Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Технология получения таблетированной формы препарата "биоспорин" для энтерального применения

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Скворцов, Андрей Эдуардович

СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ И ТЕРМИНОВ.

ВВЕДЕНИЕ.:.Л

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Характеристика препарата биоспорина.

12 Композиционный состав таблеточных форм препаратов и технология их получения.

1.2.1 Препараты на основе химических веществ и соединений.

1.2.2. Таблеточные формы препаратов на основе живых бактерий.

1.3 Основные стадии производства, используемые в технологии приготовления таблеток.

1.3.1 Сушка микробиологических продуктов.

1.3.2 Измельчение.

1.3.3 Смешение.

1.3.4 Гранулирование.

1.3.5 Прессование.

2 ВЫБОР НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Материалы и методы.

3.1.1 Микроорганизмы.

3.1.2 Питательные среды, нативные культуры, концентрированные микробные суспензии, растворы и реактивы.

3.1.3 Методы исследований.

3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.2.1 Сравнительное изучение свойств сухих культур В. subtilis 3 и B.ticheniformis 31, приготовленных различными методами высушивания.

3.2.2 Изучение свойств сухих культур В.subtilis 3 и B.ticheniformis полученных методом сублимационного высушивания.г.

3.2 ,$ Изучение свойств сухих культур B.subtilis 3 и

BJicheniformis 31, полученных методом распылительного высушивания.

3.2.4 Изучение свойств СММ B.subtilis 3 и BJicheniformis 31, полученных методом контактно-сорбционного обезвоживания.

3.2.5 Выбор композиционного состава таблеточной формы препарата и технологии её приготовления.

3.2.5.1 Исследование влияния вспомогательных веществ на выживаемость B.subtilis 3 и В.licheniformis 31.

3.2.5.2 Выбор состава и технологии приготовления таблеточной формы из сухой микробной массы, полученной методом сублимационного высушивания.

3.2.5.3 Выбор компонентного состава и технологии приготовления таблеток биоспорина на основе сухой микробной массы, полученной методом распылительного высушивания.

3.2.5.4 Исследование технологии приготовления таблеток на основе сухой микробной массы, обезвоженной контактносорбционным методом.

3.2.6 Исследование прессования смесей и гранулятов на основе сухих культур B.subtilis 3 и BJicheniformis 31, приготовленных различными способами обезвоживания.v. Ill

3.2.6.1 Экспериментальное исследование процесса прессования.

3.2.6.2 Исследование влияния процесса прессования на сохраняемость B.subtilis 3 и BJicheniformis 31.

3.2.7 Исследование стабильности свойств таблеток биоспорина, приготовленных по разным технологиям, в процессе их хранения.

3.2.8 Изучение воспроизводимости технологий получения таблетированной формы биоспорина.

3.3 ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТИРУЕМОЙ ФОРМЫ БИОСПОРИНА.

3.4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.5ВБЮОДЫ.

3.6 ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Технология получения таблетированной формы препарата "биоспорин" для энтерального применения"

В последнее десятилетие для Российской Федерации характерна напряженная эпидемиологическая обстановка: число инфекционных заболевший в год дос тигает в стране до 44 млн. случаев. Ежегодные, прямые и косвенные экономические потери от инфекционных болезней составляют около 15 млрд. рублей /1/.

Правительством РФ утверждены Федеральные целевые программы, направленные на улучшение сашпарно-эпидемической обстановки в стране. Весомое значение при этом отводится сохранению, укреплению и модернизации отечественных производственных мощностей по выпуску иммунобиологических препаратов, а также повышению эффективности использования уже известных, изысканию новых, более совершенных лекарственных форм препаратов и научному обоснованию методов их получения. Особое внимание в этих программах уделено лечебно-профилактическим препаратам (ЛГШ) на основе живых бактерий, обладающих антагонистической активностью по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам - пробиотикам.

