Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Теоретический конформационный анализ тертиапина и MCD-пептида

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Ломизе, Андрей Львович

Введение.

Глава I. Теоретический конформационный анализ олигопептидов.

§1.1. Вычисление потенциальной энергии.

§ 1.2. Конформационные состояния монопептидов.

§ 1.3. Методика расчета пространственного строения пептидов.

§ 1.4. Пространственная организация природных олигопептидов ■.

§ 1.5. Сопоставление результатов теоретических работ с экспериментальными данными.

Глава 2. Методика расчета пространственных структур молекул тертиапина . и MOD-пептида.

§ 2.1. Тактика выбора фрагментов пептидной цепи.

§ 2.2. Изучение тетрапептидных участков.

§ 2.3. Классификация структур основной цепи.

§ 2.4. Вычисление потенциальной энергии.

§ 2.5. Выбор оптимального метода минимизации энергии

§ 2.6. Построение конформационных карт.

§ 2.7. Новый комплекс вычислительных программ для теоретического конформационного анализа.

§ 2.8. Изучение подвижности боковых цепей на промежуточных этапах расчета.

Глава 3. Конформационный анализ молекулы тертиапина.

§ 3.1. Формирование нуклеаций на участках Сув^-Ие^ и Ile^-Cys14.

§ 3.2. Взаимодействие нуклеаций и образование циклической структуры с дисульфидной связью Cys^-Cys

§ 3.3. Укладка лабильных участков и формирование второй дасульфидной связи.

§ 3.4. Трехмерная структура и конформационные возможности молекулы тертиашна.

Глава 4. Расчет трехмерной структуры MOD-пептида . •

§ 4.1. Формирование нуклеации на участке Lys11-Cys

MCD-пептида.

§ 4.2. Укладка участка Cys^-Cys1^ и образование первой дасульфидной связи mod -пептида.

§ 4.3. Формирование второй дасульфидной связи Cys5

Cys19.

§ 4.4. Трехмерная структура и конформационные возможности молекулы mcd-пептида. Сопоставление с литературными данными.

Глава 5. Сравнительный анализ пространственных структур молекул тертиапина и МОР -пептида.

§ 5.1. Влияние аминокислотных замен на пространствен, ную организацию молекул тертиапина и mod -пептида.

§ 5.2. Энергетика взаимодействий.

§ 5.3. Конформационный механизм образования дисульфидных связей и их роль в стабилизации трехмерных структур олигопептидов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Теоретический конформационный анализ тертиапина и MCD-пептида"

Одной из важных задач, возникающих при изучении регулятор-ных процессов, является исследование пространственной организации и механизмов функционирования природных олигопептидов. Биологически активные пептида принимают участие в регуляции метаболизма, стимулируют секрецию, морфогенез, управляют процессами клеточного деления и дифференцировки. Для пептидных биорегуляторов характерны высокая специфичность действия и активность при чрезвычайно низких концентрациях, что, по-видимому, объясняется точным геометрическим соответствием пространственной структуры рецепторных белков и пептидных лигандов.

В растворе олигопептиды более лабильны, чем белки. Они представлены равновесной смесью большого числа конформаций, лишь некоторые из которых (так называемые "биологически активные" кон-формации) участвуют во взаимодействии с клеточными рецепторами. При структурно-функциональных исследованиях необходимо знать весь спектр возможных конформаций молекулы. В настоящее время эта задача не может быть решена без широкого привлечения теоретических методов.

Экспериментальные методы, црименяемые для изучения структуры пептидов в растворе (спектроскопия КД, ИК, КР, флуоресцентный анализ, ЭПР и ЯМР-спектроскопия), дают информацию о форме и размерах молекул, системе водородных связей, наличии элементов вторичной садктуры, о сближении отдельных атомов и функциональных групп, позволяют оценить значения некоторых двугранных углов. Однако , всех этих данных недостаточно для точного определения атомных координат, тем более при наличии равновесия между несколькими конформациями. Рентгеноструктурный анализ нециклических пептидов, сталкивается со значительными трудностями при кристаллизации и, в лучшем случае, дает возможность установить лишь одну из возможг-ных конформаций молекулы, существующую в кристалле.

