Условно-патогенные микробы: системный подход к проблемам лекарственной устойчивости и роли при воспалительных процессах

Абдалкин, Михаил Евгеньевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Условно-патогенные микробы: системный подход к проблемам лекарственной устойчивости и роли при воспалительных процессах
ВАК РФ 03.02.03, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Условно-патогенные микробы: системный подход к проблемам лекарственной устойчивости и роли при воспалительных процессах"

На правах рукописи

005004126

АБДАЛКИН МИХАИЛ ЕВГЕНЬЕВИЧ

УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫЕ МИКРОБЫ: СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ПРОБЛЕМАМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ И РОЛИ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ

03.02.03 - «Микробиология»

14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология»

- 1 ДЕК 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа-2011

005004126

Работа выполнена в Негосударственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ» Министерства образования и науки Российской Федерации Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Билёв Александр Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор Жесткое Александр Викторович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Амирова Виктория Радековна доктор медицинских наук, профессор Потатуркина-Нестерова Наталья Иосифовна доктор медицинских наук, профессор Ларионов Леонид Петрович Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита состоится «23» 2011 г. в V•/ часов на заседании

Объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Автореферат разослан « » 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

К.А.Лукманова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Со второй половины XX века в экономически развитых странах мира наблюдается устойчивый рост уровня заболеваемости патологией, вызываемой условно-патогенными бактериями и грибами. Антропогенное воздействие, как мощный фактор эволюции живой материи, привело в последние годы к стиранию грани между ними и облигатно-патогенными микроорганизмами, т.е. возбудителями «классических» инфекций [Яковлев В.П. и др., 2003; Rolston К.V.l., 2005].

В настоящее время доказана этиологическая роль целого ряда условно-патогенных бактерий и грибов в возникновении инфекционного процесса различной локализации [Анкирская A.C. и др., 2006; Веселов A.B., Козлов P.C., 2006; Muratani Т., 2004]. Однако в отношении некоторых из них данный вопрос не в полной мере изучен, хотя отрицательное влияние избыточной микробной колонизации слизистых оболочек различных органов на структуру, метаболическую и ферментативную активность эпителиальных клеток показано целым рядом ученых [Ардатская М.Д. и др., 1996, 2001; тендеров Б.А., 1998; Коршунов В.М. и др., 1999].

Другой важнейшей проблемой современной медицины стало массовое распространение лекарственной устойчивости в популяциях условно-патогенных бактерий и грибов [Манграм А.Дж. и др., 2003; Шагинян И.А., Чернуха Ю.М., 2005; Rex J.H. et al., 1995]. В последнее десятилетие сформировалось устойчивое мнение, что одним из важнейших признаков микробной патологии в XXI веке станет появление новых полирезистентных штаммов возбудителей, против которых лечащий врач будет бессилен подобрать необходимый антимикробный препарат [Mazuda N. et al., 1995; Davies J.E., 1997; Jones A.M. et al., 2001]. Разработка универсальных рекомендаций по эмпирической антимикробной терапии невозможна вследствие выраженных колебаний в уровнях и частоте распространения резистентных штаммов бактерий и грибов в разных географических регионах и даже разных биотопах тела человека [Страчунский Л.С.и др., 2003; Тец В.В., 2003; Янов Ю.К., 2003; Бухарин О.В. и др., 2005].

Эпидемиологический надзор за микробным пейзажем заболеваний и резистентностью их возбудителей к антимикробным препаратам в каждом

конкретном регионе является в настоящее время единственно приемлемым инструментом обоснования адекватной эмпирической антимикробной химиотерапии [Cuevas О. et al., 2004; Sader H.S., Jones R.N., 2005]. Другое важнейшее направление в повышении ее эффективности - разработка фармакологических способов преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов.

Исходя из вышеизложенного, актуальным является изучение связи условно-патогенных бактерий и грибов с патологией человека, их резистентности к антибиотикам, а также разработка методических подходов к ее преодолению.

Цель исследования

Разработка и обоснование способа преодоления лекарственной резистентности условно-патогенных микроорганизмов на основе системного анализа закономерностей ее распространения при патологических процессах, возникающих за пределами госпитальной среды.

Задачи исследования

1 Выявить особенности циркуляции условно-патогенных бактерий и грибов при воспалительных процессах различной локализации, а также роль некоторых из них в возникновении и развитии патологии у больных амбулаторного профиля.

2 Определить спектр резистентности условно-патогенных микробов к антимикробным препаратам, а также характер и причины распространенности множественной лекарственной устойчивости в их популяциях за пределами госпитальной среды.

3 Сравнить распространенность лекарственной устойчивости у гомологичных видов бактерий и грибов, выделенных из различных локализаций в макроорганизме.

4 Провести эпидемиологический анализ условий и факторов риска колонизации различных биотопов тела человека полирезистентными штаммами условно-патогенных микробов, а также особенностей клинических проявлений вызываемой ими патологии.

5 Разработать способ преодоления лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий и грибов, оценить его эффективность in vitro и in vivo, а также безвредность в экспериментах на лабораторных животных.

Научная новизна исследования

Доказана этиологическая роль коагулазонегативных стафилококков, отдельных видов корипебактерий и факультативных эшерихий в развитии воспалительных процессов различной локализации у больных.

Получены новые данные о региональных особенностях распространения лекарственной устойчивости в популяциях наиболее актуальных видов условно-патогенных бактерий и грибов у амбулаторных больных. Установлено, что отличия в резистентности к антимикробным препаратам эпидермального стафилококка и факультативных эшерихий определяются их локализацией в организме человека.

Впервые показано, что полирезистентные и панрезистентные штаммы условно-патогенных бактерий и грибов получили широкое распространение среди населения вне госпитальной среды. Ведущую роль в их формировании играет не вынос госпитальных штаммов за пределы лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), а массовое потребление антимикробных препаратов, приобретаемых в аптеках.

На основании данных эпидемиологического анализа впервые определены факторы риска и условия колонизации микробиотопов тела человека антибиотикорезистентными штаммами условно-патогенных микробов; выявлены особенности клинических проявлений вызываемой ими патологии; установлена передача детерминант резистентности к ряду антимикробных препаратов в ассоциациях грамположительных бактерий.

Впервые разработан способ преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов, основанный на эффекте синергизма в комбинированном действии антимикробных препаратов и анилиновых красителей,применяемых в субингибирующих дозах. Показана его эффективность и безвредность в доклинических испытаниях. Установлено, что разработанный фармакологический способ преодоления лекарственной устойчивости является универсальным не только в отношении различных микроорганизмов (бактерий, грибов), но и широкого спектра антимикробных препаратов (антибиотиков разных групп, фторхинолонов, нитрофуранов и антимикотиков).

Разработаны новые лекарственные средства для реализации способа преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов, определены их оптимальные технологические параметры приготовления и допустимые сроки

хранения.

Разработан универсальный способ постановки реакции задержки цитотоксического гемолиза эритроцитов для подтверждения этиологической роли выделенного клинического штамма микроорганизма в патологии данного пациента.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретический вклад в клиническую микробиологию заключается в установлении закономерностей циркуляции лекарственной устойчивости в популяциях условно-патогенных микробов, выявлении самостоятельной роли некоторых бактерий как возбудителей неспецифических воспалительных заболеваний различной локализации, доказательстве факта распространения полирезистентных бактерий и грибов за пределами госпитальной среды, определении факторов риска и условий колонизации ими слизистых оболочек человека.

Теоретический вклад в фармакологию заключается в обосновании нового подхода к преодолению лекарственной устойчивости микроорганизмов, основанного на повреждении различных структур микробной клетки, отвечающих за признак резистентности, субингибирующими дозами анилиновых красителей. Данный подход быть использован в качестве основы для решения проблемы преодоления лекарственной устойчивости в вирусологии, паразитологии и онкологии.

Для практического здравоохранения предложены схемы эмпирический антимикробной химиотерапии ряда гастроэнтерологических и акушерско-гинекологических видов патологии в амбулаторно-поликлинической практике, а также патологических процессов других локализаций, вызванных условно-патогенными бактериями и грибами. Кроме того, рекомендованы для использования в практике работы ЛПУ разработанные блок-программы организации мероприятий по инфекционному контролю за циркуляцией лекарственной резистентности условно-патогенных микроорганизмов в госпитальной среде и за ее пределами и составления схем эмпирической антимикробной химиотерапии.

Успешно проведенные доклинические испытания лабораторных образцов новых антимикробных лекарственных средств обосновывают целесообразность доведения их до фармакопейных лекарственных форм, что позволит повысить

эффективность лечения патологии, обусловленной полирезистентными микроорганизмами.

Положения, выносимые на защиту

1 У амбулаторных больных г. Самара доминирующая роль в этиологии воспалительных заболеваний различной локализации принадлежит условно-патогенным микроорганизмам: стафилококкам (золотистому и эпидермальному), энтеробактериям (клебсиеллам, энтеробакгерам, лактозонегативным эшерихиям) и различным видам грибов рода Candida.

2 Множественная лекарственная устойчивость условно-патогенных микроорганизмов получила широкое распространение за пределами госпитальной среды. Ее характер определяется структурой продаж антимикробных препаратов через аптечную сеть в конкретном географическом регионе, а также локализацией возбудителя заболевания в организме больного.

3 Воспалительные заболевания, обусловленные полирезистентными микроорганизмами, характеризуются более тяжелыми клиническими и дисбиотическими проявлениями. Факторами риска колонизации ими слизистых оболочек являются длительность заболевания и кратность предшествующей антимикробной химиотерапии.

4 Разработанный фармакологический способ преодоления лекарственной устойчивости обладает универсальностью не только в отношении различных" микроорганизмов (бактерий, грибов) и способов введения в макроорганизм, но также широкого спектра антимикробных препаратов (антибиотики разных групп, фторхинолоны, нитрофураны и антимикотики). Новые лекарственные средства для его реализации эффективны in vivo, безвредны, сохраняют стабильность свойств в процессе длительного хранения, а технология щ приготовления проста и доступна для предприятий фармацевтической промышленности.

Реализация

Результаты проведенных исследований реализованы изобретениями: «Способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов» (патент РФ № 2363470 от 10 августа 2009 г. - переуступлен заводу по производству медицинских препаратов ООО «ОЗОН» из г. Жигулевска - регистрация 26.06.2010 договор № РД0066300), «Способ постановки реакции задержки цитотоксического гемолиза» (патент РФ № 2352945 от 20 апреля 2009 г.),

изданием Методических рекомендаций для врачей Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области «Эмпирическая антимикробная химиотерапия воспалительных заболеваний, ассоциированных с условно-патогенными бактериями в амбулаторной практике» (2007), составлением отчета о НИР по проблеме № 3 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ на тему: «Микробная экология и ее нарушения при различных видах патологии человека» (2007). Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры медико-биологических дисциплин НОУ ВПО СМИ «РЕАВИЗ», в клиническую практику гинекологического отделения ММУ «Городская клиническая больница №2 имени Н.А.Семашко», терапевтического отделения лечебно-диагностического комплекса «МЕДГАРД», поликлиники НОУ ВПО СМИ «РЕАВИЗ», стоматологической клиники ООО «К-Дент» г. Самары, Госпиталя МСЧ ГУВД по Самарской области.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», XI, ХП и ХШ Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека», 40-й и 41-й научно-практической конференции научно-педагогического состава Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ «Актуальные вопросы военной медицины», VII научной Международной конференции «Гомеостаз и эндоэкология» (Египет, г. Хургада), V, VI Международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, г. Бангкок, Патгайа), IV общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования», X Международном конгрессе МАКМАХ/ЕБМШ по антимикробной терапии, 1П Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням.

Публикации

По результатам проведенных исследований опубликовано 28 работ, в том числе 15 - в изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых

научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук» ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и одна монография.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста, иллюстрирована 66 таблицами, 24 рисунками и двумя клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, обсуждения их результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 529 наименований, из которых 229 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена на кафедре медико-биологических дисциплин и в подразделениях Негосударственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ» Министерства образования и науки Российской Федерации, Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» Министерства обороны Российской Федерации, в Самарской областной клинической больнице № 1 им. М.И.Калинина, Поликлинике ГУВД Самарской области, Женской консультации МСЧ № 17, Пульмонологическом центре г. Самара (ММУ МСЧ № 12), МУЗ «Городская клиническая больница № 3», 1321-м Центре государственного санитарно-эпидемиологического надзора Министерства обороны РФ, ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Самарской области».

Под нашим наблюдением находилось 1063 человека, среди которых было 415 больных с хронической патологией органов пищеварения (гастрит, панкреатит, холецистит, энтероколит, синдром раздраженной толстой кишки), 291 пациентка с хроническими акушерско-гинекологическими заболеваниями

(бактериальный и кандидозный вульвовагиниты, бактериальный вагиноз). Кроме этого в исследование были включены 44 человека с острыми бронхолегочными заболеваниями (внебольничная пневмония, острый бронхит), 82 - с ангиной и обострением хронического тонзиллита, 151 - с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей (абсцедирующий фурункул, карбункул, флегмона, абсцесс, инфицированная рана мягких тканей, панариций). Основное количество больных составляли лица в возрасте 16 - 59 лет (88,6 - 100,0 %). В качестве группы сравнения служили 80 практически здоровых лиц.

Все пациенты подвергались тщательному клиническому обследованию, согласно общепринятой схеме исследования больного в терапевтической и хирургической клинике. Диагноз подтверждался физикальными, лабораторными данными, результатами инструментальных исследований. Жалобы больных, анамнез жизни и заболевания опрашивались согласно общепринятым методикам [Лобзин Ю.В., 2000].

Общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи проводили в лабораторных отделениях ЛПУ по стандартным методикам [Карпищенко А.И., 1999]. У больных с пневмонией и бронхитом проводилась рентгенография органов грудной клетки, а при патологии органов брюшной полости - по показаниям фиброгастродуоденоскопии и ультразвукового исследования.

Все женщины с акушерско-гинекологической патологией подвергались осмотру гинекологом. Оценке подлежали состояние слизистой оболочки влагалища, шейки матки (с обязательным использованием кольпоскопии). Особое внимание уделялось характеру (цвет, запах, консистенция) и количеству выделений из влагалища. Размер матки и ее расположение, размеры, болезненность и подвижность придатков определяли путем бимануального влагалищного исследования.

Состав вагинального секрета изучали путем микроскопии мазков, окрашенных по Романовскому - Гимзе, Граму и метиленовым синим. Параллельно производилось измерение рН вагинального секрета с помощью полосок универсальной индикаторной бумаги фирмы "ЬасЬета" (Чехия). Постановку аминного теста и определение "ключевых клеток" осуществляли согласно методикам, приведенным А.С.Анкирской (1995): к выделениям из влагалища, помещенным на предметное стекло, добавляли 10 % раствор

гидроокиси калия; «ключевые клетки» идентифицировали под увеличением микроскопа х90.

Количественный и качественный состав микрофлоры кишечника изучали, согласно требованиям «Руководства по военной микробиологии» (2003), а также следуя методическим рекомендациям «Бактериологическая диагностика дисбактериоза» (1989), методикам С.Д.Митрохина с соавт. (1997), В.М.Коршунова с соавт. (1999). Оценку полученных результатов выполняли в соответствии с ОСТ 915000.11.0004 - 2003 «Протокол ведения больного. Дисбактериоз кишечника». Исследование микробиоценоза влагалища выполняли в соответствии с рекомендациями О.П.Даниловой, Н.А.Никифоровой (1997). При проведении большинства микробиологических анализов использовали отечественные реактивы и питательные среды (их качество контролировали с помощью тест-штаммов золотистого стафилококка АТСС 29213 и кишечной палочки АТСС 25922).

Выделение и идентификацию культур бактерий и грибов выполняли в соответствии с требованиями приказа МЗ СССР № 535 от 24.04. 1985 г.; Руководства по военной микробиологии (2003), а также рекомендаций В.И.Кочеровца, В.С.Михайловой (1995). Дополнительно для идентификации энтеробактерий, стрептококков, стафилококков, грам отрицательных неферментирующих бактерий применяли диагностические тест-системы «Streptotest», «Nefermtest», «Staphylotest», «Enterotest» (Чехия) и системы индикаторные бумажные (Россия). Идентификацию грибов рода Candida проводили с учетом рекомендаций В.МЛещенко (1977), В.Г.Кубась с соавт. (1997), А.Н.Родионова (1998), А.Ю.Сергеева, Ю.В.Сергеева (2000).

При оценке чувствительности бактерий и грибов к антимикробным препаратам in vitro и in vivo руководствовались «Методическими указаниями по изучению противомикробной активности фармакологических веществ» (1999) и МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», инструкциями производителей бумажных дисков. При оценке чувствительности грибов к антимикотикам учитывали требования стандарта М27-А National Committee for Clinical Laboratory Standards (1997).

При проведении эпидемиологических исследований использовали классический эпидемиологический метод, разработанный В.Д.Беляковым с

соавт. (1976, 1989, 2001), Б.Л.Черкасским (1990), Н.Н.Филатовым с соавт. (2001), С.Ф.Усиком с соавт. (2007). По типу организации проведенные исследования отнесены к когортным. Для выявления отдельных факторов риска тех или иных клинических проявлений заболеваний, вызываемых полирезистентными микробами, применяли метод продольных ретроспективных исследований. Продольные проспективные эпидемиологические исследования проводили при оценке эффективности разрабатываемых антимикробных препаратов (по данным опытов in vitro и химиотерапевтических экспериментов на лабораторных животных). Поперечные эпидемиологические исследования (типа «поперечного среза») включали анализ распространенности (частоты встречаемости) изучаемых признаков и их сравнение для определения достоверности различий в выборках больных и популяциях микробов.

Химиотерапевтические эксперименты проведены на 120 беспородных белых мышах массой тела 18-20 г, 40 взрослых беспородных белых крысах массой 250-280 г и 9 беспородных кроликах массой 2,5-3,0 кг. До начала эксперимента все животные проходили двухнедельный карантин.

При моделировании острой генерализованной инфекции (экспериментальный сепсис белых мышей) микроорганизмы (золотистый стафилококк, грибы Candida albicans) вводились однократно внугрибрюшинно в дозе 108 живых клеток. При моделировании локализованной гнойной инфекции кожи 109 живых клеток золотистого стафилококка вносили белым крысам на раневую поверхность лопаточной области. При моделировании кандидозного вульвовагинита у самок белых крыс использовалась заражающая доза 108 живых клеток, введенная однократно интравагинально. Заражающие дозы микроорганизмов, а также методические приемы введения их суспензий были выбраны, исходя из данных С.В.Райковой, Г.М.Шуб (2005), Т.Н.Лебедевой (2004), методических рекомендаций «Методы экспериментального изучения биологически активных веществ на моделях вульвовагинита» (2003). Экспериментальные исследования проводились при соблюдении правил, сформулированных в приказах МЗ СССР № 1 от 10.10.1989 г., № 1045-73 от 6.04.1973г.

На фоне развившейся инфекции у животных оценивали действие испытуемых лабораторных образцов лекарственных препаратов (при сепсисе

вводили растворы ежедневно однократно внутрибрюшинно, при локализованной гнойной инфекции наносили мази однократно накожно, при экспериментальном вульвовагините вводили растворы однократно ишравагинально и внутрибрюшинно). При оценке их эффективности руководствовались «Методическими указаниями по изучению противомикробной активности фармакологических веществ» (1999). В экспериментах использовали один вид контроля - с лечением препаратом, к которому микробы были резистентны in vitro, и который входил в состав разрабатываемого нами лекарственного средства (комбинированная антимикробная рецептура).

Для оценки острой, хронической токсичности, сенсибилизирующего и раздражающего действия разработанных комбинированных антимикробных рецептур применяли методики, изложенные А.И.Карпищенко с соавт. (1999), Л.Н.Серновым, В.ВГацура (2000).

Лекарственные формы разрабатываемых антимикробных препаратов готовили в асептических условиях путем смешивания в фарфоровой ступке пестиком мазей с антибиотиками (на основе ланолина или медицинского вазелина) с водными или спиртовыми (на этаноле) растворами метиленового синего, бриллиантового зеленого, фуксина. В стеклянных колбах смешивали вышеуказанные красители с водорастворимыми формами антимикробных препаратов. Полученные комбинированные антимикробные рецептуры после фасовки закладывали на хранение в защищенном от света месте при комнатной температуре (от +22 до + 25°С). Через 12 месяцев растворы оценивались по физическим (визуальным) признакам на предмет сохранения гомогенной структуры. У растворов комбинированных антимикробных рецептур коэффициент светопропускания измеряли на фотоэлектроколориметре ФЭК-56М (светофильтр № 5, кювета толщиной 10 мм). У мазей оценивали цвет визуально по цветовой шкале монитора персонального компьютера в единицах с помощью программы "Power point" (опция - "спектр заливки"). Кроме того, проводилась оценка антимикробной активности приготовленных комбинированных рецептур на выбранных полирезистентных клинических изолятах бактерий и грибов.

На диссертационное исследование получено разрешение Комитета по биоэтики при Самарском государственном медицинском университете

(протокол № 73 от 13.01.2009 г.)

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на компьютере «Partner E418L» с использованием прикладной программы "Statgraphics Plus for Windous" по методикам С.Г.Григорьева с соавт. (1990), В.Дюк (1997), комплекта статистических программ "Statistica 6,0" по методике В.И.Юнкерова, С.Г.Григорьева (2002). Полученные данные интерпретировали по рекомендациям Г.ФЛакина (1990), В.И.Юнкерова, С.Г.Григорьева (2002).

Общая характеристика проведенных исследований представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Объем и методики проведенных исследований

Методики исследования Объем исследования, ед

Физикальное обследование, опрос 608

Анализ данных о больном в истории болезни 455

Рентгенография органов грудной полости 44

Общий анализ крови 277

Биохимический анализ крови 178

Анализ на дисбиоз кишечника 455

Анализ на дисбиоз влагалища 423

Бактериологическое исследование мокроты, соскоба с глоточных миндалин, раневого отделяемого 277

Идентификация микробов до рода (вида) 3628

Определение чувствительности клинических изолятов бактерий и грибов к комплексам антимикробных препаратов диско-диффузионным методом 789

Определение чувствительности бактерий и грибов к различным вариантам комбинированных антимикробных рецептур 1062

Эксперименты на лабораторных животных 16

Эпидемиологические исследования 61

Клинические исследования по установлению этиологической роли бактерий 3

Разработка экспертной системы дифференциальной диагностики акушерско-гинеколопиеской патологии с использованием искусственного интеллекта 1

Эксперименты по плану ортогонального латинского прямоугольника 18

Технологические исследования по разработке лекарственных форм 16

Цитологическое исследование вагинального секрета 337

Постановка «аминного» теста 112

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Девять лет наблюдений были посвящены оценке особенностей

циркуляции условно-патогенных микроорганизмов за пределами госпитальной среды среди населения крупного административно-промышленного центра Среднего Поволжья (г.Самара). Для объективизации эпидемической ситуации нами включены в исследования формы патологии, связанные с нарушениями микробной экологии в самых заселенных бактериями и грибами микробиотопах тела человека: кишечнике, влагалище, ротоглотке, кожных покровах.