В настоящее время наиболее широкое распространение в борьбе с желудочно-кишечной патологией, вызывающей диспепсии, получили пробиотики: бифи-думбактерин, лактобактерин, колибактерин и другие. Одним из эффективных пробиотиков, с точки зрейия В.В.Смирнова с соавторами НИИ НАН Украины, является препарат биоспорин /2,3,4,5,6/. За счет удачного сочетания в его составе свойств взаимодополняющих пггаммов B.subtilis ВКПМ № 2335 (3) и B.licheniformis ВКПМ № 2336 (31) биоспорин обладает несомненными преимуществами перед некоторыми нробиотиками. Высокая антагонистическая активность по отношению к широкому кругу возбудителей ОКИ /5, 6,7,8,9/, а также выраженность иммуномодулирующего эффекта его действия /10.11,12/ позволяют отнести биоспорин к наиболее эффективным лечебно-профилактическим ередствам в период подъемов заболеваний ОКИ среди животных и людей, особенно при акклиматизации личного состава воинских частей и подразделений МО, МВД, МЧС и т.д. в экологически и эпидемически неблагоприятных регионах /13,14,15,16,17,18,19/. Отсутствие жестких требований к условиям хранения био-спорина (температура хранения не выше 30° С, продолжительность хранения не менее 3-х лет) позволяет рассматривать его как один из наиболее перспективных препаратов данной группы /2,3,20,21,22/.

Актуальность темы. Традиционными лекарственными формами для МИШ - пробиотиков на основе живых бактериальных культур являются, в основном, лиофильно высушенные препараты в ампулах или флаконах. Й лишь в ограниченных объемах данные препараты выпускаются в виде порошков, таблеток и свечей /23,24,25,26,27/.

В то же время известный отечественный и зарубежный опыт производства готовых лекарственных средств (ГЛС) показывает, что таблеточная форма препаратов занимает одно из ведущих мест на рынке фармацевтической продукции. В настоящее время 40% лекарственных средств, а в некоторых странах и более, выпускаются в виде таблеток /24/. К числу преимуществ таблеточной формы лекарственных препаратов можно отнести следующие: точность дозирования, компактность, удобность упаковки, простота хранения и транспортировки, возможность целевого применения даже при отсутствии питьевой воды. Данная лекарственная форма позволяет ветеринарному или медицинскому персоналу малыми силами обслуживать большое количество животных или людей. Именно поэтому таблеточная форма препарата является наиболее оптимальной в ветеринарии санитарной или противоэпидемической практике /13,14,16,28,29/.

Процесс получения таблетированной формы препаратов включает большое количество последовательных операций, начиная с обработки исходного лекарственного вещества или его смесей, и состоит, как правило, из стадий измельчения, смешения, фанулирования, сушки и прессования. Широкое использование таблетированных форм препаратов объясняется устойчивостью лекарственной субстанции, ее агрегатным состоянием, физико-механическими свойствами исходной субстанций, а также требованиями, предъявляемыми к готовой лекарственной форме /24,30,31,32,33,34,35/.

Микроорганизмы, в отличие от большинства химических веществ и соединений, широко используемых в фармацевтическом производстве, как лекарственная субстанция в существенной мере подвержены воздействию факторов внешней среды /36,37,38,39/. Необходимо отметить, что аналогичные биоспорину препараты практически не выпускаются в таблетках по причине высокой инактивации микроорганизмов в процессе получения ГЛФ (на стадиях замораживания и высушивания биомассы, ее измельчения, гранулирования, смешения, прессования) и при последующем их хранении /23,40,41,42,43,44/.

Однако достигнутые успехи в технологии глубинного способа выращивания культур B.subtilis 3 и BMcheniformis 31 , позволяющие получать до 50% и более полноценных спор (самая устойчивая форма микроорганизмов) /23,36,45,46/, обеспечили реальные предпосылки получения таблеточной формы биоспорина.