Прешдущество теоретического подхода заключается в том, что только он может дать полное представление обо всем наборе низкоэнергетических конформаций биологической молекулы и, таким образом, создать основу для установления связи между структурой и функцией. С его помощью можно оценить подвижность различных участков молекул, рассчитать целый ряд их физико-химических характеристик, определить возможные конформационные перестройки, изучить энергетику внутри, и межмолекулярных взаимодействий, составить представление об активном центре рецептора и рассмотреть ряд других вопросов, о которых экспериментальные методы не дают исчерпывающей информации. Теоретический конформационный анализ естественным образом сочетается с методами квантовой химии и может быть использован при изучении фермент-субстратных взаимодействий, транспорта через клеточные мембраны, взаимодействий между антителами и антигенами и при решении многих других проблем молекулярной биологии.

Необходимость применения теоретического конформационного анализа обусловлена также развитием биотехнологии: при синтезе аналогов пептидных гормонов нужно представлять, какие химические модификации позволяют стабилизировать "биологически активную" конформацию молекулы.

Основная задача диссертационной работы заключалась в определении трехмерной структуры и изучении конформационных возможностей молекул тертиапина и MCD-пептида, состоящих соответственно из 21 и 22 аминокислотных остатков, на основе их известных аминокислотных последовательностей. О сложности решения этой задачи свидетельствует тот факт, что в настоящее время имеется лишь несколько работ по конформационному анализу пептидов с длиной цепи свыше 10 аминокислотных остатков, а подавляющее большинство исследований посвящено сравнительно небольшим молекулам.

Тертиапин и MCD-пептид - минорные компоненты пчелиного яда /Гт»2J - Аминокислотные последовательности токсинов гомологичны (рис. I), что указывает на их эволюционное происхождение от общего пептида-предшественника. Вместе с тем; многочисленные аминокислотные замены привели к появлению существенных функциональных отличи! между токсинами.

Lys*

Ы2 ;

Рис.1. Аминокислотные последовательности тертиапина (а) и мсш-пептида (б). Выделены гомологичные участки молекул. Указана система дисульфидах связей.

Биологические свойства тертиапина пока еще мало изучены, хотя известно, что в присутствии ионов кальция он замедляет спонтанное высвобождение медиатора из пресинаптических окончаний нервных клеток C?J• Молекулярный механизм его действия, по-видимому, основан на ингибировании активности важнейшего регуляторного белка кальмодулина, с которым тертиапин специфически связывается Z~57. MOD (mast cell degranulatiag ) -пептид, в отличие от тертиапина, действует на соединительную ткань. В очень низких концентрациях (1СГ^ мг/кг) он индуцирует выброс гистамина и серо-тина из тучных клеток (что отражено в его названии) ClJ', а при более высоких дозах (1СГ мг/кг) обладает ярко выраженной противовоспалительной активностью (замедляет развитие опухолей, препятствует увеличению проницаемости кровеносных сосудов под действием различных воспалительных агентов и ингибирует синтез v о) Ala1 МС (б), 5) Ile'Lys2

Ы'Агд1

- ПеЧ1е9 His6Val9 Не10

Met13C 11емС ysT !ys'

Тгр15

Lys* Lys17 простагландина Ej, участвующего в развитии вторичной стадии воспалительного процесса) /~6-9J. Можно полагать, что пептида, столь существенно отличающиеся по своей биологической активности имеют и разную трехмерную структуру. Поэтому второй задачей работы было выяснение роли аминокислотных замен в пространственной организации молекул.

Тертиапин и mod -пептид являются достаточно интересными объектами для теоретического исследования: при сравнительно небольших размерах, позволяющих проводить априорный расчет их трехмерного строения, эти олигопептида обладают компактной глобулярной структурой, подобно белкам. В частности, по данным ЯМР-спектроскопии, у mcd-пептида около 1/3 амидных протонов участвуют во внутримолекулярных водородных связях и экранированы от растворителя Об устойчивости, конформационной жесткости пространственных структур териапина и mcd-пептида говорит и тот факт, что спектры КД токсинов остаются неизменными в широком интервале значений рН, при нагревании, изменении полярности растворителя, под действием гуанидилхлорида Теоретическое исследование таких модельных молекул, возможно, позволит лучше понять механизмы стабилизации уникальной пространственной структуры и у белков.

Конформационный анализ тертиапина и mcd -пептида дает возможность также исследовать важный вопрос о механизме образования дисульфидных связей и их роли в пространственной организации пептидов. Каждая молекула содержит по две s-s связи, которые как и у многих белков, необходимы для стабилизации нативной структуры: восстановление остатков цистина при физиологических условиях приводит к денатурации пептидов, сопровождающейся резким изменением спектра ЯМР и КД J7.