Анализ микробного пейзажа кишечника у больных (455 чел.) с хроническими заболеваниями органов пищеварения показал, что ассоциированный с условно-патогенными бактериями и грибами дисбиоз является широко распространенным клинико-лабораторным синдромом. При переходе болезни из фазы ремиссии в фазу обострения, он встречался у 67-86 % пациентов, что согласуется с данными, выявленными ранее А.Е.Билёвым (2003) у пациентов с бронхолегочной патологией. В противоположность этому гипотеза В.А.Боброва, Л.Ф.Карпова (1993), Е.В.Будановой с соавт. (1996), Т.К.Корневой (1999) о специфичности изменений кишечной микрофлоры при отдельных видах патологии не нашла своего подтверждения в отношении рассмотренных нами хронических заболеваний (гастрит, холецистит, панкреатит, энтероколит): достоверных отличий в количественном составе микрофлоры у больных не наблюдалось. В структуре дисбиоза у этих пациентов преобладали П и Ш степень микробиологических нарушений, обусловленные в 55-59 % случаев колонизацией кишечника факультативными энтеробактериями: эшерихиями (лактозонегативными н с гемолитическими свойствами), клебсиеллами, энтеробактерами, реже цитробакгерами и протеями. Важное значение в формировании дисбиоза имели также золотистый стафилококк и грибы рода Candida (5- 11 иЗ - 14% случаев соответственно). Другие условно-патогенные аэробные бактерии (цитобакгеры, гафнии, протеи) были выделены только у 2,2 % обследованных нами пациентов.

Дальнейшие исследования циркуляции условно-патогенных микроорганизмов были проведены среди женского населения (423 чел.) г. Самара на примере акушерско-гинекологической патологии. Было установлено, что в большинстве случаев (от 61 до 92 %) заболевания были обусловлены ассоциациями аэробных, анаэробных бактерий и грибов рода Candida, что

согласуется со сведениями, опубликованными Е.А.Крешневой (2000), В.ИЛетровой с соавт. (2003), А.А.Халдиным (2004) относительно других регионов России. Доля пациенток, у которых патологический процесс ассоциировался только с одним видом факультативных микробов, варьировала от 8 -12 % (при кандидозном вульвовагините и бактериальном вагинозе) до 39 % (при бактериальном вульвовагините).

Ведущими в дисбалансе микробной экологии влагалища были эпидермальный стафилококк и коринебактерии. Частота их встречаемости при изученных видах акушерско-гинекологической патологии варьировала в разных группах больных соответственно от 40 до 66 % и от 4 до 38 % при средней концентрации в вагинальном секрете от (9Х105) до (8х106) КОЕ/мл. Это побудило нас более подробно рассмотреть роль данных бактерий в этиологии бактериального вульвовагинита.

В результате проведенных клинических исследований женщин нами были получены данные о способности эпидермального стафилококка и коринебактерий самостоятельно (или в ассоциации друг с другом) вызывать воспалительный процесс во влагалище. Доля таких больных среди обследованных женщин с бактериальным вульвовагинитом составила 42 %.

Золотистый стафилококк выявлялся в вагинальном секрете у 9 - 19 % обследованных лиц в концентрации от (2х105) до (8х107) КОЕ/мл (часто в составе ассоциаций с другими бактериями, а также грибами). Важную роль в колонизации влагалища играли и представители микробиотопа кишечника. Из аэробных и микроаэрофильных бактерий чаще всего встречались энтерококки и факультативные энтеробактерии (лактозонегативные эшерихии, энтеробактеры и клебсиеллы): соответственно в 4 - 26 % и 5 -17 % случаев. Их концентрация в вагинальном секрете была в пределах от (6х105) до (2х10б) КОЕ/мл.

Облигатные анаэробы кишечника (пептострептококки, бактероиды, фузобактерии, мобилункусы и другие) также выделялись из влагалища (либо изолированно, либо в ассоциациях): при бактериальном вульвовагините у 18 %, кандидозном - у 40 %, при бактериальном вагинозе - у 69 % пациенток, что согласуется с данными И. А.Кондулуковой (2000).

В качестве вспомогательного метода дифференциальной диагностики бактериального вагиноза и бактериального вульвовагинита нами была

разработана экспертная система оценки результатов микробиологического анализа вагинального секрета, основанная на искусственном интеллекте -комбинированном применении методов линейной алгебры и интерактивной графики. Учитывая всего три параметра: абсолютное число видов выделенных анаэробных бактерий, абсолютное число видов выделенных микроаэрофильных и аэробных бактерий, содержание анаэробных бактерий и аэробных бактерий в 1 мл вагинального секрета (lg), она позволяла с вероятностью 52-81 % уточнять предварительный диагноз.

Особенностью микробного пейзажа при кандидозном вульвовагините у женщин явилась редкая встречаемость мононоинфекции, вызванной основным возбудителем (всего у 8 % больных). В большинстве случаев наблюдалась ассоциация грибов с аэробными или анаэробными бактериями (соответственно 47 и 19 %), либо с теми и другими одновременно (26 %). Это указывало на необходимость комплексной этиотропной терапии кандидозного вульвовагинита, направленной на эрадикацию как грибов, так и входящих в ассоциацию с ними бактерий. По нашему мнению, отсутствие надлежащего клинического эффекта, обусловливающего необходимость длительного применения антимикотиков у таких больных, связано в значительной степени с наличием сопутствующих условно-патогенных бактерий.

Таким образом, микробиологическими особенностями кандидозного, бактериального вульвовагинита и бактериального вагиноза являются специфичность изменений микробного пейзажа и обусловленность патологического процесса ассоциациями условно-патогенных бактерий и грибов. Наряду с этим особенностью кандидозного вульвовагинита явилось и то, что соотношение случаев, вызванных Candida albicans и прочими видами Candida, составляло у обследованных больных 2:1. Это подтверждает сведения Л.И.Дятловой (2002) о постепенном изменении этиологической структуры кандидоза в пользу последних. Учитывая природную устойчивость некоторых из них к антимикотическим препаратам, на что указывали А.Ю.Сергеев, Ю.В.Сергеев (2004), Н.Н.Кпимко, А.В.Веселов (2007), без идентификации видов грибов выбор средств этиотропного лечения не может считаться достаточно обоснованным.

В отличие от дисбиозов кишечника и женской половой сферы микробный пейзаж ротоглотки при ангине и гнойно-воспалительных процессов в мягких тканях (панариций, флегмоны, абсцессы, инфицированные раны наружных

покровов) (277 чел.), возникших до госпитализации больных, не отличался большим разнообразием (рисунок 1): в его этиологической структуре доминировали стафилококки (золотистый или эпидермальный), а также пиогенный стрептококк. Из области хирургического вмешательства при абсцедирующем фурункуле, карбункуле, флегмоне, абсцессе, инфицированной ране мягких тканей, панариции они выделялись, как правило, в монокультуре (99 %).

Таким образом, у больных амбулаторного профиля в микробном пейзаже гастроэнтерологической, акушерско-гинекологической и хирургической патологии, ассоциированной с условно-патогенными микроорганизмами, доминируют стафилококки (золотистый и эпидермальный), факультативные энтеробактерии (лактозонегативные эшерихии, клебсиеллы, энтеробактеры) и грибы рода Candida.

100

32 42

16 I Я 10 17 №

1 2 По оси ординат - доля микроба в этиологической структуре патологии (%). По оси абсцисс: 1 - ангина (п = 127), 2 - гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей (п = 216).

Бактерии: I I золотистый стафилококк;

ЧЧ\> - эпидермальный стафилококк; ЯИИИ пиогенный стрептококк; другие бактерии.

Рисунок 1 - Этиологическая структура некоторых видов патологии, возникшей за пределами госпитальной среды

Далее, учитывая наибольшую актуальность для медицинской практики в г. Самара указанных микроорганизмов, они были выбраны в качестве объектов изучения при анализе закономерностей распространения лекарственной устойчивости.

Результаты проведенных исследований антибиотикорезистентности у штаммов, выделенных у 963 лиц, позволили установить высокую частоту встречаемости резистентности к антимикробным препаратам в популяциях факультативных бактерий, циркулирующих среди больных амбулаторного профиля с различными видами патологии (таблица 2).

Таблица 2 - Распространенность лекарственной устойчивости среди условно-патогенных бактерий, ассоциированных с патологией, сформировавшейся за пределами госпитальной среды _

Бактерии и их локализация в макроорганизме Количество пггаммов Доли штаммов с полной резистентностью к антимикробным препаратам, %

| ампицил ЛИН 1 \ доксици 1 клин гентами ЦИК левомиц етин эритром ицин цефазол ин ципроф локсаци

Золотистый стафилококк: -кишечник 24 83 54 13 25 47 25 13

- влагалище 40 68 68 24 52 41 16 41

- бронхолегочная система - небные миндалины 44 46 34 43 17 10 7 9 29 32 41 33 14 27 9 20

- область хирургического вмешательства 84 57 34 17 48 56 19 17

Эшщермальный стафилококк: - влагалище 125 80 75 19 53 52 22 27

- небные мивдалины 36 69 47 44 73 58 39 28

- область хирургического вмешательства 67 63 63 27 52 60 5 19

Пактозонегативные эшерихии: -кишечник 40 90 80 73 13 10 13

- влагалище 26 85 81 46 46 - 19 23

Коринебакгерии (врр.): - влагалище 59 41 59 25 56 79 12 39

Энтерококки (врр.): -влагалище 46 54 57 30 36 39 . 20

Клебсиеллы ($рр.): -хишечник 26 100 81 4 4 25 15

Энгеробактеры (¡рр.); - кишечник 38 97 32 18 0 13 13

Примечание - Знак «-» в поле таблицы означает, что определение чувствительности к данному препарату не предусмотрено методической документацией.

Так, у 10 - 25 % штаммов золотистого стафилококка и факультативных энтеробакгерий, выделенных из кишечника, была установлена резистентность даже к цефалоспоринам (2 и 3 поколения). Кроме того, от 13 до 15 % исследованных клинических изолятов энтеробакгерий и 13 % штаммов стафилококков утратили чувствительность к фторхинолонам.

Ситуация, аналогичная вышеизложенной, наблюдалась и в структуре резистентности к антимикробным препаратам у возбудителей некоторых акушерско-гинекодогических заболеваний: к цефалоспоринам были устойчивы от 16 до 22 % клинических изолятов, фторхинолонам - от 20 до 41 %, аминогликозидам - от 19 до 46 %. Эти данные согласуются с публикациями J.RAcar, F.W.Goldstein (1997), T.Muratani, T.Matsumoto (2004), отмечавших утрату чувствительности к данным препаратам среди возбудителей внебольничных инфекций.

Таким образом, нами было установлено, что среди штаммов микроорганизмов, выделенных у амбулаторных больных с различной патологией, наиболее распространенной является резистентность к макролидам, аминопенициллинам, левомицетину, препаратам тетрациклинового ряда, нитрофуранам, наименее - аминогликозидам, цефалоспоринам и фторхинолонам.

Сравнительный анализ распространенности лекарственной резистентности среди отдельных популяций бактерий, обусловивших патологические процессы в различных органах у обследованных больных, показал, что для выделенных штаммов золотистого стафилококка отмечались статистически достоверные различия в отношении чувствительности к фторхинолонам, аминопенициллинам и препаратам тетрациклинового ряда. Доминирующей экологической нишей по частоте встречаемости резистентных штаммов S.aureus было влагалище, затем следовал кишечник, область хирургического вмешательства, бронхолегочная система и небные миндалины.

Эти данные согласуются с данными О.В.Бухарина с соавт. (2005) и Л.М.Хуснутдиновой (2006) об отличиях в резистентности популяций микробов, выделенных из различных микробиотопов тела человека.

Аналогичные исследования были проведены и в отношении эпидермального стафилококка. Они представляли особый интерес, так как подробному изучению лекарственной устойчивости этого микроба ранее не уделялось должного внимания за исключением единичных публикаций [Карпушкина Н.Б. и др., 2007]. Нами показано, что отсутствие отличий по частоте циркуляции резистентных штаммов S.epdermidis в различных экологических нишах тела человека касалось только ципрофлоксацина и эритромицина. По всем остальным изученным антимикробным препаратам установлено достоверное превышение доли устойчивых клинических изолятов, выделенных из влагалища и небных миндалин в сравнении с таковыми из области хирургического вмешательства. Ранее подобные сравнительные исследования касались только микробиотопов кожи и глаз [Бухарин О.В. и др., 2005].

У лактозонегативных эшерихий, выделенных из разных органов, таких существенных отличий в резистентности к антимикробным препаратам, как у стафилококков, не выявлено. Тем не менее, доля штаммов кишечной микрофлоры, полностью утративших чувствительность к доксициклину, превышала таковую у ассоциированных с акушерско-гинекологической патологией в 1,6 раза (р < 0,05). В противоположность этому, у штаммов микробов, выделенных из влагалища, в 3,6 раза чаще, чем у обусловивших дисбиоз кишечника, встречалась резистентность к левомицетину (р < 0,05).

Выявленный нами факт отличий в распространенности лекарственной устойчивости в популяциях бактерий, изолированных из различных органов и участков тела человека, имел принципиальное значение, так как являлся важным аргументом в пользу обоснования утверждения о том, что при решении проблемы эмпирической антимикробной химиотерапии следует учитывать

локализацию инфекционного процесса в организме больного.

Сравнительный анализ распространенности резистентности к различным антимикробным препаратам в популяциях условно-патогенных бактерий, выделенных у больных, проживающих в г. Самара, показал, что по распространенности резистентности энтеробактерий к гентамицину и ципрофлоксацину г. Самара занимал промежуточное положение между г. Оренбург, где большинство выделенных штаммов были чувствительны к этим препаратам, и г. Москва и г. Санкт-Петербург, в которых отмечалась низкая чувствительность к антимикробным препаратам. Аналогичные данные получены в отношении Б.аигеив и коагулазонегативных стафилококков, что подтверждает сведения Л.С.Сграчунского с соавт. (2003), В.В.Тец (2003), Ю.КЛнова (2003) о неравномерности частоты встречаемости устойчивости бактерий к антимикробным препаратам в различных географических регионах.

В дальнейшем нами была исследована распространенность множественной лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий, ассоциированных с различными видами патологии, сформировавшейся за пределами госпитальной среды (789 штаммов). Оказалось, что от 35 до 53 % штаммов золотистого стафилококка и факультативных энтеробактерий, выделенных из кишечника больных, обладали этим свойством. О тенденции к увеличению доли эшерихий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью, также указывали Е.Р.Ну1е е1 а1. (2005).

Особенностью акушерско-гинекологических заболеваний (вагинитов и бактериального вагиноза) явилось то, что от 62 до 76 % штаммов стафилококков, энтерококков, лактозонегативных эшерихий и коринебакгерий, выделенных у 423 женщин, обладали множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, были выявлены панрезистентные штаммы условно-патогенных бактерий, утративших чувствительность одновременно к восьми группам исследованных антимикробных препаратов: фторхинолонам, аминогликозидам, левомицетину, цефалоспоринам, макролидам,

тетрациклинам, нитрофуранам, аминопенициллинам. Их доля в общей структуре клинических изолятов, выделенных от больных амбулаторного профиля, составила от 3 до 12 %.

Существенно отличалась и распространенность множественной лекарственной устойчивости в популяциях золотистого стафилококка, выделенных из разных органов и участков тела больных: частота встречаемости данного признака была достоверно выше среди штаммов, колонизирующих микробиотопы влагалища и кишечника, в сравнении с микробами, выделенных из зева и бронхолегочной системы (р < 0,05). Клинические изоляты из области хирургического вмешательства занимали промежуточное положение. Доли полирезистентных штаммов, полностью утративших чувствительность к трем и более антимикробным препаратам разных химических классов из 7 исследованных, составили: для микроорганизмов, выделенных из влагалища -59 %, кишечника - 47%, области хирургического вмешательства - 40 %, бронхолегочной системы - 27 %, небных миндалин - 22 %.

Нами установлена высокая частота встречаемости метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка (\1RSA) среди амбулаторных акушерско-гинекологических больных и пациентов другого профиля, у которых инфекционная патология возникла до госпитализации. Доля таких клинических изолятов среди микроорганизмов, выделенных из влагалища, составила 16,2 %, кишечника - 15,8 %, бронхолегочной системы -15,9 %, небных миндалин - 8,7 %, области хирургического вмешательства -11,9 %. Это свидетельствовало о том, что МИБА вышли за пределы госпитальной среды (или сформировались вне ЛПУ) и распространяются среди «неорганизованного» населения.

Частота встречаемости множественной лекарственной устойчивости в популяциях эпидермального стафилококка, выделенных из разных органов и участков тела больных, до настоящего времени не была изучена. В связи с этим нами были проведены исследования чувствительности к антибактериальным

препаратам у 789 штаммов. Было установлено, что доля полирезистентных штаммов, полностью утративших чувствительность к трем и более препаратам разных химических классов из 7 исследованных нами, составила для микробов, выделенных из влагалища, - 73 %, области хирургического вмешательства и небных миндалин - по 61 %. Это подтверждает приведенные выше данные о значимости S.epidermidis как этиологического фактора в развитии воспалительных процессов в различных органах и участках тела.

При анализе распространенности метицилли нрезистентных штаммов эпидермального стафилококка (MRSE) было установлено, что среди клинических изолятов из влагалища их доля составила 16,4 %, из небных миндалин и области хирургического вмешательства - соответственно 52,8 % и 35,3 %.

Необходимо отметить, что нами впервые была выявлена циркуляция вне госпитальной среды панрезистентных MRSE, т.е. устойчивых ко всем семи испытанным антимикробным препаратам, о чем ранее сведения не были опубликованы. Доля таких штаммов в популяциях MRSE, выделенных из влагалища, составила 35,3 %, небных миндалин - 50,0 %, области хирургического вмешательства - 10,3 %. Установленная нами высокая частота встречаемости MRS A, MRSE и панрезистентных штаммов лактозонегативных эшерихий за пределами госпитальной среды свидетельствует о необходимости принятия неотложных мер по сдерживанию распространения лекарственной устойчивости среди условно-патогенных микроорганизмов.

Важное внимание придавалось нами изучению распространенности резистентности к антимикотикам в популяциях грибов рода Candida, выделенных от больных амбулаторного профиля (423 чел.). Было установлено, что у выделенных штаммов грибов наиболее часто встречалась лекарственная устойчивость к современным противогрибковым препаратам, которые стали широко применяться в акушерско-гинекологической практике всего 5-7 лет назад: итраконазолу и флуконазолу. Если в отношении итраконазола доли

устойчивых к этим препаратам Candida albicans и других видов Candida были близки (38 и 32 %), то у последних, как наиболее вирулентных, частота встречаемости резистентности к флуконазолу была достоверно выше в 2,2 раза (р < 0,05), что согласуется с данными литературы об устойчивости видов Candida glabrata и Candida krusci к этому антимикотику [Сграчунский Л.С. и др., 2002; Moran J.P. et al., 1998]. Аналогичная картина наблюдалась при сравнительной оценке устойчивости грибов рода Candida к клотримазолу. Следует отметить, что циркуляция полирезистентных штаммов грибов рода Candida, ассоциированных с кандидозным вульвоваганитом, не имеет такого широкого распространения: их доли среди Candida albicans и других видов Candida были равными и составили по 9 %.

Результаты наших исследований, указывающие на широкую распространенность устойчивости изучаемых грибов к играконазолу и флуконазолу, согласуются со сведениями, опубликованными А.С.Анкирской с соавт. (2006), J.R.Wingard (1991), J.H.Rex et al. (1995), Д.Сатгон с соавт. (2001). Однако, В.С.Митрофанова (2001), О.ВГрищенко с соавт. (2003), О.В.Тихонова, Н.В.Наймушина (2004) утверждают о невысокой ее распространенности. Эти данные можно объяснить реально существующими отличиями в распространенности лекарственной устойчивости микроорганизмов в различных географических регионах, на что указывали ранее Р.С.Козлов с соает. (2006), H.S.Sader et al. (2005). Согласно KV.I.Rolston (2005), все отличия в резистентности возбудителей заболеваний определяются местными особенностями эмпирической антимикробной химиотерапии.

При изучении чувствительности грибов рода Candida к противогрибковым препаратам нами получены данные о наличии «инокулят-зависимого» эффекта: зона подавления роста уменьшалась при увеличении величины инокулята. Частота его встречаемости в отношении разных химических классов антимикотиков варьировала, но была достаточно высокой (47 - 76 %), чтобы высказать предположение о возможной связи низкой

эффективности терапии кандидозного вульвовахинита средними терапевтическими дозами препаратов у пациенток с высокой концентрацией возбудителя заболевания во влагалище.

Еще одним важным результатом проведенных исследований было выявление феномена неоднородности популяций грибов по чувствительности к противогрибковым препаратам (42 % у Candida albicans и 53 % у других видов Candida). Это дает некоторое объяснение описанному в литературе (правда, только в отношении бактерий) явлению несоответствия эффективности антимикробных препаратов in vitro и in vivo.

В последующем нами были вскрыты и количественно охарактеризованы эпидемиологические особенности циркуляции лекарственной устойчивости в популяциях наиболее актуальных условно-патогенных микроорганизмов к восьми группам антимикробных препаратов. Они состоят, во-первых, в высокой частоте встречаемости за пределами госпитальной среды полирезистентных штаммов бактерий, а также грибов рода Candida, утративших чувствительность к ряду современных антимикотиков; во-вторых, в существенных отличиях распространенности лекарственной устойчивости среди условно-патогенных микроорганизмов в г. Самара от других регионов России.

На основании вышеизложенного, нами предложена гипотетическая схема условий формирования и распространения полирезистентных микроорганизмов за пределами ЛПУ (рисунок 2). Она показывает, что полирезистентные штаммы условно-патогенных микроорганизмов могут оказаться вне госпитальной среды в результате двух причин: выноса микроорганизмов из ЛПУ с помощью медицинского персонала и реконвалесцентов или наличия условий для их формирования среди «неорганизованного» населения при дефектах оказания амбулаторно-поликлинической помощи больным с инфекционной патологией и массового распространения явления самолечения в России.

Место формирования полирезистентных штаммов условно-патогенных микроорганизмов

Госпитальная среда

I I

Вынос госпитальных штаммов из ЛПУ

За пределами госпитальной среды

1 _=х

Факторы риска

Многократное лечение одним препаратом больных с хронической патологией

Нарушение принципов рациональной антимикробной химиотерапии

Нарушение схем приема препаратов больными

Пути распространения полирезистентных штаммов - прямой или опосредованный контакт с носителями в быту или поликлинике

Рисунок 2 - Гипотетическая схема формирования и распространения полирезистентных штаммов микробов за пределами госпитальной среды

Для проверки этой гипотезы нами были исследованы причины широкого распространения полирезистентных штаммов бактерий вне госпитальной среды с помощью одного из методов эпидемиологического анализа -эпидемиологического наблюдения - аналитического исследования с использованием статистического приема измерения связи устойчивости

микробов со структурой потребления лекарственных химиопрепаратов [Беляков В.Д. и др. (1976, 1989, 2001), Черкасский Б.Л. (1990), Филатов H.H. и др. (2001), Усик С.Ф. и др. (2007)]. В качестве сопоставляемых параметров были выбраны распространенность резистентности в популяциях микроорганизмов и структура потребления антимикробных препаратов через различные источники их получения: аптечную сеть, ЛПУ, систему льготного обеспечения населения лекарствами.