Безусловно, технология получения таблеточной формы биоспорина может быть осуществлена только при высоком содержании зрелых спор в исходной субстанции, полученной при глубинном выращивании бактерий. Выбранные вспомогательные вещества и наполнитель не должны оказывать ингибирующего воздействия на бактерии и хорошо смешиваться с СММ до получения однородной массы, обеспечивать способность смеси к прессованию при минимально достаточном ее сжатии /23, 47/. Технологическая схема получения таблеточной формы препарата должна включать минимальное количество стадий, оказывающих неблагоприятное воздействие на жизнеспособность и биологические свойства бактерий.

Отмеченные выше обстоятельства вполне логично обосновывают необходимость проведения исследований, направленных на получение и изучение свойств таблеточной формы препарата биоспорина.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка технологии производства препарата биоспорин в таблетированной форме.

Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать биологические и физико-химические свойства сухих микробных культур В. subtilis ЗиВ. licheniformis 31, обезвоженных различными методами и оценить возможность использования их в качестве основы таблеточной формы препарата.

2. Изучить влияние наполнителя и компонентов таблетированной формы препарата на биологические, физико-химические и технологические свойства полупродуктов и ГЛС.

3. Изучить влияние способов обезвоживания СММ (сухой микробной массы), приготовления массы для таблетирования (гранулята) на процесс прессования таблеток, а также влияние наполнителя, концентрации СММ и содержания спор в ней на сохраняемость В. subtilis 3 и В.licheniformis 31 на данной стадии.

4. Разработать технологию приготовления таблетированной формы биоспорина с учетом биологических свойств и технологических аспектов приготовления на основе сухих микробиологических культур В. subtilis 3 я В. licheniformis 31.

5. Изучить стабильность свойств полученных таблетированных форм препарата биоспорина в процессе хранения и оценить воспроизводимость предложенной технологии для получения таблетированной формы препарата, предназначенного для целей ветеринарной медицины.

6. Определить экономическую эффективность разработанной технологии производства препарата биоспорин в таблетированной форме в сравнении с существующей.

Научная новизна работы. Впервые экспериментально проведены исследования по определению биологических, физико-химических и технологических свойств сухих микробных культур B.subtilis 3 и B.licheniformis 31 , обезвоженных различными методами, с целью определения возможности использования их в качестве основы таблеточной формы; исследовано влияние наполнителей и вспомогательных веществ на биологические, физико-химические и технологические свойства полупродуктов и готовой формы препарата; разработана технология получения таблеточной формы биоспорина из СММ, обезвоженной различными методами высушивания; изучена стабильность свойств препарата биоспорина в процессе его хранения в таблетированной форме.

Практическая значимость работы. Создана ATJI по выпуску биоспорина в таблетках, разработан состав и технология получения новой лекарственной формы препарата, а также регламентирующие документы (временная фармакопейная статья, инструкция по применению, экспериментально-производственный регламент, технологические инструкции).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех разделов, и выводов. Работа содержит 34 таблицы и 11 рисунков. Список литературы включает 129 источников, из которых 111 отечественных и 18 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Скворцов, Андрей Эдуардович

3.2.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.2.1. Сравнительное изучение свойств сухих культур B.subtilis 3 и В. licheniformis 31, приготовленных различными методами высушивания

В материалах раздела 1 было указано на достаточно сложные теоретические и прикладные аспекты обоснования оптимального компонентного состава таблеточной формы биоспорина и технологии её выпуска.

Получение таблеток предполагает приготовление массы для прессования с заданными физико-химическими и технологическими свойствами (содержанием массовой доли влаги, гранулометрическим составом, сыпучестью, прессуемо-стью, гигроскопичностью и т.д.), позволяющими изготавливать таблетки с требуемой прочностью. При этом необходимо обеспечить в достаточно "жестких" с точки зрения механического воздействия на биокомпонент условиях требуемое ФС 42-3476 98 /21/ количество бацилл B.subtilis 3 и B.liheniformis 31 как непосредственно на момент приготовления, так и на предельно-допустимом (гарантийном) сроке хранения.

В связи с изложенным первоначально необходимо исследовать свойства СММ B.subtilis 3 и B.liheniformis 31, полученных различными методами высушивания, определить возможность приготовления на их основе лекарственной формы биоспорина в таблетках и оценить технологию их получения.

3.2.2 Изучение свойств культур B.subtilis 3 и B.liheniformis 31, полученных методом сублимационного высушивания

СММ, приготовленную сублимационным обезвоживанием, получали из концентрированных нативных культур.

Учитывая возможность инактивации бацилл В. subtilis 3 и В. licheniformis 31 при замораживании, высушивании и других операциях, концентрированную микробную суспензию раздельно стабилизировали средой высушивания в соответствии с экспериментально-производственным регламентом № 570-96 /22/. При этом учитывали, что в одной дозе препарата помимо микроорганизмов должно содержаться; сахарозы, г - 0,02; желатина, г - 0,006; хлорида натрия, -0,017; молока сухого обезжиренного, г -0,003.

CMC дозирование разливали в специальные кюветы и предварительно замораживали до температуры минус (32±2)°С и выдерживали в течение 6 ч. Лио-филизацию проводили на установке МАСС-25 /22/.

Температурный режим высушивания поддерживали в пределах от минус 30 до плюс 30°С. Температуру биоматериала к 24 ч сушки доводили до минус (21±1)°С, к 38 ч - (от минус 2 до плюс 2)°С, к 50 ч - (30±3)°С, досушивание проводили при температуре (30±3)°С в течение (10±2) ч. Давление в сублиматоре на протяжении всего процесса не превышало 30 Па, максимальная температура кон-денсатора-вымораживателя при этом была минус 40°С.

По окончании процесса высушивания СММ собирали с кювет в герметичную стерильную тару.

Исследуемые СММ представляли собой порошок от светло-серого до темно-коричневого цвета. Характеристики полученных и использованных СММ в дальнейших экспериментах по приготовлению таблеток представлены в табл. 3.3.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Скворцов, Андрей Эдуардович, Москва

1. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации впериод 1991-1996г.г. // Антибиотики и химиотерапия - 1997. - Т.42, № 8 -С 3-13.

2. Аннотационный отчет / ИМВ ПАИ Украины, Укр. НИИ - ЭКОГИН-ТОКСКиев, 1993.

3. Поберий И.А., Харечко А.Т., Садовой Н.В., Литусов Н.В. Новыйкомплексный эубиотик "Биоспорин" для детей и взрослых. - Уральское медицинское обозрение, 1998. - 97-99.

4. Харечко А.Т., Ларионов Л.П. Литусов Н.В. Садовой Н.В., Поберий И.А.Эубиотики для профилактики, лечения и реабилитации больных при инфекционных заболеваниях и дисбактериозах. (Методические рекомендации). Екатеринбург, 1998.

5. Чупринина Р.П., Скорикова И.Г., Евлашкина В.Ф. Препараты дляпрофилактики и лечения дисбактериозов разной этиологии. - М., ГИСК им Тарасевича, 1992.

6. Смирнов В.В., Резник СР., Вьюницкая В.А., Сорокулова И.Б. и др.Современные представления о механизмах лечебно-профилактического действия пробиотиков из бактерий рода Bacillus // Микробиологический журнал. 1993,Т.55,№4.-С.92-112.

7. Временная фармакопейная статья. Биоспорин сухой; ВФС 42-366ВС-92.Утв. 1.12.1992.

8. Фармакопейная статья. Биоспорин сухой. ФС 42-3476-98. Утв. 1.12.1998.

9. Экспериментально-производственный регламент. Биоспорин: № 570-96/ ЦВШ БЗ НИИМ МО РФ. - 1993. - Арх. ЦВШ БЗ НИИМ МО РФ. - Инв.№ 188/1.

10. Долинов К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов. - М., 1969.

11. Чугулюва Н.К. Исследование процесса таблетирования колибактерина илактобактерина. Дис. канд. фарм. наук. - Пермь, 1983.

12. Фармакопейная статья. Бифидумбактерин сухой. ФС И2-132 РС-88.

13. Регистр лекарственных средств России. - М., 1993.

14. Регистр лекарственных средств России. Дополнения. - М., 1994.

15. Абрамова З.Ф., Воробьев А.А., Патрикеев Г.Т. Принципы приготовленияэнтеральных форм вакцинных препаратов / Разработка препаратов против вирусных и анаэробных инфекций : Материалы науч. конф. - Томск, 1976. -С.30-32.

16. Novel approaches for the production of tne biotechnologicallu derived vac-cintofthefuture/R.W.ElHs//Bioprocess Technol. -1991. -Vol . 13. -P.425-438.

17. Муравьев И.А. Технология лекарств. - М., 1971.

18. Воробьев А.А., Лебединский В.Л. Массовые способы иммунизации. - М.,1977. - Разд. "Основные принципы конструирования пероральных вакцин". - 206216.

19. Технология лекарственных форм: Под ред. Т.С. Кондрашевой. - М., 1971.

20. Технология лекарственных форм: Под ред. А.А. Ивановой. - М., 1991.

21. Логинова Л.Г., Головачева Г.С., Егорова Л.А Жизнь микроорганизмовпри высоких температурах. - М., 1966.

22. Современные представления о термофилии микроорганизмов /Л.Г. Логинова, Р.С. Головачева, И.Г. Головина и др. - М., 1973.

23. Биология B.subtiHs brevis var. G.-B. -(Экспериментальное изучение)М.,1968.

24. A.D.Warth, D.F.Ohve, W.G.Murrell. The composition and structure ofBacterial spores // J.Cell. Biol. - 1963. - V. 16. - pp.

25. Гуйко Э.И., Журавская Г.К., Кау^чешвили Э.И. Сублимационная сушка впищевой промышленности. - М., 1972.

26. Токио Ней. Замораживание и высушивание микроорганизмов / Пер. сангл. под ред. И.П. Ашмарина.- М., 1972.

27. Тутова Э.Г., Куц П.С. Сушка продуктов микробиологическогопроизводства.-М., 1987.

28. Карпов A.M. , Улумиев А.А. Сушка продуктов микробиологическогосинтеза. -М., 1982.

29. Беккер Н. Обезвоживание микробной биомассы. - Рига, 1967.

30. Ргоког А., НшпрЬгеу А.Е. Mechanism of thermal death of Bacterial spores:Electron-microscopie observations // Foha microscopic. - 1972. - V.17, №6. p.437.445.

31. Логинова Л.Г., Головачева P.C., Егорова Л.А. Жизнь микроорганизмовпри высоких температурах. -М., 1966.

32. Вальтер М.В., Федин В.Ф. Взаимосвязь критериев качества впроизводстве таблеток // Хим.-фармацевт.ж. - 1980. - №12. - 89-93.

33. Перец Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека.М., Медгиз, 1955.

34. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии.М., Медицина, 1976.

35. Кудлай Д.Г., Лиходед В.Г. Бактериопиогенея. - М., Медицина, 1966.

36. Геймберг В.Г., Михлин Я., Петрупшна Л.И. Вопросы гигиены питания.М.,1964.

37. Wei П., Кап Е. BacilUus cereus " Cereobiogen" as a growth promoter ofBifidobactemim in infantile diarhea therapy // Rec. Adv. Germfree Res. - Toxfi. -Univ. press, 1982. - p. 457-480.

38. Квасников Е.И., Пестеренко О.A. Молочнокислые бактерии и пути ихиспользования. - М., Наука, 1975.

39. Пирузян Л.Ф. , Михайловский Е.М. Сапрофитная микрофлора в качествепродуцента биологически активных вешеств для целей микробной сапрофитной фармакотерапии // Изв. АН СССР, Сер. биол. -1992. - № 6. - 860-869.

40. Смирнов В.В., Резник СР., Василевская Н.А. Спорообразуюшие аэробныебактерии - продуценты биологически активных вешеств, - Киев, 1983.

41. Смирнов В.В., Резник СР., Сорокулова И.Б., Вьюницкая В.А.Дискуссионные вопросы создания и применения бактериальных препаратов для коррекции микрофлоры теплокровных // Микробиол. журн. - 1992. - Т 54, №6. 82-94.

42. Бациллы. Генетика и биотехнология / Пер. с англ. под ред. А А.Прозорова.-М., 1992.

43. Калакуцкий Л.В. Прорастание спор // Успехи микробиологии. - 1966. -№3.- 24-27.

44. Dityatkovskaja E.G., Chaplinsky V.Va. Biosporin while allergietching dermatosis treatm enit // 1-st Jnt. Conf. JmmunoreabiUtattion «Reabuitation of immune system. Dagamis, l-5juh 1992. Tsk, 1992-P.97.

45. Инструкция no применению биоспорина

46. Белозерова О.П., Гладких СП. Современные проблемы технологииготовых лекарственных средств // Хим.-фармацевт, ж. - 1970. - №3. - 37-41.

47. Тенцова А.И., Ажгикин Ж.С Лекарственная форма и терапевтическаяэффективность лекарств. -М., 1974.

48. Граковская Л.К., Березовская Л.И., Горшева Г.Б., Кундина СВ.Биодоступность лекарственных форм некоторых новых антибиотиков. В кн: Успехи в областа изучения и производства антибиотиков // Тр.ВНИИА. - М., 1982, вьш.13.-С.126-136.

49. Гончаренко СВ., Спинольников Л.И. Таблетирование лекарственныхформ тирокальпитолита. //Фармация -1972, - № 2, -С.25-28.

50. Носовипкая А., Борзунов Е.Е., Сафиулин P.M. Производство таблеток.М.,1969.

51. Белоусов В.А., Федин В.Ф. Прессование порошковых материалов // Хим.фармштевт. ж. - 1978. - №2. - 129-139.

52. Белоусов В.А. Прессование негранулированных порошков // Хим.фармапевт. ж. - 1987. - №11. - 1355-1361.

53. Белоусов В.А., Вальтер М.В. Основы дозирования и таблетированиялекарственных порошков. - М., 1980.

54. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин Й.А. Постадийный контроль впроизводстве таблеток. -М., 1982.

55. Зубкова Н.К., Минина А., Бриль А.С Использование методовматематического планирования при разработке технологии и анализа таблеток пирроксана // Хим.-фармацевт, ж. - 1977. - №11. - 107-109.

56. Оптимизация технологии производства таблеток лецитина прямымпрессованием / И.П.Кожакина, А.В.Беряк, Т.А.Громовый, Р.С.Докторман // Хим.фармацевт, ж. - 1985. - №6. - 733-736.

57. Разработка технологии производства таблеток ксантмнола никотина /Е.В.Маркова, Т.А.Грошовьш, РСДокторман, Н.Н.Шияненко // Хим.-фармацевт. ж. -1981.-№7.-0.91-96.

58. Минина А., Емшакова СВ. Оптимизация процесса таблетированияпиримидина методом^ прямого прессования // Хим.-фармацевт, ж. - 1990. - №8.С.67-69.

59. Муравьев И.А., Кузнецов А.В., Палинев П.Д. Разработка технологиитаблетирования тилорана // Хим.-фармацевт, ж. - 1985. - №4. - 465-470.

60. Кожакина И.П., Беряк А.В., Грошовый Т.А., Докторман Р.С. Оптимизациятехнологии производства таблеток лецитина прямым прессованием // Хим.фармацевт, ж. -1985. - № 6. - 733-736.

61. Воробьев А.А. Теоретические и практические аспекты проблемы пероральной иммунизации на современном этапе // Жури, микробиол. - 1973. - №3. 3-15.

62. Абрамова З.Ф., Воробьев А.А., Патрикеев Г.Т. Принципы приготовленияэнтеральных форм вакцинных препаратов // Разработка препаратов против вирусных и анаэробных инфекций: Материалы науч.-техн. конф. - Томск, 1976. - С 30-32

63. Мешалова А.И. Теоретическе основы и принципы конструированияэнтеральных вакцин. - М., 1974.

64. Оральные кишечные бактериальные вакцины. Доклад научной группыВОЗ: Всемирная организация здравоохранения, серия техн. докл. №500. - Женева, 1972. / Wid. Hith. Org. Techn. Rep. Ser. -1972. - №500.

65. Александров Н.И., Гефен H.E. Активная специфическая профилактикаинфекционных заболеваний и пути ее усовершенствования. - М., 1962.

66. Филипова М.С. О хранении кулыуры Bacillus brevis var. G.-B. //Микробиология. -1965. - T.34, №3. - C.546-549.

67. Беккер M.E., Дамберг Б.Е., Раппопорт A.M. Анабиоз микроорганизмов.Рига, 1981.

68. Белоусов В.А. Проблемы прямого прессования // Хим.-фармацевт, ж.1987.-№4.-С.469-475.

69. Макаров Ю.И. Основы расчета процессов смешения сыпучих материалов:Автореф. дне.. докт. техн. наук. - М., МИХМ, 1975.

70. Кольман-Иванов Э.Э. Таблетирование в химической промышленности.М., 1976.

71. Применение методов математического планирования эксперимента кпостроению модели функционирования питателя таблеточной машины / Э.Э.Кольман-Иванов, М.В.Вальтер, М.А.Векслер, Р.И.Слободникова // Хим.фармацевт. ж. - 1976. - №2. - 126-131.

72. De Valdez G., De Jiori G., De Ruiz Holgado A. Effect of drying medium onresidual moisture content and viability of freeze - dried lactic acid bacteria // Appl. Environ. Microbiol. -1985. - Vol. 49, №2. - P. 413-415.

73. Heckly R., Quay J. A brief review of lyophilization damage and repair inbacterial preparation // Cryobiology. -1981. - Vol. 18, №6. - P. 592-597.

74. Quinn P. A lipid - phase separation model of low - temperatm-e damage tobiological membranes // Cryobiology. -1985. - Vol.22, №2 . - P.128-146.

75. Нишенко B.B., Ильин A.A., Тарумов B.C. Методические рекомендации поконсервированию вегетативных форм микроорганизмов с использованием метода контактно-сорбпнонного обезвоживания. - Серпухов, 1990.

76. Талонов К.П. Процессы и аппараты микробиологических производств.М.,1984.

77. Рокинский Г.А. Дозирование сыпучих материалов. -М., 1978.

78. Кафаров В.В., Дорохов И.Н., Арутюнов С Ю . Системный анализпроцессов химической технологии. - М., 1985.

79. Биленко Л.Ф. Закономерности измельчения в барабанных мельницах.М.,1984.

80. Ходаков Г.С. Физика измельчения. - М., 1972.

81. Тапака T.,Seldy D.W. А Kinetic approach tointerference effectsin the grindingof binary mixtures. - Proc. Australas. Lnst. Min. Metall. 1976, №258, s. 41-45.

82. Remenyi K. The theory of grindability and the comminuotion of binarymixtures. - Akademiai Kiado. Budapest, 1974. - p. 144.

83. Casolari A. A model describing microbial inactivation and growth kinetics.J.Theor.Biol, 1981, v.88,№l. -p.1-34.

84. Ким B.C., Скачков B.B. Диспергирование и смешение в процессахпереработки пластмасс. - М., 1988.

85. Williams J.C. The mixing of dry powders. Powder technel, - 1968/69,V2,1,P13-18.

86. Оптимизация гфоцесса гранулирования глютаминовой кислоты /С.А.Минина, В.Д.Райсян, П.С.Ефимова и др. // Хим.-фармацевт, ж. - 1980. -№11.С.88-92.

87. Мачихин Ю.А., Зурабишвили Г.Г. Таблетирование пишевыхматериалов.-М., 1978.

88. Городничев В.И., Хани М. Эль-банна, Андреев В.В. Оптимизацияпроцесса гранулирования лекарственных порошков в псевдоожиженном слое // Хим.-фармацевт. ж. - 1980. - №10. - 72-77.

89. Государственная фармакопея СССР. - 10 изд. - М., 1968; 11 изд., вьш.2.М., 1990.

90. Махкамов СМ., Икрамова Х.Х., Пчелкина В.Н. Изучениеэффективности вспомогательных веществ в зависимости от их дисперсности // Хим.-фармацевт. ж. - 1976. - №5. - С99-101.

91. Григорьев А.К., Рудской А.И. Деформация и уплотнение порошковыхматериалов.-М., 1992.

92. Huttenrauch R.,Jacor J. Uber ejnen neuen Zusammenhang zwischew ta-blettenbildung und feucmtigkeit der Ausgangstoffe. Pharmazie, 1977,32, H.4, - P. 241-245.

93. OCT 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры.

94. Опытно-промышленый регламент. Бактерин-СЛ / ИМВ им.Д.К.Заболотного ПАН Украины, Днегфопетровский химфармзавод. - 1986. - Арх.ИМВ HAH Украины.

95. Опытно-промышленый регламент. Биоспорин сухой. / ИМВим.Д.К.Заболотного HAH Украины, Днепропетровский химфармзавод. - 1989. Арх.ГИСКа им. Л.А.Тарасевича.

96. Отчет о НИР (внепланов.) / ЦВШ ПБЗ НИИМ МО РФ, ИМВ HAHУкраины. Руководители А.Т.Харечко, Г.И.Архангельский, А.И.Фролов. -1993. Арх.ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. - Инв.№ 226/3.

97. Отчет о НИР (заключительный)./ ЦВТП ПБЗ НИИМ МО РФ.Руководители В.А.Филин, И.А.Поберий - 1995. - Арх.ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Инв.№Д-64.

98. Отчет о НИР (заключительный) / ЦВТП ПБЗ НИИМ МО РФ.Руководители Н.В.Литусов, В.А.Филин - 1998. - Арх.ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Инв.№ Д-267.

99. Кольман-Иванов Э.Э. Таблеточные машины в медицинскойпромышленности.-М.,1975.

100. Н.И.Чугунова, В.АСергин, А.Л.Попова, Е.Л.Красин, Н.И.Подчас,Т.П.Коровкина. Исследования технологии покрытия таблеток коли- и лактобактерина - Фармация, -1978. - № 6, - 21-23.

101. Лыков A.B. Теория сушки. - М., 1968.

102. Белоусов В.А., Кольман-Иванов Э.Э., Поддубная Н.П. Влияние нанасыпной вес и текуАчесть порошков их гранулометрического состава. //Хим.фармацевт. Ж.-1972, - № 2. - 37-42.

103. Стандарт предприятия. Комплексная система управления качествомпродукции (СТП-ОБТК-045-93). /ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. - 1993. - Арх. ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. - Инв. №Д-177.

104. Сборник инструкций по оценке качества таблеток биоспорина (СТПОБТК-050-056-95). / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. - 1995. - Арх. ЦВТП БЗ НИИМ МОРФ.-Инв.КоД-155.

105. Тракман Ю.Г. // В кн.: Совершенствование методов приготовлениялекарств. - М., 1979. - 15-22.

106. Беюсер М.Е., Дамберг Б.Е., Раппопорт А.И. Анабиоз микроорганизмов.Рига, 1981.

107. Рогицкий П.Ф. Биологическая статистика. - Минск, 1973.

108. Селиванов М.Н., Фридман А.Э., Кудрявцева Ж.Ф. Качество измерений:Метрологическая справочная книга. - Л., 1991.

109. В.А.Кейлер Экономика предприятия. -М.2001.