Экспериментальные данные о схеме образования дисульфидных. связей используются при расчете в качестве контроля. Первоначально расчет проводится для линейной последовательности, без учета s-S связей. Однако, вполне определенные остатки цистеина автоматически должны оказаться сближенными в пространстве в одной или нескольких низкоэнергетических конформациях фрагментов молекул. Случайная сближенность четырех остатков цистеина маловероятна, поскольку они существенно удалены друг от друга в аминокислотной последовательности.

В ходе расчета также рассматривались основные этапы самопроизвольного сворачивания молекул тертиапина и mod -пептида. В настоящее время эта проблема интенсивно изучается для небольших глобулярных белков при помощи экспериментальных физико-химических методов. У нескольких белковых молекул уже удалось выделить и частично охарактеризовать ряд промежуточных продуктов,возникающих в процессе укладки пептидной цепи /""13,14J. Однако, пространственное строение этих продуктов остается неизвестным. Получение целостной картины процесса самосборки олигопептидов при помощи теоретического конформационного анализа позволяет выявить некоторые закономерности этого процесса, которые могут проявиться и при формировании трехмерной структуры глобулярных белков.

Таким образом, решение основных задач работы - расчета и сравнительного анализа трехмерных структур молекул тертиапина и

MCD-пептида, позволяет одновременно исследовать и ряд вопросов общего характера: о путях сворачивания пептидных молекул и спосо. бах стабилизации их пространственных структур, о роли и конфор-мационном механизме образования дисудьфидных связей, о внутримолекулярной подвижности основной и боковых цепей, о влиянии аминокислотных замен на пространственное строение молекул. Решение этих проблем требует развития методики и идеологии теоретического конформационного анализа.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и библиографии. Первая глава представляет собой краткий литературный обзор теоретических исследований пространственного строения олигопептидов. Вторая глава посвящена, в основном, разработке новой методики; теоретического конформационного анализа сложных олигопептидных молекул. В двух последующих главах изложены результаты расчета трехмерной структуры тертиапина и MOD-пептида. В последней главе проведен сравнительный анализ полученных кон-формаций молекул и обсуждается роль аминокислотных замен в появлении структурных и функциональных различий между токсинами.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Ломизе, Андрей Львович

- 140 -ВЫВОДЫ

1. Определены пространственные структуры двух гомологичных олигопептидов: тертиапина и MCD-пептида. Каждая молекула состоит из жесткой бициклической области с единственной структурой основной цепи, стабилизированной двумя дисульфидными связями, а также коротких лабильных N - и С-концевых участков. Конформа-ционно жесткая область содержит два фрагмента а-спирали и участки нерегулярного строения. Подвижность большинства боковых цепей молекул сильно ограничена в результате их плотной упаковки. Результаты расчета согласуются с имеющимися экспериментальными данными о конформационной стабильности молекул тертиапина и mod -пептида, высоком содержании от -спиральных участков, о на-тивной системе дисульфидных связей и числе внутримолекулярных водородных связей.

2. Обнаружено значительное сходство геометрии основной и боковых цепей а-спиральных областей молекул тертиапина и MCD-пептида и выявлены различия в структуре и расположении участков нерегулярного строения, обусловленные аминокислотными заменами.

3. Исследован процесс самопроизвольного свертывания пептидных цепей молекул. Показано, что он включает два основных этапа: образование нуклеаций и последующую укладку первоначально лабильных участков с одновременным образованием двух дисульфидных связей.

4. Развита методика поиска нативной структуры сложных олигопептидов, основанная на идентификации конформационно жестких участков, инициирующих укладку пептидной цепи, и последующем учете их взаимодействия с лабильными участками.

- 141

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Ломизе, Андрей Львович, Москва

1. Habermann Е. Bee and wasp venoms.-Science, 1972, v.177, p. 314-322.

2. Овчинников Ю.А.,Мирошников А.И.,Куделин А.Б., Костина М.Б., Бойков В.А., Магазаник Л.Г., Готгильф И.М. Структура и пресинал-тическое действие тертиапина нейротоксина из яда медоносной пчелы Apis mellifera .- Биоорган, химия, т.6, с.359-365.

3. Von Haux P. Die aminosaurensequenz von MCD-peptid, einem spezifisch mastzellen-degranulieren peptid aus biengift.- Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1969, bd.350, s. 536-546.

4. Gauldie J., Hanson J.M., Shipolini R.A., Vernon G.A. The structures of some peptides from bee venom.- Eur. J. Biochem., 1978, v.83, p.405-411.

5. Мирошников A.M., Бойков В.А., Снежкова Л.Г., Северин G.E., Швец В.И., Дудин С.М. Взаимодействие тертиапина, нейротоксина из яда пчелы, с кальмодулином.- Биоорган, химия, 1983, т.9,с.26-31.

6. Banks В.Е.С., Rumjanek P.D., Sinclair Ж.М., Vernon С.А. Possible therapeutic use of a peptide from bee venom.- Bull. Institut Pasteur, 1976, v.74, p. 137-144.

7. Billingham M.E.J., Morley J., Hanson J.M., Shipolini R.A., Vernon C.A. An anti-inflammatory peptide from bee venom.-Nature, 1973, v.245, p.163-164.

8. Banks B.E.C., Garman A.J., Vernon С A. Isolation of new polypeptides from bee venom and further characterisation of established components.* Period. Biol. (Suppl . 1), 1978, v.80,p. 6977.

9. Banks B.E.C.,Garman A.J., Habermann E. Structure-activity studies on apamin and mast cell degranulating peptide.- J. Physiol.,1978, v.284, р.160Р-161Р.

10. Wald P., Jackie H., Luisi P.L., Dempsey C.J., Banks В.Е.С» Spectroscopic investigations of peptide 401 from Ъее venom.-Biopoljraaers, 1981, v.20, p.373-385.

11. Kudelin A.B., Martynov V.I., Kudelina I.A., Miroshnikov A. I., Some structural, physicochemical and biological characteristics of cyclic peptides from bee venom.- Peptides-1978, Wroclaw University Press, Poland, 1979» p. 385-389.

12. Martin W., Hartter P. Struktur-aktivitats -untersuchungen zur entzundungshemmenden wirkung von derivaten und fragmenten des MOD-peptids.- Hoppe-Seyler*.s z. Physiol. Chem., 1980, bd. 361, s.525-535.

13. Creighton Т.Е. Experimental studies of protein folding and unfolding.- Prog. Biophys. Molec. Biol., 1978, v.33* p.231-297

14. Baldwin B.L.,Creighton Т.Е. Becent experimental work onthe pathway and mechanism of protein folding. In: Protein folding (ed. Jaenicke B.) Elsevier/North-Holland Biomedical Press, 1980, p.217-259»

15. Попов E.M. Количественная конформационная теория белков. В кн. Шизика молекул, 1980, Киев: Hayнова думка, вып. 8, с.69-113.

16. Popov E.M. Quantitative approach to conformations of proteins.» Int. J. Quant. Chem., 1979» v.16, p.707-737*17» Попов E.M. Подход к априорному расчету стабильных конформаций белковых молекул. Мол. биол., 1975, т. 9, с. 578-593.

17. Cabrol D., Broch H., Vasilescu D. Quantum mechanical study of model molecules in relation to collagen structure.- Biopoly-mers, 1981, v.20, p.269-282.

18. Scheraga H.A. Calculations of conformations of polypeptides. Adv. Pbys. Org. Chem., 1968, v.6. p.103-184.

19. Ramachandran G.N., Sasisekharan V. Conformation of polypeptides and proteins.- Adv. £xot. Chem., 1968, v.23, p.283-437.

20. Галактионов С.Г., Никифорович Г.В., Шерман С.А. Теоретический конформационный анализ молекулы глутатиона. В кн.: Пластид-ный аппарат и жизнедеятельность растений (под ред. Гончарика М. М.), Минск: Наука и техника, 1971, с.138-145.

21. Ralston Е., Be Coen J.L., Walter R. Tertiary structure of H-Pro^beu^Gly^NHg, the factor that inhibits release of melanocyte stimulating hormone, derived "by conformational energy calculation.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1974» v.71, p.1142-1144.

22. Kang S., Walter R. Theoretical studies on Pro-Leu-Gly-NHg conformation.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, v.73, p.1203-1206.

23. Zimmerman S.S., Baum R., Scheraga H.A. Conformational energy analysis of melanostatin.- Int. J. Peptide Protein Res., 1982, v.19» p.143-152.

24. Blagdon D.E., Rivier J., Goodman M. Proposed tertiary structure for the hypotalamic thyrotropin -releasing factor.- Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1973j v.70, p. 1166-1168.

25. Burgess A.W., Momany F.A., Scheraga H.A. Conformationalanalysis of thyrotropin releasing factor.- Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1973» v. 70, p.1456-1460.

26. Burgess A.W., Momany P.A., Scheraga H.A. On the structure of thyrotropin releasing factor,- Biopolymers, 1975, v. 14, p.2645-2647.

27. Никифорович Г.В. Расчет стабильных конформаций молекулы туфт-сина. Биоорган, химия, 1978, т.4, с.1427-1429.

28. Yamada T.et. al. Tertiary structure of gastrin-like tetra-peptides.- Int. J. Peptide Protein Res., 1976, v.8, p.607-614.

29. Николайчик В.В., Галактионов С.Г., Цейтин В.М., Михнева Л.М. Пространственная структура вазоактивного пептида фрагмента фибрина. - Биоорган, химия, 1883, т. 9, с.33-35.

30. Isogai Т., Nemety G., Scheraga H.A. Enkephalin: conformational analysis by means of empirical energy calculations.- Proc. Natl. Acad. Sci. DBA, 1977. v.74, p.414-418.

31. Momany P.A. Conformational analysis of methionine-enkephalin and some analogs.- Biochem. Biophys. Res. Comrnun., 1977» v»75i p.1098-1103.

32. ЗЭ» De Coen J.L., Humblet С., Koch. M.H.J. Theoretical conformational analysis of Met-enkephalin.- FEBS Lett., 1977» v.73,p.38-42.

33. Loew G.H., Burt S.K. Energy conformation study of Met-enokephalin and its D-Ala analogue and their resemblance to rigid opiats.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, v.75, p.7-11.

34. Balodis Y.Y., Nikiforovich G.V., Grinstein I.V., Vegner E. E., Chip ens G.I. Enkephalin: structure-function relationships.-FEBS Lett., 1978, v.86, p.239-242.

35. Humblet C., De Coen J.L.; Equilibrium distribution of conformations for Met^-enkephalin predicted by energy calculation and related to experiment. Int. J. Biol. Macromol., 1981, v. 3, P.37-45.

36. Manavalan P., Momany P. A. Conformational energy calculations on enkephalins and enkephalin analogs.- Int. J. Peptide Protein Ees., 1981, v.18, p.256-275.

37. Бетинып.Я.Р., Боброва И.В., Вестерман Б.Т., Подинып Л.У.,о

38. Розенблит С.А, Никифорович Г,В., Конформаций D-Arg лейцин-энкефалина в водном растворе.- Биоорган, химия, 1982, т.8, с.447-452.

39. Севастьянова Н.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенцииругощего пептида pGlu-Lys-Trp-Ala-Pro . Биоорган, химия, 1978, т.4, с.997-1016.

40. Севастьянова Н.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенцииругощего пептида pGlu-Lys-Phe-Pro

41. Pro . Биоорган, химия, 1979, т.5, с.П-23.

42. Севастьянова Н.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенциирующих пептидов.У1. Подвижность основных и боковых цепей низкоэнергетических конформаций. Биоорган. химия, 1982, т.7, с.189-198.

43. Севастьянова Н.Н, Попов Е.М. Теоретический конформационный■ 146 анализ брадикининпотещдаиругощих пептидов. УН. Синтетические аналоги. Биоорган, химия, 1981, т.7, с.515-523.

44. Никифорович Г.В., Шендерович М.Д., Галактионов С.Г. Теоретический конформационный анализ молекулы ангиотензина. Биоорган. химия, 1976, т.2, с.1268-1270.

45. De Coen J.L., Balston Е. Theoretical conformational analysis of Asn1, Val^ angiotensin II. Biopolymers, 1977, v. 16, p.1929-19^3.

46. Шендерович М.Д., Никифорович Г.В., Галактионов С.Г., Чи-пенс Г.И. Структурные аспекты функциональной активности пептидного гормона ангиотензина . I. Конформация молекулы ангиотензина в растворе. Биоорган, химия, 1978, т.4, с.318-339.

47. Никифорович Г.В., Шендерович М.Д., Галактионов С.Г., Чи-пенс Г.И. Структурные аспекты функциональной активности пептидного гормона ангиотензина. II. Квазициклизация молекулы как фактор сродства к рецептору.- Биоорган, химия, 1979, т.5, с.1609-1616.

48. Балодис Ю.Ю., Никифорович Г.В. Структурные аспекты функциональной активности пептидного гормона ангиотензина. III. "Биологически активные" конформации молекулы ангиотензина,- Биоорган. химия, 1980, т.6, с.865-875.

49. Nikiforovich. G.V., Betinsh. J.R., Podinsh L.U., CMpens G.I. Conformation-fuction relationship in xenopsin and neurotensin analogues. Studia Biophys., 1981, v.85, p.107-112.

50. Галактионов С.Г., Шерман С.A., Шендерович М.Д., Никифорович Г.В., Леонова В.И. Конформационные состояния молекулы бра-дикинина в растворе.- Биоорган, химия, 1977, т.З, с.1190-1197.

51. Никифорович Г.В., Подинып Л.У., Конформационные аспекты молекулярного механизма действия брадшшнина. I. Конформации молекулы при связывании с рецепторами типов В^ и Bg- Биоорган.- 147 -химия, 1982, т.8, с.453-461.

52. Архшова С.Ф., Севастьянова Н.Н., Липкинд Г.М., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенциирующего нонапептида.1. Биоорган, химия, 1977, т.З, с.335-346.

53. Севастьянова Н.Н., Липкинд Г.М., Архипова С,Ф., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенциирующего нонапептида. II. Биоорган, химия, 1977, т.З, с.473^184.

54. Севастьянова Н.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенциирующих пептидов. У. pGlu-Asn-Trp-Pro

55. Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro . Биоорган, химия, 1980,т.6, с.547-562.

56. Sevast yanova N.N., Popov Е.М. The spatial structure of several bradykinin-potentiating peptides.- J. Mol. Struct., 1980, v.65, p.125-140.

57. Попов Е.М., Ахмедов H.A., Касумов O.K., Касумов И.А., Годаа-ев Н.М. Теоретический конформационный анализ пептидов мозга. I. Стимулятор сна. Биоорган, химия, 1980, т.6, с.1620-1631.

58. Nikiforovich G.V., LeonovaV.I., Galactionov S.G., Chipens G.I. Theoretical conformational analysis of oxytocin molecule. -Int. J. Peptide Protein Res., 1979, v.13, p.363-373*

59. Спасов B.3., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ цистинеодержащих пептидов. I. Модельные пептиды и окситоцин. Биоорган, химия, 1981, т.7, с.25-44.

60. Спасов В.З., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ цистинсодержащих пептидов. II. Пространственное строение ва-зопрессина, вазотоцина и мезотоцина. Биоорган, химия, 1981,т.7, с.502-514.

61. Momany F.A. Conformational energy analysis of the molecule luteinizing hormone-releazing hormone. 1.Native decapeptide.

62. J. Amer. Chem. Soc., 1976, v. 98, p.2996-3000.

63. Momany P.A. Conformational analysis of the molecule luteinizing hormone releasing hormone. 2.Analogue and antagonists. ~ J. Med. Chem.,-1978, v.21, p.63-68.

64. Ахрем A.A., Голубонич В.П., Кирнарский Л.И., Галактионов С.Г. Расчет стабильных конформаций молекулы люлиберина,- Биоорган, химия, 1978, т.6, с.838-840.

65. Голубович В.П., Кирнарский Л.И.,Ахрем А.А.,Галактионов С.Г. Пространственная структура молекулы лвшиберина. Биоорган, химия, 1981, т.7, с.819-831.

66. Никифорович Г.В., Балодис Ю.Ю., Чипенс Г.И. Конформацион-но-функциональные отношения вещества Р.- Биоорган, химия, 1981, т.7, с.645-654.

67. Manavalan P., Momany F.A. Conformational energy calculations on Substance P. Int. J. Peptide Protein Bes., 1982, v.20, p.351-365.

68. Nikiforovich G.N., Shenderovich M.D., Chipens G.I. The space structures of <<-melanotropin. PEBS Lett., 1981, v. 126, p.180-182.

69. Попов E.M., Мельников П.Н. Априорный расчет структуры апа-мина. I. Фратаент Cys1-Pro6 Биоорган, химия, 1979, т. 5, с,828-847.

70. Мельников П.Н., Попов Е.М. Априорный расчет трехмерной1 юструктуры апамина. II. Фрагмент Cys'-Leu w . Биоорган, химия, 1979, т.5, C.I0II-I024.

71. Попов Е.М., Мельников П.Н. Априорный расчет трехмерной структуры апамина. -III. Структура молекулы.- Биоорган, химия, 1979, т.5, с.1471-1493.

72. Мельников П.Н., Попов Е.М. Априорный расчет трехмерной структуры апамина. 1У. Конформационные возможности боковых цепей. Биоорган, химия, 1980, т.6, с.21-30.- 149

73. Pincus M.R., Klausner R.D. Prediction of the three-dimensional structure of the leader sequence of the pre-Yt light chain a hexadecapeptide.- Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1982, v.79,p.3413-3417

74. Pincus M.R., Klausner R.D., Scheraga H.A. Calculation of the three-dimensional structure of the membrane-bound portion of mellitin from its amino acid sequence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, v.79, p.5107-5110.

75. Завальный A.A., Попов E.M. Априорный расчет трехмерной структуры нейротоксина. Фрагмент Leu^-Cys25. -Мол. биол., 1982, т.16, с.129-141.

76. Попов Е.М., Швырков В.Н., Спасов В.З. Априорный расчет трехмерной структуры инсектотоксина Uj из яда скорпиона Buthus eupeus. Биоорган, химия, 1982, т.8, с.61-71.

77. Попов Е.М., Годааев Н.М., Измайлова Л.И., Мусаев Ш.М., Алиев Р.Э., Ахмедов Н.А., Макеумов И.С. Априорный расчет трехмерной структуры молекулы бычьего панкреатического трипсинового ингибитора. Биоорган, химия, 1982, т.8, с.776-816.

78. Levitt М. A simplified representation of protein conformation for rapid simulation of protein folding. J. Mol. Biol., 1976, v.104, p.59-107.

79. Warshell A., Levitt M. Folding stability of helical proteins: Carp myogen. J. Mol. Biol., 1976, v.106, p.421-437»

80. Oobatake M., Crippen G.M. Residue-residue potential function for conformational analysis of proteins. J. Pbys. Chem., 1981, v. 85, p. 1187-1197.

81. Hagler A.T., Honig В., On the formation of protein tertiary structure on a computer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, v. 75, p.554-558.

82. Ахрем A.A., Голубович В.П., Галактионов С.Г., Никифорович Г.В., Шендерович М.Д., Шерман А.А. Исследование конформационной подвижности дипептидных единиц 20 аминокислотных остатков. -Изв. АН БССР сер. хим. наук, 1976, & 5, с.83-92.

83. Попов Е.М., Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Дашевский В.Г. Теоретическое исследование конформаций метиламидов N-ацетилгли-цина, н-ацетил-ъ -аланина, N-аце тил-ь-валина и и-ацетил-ь -пролина. Мол. биол., 1968, т.2, с.622-630.

84. Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Попов Е.М. Теоретическое исследование конфорнвций вг-ацетил-ъ-аланина в различных средах. Ж. структ. химии, 1970, т.П, с.121-126.

85. Попов Е.М., Липкинд Г.М. Конформационные состояния аминокислотных остатков в белках. Основная цепь. Мол. биол., 1971, т,5, с.624-636.

86. Липкинд Г.М., Попов Е.М. Конформационные состояния аминс-кислотных остатков в белках. Боковые цепи. Мол. биол., 1971, т.5, с. 667-679.

87. Тищенко Г.Н. Строение линейных и циклических олигопептидов в кристаллах. "Итоги науки и техники", сер. Кристаллохимия, т.13, с.189-249, М: 1979, ВИНИТИ.

88. Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Попов Е.М. Теоретический кон-формационный анализ метиламидов N-ацетидципептидов.- Мол. биол., 1970, т.4, с.331-338.

89. Плетнев В.З., Кадымова Ф.А., Попов Е.М. Теоретический кон-формационный анализ трипептидов с остатками глицина. Химия цриродн. соед., 1975, т.5, с.631-637.

90. Попов Е.М, Ахмедов Н.А., Липкинд Г.М. Подход к расчету стабильных конформаций олигопептидов. I. Ди- и трипептидн с остатками аланина и фенилаланина. Биоорган, химия, 1975, т.1,с.1268-1279.

91. Галактионов С.Г., Никифорович Г.В., Перельман T.I. Диффузия в сложных молекулярных структурах. Минск: Наука и техника, 1974, с.82-106.

92. Торчинский Ю.М. Сера в белках. М.: Наука, 1977, с.225-231.

93. Anfinsen С.В. Principles that govern the folding of protein chains. Science, 1973» v.181, p.223-230.

94. Anfinsen C.B.f Scheraga H.A. Experimental and theoretical aspects of protein folding. Adv. Protein Ghem., 1975» v#29, p.205-299*

95. Wright W.B. The crystal structure of glutathione. Acta Crystallogr., 1958, v.11, p.632-642.

96. Heed L.L., Johnson P.L. Solid state conformation of the C-terminal tripeptide of oxytocin, L-Pro-L-Leu-Gly-NH^- 0,5 HgO. J. Amer. Ghem. Soc., 1973» v.95, p.7523-7524.

97. Smith G.D., Griffin J.P. Conformation of Leu^ Enkephalin from X-ray diffraction: features impotent for recognition at- 152 opiate receptor. Science, 1978, v.199, p.1214-1216.

98. Terwillinger Т.О., Weissman I»., Eisenberg D. The structure of mellitin in the form I crystals and its implication for melittin lytic and surface activities. Biophys. J., 1982, v. 37, p.353-361.

99. Никифорович Г.В.' Величины статистических весов конформеров олигопептидных молекул в растворе.- Тезисы докладов У1 Всесоюзного симпозиума по химии белков и пептидов, Рига, 1983, с.241-242.

100. Wemmer D., Kallenbach N.R. Structure of apamin in solutions a two-dimensional nuclear magnetic resonance study. Biochemistry, 1983, v. 22, p.1901-1906.

101. Brown L.R., Braun W., Kumar A., Wuthrich K. High resolution nuclear magnetic resonance studies of the conformation and orientation of mellittin bound to a lipid-water interface. Biophys. J., 1982, v.37, p.319-328.

102. Арсеньев A.C., Кондаков В.И., Майоров B.H., Быстров В.Ф., Овчинников Ю.А. Конформационный ЯМР-анализ пространственной структуры инсектотоксина 1§А Buthus eupeus . Биоорган, химия, 1983, т.9, с.1667-1689.

103. Никифорович Г.В., Галактионов С.Г. Возможности направленного поиска конформационно-ограниченных аналогов олигопептидных биорегуляторов. Хим.-фарм. ж., 1980, т.14, с.19-29.

104. Попов Е.М. Севастьянова Н.Н. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенциирующих пептидов.У111. Структура и функции. Биоорган, химия, 1981, т.7, с.1478-1486.

105. Bhat Т.Н., Sasisekharan V., Viijayan М. An analysis of side chain conformation in proteins. Int. J. Peptide Protein Res., 1979, v.13, p.170-184.

106. Флори П. Статистическая механика денных молекул. М.: Мир, 1971, с.264-322.

107. Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Зудковская В.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ метиламидов Ы-ацетил- L, -глутаминовой кислоты и //-ацетил- L -глутамина. Мол. биол.,1974, т.8, с.902-912.

108. Жоров Б.С., Попов Е.М., Говырин В.А. Теоретичеакий конформационный анализ метиламида //-ацетил- L -лизина. Мол. биол.,1975, т.9, с.415-425.

109. Максумов Й.С., Архипова С.Ф., Липкинд Г.М., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ метиламида М-ацетил- L-лейцина, Химия цриродн. соед., 1975, е.211-219.

110. Lewis P.N., Momany F.A. , Scheraga И.А. Energy parameters in polypeptides. VI.Conformational energy analysis of the N-acetyl

111. Mitra J., Ramakrishnan Studies of hydrogen bonds* Int. J. Peptide Protein Res., 1981, v.17, p.401-411.

112. Klotz I.M., Fransen J.S. Hydrogen bonds between model peptide groups in solution. J. Amer. Chem. Soc., 1962, v.84,p.3461-3466.

113. IUPAC-IUB Commission on biochemical nomenclature. Bio-chim. Biophys. Acta, 1971» v.229, p.1-17*

114. Математическое обеспечение EG ЭВМ, Минск: ИМ АН БССР, 1978, выпуск 17, с.48-77.

115. Галактионов С.Г. Описание цространственной структуры сложных молекул. В кн.: Конформационные расчеты сложных молекул, (под ред. Китайгородского А.И., Перельмана Т.Л.), Минск: ИШО АН БССР, 1970, с.8-19.

116. Busetta В. Conformational analysis of apamin using the residual representation. FEBS Lett., 1980, v.112, p.138-142.

117. Hider R.C., Ragnarsson U. A comparative structural study of apamin and related bee venom peptides. Biochim. Biophys. Acta, 1981, v.667, p.197-208.

118. Glover I., Haneef I.» Pitts J., Wood S., Moss D., Tickle I., Blundell T. Conformational flexibility in a small globular hormone i X-ray analysis of avian pancreatic polypeptide at 0,98 A0 Resolution. Biopolymers, 1983, v.22, p.293-304.

119. Cook W.J., Dedman J.R., Mean A.R., Bugy C.E. Crystallization and preliminary X-ray investigation of calmodulin. J. Biol. Chem., 1980, v.255, p.8152-8153.