В результате проведенного анализа была выявлена прямая сильная статистически достоверная корреляционная связь долей резистентных штаммов только со структурой продаж лекарств в аптеках (коэффициент корреляции от +0.71 до +0.84). Кроме того, именно на долю аптек приходилось 86 % потребляемых в г. Самара антимикробных препаратов. Эти данные свидетельствуют в пользу факта формирования полирезистентных штаммов условно-патогенных микроорганизмов за пределами госпитальной среды. Доля «выноса» госпитальных штаммов полирезистентных микробных из медицинских стационаров во внебольничную среду (к населению), по-видимому, незначительна.

Основываясь на данных проведенных исследований, нами предложен алгоритм составления схем эмпирической антимикробной химиотерапии в амбулаторных условиях для конкретного населенного пункта (рисунок 3). Он был реализован при обосновании перечня препаратов для адаптированных к условиям г. Самара схем эмпирической антимикробной химиотерапии заболеваний, вызываемых условно-патогенными бактериями. Анализ изменений резистентности штаммов микробов, выделенных у больных, к цефалоспоринам, аминогликозидам и фторхинолонам показал, что в прогнозируемом периоде (ближайшие 2 года) эти лекарственные препараты останутся еще достаточно эффективными.

Определение наиболее актуальных видов условно-патогенных микробов, вызывающих патологию у «неорганизованных» континентов населения___________—_

Оценка распространенности лекарственной устойчивости в популяциях актуальных микроорганизмов (с учетом их локализации в организме больного)

Выбор наиболее эффективных групп препаратов для антимикробной химиотерапии воспалительных процессов (заболеваний) различной локализации

Постоянное наблюдение за этиологической структурой заболеваний, вызываемых условно-патогенными микробами и динамикой их лекарственной устойчивости с целью прогнозирования и своевременной корректировки перечня препаратов для антимикробной химиотерапии_

Рисунок 3 - Алгоритм составления схем эмпирической антимикробной химиотерапии

Что касается патологии, ассоциированной с грибами рода Candida, то в данном случае нами обоснована нецелесообразность эмпирического подхода к назначению антимикотических препаратов. Это обусловлено следующими выявленными в процессе исследований причинами: значительной долей видов Candida, отличных от Candida albicans в этиологической структуре кандидоза (некоторые из них обладают природной устойчивостью к противогрибковым антибиотикам); широкой распространенностью резистентности даже у Candida albicans к таким препаратам, как флуконазол, итраконазол и нистатин; неоднородностью значительной части популяций возбудителей кандидоза по чувствительности к антимикотикам. В связи с этим при подозрении на наличие кандидоза нами рекомендовано у всех таких больных проводить микологическое обследование с установлением как вида возбудителя, так и его антибиограммы.

Помимо проблемы лечения заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, нами было уделено внимание совершенствованию их диагностики и профилактики. Для этой цели были проведены эпидемиологические исследования по установлению условий колонизации микробиотопа влагалища полирезистентными штаммами бактерий; выявлению особенностей клинических проявлений гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, обусловленных полирезистентными стафилококками; определению факторов риска персистенции резистентных к антимикотическим препаратам штаммов грибов рода Candida у больных хроническим кандидозным вульвовагинитом.

Результаты проведенных исследований свидетельствовали о том, что колонизация микробиотопа влагалища MRSA и MRSE сопрововдалась более выраженными дисбиотическими нарушениями у больных, чем в случаях, ассоциированных с метициллинчувствительными штаммами золотистого стафилококка (MSSA) или эпидермалыюго стафилококка (MSSE). Они проявлялись, прежде всего, значительным снижением содержания лактобактерий (вплоть до их полной элиминации), достоверно более высокой концентрацией факультативных бактерий в содержимом влагалища. Кроме того, средняя концентрация самих MRSA в вагинальном секрете достоверно превышала таковую MSSA почти в 10 раз.

Для микробиотопа влагалища, колонизированного полирезистенгными энтерококками или лактозонегативными эшерихиями, а также MRSA, было характерным достоверно меньшее количество видов факультативных бактерий, входящих в состав микробных ассоциаций, что свидетельствовало в пользу этиологической роли рассматриваемых видов бактерий в развитии патологического процесса.

Таким образом, результаты проведенного эпидемиологического анализа показали, что при акушерско-гинекологических заболеваниях микробиотоп влагалища претерпевает специфические изменения в случае его колонизации полирезистентными штаммами стафилококков и энтерококков. Они касаются состояния популяции лактобактерий, разнообразия видов аэробных и анаэробных бактерий, входящих в состав ассоциаций, а также концентрации факультативных микробов. В отличие от этого, характер резистентности

коринебактерий не являлся определяющим фактором в формировании микробного пейзажа во влагалище.

Основываясь на сведениях, опубликованных \У.С.№>Ь1е & а1. (1992) по поводу передачи внехромосомных факторов устойчивости к лекарственным веществам между различными родами бактерий, нами были проведены эпидемиологические исследования по оценке циркуляции детерминант резистентности в микробных ассоциациях.

Было показано, что одновременное присутствие двух и более полирезистентных штаммов факультативных аэробных бактерий в микробиотопе влагалища встречалось почти у половины пациенток (49,2 %). Кроме того, получены новые данные о циркуляции лекарственной устойчивости в некоторых микробных ассоциациях. Они свидетельствовали в пользу передачи детерминант этого признака в ассоциациях эпидермального стафилококка с коринебактериями и энтерококками, а также энтерококков с лакгозонегативными эшерихиями. Однако из 8 групп изученных антимикробных препаратов вышеуказанное явление касалось только тех, к которым резистентность была наименее распространена: аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов.

Оценка клинических проявлений воспаления в области хирургического вмешательства у больных (79 чел.), от которых были выделены изоляты с множественной лекарственной устойчивостью, свидетельствовала о том, что патология, обусловленная МЯЗА, протекала с достоверно более длительной лихорадкой, чем вызванная М88А (р < 0,05). Та же закономерность прослеживалась в отношении частоты встречаемости осложнений, а также таких маркеров воспаления в гемограмме, как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), содержание палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов. По всем другим изученным показателям (доля лимфоцитов и моноцитов, содержание лейкоцитов, длительность госпитализации) отличия не были достоверными. Аналогичные результаты получены при сравнительной оценке клинических проявлений патологии, обусловленной МЛвЕ и МБЗЕ.

Полученные данные указывали, что полирезистентные штаммы стафилококка вызывают у больных развитие более тяжелых клинических проявлений хирургической патологии, чем не имеющие такого признака, что

согласуется с данными А.В.Боровик (1996), S.Perea (2002), S.RCosgrove et al. (2003), E.Lautenbach et al. (2005). Установленная нами закономерность указывала на необходимость оптимизации микробиологического мониторинга при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей. В частности, при хирургическом лечении по поводу панариция, флегмоны, абсцесса, инфицированных ран наружных покровов в случаях тяжелого и длительного течения послеоперационного периода следует исследовать раневой экссудат на наличие MRSA или MRSE.

Для выявления факторов риска персистенции штаммов Candida, резистентных к противогрибковым препаратам, нами был проведен эпидемиологический анализ анамнеза у пациенток с кандидозным вульвовагинитом. Результаты исследования показали, что факторами риска персистенции во влагалище резистентных к флуконазолу и итраконазолу штаммов Candida albicans являются хроническое рецидивирующее течение заболевания и кратность лечения антимикотиками, что могло способствовать селекции высокорезистентных штаммов. Предположение об инфицировании ими в условиях лечебных учреждений при обращении за медицинской помощью (по совокупности изученных показателей) не подтвердилось, хотя Е.Б.Брусина, И.П.Рычагов (2006) сообщали о принадлежности таких изолятов к госпитальным штаммам.

На основании вышеизложенного нами обосновано обязательное бактериологическое обследование больных с хроническим кандидозным вульвовагинитом для определения чувствительности грибов к антимикотикам.

Основываясь на данных проведенных эпидемиологических исследований, нами предложена блок-программа организации лечебно-диагностических и санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий в рамках инфекционного контроля за циркуляцией лекарственной резистентности условно-патогенных микроорганизмов в госпитальной среде и за ее пределами (рисунок 4). Для ее реализации в качестве контингентов риска были выбраны больные с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом, а также пациенты, оперированные по поводу гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, у которых отмечались осложнения в послеоперационном периоде, длительная лихорадка, либо изменения,

характерные для острого воспаления в гемограмме.

Рисунок 4 - Блок-программа организации мероприятий по инфекционному контролю за циркуляцией лекарственной резистентности условно-патогенных микроорганизмов в госпитальной среде и за ее пределами

На заключительном этапе работы нами были выполнены исследования по разработке фармакологического способа преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов. В качестве его основы нами предложено комбинированное применение антимикробных препаратов (к которым микробы резистентны) и анилиновых красителей (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, фуксин). Оптимум содержания последних в препаратах был установлен с помощью метода ортогональных латинских прямоугольников (2 фактора на трех уровнях) [Бирюков В.В., 1968]. Он составил для разных препаратов от 0,00063 до 0,0025 %. В этих концентрациях анилиновые красители не проявляли антисептического эффекта.

На основании анализа литературных данных нами было установлено, что действие анилиновых красителей на микроорганизмы не является специфическим. Оно заключается в ДНК-тропном механизме, а также множественном повреждении различных структур и функций микробной клетки: нарушении проницаемости клеточной стенки, инактивации ферментных систем дыхательной цепи и синтеза белка [Лазарев Н.В., 1961; Франклин Т., Сноу Дж., 1984; Романенко И.М. и др., 2006]. В соответствии с этим субингибирующие концентрации метиленового синего при инкубации без добавления антибиотиков не влияли на скорость роста микробных культур, морфологию и размеры клеток бактерий и грибов. Однако при добавлении в культуральную среду атимикробных или антимикотических препаратов наблюдалось подавление их роста.

Проведенные микробиологические исследования показали, что разработанный способ преодоления лекарственной устойчивости является универсальным не только в отношении различных микроорганизмов (бактерий, грибов), но и широкого спектра антимикробных препаратов (антибиотиков разных групп, фторхинолонов, нитрофуранов и антимикотиков), а также способов их введения в макроорганизм (местно, парентерально, перорально). Эффективность разработанного способа зависела от целого ряда факторов: вида антимикробного препарата; вида анилинового красителя; тинкториальных свойств микроорганизма. Было установлено, что фуксин (в сочетании с

большей частью испытанных антибиотиков) проявлял закономерно меньшую активность, по сравнению с метиленовым синим и бриллиантовым зеленым. В связи с эти он был исключен из дальнейших экспериментальных испытаний созданных композиций in vitro и на животных in vivo.

Исследования эффективности разработанного способа преодоления лекарственной резистентности микроорганизмов in vitro с добавлением в инкубационную среду созданных композиций препаратов показали, что он был более эффективным для грамположительных микробов в сравнении с грамотрицательными (таблица 3).

Таблица 3 - Эффективность способа преодоления лекарственной устойчивости в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов in vitro _._

Микроорганизмы Антимикробные препараты Доли штаммов, у которых преодолена резистентность, %

Staphylococcus aureus Цефазолин, эритромицин, докешдаклин, гентамицин, ципрофлоксацин, фурагин 69-93

Staphylococcus epidermidis Цефазолин, левомицепш, эритромицин, доксициклин, гентамицин, фурагин, ципрофлоксацин 67-90

Corynebacterium (spp.) Левомицетан, эритромицин, доксициклин, гентамицин, ципрофлоксацин, фурагин 70-100

Klebsiella pneumoniae Цефазолин, доксициклин, фурагин, ципрофлоксацин 40-62

Enterobacter (spp.) Гентамицин, доксициклин, фурагин 40-50

Грибы Candida albicans Итраконазол, кегоконазол, флуконазол 100

Примечание: для преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов использовали мегаленовый синий и бриллиантовый зеленый.

Эти результаты согласуются с данными И.М.Романенко с соавт. (2006) о том, что анилиновые красители, применяемые самостоятельно в бактерицидных концентрациях, действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы. Действительно, разработанный нами способ позволял in vitro преодолеть резистентность к антимикробным препаратам различных групп грамположительных микробов: 67-100 % стафилококков и 70-100% коринебактерий и только у 40-62 % энтеробактерий.

Следует отметить высокую эффективность метода в отношении преодоления устойчивости к антимикотикам, установленную для 100 % испытанных штаммов Candida albicans.

Относительно преодоления резистентности к отдельным антимикробным препаратам отмечена вариабельность результатов оценки эффективности использованного способа. Так, например, установлена низкая эффективность применения разработанного способа для борьбы с устойчивостью грибов рода Candida к нистатину. Наибольшая эффективность преодоления лекарственной резистентности золотистого стафилококка показана в отношении эритромицина и гентамицина (92 и 93 % испытанных штаммов, соответственно). Аналогичные результаты получены для исследованных штаммов коринебактерий. В то же время применительно к ципрофлоксацину этот показатель был ниже: 85 % случаев преодоления устойчивости при комбинации препарата с бриллиантовым зеленым и только 69 % - при комбинации с метиленовым синим. Последний в составе различных лекарственных форм можно применять в клинической практике различными способами: местно, перорально и даже внутривенно по 0,003-0,004 г/кг веса тела [Уша Б.В. и др., 2003]. Бриллиантовый зеленый, напротив, не пригоден для парентерального введения, так как, по данным Н.В.Лазарева (1961) и Д.А.Харкевича (1999), его активность в присутствии сыворотки крови снижается в 3000 и более раз. В связи с этим нами была проверена возможность его использования в субингибирующих концентрациях (от 0,00063 до 0,0025 %) для преодоления резистентности к ципрофлоксацину в присутствии сыворотки крови человека. Полученные результаты исследований комбинации

ципрофлоксацин+_бриллиантовый зеленый с сывороткой и сывороткой, разбавленной 1 : 10 показали высокую эффективность использованной комбинации препаратов в отношении полирезистентных штаммов золотистого стафилококка и клебсиеллы. Эти данные свидетельствуют о возможности применения разработанного способа преодоления лекарственной устойчивости микробов в вариантах комбинаций антимикробных препаратов не только с метиленовым синим, но и бриллиантовым зеленым.

Далее нами были проведены экспериментальные исследования эффективности применения in vivo разработанного способа преодоления лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий и грибов на

моделях локализованных (вульвовагинит, раневая инфекция) и генерализованных (сепсис) воспалительных заболеваний у лабораторных животных.

Экспериментальные исследования острой и хронической токсичности созданных композиций проводили на 80 взрослых беспородных белых мышах массой 16 - 18 г; сенсибилизирующее действие изучали на 30 взрослых беспородных белых мышах массой тела 16 -18 г, раздражающее действие - на 9 беспородных кроликах.

При локализованных инфекциях была показана высокая эффективность разработанного способа преодоления лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий и грибов на моделях локализованных (вульвовагинит, раневая инфекция) и генерализованных (сепсис) воспалительных заболеваний у лабораторных животных. Кроме того, в экспериментах была установлена безвредность лабораторных образцов лекарственных средств, содержащих средние терапевтические дозы антимикробных препаратов и субингибирующие концентрации анилиновых красителей, по показателям острой и хронической токсичности, сенсибилизирующего и раздражающего действия.

При проведении технологических исследований нами разработаны 16 лабораторных образцов новых лекарственных препаратов, предназначенных для реализации способа преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов (в форме мазей, растворимых порошков для перорального применения, водных растворов для парентерального введения). Технология приготовления разработанных лекарственных средств проста и доступна для реализации в промышленных условиях. Она включает механическое смешивание в асептических условиях двух компонентов: различных форм антимикробных лекарственных средств, выпускаемых фармацевтической промышленностью (мазей, кремов, растворов, порошков), и растворов (порошков) анилиновых красителей (бриллиантового зеленого или метиленового синего). Нами показано, что они сохраняют стабильность физических, антибактериальных (антимикотических) свойств в течение года (срок наблюдения) при хранении в защищенном от света месте при температуре от +22 до +25°С.

Таким образом, нами реализован системный подход к изучению условно-патогенных микробов. Были изучены количественные характеристики

циркуляции условно-патогенных бактерий и грибов и их роль при развитии воспалительных процессов у амбулаторных больных; лекарственная устойчивость выделенных у этих больных штаммов микроорганизмов; разработан способ преодоления лекарственной резистентности бактерий и грибов. При изучении эпидемиологических свойств условно-патогенных микробов были вскрыты и оценены количественные характеристики циркуляции условно-патогенных бактерий и грибов среди «неорганизованных» контингентов населения с острыми и хроническими видами микробной патологии (т.е. вне госпитальной среды); установлена этиологическая роль эпидермального стафилококка и некоторых видов коринебактерий в развитии воспалительного процесса в женской половой сфере, глоточных миндалинах и области хирургического вмешательства, выявлена доминирующая роль стафилококков (эпидермального и золотистого), отдельных видов коринебактерий, факультативных энтеробактерий (лакгозонегативных эшерихий, клебсиелл, энтеробакгеров), а также грибов рода Candida (преимущественно вида albicans) при воспалении. При исследовании проблемы лекарственной резистентности условно-патогенных микроорганизмов проведена оценка региональных особенностей устойчивости бактерий и грибов к лекарственным препаратам и вскрыты причины ее формирования; определены условия колонизации микробиотопов полирезистентными штаммами микробов и особенности течения вызываемой ими патологии. На основании полученных данных был разработан фармакологический способ преодоления резистентности бактерий и грибов к антимикробным препаратам, заключающийся в приготовлении комбинированных препаратов антибиотиков и анилиновых красителей, была проведена оценка устойчивости лабораторных образцов лекарственных средств, предназначенных для реализации этого способа; их токсических, раздражающих и аллергенных эффектов на лабораторных животных; показана высокая эффективность разработанного способа преодоления резистентности бактерий и грибов к антимикробным препаратам in vitro и in vivo.

Обобщая изложенные данные, необходимо подчеркнуть, что на современном этапе развития медицины необходим постоянный мониторинг микробного пейзажа воспалительных заболеваний на различных территориях, а также контроль за резистентностью их возбудителей с целью своевременной

корректировки схем эмпирической антимикробной химиотерапии. Преодоление лекарственной устойчивости микроорганизмов, как одно из важнейших направлений в инфектологии и клинической микробиологии, должно стать приоритетным направлением при проведении научных исследований в условиях угрожающего здоровью и жизни людей повсеместного распространения полирезистентных бактерий и грибов.

ВЫВОДЫ

1 На основании системного анализа закономерностей распространения лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий и грибов при патологических процессах, возникающих за пределами госпитальной среды, разработан и обоснован способ ее преодоления, основанный на комбинированном применении антибактериальных, антимикотических препаратов в среднетерапевтических дозах и анилиновых красителей в субингибирующих концентрациях, приводящий к снижению эффективности механизмов антибиотикорезистеетности микроорганизмов и усилению бактерицидного (бактериостатического) эффекта действующего химиопрепарата.

2 У больных амбулаторного профиля в микробном пейзаже гастроэнтерологической, акушерско-шнекологической и хирургической патологии, ассоциированной с условно-патогенными микроорганизмами, доминируют стафилококки (золотистый и эпидермальный), факультативные энтеробакгерии (лактозонегативные эшерихии, клебсиеллы, энтеробактеры) и грибы рода Candida. Микробиологические особенности кандидозного, бактериального вульвовагинита и бактериального вагиноза состоят в специфичности изменений микробного пейзажа и высокой частотой обусловленности патологического процесса ассоциациями условно-патогенных бактерий и грибов (88 - 92%).

3 Среди условно-патогенных бактерий, выделенных у больных амбулаторного профиля г. Самара, наиболее распространена резистентность к макролидам (33 - 100 %), аминопенициллинам (34-100 %), левомицетину ( 25 -73 %), препаратам тетрациклинового ряда (10 - 81 %), нитрофуранам (13 - 76 %); в наименьшей степени - к аминогликозидам (7 - 46 %), цефалоспоринам (5

- 39 %) и фторхинолонам (9 - 41 %). Среди грибов рода Candida доминирует устойчивость к флуконазолу (30 - 80 %), итраконазолу (33 - 85 %) и нистатину (27 - 88 %).

4 Распространенность лекарственной резистентности в популяциях условно-патогенных бактерий, выделенных у больных амбулаторного профиля, определяется их локализацией в организме больного, что следует учитывать при разработке региональных схем эмпирической антимикробной химиотерапии.

5 Полирез истентные штаммы условно-патогенных бактерий (в том числе MRS А и MRSE) имеют широкое распространение за пределами госпитальной среды. При этом в микробных ассоциациях выявляется сопряженная резистентность к цефазолину, ципрофлоксацину и генгамицину, что не было характерным для других групп антибиотиков, что свидетельствует о передаче детерминант резистентности между наими. Воспалительные процессы, обусловленные полирезистентными штаммами аэробных условно-патогенных бактерий, сопровождаются у больных более тяжелыми клиническими и дисбиотическими проявлениями. Частота встречаемости лекарственной резистентности в популяциях стафилококков и факультативных энтеробактерий имеет прямую сильную корреляционную связь (коэффициент корреляции от +0.71 до +0.84) со структурой безрецепхурных продаж антимикробных препаратов населению через аптечную сеть. Популяции грибов рода Candida неоднородны по резистентности к антимикотическим препаратам, чувствительность к которым зависит от величины инокулята. Это, в совокупности, может служить факторами риска низкой эффективности этиотропной терапии кавдидозного вульвовагинита. Факторами риска персистенции во влагалище штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазолу и итраконазолу, являются хроническое рецидивирующее течение кандидозного вульвовагинита и многократное применение для лечения антимикотических препаратов.

разработанного способа преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов, не проявляют токсических, аллергенных и раздражающих свойств в экспериментах на лабораторных животных и сохраняют свою эффективность в течение одного года хранения в защищенном от света месте при комнатной температуре (от +22 до + 25°С).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Эмпирическая антимикробная химиотерапия патологии, ассоциированной с условно-патогенными бактериями, в амбулаторно-поликлинических учреждениях должна проводиться с учетом региональных особенностей их резистентности и локализации в организме больного.

2 В амбулаторно-поликпинической практике г. Самара нецелесообразно применять эмпирическую антимикробную терапию у больных хроническим кандидозным вульвовагинитом в связи с широкой распространенностью среди грибов рода Candida резистентности к современным антимикотикам. При выборе средств этиотропного лечения необходимо исходить из результатов оценки чувствительности к ним клинических изолятов. Этиотропная терапия хронического кандидозного вульвовагинита должна сочетаться с эрадикацией сопутствующей факультативной бактериальной микрофлоры, так как моноинфекция (за счет грибов рода Candida) встречается только в 8 % случаев.

Для проведения этиотропной терапии в г. Самара рекомендуются: при бактериальном вульвовагините - аминогликозиды, цефалоспорины 2-3 поколения, фторхинолоны; при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей - аминогликозиды, цефалоспорины 2-3 поколения; при синдроме избыточного роста микрофлоры в кишечнике - цефалоспорины 2-3 поколения, фторхинолоны, левомицетин; при ангине, хроническом тонзиллите в фазе обострения - цефалоспорины 2-3 поколения, фторхинолоны.

3 При составлении схем эмпирической антимикробной химиотерапии бактериальных инфекций целесообразно использовать предложенный нами алгоритм: определить наиболее актуальные виды условно-патогенных микробов, вызывающих патологию у «неорганизованных» континентов населения; оценить распространенность лекарственной устойчивости в популяциях актуальных микроорганизмов (с учетом их локализации в организме больного); выбрать наиболее эффективные группы препаратов для

антимикробной химиотерапии воспалительных процессов (заболеваний) различной локализации; организовать постоянное наблюдение за этиологической структурой заболеваний, вызываемых условно-патогенными микробами и динамикой их лекарственной устойчивости с целью прогнозирования и своевременной корректировки перечня препаратов для антимикробной химиотерапии.

4 Принять меры к ограничению продажи антимикробных препаратов населению через аптечную сеть без рецептов врачей для предупреждения распространения резистентности в популяциях условно-патогенных бактерий и грибов за пределами госпитальной среды.

5 В целях оптимизации микробиологического мониторинга следует исследовать раневой экссудат на наличие МИБА и МИБЕ у больных с тяжелым и длительным течением послеоперационного периода при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей (после хирургического лечения панариция, флегмоны, абсцесса, инфицированных ран наружных покровов).

6 Для дифференциальной диагностики бактериального вульвовагинита, ассоциированного с колонизацией влагалища анаэробными бактериями микробиотопа кишечника, и бактериального вагиноза, протекающего без участия гарднерелл, необходимо применять экспертную систему, разработанную нами с помощью комбинированного применения методов линейной алгебры и интерактивной графики.

7 Целесообразно провести научные исследования по клиническим испытаниям разработанного нами способа преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов с целью обоснования разрешения на применение в медицинской практике лекарственных средств, предназначенных для его реализации. Это позволит повысить эмффективность эмпирической антимикробной химиотерапии и снизить ее стоимость.

8 Ввести в учебные программы профессиональной переподготовки (усовершенствования) врачей амбулаторно-поликлинических учреждений циклы занятий по вопросам рациональной антимикробной химиотерапии с учетом данных региональных особенностей резистентности наиболее актуальных микроорганизмов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абдалкин М.Е. К вопросу о чувствительности грибов рода Candida к антисептикам для местного применения II Труды XI Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека»: «Проблемы выживания человека в техногенной среде современных городов». - Самара, 2006. - С. 33-34.

2. Билёв А.Е., Осипов Ю.А., Осипов М.Ю., Меринов A.B., Абдалкин М.Е.. Змиренкова Л.М., Рыбакова В.И. Факторы риска нарушений микробной влагалища у женщин детородного возраста (по причине кандидозного вульвовашнита) II Труды XI Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека»: «Проблемы выживания человека в техногенной среде современных городов». - Самара, 2006. - С. 188-189.

3. Абдалкин М.Е. Эпидемиологические особенности лекарственной устойчивости золотистого стафилококка при патологических процессах различной локализации // Известия Самарского научного центра Российской академии наук: специальный выпуск ХП конгресс «Экология и здоровье человека». - 2007. - Том 2. - С. 9-12.

4. Абдалкин М.Е.. Билёв А.Е., Жестков A.B., Меринов A.B., Серякова E.H., Панин И.В., Билёва H.A. Эпидемиологические особенности циркуляции грибов рода Candida в госпитальной среде многопрофильного лечебного учреждения // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1 (17). - С. 282.

5. Абдалкин М.Е.. Билёв А.Е., Меринов A.B., Жестков A.B. Чувствительность к анилиновым красителям полиантибиотикорезистентных штаммов грибов рода Candida // Сборник материалов XTV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2007. -С. 530-531.

6. Меринов A.B., Жестков A.B., Абдалкин М.Е.. Жданов И.П., Змиренкова Л.М., Зиганшин А.Р. Способ преодоления лекарственной устойчивости у грибов рода Candida // Сборник тезисов и статей 40-й научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского ВМИ «Актуальные вопросы военной медицины». - Самара, 2007. - С. 252.

7. Билёв А.Е., Абдалкин М.Е., Жестков A.B., Меринов A.B., Величко Я.Г., Панин И.В., Билёва H.A. Структура возбудителей воспалительных заболеваний в военном госпитале и их устойчивость к антибиотикам данным клиник в

Самарском военно-медицинском институте // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1 (17). - С. 279.

8. Жестков A.B., Абдалкин М.Е.. Билёв А. Е. Эмпирическая антимикробная химиотерапия воспалительных заболеваний, ассоциированных с условно-патогенными бактериями в амбулаторной практике // Эмпирическая антимикробная химиотерапия воспалительных заболеваний, ассоциированных с условно-патогенными бактериями в амбулаторной практике. Методические рекомендации для врачей Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области - Самара, 2007. -14 с.

9. Абдалкин М.Е., Карханин Н.П. Этиологическая структура ангины у лиц призывного возраста на территории Самарского военного гарнизона II Сборник тезисов и статей 41-й научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского ВМИ «Актуальные вопросы военной медицины». - Самара, 2008. - С.250-251.

10. Билёв А.Е., Жестков A.B., Абдалкин М.Е., Билева H.A. Распространенность резистентности к антимикробным препаратам у бактерий, ассоциированных с воспалительными заболеваниями в амбулаторной практике г. Самара // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Том 10. - №2. - С. 14.

11. Билёв А.Е., Абдалкин М.Е.. Меринов A.B. К вопросу о появлении клинических изолятов грибов рода Candida, резистентных к амфотерицину В И Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2008. - № 2 (22). - С. 231.

12. Абдалкин М.Е. Особенности зндоэкологии влагалища при бактериальном вульвовагините // Современные наукоемкие технологии: Материалы VII научной международной конференции «Гомеостаз и эндоэкология». - 2008. -№3. - С. 82-83.

13. Абдалкин М.Е. Анаэробы кишечника - проблема амбулаторной практики в акушерстве и гинекологии И Современные наукоемкие технологии: Материалы V научной международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - 2008. - №3. - С. 83.

14. Карханин Н.П., Абдалкин М.Е.. Билёв А.Е., Жестаов A.B., Сергеев О.С., Абдалкина E.H. Лекарственная устойчивость грибов рода Candida, ассоциированных с нарушениями зндоэкологии влагалища и кишечника //

Современные наукоемкие технологии: Материалы VII научной международной конференции «Гомеостаз и эндоэкология». - 2008. - №3. - С. 86.

15. Абдалкин М.Е., Прохоренко И.О., Билева H.A. Особенности нарушений эндоэкологии при хроническом тонзиллите у жителей Самары // Инновационные здоровьесберегающие технологии населению Самарской области. Сборник научных трудов Самарского мед.института «РеаВиЗ». -Самара, 2007/2008. - С. 11-19.

16. Абдалкин М.Е. Стафилококки - возбудители внебольничной пневмонии и их характеристики // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2008. - №2(22). - С. 372-373.

17. Билёв А.Е., Абдалкин М.Е. Распространенность множественной лекарственной резистентности среди возбудителей инфекций мягких тканей // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - №2(22). - С. 462.

18. Билёв А.Е., Абдалкин М.Е., Сергеев О.С., Осипов Ю.А., Осипов М.Ю., Билева H.A. Условно-патогенные микробы и «неинфекционные» болезни у жителей Среднего Поволжья // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - №2(22). - С. 654.

19. Карханип Н.П., Абдалкин М.Е.. Абдалкина E.H., Билёв А.Е., Жестков A.B. Особенности микробиоценоза влагалища при воспалительных заболеваниях, обусловленных MRSA // Фундаментальные исследования. - 2009. - №12. -С. 74-75.

20. Карханин Н.П., Абдалкин М.Е., Абдалкина E.H., Билёв А.Е., Билёва H.A. Условно-патогенные микробы и «неинфекционные» болезни // Успехи современного естествознания: Материалы IV общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования». - 2009. - №2. - С. 40-41.

21. Абдалкин М.Е.. Билёв А.Е., Жестков A.B., Билева H.A. Особенности патологического процесса, обусловленного полирезистентными штаммами стафилакокков // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Том 4. - №2. -С. 33-35.

22. Билёв А. Е„ Абдалкин М.Е., Билева H.A. Использование систем искусственного интеллекта для оценки состояния микробной экологии влагалища // Медицинский альманах. - 2009. - № 2 (7) июнь. - С. 54-55.

23. Билёв А. Е., Жестков A.B., Осипов Ю.А., Абдалкин М.Е. Условно-патогенные микроорганизмы: роль в патологии человека и лекарственная устойчивость // Условно-патогенные микроорганизмы: роль в патологии человека и лекарственная устойчивость. Монография. - Самара, 2009. - 104 с.

24. Билёв А. Е., Жестков A.B., Абдалкин М.Е. О связи распространенности лекарственной устойчивости бактерий со структурой потребления антимикробных препаратов в Самаре // Инфекционные болезни - 2011. - Том 9. - С. 46.

25. Абдалкин М.Е., Абдалкина E.H. Нарушения микробной экологии при неспецифических вульвовагинитах: роль эпидермального стафилококка ■ и коринебактерий // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 3 (Электронный журнал). URL: www.science-education.ru/97-4670 (дата обращения: 18.08.2011).

26. Абдалкин М.Е. Исследование действия новых комбинированных антимикробных рецептур на микроорганизмы in vitro // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 4 (Электронный журнал). URL: www.science-education.ru/98-4715 (дата обращения: 07.09.2011).

27. Абдалкин М.Е. Новый универсальный способ преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов // Фундаментальные исследования. - 2011. -№10 (часть 2). -С. 247-250.

28. Абдалкин М.Е. Сравнительное изучение лекарственной резистентности золотистого стафилококка, ассоциированного с воспалительными заболеваниями органов дыхания // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2011. - Вып. 41, сентябрь. - С. 22-24.

ПАТЕНТЫ

29. Билёв А.Е., Жестков A.B., Абдалкин М.Е.. Меринов A.B. Способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов // Патент РФ № 2363470,10.08.2009 г.

30. Жестков A.B., Жданова А.И., Билев А.Е., Косов А.И., Жданов И.П., Абдалкин М.Е.. Кулагина В.В. Способ постановки реакции задержки цитотоксического гемолиза II Патент РФ № 2352945,20.04.2009 г.

Отпечатано: ИД «Би-Групп», адрес: 443056, г. Самара, ул. Подшипниковая, 2, тел. (846) 33450-10,334-58-20. Тираж 100 экз. Дата выпуска 11.11.2011 г. Заказ № 354.

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Абдалкин, Михаил Евгеньевич

Список сокращений и условных обозначений.

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1 Современные представления о роли условно-патогенных микробов в патологии человека и их лекарственной устойчивости.

1.1 Роль условно-патогенных микробов в нарушении микробной экологии и развитии воспалительного процесса различной локализации.

1.2 Эпидемиология и механизмы лекарственной устойчивости бактерий и грибов.

1.3 Способы преодоления лекарственной устойчивости микробов.

Собственные исследования.

Глава 2 Материал и методы исследований.

2.1 Характеристики обследованных лиц.

2.2 Методы исследований.

2.2.1 Клинические исследования.

2.2.2 Микробиологические исследования.

2.2.3 Эпидемиологические исследования.

2.2.4 Экспериментальные исследования на лабораторных животных

2.2.5 Технологические методы.

2.2.6 Методы статистической обработки результатов исследований.

2.2.7 Техническое оформление результатов исследований.

Глава 3 Эпидемиологические особенности циркуляции лекарственноустойчивых факультативных микробов при дисбиозе кишечника.

3.1 Оценка роли факультативных бактерий и грибов в нарушении микробной экологии в кишечнике.

3.2 Анализ лекарственной устойчивости факультативных микробов микробиотопа кишечника.

Глава 4 Эпидемиологические особенности циркуляции лекарственно-устойчивых факультативных бактерий и грибов при некоторых видах акушерско-гинекологической патологии.

4.1 Эпидемиология дисбиотических изменений в составе микрофлоры влагалища при вульвовагинитах и бактериальном вагинозе.

4.2 Оценка возможности применения систем искусственного интеллекта для дифференциальной диагностики акушерско-гинекологических заболеваний, обусловленных микроорганизмами.

4.3 Определение особенностей лекарственной устойчивости факультативных бактерий микробиотопа влагалища.

4.4 Анализ чувствительности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам.

Глава 5 Сравнительная оценка лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий при патологических процессах различной локализации.

5.1 Золотистый стафилококк.

5.2 Эпидермальный стафилококк.

5.3 Лактозонегативные эшерихии.

Глава 6 Эпидемиологический анализ циркуляции лекарственноустойчивых микроорганизмов по факторам риска.

6.1 Оценка условий колонизации микробиотопа влагалища лекарственно-устойчивыми бактериями.

6.2 Определение особенностей клинических проявлений гнойно-воспалительных заболеваний, обусловленных MRSA и

MRSE.

6.3 Выявление факторов риска персистенции грибов рода Candida, резистентных к антимикотическим препаратам.

Глава 7 Обоснование схем эмпирической антимикробной терапии и профилактики воспалительных заболеваний применительно к условиям г. Самара.

Глава 8 Разработка способа преодоления лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий и грибов.

8.1 Выбор оптимальных условий преодоления резистентности микробов к антимикробным препаратам различных групп in vitro.

8.2 Определение механизма преодоления лекарственной устойчивости при применении разрабатываемого способа.

8.3 Анализ действия комбинированных антимикробных рецептур на полирезистентные бактерии и грибы in vitro и in vivo.

8.4 Оценка безвредности, острой и хронической токсичности, раздражающего действия комбинированных антимикробных рецептур.

8.5 Разработка технологии приготовления и определение допустимых сроков хранения комбинированных антимикробных рецептур.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Условно-патогенные микробы: системный подход к проблемам лекарственной устойчивости и роли при воспалительных процессах"

Актуальность

Со второй половины XX века в экономически развитых странах мира наблюдается устойчивый рост уровня заболеваемости патологией, вызываемой условно-патогенными бактериями и грибами. Эти микробы, часто обнаруживаемые в организме здоровых людей или в объектах окружающей среды (почве, воде, растениях), обычно обусловливали инфекционный процесс у иммунокомпроментированных лиц, при массивности заражения или смене основной эпидемиологической локализации в организме восприимчивого хозяина [Смирнов И.В., 2000; Билёв А.Е. и др., 2007]. Однако антропогенное воздействие, как мощный фактор эволюции живой материи, привело в последние годы к стиранию грани между облигатно-патогенными (возбудителями классических инфекций) и условно-патогенными микроорганизмами, причем видовой состав последних постоянно меняется как на локальном, так и глобальном уровнях [Яковлев В.П. и др., 2003; Rolston К.V.l., 2005].

В настоящее время доказана этиологическая роль целого ряда условно-патогенных бактерий и грибов в возникновении инфекционного процесса различной локализации [Богданов М.Б., Черненькая Т.В., 2004; Яковлев В.П., 2004; Анкирская A.C. и др., 2006; Веселов A.B., Козлов P.C., 2006; Muratani Т., 2004]. Их доля в этиологической структуре внутрибольничных инфекций, составляющих в США и странах Западной Европы более половины всей инфекционной патологии, достигла уровня 85 % и более [Акимкин В.Г., 2000, 2003; Семина H.A. и др., 2003; Венцель В.П., 2004; Оболенский В.Н. и др., 2004; Онищенко Г.Г., 2006].

Тем не менее, в отношении некоторых условно-патогенных бактерий данный вопрос не до конца изучен, хотя отрицательное влияние избыточной микробной колонизации слизистых оболочек различных органов на структуру, метаболическую и ферментативную активность эпителиальных клеток показано целым рядом ученых [Ардатская М.Д. с соавт., 1996, 2001; Шендеров Б.А., 1998; Григорьев П.Я. и др., 1999; Кира Е.П., 1999; Коршунов В.М. и др., 1999]. Остается также предметом дискуссии самостоятельная роль условно-патогенной микрофлоры в этиологии и патогенезе ряда неинфекционных болезней: одни ученые считают ее "пусковым механизмом" патологии ряда органов и систем [Вишнякова JI.A., 1990; Солдатов Д.Г., 1997; Шендеров Б.А., 1998; Щербаков П.Л. и др., 1998; Пустотина O.A., 1999], другие отводят ей роль лишь сопутствующего фактора, отягощающего основное заболевание [Шмушкович Б.И., 1997; Грачева Н.М., 1998; Кузьменко Л.Г. и др., 1999; Шептулин A.A., 1999; Кокосов А.Н., 2002].

Другой важнейшей проблемой современной медицины стало массовое распространение лекарственной устойчивости в популяциях условно-патогенных бактерий и грибов, обладающих значительно более высокими адаптационными возможностями, чем возбудители классических инфекций [Мантрам А.Дж. и др., 2003; Шагинян И.А., Чернуха Ю.М., 2005; Swarz M.N., 1977; Wingard J.R., 1991; Rex J.H. et al., 1995]. В последнее десятилетие сформировалось устойчивое мнение, что одним из важнейших признаков микробной патологии в XXI веке станет появление новых полирезистентных штаммов возбудителей, против которых лечащий врач будет бессилен подобрать необходимый антимикробный препарат [Mazuda N. et al., 1995; Davies J.E., 1997; Jones A.M. et al., 2001].

Разработка универсальных рекомендаций по эмпирической антимикробной терапии невозможна вследствие выраженных колебаний в уровнях и частоте распространения резистентных штаммов бактерий и грибов в разных географических регионах и даже разных биотопах тела человека [Страчунский Л.С. и др., 2003; Тец В.В., 2003; Янов Ю.К., 2003; Бухарин О.В. и др., 2005]. Вследствие этого крайне важны сведения не только по отдельному региону, стационару, но и даже отделению [Катосова JI.K. и др., 2004; Митрохин С. Д. и др., 2005].

Эпидемиологический надзор за микробным пейзажем заболеваний и резистентностью их возбудителей к антимикробным препаратам в каждом конкретном регионе является в настоящее время единственно приемлемым инструментом обоснования адекватной эмпирической антимикробной химиотерапии [Cuevas О. et al., 2004; Sader H.S., Jones R.N., 2005]. Другое важнейшее направление в повышении ее эффективности - разработка способов преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов.

Исходя из вышеизложенного, для теории и практики медицинского обеспечения населения актуальным является изучение связи условно-патогенных бактерий и грибов с патологией человека, их резистентности к антибиотикам, а также выбор методических подходов к ее преодолению.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось разработка и обоснование способа преодоления лекарственной резистентности условно-патогенных микроорганизмов на основе системного анализа закономерностей ее распространения при патологических процессах, возникающих за пределами госпитальной среды.

Задачи исследования

Научная новизна

Доказана этиологическая роль коагулазонегативных стафилококков, отдельных видов коринебактерий и факультативных эшерихий в развитии воспалительных процессов различной локализации у больных.

Научно-практическая значимость работы

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований реализованы изобретениями: «Способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов» (патент РФ № 2363470 от 10 августа 2009 г. - переуступлен заводу по производству медицинских препаратов ООО «ОЗОН» из г. Жигулевска - регистрация 26.06.2010 договор № РД0066300; соавторы Билёв А.Е., Жестков A.B., Меринов A.B.), «Способ постановки реакции задержки цитотоксического гемолиза» (патент РФ № 2352945 от 20 апреля 2009 г.; соавторы Жестков A.B.,

Жданова А.И., Билев А.Е., Косов А.И., Жданов И.П., Кулагина В.В.), изданием Методических рекомендаций для врачей Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области «Эмпирическая антимикробная химиотерапия воспалительных заболеваний, ассоциированных с условно-патогенными бактериями в амбулаторной практике» (2007), составлением отчета о НИР по проблеме № 3 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ на тему: «Микробная экология и ее нарушения при различных видах патологии человека» (2007). Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры медико-биологических дисциплин НОУ ВПО СМИ «РЕАВИЗ», в клиническую практику гинекологического отделения ММУ «Городская клиническая больница №2 имени Н.А.Семашко», терапевтического отделения лечебно-диагностического комплекса «МЕДГАРД», поликлиники НОУ ВПО СМИ «РЕАВИЗ», стоматологической клиники ООО «К-Дент» г. Самары, Госпиталя МСЧ ГУВД по Самарской области.

Основные положения, выносимые на защиту

1 У амбулаторных больных г. Самара доминирующая роль в этиологии воспалительных заболеваний различной локализации принадлежит условно-патогенным микроорганизмам: стафилококкам (золотистому и эпидермальному), энтеробактериям (клебсиеллам, энтеробактерам, лактозонегативным эшерихиям) и различным видам грибов рода Candida.

4 Разработанный фармакологический способ преодоления лекарственной устойчивости обладает универсальностью не только в отношении различных микроорганизмов (бактерий, грибов) и способов введения в макроорганизм, но также широкого спектра антимикробных препаратов (антибиотики разных групп, фторхинолоны, нитрофураны и антимикотики). Новые лекарственные средства для его реализации эффективны in vivo, безвредны, сохраняют стабильность свойств в процессе длительного хранения, а технология их приготовления проста и доступна для предприятий фармацевтической промышленности.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XI, XII и XIII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2006; 2007; 2008), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), 40-й и 41-й научно-практической конференции научно-педагогического состава Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ «Актуальные вопросы военной медицины» (Самара, 2007; 2008), V, VI Международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, Паттайа, 2008; Таиланд, Бангкок, Паттайа, 2008), VII научной Международной конференции «Гомеостаз и эндоэкология» (Египет, Хургада, 2008), X Международном конгрессе MAJCMAX/ESMID по антимикробной терапии (Москва, 2008), IV общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2009),

III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011).

Диссертация апробирована на открытом заседании кафедры медико-биологических дисциплин НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ» (протокол № 12 от 17.05.2011 г.)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 28 работ, в том числе 15 - в изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук» ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и одна монография.

Объем и структура работы

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Абдалкин, Михаил Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1 На основании системного анализа закономерностей распространения лекарственной устойчивости условно-патогенных бактерий и грибов при патологических процессах, возникающих за пределами госпитальной среды, разработан и обоснован способ ее преодоления, основанный на комбинированном применении антибактериальных, антимикотических препаратов в среднетерапевтических дозах и анилиновых красителей в субингибирующих концентрациях, приводящий к снижению эффективности механизмов антибиотикорезистентности микроорганизмов и усилению бактерицидного (бактериостатического) эффекта действующего химиопрепарата.

2 У больных амбулаторного профиля в микробном пейзаже гастроэнтерологической, акушерско-гинекологической и хирургической патологии, ассоциированной с условно-патогенными микроорганизмами, доминируют стафилококки (золотистый и эпидермальный), факультативные энтеробактерии (лактозонегативные эшерихии, клебсиеллы, энтеробактеры) и грибы рода Candida. Микробиологические особенности кандидозного, бактериального вульвовагинита и бактериального вагиноза состоят в специфичности изменений микробного пейзажа и высокой частотой обусловленности патологического процесса ассоциациями условно-патогенных бактерий и грибов (88 - 92%).

3 Среди условно-патогенных бактерий, выделенных у больных амбулаторного профиля г. Самара, наиболее распространена резистентность к макролидам (33 - 100 %), аминопенициллинам (34 - 100 %), левомицетину ( 25 - 73 %), препаратам тетрациклинового ряда (10-81 %), нитрофуранам (13 - 76 %); в наименьшей степени - к аминогликозидам (7 - 46 %), цефалоспоринам (5 - 39 %) и фторхинолонам (9-41 %). Среди грибов рода Candida доминирует устойчивость к флуконазолу (30 - 80 %), итраконазолу (33 - 85 %) и нистатину (27 - 88 %).

5 Полирезистентные штаммы условно-патогенных бактерий (в том числе MRSA и MRSE) имеют широкое распространение за пределами госпитальной среды. При этом в микробных ассоциациях выявляется сопряженная резистентность к цефазолину, ципрофлоксацину и гентамицину, что не было характерным для других групп антибиотиков, что свидетельствует о передаче детерминант резистентности между наими. Воспалительные процессы, обусловленные полирезистентными штаммами аэробных условно-патогенных бактерий, сопровождаются у больных более тяжелыми клиническими и дисбиотическими проявлениями. Частота встречаемости лекарственной резистентности в популяциях стафилококков и факультативных энтеробактерий имеет прямую сильную корреляционную связь (коэффициент корреляции от +0.71 до +0.84) со структурой безрецептурных продаж антимикробных препаратов населению через аптечную сеть. Популяции грибов рода Candida неоднородны по резистентности к антимикотическим препаратам, чувствительность к которым зависит от величины инокулята. Это, в совокупности, может служить факторами риска низкой эффективности этиотропной терапии кандидозного вульвовагинита. Факторами риска персистенции во влагалище штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазолу и итраконазолу, являются хроническое рецидивирующее течение кандидозного вульвовагинита и многократное применение для лечения антимикотических препаратов.

6 Анилиновые красители в субингибирующих концентрациях в комбинированных лекарственных средствах позволяют преодолеть резистентность условно-патогенных бактерий и грибов к антимикробным препаратам различных групп: антибиотикам, фторхинолонам, нитрофуранам, антимикотикам. Лекарственные средства, предназначенные для реализации разработанного способа преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов, не проявляют токсических, аллергенных и раздражающих свойств в экспериментах на лабораторных животных и сохраняют свою эффективность в течение одного года хранения в защищенном от света месте при комнатной температуре (от +22 до + 25°С).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эмпирическая антимикробная химиотерапия патологии, ассоциированной с условно-патогенными бактериями, в амбулаторно-поликлинических учреждениях должна проводиться с учетом региональных особенностей их резистентности и локализации в организме больного.

2. В амбулаторно-поликлинической практике г. Самара нецелесообразно применять эмпирическую антимикробную терапию у больных хроническим кандидозным вульвовагинитом в связи с широкой распространенностью среди грибов рода Candida резистентности к современным антимикотикам. При выборе средств этиотропного лечения необходимо исходить из результатов оценки чувствительности к ним клинических изолятов. Этиотропная терапия хронического кандидозного вульвовагинита должна сочетаться с эрадикацией сопутствующей факультативной бактериальной микрофлоры, так как моноинфекция (за счет грибов рода Candida) встречается только в 8 % случаев.

3. При составлении схем эмпирической антимикробной химиотерапии бактериальных инфекций целесообразно использовать предложенный нами алгоритм: определить наиболее актуальные виды условно-патогенных микробов, вызывающих патологию у «неорганизованных» континентов населения; оценить распространенность лекарственной устойчивости в популяциях актуальных микроорганизмов (с учетом их локализации в организме больного); выбрать наиболее эффективные группы препаратов для антимикробной химиотерапии воспалительных процессов (заболеваний) различной локализации; организовать постоянное наблюдение за этиологической структурой заболеваний, вызываемых условно-патогенными микробами и динамикой их лекарственной устойчивости с целью прогнозирования и своевременной корректировки перечня препаратов для антимикробной химиотерапии.

5. В целях оптимизации микробиологического мониторинга следует исследовать раневой экссудат на наличие МЕ^А и MR.SE у больных с тяжелым и длительным течением послеоперационного периода при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей (после хирургического лечения панариция, флегмоны, абсцесса, инфицированных ран наружных покровов).

6. Для дифференциальной диагностики бактериального вульвовагинита, ассоциированного с колонизацией влагалища анаэробными бактериями микробиотопа кишечника, и бактериального вагиноза, протекающего без участия гарднерелл, необходимо применять экспертную систему, разработанную нами с помощью комбинированного применения методов линейной алгебры и интерактивной графики.

7. Целесообразно провести научные исследования по клиническим испытаниям разработанного нами способа преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов с целью обоснования разрешения на применение в медицинской практике лекарственных средств, предназначенных для его реализации. Это позволит повысить эффективность эмпирической антимикробной химиотерапии и снизить ее стоимость.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Абдалкин, Михаил Евгеньевич, Уфа

1. Абрамов, Н. Дисбактериоз кишечника в клинике соматических заболеваний / Н.Абрамов, А.Мурашова // Врач. 1995. - № 11. - С. 18-19.

2. Абратенко, С.М. Особенности течения бронхиальной астмы, ассоциированной с дисбактериозом кишечника: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05, 03.00.07 / Челябинская ГМА. Челябинск, 2000. - 23 с.

3. Авдеев, С.Н. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита / С.Н.Авдеев, А.Г.Чучалин // Consilium medicum. 2000. - № 2. - С. 420-424.

4. Авдеев, С.Н. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью / С.Н.Авдеев, А.Г.Шанина, А.Г.Чучалин // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер.- 2005. Т. 7, № 3. - С. 245-254.

5. Адарченко, А.А. Этиологическая структура внутрибольничных гнойно-септических инфекций и принципы их бактериологической диагностики / А.А.Адарченко, Е.И.Гудкова, И.Н.Слабко, Т.М.Ласточкина, Л.И.Симоненко // Здравоохранение. 2003. - № 10. - С. 39-40.

6. Адаскевич, В. П. Кожные и венерические болезни / В. П. Адаскевич, В. М. Козин. М.: Медицинская литература, 2006. - 672 с.

7. Акимкин, В.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии внутрибольничных инфекций / В.Г.Акимкин. М.: ММА им. И. М. Сеченова, 2000. - 34 с.

8. Акимкин, В.Г. Группы внутрибольничных инфекций и системный подход к их профилактике в многопрофильном стационаре / В.Г.Акимкин // Инфекционные болезни и эпидемиология. 2003. - № 5. - С. 15-19.

9. Активность сульфадиазина серебра в отношении штаммов Acinetobacter baumannii, выделенных в ожоговых стационарах / А. П. Соломенный, Р.Х.Яфаев, А.Е.Гончаров и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т.50, № 7. - С. 37-40.

10. Актуальные проблемы эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями / Н.А.Семина, Е.П.Ковалева, В.В.Галкин и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 5. - С. 24-28.

11. П.Андронова, Н.В. Случай бронхиальной астмы, осложненной микозом / Н.В.Андронова, Т.А.Червинская, И.И.Дыханов // Тер. арх. 1995. - № 11. - С. 33-35.

12. Анкирская, А.С. Бактериальный вагиноз / А.С.Анкирская // Акушерство и гинекология 1995. - № 6. - С. 13-16.

13. Антибиотики в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей / А.Ф.Мозалевский, Н.А.Радченко, Т.А.Лисяна и др. // Десятый национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 2000. - С. 79.

14. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник / В.Ф.Ковалев, И.Б.Волков, Б.В.Виолин и др. М.: Агропромиздат, 1988.-286 с.

15. Антибиотикопрофилактика, антибиотикотерапия и микробиологическая ситуация в хирургическом стационаре / В.Н.Оболенский, Л.С.Аронов, Г.В.Родоман и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, № 10. - С. 13-19.

16. Антибиотикорезистентность: историческая перспектива // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 13 - 15.

17. Антонова, Л.В. Острые воспалительные заболевания придатков матки (этиология, клиника, диагностика, терапия): Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.01.01 /РГМУ.-М., 1990.-52 с.

18. Арискина, М.А. Бронхиальная астма и дисбактериоз кишечника (клинико-бактериологические и биохимические аспекты): Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.43 / СВМИ. Самара, 1999. - 21 с.

19. Ахунова, A.M. Новое в патогенезе бронхиальной астмы инфекционно-аллергической формы / А.М.Ахунова // Девятый национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 1999. - С. 9.

20. Бабин, В.Н. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин -микрофлора / В.Н.Бабин, О.Н.Минушкин, А.В.Дубинин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 6. - С. 76-82.

21. Бадиков, В.Д. Микробиология боевой хирургической травмы (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 03.00.07, 14.00.27 / НИИ воен. медицины МО РФ. СПб., 2000. - 41 с.

22. Багирова, Н.С. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре / Н.С.Багирова, Н.В.Дмитриева // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. -Т. 3, № 6. - С. 24-31.

23. Баженов, Л.Г. Микробиологическая диагностика гнойно-воспалительных процессов вызванных строго анаэробными микроорганизмами / Л.Г.Баженов, Х.И.Исхакова // Лаб. дело. 1989. - № 6. -С.37-42.

24. Бактериально-грибковые ассоциации кишечника в условиях колонизации дрожжеподобными грибами рода Candida / О.В.Бухарин, А.В.Валышев, Н.Б.Перунова и др. // Журн. микробиол. 2002. - № 5. - С. 4548.

25. Бактериологическая диагностика дисбактериоза: методические рекомендации для врачей-курсантов. Казань, 1989. - 32 с.

26. Бальмер, С.В. Рациональная терапия дисбактериоза кишечника / С.В.Бальмер, Т.В.Гасилина // Клинич. мед. 1998. - № 10. - С. 35-38.

27. Безнощенко, Г.Б. Неоперативная гинекология: руководство для врачей / Г.Б.Безнощенко. М.: Медицинская книга, 2001. - 392 с.

28. Белобородое а, Н.В. О микрофлоре хозяина и ее участии в ответе на инфекцию / Н.В.Белобородова // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т. 43, № 9. - С. 44-48.

29. Белькова, Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике / Ю.А.Белькова // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер.- 2005. Т. 7, № 3. - С.255-270.

30. Беляков, В.Д. Военная эпидемиология: учебник / В.Д.Беляков. Л.: ВМедА, 1976.-369 с.

31. Беляков, В.Д. Эпидемиология: учебник / В.Д.Беляков, Р.Х.Яфафев. -М.: Медицина, 1989. 416 с.

32. Беляков, В.Д. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / В.Д.Беляков, Т.А.Семененко, М.Х.Шрага. М.: Медицина, 2001. - 264 с.

33. Березняков, И.Г. Резистентность к антибиотикам: причины, механизмы, пути преодоления / И.Г.Березняков // Клиническая антибиотикотерапия. 2001. - № 4 (12). - С. 18-22.

34. Бибикова, М.В. Природные пептиды с антимикробным и иммуномодулирующим действием / М.В.Бибикова, А.В.Егоров, А.В.Катлинский // Антибиотики и химиотерапия. 2005.- Т. 50, № 8-9. - С. 5766.

35. Билёв, А.Е. Особенности нарушений микробной экологии при хронических обструктивных болезнях легких / А.Е.Билёв, Ю.В.Борцов // Бюлл. Сибирского отделения РАМН. 2002. - № 4. с. 48-51.

36. Билёв, А.Е. Эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у лиц с пищевой аллергией / А.Е.Билёв, Ю.А.Осипов, П.Ю.Осипов // Науч. труды Федерального науч. центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. 2002. - Вып. 5, Ч. 2.-С. 109-112.

37. Билёв, А.Е. Нарушения микробной экологии при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите (клинические и эпидемиологические аспекты): Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.30 / СВМИ. СПб., 2003. - 46 с.

38. Билибин, А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии и клинике человека / А.Ф.Билибин // Клинич. мед. 1970. - № 2. -С. 7-12.

39. Бирюков, В.В. Планирование экспериментов при оптимизации процессов по схемам ортогональных латинских прямоугольников / В.В.Бирюков // Химико-фармацевтический журнал. 1968. - № 1. - С. 12-21.

40. Блохина, И.Н. Дисбактериозы / И.Н.Блохина, В.Г.Дорофейчук. Л.: Медицина, 1979. - 176 с.

41. Бобров, В.А. Микроэкологические нарушения в кишечнике у больных с хронической почечной недостаточностью и синдромом артериальной гипертензии / В.А.Бобров, П.Ф.Карпов // Тер. арх. 1993. - № 6. -С. 41-42.

42. Бондаренко, В.М. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры / В.М.Бондаренко, В.Г.Петровская // Вестн. РАМН. 1997. -№ 3. - С. 7-10.

43. Боровик, A.B. Нозокомиальная пневмония при проведении продленной ИВ Л / А.В.Боровик, В.А.Руднов // Вестн. интенс. тер. 1996. - № 2-3.-С. 29-33.

44. Боровкова, Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Е.И.Боровкова, И.С.Сидорова // Акушерство и гинекология. 2005. -№2.-С. 20-24.

45. Богданов, М.Б. Алгоритмы и организация антибиотикотерапии: Руководство для врачей / М.Б.Богданов, Т.В.Черненькая. М.: Издательский дом Видар-М, 2004. - 219 с.

46. Бойков, С.С. Ассоциация грибов Candida albicans с некоторыми условно патогенными микроорганизмами при дисбиозе кишечника у пациентов разных возрастных групп / С.С.Бойков, А.Ф.Мороз, Е.Е.Бабаева // ЖМЭИ. 2005. - № 2. - С. 65-69.

47. Бринстер, A.A. Бранхамеллы катаралис в этиологии хронических бронхолегочных заболеваний у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10 / Мед. университет Астана. М., 1994. - 18 с.

48. Брусина, Е.Б. Внутрибольничные инфекции, обусловленные формирование госпитального штамма / Е.Б.Брусина, И.П.Рычагов // Стерилизация и госпитальные инфекции. 2006. - № 2. - С. 32-34.

49. Бухарин, O.B. Персистенция патогенных бактерий / О.В.Бухарин. -М.: Медицина; Екатеринбург: УрО РАН, 1999. 366 с.

50. Васильева, Н.В. Чувствительность Candida species к флуконазолу и некоторым его дженерикам в испытаниях in vitro / Н.В.Васильева, И.В.Выборнова, Н.П.Елинов // Проблемы медицинской микологии. 2002. - Т. 4, №2.-С. 43-44.

51. Вишнякова, JI.A. Роль различных микроорганизмов и инфекционных процессов в возникновении и течении бронхиальной астмы / Л.А.Вишнякова // Тер. арх. 1990. - № 11. - С. 59-62.

52. Вишнякова, Л.А. Новое представление о патогенезе хронического бронхита / Л.А.Вишнякова // Тер. арх. 1993. - № 3. - С. 31-35.

53. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В.Власов. М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.

54. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на бактерии /

55. B.В.Тец, Г.Ю.Кнорринг, Н.К.Артеменко и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2004.-Т. 49, №12. -С. 9-12.

56. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников,

57. C.В.Яковлев и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2003. - Т. 5, № 3,-С. 198-224.

58. Внутрибольничные инфекции: Пер. с англ. / Под. ред. Р.П. Венцеля. -2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 2004. - 840 с.

59. Волков, И.К. Moraxella catarrhalis при хронических и рецидивирующих заболеваниях органов дыхания у детей / И.К.Волков, Л.К.Катосова, Н.Ю.Щербакова // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, №8-9.-С. 43-47.

60. Вопросы чувствительности и резистентности к антибиотикам возбудителей острых синуситов / Д.В.Сергеев, Ю.К.Янов, Л.С.Страчунский, Н.Н.Науменко // Российская оториноларингология. 2004. - № 6. - С. 123-129.

61. Вульвовагинальный кандидоз в клинической больнице / М.И.Кудрина, В.Е.Маликов, Н.Е.Жарикова, А.А.Бурова // Акушерство и гинекология. 2005. - № 1. - С. 38-40.

62. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae: Методические рекомендации для микробиологов // Клинич. микробиол. и антимикробная терапия. 2002. - Т. 2, №2.-С. 92-109.

63. Глазкова, JI.K. Этиология, клиника и терапия кандидозного вульвовагинита / Л.К.Глазкова // Акушерство и гинекология. 2005. - № 3. -С. 55-58.

64. Голубкова, А.А. Причины, условия и сигнальные признаки вспышек внутрибольничных инфекций в учреждениях родовспоможения /

65. A.А.Голубкова, С.С.Смирнова // Стерилизация и госпитальные инфекции. -2006.-№2.-С. 23-28.

66. Горбунов, В.А. Антибиотикорезистентность основных возбудителей гнойно-септических инфекций и оптимизация выбора антимикробных препаратов для терапии и профилактики / В.А.Горбунов // Медицинские новости. 2004. - № 10. - С. 68-71.

67. Грачева, Н.М. Дисбактериозы и суперинфекции, причины их возникновения, диагностика и лечение / Н.М.Грачева // Лечащий врач. -1999. № 1.-С. 18-21.

68. Грачева, Н.М. Клинические особенности различных форм дисбактериозов / Н.М.Грачева // Лечащий врач. 1999. - № 2-3. - С. 17-21.

69. Гршценко, О.В. Преконцепцшне застосування фунголону як засобу профилактики кандидозу щд час ваптноси // О.В.Гршценко, ГВ.Лахно,

70. B.Л.Дудко та ш // Кттчна фармащя. 2003. - Т. 7, № 3. - С. 16-21.

71. Гуревич, К.Г. Ломефлоксацин в лечении инфекций мочевыводящих путей: проблемы рационального выбора антимикробной терапии / К.Г.Гуревич, Е.А.Ушкалова // Фарматека. 2004. - № 3/4. - С. 22-26.

72. Гучев, И.А. Современные препараты в лечении инфекций, вызванных оксациллиноустойчивыми стафилококками и энтерококками / И.А.Гучев // Инфекции и антимикробная терапия. 2005. - Т. 7, № 2. - С. 43-56.

73. Данилова, О.П. Микрофлора женских гениталий в норме и при патологии: учебное пособие / О.П.Данилова, Н.А.Никифорова. СПб., 1997. -30 с.

74. Деревянко, И.И. Применение цефиксима (супракс) при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей / И.И.Деревянко // Фарматека. 2004. - № 3/4 . - С. 36-38.

75. Динамика микрофлоры мокроты у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями / Л.К.Катосова, Е.В.Середа, С.Н.Вахлярский,

76. B.Г.Асеева // Десятый национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 2000. - С. 351.

77. Дисбактериоз кишечника (диагностика, лечение, эпидемиология и профилактика) / С.Ф.Усик, А.Е.Билёв, А.В.Жестков, Ю.А.Осипов. Самара: Офорт, 2005.-212 с.

78. Дисбактериоз кишечника при неинфекционных болезнях у жителей Самарской области / Ю.А.Осипов, А.Е.Билёв, М.А.Арискина и др. // Материалы юбилейной науч. конф., посвященной 50-летию НИИ микробиологии МО РФ. Киров, 1998. - С. 63-64.

79. Дисбактериозы актуальная проблема медицины / А.А.Воробьев, Н.А.Абрамов, В.М.Бондаренко, Б.А.Шендеров //Вестн. РАМН. - 1997. - № 3.1. C. 4-7.

80. Дюк, В. Обработка данных на ПК в примерах / В.Дюк. СПб.: Питер, 1997.-240 с.

81. Дятлова, Л.И. Хронический рецидивирующий кандидозный вульвовагинит. Эпидемиология, клиника, патогенетическоое обоснование принципов комплексной терапии: Автореф. дис. . канд мед. наук: 14.00.10; 14.00.01 / СГМУ Саратов, 2002. - 18 с.

82. Дьяков, С.И. Современные антибиотики и противовирусные препараты в экспериментальной химиотерапии бактериальных и вирусных инфекций / С.И.Дьяков, Н.П.Чижов, С.В.Сидоренко. Минск: Беларусь, 1988. -191 с.

83. Егоров, A.M. Макролиды. Новые данные в области механизма резистентности к этим антибиотикам / А.М.Егоров, Ю.О.Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т. 46, № 3, - С. 3-5.

84. Егоров, A.M. Тетрациклины: прогресс фундаментальных исследований / А.М.Егоров, Ю.О.Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия. -2004.-Т. 49, №8-9.-С. 4-7.

85. Жданова, Л.П. Питательные среды для изучения анаэробной неспорогенной микрофлоры / Л.П.Жданова, И.И.Олейник, Б.Д.Быченко // Лаб. дело. 1986.- № 4. - С. 195-201.

86. Зайцев, А.А. Современные антибиотики в практике семейного врача / А.А.Зайцев, О.И.Карпов, Ю.Д.Игнатов // Российский семейный врач. 1997. -№ 1. - С. 39-45.

87. Ивушкина, Л.И. Грамотрицательная условно-патогенная микрофлора этиологический агент вторичной инфекции у больных туберкулезом легких / Л.И.Ивушкина, С.Д.Митрохин, А.Ю.Миронов // Антибиотики и химиотерапия. -2006.-Т. 51, № 1.-С. 11-13.

88. Избранные лекции по общей и военной эпидемиологии / А.Е.Билёв,

89. A.А.Суздальцев, А.С.Мартынцев и др. Самара: Офорт, 2007. - 182 с.

90. Инфекционные болезни: Учебное пособие / Ю.В.Лобзин, Ю.И.Буланьков, В.В.Васильев и др. СПб.: ВмедА, 2000. - 62 с.

91. Казанбиев, Н.К. Лечение дыхательной недостаточности при хронических неспецифических заболеваниях легких / Н.К.Казанбиев // Клинич. мед. 1995. - № 4. - С. 24-27.

92. Кандидемия у пациентов в стационарах Санкт-Петербурга / Н.Н.Климко, Т.С.Богомолова, З.К.Колб и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 15-21.

93. Каплин, H.H., Кандидоз и кандидоносительство в акушерстве / Н.Н.Каплин, Я.С.Жерновая., С.Н.Сердюк // Пробл. мед. микологии. 2002. - Т. 4,№3.-С. 31-35.

94. Капто, A.A. Роль инфекции нижних мочевых путей в амбулаторной клинической практике / А. А. Капто // Фарматека. 2004. - № 16 . - С. 47-50.

95. К вопросу о спектре микробной флоры у больных хроническим бронхитом (ХБ) в условиях Москвы за период 1999-2000 г. / А.С.Соломатин,

96. B.Ф.Маринин, И.Г.Фомина и др. // Десятый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник-резюме // Пульмонология (приложение). -2000. С. 342.

97. Керопян, Г. Инфекционно-аллергическая бронхиальная астма и аллергены условно-патогенных микроорганизмов / Г.Керопян // Врач. 1998. -№ 1. - С. 9-11.

98. Кисина, В.И. Микробиоценоз влагалища в норме и при вагинальных исследованиях, методы его коррекции / В.И.Кисина // Consilium medicum. -2002. Т. 4, № 7. - С. 364-368.

99. Кишечный дисбактериоз у больных с функциональными и воспалительными заболеваниями толстой кишки / Б.Г.Саркисян, С.С.Агамалян, Д.Н.Элоян, Л.А.Данцелян // Клинич. мед. 1989. - С. 123-125.

100. Климко, Н.Н. Выбор антимикробных препаратов при грибковых инфекциях / Н.Н.Климко, А.В.Веселов // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. - С. 340-355.

101. Козлов, Р.С. Антибиотикорезиситентность Streptococcus pyogenes в России: Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-1 / Р.С.Козлов, О.В.Сивая, К.В.Шпынев // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2003. - Т. 7, № 2. - С. 154-166.

102. Кокосов, А.Н. Хронический необструктивный бронхит / А.Н.Кокосов // Клинич. мед. 1999. - № 1. - С. 11-16.

103. Кокосов, А.Н. Распространенность и социальное значение хронической обструктивной болезни легких / А.Н.Кокосов // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / Под ред. А.Н.Кокосова. СПб.: Изд-во «Лань», 2002. - С. 80-81.

104. Колонизация мочевых путей беременных стрептококками группы В и перинатальные исходы / К.А.Оганян, С.Л.Зациорская, О.Н.Аржанова,

105. А.М.Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. - Т. 55, № 1 . -С. 26-31.

106. Комбинированные препараты полусинтетических пенициллинов и ингибиторов р-лактамаз: способ преодоления резистентности и расширение терапевтических возможностей: Редакционная статья // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 3. - С. 3.

107. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней: Методические рекомендации / С.Д.Митрохин, М.Д.Ардатская, Е.В.Никушкин и др. М., 1997.-45 с.

108. Кондулукова, И.А. Бактериальный вагиноз: обоснование направлений профилактики и оптимизация лечения: Автореф. дис. канд мед. наук. 14.00.01 / СамГМУ, СВМИ. Самара, 2000. - 19 с.

109. Корвяков, С.А. Изменения микрофлоры различных биотопов при бронхиальной астме / С.А.Корвяков, Л.В.Коршунова, Д.Р.Ракита // Двенадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания : сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 2002. - С. 59.

110. Корнева, Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты / Т.К.Корнева // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - № 3. - С. 55-60.

111. Коррекция дисбиоза влагалища и цервикального канала у беременных группы риска / И.О.Крыжановская, Е.Ю.Лебеденко, А.С.Мартыненко и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С. 16-19.

112. Коршунов, В.М. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при бактериальных вагинозах: Учеб. пособие / В.М.Коршунов, Н.Н.Володин, Б.А.Ефимов. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 80 с.

113. Кочеровец, В.И. Методы микробиологического анализа неспорообразующих анаэробных бактерий / В.И.Кочеровец, В.С.Михайлова. -М.: ТОО «Лабинформ», 1995. 56 с.

114. Краснопольский, В.И. Гнойная гинекология / В.И.Краснопольский, С.НБуянова, Н.А.Щукина. -М.: МЕДпресс, 2001. 288 с.

115. Кремлева, Е.А. Характеристика микрофлоры репродуктивного тракта женщин при внутриматочных вмешательствах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. 14.00.01 / ОрГМА Челябинск, 2000. - 22 с.

116. Кубась, В.Г. Кандидоз / В.Г.Кубась, О.П.Данилова, Н.А.Чайка. -СПб., 1997.-51 с.

117. Кудрин, А.Н. Фармакология с основами патофизиологии /

118. A.Н.Кудрин. -М.: Медицина, 1977. 551 с.

119. Кузьменко, Л.Г. Когда дисбактериоз кишечника лечить не нужно / Л.Г.Кузьменко, Ю.А.Копанев, А.Л.Соколов // Лечащий врач. 1999. - № 6. -С. 20-21.

120. Кулаков, В.И. Послеродовые инфекционные заболевания /

121. B.И.Кулаков, И.Р.Зак, Н.Н.Куликова М.: Медицина, 1984. - 160 с.

122. Кулько, А.Б. Микотическая инфекция дыхательных путей во фтизиатрической практике: видовой состав и чувствительность клинических штаммов грибов рода Candida к антифунгальным препаратам / А.Б.Кулько,

123. C.Д.Митрохин, А.М.Мороз // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т. 50, № 4.-С. 14-17.

124. Ладыга, И.Ф. Методические рекомендации по оформлению диссертации и автореферата. / И.Ф.Ладыга 2-е изд., доп. - М.: Изд-во ВАОЛКА им. М.И. Калинина, 1986. - 122 с.

125. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин. М.: Высш. шк., 1990. - 136 с.

126. Лебедева, Т.Н. Иммунитет при кандидозе: Обзор / Т.Н.Лебедева // Проблемы медицинской микологии. 2004. - Т. 6, № 4 - С. 8-16.

127. Лекарственный препарат для лечения и профилактики местных гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек / Т.А.Панкрушева, А.И.Махмуда, А.И.Бежина и др. // Изобретения. Полезные модели. 2004. - № 14 (Ч. 1). - С. 50-51.

128. Лещенко, В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний / В.М.Лещенко. -М.: Медицина, 1977. 127 с.

129. Лилова, Е.В. Особенности диагностики и подходы к терапии хронического рецидивирующего урогенитального кандидоза у женщин / Е.В.Лилова//Пробл. мед. микологии. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 64-65.

130. Лобзин, Ю.В. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение): Руководство для врачей / Ю.В.Лобзин, Е.Р.Корвякова, С.М.Захарченко. СПб.: ООО Изд-во «Фолиант», 2003. - 256 с.

131. Лоран, О.Б. Новый взгляд на лечение рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин / О.Б.Лоран, Л.А.Синякова, И.В.Косова // Фарматека. -2005.-№16.-С. 41-44.

132. Лыкова, Е.А. Дисбактериоз и его коррекция у детей с дерматоаллергозами / Е.А.Лыкова // Terra Medica -1998. № 3. - С. 6-9.

133. Малышева, Е.А. Принципы выбора антибактериальной терапии мочевых инфекций / Е.А.Малышева // Фарматека. 2006. - № 15. - С. 58-61.

134. Мартикайнен, З.М. Коринебактерии женских гениталий: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.07 / НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта1. РАМН.-СПб., 1996.-16 с.

135. Маянский, А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии) / А.Н.Маянский. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999.-400 с.

136. Маянский, А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность / А.Н.Маянский // Педиатрия. 2000. - № 4. - С. 80-88.

137. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ. М.: МЗ РФ, 1999. - 19 с.

138. Методические указания 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам». М.: МЗ РФ, 2004. - 34 с.

139. Методы идентификации облигатных анаэробных бактерий / З.Н.Кочемасова, Е.П.Пашков, А.Ю.Миронов, М.С.Култаев // Лаб. дело. 1988. - № 4. - С. 27-32.

140. Методы экспериментального изучения биологически активных веществ на моделях вульвовагинита: Методические рекомендации / С.М.Дроговоз, А.Г.Цыпкун, В.В.Решетняк, Л.В.Деримедведь, Р.А.Карташевская Киев: Авиценна, 2003. - 19 с.

141. Механизмы выживания бактерий / О.В.Бухарин, А.Л.Гинцбург,

142. Ю.М.Романова и др. М.: Медицина, 2003. - 367 с.

143. Микробиологические исследования при послеродовом эндометрите / А.К.Балтрашевич, М.В.Кушнарева, А.И.Емельянова, Т.П.Комаровская // Лаб. дело. -1981. № 3. - С. 40-43.

144. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозах кишечника: Учеб. пособие / В.М.Коршунов, Н.Н.Володин, Б.А.Ефимов и др. М.: МЗ РФ, 1999. - 80 с.

145. Микроэкология неспорообразующих анаэробов в норме и при патологии / Е.В.Буданова, Л.О.Иноземцев, А.А.Воробьев и др. // Вестн. РАМН. 1996. - № 2. - С. 12-14.

146. Микроэкология толстой кишки при семейном хеликобактериозе / П.Л.Щербаков, А.А.Воробьев, Ю.В.Несвижский и др. // Вестн. РАМН. 1998. - № 5. - С. 40-43.

147. Миронов, А.Ю. Методические рекомендации для соискателей ученых степеней / А.Ю.Миронов. 2-е изд., перераб. и доп. - М., 1990. - 126 с.

148. Митрофанов, В.С. Системные антифунгальные препараты / В.С.Митрофанов // Проблемы медицинской микологии. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 6-14.

149. Митрохин, С.Д. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему: Лекция / С.Д.Митрохин // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - Т. 2, №5.-С. 144-148.

150. Москалев, М.Н. R-белки в оценке воспаления при бронхиальной астме / М.Н.Москалев // Тер. арх. 1997. - № 3. - С. 26-28.

151. Мошкевич, B.C. Респираторные аллергозы / В.С.Мошкевич, А.А.Назаров. Ташкент: Медицина, 1989. - 237 с.

152. Муравьева, В.В. Особенности микроэкологии влагалища при бактериальном вагинозе и вагинальном кандидозе / В.В.Муравьева, А.С.Анкирская // Акушерство и гинекология. 1996. - № 6. - С. 27-30.

153. Набер, К.Г. Оптимальная терапия инфекций мочевыводящих путей / К.Г.Набер // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 1999. - № 1. - С. 2330.

154. Набер, К.Г. Микробиологические аспекты диагностики хронического простатита / К.Г.Набер, М.В.Сухорукова // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 4-17.

155. Некоторые клинико-иммунологические показатели нейссериальной бронхиальной астмы / А.Д.Адо, В.Н.Федосеева, Ю.А.Порошина и др. // Тер. арх. 1982. - № 4. - С. 59-61.

156. Немеров, Е.В. Влияние интратрахеальных инсталляций на состояние и функцию бронхолегочной системы при хроническом бронхите и бронхиальной астме: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05; 14.00.43 / СибГМУ. Томск, 1989. - 16 с.

157. Нигматулина, Г.Н. Современные взгляды на значение микробных факторов в развитии аллергии / Г.Н.Нигматулина, З.Г.Габидуллин, А.Н.Бикбулатова // Здравоохранение Башкортостана. 1997. - № 1-2. - С. 3640.

158. Николаевский, E.H. Инфекционный эндокардит: современные взгляды на лечение и профилактику: Обзор литературы / Е.Н.Николаевский // Кардиология. 2004. - № 10. - С. 87-91.

159. Об утверждении положения о представлении обязательного экземпляра диссертаций: Приказ Министерства науки и технологий РФ от 31.08.98 г. № 145.-М., 1985.

160. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений: Приказ МЗ СССР от 22.04.85 г. № 535.-М., 1985.

161. Обоскалова, Т.А. Клинические и эпидемиологические аспекты инфекционно-воспалительных заболеваний в акушерстве / Т.А. Обоскалова, Е.Ю.Глухов, Н.В.Щербакова // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С. 55-57.

162. Оншценко, Г.Г. Состояние заболеваемости населения России. Тенденции развития / Г.Г. Оншценко // Инфекционные болезни и эпидемиология. 2005. - № 2. - С. 11-18.

163. Оншценко, Г.Г. О состоянии заболеваемости внутрибольничными инфекционными болезнями / Г.Г.Оншценко // Стерилизация и госпитальные инфекции. 2006. - № 1. - С. 5-7.

164. Осипов, Ю.А. Микроэкология кишечника у больных бронхиальной астмой / Ю.А.Осипов, А.Е.Билёв, М.А.Арискина // Девятый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 1999. - С. 84.

165. Основные направления эволюции возбудителей внутрибольничных инфекций в хирургических стационарах / А.П.Красильников, А.А.Адарченко, Л.С.Змушко и др. // Актуальные проблемы биологии и медицины: Тез. докл. Минск, 1996. - Т. 3. - С. 500-502.

166. Особенности современной антибактериальной терапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин / Д.Ю.Пушкарь, А.В.Зайцев, О.Б.Лоран и др. // Фарматека. 2005. - № 19. - С. 71-72.

167. Оценка некоторых диагностических показателей реактивности организма в процессе лечения больных хроническим бронхитом и бронхоэктатической болезнью / Ю.В.Линевский, В.В.Гагалу, О.К.Голубченко, С.Н.Черных // Клинич. мед. 1991. - № 12. - С. 53-55.

168. Пакет прикладных программ Statgraphics на персональном компьютере: Практ. пособие по обработке результатов медико-биологических исследований / С.Г.Григорьев, В.В.Левандовский, А.М.Перфилов, В.И.Юнкеров. СПб.: Изд-во "Manugistics, Inc.", 1992. - 104 с.

169. Парфенов, А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз / А.И.Парфенов //Русск. мед. журн. -1998. № 18. - С. 1170-1173.

170. Пестрикова, Т.Ю. Рецидивирующий вагинальный кандидоз / Т.Ю.Пестрикова, Н.И.Безрукова, Е.А.Юрасова // Акушерство и гинекология. -2005. -№3. -С. 41-42.

171. Повзун, С.А. Оформление медицинской диссертации / С.А.Платонов. СПб.: Изд-во «Мир и семья», 1998. - 56 с.

172. Подзолкова, Н.М. Патогенез, диагностика и лечение гнойных воспалительных заболеваний придатков матки: Автореф. дис. . д-ра мед. наук 14.00.01 / РМАПО. М., 1993. - 47 с.

173. Подзолкова, Н.М. Симптом. Синдром. Диагноз.

174. Дифференциальная диагностика в гинекологии / Н.М.Подзолкова, О.Л.Глазкова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 448 с.

175. Подольский, В.В. Хронические воспалительные заболевания половых органов основная угроза репродуктивному здоровью / В.В.Подольский, В.Л.Дронова // Доктор. - 2001. - № 5. - С. 18-20.

176. Послеоперационная раневая инфекция при остром аппендиците (частота, структура, этиология и профилактика) / Н.Ф.Сивец, А.А.Адарченко, Е.И.Гудкова и др. // Здравоохранение. 2004. - № 1. - С. 9-13.

177. Поспелова, В. Эубиотики эффективное средство нормализации микрофлоры - и вклад МНИИЭМ в их разработку (к 100-летию института) / В.Поспелова, Н.Грачева, Х.Ханина и др. // Врач. - 1997. - № 4. - С. 30-32.

178. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита / Ю.К.Янов, С.В.Рязанцев, Л.С.Страчунский и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2003. - Т.5, № 2. - С. 167-174.

179. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007.-464 с.

180. Применение максипима у детей с хроническими заболеваниями легких / И.К.Волков, О.И.Симонова, Л.К.Катосова, О.Ф.Лукина // Двенадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 2002. - С. 14.

181. Проблема распространения и резистентности нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae в стационарах России / Е.Л.Рябкова, Г.К.Решедько, Е.Д.Агапова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2005.- Т. 50, №8-9.-С. 43-51.

182. Пронина, Е.В. Висцеральные и системные формы кандидоза у детей раннего возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.01.08 / ЛенГИДУВ. -СПб., 1996.-42 с.

183. Профилактика и лечение инфекционных осложнений после кишечной пластики мочевого пузыря / А.М.Пушкарев, В.Н.Павлов, В.З Галимзянов и др. // Медицинский вестник Башкортостана. 2006. - Т. 1, № 1. -С. 120-123.

184. Путов, Н.В. Об этиологии и патогенезе инфекционно-воспалительного процесса в бронхах при хроническом бронхите / Н.В.Путов,

185. Н.И.Александрова, Л.А.Вишнякова // Тер. арх. 1991. - № 3. - С. 44-48.

186. Пушкарев, A.M. Нозокомиальные инфекции мочевыводящих путей: диагностика и лечение / А.М.Пушкарев, В.Н.Павлов // Медицинский вестник Башкортостана. 2006. - Т. 1, № 1 . - С. 114-119.

187. Разгрузочно-диетическая терапия и переносимость антибиотиков больными бронхиальной астмой / Г.Б.Федосеев, А.Ю.Смирнов, Аламэ Зухейр и др. // Тер. арх. 1996. - № 8. - С. 28-31.

188. Рамм, Д.С. Рецидивирующий вагинальный кандидоз. Разумная терапевтическая альтернатива / Д.С.Рамм, А.Баулеке // Therapiewoche. 1995. -Vol. 31.-Р. 1838-1841.

189. Рафальский, В.В. Обоснование выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.25 / СГМА. Смоленск, 2004. - 46 с.

190. Рафальский, В.В. Рациональный выбор фторхинолонов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей / В.В.Рафальский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. - Т. 7, № 2.-С. 174-182.

191. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. В.П.Яковлева, С.В.Яковлева. М.: Лштерра, 2003. - 1008 с.

192. Резистентность возбудителей инфекций мочевой системы и выбор антибактериальной терапии в детской урологической практике / Л.К.Катосова, С.Н.Зоркин, В.М.Алехина и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, №11.-С. 34-39.

193. Рекомендации по лечению тяжелых инфекций, вызванных микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 15-18.

194. Решедько, Г.К. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных бактерий в России: Результаты многоцентрового исследования / Г.К.Решедько // Клин, микробиол. атимикроб. химиотер. 2001. - № 3. - С. 111-125.

195. Римжа, М.И. Механизмы формирования и преодоления резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам / М.И.Римжа // Медицина. 2003. - № 4 . - С. 18-22.

196. Род Chryseobacterium (Flavobacterium): клиническое значение, идентификация, чувствительность к антибиотикам / Л.Г.Боронина, М.П.Кукушкина, К.В.Крутова, С.М.Блинова // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер,- 2003. Т. 5, № 3. - С. 243-258.

197. Родионов, А.Н. Грибковые заболевания кожи / А.Н.Родионов. -СПб.: Питер Паблишинг, 1998. -288 с.

198. Роль микробной флоры в развитии обострений бронхиальной астмы / Е.И.Ровкина, Т.Н.Голубева, П.А.Корчагин, А.В.Емельянов // Десятый национальный конгресс по болезням органов дыхания : сборник-резюме // Пульмонология (приложение). 2000 - С. 53.

199. Романенко, И.М. Лечение кожных и венерических болезней: Руководство для врачей / И.М.Романенко, В.В.Кулага, С.Л.Афонин. М.: Медицинское информационное агенство, 2006. - Т. 1. - 904 с.

200. Руководство по военной микробиологии. М.: Воениздат, 2003.460 с.

201. Руководство по фармакологии / Под ред. Н.В.Лазарева. Л.: Медгиз, 1961.-504 с.

202. Семенов, В.М. Микробиологические и биологические аспекты резистентности к антимикробным препаратам / В.М.Семенов, Т.И.Дмитраченко, И.В.Жильцов // Медицинские новости. 2004. - № 2 . - С. 10-17.

203. Сергеев, А.Ю. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение / А.Ю.Сергеев, Ю.В.Сергеев. М.: Триада-Х, 2000.-472 с.

204. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н.Сернов, В.В.Гацура. -М., 2000. 352 с.

205. Сидоренко, C.B. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия / С.В.Сидоренко // Русский медицинский журнал. -1998. Т. 6,№ 11. - С. 54-66.

206. Сидоренко, C.B. Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой. Значение для интенсивной терапии / С.В.Сидоренко, О.А.Мамонтова, Е.Б.Гельфанд // Анестезиол. реаниматол. 1999. - № 3. - С. 46-54.

207. Сидоренко, C.B. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов / В.В.Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 48-55.

208. Сидоренко, C.B. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I / С.В.Сидоренко, Д.В.Иванов // Антибиотики и химиотерапия. -2005. Т. 50, № 1. - С. 3-10.

209. Сидорова, И.С. Микробиоценоз половых путей женщин репродуктивного возраста / И.С.Сидорова, А.А.Воробьев, Е.И.Боровка //

210. Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. - С. 7-9.

211. Симчера, И.А. Состояние микробиоценоза влагалища при беременности и в послеродовом периоде: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.01.01/РВМА.-СПб., 1999.-21 с.

212. Синопальников, А.И. Антибактериальная терапия при обострении хронического обструктивного бронхита / А.И.Синопальников, О.В.Фесенко // Клинич. мед. 1998. - № 9. - С. 15-20.

213. Синтез и исследование антибактериальной активности новых полифторсодержащих 1,3.5-оксадиазинов / С.В.Сидоренко, Л.Ю.Крюкова, А.Б.Жиганов, Л.Н.Крюков // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т. 50, № 8-9.-С. 10-14.

214. Синякова, Л.А. Применение фосфомицина трометамола в лечении инфекций нижних отделов мочевыводящих путей / Л.А.Синякова, И.В.Косова //Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2005. - Т. 7, № 2 . - С. 183-188.

215. Синякова, Л.А. Применение фосфомицина трометамола в лечении инфекций нижних отделов мочевыводящих путей / Л.А.Синякова, И.В.Кокосова // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2005. - Т. 7, № 2. -С. 183-188.

216. Славогородский, B.C. Оптимизация методов контактно-сорбционного обезвоживания и Виньяля для сохранения культур неспорообразующих анаэробных бактерий: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб., 1999.-21 с.

217. Смаков, Г.М. Прогнозирование эффекта лечебных бронхоскопий у больных бронхиальной астмой по состоянию местного иммунитета / Г.М.Смаков, А.И.Евдокимов, О.В.Баскова // Клинич. мед. 1995. - № 5. - С. 76-77.

218. Сметник, В.Л. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей / В.Л.Сметник, Л.Г.Тумилович. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. - 592 с.

219. Смирнов, И.В. Возбудители бактериальных инфекций человека / И.В.Смирнов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2000. - Т. 2, № 2. -С. 4-11.

220. Современные тенденции в профилактике и лечении нозокомиальной инфекции в урологии / А.В.Зайцев, Д.Ю.Пушкарь, Б.Н.Годунов, В.В.Дьяков // Фарматека. 2005. - № 4/5 . - С. 58-61.

221. Соколова, В.И. Терапия инфекций мочевыводящих путей у больных сахарным диабетом / В.И.Соколова, В.А.Орлов, М.Б.Бабарина // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т. 50, № 8/9 . - С. 52-56.

222. Солдатов, Д.Г. Вирусиндуцированная бронхиальная астма // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997. - С. 83-117.

223. Сравнительная активность цефепима и других антибиотиков в отношении нозокомиальных грамотрицательных возбудителей инфекций в

224. России / Л.С.Страчунский, Г.К.Решедько, Б.В.Эльдейпггейн и др. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер,- 2003. Т. 5, № 3. - С. 259-274.

225. Степанова, Н.Г. Клинические особенности хронического бронхита с учетом цитологической характеристики смывов бронхиального дерева: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.43 / Клинический научно-исследовательский Респираторный центр. Л., 1985. - 15 с.

226. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная терапия: Руководство для врачей / Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов. М.: Боргес, 2002. -436 с.

227. Страчунский, Л.С. Внебольничные MRS А новая проблема антибиотикорезистентности / Л.С.Страчунский, Ю.А.Белькова, А.В.Дехнич // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 32 -47.

228. Страчунский, Л.С. Антибактериальная терапия уроинфекций у беременных: компромисс между активностью, эффективностью и безопасностью антибиотика / Л.С.Страчунский, В.В.Рафальский, В.И.Кулаков

229. Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. - С. 16-20.

230. Структура и чувствительность к антибиотикам возбудителей внебольничных инфекционных заболеваний бактериальной природы у детей / Г.А.Самсыгина, Т.А.Дудина, М.А.Корнюпшн, Н.В.Овечкина // Антибиотики и химиотерапия. 2000. -Т. 45, № 3. - С. 15-19.

231. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Сепсис / В.В.Тец. -СПб.: Эскулап, 2003. 154 с.

232. Тихонова, О.В. Хронический кандидоз гениталий у женщин репродуктивного возраста / О.В.Тихонова, Н.В.Наймушина // Акушерство и гинекология. 2004. - № 4. - С. 58-59.

233. Трофимов, В.А. Практическое руководство по оформлению диссертаций и авторефератов по медицине и биологии / В.А.Трофимов, М.М.Алсынбаев, В.Ф.Кулагин. Уфа, 2004. - 144 с.

234. Тюрин, В.П. Современны взгляды на лечение энтерококкового эндокардита / В.П.Тюрин, Ю.Г.Тихонов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 360-364.

235. Уша, Б.В. Фармакология / Б.В.Уша, В.Н.Жуленко, О.И.Волкова / Под. ред. В.Н.Жуленко. -М.: Колос, 2003. 376 с.

236. Ушкалова, Е.А. Фторхинолоны в лечении инфекций мочевыводящих путей: современное состояние вопроса / Е.А.Ушкалова // Фарматека. 2005. - № 16. - С. 15-22.

237. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б.Федосеев. -СПб.: Мед. информ. агенство, 1995. 336 с.

238. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б.Федосеев. СПб.: Мед. информ. агенство, 1996. -236 с.

239. Федосеева, В.Н. Бактериальная аллергия: Сообщение 1 / В.Н. Федосеева // Аллергология. -1999. № 3. - С. 6-9.

240. Филатов, H.H. Социально-гигиенический мониторинг и эпидемиологический надзор в условиях Москвы / Н.Н.Филатов, И.Л.Шаханина, Н.И.Брико / Под ред. В.И.Покровского. М.: Экоплан, 2001. -256 с.

241. Фризен, Б.Н. Ревматоидный артрит и микробиоценоз кишечника / Б.Н.Фризен // Тер. арх. 1994. - № 5. - С. 17-21.

242. Халдин, A.A. Негонококковые урогенитальные инфекции и заболевания репродуктивной системы / А.А.Халдин // Репродуктивное здоровье женщины. 2004. - № 2 (18). - С. 135-138.

243. Харкевич, Д.А. Фармакология: Учебник. 6-е изд., перераб. и доп.

244. Д.А.Харкевич. M.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 376 с.

245. Хечинашвили, Г.Н. Вирусиндуцированная бронхиальная астма: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.43 /ТбГМУ. -М., 1989.-43 с.

246. Хуснутдинова, JI.M. Микрофлора слизистой оболочки миндалин человека в норме и при патологии / JI.M.Хуснутдинова // ЖМЭИ. 2006. - № 1.-С. 60-63.

247. Циммерман, Я.С. О сущности понятия «дисбактериоз (дисбиоз) кишечника» и правомерности использования этого термина / Я.С.Циммерман // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 1. -С. 81-84.

248. Цой, А.Н. Антибактериальная терапия при обострении хронического обструктивного бронхита / А.Н.Цой, А.И.Синопальников, В.В.Архипов // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г.Чучалина. -М.: «Изд-во БИНОМ», 1999. С. 321-337.

249. Черкасов, C.B. Персистентные характеристики микрофлоры репродуктивного тракта женщин в норме и при патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.07 / СГМУ. Оренбург, 1998. - 22 с.

250. Черкасский, Б.Л. Эпидемиологический диагноз / Б.Л.Черкасский. -М.: Медицина, 1990. 208 с.

251. Черненькая, Т.В. Чувствительность энтеробактерий к беталактамным антибиотикам / Т.В.Черненькая // Антибиотики и химиотерапия. 2000. -№ 4. - С. 28-29.

252. Чуйкина, О.В. Условно-патогенные микроорганизмы в микробиоценозе полости рта при дисбактериозе кишечника, их персистентныесвойства: Автореф. дис . канд. мед. наук: 03.00.07 / BMA. Волгоград, 2002. -23 с.

253. Чучалин, А.Г. Клиническая картина // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т. 1. - С. 357-399.

254. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г.Чучалин. М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», СПб.: «Невский Диалект». - 1999. -512 с.

255. Чучалин, А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // А.Г.Чучалин, А.И.Синопалышков, Л.С.Страчунский // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 54-86.

256. Шевелева, С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса / С.А.Шевелева // Вопросы питания. 1999. - № 2. - С. 32-40.

257. Шевяков, М.А. Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики / М.А.Шевяков // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, № 10. - С. 26-29.

258. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1: Микрофлора человека и животных и ее функции / Б.А.Шендеров. М.: Грантъ, 1998. - 188 с.

259. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 2: Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных / Б.А.Шендеров. М.: Грантъ, 1998. - 420 с.

260. Шептулин, A.A. Синдром избыточного роста бактерий идисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии /

261. A.А.Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 3. - С. 51-55.

262. Шмелев, Е.И. Хронический обструктивный бронхит // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: «Изд-во БИНОМ», 1999.-С. 39-56.

263. Шмушкович, Б.И. Бета-адренергическая рецепция у больных бронхиальной астмой. Механизмы десенситизации // Бронхиальная астма / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т. 1. - С. 199-241.

264. Шмушкович, Б.И. Воспалительная природа морфологических и биохимических изменений дыхательных путей (неспецифической гиперреактивности) у больных бронхиальной астмой // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. -М.: Агар, 1997. Т. 1. - С. 199-241.

265. Штейнгардт, Ю.Н. Эпителиальная структура обострения хронического бронхита / Ю.Н.Штейнгардт, Е.Б.Букреев, Е.И.Христолюбова // Тер. арх. 1988. - № 11. - С. 92-95.

266. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей / С.В.Сидоренко, С.П.Резван, Л.В.Еремина и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т. 50, № 2-3. - С. 33-41.

267. Эпидемиологический анализ заболеваемости и другие методы эпидемиологической диагностики / С.Ф.Усик, А.Е.Билёв, С.Н.Зинин и др. -Самара: Офорт, 2007. 158 с.

268. Эпидемиология резистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования / А.

269. B. Дехнич, И. А. Эйделыптейн, А. Д. Нарезкина и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 325337.

270. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данныхмедицинских исследований / В.И.Юнкеров, С.Г.Григорьев. СПб.: ВМедА, 2002.-266 с.

271. Яковлев, В.П. Современные фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) в лечении инфекций кожи и мягких тканей / В.П.Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, № 8-9. - С. 57-65.

272. Яковлев, С.В. Клиническое значение резистентности микроорганизмов для выбора режима антибактериальной терапии в хирургии / С.В.Яковлев // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 11-13.

273. Яковлев, С.В. Линезолид: новые возможности терапии инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными микроорганизмами / С.В.Яковлев, Д.Н.Проценко // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. - Т. 6, №2. -С. 61-71.

274. Яковлева, Н.В. Особенности респираторной вирусной инфекции и клеточного иммунитета при острой и хронической бронхо-легочной патологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.43 / СПбГМУ. СПб., 1996. -50 с.

275. A clinicopathological review of 34 cases of inflammatory breast disease showing an association between corynebacteria infection and granulomatous mastitis / G.B.Taylor, S.D.Paviour, S.Musaad, et al. // Pathology. 2003. - Vol. 35, №2.-P. 109-119.

276. Aboukasm, A.G. Epidemiological sludy of Siaphylococcus aureus resistance to new quinolones in a university hospital / A.G.Aboukasm, A.Y.Buu-Hoi //J. of Hospital Infection. 1991. - Vol. 17. -P. 25-33.

277. Abramczuk, E. Effects of pathogenic factors on prognosis in patients with prosthetic valve endocarditis / E.Abramczuk, T.Hryniewiecki, J.Stepinska // Kardiol. Pol. 2007. - Vol. 65, № 2. - P. 115-122.

278. Acar, J.F. Trends in bacterial resistance to fluoroquinolones / J.F.Acar, F.W.Goldstein // Clinical Infectious Diseases. 1997. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 6773.

279. Ahmad, N.M. Corynebacterium minutissimum pyelonephritis with associated bacteraemia: a case report and review of literature / N.M.Ahmad, K.M.Ahmad // J. Infect. 2005. - Vol. 51, № 5. -P. 299-303.

280. Al-Fatani, M.A. Penetration of Candida biofilms by antifungial agents / M.A.Al-Fatani, L.J.Douglas // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004. -Vol. 48, №9.-P. 3291-3297.

281. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection / B.Weber-Dabrowska, M.Zimecki, M.Kruzel et al. // Adv. Med. Sci. 2006. - Vol. 51. - P. 242-244.

282. Alverdy, J.C. Total parenteral nutrition promotes bacterial translocation from the gut / J.C.Alverdy, E.Aoys, G.S.Moss // Surgery. 1988. - Vol. 104. - P. 185-190.

283. Antibiotic-resistant Corynebacteria~a new problem of infection in immunosuppressed patients / B.Osterwalder, R.Frei, A.Gratwohl et al. // Schweiz. Med. Wochenschr. 1986. - Vol. 116, № 26. - P. 880-884.

284. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Enterococcus spp. in Russia / A.Dekhnich, I.Edelstain, A.Narezkina, L.Stratchounski // Clin. Microb. Infect. 2003. - Vol. 9, Suppl. 1. - P. 286

285. Arthur, M. Genetics and mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci / M.Arthur, P.Courvalin // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. -Vol. 37.-P. 1563-1571.

286. Bacteremia caused by multiply resistant corynebacterium urealyticum: six case reports and review / I.Fernandez-Natal, J.Guerra, M.Alcoba et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001. - Vol. 20, № 7. - P. 514-517.

287. Bacterial vaginosis in pregnancy: distribution of bacterial species in different gram-stain categories of the vaginal flora / I.J.Rosenstein, D.J.Morgan, M.Sheehan et al. // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 45, № 2. - P. 120-126.

288. Bacteriological epidemiology and treatment of bacterial vaginosis / H.Mikamo, K.Kawazoe, K.Izumi et al. // Chemotherapy. 1996. - Vol. 42, № 1. - P. 78-84.

289. Bailey, R.R. Quinolones in the treatment of uncomplicated urinary tract infections / R.R. Bailey // Intern. J. Antimicrob. Agent. 1992. - Vol. 2. - P. 19-28.

290. Balci I. Coryneform bacteria isolated from blood cultures and their antibiotic susceptibilities / I.Balci, F.Eksi, A.Bayram // J. Int. Med. Res. 2002. -Vol. 30, № 4. - P. 422-427.

291. Baldellon, C. Characterization of Micrococcaceae strains isolated from the human urogenital tract by the conventional scheme and a micromethod / C.Baldellon, F.Megraud // J. Clin. Microbiol. 1985. - Vol. 21, № 3. - P. 474-477.

292. Ball, P. Efficacy and safety of cefprosil versus other beta-lactam antibiotics in the treatment of lower respiratory tract infections / P.Ball // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1994. - Vol. 13. - P. 851-856.

293. Ball, P. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics: past, present, future

294. P.Ball, G.Tilloston//Drug. Saf. 1995. - Vol. 13.-P. 313-358.

295. Ballow, C.H. Trends in antibiotic utilization and bacterial resistance: Report of the National Nosocomial Resistance Surveillance Group / C.H.Ballow, J.J.Schentag // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992. - Vol. 15. - P. 37-42.

296. Barnett, J.K.S. Kinins are generated in nasal secretions during influenza A infections in ferrets / J.K.S.Barnett, L.W.Cruse, D.Prood // Am. Rev. Respir. Dis. -1990.-Vol. 142.-P. 162.

297. Bennett, J.E. Mechanism of increased Fluconazole resistance in Candida glabrata during prophylaxis / J.E.Bennett, K.Izumikawa, K.A.Marr // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2004. - Vol. 48, Suppl. 5. - P. 1773-1777.

298. Beta-lactam susceptibilities and prevalence of ESBL-producing isolates among more then 5000 european Enterobacteriacea isolates / S.Nussen, A.Florijn, M.J.M.Bonten et al. // Intern. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24. - P. 585591.

299. Brandley, S.F. Issues in the management of resistant bacteria in Long-Term-Care-Facilities / S.F.Brandley // Infect. Contr. and Hosp. Epidem. 1999. -Vol. 20, №5.-P. 362-366.

300. Bronchial inflammation in chronic bronchitis assessed by measurement of all products in bronchial lavage / G.C.Riise, S.Ahlstedt, S.Larsson et al. // Thorax. 1995. - Vol. 50, № 4. - P. 360-366.

301. Buendia, B. Transient bacteremia caused by Corynebacterium urealyticum: apropos of 2 cases / B.Buendia, T.Delgado, S.Lopez, P.Vallejo, M.C.del Rey, M.Lopez-Brea // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1996. - Vol. 14, №6.-P. 367-369.

302. Busolo, F. Microbial flora in semen of asymptomatic infertile men / F.Busolo, R.Zanchetta, E.Lanzone, R.Cusinato // Andrologia. 1984. - Vol. 16, № 3.-P. 269-275.

303. Candida albicans from aids patients, Susceptibility in vitro to antifungal agents / A.S.Hartz, A.E.Cury., O.F.Compertz et al. // Rev. Microbiol. 1992. - Vol.23, №2.-P. 133-135.

304. Candida in pancreatic infection / T.Aloia, J.Solomkin, A.S.Fink et al. // Am. Surg. 1994. - Vol. 60. - P. 793-796.

305. Cha, R. Influence of protein binding under controlled conditions on the bactericidal activity of daptomycin in an in vitro pharmacodynamic model / R.Cha, M.J.Rybak // J. Antimicrob. Chemother. 2004. - Vol. 54. - P. 259-262.

306. Chalker, A.F. Rational identification of new antibacterial drug targets that are essential for viability using a genomics-based approach / A.F.Chalker, R.D.Lunsford//Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 95, № 1. - P. 1-20.

307. Chapman, S.T. "Which Antibiotic for Surgical Nosocomial Infection?" / S.T.Chapman, T.H.Walsh // British Journal of Clinical Practice. 1991. - Vol. 45, №2.-P. 141-144.

308. Characterization of an oxytetracycline-resistance gene otr A of Streptomyces rimosus / D.Doyle, K.J.McDowall, M.J.Buller, I.S.Hunter // Mol. Microbiol. 1991. - Vol. 5. -P. 2923-2933.

309. Chodosh, S. Treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: state of the art / S.Chodosh // Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, № 6A. - P. 87-92.

310. Chopra, I. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance / I.Chopra, M.Roberts // Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2001. - Vol. 65, № 2. - P. 232-260.

311. Chudnicka, A. Characteristics of opportunistic species of the Corynebacterium and related coryneforms isolated from different clinical materials / A.Chudnicka, M.Koziol-Montewka // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 2003. -Vol. 58, № 1. - P. 385-391.

312. Cimolai, N. Corynebacterium pseudodiphtheriticum pneumonitis in a leukaemic child / N.Cimolai, P.Rogers, M.Seear // Thorax. 1992. - Vol. 47, № 10. -P. 838-839.

313. Clinical and Molecular Epidemiology of Extended-Spectrum (3-Lactamase-Producing Escherichia coli as a Cause of Nosocomial Infection or

314. Colonization: Implications for Control / J.Rodryguez-Bano, M.D.Navarro, L.Romero et al. // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 42. - P. 37-45.

315. Coleman, K. Bacterial resistance mechanisms as therapeutic targets / K.Coleman // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - Vol. 22. - P. 1091-1116.

316. Community strain of methicillin-resistant Staphylococcus aureus involved in a hospital outbreak / F.O'Brien. J.Pearman, M.Gracey et al. // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - P. 2858-2862.

317. Comparison of clinical diagnosis and microbiological test results in vaginal infections / M.Karaca, A.Bayram, M.E.Kocoglu et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 32, № 3. -P. 172-174.

318. Comparison of Mortality Associated with Methicillin-Resistant and Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Meta-analysis / S.E.Cosgrove, G.Sakoulas, E.N.Perencevich et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36. -P. 53-59.

319. Corynebacterium pseudodiphtheriticum: a respiratory tract pathogen / K.Ahmed, K.Kawakami, K.Watanabe et al. // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20, № 1.-P. 41-46.

320. Correlation in vitro itraconazole and fluconazole susceptibility with clinical outcome for patients with vulvovaginal candidiasis / M.Costa, X.S.Passos, A.T.B.Miranda et al. // J. Mycopathol. 2004. - Vol. - P. 43-47.

321. Cypcar, D. Role of viral infection in asthma. / D.Cypcar, W.W.Busse

322. Immunol. Allergy Clin. North Am. 1993. - Vol. 13, № 4. - P. 745-767.

323. Datta, N. Bacterial resistance to antibiotics / N.Datta // Ciba Found Symp. -1984. Vol. 102. - P. 204-218.

324. Davies, B.I. The quinolones in chronic bronchitis / B.I.Davies, F.P.V.Maesen, J.P.Teengs et al. // Pharm. Weekbl. (Ski). 1986. - Vol. 8. - P. 5359.

325. Deitch, Е.А. Bacterial translocation of the gut flora / E.A.Deitch // J.Trauma. 1990. - Vol. 30. - P. 184-189.

326. Different species of corynebacteria in human investigations in Cairo / W.Sixl, B.Sixl-Voigt, M.Stogerer et al. // Geogr. Med. Suppl. 1989. - Vol. 5. - P. 117-134.

327. Dissemination and diversity of metallo-fi-lactamases in Latin America: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program / H.S.Sader, M.Castanheira, R.E.Mendes et al. // J. Antimicrob. Agents. 2005. - Vol. 25, № 1. -P. 57-61.

328. Dougherty, T.J. Microbial genomics and novel antibiotic discovery: new technology to search for new drugs / T.J.Dougherty, J.F.Barrett, M.J.Pucci // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8, № 13. - P. 1119-1135.

329. Drlica, K. DNA gurase, topoisomerase IV, and 4-quinolones / K.Drlica, X.Zhao // Microbiol. Molec. Biol. Rev. 1997. - Vol. 61. - P. 377-392.

330. Edinburgh, U.K. Corynebacterium minutissimum infection / U.K.Edinburgh // J. Infect. 1991. - Vol. 23, № 1. - P. 73-76.

331. Effect of certain bioactive plant extracts on clinical isolates of beta-lactamase producing methicillin resistant Staphylococcus aureus / F.Aqil, M.S.Khan, M.Owais, I.Ahmad // J. Basic. Microbiol. 2005. - Vol. 45, № 2. - P. 106-114.

332. Effects of efflux transporter genes on susceptibility of Escherichia coli to Tigecicline (GAR-936) / T.Hirata, A.Saita, K.Nishino et al. // Antimicrob. Agents Chemother. -2004. Vol. 48, № 6. -P. 2179-2184.

333. Effects of oregano, carvacrol and thymol on Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis biofilms / A.Nostro, A.S.Roccaro, G.Bisignano et al II J. Med. Microbiol. 2007. - Vol. 56, Pt. 4. - P. 519-523.

334. Efficacy of linezolid in a staphylococcal endocarditis rabbit model / M.P.Oramas-Shirey, L.V.Buchanan, C.L.Dileto-Fang et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 47. - P. 349-352.

335. Emerging multiply resistant enterococci among clinical isolates: Prevalence data from 97 medical center surveillance study in the United States / R.N Jones, H.S.Sader, M.E.Erwin et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1995. -Vol. 21.-P. 85-93.

336. Emmerzon, A. M. The second national prevalence survey of infection in hospitals: methodology / A.M.Emmerzon, J.E.Enstone, M.C.Kelsey // J. Hosp. Infect. 1995. -№ 30. - P. 7-29.

337. Epidemiology of conjugative plasmid-mediated Amp -P-lactamases inthe United States / M.Alvarez, J.H.Tran, N.Chow et al. 11 Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004. - Vol. 48 (Suppl. 2). - P. 533-537.

338. Evans, W.E. Effect of enterectomy in endotoxin shock / W.E.Evans, J.C.Dann // Surgery. 1966. - Vol. 60. - P. 1026-1029.

339. Evaluation of API Coryne System, version 2.0, for diphteroid grampositive rods identification with clinical relevance / M.N.Almuzara, C.DeMier, C.R.Rodriguez, A.M.Famiglietti, C.A.Vay // Rev. Argent. Microbiol. 2006. - Vol. 38, №4.-P. 197-201.

340. Evolution of the antimicrobial resistance of Staphylococcus spp. In Spain: Five Nationalwide Prevalence Studies, 1986 to 2002 / O.Cuevas, E.Cercenado, A.Vindel et al. // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2004. - Vol. 48, № 11.-P. 4240-4245.

341. Fagon, J.I. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis / J.I.Fagon, J.Chastre, J.L.Tronillet et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142, № 5. - P. 1004-1008.

342. Fluconazole susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated Candida vaginitis: clinical implications / J.D.Sobel, M.Zervos, B.D.Reed et al. // Atimicrob. Agents Chemother. 2003. - Vol. 47. - P. 34-38.

343. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa / G.G.Zhanel, D.J.Hoban, K.Schurek, J.A.Karlowsry // Intern. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24. - P. 529-535.

344. Fosi-Mbantenkhu, J. Predisposition to Corynebacterium jeikeium infection in acute lymphoblastic leukemia: a report of two cases in Trinidad / J.Fosi-Mbantenkhu, F.A.Orett // Med. Pediatr. Oncol. 1994. - Vol. 22, № 5. p. 350-354.

345. Fraise, A.P. Tigecycline: the answer to beta-lactam and fluoroquinolone resistance? / A.P.Fraise // J. Infect. 2006. - Vol. 53, № 5. - P. 293-300.

346. Fridkin, S.K. Antimicrobial resistance in intensive care units / S.K.Fridkin, R.P.Gaynes // Clin. Chest. Med. 1999. - Vol. 20. -P. 303-316.

347. Gal-Mor, O. Pathogenicity islands: a molecular toolbox for bacterial virulence / O.Gal-Mor, B.B.Finlay // Cell. Microbiol. 2006. - Vol. 8, № 11. - P. 1707-1719.

348. Gander, S. Telavancin: in vitro activity against staphylococci inTelavancin: in vitro activity against staphylococci in a biofilm model / S.Gander, A.Kinnaird, R.Finch // J. Antimicrob. Chemother. 2005. - Vol. 56. - P. 337-343.

349. Glass, J.I. Streptococcus pneumoniae as a genomics platform for broad-spectrum antibiotic discovery / J.I.Glass, A.E.Belanger, G.T.Robertson // Curr. Opin. Microbiol. -2002. Vol. 5, № 3. - P. 338-342.

350. Glupczynski, Y. Drug therapy for Helicobacter pylori infection: problems and pitfalls / Y. Glupczynski, A.Burette // Am. J. Gaslroenterology. -1990. Vol. 85, № 12. - P. 1545-1551.

351. Goldstein, F.W. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections in France. Multicentre Study Group / F.W.Goldstein // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2000. -Vol. 19.-P. 112-117.

352. Goossens, H. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study / H.Goossens, M.Ferech, R.V.Stichele //1.ncet. 2005. - Vol. 365. - P. 579-582.

353. Granok, A.B. Corynebacterium minutissimum bacteremia in an immunocompetent host with Cellulites / A.B.Granok, P.Benjamin, L.S.Garrett // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 15, № 4. - P. 40-42.

354. Hacker, J. Pathogenicity islands and the evolution of microbes / J.Hacker, J.B.Kaper // Annu Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54. - P. 641-679.

355. Hiramatsu, K. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin / K.Hiramatsu // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 1668-1671.

356. Hisanaga, T. Mechanisms of resistance to telithromycin in Mechanisms of resistance to telithromycin in Streptococcus pneumoniae / T.Hisanaga, D.J.Hobanl, G.G.Zhanel // J. Antimicrob. Chemother. 2005. - Vol. 56. - P. 447450.

357. Histamine release, induced by bacteria. A new mechanism of asthma / S.P.Norn, S.Stahl, C.Jensen et al. // Agents Actions. 1987. - Vol. 20, № 1-2. - P. 29-34.

358. Hogg, J.C. Persistent and latent viral infections in the pathology of asthma / J.C.Hogg // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 145. - P. 7.

359. In situ measurement of linezolid and vancomycin concentrations in intravascular catheter-associated biofilm / M.H.Wilcox, P.Kite, P.Mills, S.Sugden // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 47. - P. 171-175.

360. In vitro activity of newer antibiotics against Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium amycolatum and Corynebacterium urealyticum / H.J.Sanchez, P.B.Mora, G.G.Yague et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2003. - Vol. 22, № 5. -P. 492-496.

361. In vitro interactions between antifungals and immunosupressants against Aspergillus fumigatus / W.J.Steinbach, W.A.Schell, J.R.Blankenship et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48, Suppl. 5. - P. 1664-1669.

362. In vitro synergy between cefepime and vancomycin against methicillin-susceptible and -resistant Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis / A.Lozniewski, C.Lion, F.Mory, M.Weber // J. Antimicrob. Chemother. 2001. -Vol. 47, № l.-P. 83-86.

363. Identification and expression of multidrug transporters responsible for fluconazole resistence in Candida dublidiensis / J.P.Moran, D.Sanglard, S.M.Donnelly et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42, № 7. - P. 1819-1830.

364. Incidence of bloodstream infections due to Candida species and in vitro susceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveillance program / R.A.Hajjeh, A.N.Sofair, L.N.Harrison et al. // J. Clin.

365. Microbil. 2004. - Vol. 42, Suppl. 4. -P. 1519-1527.

366. Incidence, spectrum and antibiotic sensitivity pattern of bacterial with acute pancreatitis / P.C.Garg, S.Khanna, N.P.Bohidar et al. // J. Gastroenterol. Hepatol.-2001.-Vol. 16.-P. 1055-1059.

367. Increase in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus at a naval medical center / A.Kallen, T.Driscoll, S.Thornton et al. // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2000. - Vol. 21. - P. 223-226.

368. Increase in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus at a naval medical center / A.Kallen, T.Driscoll, S.Thornton et al. // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2000. - Vol. 21. - P. 223-226.

369. Increased intestinal permeability associated with infection in bum patients / T.R.Ziegler, R.J.Smith, S.T.Olhvyer et al. // Archives of Surgery. 1988. -Vol. 123.-P. 1313-1319.

370. Intra-abdominal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high prevalence and associated with increased mortality / A.Hoerauf, S.Hammer, B.Miller-Myhsok, H.Rupprecht // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. -P. 2010-2015.

371. Jack, D.L. The drug/metabolite transporter superfamily / D.L.Jack, N.M.Yang, M.H.Jr. Saier // Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P. 3620-3639.

372. Jalal, S. Mechanisms of quinolone resistance in clinical strains of Pseudomonas aeruginosa / S.Jalal, B.Wretlind // Microb. Drug Resist. 1998. - Vol. 4.-P. 257-261.

373. Jarlov, J.O. Coagulase-negative staphylococci in a major Danish university hospital: diversity in antibiotic susceptibility between wards / J.O.Jarlov, N.Hoiby // APMIS. 1998. - Vol. 106, № 3. - P. 411-416.

374. Jarlov, J.O. Phenotypic characteristics of coagulase-negative staphylococci: typing and antibiotic susceptibility / J.O.Jarlov // APMIS. 1999. -Vol. 91. - P. 1-42.

375. Kamysz, W. Are antimicrobial peptides an alternative for conventionalantibiotics? / W.Kamysz // Nucl. Med. Rev. Cent. East Eur. 2005. - Vol. 8, № 1. -P. 78-86.

376. Kauffman, C.A. Candiduria / C.A.Kauffman // Clin. Infect. Dis. 2005.- Suppl. 41. P. 371-376.

377. Klugman, K.R. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microbial. Rev. 1990. - Vol. 3. -P. 171-196.

378. Kondo, S. The effects of influenza virus infection on FEV1 in asthmatic children: The time-course study / S.Kondo, K.Abe // Chest. 1991. - Vol. 100, № 5. -P. 1235-1238.

379. Laws, H. L. Acute pancreatitis: management of complicating infection / H.L.Laws, R.B.Kent // Am. Surg. 2000. - Vol. 66. - P. 145-152.

380. Lee, Y.M. Targeting virulence for antimicrobial chemotherapy / Y.M.Lee, F.Almqvist, S.J.Hultgren // Curr. Opin. Pharmacol. 2003. - Vol. 3, № 5. -P. 513-519.

381. Lerner, C.G. Antibacterial drug discovery in the post-genomics era / C.G.Lerner, B.A.Beutel // Curr. Drug. Targets Infect. Disord. 2002. - Vol. 2, № 2. -P. 109-119.

382. Levofloxacin versus ciproflocsacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis: a randomized double-blind multicenter study / W.Bundrick, S.P.Heron, P.Ray et al. // Urology. 2003. - Vol. 62. - P. 537-541.

383. Linares-Rodriguez, J.F. Antimicrobial resistance and bacterial virulence / J.F.Linares-Rodriguez, J.L.Martinez-Menendez // Enferm. lnfecc. Microbiol. Clin.- 2005. Vol. 23, № 2. - P. 86-93.

384. Linden, P.K. Treatment options for vancomycin-resistant enterococcalinfections / P.K.Linden // Drugs. 2002. - Vol. 62, № 3. - P. 425-441.

385. Livermore, D.M. (3-Lactamases in Laboratory and clinical resistance / D.L.Livermore // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8. - P. 557-584.

386. Livermore, D.M. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst night-mare? / D.M.Livermore // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34. - P. 634-640.

387. Marra, A. Can virulence factors be viable antibacterial targets? / A.Marra // Expert. Rev. Antilnfect. Ther. 2004. - Vol. 2, № 1. - P. 61-72.

388. Martinez, J. Antibiotics and vaccination therapy in COPD / J.Martinez //Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7. - P. 240-242.

389. Mazel, D. Antibiotic resistance in microbes / D.Mazel, J.Davies // Cell Mol. Life Sci. 1999. - Vol. 56, № 9-10. - P. 742-754.

390. Mazuda, N. Outer membrane proteins responsible for multiple drug resistance in Pseudomonas aeruginosa / N.Mazuda, E.Sacagawa, S.Ohya // Atimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 645-649.

391. McDermott, P.F. Antimicrobials: modes of action and mechanisms of resistance / P.F.McDermott, R.D.Walker, D.G.White // Int. J. Toxicol. 2003. - Vol. 22, №2.-P. 135-143.

392. Meakins, J.L. The gastrointestinal tract the «motor» of multiple organ failure / J.L.Meakins, J.C.Marshall //Arch. 1986. - Vol. 121. - P. 197-201.

393. Meares, E.M. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis / E.M.Meares, T.A.Stamey // Invest. Urol. 1968. - Vol. 5. - P. 492518.

394. Measurement of ampicillin, vancomycin, linezolid and gentamicin activity against enterococcal biofilms / J.A.T.Sandoe, J.Wysome, A.P.West et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2006. - Vol. 57. - P. 767-770.

395. Mechanisms of azole resistance in petite mutants of Candida glabrata / S.Brun, T.Berges, P.Poupard et al. // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2004. -Vol. 48, Suppl. 5. - P. 1788-1796.

396. Merrell, R. C. The abdomen as source of sepsis in critically ill patients / R.C.Merrell // Grit. Care Clin. 1995. - Vol. 11. - P. 255-272.

397. Miller, G.H. Nature and rate of aminoglycoside resistance mechanisms / G.H.Miller // Clinical Drug Investigation. 1996. - Vol. 12, Suppl. 1. - P. 1-12.

398. Mochey, M.A. Oral Candidosis / M.A.Mochey, J.Thomas, D.Serois // Int. J. Dermatol. 1995. - Vol. 34, № 11. - P. 759-765.

399. Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes / K.J.Shaw, P.N.Rather, R.S.Hare, G.H.Miller // Microbiol. Rev. 1993. - Vol. 57. - P. 138-163.

400. Monif, G.R. Female genital tract bacterial coisolates with Candida albicans in patients without clinical vaginitis / G.R.Monif, H.J.Carson // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 6, № 2. - P. 52-56.

401. Mullin, S. Inhibition of antibiotic efflux in bacteria by the novel multidrage resistance inhibitors Biricodar (VX-710) and Timcodar (VX-853) / S.Mullin, N.Mani, T.H.Grossman // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48, №11.-P. 4171-4176.

402. Multifocal outbreaks of metallo-J3-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa resistant to broad-spectrum (3-lactams, including carbapenems / K.Senda, Y.Arakawa, K.Nakashima et al. // Atimicrob. Agents Chemother. 1996. - Vol. 40. -P. 349-353.

403. Muratani, T. Bacterial resistance to antimicrobials in urinary isolates / T.Muratani, T.Matsumoto // Intern. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24. - P. 28-31.

404. Mutation in the gyrA and parC genes in fluoroquinoone-resistant clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa / M.Nakano, T.Deguchi, T.Kawamura et al. // Atimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41. - P. 2289-2291.

405. Neopeptide antibiotics thet function as opsonins and membrane-permeabilizing agents for gram-negative bacteria / H.Tsubery, H.Yaakov, S.Cohen et al. // Atimicrob. Agents Chemother. 2005. - Vol. 49. - P. 3122-3128.

406. New perspectives for a new century: implications of pathogen responses for the future of antimicrobial therapy / K.A.J.Melstrom, J.W.Smith, R.L.Gamelli, R.Shankar // J. Burn. Care. Res. 2006. - Vol. 27, № 3. - P. 251-264.

407. Neyfakh, A.A. Mystery of multidrag transporters: the answer can be simple / A.A.Neyfakh // Mol. Microbiol. 2002. - Vol. 44. - P. 1123-1130.

408. Nickel, J.C. Chronic Prostatitis: an infectious disease? / J.C.Nikel // Infect. Urol. -2000. -Vol. 13. P. 31-38.

409. Nickel, J.C. Chronic Prostatitis: Current Concepts and Antimicrobial Therapy / J.C.Nikel, W. Weidner // Infect. Urol. 2000. -Vol. 13. - P. 22-28.

410. Noble, W.C. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus / W.C.Noble, Z. Virani, R.G.A.Cree // FEMS Microbiol. Lett. 1992. - Vol. 93. - P. 195-198.

411. Nordmann, P. Emerging carbapenemases in Gram-negative aerobes / P.Nordmann, L.Poirel // Clin. Microbiol. Infect. 2002. - Vol. 8. - P. 321-331.

412. Nordmann, P. Emergence of plasmid-mediated resistance to quinolonesEmergence of plasmid-mediated resistance to quinolones in

413. Enterobacteriaceae / P.Nordmann, L.Poire // J. Antimicrob. Chemother. 2005. -Vol. 56.-P. 463-469.

414. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States / M.J.Richards, J.R.Edwards, D.H.Culver, R.P.Gaynes // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2000. - Vol. 21. -P. 510-515.

415. Novel approach to characterization of combined pharmacodynamic effects of antimicrobial agents / V.H.Tam, A.N.Schilling, R.E.Lewis et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48, № 11. - P. 4315-4321.

416. Novel antibacterials: a genomics approach to drug discovery / P.F.Chan, R.Macarron, D.J.Payne et al. // Curr. Drug Targets Infect. Disord. 2002. -Vol. 2, №4.-P. 291-308.

417. Novel chromosomally encoded multidrug efflux transporter MdeA in Staphylococcus aureus / J.Huang, O'Toole P.W., W.Shen et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48, Suppl. 3. - P. 909-917.

418. Office laboratory diagnosis of vaginitis. Clinician-performed tests compared with a rapid nucleic acid hybridization test / D.G.Ferris, J.Hendrich, P.M.Payne et al. // J. Fam. Pract. 1995. - Vol. 41, № 6. P. 575-581.

419. Oelschlaeger, T.A. Impact of pathogenicity islands in bacterial diagnostics / T.A.Oelschlaeger, J.Hacker // APMIS. 2004. - Vol. 112, № 11-12. -P. 930-936.

420. Origin of Plasmid-Mediated Quinolone Resistance Determinant QnrA / L.Poirel, J.-M.Rodriguez-Martinez, H.Mammeri et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - Vol. 49, № 8. - P. 3523-3525.

421. O'Tool, G. Biofilm formation as microbial development / G.O'Tool, H.B.Kaplan, R.Kolter // Annu Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54. - P. 49-79.

422. Pathogenesis of abnormal vaginal bacterial flora / G.G.Donders, E.Bosmans, A.Dekeersmaecker et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. Vol. 182, №4.-P. 872-878.

423. Peptide ligands in antibacterial drug discovery: use as inhibitors intarget validation and target-based screening / K.A.Lapan, J.P.Chapple, Z.Gaicheva-Gargova et al. // Expert. Opin. Ther. Targets. 2002. - Vol. 6, № 4. P. 507-516.

424. Perea, S. Antifungal resistance in pathogenic fungi / S.Perea // Clin. Infect. Dis. -2002. Vol. 35. - P. 1073-1080.

425. Piddock, L.J. Clinically relevant chromosomally encoded multidrug resistance efflux pumps in bacteria / L.J.Piddock // Clin. Microbiol. Rev. 2006. -Vol. 19, №2.-P. 382-402.

426. Piddock, L.J. Multidrug-resistance efflux pumps not just for resistance / L.J.Piddock // Nat. Rev. Microbiol. - 2006. - Vol. 4, № 8. - P. 629-636.

427. Poole, K. Multidrug efflux pump and antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa and related organisms / K.Poole // J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2001. - Vol. 3. - P. 255-264.

428. Predicting antimicrobial resistance invasive pneumococcal infections / O.G.Vanderkooi, D.E.Low, K.Green et al. // Clinical Infectious Diseases. 2005. -Vol. 40, №9.-P. 1288-1297.

429. Prevention of yeast translocation across the gut by a single enteral feeding after burn injury / S.Inoue, M.D.Epstein, J.W.Alexander et al. // J. of Parenteral and Enteral Nutrition. 1989.-Vol. 13.-P. 565-571.

430. Raghavan, M. Newer treatment options for skin and soft tissue infections / M.Raghavan, P.K.Linden // Drugs. 2004. - Vol. 64, № 15. - P. 16211642.

431. Rapid method for presumptive identification of Corynebacterium jeikeium / C.P.Cartwright, F.Stock, P.M.Kruczak-Filipov, V.J.Gill // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31, № 12. - P. 3320-3322.

432. Raveh, D. Susceptibility trends in bacteriaemias: analyses of 7544 patients-unique bacteriaemic episodes spanning 11 years (1990-2000) / D.Raveh, B.Rudensky, Y.Schlessinger et al. // J. Hosp. Infect. 2003. - Vol. 55. - P. 196-203.

433. Recht, M.I. Aminoglycoside resistance with homogeneous and heterogeneous populations of antibiotic-resistant ribosomes / M.I.Recht, J.D.Puglisi // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - Vol. 45, № 9. - P. 2414-2419.

434. Reddy, K.V.R. Antimicrobial peptides: premises and promises / K.V.R.Reddy, R.D.Yedery, C.Aranha // Intern. J. Antimicrob. Agents. 2004. -Vol. 24.-P. 536-547.

435. Reinert, R. Antimicrobial Susceptibility of Streptococcus pneumoniae in Eight European Countries from 2001 to 2003 / R.Reinert, S.Reinert // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - Vol. 49, № 7. - P. 2903-2913.

436. Rex, J.H. Resistans of Candida albicans species to fluconazole / J.H.Rex, M.G.Rinald, M.A.Pfaller // Atimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39.-P. 1-8.

437. Risk Factors for increasing Multidrag Resistance among extandantspectrum-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella species / E.P.Hyle, A.D.Lipworth, T.E.Zaoutis et al. // Clinical Infectious Diseases. 2005. - Vol. 40, №9.-P. 1317-1324.

438. Roca, J. The mechanisms of DNA topoisomerases / J.Roca // Trends Biochem Sci. 1995. - Vol. 20. - P. 156-160.

439. Role and contribution of viral respiratory infections to asthma / W.W.Busse, P.Godard, P.Howarth et al. // Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 1993. -Vol. 48, №17.-P. 57-61.

440. Rolston, K.V.I. Challenges in the treatment of infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in patients with cancer / K.V.I.Rolston // Clinical Infectious Diseases. 2005. - Vol. 40, № 4. - P. 246-252.

441. Sader, H.S. Antimicrobial susceptibility of uncommonly isolated non-enteric gram-negative Bacilli. Review / H.S.Sader, R.N.Jones // J. Antimicrob. Agents. -2005. Vol. 25, № 2. - P. 95-109.

442. Salam, M.A. Antimicrobial therapy for shigellosis / M.A.Salam, M.L.Bennish // Reviews of Infectious Diseases. 1991. - Vol. 13, Suppl. 4. - P. 332.

443. Samaranayake, L.P. Oral Candida infections a review / L.P.Samaranayake, R.G.Nair // Indian J. Dent. Res. - 1995. - Vol. 6, № 3. - P. 69-82.

444. Schito, G.C. Antimicrobial resistance also subject to globalization? / G.C.Schito // Clin. Microbiol. Infect. 2002. - Vol. 8, Suppl. 3. - P. 1-8.

445. Schmid, M.B. Seeing is believing: the impact of structural genomics on antimicrobial drug discovery / M.B.Schmid // Nat. Rev. Microbiol. 2004. - Vol. 2, № 9. - P. 739-746.

446. Schwalbe, R.S. Emergence of vancomycin resistance in coagulase-negative Staphylococci / R.S.Schwalbe, J.T.Stapleton, P.H.Gilligan // New England J. of Medicine. 1987. - Vol. 316. - P. 927-931.

447. Sheldon, A.T.J. Antibiotic resistance: a survival strategy / A.T.J.Sheldon // Clin. Lab. Sei. 2005. - Vol. 18, № 3. - P. 170-180.

448. Siafakas, N.M. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (EPS) / N.M.Siafakas, P.Vermeire, N.B.Pride //Eur. Respir. J. -1995.-Vol. 8.-P. 1398-1420.

449. Significant bacteremias by Corynebacterium amycolatum: an emergent pathogen / J.Oteo, B.Aracil, A.J.Ignacio, L.J.Gomez-Garces // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 103-106.

450. Spread of a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa in an adult cystic fibrosis unit / A.M.Jones, J.W.R.Govan, C.J.Doherty et al. // Lancet. 2001. -Vol. 358.-P. 557-558.

451. Stamey, T.A. Comment to Fauler and Mariano / T.A.Stamey // J. Urol. -1984.-Vol. 32.-P. 471-473.

452. Stoll, B.J. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National institute of Child Health and Human Development neonatal research network / B.J.Stoll, N.Hansen, S.B.Korones // J. Pediatr. 1996. - Vol. 129.-P. 63-71.

453. Swarz, M.N. Use of antimicrobial agents and drug resistance / M.N.Swarz // N. Engl. J. Med. -1977. Vol. 337. - P. 491-492.

454. Sweet's syndrome associated with skin methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis infection / T.Xiao, C.D.He, X.H.Gao, H.D.Chen // J.

455. Dermatol. 2007. - Vol. 34, № 4. - P. 258-261.

456. Synergic interaction between pomegranate extract and antibiotics against Staphylococcus aureus / L.C.Braga, A.A.Leite, K.G.Xavier et al. // Can. J. Microbiol. 2005. - Vol. 51, № 7. - P. 541-547.

457. The effect of ischemia of the dog's colon on transmural migration of bacteria and endotoxin / M.Papa, Z.Halperin, E.Rubinstein et al. // J. Surg. Res. -1983.-Vol. 35.-P. 264-269.

458. The emergence and evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus / K.Hiramatsu, L.Cui, M.Kuroda, T.Ito // Trends Microbiol. 2001. - Vol. 9, №10.-P. 486-493.

459. The food safety perspective of antibiotic resistance / P.F.McDermott, S.Zhao, D.D.Wagner et al. // Anim. Biotechnol. 2002. - Vol. 13, № 1. - P. 71-84.

460. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study / J.L.Vincent, B.J.Bihari, P.M.Suter et al. // JAMA. 1995. - Vol. 274, № 8. -P. 639-644.

461. The role of anaerobic bacteria in prostatitis / E.Nagy, I.Szoke, I.Torok et al. // Br. J. Urol. 2000. - Vol. 245. - P. 289-299.

462. The role of the anaerobic flora in the translocation of aerobic and facultative anaerobic intestinal bacteria / C.L.Wells, M.A.Maddaus, C.M. Reynolds et al. // Infect. Immun. 1988. - Vol. 55. - P. 2689-2694.

463. The role of unusual pathogens in prostatitis syndrome / V.Skerc, I.Krhen, S.Schonwald et al. // Intern. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24. - P. 53-56.

464. Three cases of opportunistic infection caused by propionic acid producing Corynebacterium minutissimum / B.Van Bosterhaut, R.Cuvelier, E.Serruys et al. // Eur. J. Clin Microbiol. Infect. Dis. 1992. - Vol. 11, № 7. - P. 628-631.

465. Токе, О. Antimicrobial peptides: new candidates in the fight against bacterial infections / O.Toke // Biopolymers. 2005. - Vol. 80, № 6. - P. 717-735.

466. Urovirulence determinants in Escherichia coli strains causing prostatitis / A.Andreu, A.E.Stapleton, C.Fennell et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. - P. 464-469.

467. Veach, L.A. Vancomycin resistance in Staphylococcus haemolyticus causing colonization and bloodstream infection / L.A.Veach, M.A.Pfaller, M.Barrett //J. Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28. - P. 2064-2068.

468. Wareham, D.W. In-vitro activity of polymyxin В in combination with imipenem, rifampicin and azithromycin versus multidrug resistant strains of Acinetobacter baumannii producing OXA-23 carbapenemases / D.W.Wareham,

469. D.C.Bean // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2006. - Vol. 21, № 5. - P. 10.

470. Weidner, W. Chronic prostatitis: a thorough search for etiologically involved microorganisms in 1461 patients / W.Weidner, H.G.Schiefer, H.Krauss // Infection. 1991. - Vol. 19, Suppl. 3. -P. 119-125.

471. Wilks, M. Quantitative bacteriology of the vaginal flora in genital disease / M.Wilks, R.N.Thin, S.Tabaqchali // J. Med. Microbiol. 1984. - Vol. 18, №2.-P. 217-231.

472. Wilson, A.P.R. A meta-analysis of the use of amoxicillin-clavulanic acid in surgical prophylaxis / A.P.R.Wilson, S.Shrimpton, M.Jaderberg // J. Hospital. Infection. 1992. - Vol. 22, Suppl. A. - P. 9-21.

473. Wingard, J.R. Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treatment prophylactically with fluconazole / J.R.Wingard // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 1274-1277.

474. Zapardiel, J. Urinary tract infections caused by beta-lactam-sensitive Corynebacterium urealyticum strains / J.Zapardiel, E.Nieto, F.Soriano // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1997. - Vol. 16, № 2. - P. 174-176.

Информация о работе

Абдалкин, Михаил Евгеньевич
доктора медицинских наук
Уфа, 2011
ВАК 03.02.03

Диссертация

Условно-патогенные микробы: системный подход к проблемам лекарственной устойчивости и роли при воспалительных процессах - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы