЛП -липиды, ТБК - продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, ПИ - период индукции, СО - скорость окисления, Т3 - трийодтиронин, Т4 - тетрайод-тиронин; знак * - величины, достоверно отличающиеся от контрольных (р <

0.0.5). Число п - 5 в группе Данные табл. 2 свидетельствуют, что при С-авитаминном питании падает

коагулоактивность тромбоцитов (снижен уровень фф. Р3 и Р4), замедлно НВСК

(снижен уровень маркеров). ТкТР обнаруживает тенденцию к снижению.

Малые дозы аскорбата уменьшают, а большие устраняют эти сдвиги.

Таблица 2. Содержание маркеров НВСК в плазме и ТкТР у свинок в зависимости от содержания аскорбата в рационе (через 2 и 8 недель от начала опытов -__1-я и 2-я строки в столбцах) ______

Показатели Группа контрольная Группа без аскорбата АС в дозе 25% от потребности) АС в дозе 4-хкрат-ной к потребности)

Ф.Рз, % 89,1+2,1 90,0+2,0 87,6±2,1 79,1±2,1* 89,3±2,1 79,8±2,4* 88,6±3,1 96,2±2,1*

Ф. Р4, с 34,2+2,1 35,1+2,1 34,3±1,7 30,0±2,3* 34,2±2,1 33,0±1,1* 34,2±2,5 38,1±1,9*

Продолжение табл. 2

ПДФ, 15,2±0,7 15,5±0,9 15,5±0,9 15,2±0,7

мг% 15,3±0,6 11,0+0,9* 12,5±0,7* 16,5±1,3

РКМФ, 24,0+1,2 24,0+1,4 24,1±1,5 24,3±1,1

мкг/мл 24,2+1,4 20,1+1,0* 22,0+1,1* 27,1±1,1*

В-Д, 0,20±0,03 0,21±0,03 0,21 ±0,02 0,20±0,04

мкг/мл 0,19±0,02 0,17±0,02* 0,15±0,01* 0,25+0,02*

ТкТР, % 100±4,5 97.4±4,3 93.4±4,3 97.8+4,1

100+4,3" 92,1 ±4,1* 94,9±4,1 90,4±4,6

Обозначения здесь и далее: СА - аскорбат; ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, Б-Д - Б-димеры; ТкТР - толерантность к тромбину; * - достоверное отличие от контроля; п=5 в

группе.

Сдвиги уровня в крови Т3, Т4, маркеров НВСК и ТкТР при гипотиреозе в отсутствие, дефиците и избытке аскорбата. В этой части работы оценили те же показатели, что и ранее, вводя свинкам тиреостатик мерказолил. Так как в рассмотренных выше экспериментах 50-процентный дефицит аскорбата проявлял себя четко, в этих и последующих опытах мы отказались от групп с 25- и 75-процентным обеспечением аскорбатом. Все подопытные группы делили на две равные части - одна не получала тиреостатика, другой тиреостатик вводили с рационом ежедневно - 3 мг/кг массы тела. Эта доза в 4 раза меньше той, что к 14 дню угнетает функцию ЩЖ [О.Ф.Мысник, 2001]. Пробы крови брали через 2, 4 и 8 недель.

Было установлено, что при введении аскорбата в дозе, равной 50% от потребности, сдвиги ЛПО и АОП С-авитаминного питания менее выражены. При 4-кратной дозе за 2 и 4 недели показатели не менялись, а через 8 недель увеличился уровень липидпероксидов ДК и ТБК, сократился ПИ и повысилась СО, т.е. ускорилась ЛПО и снизился АОП. При 8-кратной дозе сдвиги выявлялись уже через 4, и заметнее через 8 недель, при 16-кратной дозе уже за 2 недели ускорилась ЛПО, и заметнее - за 4 и 8 недель. Одновременно сократился ПИ, и повысилась СО. Следовательно, воспроизвелись сдвиги, найденные в опытах, рассмотренных выше (табл. 1), как и изменения уровня Т3 и Т4, отраженные там же.

В опытах с мерказолилом в контроле замедлилась ЛПО, вырос АОП, упал уровень Т3 и Т4. При введении мерказолила с С-авитаминным рационом ускорение

ЛПО менее заметно, усилилось падение уровня Т3 относительно крыс, не получавших тиреостатика. При дозе аскорбата, равной 50% потребности, все сдвиги менее выражены. При введении 4-кратной дозы показатели ЛПО, АОП, уровень Т3 и Т« приблизились к контролю. При введении 8-кратной дозы аскорбата с мер-казолилом ЛПО ускорилась, АОП снизился за 4 и 8 недель, уровень Т3 и Т4 вернулся к контрольным величинам, а к концу опыта превысил их. При 16-кратной дозе аскорбата с мерказолилом сдвиги оказались ещё значительнее

Сдвиги в гемостазе у тех же свинок таковы: 1) при полноценном питании угнетение ЩЖ относительно мягким тиреостатиком (мерказолилом) замедлив ЛПО и повысив АОП тромбоцитов, снизило их коагулоактивность (упал уровень фф. Рз и Р4) и замедлило НВСК (упал уровень маркеров), что сопровождалось ростом ТкТР; 2) при С-авитаминном питании эффект мерказолила на ЛПО и АОП сохраняется в меньшей мере, так как отсутствие аскорбата в рационе ускоряет ЛПО и снижает АОП, а мерказолил ограничивает сдвиги, вызываемые тиреостатиком на фоне рациона, обеспеченного аскорбатом в соответствии с потребностью; 3) тиреостатик сдерживает эффект С-авитаминоза на коагулоактивность тромбоцитов, что согласуется с данными, отражающими спад коагу-лоактивности при С-авитаминозе; 4) с увеличением дозы аскорбата эффекты мерказолила ослабляются, так как аскорбат в дозах, эквивалентных лечебным, действует как прооксидант, а способность мерказолила увеличивать ТкТР одинакова в отсутствии и избытке аскорбата.

Анализ рассмотренных выше данных позволяет констатировать следующее: 1) тиреостатик снижает уровень Т3 и Т4, ускоряет ЛПО, снижает АОП тромбоцитов, их коагулоактивность и замедляет НВСК; 2) аскорбат в дозах ниже потребности дозазависимо ограничивает эти сдвиги; 3) аскорбат в дозе, превышающей потребность в 4 раза, к концу 8 недели ускоряет ЛПО, снижает АОП, ускоряет НВСК, ТкТР же при этом не меняется; 4) аскорбат в 8- и 16-кратной дозе усиливает сдвиги ЛПО и АОП и ускоряет их появление, а к концу наблюдений падает и толерантность к тромбину.

Следовательно, и отсутствие, и избыток в рационе аскорбата ускоряет ЛПО и

снижает АОП, хотя и с разной интенсивностью. В связи с этим судить о том, связаны ли изменения коагулоактивности тромбоцитов, НВСК и ТкТР со сдвигами ЛПО, не представилось возможным.

Сдвиги в крови уровня Т3, Т4, маркеров НВСК, ТкТР при экзогенном ги-пертиреозе в отсутствии, дефиците и избытке аскорбата. Планируя эту часть исследований, мы опирались на данные, согласно которым гипертиреоз развивается у животных при ежедневном введении тироксина (1,5 - 2,0 мг/кг), сопровождаясь снижением массы тела, ускорением ЛПО в миокарде [С.Н.Вадзюк, 1992], тромбоцитах и плазме крови [А.И Волков и др., 2001]. Мы выбрали меньшую дозу (1,5 мг/кг) потому, что наши опыты длились 8 недель с тем, чтобы оценить сдвиги в динамике. В каждой группе одна подгруппа тироксина не получала (контроль). Наряду с ЛПО, АОП, уровнем Т3, Т4, и оценкой гемостаза, фиксировали сдвиги массы тела (как показатель эффекта экзогенного тироксина). Высокая потеря массы тела при введении тироксина подтвердила развитие гипертиреоза у свинок и позволила связывать с ним найденные у них сдвиги в ЛПО и в гемостазе. Выявилось, что тироксин при полноценном питании прогрессивно ускорял ЛПО и снижал АОП, и это было заметнее в отсутствии аскорбата. Наличие аскорбата в дозе 50% от потребности или в 4-хкратно превышающей потребность, ослаблял эффекты тироксина, а в дозах 8- и 16-кратных против потребности усиливал его воздействие на ЛПО и АОП уже за 2 недели.

Уровень Т3 и Т4 в крови после введении тироксина увеличивался при полноценном и заметнее при С-авитаминном рационе. Аскорбат в дозах, равных 50% потребности, и превышающих её в 4 и 8 раз ослаблял влияние тироксина на уровень Тз и Т4. При 8- и 16-кратном избытке аскорбата уровни Т3 и Т4 после длительного введения тироксина оказались ещё выше, чем у свинок, получавших аскорбат в меньших дозах при тех же сроках введения.

На фоне рациона, с аскорбатом в дозе, равной потребности, тироксин прогрессирующе увеличивал коагулоактивность тромбоцитов, скорость НВСК и снижает ТкТР (табл. 3). При С-авитаминном питании это было заметнее, чем при полноценном рационе, а 4-хкратный избыток аскорбата вызвал за 2-4 неде-

ли сдвиги гемостаза такие же, как и при введении тироксина на фоне полноценного питания, через 8 недель сдвиги усилились, ускорилась ЛПО, усугубился спад АОП и ТкТР. Введение тироксина с рационом, содержавшим аскорбат в дозе, равной 50% потребности, гемостатические сдвиги были такими же по направлению и степени, как и у свинок, получавших аскорбат в соответствии с потребностью. При введении тироксина с 8-кратной дозой аскорбата гемостатические сдвиги аналогичны, а степень суммации эффектов выше. Введение тироксина с 16-кратиой дозой аскорбата вызывает более выраженные и быстрее

возникающие сдвиги.

Таблица 3. Коагулоактивность тромбоцитов, НВСК и ТкТР в зависимости от содержания аскорбата в рационе без тироксина (1-я строка) и с тироксином (2-я

Показатели Контроль) АС не получали АС 50% от потребности АС в 8-кратной дозе АС в 16-кратной дозе

Ф.Р3, % 90,7±2,2 112+3,0* 81,2±2,0* 119+2,7** 89,3±2,0 113±2,2* 98,1±2,0* 119±2,1** 101±2,6* 120±2,6**

Ф. Р4, с 35,1+2,0 53,1+2,4* 28,5+1,8* 51 ¿±1,9** 32,9±2,1 52,9±3,4* 41,1±2,0* 61,9±1,8** 45,6±2,0* 57,1±2,1*"

ПДФ, мг% 14,9±0,5 33,8±1,3* 10,2±0,9* 32,6±1,6** 11,7+0,3* 35,1±1,2* 19,1±0,8* 42,8±0,9** 19,1±1,1* 19,1±1,1*"

РКМФ, мкг/мл 23,8±1,4 38,7±1,8* 18,9±1,5* 41,7±1,2** 21,8±1,0* 36,7±1,5* 29,6±1,2* 42,5±1,3** 34,8±1,4* 43,7±1,3*#

о-Д, мкг/мл 0,21 ±0,02 0,31+0,07* 0,17±0,02* 0,37+0,06** 0,15±0,01* 0,33±0,04* 0,27±0,03* 0,38±0,06*" 0,30±0,05* 0,36±0,06*#

ТкТР, % 100±4,6 70,4 ±4,7* 95,8±4,2 60,0±2,2** 92,3±3,6 71,0±3,6* 87,3±3,4* 65,3±3,1** 85,2+3,1* 65,1±2,5**

достоверное отличие в группе, получавшей тироксин, от соответствующей группы, не получавшей тироксина (п = 5 в группе на каждом этапе)

Эти данные обосновали необходимость изучить дозазависимость эффектов тироксина для уточнения характера связей между тироксинемией с одной стороны, ЛПО, АОП и НВСК - с другой.

Сдвиги уровня в крови Т3, Т4, ЛПО, маркеров НВСК и ТкТР при введении возрастающих доз тироксина. Сохраняя схему опыта, мы вводили свинкам тироксин в дозах 1,5, 3,0,4,5 и 6,0 мг/кг массы, отбирая пробы через 8 недель, когда эффекты, судя по вышеприведенным данным уже максимальными.

Выявилось, что ЛПО ускоряется и АОП падет пропорционально дозе тироксина. Одновременно и также дозазависимо растет в крови уровня Тз и Т4.. На фоне С-авитаминного рациона эти сдвиги ещё значительнее.

При введении аскорбата в дозе, равной 50% от потребности, ЛПО, АОП и уровень Т3 и Т4 приблизился к контрольным величинам. При введении тироксина с рационом, содержащим 4-кратную дозу аскорбата, у свинок, неполучав-ших тироксин, нашли малое, но достоверное ускорение ЛПО и снижение АОП. У свинок, получавших тироксин, эти сдвиги были более выражены. При введении тироксина с 8- и 16-кратной дозой аскорбата изменения имели ту же направленность, будучи заметнее, особенно при 16-кратной дозе.

Оценивая гемостаз у свинок, получавших тироксин с полноценным рационом, нашли увеличение коагулоактивности тромбоцитов и интенсивности НВСК. ТкТР у них снижалась пропорционально дозе гормона. У свинок, получавших тироксин без витамина С, коагулоактивность тромбоцитов и интенсивность НВСК увеличиваясь, достигла контрольных значений, и превысила их у свинок, которые при том же рационе гормона не получали (у них коагулоактивность и скорость НВСК снижалась на ранних этапах опыта). Степень сдвигов (особенно ТкТР) в этой группе возрастала с дозой тироксина. У свинок, которым вводили тироксин с рационом, содержавшим аскорбат (доза, равная 50% потребности), сдвиги всех показателей не отличались от найденных при полной обеспеченности витамином С. У свинок, получавших тироксин с 4-кратной дозой аскорбата, рост коагулоактивности тромбоцитов и скорости НВСК тем выше, чем больше доза гормона. Толерантность к тромбину у них ниже, чем в контроле, и разница растет с увеличением дозы тироксина.

При введении тироксина с 8- и 16-кратной дозой аскорбата сдвиги коагулоактивности тромбоцитов, НВСК и толерантности к тромбину, равны тем, которые нашли при введении тироксина с 4-кратной дозой аскорбата.

В итоге эти опыты подтвердили роль и тироксина, и аскорбата в регуляции гемостаза через их влияние на скорость ЛПО.

Характеристику связей между сдвигами изученных величин оценили гра-

фически, используя интенсивные величины (процент отклонения от контроля).

На рис. 1 видно, что все величины изменяются линейно с изменением дозы тироксина - значения Я2 для всех трендов близки к единице (чуть меньше единицы только Я2 тренда ТкТР).

Рисунок 1. Сдвиги (в %) ТкТР, ЛПО (по ДК), НВСК (по ПДФ) и коагулоактив-ности тромбоцитов (по фф. Р3 и Р4) через 8 недель введения разных доз тироксина (8 недель от начала опыта) у свинок, получавших полноценный рацион Величины коэффициентов ранговой корреляции (г5) указали на следующее:

1) сдвиги коагулоактивности тромбоцитов (уровень фф. Р3 и Р4) тесно положительно ассоциированы со скоростью ЛПО (по уровню ДК) - г8 равны соответственно для ф. Р3 и ф. Р4 - 0,91 и 0,92; 2) сдвиги НВСК (по ПДФ) ассоциированы тесно положительно со сдвигами ЛПО (г5 = 0,94); 3) сдвиги ТкТР со сдвигами ЛПО, НВСК и коагулоактивностью тромбоцитов ассоциированы отрицательно (г5 = -0,87, -0,81, -0,86 и -0.83 соответственно).

Следовательно, у свинок, получающих аскорбат в дозе, равной потребности, увеличение дозы тироксина сопровождается ускорением ЛПО, ростом коагулоактивности тромбоцитов и ускорением НВСК.

Анализ зависимости степени сдвигов ЛПО и гемостаза от дозы тироксина при С-авитаминном рационе (рис. 2) выявляет, что ЛПО, НВСК, коагулоактив-ность тромбоцитов и ТкТР изменяются так же, как и при полноценном питании - линейный прирост с повышением дозы гормона. Значения Я2 для всех трендов при введении тироксина с С-авитаминным рационом ещё ближе к единице, чем на фоне рациона с аскорбатом в дозе, равной 50% потребности.

При расчете коэффициентов г5 выявилось то же, что и у свинок, получавших 1 тироксин на фоне рациона с аскорбатом в дозе, равной потребности, с той разницей, что величины г, в этом случае указали на ещё большую тесноту связей: сдвиги уровня фф. Р3 и Р4 тесно положительно ассоциированы с интенсивностью ЛПО (г5 = 0,97 и 0,98), сдвиги НВСК тесно положительно ассоциированы ( со сдвигами ЛПО (г5 = 0,96); сдвиги ТкТР тесно отрицательно ассоциированы I со сдвигами ЛПО, НВСК и коагулоактивностью тромбоцитов (г, соответственно равны -0,90, -0,87,-0,89 и -0,91). Заметна лишь разница между сдвигами НВСК, ЛПО, коагулоактивности тромбоцитов: без витамина С их степень выше в 2,5 - 1,2 раза (сравнить рис. 1 и 2). И лишь сдвиги ТкТР в этих опытах почти 1 одинаковы.

■■■■ПДФ ш ДК 1_ —ИИПкТР 1 1 Р-3

ЯВЯИР-Д — -Линейный (ПДФ) — — — Линейный (ДК) - * Линейный (ТкТР)

" Линейный (Р-3) ~ Линейный (Р-4)

Рисунок 2. Изменения (в %) ТкТР, ЛПО (по ДК), НВСК (по ПДФ) и коагулоактивности тромбоцитов (по фф. Р3 и Р4) при введении разных доз тироксина через 8 недель от начала опыта у свинок, получавших С-авитаминный рацион

Величины коэффициентов г5 свидетельствуют, что и при введении тироксина с С-авитаминным рационом сдвиги коагулоактивности тромбоцитов тесно положительно ассоциированы со скоростью ЛПО, как и сдвиги НВСК (г5= 0,98 и 0,99 соответственно). Сдвиги ТкТР ассоциированы отрицательно с ЛПО, НВСК и коагулоактивностью тромбоцитов: г5 равны -0,91, -0,89, -0,90 и -0.89 соответственно (указание на большую тесноту связей при С-авитаминном питании).

Следовательно, у животных, получающих С-авитаминный рацион, увеличение дозы тироксина сопровождается ускорением ЛПО, ростом коагулоактивно-

сти тромбоцитов и ускорением НВСК, как и при полноценном питании.

Заключая, выделим основное. Результаты опытов свидетельствуют, что отсутствие аскорбата в питании прогрессивно ускоряет ЛПО, снижает АОП и замедляет НВСК (последнее обусловлено снижением коагулоактивности тромбоцитов). Наличие аскорбата в дозах, не обеспечивающих потребность, ограничивает рост коагулоактивности тромбоцитов и другие сдвиги, следовательно, появление сдвигов обусловлено отсутствием (и дефицитом) аскорбата в питании.

При длительном введении с рационом 4-хкратного избытка аскорбата ускорение ЛПО и снижение АОП вызывает рост коагулоактивности тромбоцитов и ускоряет НВСК. При дозах аскорбата, эквивалентных лечебным, то же возникает быстрее, и степень сдвигов дозазависима.

В периоды максимального роста ЛПО и падения АОП при дефиците или высоких дозах аскорбата, как и при его длительном введении в умеренных дозах в крови падает уровень Т3 и Т4. Видимо, дефицит аскорбата через ускорение ЛПО, замедляет их продукцию, а аскорбат в избытке, проявляющем проокси-дантный эффект, через ускорение ЛПО влияет на уровень Т3 в том же направлении. Сходна и зависимость уровня в крови Т4 от скорости ЛПО. Можно предполагать, что участие ЩЖ в регуляции ЛПО реализуется по обратной отрицательной связи. Не исключено, что активация ЛПО способствует ускоренному устранению гормонов (это требует экспериментальной проверки).

Изменения интенсивности ЛПО при гипотиреозе, вызванном тиреостатиком, тесно отрицательно ассоциированы со сдвигами АОП тромбоцитов в отсутствии аскорбата и при его наличии в дозах, многократно превышающих потребность. При гипотиреозе ускорение ЛПО и снижение АОП, вызываемое отсутствием аскорбата или его избытком, уровень Т3 и Т4 падает, хотя в этом случае отрицательные связи между ЛПО и уровнем тиреогормонов, между АОП и уровнем тиреогормонов не являются тесными (г5 невелики).

Таким образом, у аскорбатзависимых животных, не подвергавшихся воздействию тиреостатика, отсутствие витамина С в рационе ускоряет ЛПО и уменьшает АОП, что связано, видимо, с исключением из питания одного из облигат-

ных антиоксидантов. Снижение коагулоактивности тромбоцитов сопровождается замедлением НВСК без заметных сдвигов ТкТР. Небольшой избыток ас-корбата при длительном введении также ускоряет ЛПО и снижает АОП, что сопровождается ростом коагулоактивности тромбоцитов и связанным с ним ускорением НВСК, При введении аскорбата в дозах, существенно превосходящих потребность, эти эффекты сопровождаются ещё и снижением ТкТР, а уровень Т3 и Т4 обнаруживает слабо выраженную зависимость от обеспеченности ас-корбатом, обусловленную его влиянием (и отсутствия, и избытка) на перекис-ное окисление липидов. Эффекты исключения аскорбата или его избыточного введения не отличаются по направленности, а лишь по степени сдвигов, у животных, активность ЩЖ которых снижена введением тиреостатика.

На фоне гилертиреоза, вызванного введением тироксина, связь между степенью С-витаминной обеспеченности и уровнем Тз и Т4 в крови, также не является прямой и тесной, хотя зависимость существует - отсутствие аскорбата в питании усиливает рост уровня тиреогормонов в крови, а в начальные сроки введения тироксина избыток аскорбата снижает степень прироста тиреогормонов Тз и Т4 в крови.

За первые 2 недели введения тироксина при полноценном питании ТкТР не меняется, но падает за 4 и особенно за 8 недель. При введении тироксина с С-авитаминным рационом ТкТР падает уже за 2 недели, не меняясь у животных, получающих избыток витамина С. При продолжающемся введении тироксина с полноценным рационом ТкТР падает меньше, чем на фоне С-авитаминного питания. Аскорбат в дозах, превышающих потребность, предупреждает сдвиги ТкТР, вызванные введением тироксина в первые две недели, и уменьшает степень снижения ТкТР в более поздние сроки. В целом ТкТР отрицательно связана с уровнем тиреогормонов в крови, и особо тесно - с интенсивностью НВСК. Связь усиливается в отсутствии аскорбата или его дефиците.

Связи между интенсивностью НВСК, ЛПО, толерантностью к тромбину и дозой тироксина таковы: 1) все эти величины изменяются линейно с повышением дозы тироксина; 2) сдвиги коагулоактивности тромбоцитов с увеличением

дозы тироксина тесно положительно ассоциированы с интенсивностью ЛПО; 3) рост интенсивности НВСК при увеличении дозы тироксина ассоциирован тесно положительно со сдвигами ЛПО; 4) изменения ТкТР при увеличении дозы тироксина ассоциированы отрицательно с ЛПО, НВСК и коагулоактивно-стью тромбоцитов).

ВЫВОДЫ

1. Сбалансированное по остальным нутриентам С-авитаминное питание у аскорбатзависимых животных снижает в крови уровень три- и тетрайодтирони-на, ускоряет липидпероксидацию, снижает антиоксидантный потенциал и коа-гулоактивность тромбоцитов, замедляет непрерывное внутрисосудистое свертывание крови (НВСК) и снижает толерантность к тромбину; аскорбат в количествах, недостигающих потребности, дозазависимо ограничивает эти сдвиги.

2. Избыток в рационе аскорбата (8- и 16-кратный относительно потребности) ускоряет липидпероксидацию, НВСК, снижает антиоксидантный потенциал и толерантность к тромбину.

3. При полноценном питании введение тиреостатика (мерказолила) снижает в крови уровень три - и тетрайодтиронина, замедляет липидпероксидацию и повышает антиоксидантный потенциал тромбоцитов, снижает их коагулоак-тивность, интенсивность НВСК и повышает толерантность к тромбину; при С-авитаминном питании и при высоких дозах аскорбата эффект мерказолила ограничивается, так как отсутствие аскорбата или его большие дозы действуют на гемостаз в направлении, противоположном действию тиреостатика.

4. Введение тироксина с полноценным и особенно С-авитаминным рационом интенсифицирует липидпероксидацию, коагулоактивность тромбоцитов и НВСК, снижает антиоксидантный потенциал и толерантность к тромбину; в присутствии аскорбата в дозе, обеспечивающей 50% потребности, сдвиги в липидпероксидации и гемостазе аналогичны вызываемым тироксином на фоне полноценного питания.

5. При введении тироксина на фоне избытка в рационе аскорбата эффекты гормона и аскорбата на липидпероксидацию и гемостаз суммируются (непол-

ная суммация).

6. Ускорение липидпероксидации, рост коагулоактивности тромбоцитов и интенсивности НВСК пропорциональны дозе тироксина при полноценном или С-авитаминном питании, и более значительны в отсутствии аскорбата.

7. Сдвиги коагулоактивности тромбоцитов с увеличением тироксинемш при полноценном, и особенно при С-авитаминном питании тесно положительно ассоциированы с интенсивностью ЛПО (rs= 0,91), сдвиги НВСК ассоциированы тесно положительно со сдвигами липидпероксидации (rs = 0,94), сдвиги толерантности к тромбину ассоциированы отрицательно с ЛПО, НВСК и коагулоак-тивностью тромбоцитов (rs = -0,87, -0,81, -0,86 и -0.83). Всё это позволяет считать, что отсутствие или дефицит витамина С у аскорбатзависимых животных, снижая функциональную активность ЩЖ и толерантность к тромбину, ускоряя ЛПО и коагулоактивность тромбоцитов, замедляя НВСК, обусловливает наклонность к тромбофилии и кровоточивости одновременно. Тот факт, что избыток витамина С за счет его прооксидантных свойств, повышает коагулоактивность тромбоцитов и ускоряет НВСК, следует учитывать при назначениях с лечебной целью больших доз аскорбиновой кислоты в лечении заболеваний с наклонностью к тромбообразованию (инфекционные процессы, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени, атеросклеротиче-ские изменения и их осложнения).

Публикации по теме диссертации

(* издания, рекомендованные ВАК)

1. *Алборов Р.Г. Маркеры непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и толерантность к тромбину при гипертромбинемии / Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев, В.В.Кондаков и др. // Медицинская наука и образование Урала.-2009. - 2/58. - С.49-51

2.*Бышевский А.Ш. Влияние разных доз витамина С на толерантность к тромбину у несинтезирующих его животных / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Л.А.Васильев и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - 2/58. -С.55-56

3.*Алборов Р.Г. Витамин С (аскорбиновая кислота) и гемостаз / Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев, В.В.Кондаков и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - 2/58. - С.143-146

4.*Галушко М.Г. Гемостаз при гипертиреозе и тиреотоксикоза / М.Г.Галушко, Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев и др. // Медицинская наука и образование Урала. -2009. -2/58.-С. 147-150

5.*Бышевский А.Ш. Зависимость эффекта аскорбата от дозы / А.Ш.Бышевский, Л.А.Васильев, И.А.Дементьева и др. // Медицинская наука и образование Урала.-2010.- 1(61). - С.62-66

6. *Шаповалова Е.М. Витамины с антиоксидантными свойствами и гемостаз /Е.М.Шаповалова, А.Ш.Бышевский ... Л.А.Васильев и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2009. - 2(25). - С. 109-1110

В других медико-биологических изданиях

7.Шаповалова Е.М. Витамины А, Е, С, В5 и В12, гемостаз и перекисное окисление липидов /Е.М.Шаповалова, Л.А. Васильев, В.Л.Кондаков и др. // Глава в монографии «Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину». М.: Медицинская книга. - 2009. - С. 12-47

в.Галушко М.Г. Интегральные показатели состояния гемостаза в зависимости от обеспеченности организма витаминами-антиоксидантами (М.Г. Галушко, Л.А.Васильев, В.В.Кондаков и др.) Глава в монографии «Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину». - М.: Медицинская книга. 2009. - С.48-82 9.Бышевский А.Ш. Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и ли-пидпероксидация в тромбоцитах / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Л.А.Васильев и др. // Матер, российской конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». Челябинск: ЧГМА, Объединение биоимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири, Южно-Уральский научный центр РАМН. - 2009. -С.16-19

Ю.Васильев JI.А. Гемостаз и липидпероксидация при глубоком гипотиреозе, вызванном введением 6-метилтиоурацила /Л.А.Васильев // Матер, российской конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». Челябинск: ЧГМА, Объединение биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири, Южно-Уральский научный центр РАМН. - 2009. - С. 107-108 11. Бышевский А.Ш. Толерантность к тромбину и уровень маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови в плазме / А.Ш.Бышевский, Л.А.Васильев, С.Л.Галян и др. // Матер, российской конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». Челябинск: ЧГМА, Объединение биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири, Южно-Уральский научный центр РАМН. -2009. - С. 103-105

Использованные сокращения

АС Аскорбат

АВР Активированное время рекальцификации

АОП Антиоксидантный потенциал

ВТФ Взаимодействие тромбин-фибриноген

D-Д Б-димеры

ДК Диеновые конъюгаты

ЛПН Липопротеиды низкой плотности

ЛПО Липидпероксидация

нвс Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови

ПДФ Продукты деградации фибрина

РКФ Растворимые комплексы фибринмономеров

со Скорость окисления

ТБК ТБК-продукты (продукты, реагирующие с тиобарбитуровой

ТкТР Толерантность к тромбину

Ф.(фф.) Фактор(факторы)

Васильев Лазарь Анадасович

ВЛИЯНИЕ С-АВИТАМИННОГО ПИТАНИЯ И ИЗБЫТКА ВИТАМИНА С НА СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА И ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИЮ ПРИ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗЕ

(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 03.01.04-БИОХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16 ноября 2010г. Усл.печ.л.1,0. Бумага писчая №1. Тираж 100 экз. Заказ № 258. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Васильев, Лазарь Анадасович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ВИТАМИН С И ГЕМОСТАЗ (обзор литературы).

1.1. Общее представление о биологической роли витамина С.

1.2. Зависимость между обеспеченностью витамином С и состоянием гемостаза

1.3. О связи влияния аскорбата на гемостаз с его способностью модифицировать процессы липидпероксидации.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сдвиги в крови уровня Т3 иТ4, маркеров НВСК, толерантности к тромбину, липидпероксидации и антиоксидантного потенциала тромбоцитов в зависимости от содержания витамина С в рационе.

3.2. Изменения уровня в крови Т3, Т4, маркеров непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови, толерантности к тромбину при гипотиреозе в отсутствии аскорбата, его дефиците и избытке.

3.3. Изменения уровня в крови Т3, Т4, маркеров непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови, толерантности к тромбину при экзогенном гипертиреозе в отсутствии аскорбата, его дефиците и избытке.

3.4. Сдвиги уровня в крови Т3, Т4, липидпероксидации, маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и толерантности к тромбину при введении возрастающих доз тироксина.

4. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

5.ВЫВОД Ы.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Васильев, Лазарь Анадасович

5. ВЫВОДЫ

1. Сбалансированное по другим нутриентам С-авитаминное питание у аскорбатзависимых животных снижает в крови уровень три- и тетрайодти-ронина, ускоряет липидпероксидацию, снижает антиоксидантный потенциал и коагулоактивность тромбоцитов, замедляет непрерывное внутрисосу-дистое свертывание крови (НВСК)" и снижает толерантность к тромбину; аскорбат в количествах, недостигающих потребности, ограничивает сдвиги тем заметнее, чем его доза ближе к потребности.

3. При полноценном питании введение тиреостатика (мерказолила) снижает в крови уровень три- и тетрайодтиронина, замедляет липидпероксидацию и повышает антиоксидантный потенциал тромбоцитов, снижает их коагулоактивность, интенсивность НВСК и повышает толерантность к тромбину; при С-авитаминном питании и при высоких дозах аскорбата эффект мерказолила ограничивается, так как отсутствие аскорбата или его большие дозы действуют на гемостаз в направлении, противоположном действию тиреостатика.

4. Введение тироксина с полноценным и особенно С-авитаминным рационом интенсифицирует липидпероксидацию, коагулоактивность тромбоцитов и НВСК, снижает антиоксидантный потенциал и толерантность к тромбину; в присутствии аскорбата в дозе, обеспечивающей 50% потребности, сдвиги в липидпероксидации и гемостазе аналогичны тем, которые-вызывает тироксин на фоне полноценного питания.

5. При введении тироксина на фоне избытка в рационе аскорбата эффекты гормона и аскорбата на липидпероксидацию и гемостаз суммируются (неполная суммация).

7. Сдвиги коагулоактивности тромбоцитов с увеличением тироксине-мии при полноценном, особенно при С-авитаминном питании тесно положительно ассоциированы с интенсивностью ЛПО (rs= 0,915), сдвиги НВСК ассоциированы тесно положительно со сдвигами липидпероксидации (rs = 0,94), сдвиги толерантности к тромбину ассоциированы отрицательно с липидпероксидацией, непрерывным внутрисосудистым свертыванием, и коагулоактивностью тромбоцитов (rs = 0,87, -0,81, -0,86 и -0.83).

Совокупность полученных данных позволяет считать, что отсутствие или дефицит витамина С у аскорбатзависимых животных, снижая функциональную активность щитовидной железы и толерантность к тромбину, ускоряя липидпероксидацию и-коагулоактивность тромбоцитов, замедляя-непрерывное внутрисосудистое свертывание крови, приводит к появлени-пго признаков наклонности к тромбофилии и кровоточивости одновременно. Тот факт, что избыток витамина С за счет его прооксидантных свойств, повышает коагулоактивность тромбоцитов и ускоряет непрерывное внутрисосудистое свертывание крови, должен приниматься во внимание при* назначениях с лечебной целью больших доз аскорбиновой кислоты при заболеваниях с наклонностью к тромбообразованию (в частности, инфекционные процессы, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушения, функции печени, атеросклеротические изменения и их осложнения).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Васильев, Лазарь Анадасович, Уфа

1. Андреев А.Ф. Роль некоторых витаминов, камполона и глюкозы в протромбинообразовательной функции печени / А.Ф.Андреев // Тер. архив. - 1948. - 5. - С.66-74

2. Андреенко Г.В. Влияние витаминов С, Р, В12, К и фолиевой кислоты на тромбопластическую активность морских свинок / Г.В.Андреенко, Н.П.Сытина // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1960. - 10. - С. 4647

3. Андреенко Г.В. Зависимость тромбопластической активности крови морских свинок от поступления аскорбиновой кислоты / Г.В.Андреенко, Н.П.Сытина // Пробл. свертывания и переливания крови. 1959. - 10.-С. 26-29

4. Андреенко Г.В. Значение аскорбиновой кислоты в сохранении функции противосвертывающей системы крови /Г.В.Андреенко, Л.В.Лютова // В кн. Система свертывания крови и фибринолиз. -Киев. 1969.-С.8-9

5. Андреенко Г.В. Изменение тромбопластической активности крови у крыс под влиянием больших доз аскорбиновой кислоты / Г.В .Андреенко, Н.П.Сытина // Научн. докл. высшей школы. Биол. науки. -1958,- 1. С.109-113

6. Аптекарь С.Г. Влияние аскорбиновой кислоты и рибофлавина на свертываемость крови / С.Г.Аптекарь, С.Г.Лорие // Фармакол. и токсикол. 1959. - 2. - С.134-138

7. Аптекарь И.А. Тромбоцитарное звено и постоянное внутрисосуди-стое свертывание крови при активации и угнетении липоперокси-дации: Автореф. дисс. . к.м.н. Тюмень. - 2003. - 22 с

8. Бакшт Г.А. Витамины в акушерстве и гинекологии / Г.А.Бакшт // Советский врач. журн. 1947. - 7-8. - С.511-518

9. Ю.Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др. // Томск. 1980. -310 с.

10. Н.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.Баркаган М.: Медицина.: 1988. 528 с.

11. Баркаган З.С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, Г.А.Суханова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. - 1. - С. 58-60

12. Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С.Баркаган, Г.И.Костюченко, Е.Ф.Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - 1. - С.65-71

13. Бок Е.И. Морфология крови / Е.И.Бок // В кн. «Цинга» Л. - 1924.1. С. 25-33

14. Бокарев И.Н. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Кровоточивость, или геморрагический синдром. Дифференциальная диагностика / И.Н.Бокарев // М. 2002. - 75 с.

15. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тром-бофилии и гиперкоагуляция / И.Н.Бокарев // Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения, 2000. С. 39-43

16. Бродер А.И. Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину в зависимости от липопероксидации и антиоксидантного потенциала: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Тюмень. - 2004. - 24 с.

17. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б.Бурлакова // Междун. симп. «Биоантиоксидант» -Тюмень, 1997.-С.З-4

18. Бышевский А.Ш. «Способ определения содержания продуктов деградации фибрина» № 1659855, регистрация 1.03. 1991 г, публикация Бюлл. № 24, 30.06. 1991 (соавторы - И.А.Мухачева, В.М.Шафер)

19. Бышевский А.Ш. Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляцион-ных сдвигов / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // М: Медицинская книга. 2004. - 80 с.

20. Бышевский А.Ш. Витамины и гемокоагуляция / А.Ш.Бышевский // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство. 1978. -124 с

21. Бышевский А.Ш. Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация /А.Ш.Бышевский., С.Л.Галян, П.Я.Шаповалов // М.: Медицина. 2006. - 105 с

22. Бышевский А.Ш. Влияние витамина С на морфологию щитовиднойжелезы, содержание йода в ней и йодный баланс/ А.Ш.Бышевский // Дисс. . канд. мед. наук. Львов. - 1959. - 217 с (фонд ЦНМБ)

23. Бышевский А.Ш. О некоторых перспективных направлениях в изучении гемостаза / А.Ш'. Бышевский / Матер. Междунар. Симпозиума «Физиология и патология гемостаза». Симферополь-Полтава, 1994.-С. 9-10

24. Бышевский А.Ш. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови / А.Ш.Бышевский, В. Мохнатов // Система свертывания крови и фибринолиза. Киев: Здоровья. - 1969. - С. 220-221

25. Бышевский А.Ш. О перспективах коррекции природными цеолитами гемостатических сдвигов /А.Ш. Бышевский, В.Г.Соловьев //1. Тюмень. -2007.- 119 с

26. Бышевекий А.Ш. Патент № 2061953 Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов / А.Ш.Бышевский, В.Г.Соловьев, И.В.Селиванова // Бюлл. № 16. -10.-06. 1996.

27. Бышевский А.Ш. Способ определения толерантности животных к тромбину / А.Ш.Бышевский, Л.В.Михайлова, Р.Г.Алборов и др // ■ Патент № 2219546, приоритет от 04.05.2000, зарегистрирован в Госреестре изобретений РФ 20.12.2003

28. Вадзюк С.Н. Влияние конвафлавина на перекисное окисление ли-пидов в сердце при экспериментальном тиреотоксикозе / C.H.Bадзюк // Эксперим. и клиническая фармакология. — 1992. 55. - 1. - С.34-35

29. Вакулин A.A. Гемокоагуляция при переломах длинных трубчатых костей и остеосинтезе, влияние комбинации витаминов-антиокси-дантов: Автореф. дисс. . к.м.н. Челябинск. - 1993. - 23 с

30. Вакулин A.A. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния ПОЛ: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Челябинск, 1998. 41 с

31. Ван Чий. Изменения уровня протромбина и фибриногена в крови у больных атеросклерозом и гипертонической болезнью при лечении их аскорбиновой кислотой, холином и препаратами йода: Автореф. дис. . к.м.н.-М. 1959. 23 с.

32. Васильев С.А. Роль наследственности в развитии тромбозов / С.А.Васильев, В.Л.Виноградов // Тромбоз, гемостаз и реология. -2007.-3.-С. 3-14.

33. Винокурова Е.А. Антиоксидантно-гемостазиологические сопряжения и их изменения при оперативных вмешательствах в акушерско-гинекологической практике: Автореф дис. . докт. мед. наук. -Томск. 2007. - 42 с.

34. Волков А.И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при гипотиреозе, вызванном мерказолилом / А.И.Волков, О.Ф.Мысник, И.Е.Городничева // Научный вестник ТГМА. 2001а. - 9 (1). -С.136-137

35. Волков А.И. Зависимость изменений гемостатических сдвигов, ПОЛ в плазме и тромбоцитах от дозы тетрайодтиронина при однократном введении / А.И. Волков // Научный вестник ТГМА.-20016. 6.-С.134-136

36. Волков А.И., Гемостаз и перекисное окисление липидов при гипотиреозе, вызванном мерказолилом / А.И.Волков, И.Е.Городничева, О.Ф.Мысник // Научный вестник ТГМА. 2001в. - 9 (1). - С. 136137

37. Выговский У.П. Изменения в системе прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитической активности крови при эфирном наркозе / У.П.Выговский // Врач. дело. 1964. - 6. - С.76-77

38. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиокси-дантами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Авто-реф. дисс. . докт. мед. наук. Челябинск, 1993. - 44 с.

39. Гладких В.Ф. К фармакологии аскорбиновой кислоты: Автореф. дисс. к. м. н. М.- 1946 - 23 с

40. Гланц С.А. Медикобиологическая статистика / С.А.Гланц // М.: Практика. 1998. - 112 с

41. Глухенькая З.Е. Влияние внутривенных инъекций глюкозы с аскорбиновой кислотой на уровень протромбина в крови / З.Е.Глу-хенькая // Сб. научно-практических работ госпиталя погранвойск. -Львов. 1958. - С.171-175.

42. Детинкина Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н.Детинкина, И.М.Дынкина, Ж.Н.Тюрин, Л.Ф.Шумабатина // Лаб. дело. 1984. - 3 и 4. - С. 140143 и 225-232

43. Деранкова Е. Лечение гинекологических кровотечений / Е.Де-ранкова// Сов. врач. журн. 1938. - 1. - С. 25-32

44. Ефремов В.В. Опыт массовой витаминизации промышленных рабочих / В.В. Ефремов // М. 1964. - 109 с50.3арембский P.A. Роль аскорбиновой кислоты в энзиматическом разрушении ацетилхолина и гистамина. Диссертация. Л. - 1954. - 312 с

45. Зарубина H.A. Связь перекисного окисления липидов с агрегаци-онной активностью тромбоцитов: Автореф. дис. .канд. биол. наук. Уфа, 1998. 24 с

46. Иванова H.A. Содержание витамина С в крови и протромбиновый индекс у детей, пораженных флуороозом: Автореф. дис. . к.м.н. -Свердловск. 1958. -22 с

47. Иноятова JI.K. Влияние аскорбиновой кислоты на холестерин/ле-цитиновый индекс и протромбин крови при гипертонической болезни и атеросклерозе / Л.К.Иноятова // Мед. ж-л Узбекистана. -1958.- 11.-С.16-21

48. Кадыков В.И. О некоторых существующих взаимоотношениях между ферментами, токсинами и витаминами /В.И.Кадыков // Тез. докл. на Юбилейной научн. сессии института питания АМН СССР. -М.- 1950. -С. 23-24

49. Кажешева А.З Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при гемофилии / А.З.Кажешева, И.И.Гузов, В.С.Ефимов, Т.А.Кухорева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - 4(12). - С.48-51

50. Калишевская Т.М. Регуляция жидкого состояния крови и ее свертывание / Т.М.Калишевская // Из-во МГУ. М., 1982. С. 132-133.

51. Киричук В.Ф. Влияние тироксина на состояние неферментативногофибринолиза в системе кровообращения печени, почек, легких и сердца и экстрактах этих органов / В.Ф. Киричук // Система свертывания крови и фибринолиз. Саратов, 1975а. - С. 52-54.

52. Киричук В.Ф. Про- и, антикоагулянтная активность.экстрактов печени, почек, легких и сердца при экспериментальном грипертирео-зе у кроликов / В.Ф.Киричук // Система свертывания крови и* фибринолиз. Саратов, 19756. - С.52.

53. Ковалев А.П. Гемокоагуляция у больных тиреотоксикозом до и после операции / А.П. Ковалев // Врач. дело. 1990. - 3. - С. 75-78.

54. Кондратьева Л.Г. Влияние аскорбиновой кислоты на щелочную фосфатазу тканей /Л.Г.Кондратьева // Тез. докл. IX научн. сессии института питания АМН СССР. М. - 1955. - С. 21-22

55. Копалейшвили В. и др. Тр. НИИ акушерства и гинекологии ГрССР. Тбилиси: АМН ГрССР. - 1960 -. С. 227-230

56. Костинская A.B. Влияние витамина С на содержание холестерина в крови / А.В.Костинская // Сб. научных трудов Харьковского мед. ин-та. Харьков: ХСИ. 1958. - т. 5. - С.157-158

57. Краевская И.С. Витамин С в этиологии и патогенезе маточных кровотечений и его терапевтическое применение / И.С.Краевская // Тр. Всес. конф. по витаминам. М. - 1940. - С. 245-250

58. Кратинов А.Г. О взаимодействии фолликулярного гормона и аскорбиновой кислоты /А.Г.Кратинов, А.М.Полякова, Е.А.Торбина, А.Т.Шкирина // БЭБиМ. 1945. - в.1-7. - С.69-72

59. Крыжановская Е.С. Влияние качественно различного питания на состав женского молока /Е.С.Крыжановская // Дис . канд.мед.наук.-Киев. 1956.- 231 с

60. Кудрявцева Н.Г. О некоторых взаимоотношениях между витаминами, гормонами и ЦНС /Н.Г.Кудрявцева // Тез. докл 8-го Всесоюзного съезда физиологов, биохимиков, фармакологов. М. 1955. -С.349-350.

61. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови /Б.А.Кудряшов // М.: Медицина. 1975. — 488 с.

62. Кузник Б.И. и др. Тез. докл. симпозиума «Биологические проблемы Севера». Петрозаводск: Петрозаводский ун-т. - 1976. - С. 77-79

63. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И.Кузник, Н.В.Васильев, Н.Н.Цыбиков // М.: Медицина, 1989. 320 с.

64. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И.Кузник, В.П.Скипетров // М.: Медицина, 1974. 306 с.

65. Кузник Б.И., Михайлов В.Д., Альфонсов В.В. Тромбогеморрагиче-ский синдром в онкогинекологии. Томск: Изд-во Томского ун-та. -1983.- 166 с.

66. Кучер Л.С. Обеспеченность витамином С при алиментарной дистрофии / Л.С.Кучер // Педиатрия. 1944. - 3. - С. 53.-57

67. Лавров Б.А. Динамика распределения аскорбиновой кислоты в животном организме в связи с некоторыми факторами среды /Б.А.Лавров, Б.И.Яновская // Тез. докл. на 9-й научн. сессии« института питания АМН СССР. М. - 1955. С.10-12

68. Лавров Б.А. Роль витаминного фактора в установлении реактивных способностей организма / Б.А.Лавров // Современные вопросы медицинской науки. -М. 1957. - С. 26-27

69. Лавров Б.А. Содержание лимонной кислоты в крови у крыс при длительной даче больших доз витамина Д / Б.А.Лавров, Е.Л.Терентьева // Вопр. Питания. — 1963. 3. — С. 68-72.

70. Лернер Е.Л. Данные о применении аскорбиновой кислоты и некоторых гормональных препаратов при перенашивании беременности /Е.Л.Лернер // Научная сессия по нервной регуляции эндокринных желез. Харьков. 1952. - С.58-60

71. Лошкарева Л.С. Зависимость интенсивности непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови и толерантности организма к тромбину от гемокоагуляционной активности тромбоцитов: Авто-реф. дис. . канд*. мед наук. Челябинск, 1999. 23 с

72. Лютова Л.В. Влияние витаминов С и Р на состояние противосвер-тывающей системы: Автореф. дис. . к.б.н. М.- 1971,- 22 с

73. Марзоев А.И. Перекисное окисление липидов сыворотки крови кроликов с различным тиреоидным состоянием / А.И.Марзоев, Г.И.Клебанов, М.П.Шерстнев, А.П.Андрющенко // Вопр. мед. химии. -1985.-31.-2.-С. 14-17

74. Марзоев А.И. Тиреоидные гормоны и активность фосфолипазы митохондрий печени / А.И.Марзоев, А.П.Андрющенко, Ю.А. Владимиров // Бюлл. эксперим. биол.'и мед. 1983. - 96. - 12. - С.45-46

75. Марзоев А.И.Тиреоидные гормоны и активность фосфолипазы митохондрий печени / А.И.Марзоев, Андрющенко, Владимиров Ю.А, // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1983. - 96. - 12. — С.45-46

76. Меныииков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. -М.- 1987.-365 с.

77. Меньшиков Ф.К. Об эритропоэтической функции костного мозга при экспериментальном авитаминозе С / Ф.К.Меньшиков // Сб. новостей НИИП. 1938. - С. 17-29

78. Мережинская М.Ф. Взаимодействие факторов питания на биохимические компенсаторные процессы, обеспечивающие синтез белка, в которых участвуют аскорбиновая кислота и восстановленный глутатион /М.Ф.Мережинская, Л.С.Черкасова, В.Ф.Анисимова //

79. Тез докл. на 9-1 научн. сессии института питания АМН СССР. М. - 1955.-С. 10-12.

80. Миневцев C.B. Влияние витаминов А, Е, С и Р на липидпероксида-цию, плазменное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину: Автореф. дисс. . к.м.н. -Тюмень, 2006. 24 с

81. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз /В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, О.И.Цебржинский // Полтава: АСМИ (Украина). 2005. - 159 с

82. Мищенко В.П. Перекисное окисления липидов, антиоксиданты и свертываемость крови / В.П.Мищенко // Актуальные проблемы ге-мостазиологии. М.: Наука, 1981. С. 153-157.

83. Могилев И.В. К вопросу об обмене витамина С при маточных кровотечениях / И.В.Могилев // Акуш. и гинеколог. 1937. - 12. - С.26-31

84. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляцион-ного фенантролинового теста / А.П.Момот, В.А.Елыкомов, З.С.Баркаган Клин, лабор. диагностика. — 1999. 4. - С. 17-20- 4. -С. 17-20

85. Мысник О.Ф.Гемостаз и перекисное окисление липидов у больных с тяжелой формой ДТЗ / О.Ф.Мысник // Матер, научн. конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины». -Ижевск, 2001а. С. 125-127

86. Мысник О.Ф.Зависимость гемостатических сдвигов при разных ти-реоидных состояниях от интенсивности процессов перекисногоокисления липидов: Автореф. дисс. . к.б.н. Тюмень. - 2001 б. -22 с

87. Мышкин К.И Влияние гормона щитовидной железы на свертывающую систему крови / К.И.Мышкин, Н.М.Амирова,

88. A.А.Семенова// Система свертывания крови и фибринолиз. Саратов, 1975.-С. 367-368.

89. ЮО.Мясников A.JI. Витамин С и его роль в физиологии, патологии и терапии / А.Л.Мясников // В кн. Изучение витамина С в Сибири. -1938.-2.-С. 5-16

90. Нижегородов В.М. Влияние аскорбиновой кислоты на течение карбокситоксикоза /В.М.Нижегородов // Диссертация. Львов. -1958.-217 с

91. Николаев В.И. Изменения перекисного окисления липидов в зависимости от гормональных реакций при длительной электростимуляции дорсомедиальных ядер гипоталамуса кролика /

92. B.И.Николаев, Н.П.Денисенко, Н.В.Николаева// Вопр. мед. химии. -1995. 41. - 6. - С. 33-36

93. Юб.Новодворский В.М. Опыт определения механизма кровотечений при цинге / В.М.Новодворский // Клин. мед. 1928. - 6. - 13.1. C.753-762

94. Орлова A.A. С-витаминная недостаточность при силикозе и сили-котуберкулезе /А.А.Орлова // в кн. «Силикоз (вопросы патогенеза, клиники, терапии профилактики). М.: АМН СССР. - 1951. - С. 189-194

95. Панченко В.М. / В.М.Панченко, А.В.Антонидзе Свертываемость крови у больных токсическим зобом // Пробл. эндокринол. 1973. - 19.-5.-С. 22-27.

96. ПО.Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 2 (14). -С. 7-11111 .Певзнер С.Д. Картина крови при авитаминозах С / С.Д. Певзнер // Мед. ж. БССР. 1939. - 5-6-. -'С. 60-63

97. Писаревский H.H. Свертывание крови при С-авитаминозе / Н.Н.Писаревский // Русская клиника. 1924. - 6. - С.409-417

98. З.Полякова В.А. Современные аспекты оперативного лечения больных миомой матки. / В.А. Полякова, Е.А. Винокурова, Н.Б. Баклае-ва и др. // Матер. VI Российского форума «Мать и дитя». М. -2008.-С. 74

99. Н.Полякова В.А. Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при обширных операциях на матке селмевитом / В.А. Полякова, А.Ш. Бышевский, Н.Б. Баклаева и др. // Рационализаторское предложение. Тюмень, 2004.

100. Попова И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексногоантиоксиданта: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1999 - 20 с

101. Пб.Попандопуло П.Х. Витаминный состав кормов. — М.: Сельхозгиз, 1949.- 129 с

102. Попова И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1999 -20 с

103. Попова И.Е. Перекисное окисление липидов в плазме и тромбоцитах при тиреотоксикозе, влияние селмевита / И.Е.Попова, И.А.Мухачева // Матер. Междун. симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98» Тюмень, 1998. - С. 393-394

104. Пушкина Н.П. Содержание аскорбиновой кислоты у отдельных групп промышленных рабочих /Н.П.Пушкина // Гигиена труда и профессиональных заболеваний. 1959. - 4. - С. 44-45

105. Пэр Ф.Л. Влияние С-авитаминоза на содержание тирозина и триптофана в некоторых органах морской свинки /Ф.Л.Пэр // В кн. Вопросы питания. Рига. - 1952. - 1. - С.77-82

106. Ратнер P.A. Значение исследования липидов в изучении свертываемости крови для профилактики и лечения инфарктов миокарда / Р.А.Ратнер, Е.Ф.Тартаковская, М.Г.Осипенкова и др. // В кн. "Атеросклероз"

107. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г.Ребров, О.А.Громов // М.: Алев-В. 2003. - 648 с

108. Рейхерт Л.И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Казань, 1999. - 45 с

109. Ром-Бугославская Е.С., Сомова Е.В., Гринченко Т.С. и др. / Ром-Е.С.Бугославская, Е.В.Сомова, Т.С.Гринченко и др. // Укр. биохим. журн. 1997. - 69. - 4. - С.111-114

110. Рубинштейн Б.И. Аскорбиновая кислота в клинике внутреннихболезней /Б.И.Рубинштейн, Е.В.Лебедева // Труды Всесоюзной конф. по витаминам. М. - 1940. С. 219-223

111. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоци-стеинемии при сахарном диабете 2 типа: Автореферат дис. . к.м.н. / Барнаул. 2003. - 22 с

112. Рысс С.М. Витамины /С.М.Рысс // М.: Медгиз. 1955. - 312 с

113. Рысс С.М. Витамины и их роль во внутренней патологии / С.М.Рысс // 4-я научн. сессия НИИвитаминологии. М. - 1961. - С. 108-109

114. Савинов Б.Г. Каротин /Б.Г.Савинов // Киев: АН УССР. 1948. -131 с

115. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

116. Скворцов В.И Тромбозы и эмболии / В.И Скворцов // Труды МОНИКИ.-М. 1951. - в. 5.-С. 70-72

117. Смирнов М.И. (редактор) Витамины // М.Медицина. 1974. - 495 с

118. Соболева Е.Г. Частота, клиническая значимость и маркеры ДВС-синдрома при инфекционном эндокардите у детей / Е.Г.Соболева, А.В.Чупрова, А.В.Соболева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.- 1.-С. 31-36

119. Согрин Э. Н. Препарат селмевит для коррекции сдвигов гемостаза при аденомэктомии предстательной железы / Э. Н Согрин // Матер. Межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа. Тюмень. - 2004. - С.70-71

120. Согрин Э.Н. Гемостаз и липопероксидация при аденоме простаты / Э.Н. Согрин // Продукты взаимодействия тромбин-фибриноген и перекисного окисление липидов при аденоме предстательной железы: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Тюмень. 2005. - 22 с

121. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дис. . докт. мед. наук.-Челябинск, 1997.- 44 с

122. Соловьева A.B. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гестозом: Автореф. дис. канд. мед. Наук. Уфа, 1999. - 23 с

123. Суханова Г.А. Биохимия клетки /Г.А.Суханова, В.Ю.Серебров //. -Томск.-2000.- 184 с.

124. Трач Б.П. Функциональное состояние свертывающей системы крови при тиреотоксикозе /Б.П.Трач // Врач. Дело. 1971. - 1. - С. 96-98.

125. Умутбаева М.К. Перекисное окисления липидов и анти-оксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. дис. . докт. биол. наук. Тюмень. - 2005. - 45 с

126. Ушкалова В.Н. Комплексный анализ липидов крови спектрофото-метрическим, флуорометрическим и кинетическим методами / В.Н.Ушкалова, Н.В.Иоанидис, З.М.Деева и др. // Лаб. дело. 1987. -6. - С. 446-460.

127. Химич Г.З. Экспериментальный гипертиреоз и коагуляционная способность крови кроликов / Г.З.Химич // Матер, по экол. и физи-ол. животных. Алма-Ата. - 1979. - С. 126-131.

128. Хритинина K.M. Коэффициент протеолиза тканей и органов при экспериментальном скорбуте у морских свинок / К.М Хритинина // Бюлл. эксп. биол.,и мед. 1942. - 14. - 2. - С. 32-26

129. Цирук Ю.И. Коррекция витаминами-антиоксидантами гемокоагу-ляционных нарушений у беременных с гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Омск, 1998.- 20 с

130. Цыбиков М.Н. Патогенетические механизмы развития гнойной инфекции при остром аппендиците и хроническом парапроктите: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Чита. — 2009. -21 с.

131. Чернова A.JI. Состояние гемостаза при лапароскопическимх гинекологических операциях: Автореф. дис. . к.м.н. Тюмень. - 2004. -24 с

132. Шаповалов П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный компоненты гемостаза при введении эстрогенов / П.Я.Шаповалов, Э.А.Шабанов,

133. И.А.Карпова // Научный вестник ТГМА. 1999а. - 3-4. - С. 14

134. Шаповалова Е.М. Витамины, липидпероксидация и гемостаз / Е.М.Шаповалова, С.Л.Галян и др. / Фундаментальные исследования.- Заочн. электронная конф. 15-20.2 2008 б.

135. Шараев П.Н. Витамины и здоровье / П.Н. Шараев // Ижевск: «Экспертиза». 2004. - 108 с

136. Шевлюкова Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Томск, 2000. - 40 с

137. Шевченко B.C. Влияние галаскорбина на свертывающую и анти-свертывающую системы крови у больных острым холециститом / В.С.Шевченко // Система свертывания крови и фибринолиз. Киев.- 1969. С.445-446

138. Шелег В.А. К патогенезу кровоточивости при экспериментальном тиреотоксическом зобе / В.А. Шелег // Пробл. эндокринол. 1972. -18.-1.-С. 65-68.

139. Шидин C.B. Влияние витамина Е на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину и липидпе-роксидацию (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . к.м.н. Тюмень. — 2007. 22 с

140. Широков В.Ю. Значение нарушений внутрисосудистого компонента микроциркуляции в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у больных с патологией желудочно-кишечного тракта и в динамике лечения: Автореф. дис. . д. м. н. Саратов. -2009.-42 с

141. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова // Санкт-Петербург. 2000. - 222 с

142. Шмидт А.А. Аскорбиновая кислота, её природа и значение в живом организме / А.А.Шмидт // M.-JL. 1941. - 213 с

143. Штенберг А.И. Химический состав пищевых продуктов- / А.И.Штенберг // М.: Медгиз. 1960. - 671 с

144. Ядрова В.М. О влиянии различных доз аскорбиновой кислоты на свертываемость крови / В.М.Ядрова // В кн. Фармакотерапия при нарушениях свертывающей системы крови / В.М.Ядрова // Краснодар: Кубанский мед. ин-т. 1960. - С 98-104

145. Яковлев Н.Н. Значение повышенного содержания витамина С в пище для эффективности тренировки мышц /Н.Н.Яковлев // Физи-ол. журн. СССР. 1951. - 1. - С. 384-390

146. Янголенко В.В. / Влияние комплексной терапии с применением тималина и пирацетама на уровень среднемолекулярных пептидов в крови и активность ПОЛ у больных с диффузным токсическим зобом / В.В. Янголенко // Тер. Архив. 1991. - 63. - 10. - С. 60-62.

147. Ясенюк Н.Н. Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами: Автореф. дис. . к.м.н.- Тюмень. 2009. -24 с

148. Abbas J.M. Hypothyroidism results in small dense LDL independent of IRS traits and hypertriglyceridemia /J.M. Abbas, J.Chakraborty, A.O.Akanji, S.A.Doi //Endocr. J. 2008. - 55(2). -P.381-389.

149. Alevizos A.G. Dietary intake in immigrant Arabian pregnant women/ A.G.Alevizos, K.N.Stamatiou, R.E.Lacroix e.a. // Saudi. Med. J. 2006. -27. - 7. - P.1019-1921.

150. AH B.H. Agents ameliorating or augmenting experimental gentamicin nephrotoxicity: some recent research / B.H.Ali // Food Chem. Toxicol.-2003.-41. 11. -P.1447-1452.

151. Alissa E.M., Selenium status and cardiovascular risk profile in healthyadult Saudi males / E.M. Alissa, W.H.Ahmed, N.Al-ama, G.A.Ferns / / Molecules. 2008. -31.- 14(1). - P.141-159.

152. Antoniades E. Effects of antioxidant vitamins C and E on endothelial function and thrombosis/fibrinolysis system in smokers / E.Antoniades, D.Tousoulis, C.Tentolouris e.a. / / Thromb. Haemost. 2003. - 89(6). -P.990-995.

153. Astuya A. Vitamin C uptake and recycling among normal and tumor cells from the central nervous system / A.Astuya, T.Caprile, M.Castro e.a. // J. Neurosci. Res. 2005. - 1-15. - 79. - (1-2). - P.146-156.

154. Badmaev V. Selenium a quest for better understanding / V.Badmaev, M.Maijeed, M.A.Passwoter // Altern. Ther. Healt Med. 1996. - 2. - 4. -P. 59-62, 65-70

155. Barbosa N.B. Dietary diphenyl diselenide reduces the STZ-induced toxicity / N.B.Barbosa, J.C.Rocha, J.C.Soares e.a. // Food. Chem. Toxicol. -2008.-46(1).-P.186-194.

156. Basu S. Factors regulating isoprostane formation in vivo / S.Basu, J.Helmersson // Antioxid Redox Signal. 2005. - 7. - 1-2. - P.221-235.

157. Bech K. Beta-cell function and glucose and lipid oxidation in Graves' disease / K.Bech, P.Damsbo, E.Eldrup e.a. // Clin Endocrinol (Oxf). -1996.-44.-1.-P. 59-66

158. Bishevski A.Sh. Prevention of the syndrome of DIC with vitamins A,E,C and P / A.Sh.Bishevski, S.Galan, I.A. Zambina e.a.// Clin Haemorheology //- 1995.- 15.-3.-P. 586

159. Block G.Usage patterns, health, and nutritional status of long-term multiple dietary supplement users: a cross-sectional study / G.Block, C.D Jensen, E.P. e.a. // Nutr. J. 2007. 24. -6.-30

160. Buehler P.W.Redox biology of blood revisited: the role of red blood cells in maintaining circulatory reductive capacity / P.W.Buehler, A.I. Alayash // Antioxid. Redox. Signal. 2005. -7.- 11-12. - P.1755-1760

161. Byshevsky A.Sh. Antioxidant complex selmevit in hemostasis correction at some uterine surgeries (report III) / A.Sh.Byshevsky, S.L.Galyan, I.V.Zvereva e.a. // European J. of natural history. — 20086. 3. P. 10-15

162. Byshevsky A.Sh. Plazmatic level of thrombin-fibrinogen interaction markers is connected with lipid peroxidation in thrombocytes /A.Sh. Byshevsky, S.L.Galyan, I.V.Zvereva e.a. // European J. experimental education. 2008a. - 3. - p. 22-27

163. Campbell C.D.Two* newborns with nutritional vitamin B12 deficiency: challenges in newborn screening for vitamin B12 deficiency / C.D.Campbell, J.Ganesh, C.Ficicioglu // Haematologica. 2005. - 90(12 Suppl). - ECR45.

164. Casanueva E. Possible interplay between vitamin C deficiency and prolactin in pregnant women with premature rupture of membranes: facts and hypothesis / E.Casanueva, C.Ripoll, C.Meza-Camacho e.a. // Med. Hypotheses. 2005. - 64(2). -P.241-247.

165. Chaurasia S.S. Possible involvement of lipid peroxidation in the inhibition of type I iodothyronine 5'-monodeiodinase activity by lead in chickenliver / S.S.Chaurasia, P.Gupta, P.K.Maiti, A. Kar // J. Appl. Toxicol. -1998.- 18.-4.-P. 299-300

166. Chaurasia S.S., Kar A. Protective effect of vitamin E against lead-induced deterioration of membrane associate type-I iodthyronine 5'-monodeiodinase activity in male mice // Toxicology. 1997. — 124. — 3. -P. 203-209

167. Chen P.R. Sesamol regulates plasminogen activator gene expression in cultured endothelial cells: a potential effect on the fibrinolytic system. P.R.Chen, C. C.Lee, H.Chang e.a. // J. Nutr. Biochem. 2005. - 16(1). -P.59-64.

168. Cherubini A. Potential markers of oxidative stress in stroke / A.Che-rubini, C.Ruggiero, M.C.Polidori, P.Mecocci // Free Radic. Biol. Med. -2005.- 1.- 39.-7.-P.841-852.

169. Codoner-Franch P. Mandarin juice improves the antioxidant status of hypercholesterolemic children / P.Codoner-Franch, A.B.Lopez-Jaen, P.Muniz e.a., Sentandreu E, Belles VV. // J.Pediatr.Gastroenterol. Nutr. -2008,-47(3).-P.349-355.

170. Cotti L. Uber den Einfluss der Ascorbinsoure auf Blutgerrinung / L.Cotti, P.Larizza // Klin.Wochenschr. 1936. - 15. - S.227-231

171. Daui G. Enhanced lipid peroxidation and platelet activation in the early phase of type 1 diabetes mellitus: role of interleukin-6 and disease duration / G.Daui F.Chiarelli, F.Santilli e.a. // Circulation. 2003. - 107. - P. 3199-3203

172. Davidson B. Thiourea1 and cyanamide as inhibitors of thyroid peroxidase': the role of iodide / B.Davidson, M.Soodak, K,Strout // Endocrinology. 1979. - 104.-4.-P. 919-24'

173. Duckerhoff Hi e.a. Versuche cler Deutung der Vitamiin C-Virkung bei Blutingen Parenchimatoser und hemophilien Art / H.Duckerhoff, W.H. Pretch // Ges.exp.med. 1940. - 107. - P.497-517

174. Elsayed N.M. Interplay between high energy impulse noise (blast) and antioxidants in the lung / N.M.Elsayed, N.V.Gorbunov // Toxicology. -2003.- 15.- 189.- 1-2.-P.63-74.

175. Engel RH. Oxidative stress and apoptosis: a new treatment paradigm in cancer / R.H.Engel, A.M.Evens // Front. Biosci. 2006. - 1. - 11. - P. 300312.

176. Gacko M. Some components of oxidative-antioxidative system in human blood plasma and serum. M. Gacko, P.Radziwon, R.Kowalewski, e.a. // Rocz Akad. Med. Bialymst. 2004. - 49. - Suppl. 1. - P. 190-191.

177. Gawaz M.P. Agglutination of izolated platelet membranes / M.P.Gawaz, I.Ott// Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1996. - 16. - P. 621-627.

178. Gawaz M.P. Blood Platelets / M.P.Gawaz // Stuttg.; New York: Time. -2001.- 190 p.

179. Gomba S. Pigmentation and dysfunction of Gunn rat thyroid: correlation between morphological and biochemical data / S.Gomba, A.Gautier e.a. // Virchows Arch B Cell Pathol. 1976.- 11.- 20. P. 41-54

180. Haszon I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and obese children / I.Haszon, F.Papp, J.Kovacs e.a. // Eur. J. Pediatr. 2003. - 162. -P, 385-390.

181. Huisman T.H.I. Some investigations on the metabolism of fenilalanine and tyrosine in children weith vitamin C defitiency / T.H.I.Huisman, I.H.P.Joxis // Archiv. Disease Childhood. 1957. 32. - 162. - P.77-81

182. Hussein O. Ezetimibe's effect on platelet aggregation and LDL tendency to peroxidation in hypercholesterolaemia as monotherapy or in addition to simvastatin / O.Hussein, L.Minasian, Y.Itzkovich e.a. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2008. - 65(5). -P.637-645

183. Ito S. Differential effects of the ascorbyl and tocopheryl derivative on the methamphetamine-induced toxic behavior and toxicity / S.Ito, T.Mori, H.Kanazawa, T.Sawaguchi // Toxicology. -2007. 30. - 240 (1-2). - P. 96-110.

184. Itoh Y. Clinical and experimental evidence for prevention of acute renal failure induced by radiographic contrast media. / Y.Itoh.// J. Pharmacol.

185. Sci. 2005. - 97. - 4. - P.473-474.

186. Jatwa R. / Positive influence of Centchroman on cardiovascular system and tissue lipid peroxidation in rats /RJatva, A.Kar // Contraception.2007.- 76(5). -P.408-412.

187. Junghans E. Die Bahandlung von gynecologischen Blutungen mit Vitamin C / E.Junghans //Klinisch. Wschr. 1935. - 14. - 25. - S. 899-911

188. Jurk K. Platelets: physiology and biochemistry / K.Jurk, B.E. Kehrel // Semin. Thromb, Hemost. 2005. - 31(4). - P. 381-392.

189. Kalus U. Influence of blood donation on levels of water-soluble vitamins / U.Kalus, A.Pruss, J.Wodarra, H.Kiesewetter e.a. // Transfus. Med. —2008.- 18(6).-360-365.

190. Kennett E.C. Plasma membrane oxidoreductases: effects on erythrocyte metabolism and redox homeostasis / E.C.Kennett, P.W.Kuchel //Antioxid. Redox. Signal. 2006. 8. - 7-8. - P1241-1247

191. Kieffer P. Proteomic and enzymatic response of poplar to cadmium stress / P.Kieffer, P.Schroder, J. Dommes, L.Hoffmann e.a. // J. Pro-teomics. 2009. - 13. - 72(3). - P.379-396.

192. Koz R.K. Lipid peroxidation in experimental spinal cord injury. Comparison of treatment with Ginkgo biloba, TRH and methylprednisolone / R.K.Koz, H.Akdemir, A.Kurtsoy // Res. Exp. Med. (Berl.). 1995. -195.-2.-P. 117-23

193. Labinjoh C. Effects of acute methionine loading and vitamin C on endogenous fibrinolysis, endothelium-dependent vasomotion and platelet aggregation / C.Labinjoh, D.E.Newby, I.B.Wilkinson e.a. // Clin. Sci. (Lond). 2001. - 100(2). - P. 127-135.

194. Lee K.J. Protective effect of saponins derived from the roots of Platycodon grandiflorum against carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in mice / K.J. Lee, J.H.Choi, H.G.Kim e.a. // Food Chem. Toxicol. 2008. -46(5). -P.1778-1785

195. Levi M. New treatment strategies for disseminated intravascular coagulation based on current understanding of the pathophysiology / M.Levi, E. de Jonge, N. van der Poll // Ann. Med. 2004. - 36. -1. - P.41-49

196. Li W. Vitamin C deficiency increases the lung pathology of influenza virus-infected gulo-/- mice / W.Li, N.Maeda, M.A.Beck // J. Nutr. 2006. -136.- 10. -P.2611-2616.

197. Lin J.C. Glutathione peroxidase 3 gene polymorphisms and risk of differentiated thyroid cancer / J.C.Lin, W.R.Kuo, F.Y.Chiang e.a. // Surgery. -2009.- 145(5).-P.508-513.

198. Mani K. Defective nitric oxide-dependent, deaminative cleavage of glypican-1 heparan sulfate in Niemann-Pick CI fibroblasts / K.Mani,

199. F.Cheng, L.A.Fransson // Glycobiology. 2006. - 16. - 8. - P.711-718.

200. McGraw G. Mechanisme de action de 1-acide ascorbique sar les temps de saignement et de coagulation / G. McGraw // Rev.canad. boil. 1956. - 4. - 4. - P.295-321

201. McGraw G. Regulation des temps de saignement et goagulatic /

202. G.McGraw II Laval Med. 1960. - 29. - 3. - P.355-405

203. Medvedev I.N. A comparative analysis of normodipin and spirapril effects on intravascular activity of platelets in patients with metabolic syndrome / I.N.Medvedev // Ter. Arkh.- 2007. 79(10). - P. 25-27

204. Millner R.W. A new hemostatic agent: initial life-saving experience with Celox (chitosan) in cardiothoracic surgery / R.W.Millner, A.S.Lockhart, H.Bird, C.Alexiou // Ann. Thorac. Surg. 2009. - 87(2). - P.13-14.

205. Millner R.W. A new hemostatic agent: initial life-saving experience with Celox (chitosan) in cardiothoracic surgery / R.W.Millner, A.S.Lockhart, H.Bird, C.Alexiou // Ann. Thorac. Surg. 2009. - 87(2). - P.13-14.

206. Moerloose P. Should neurologists measure D-dimer concentrations? / De P.Moerloose, F. Boehlen // Lancet Neurol. 2003. - 2. - P. 77

207. Morishita E. Increased plasma levels of free tissue factor pathway inhibitor in patients with Graves' disease / E.Morishita, T. Hashimoto., H.Asakura H. e.a. // Thromb. Haemost. 1998. - 79. -5. - P. 919-923

208. Muran P.J. Mercury elimination with oral DMPS, DMSA, vitamin C, and glutathione: an observational clinical review / P J. Muran // Altern. Ther Health. Med. 2006. - 12. - 3. - P. 70-75.

209. Mutaku J.F. Antigoitrogenic effect of combined supplementation with dl-alpha-tocopherol, ascorbic acid and beta-carotene and of dl-alpha-tocopherol alone in the rat / J.F.Mutaku, M.C.Many, I.Colin e.a.// J. Endocrinol. 1998. - 156. -3. - P. 551-61

210. Muwakkit S. Iron deficiency in young Lebanese children: association with elevated blood lead levels / S.Muwakkit, I.Nuwayhd, M.Nabulsi e.a. //J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2008. -30(5). -P.382-386.

211. Nadolnik L.I. Peculiarities of the antioxidant status of the thyroid gland / L.I. Nadolnik, O.I.Valentyukevich // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. -144(4).-P.529-531.

212. Nappo F. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins / Nappo F, De Rosa N, Marfella R, e.a. //JAMA. 1999. - 9. - 281(22). - P.2113-2118.

213. Niessen R.W. Ligand-dependent enhancement of human antithrombin gene expression by retinoid X receptor alpha and thyroid hormone receptor beta / R.W.Niessen, F.Rezaee, P.H.Reitsma e.a.// Biochem. J. 1996.15. ( Pt 1) . - P.3

214. Padayatty S.I. Vitamin»C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention / S.I.Padayatty, A.Katz, Y.Wang e.a. // J. Am. Coll. Nutr. -2003.-22. 1.-P.18-35

215. Panda K. Vitamin C prevents cigarette smoke-induced oxidative damage in vivo / K.Panda, R.Chattopadhyay, D.J.Chattopadhyay, I.B.Chatterjee / / Free Radic. Biol. Med. 2000. - 15. - 29. - P. 115-124.

216. Pellegrini M.P. Vitamin C has no effect on endothelium-dependent vasomotion and acute endogenous fibrinolysis in healthy smokers / M.P.Pellegrini, D.E.Newby, N.R.Johnston e.a. // J. Cardiovasc Pharmacol. 2004. - 44(1). - P.l 17-124

217. Pooput C. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice / C. Pooput, K.L. Kirk, M.C. Krishna e.a. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2008. - 12. -105(32).-11105-11109.

218. Prasad K.N. Multiple dietary antioxidants enhance the efficacy of standard and experimental cancer therapies and decrease their toxicity / K.N.Prasad // Integr. Cancer Ther. 2004. - 3. - 4. - P.310-322.

219. Qiao H. Cobalt-induced oxidant stress in cultured endothelial cells: Prevention by ascorbate in relation to HIF-1 alpha /H.Qiao, L.Li, Z.C.Qu, J.L.May // Biofactors. 2009. -24.-35(3). - P.306-313.

220. Raghavan S.A. Role of ascorbic acid in the modulation of inhibition of platelet aggregation by polymorphonuclear leukocytes / S.A.Raghavan, P.Sharma, M.Dikshit // Thromb Res. 2003. - 1. - 110. - 2-3. - P. 117126.

221. Ragino Y.I. Relationship between oxidized fibrinogen and hemostasis disturbances and endothelial dysfunction in myocardial infarction / Y.I.Ragino, V.A.Baum, Y.V. Polonskaya e.a. // Bull. Exp. Biol. Med. -2008.- 145(4).-412-414.

222. Ramel A. Correlations between plasma noradrenaline concentrations, antioxidants, and neutrophil counts after submaximal resistance exercise in men / A.Ramel, K.H.Wagner, I.Elmadfa // Br. J. Sports. Med. 2004. -38.-5.-E 22

223. Remde W. Störungen der Blutgerinnung und Blutstillungen in der Urologie / W.Remde // Leipzig: Veb Georg Thime. 1984. - 134 s

224. S.H.Schneider, Y.Chen, A.K.Khachadurian // Thromb. Haemost. 1999. -7.-78(3). - P.l 111-1114.

225. Roomi M.W. Suppression of growth and hepatic metastasis of murine B16FO melanoma cells by a novel nutrient mixture / M.W.Roomi, T.Kalinovsky, N.W. e.a. // Oncol Rep. 2008. 20(4). - P.809-817

226. Sen C. Inward potassium transport systems in skeletal muscle derived cells are highly sensitive to oxidant exposure / C. Sen, J.Kolosova, O. Hanninen //Free radical Biol, med. 1994. - 4. - P. 130-136

227. Shehata M. Protective effect of antioxidant adjuvant treatment with hormone replacement therapy against cardiovascular diseases in ovariec-tomized rats / M.Shehata, M.A.Kamel // Endocr. Regul. 2008, - 42(2-3). -P.69-75.

228. Shi X.M. Protective effect of tanshinone II A on lipopolysaccharide-induced lung injury in rats / X.M. Shi, L.Huang, S.D.Xiong, X.Y.Zhong // Chin. J. Integr. Med. -2007. 13(2). -P.137-140.

229. Shy M.E. Charcot-Marie-Tooth disease: an update / M.E.Shy // Curr. Opin. Neurol. 2004. - 17. - 5. - P.579-585.

230. Skrha J. Effect of simvastatin and fenofibrate on endothelium in Type 2diabetes. J.Skrha, T.Stulc, J.Hilgertova e.a. // Eur. J. Pharmacol. 2004. -16.-493(1-3).-P.183-189.

231. Solov'eva A.V. Impact of Opisthorchis invasion on lipid peroxidation and hemostasis during pregnancy / A.V.Solov'eva // Klin. Lab. Diagn. -2008.- 12.-P.20-23

232. Stief T.W. Singlet oxygen inactivates fibrinogen, factor V, factor VIII, factor X, and platelet aggregation of human blood / T.W.Stief, J.Kurz, M.O.Doss, J.Fareed // Thromb. Res. 2000. - 15. - 97(6). - P.473-480.

233. Su D. Three mammalian cytochromes b561 are ascorbate-dependent fer-rireductases / D.Su, H.Asard // FEBS J. 2006. - 273. - 16. - P:3722-3734.

234. Suwa K. Thyroxine deiodination associated with NADPH-dependent lipid peroxidation in a submicrosomal system / K.Suwa, M. Nakano// Proc Soc Exp Biol Med. 1975. - 150. - 2. - P. 401-6

235. Svirbey J.L. The chemical nature of vitamin C / J.L.Svirbey, A.Szent-GyÖrgyi // Biochem. Joum. 33. - 27.- P.279-285

236. Szent-GyÖrgyi A. Description of a new carbohydrate derivative/ A.Szent-GyÖrgyi //Biochem. Joum. 1928. - 22. -4. -P1387-1409

237. Tofler G.H. The effect of vitamin C supplementation on coagulability and lipid levels in healthy male subjects. G.H.Tofler, J.J.Stec, I.Stubbe, e.a. // Thromb. Res. 2000. - 1. - 100(1). - P.35-41.

238. Tousoulis D. Vitamin C affects thrombosis/ fibrinolysis system and reactive hyperemia in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease /D.Tousoulis, C.Antoniades, C.Tountas, e.a. // Diabetes Care. -2003. 26(10). - P.2749-2753.

239. Turi J.L. Duodenal cytochrome b: a novel femreductase in airway epithelial cells / J.L.Turi, X.Wang, A.T.McKie e.a. // Am. J. Physiol.1.ng. Cell Mol. Physiol. 2006. - 291. - 2. - P. 272-280

240. Van Guilder G.P. Acute and chronic effects of vitamin С on endothelial fibrinolytic function in overweight and obese adult humans / G.P.Van Guilder, G.L.Hoetzer, I.I.Greiner e.a. // J Physiol. 2008. - 15. - 586(14). -C. 3525-3535.

241. Venditti P., De Leo Т., Di Meo S. Antioxidant-sensitive shortening of ventricular action potential in hyperthyroid rats is independent of lipid peroxidation // Mol Cell Endocrinol. 1998. - 142. - 1.-2. P. 15-23

242. Vogt E. Uber die Behandlung Gynecologischer Blutungen nit Vitamin С / E.Vogt it Munch. Med. Wochensch. 1935. - 82. - S. 263-265

243. Wada H. Increastd plasma solubilit fibrinin patients with dissiminated iinravascular coagulation / H.Wada, Y.Wakita, T.Nakase e.a. // Am. J. Hematol., 1996. 51.-P. 255-260.

244. Wada H. The diagnosis and treatment of the DIC-syndrome / H.Wada, C.Esteban, H.Gabbaza e.a. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 1. С. 16-22.

245. Woolf KL. Elevated plasma homocysteine and low vitamin B-6 status in nonsupplementing older women with rheumatoid arthritis / K.Woolf, M.M.Manore // J. Am. Diet. Assoc. 2008. - 108(3). - P.443-453

Информация о работе

Васильев, Лазарь Анадасович
кандидата медицинских наук
Уфа, 2010
ВАК 03.00.04

Диссертация

Влияние С-авитаминного питания и избытка витамина С на состояние гемостаза и липидпероксидацию при гипо- и гипертиреозе(экспериментальное исследование) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы