Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Связь полиморфизма генов-супрессоров опухолей с развитием спорадической формы рака молочной железы у женщин
ВАК РФ 03.00.15, Генетика
Автореферат диссертации по теме "Связь полиморфизма генов-супрессоров опухолей с развитием спорадической формы рака молочной железы у женщин"
На правах рукописи
ЦЫРЕНДОРЖИЕВА ЕВГЕНИЯ СОКТОЕВНА
СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛЕЙ С РАЗВИТИЕМ СПОРАДИЧЕСКОЙ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН
03.00.15-Генетика
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Москва - 2007
003174455
Работа выполнена в лаборатории Изменчивости генома Института общей генетики им Н.И Вавилова РАН и на кафедре генетики Биологического факультета Московского государственного университета им. М В Ломоносова
Научные руководители:
доктор биологических наук, профессор доктор биологических наук, профессор
Асланян Марлен Мкртичович Тарасов Валентин Алексеевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Чеботарев Александр Николаевич
доктор биологических наук, профессор Абилев Серикбай Каримович
Ведущее учреждение: кафедра медицинской генетики Московской медицинской академии имени И М Сеченова
на заседании Диссертационного совета Д 002 214 01 при Институте общей генетики им НИ Вавилова РАН по адресу 119991, ГСП-1, г Москва, улица Губкина, дом 3, факс (495) 132-89-62
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института общей генетики им НИ Вавилова РАН
Автореферат разослан «_»_2007 г
Защита диссертации состоится «_»
2007 г в
часов
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук
Полухина Галина Николаевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Причинами развития злокачественных опухолей являются экзогенные и эндогенные факторы, среди которых генетические факторы играют ключевую роль По современным представлениям канцерогенез является многоэтапным генетически контролируемым процессом, представляющим собой микроэволюцию отдельных клеточных клонов в пределах опухоли Прогрессия опухоли обуславливается возникновением мутаций в одном или нескольких генах, функционирующих кооперативно, и отбором мутантных клеточных клонов
Расшифровка генома человека положила начало новому направлению молекулярной медицины - предиктивной медицине, имеющей две характерные особенности - индивидуальный подход к больному и предупредительный характер Основу предиктивной медицины составляют определение генной сети заболевания, идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента Изучение факторов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, в основе которых лежит полиморфизм ДНК, является актуальной областью исследований, позволяющей существенно расширить число полиморфных ДНК-маркеров, имеющих диагностическое значение
Рак молочной железы относится к числу наиболее часто встречающихся форм злокачественных новообразований, а в структуре заболеваемости и смертности в России занимает 1-е место Это и определило выбор рака молочной железы в качестве экспериментальной модели исследования полиморфизма генов-супрессоров опухолей В настоящее время имеются многочисленные доказательства того, что функциональное состояние генов В11СА1 и ВКСА2 имеет определяющее значение в развитии рака молочной железы у женщин Показано, что высоко-пенетрантные мутации в этих генах в гетерозиготном состоянии лежат в основе значительной доли семейных форм рака Семейные формы возникают, как правило, с меньшей частотой, чем спорадические, и изучены достаточно хорошо Спорадические формы рака молочной железы встречаются более чем в 90% случаев соответствующих заболеваний и изучены явно недостаточно В этой связи основная социально значимая проблема
3
связана с определением генетической природы спорадических форм злокачественных опухолей, в частности рака молочной железы.
Известно также, что белки BRCA1 и BRCA2 являются элементами полибелковых комплексов. Функциональная активность этих полибелковых комплексов зависит не только от аминокислотных последовательностей белков BRCA1 и BRCA2, но и от аминокислотных последовательностей других белков этих комплексов В результате, основными кандидатами при формировании набора исследуемых генов являются те гены, продукты которых формируют совместно с белками BRCA1 и BRCA2 полибелковые комплексы Дели и задачи исследования. Целью данной работы являлся популяционно-генетический анализ связи полиморфизма генов BRCA1, BRCA2, Р53, Р21, RAD51, NBS1, BARD1, MSH6, XRCC1 с развитием спорадических форм рака молочной железы у женщин Для этого решались следующие задачи
1 Определение частот аллелей и генотипов по полиморфным сайтам генов BRCA1, BRCA2, Р53, Р21, RAD51, NBS1, В ARDI, MSH6, XRCC1 у женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе
2 Анализ генетической структуры по исследованным полиморфным сайтам у группы женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе
3 Идентификация ассоциаций полиморфных сайтов, статистически значимо влияющих на риск развития спорадических форм рака молочной железы у женщин
Научная новизна. Впервые на примере анализа двадцати шести полиморфных сайтов в девяти генах-супрессорах опухолей идентифицированы генотипы с высоким и низким риском развития спорадических форм рака молочной железы у женщин
Практическая значимость. Выявление генотипов, ассоциированных с высоким риском развития спорадических форм рака молочной железы, позволит осуществлять раннюю диагностику предрасположенности к данной форме онкологического заболевания, а в дальнейшем возможно проведение необходимых профилактических мероприятий по предотвращению развития болезни Этот подход может быть положен в основу выявления генетической предрасположенности к возникновению разных типов опухолей и позволит уменьшить существующий риск
Апробация работы. Результаты исследований были представлены на 2-й научной конференции МОГиС, посвященной 115-летию со дня рождения академика Н И Вавилова, на Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии - 2002, 2003 гг, на III съезде ВОГИС - 2004 год, на Международной научной конференции в Минске - 2004 год, на Международной конференции «Новые направления в радиобиологии» - 2007
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах и содержит следующие разделы введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, заключение, выводы, список литературы (включающий 8 отечественных и 273 зарубежных источников), приложение. Работа содержит 34 таблицы и 16 иллюстраций (без приложения) Приложение содержит 36 таблиц и 64 рисунка
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы
Материалом исследования являлись образцы ДНК, выделенные из крови женщин, представленных двумя группами 1) больные РМЖ, с не выявленной семейной формой (спорадическая форма) - 151 образец, 2) контрольная группа, состоящая из образцов крови женщин, у которых клинически не выявлены опухолевые заболевания - 191 образец Образцы крови женщин больных раком молочной железы поступали из лаборатории клинической генетики ВОНЦ РАМН им НН Блохина и из Читинского областного онкоцентра Образцы контрольной группы предоставлены поликлиникой №3 ЦКБ РАН
Компьютерный анализ. Нуклеотидная последовательность исследованных генов была взята на сайте NCBI (http //www nebí nlm mh gov/) Подбор праймеров и рестриктаз осуществлялся с помощью программ - Oligo, DNASIS, Sei Ed Central
Выделение ДНК. Выделение ДНК из лейкоцитов крови проводили с помощью набора реагентов Diatom™ DNA Prep 200 (фирма Изоген) Этот набор основан
5
на использовании Лизирующего реагента с гуанидинтиоционатом, который предназначен для лизиса клеток, солюбизации клеточного дебриса, а также для денатурации клеточных нуклеаз В присутствии Лизирующего реагента ДНК активно сорбируется на NucleoS™ - сорбенте (специально обработанные кислотами и кальцинированные стеклянные шарики), затем легко отмывается от белков и солей спиртовым раствором ДНК, элюированная из сорбента ЭкстраГеном Е™, может быть использована при дальнейшем анализе
Полимеразная цепная реакция. Анализ полиморфизма осуществляли с помощью двух методов ПЦР-ПДРФ (RFLP) и ПЦР с модифицированными праймерами (dCAPS) Для проведения реакции использовали набор реагентов GenePak™ PCR Core (фирма «Изоген») Этот набор представляет собой лиофилизованные сухие смеси Каждая пробирка с готовой смесью содержит ингибированную для «горячего старта» Taq ДНК полимеразу, дезоксинуклеозидтрифосфаты и хлорид магния с конечными концентрациями, соответственно, lu, 200 мкМ и 2,5 тМ, а также оптимизированную буферную систему Состав буфера (10х) 600 тМ Трис HCI рН 8,8, 150 mM (NH4)2S04, 200 тМ Triton XI00
Рестрикция. Продукты амплификации, в случае использования метода ПЦР-ПДРФ, обрабатывались рестриктазами, при этом концентрация рестриктаз соответствовала 1 единицы активности на 1 мкг амплифицированной ДНК Общий объем реакционной смеси составлял 10 мкл Условия реакции SE-буфер 4 10 мМ Tris HCI, (рН 8,5 при 25*С), 10 mM MgCI2, ЮОтМ NaCI, 1 гаМ DTT Температура инкубирования соответствовала температуре, указанной в паспорте рестриктаз
Электрофорез в агарозном геле. Размеры возникающих продуктов амплификации и рестрикции исследовались с помощью электрофореза в агарозном геле Использовали Трис-боратный буфер Состав ТВЕ (10х): Трис -108 гр, Борная кислота - 55 гр, ЭДТА - 7,44 гр , дистиллированная вода - до 1 литра.
Статистический анализ данных. Статистическую обработку полученных данных по частотам аллелей и генотипов проводили с использованием критериев Хи-квадрат (%2) и Колмогорова-Смирнова, также коэффициента ассоциации Юла Для выявления ассоциаций полиморфных сайтов была использована программа Biogenic, разработанная в лаборатории Изменчивости
генома, а для последующего анализа этих полиморфных сайтов использовались корреляционный и кластерный анализы, представленные пакетом программ по математической статистике - Statistica 6 0.
Результаты собственных исследований
1. Связь аллельного состояния исследованных генов с риском развития злокачественных опухолей
1.1. Принципы отбора исследованных генов
В данное исследование в первую очередь были включены гены BRCA1 и BRCA2, поскольку функциональное состояние этих генов имеет определяющее значение в развитии рака молочной железы у женщин Также известно, что белки BRCA1 и BRCA2 взаимодействует со многими белками, являясь основой полибелковых комплексов Супрессорная активность этих полибелковых комплексов зависит не только от аминокислотных последовательностей белков BRCA, но и от аминокислотных последовательностей других белков этих комплексов В этой связи основными кандидатами при поиске ассоциаций полиморфных сайтов, значимо влияющих на риск развития рака молочной железы, являются гены Р53, RAD51, NBS1, BARD1, MSH6, входящие в состав этих комплексов и взаимодействующих с BRCA белками Дополнительно в исследование включен ген XRCC1, продукт которого является элементом полибелкового комплекса, связанного с репарацией однонитевых разрывов ДНК, возникающих, в частности, при действии ионизирующего излучения и в ходе эксцизионной репарации В состав исследуемых генов был также включен ген Р21, трансактивируемый геном Р53 Продукт гена Р21 ингибирует циклинзависимые киназы, что блокирует нормальное прохождение клетки по циклу
1.2. Характеристики исследованных полиморфных сайтов
В таблице 1 представлены характеристики двадцати шести полиморфных сайтов, представляющих однонуклеотидные замены (SNP) в гене BRCA1 - по
12 полиморфным вариантам, в гене В11СА2 - по 6, в гене Р53 - по 2, в генах Р21, ЯА051, МВ81, ВАЮЭ1, МБНб, ХЛСС! - по 1.
Таблица 1. Характеристики полиморфных сайтов исследованных
Ген Экзон Кодон Положение нуклеотида Замена нуклеотида Замена аминокислоты Условное обозначение
356 1186 А>в Gln>Aig А
693 2196 ОА Asp>Asn В
694 2201 Т>С Ser>Ser
11 771 2430 Leu>Leu
1038 3232 А>б G!u>Gly &
BRCA1 1040 3238 6>А Ser>Asn с
1183 3667 А>б Lys>Arg
13 1431 4410 Т>С Ser>Pro 5..
1436 4427 Т>С Ser>Ser
1605 4932 Т>С Leu>Leu ■■■• 'Р-'" ' V
16 1613 4956 А>0 Ser>G!y
1628 5002 Т>С Met>Thr р
10 289 1093 А>С Asn>His м.
372 1342 А>С Asn>His \
BRCA2 991 3199 А>й Asn>Asp м,
11 1420 4486 0>Т Tyr>Asp в
1915 5972 С>Т Tlir>Met н
27 3412 10462 А>0 Ile>Val N
Р53 4 72 12139 в>С Arg>Pro 3
6 213 13399 А>в Arg>Arg * " „К"-' Ч&
Р21 2 31 187 С>А Ser>Arg ч
RAD51 5' untranslated region 135 СХЗ - а
NBS] 5 185 663 С>й Gln>Glu т
BARD1 7 557 1743 ОС Cys>Ser ь
MSH6 1 39 172 0>А Gly>Glu w
XRCC1 10 399 1744 0>А Arg>Gln X
замена нуклеотида не приводит к замене аминокислоты
1.3. Характер распределения генотипов по исследованным полиморфным сайтам в популяции человека
В таблице 2 представлены наблюдаемые и теоретически ожидаемые частоты генотипов по исследованным полиморфным сайтам. Видно, что для всех сайтов не наблюдается статистически значимых различий в распределении генотипов как в группе больных, так и в контроле, что свидетельствует о равновесном состоянии этих аллелей в исследованных группах.
Таблица 2. Частоты встречаемости генотипов по исследованным полиморфным сайтам генов BRCA1, BRCA2, Р21, RAD51, NBSl, BARD1, ___MSH6, XRCC1_
Группа Геи Сайт Ha6.i t частоты генотипов (%) Ожид-е частоты генотипов (%) X2
+/+ +/- -/- +/+ +/- -/-
А 134,0 17,0 00 134,5 16 0 05 0,016 090
В 139,0 12,0 0,0 139Д 11 5 ОД 0,0052 094
Si 62,0 69,0 20,0 61,7 69 7 19,7 0 014 091
S, 620 690 20,0 61 7 69,7 19,7 0,014 0,91
s, 62,0 69,0 20,0 61,7 69 7 19,7 0 014 091
BRCA1 с 147,0 4,0 0,0 147 0 39 0,0 0 00018 0,99
S4 62,0 690 200 617 69,7 19,7 0,014 0 91
Ss 62,0 69 0 20,0 61,7 69,7 19,7 0014 091
s. 62 0 69,0 20 0 61,7 69,7 19,7 0 014 091
0 150,0 1,0 0,0 150,0 10 0,0 0,0000028 1,00
s, 62,0 69,0 20,0 61 7 697 197 0014 _0,91
« F 145,0 60 00 145 1 59 0 1 0,00062 0,98
Ё Ml 139,0 12,0 0,0 139,2 11,5 02 0,0052 0,94
Y 88 0 55 0 8,0 88,3 54 3 8,3 0,025 0,87
BRCA2 M2 139 0 12 0 0,0 139,2 11,5 ОД 0 0052 0 94
G 1460 4,0 1,0 145,1 59 01 0,15 0,70
H 143,0 80 0,0 143,1 78 01 0,0015 0 97
N 149,0 2,0 00 149,0 2,0 00 0 000022 100
Р53 J 79,0 66,0 6,0 83 1 57,9 101 2,99 0,084
К 144 0 7,0 0,0 1441 68 01 0 0010 0,98
Р21 Q 1210 30,0 00 122,5 27 0 1 5 0 096 0 76
RAD51 R 1110 36 0 40 под 37,6 ЗД 0,021 0,89
NBS1 T 68 0 67 0 160 68,2 66 5 16,2 0,0070 0 93
BARD1 L 143 0 7,0 1,0 142,1 _, 87 01 0 090 0,76
MSH6 W 100 0 45,0 60 994 462 54 011 0 74
XRCC1 X 680 65,0 18,0 669 67Д 169 0,16 0,69
A 173,0 18,0 0.0 173 4 17,2 04 0011 0 92
В П60 150 00 1763 14,4 0,3 0,0064 0,94
S, 88,0 87 0 160 90 5 81,9 18,5 0 73 0,39
Si 88,0 87,0 16,0 90,5 81,9 18 5 0 73 0,39
Si 88 0 87 0 16,0 90 5 819 185 0 73 0 39
BRCA1 С 188 0 3,0 00 188 0 30 0,0 0 000047 100
S4 88 0 87 0 16,0 90 5 81 9 18,5 0,73 0,39
Ss 88,0 87,0 16,0 90 5 819 185 073 0,39
Si 88,0 870 16,0 90,5 81 9 ¡85 0 73 0,39
D 190,0 10 00 190 0 1 0 00 0,0000017 1,00
Si 88 0 87,0 16,0 90,5 81,9 18,5 0,73 0,39
•а F 187,0 4,0 0,0 187 0 4,0 00 0 00011 099
й Mi 166,0 25 0 0.0 166,8 23 4 0,8 0,032 0,86
S Y 113 0 69 0 9,0 113,9 67,2 99 0,14 0,71
M BRCA2 Мг 1660 25,0 0,0 166,8 23,4 08 0,032 0 86
G 190 0 10 00 190,0 1,0 00 0,0000017 100
H 1800 11.0 0,0 180 2 10 7 ОД 0,0025 0 96
N 1900 10 0,0 190,0 1,0 0,0 0 0000017 1 00
Р53 J 97 0 74,0 20.0 94,0 80,0 17,0 1,07 030
К 187,0 40 00 187,0 40 0,0 0,00011 0 99
Р21 0 149,0 41,0 1,0 150 4 38,2 2,4 0,063 0,80
RAD5I R 148 0 41,0 2,0 148,7 39,7 27 0 013 0,91
NBS1 T 78,0 88,0 25 0 77 9 88,1 24 9 0,00053 098
BARD1 L 182,0 90 00 1821 88 0 1 0 0013 0,97
MSH6 W 147 0 39,0 5,0 145,1 42 7 3 1 0 10 0 75
XRCC1 X 75 0 94 0 22,0 779 88,1 24,9 0,84 0,36
Р - уровень значимости
+/+ +/-, -I- - гомозигота по «часто» встречающемуся варианту, гегерозигота и гомозигота по "редкому" варианту, соответственно
Встречаемость генотипов в целом значимо не различается при переходе от группы больных к контрольной группе, за исключением двух случаев -гомозигот по редкому варианту сайта I гена Р53 (-/2=5,07, Р=0,024) и гетерозигот сайта МГ в гене МБНб (%2=4,01, Р=0,045) (Рисунок 1)
\ ■ Больные □ Контроль I
% - встречаемость генотипов
Рисунок 1. Встречаемость генотипов ]] и в группе больных и в контрольной группе
По частоте «редкого» варианта (ц) всех исследованных полиморфных сайтов, за исключением й сайта в гене ВЫСА2 (Таблица 3), группа больных значимо не отличается от контрольной группы. В случае сайта в частота «редкого» аллеля в группе больных значимо превосходит таковую в контрольной группе (Р=0,025).
Таблица 3. Частоты «редкого» аллеля (ц) по исследованным полиморфным сайтам в группе больных и контрольной группе
Геи Сайт Больные Контроль Р
А 0,06 0,05 >0.05
В 0,04 0,04 >0.05
ВЯСА1 Б 0,36 0,31 >0.05
С 0,01 0,01 >0.05
? 0,02 0,01 >0.05
М 0,04 0,07 >0.05
У 0,24 0,23 >0.05
ВИСА2 О 0,02 0,0026 0,025
н 0,03 0,03 >0.05
N 0,01 0,0026 >0.05
Р53 ] 0,26 0,30 >0.05
Р21 <3 0,10 0,11 >0.05
ЯА051 я 0,15 0,12 >0.05
ЫВЭ! т 0,33 0,36 >0.05
ВАМ)! ь 0,03 0,02 >0.05
МЗН6 V/ 0,19 0,13 >0.05
ХИСС1 X 0,33 0,36 >0.05
Р - уровень значимости
Литературные данные о частоте «редкого» аллеля (ц) по изученным сайтам практически не отличаются от наших данных.
Таким образом, в целом, полученный результат показывает, что по исследованным полиморфным сайтам популяция человека находится в равновесном состоянии, и это равновесное состояние не нарушается при переходе к группе индивидов с раком молочной железы. Аналогичные данные о равновесном состоянии исследованных полиморфных сайтов получены и другими исследователями.
1.4. Идентификация гаплотипов в генах В11СА1 и ВЯСА2 1.4.1. Корреляционный анализ
Анализ распределения генотипов показал полное сцепление семи полиморфных сайтов в гене В11СА1 и двух - в гене ВЯСА2. Такая картина наблюдается как в выборке больных, так и в контрольной выборке (Таблицы 4, 5). В этих таблицах представлены значения коэффициента корреляции встречаемости генотипов по исследованным полиморфным сайтам генов ВЯСА1 и В11СА2 в группе больных и в контрольной группе.
Таблица 4. Коэффициент корреляции встречаемости генотипов по полиморфным сайтам гена ВЯСА! в группе больных и в контрольной группе
Таблица 5. Коэффициент корреляции встречаемости генотипов по полиморфным сайтам гена ВЯСА2 в группе больных и в контрольной группе
Сайты
-0,07
Мг
-0,17 - 1,00 ;
-0,03
-0,03
-0,03 -0,08 -0,03 -0,02
-0,03 -0,06
Видно, что между сайтами, которые обозначены 8, (1=1-7) и М, (1=1-2), коэффициент корреляции равен единице Для упрощения представления экспериментальных данных, мы объединили сцепленные сайты в единые сайты, обозначив их буквой Б и М Также «молчащие» сайты Б в гене ВЯСА1 и К в гене Р53 исключены из дальнейшего анализа
1.4.2. Качественный анализ гаплотипов
В генах ВЫСА1 и В11СА2 идентифицировано по шесть гаплотипов, представленных в таблицах 6 и 7
Таблица 6. Идентифицированные гаплотипы гена В11СА1
Л-! Гаплотипы Больные Контроль
кол-во доля кол-во доля
I АВвСР 166 0 55 238 0,62
2 АВэ С Р 97 032 104 0 27
3 АЬБСР 12 0040 15 0 039
4 аВвСР 17 0,056 18 0 047
5 АВвСГ 6 0 020 4 0,010
6 АВвсР 4 0 013 3 0 0079
Таблица 7. Идентифицированные гаплотипы гена 1ЖСА2
№ Гаплотипы Больные Контроль
кол во доля кол-во дом
7 МЫСН У 203 067 257 0,67
8 кшану 71 0,24 87 0,23
9 МЫвЬУ 8 0026 11 0 029
10 т^НУ 12 0,040 25 0,065
11 М^НУ б 0,020 1 0,0026
12 МпОНУ 2 0 0066 1 0 0026
По идентифицированным гаплотипам гена ВЯСА1 и ВИ.СА2 можно отметить, что хотя распределение частот гаплотипов у больных и здоровых значимо не различается (Р>0,05), наблюдается тенденция к увеличению частоты встречаемости «редких» гаплотипов в группе больных по сравнению с контролем В случае гена ВИ.СА2 обращает на себя внимание гаплотип М N § Н У, который в группе больных встречается чаще, чем в контрольной группе, и эти различия статистически значимы (%2=4,84, Р=0,028) Анализ показал, что идентифицированные гаплотипы в обоих генах позволяют описать почти все (99%) выявленные генотипы, как в группе больных, так и в контрольной группе
Таким образом, показано, что по частоте аллелей и генотипов отдельно по каждому полиморфному сайту, за исключением сайта в, и по гаплотипам,
кроме гаплотипа М N % Н У, группа больных значимо не отличается от контрольной группы В целях выявления генотипов, ассоциированных с риском развития рака молочной железы, мы проводили анализ генотипов, представляющих сочетания исследованных нами полиморфных сайтов в гене В11СА1 и ВЯСА2 по отдельности
1.5. Идентификация генотипов ВКСА1 и ВКСА2 с измененным риском развития злокачественных опухолей
Ген ВИСА!. При учете пяти полиморфных сайтов нами зарегистрировано четырнадцать генотипов, частоты которых представлены в таблице 8 Видно, что три генотипа обнаружены исключительно у больных (К,=1) и один генотип встречается только у здоровых (К,=-1) Анализ показал статистическую значимость наличия класса специфических генотипов, встречающихся исключительно или преимущественно у больных (х2=7,72, Р=0,0055). Обращает на себя внимание более частая встречаемость гомозигот бэ в группе больных (К,>0), однако, в этом случае различия статистически не значимы (%2=2,12, Р=0,15) Также обращает на себя внимание генотип АА ВВ 88 Сс РБ, который чаще встречается у больных, чем в контрольной группе (%2=3,75, Р=0,053)
Таблица 8. Частоты генотипов по полиморфным сайтам гена ВЯСА!
№ Генотипы Вольные Контроль К,
кол-во доля м)л-во доля
4/5 АаВВвБССРГ 7 0,013 0 00 1 0
1/6 АА ВВ вв Сс РР 3 0,020 0 0,0 1,0
3/4 АаВЬ взССРР 1 0,0066 0 0,0 1 0
2/3 ААВЬ 55ССРР 7 0046 4 0,021 0,4
1/5 ААВВ ЙЭ СС ЬТ 3 0,020 2 0,010 03
2/4 АаВВвзССРР 7 0,046 5 0,026 0,3
2/2 ААВВззССРР 13 0 086 12 0 063 0,2
1/2 АА ВВ Ээ СС 1Т 55 0,36 67 0,35 0,0
1/1 ААВВвБССРР 47 031 73 0 38 -0,1
1/4 Аа ВВ ЭЭ СС РИ 7 0,046 13 0,068 -0 2
2/6 АА ВВ Ээ Сс БР 1 0 0066 2 0 010 -0 2
2/5 ААВВБзССРГ 1 0,0066 2 0,010 -0,2
1Я АА ВЬ вв СС РР 4 0026 10 0 052 -0 3
3/6 ААВЬБвСсРР 0 0,0 1 0,0052 -1,0
Сумма 151 1 191 1
коэффициент взаимной сопряжещгоеш Юла
Таким образом, при анализе полиморфных вариантов в гене ВЫСА1 показано различие в характере распределения их частот в группе больных и в контрольной группе, но различия статистически не значимы (Х2=1,46, Р>0,05)
Эти различия, по крайней мере, частично, обусловлены существованием генотипов, встречающихся исключительно или преимущественно у больных
Ген ВКСА2. По гену ВЯСА2, также как в гене В11СА1, выявлено 14 генотипов (Таблица 9) Из таблицы видно, что четыре генотипа обнаружены исключительно у больных (К,=1), а два генотипа встречаются только у здоровых (К,=-1) Анализ показал статистическую значимость наличия класса специфических генотипов, встречающихся исключительно или преимущественно у больных (%2=7,72; Р=0,0055) и показано различие в характере распределения частот полиморфных вариантов в группе больных и в контрольной группе, но эти различия статистически не значимы (А?=0,38, Р>0,05) Обращает на себя внимание генотип ММ NN НН УУ, встречающийся чаще у больных, чем в контроле (х2=3,75, Р=0,053)
Таблица 9. Частоты генотипов по полиморфным сайтам гена ВЛСА2
№ Генотипы Больные Контроль К,
кол-во доля кол-во доля
8/12 ММ N11 Об НН Уу 1 0,0066 0 0,0 1,0
11/11 ММШ^НН УУ 1 0,0066 0 0,0 1 0
7/11 ММ NN НН У¥ 3 0,020 0 0,0 1,0
10/12 М|л№ (Ю НН УУ 1 0 0066 0 0,0 1,0
8/9 ММ№4(ЗОН11 Уу 3 0,020 3 0,016 0,1
8/11 ММШОЕННУу 1 0,0066 1 0 0052 0,1
8/8 ММ№1СЮННуу 8 0,053 9 0 047 0 1
7/8 ММШООННУу 49 0,32 60 0,31 0,0
7/7 ММШООННУУ 68 0,45 85 0 45 0,0
7/9 ММШСКЗНЬУУ 5 0 033 7 0 037 -01
7/10 МтШООНН УУ 10 0,066 19 0,10 -0,2
8/10 Мт NN (К} НН Уу 1 0,0066 5 0,026 -0,6
7/12 ММ№1СКЗНН УУ 0 00 1 0 0052 -1,0
9/10 МтММСХЗтУУ 0 0,0 I 0,0052 -1 0
Сумма 151 1 191 1
коэффициент взаимной сопряженности Юла
Таким образом, по генам В11СА1 и ВЯСА2 показано, что различия в характере распределения частот полиморфных вариантов в группе больных и в контрольной группе имеются, но они статистически не значимы Поэтому, мы переходим к анализу генотипов, представляющих собой сочетания исследованных нами полиморфных сайтов, по разным парам генов
2. Выявление генотипов, ассоциированных с риском развития рака молочной железы по полиморфным сайтам при парном сочетании
исследуемых генов
2.1. Анализ генетической структуры популяции
Нами проведен анализ генетической структуры популяции в группе больных и контрольной группе при парном сочетании исследуемых в работе генов. Результаты анализа парных сочетаний исследуемых генов представлены в таблице 10.
Таблица 10. Сравнение генетической структуры популяции в группе больных и
Гены BRCA1 BRCA2 Р53 Р21 RAD51 1NBS1 BARDI MSH6 XRCCI j
BRCA1 11.000(1! (1.(1113 ''fjtBsí-Jí S> «АЗ j ТТХЕШ 0.001
BRCA2 6,2(1 шшш ш ■ >0,05 .Ш. ' >0,05 >0,05 0.IIII4 -....... №
Р53 3.27 FS1ШЩ >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 ,. № . Í
Р21 II 036 0,47 '¿ШМ/ >0,05 >0.05 >0,05 >0,05 >0,05
RAD51 НГШкз 038 0,16 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
NBS1 1,11 0,62 0,76 0,27 >0,05 >0,05 >0,05
BARJDI озз 037 0,43 0,22 0,27 >0,05 >0,05
MSH6 ' - 1,36 0,97 1,12 «1 134 >0,05
XRCCI 4,13 Ш* ™ ■ %м 0,53 0,79 0,78 0,42 1,04
Р - уровень значимости
X1 - значения по критерию Колмогорова-Смирнова
Видно, что для четырех сочетаний (ВЯСА1/ВЯСА2, В11СА1/Р53, ВВСА1/ХЯСС1 и ВЯСА2/М8Н6) обнаружены высокозначимые различия (Р<0,003) генетической структуры популяции в группе больных и контрольной группе. Еще для девяти сочетаний исследуемых генов значимость различий колеблется от 0,01 до 0,05. При этом сочетания, для которых генетическая структура популяции у больных значимо отличается от таковой в контрольной группе, включает в себя ген ВБ1СА1 или ВЯСА2. Исключение составляет сочетание генов Р53 и XR.CC!. В остальных случаях значимых различий генетической структуры популяции в группе больных и контрольной группе не обнаружено.
Таким образом, установлено, что, по крайней мере, в некоторых случаях, частота встречаемости генотипов по анализируемым генам при их парном сочетании у больных отличается от таковой в контроле. Специально отметим,
что к числу таких случаев относятся все парные сочетания генов, в которых участвует ген ЕЖСА1
2.2. Генотипы, значимо влияющие на риск развития злокачественных
опухолей
При анализе данных по парным сочетаниям исследуемых генов нам удалось идентифицировать несколько генотипов, значимо влияющих на риск развития опухоли (Таблица 11) Шесть из представленных генотипов имеют высокий риск развития опухоли и также шесть - низкий
Таблица 11. Отобранные генотипы при парном сочетании генов _ (с уровнем значимости Р<0,05)
Гены Шифр Генотипы Больные Кот толь ** ои
генотипов кол-во д01Я кол-во дот
высокий риск
>Ш1/М8Н6 19/19 23/24 ТТЧЛк 25 0,17 12 0,063 736 0,0067 2,96
В1!СА1/М8Н6 2/2,23/24 АА ВВ вэ СС И1 \Vvii 7 0,046 1 0,0052 5,93 0 015 9,24
ВЕ1СА2/М8Нб 7/8,23/24 ММ NN <К} НН Уу ^Лу 18 0,12 10 0 052 4,23 0 040 2,45
В11СА2/ЖСС1 8/8 25/25 ММШШШууХХ 4 0026 0 0,0 4,99 0 026
ИАБ51ЛЖСС1 17/18,25/25 Яг XX 19 0 13 И 0,058 4 09 0 043 2,36
Р53\ЖСС1 13/14,25/25 Л! XX 33 0Д2 23 0,12 4,23 0,040 2,04
низкий риск
Р53/ВАМ>1 14/14 21/21 льь 5 0,033 18 0,094 4 42 0 036 0,33
Р53/Р21 14/14,15/15 .1100 4 0 026 15 0 079 3 92 0 048 0,32
Р53Л®31 14/14,19/20 лТ1 2 0013 13 0,068 5,57 0018 _0,18
Р53«ЖСС1 14/14,25/26 Л Хх 1 0,0066 9 0,047 4,62 0 032 0,13
Р53/ВЯСА2 7/7,14/14 цММЮЮОНЯУУ 1 0,0066 9 0,047 4,62 0,032 0,13
Р53/В[1СА1 1/1,14/14 лААВВввССИ1 1 0 0066 11 0 058 6,07 0 014 0,11
Р - уровень значимости
ОЯ - относительный риск развития опухоли Относительный риск рассчитывался по отношению к среднепопуляционному
Из таблицы видно, что все гены, входящие в сочетания с высоким риском, являются репарационными, за исключением гена Р53, который отвечает за апоптоз В трех из шести сочетаний генотипов с «высоким» риском развития опухоли участвует ген М8Н6, являющийся одним из ключевых генов в контроле в так называемой репарации не правильно спаренных оснований, тогда как в трех оставшихся присутствует ген ХКСС1, продукт которого является одним из основных компонентов полибелкового комплекса, осуществляющего репарацию однонитевых разрывов ДНК в клетках человека Для всех сочетаний генов с низким риском развития опухоли характерно присутствие «редкого» варианта сайта I гена Р53 в гомозиготном состоянии
Понятно, что при увеличении числа генов в анализируемых сочетаниях их число резко возрастает В этой связи нами была создана и использована
специальная компьютерная программа для отбора ассоциаций полиморфных сайтов, статистически значимо сцепленных с повышенным либо сниженным риском развития опухоли по сравнению со среднепопуляционным
3. Группы ассоциаций полиморфных сайтов исследованных генов с высоким и низким риском развития злокачественных опухолей
3 1 Отбор ассоциаций из трех полиморфных сайтов с высоким и низким риском развития опухоли
В таблице 12 представлены ассоциации, включающие в себя три полиморфных сайта исследуемых генов, у которых относительный риск развития опухоли значимо (с уровнем значимости Р<0,01) отличается от среднепопуляционного
Таблица 12. Отобранные ассоциации по трем полиморфным сайтам
(с уровнем значимости Р<0,01)
Гены Ассоциации Кол-во Р | ОН
Больные Контроль
высокий риск
ВЯСА1хВ11СА1хМ5Н6 ААэг 11 2 8 63 0 003 7,43
В11СА1хВ11СА1хМ5Н6 СС яг Ши 11 2 8,63 0,003 7 43
В11СА1хВКСА1хМ8Н6 РРй 11 2 8,63 0,003 7,43
ВМ:А2ХВЖ:А1ХМЗН6 MMssWw 11 1 10,99 0 0009 14,93
ВЯСА2хВ11СА1хМ8Н6 NN85 11 2 8 63 0003 743
ВЛСА2ХВКСА1УМ5Н6 вв ээ Ww 11 2 8,63 0 003 743
ВКСА2хВКСА1хМ5Н6 11 2 8,63 0,003 7,43
ВАМ)хВКСА1хМ8Н6 11 2 8 63 0,003 7 43
ВКСА1х№81хМ8Н6 ААТТШ\» 22 9 9,04 0,003 3 45
В11СА1хМВ81хМ8Н6 РРГГИГ\у 24 12 7,4 о,ао7 2,82
ВЯСА1хЫВ81хМ8Н6 ЗвТТТ/'и 11 3 6,73 0 009 4,92
В11СА2хЫВ51хМЗН6 MMTTWw 23 11 7,61 0,006 2,94
ВК.СА2х№81хМ8Н6 даттулх 24 12 74 0007 2,82
В11СА2хМВ81хМ8Нб GGTTWw 24 12 7,4 0 007 2 82
ВЯСА2хМВБ1хМБН6 ННТТШж 24 10 9 64 0 002 342
В11СА2хЫВ81хМ8Н6 УуТТ\У\у 10 2 747 0 006 6 70
Р21х№81хМ8Н6 OOTTWw 20 9 7,24 0,007 3 09
ВАК01хЫВ81хМ8Н6 1ХТТ'№\у 24 11 8 46 0,004 3,09
ВЯСА1хВКСА2хМ8Н6 АА Уу 19 7 8 82 0,003 3 78
ВКСА2хВКСА2хМ8Н6 ММУу \¥\у 21 10 70 0 008 292
ВКСА1хХЯСС1хМЭНб ААХХШ 21 9 813 0,004 3,27
ВКСА2хЯАВ51хХ11СС1 УуИгХХ 13 4 72 0007 440
низюШ риск
В11СА1хВ11СА1хР53 ВВввл 1 13 7 78 0,005 0,090
ВЯСА1 хВЯСА1хР53 СС ее 11 1 13 7 78 0,005 0,090
ВЯСА1хВ11СА1хР53 РРвЭл 1 13 7,78 0,005 0,090
ВЯСА2хВЯСА1хР53 NNSS.ll 1 13 7 78 0 005 0 090
ВЯСА2хВЯСА1хР53 вОЗЗп 1 13 7 78 0,005 0 090
ВЯСА2хВЯСА1хР53 УУБЭл 0 9 7 12 0,008 0 00
да$1хВЯСА1хР53 ТЧвв II 0 9 7 12 0,008 0,00
ВАМ>хВЯСА1хР53 1X58 л 1 13 7,78 0 005 0090
ШН6хВЯСА1хР53 WWSS и 1 13 7,78 0 005 0 090
Р - уровень значимости
(Ж - относительный риск развитая опухоли Относительный риск рассчитывался по отношению к среднепопуляшюнному
Видно, что группа, состоящая из 22 ассоциаций, характеризуется высоким риском развития опухоли, а для 9 отобранных ассоциаций полиморфных сайтов риск развития опухоли снижен по сравнению со среднепопуляционным. В последнем случае все отобранные ассоциации включают в себя гомозиготу по «редкому» варианту сайта ] гена Р53 и часто встречающемуся варианту сайта 8 гена В КС А1. Ассоциации полиморфных сайтов с высоким риском развития опухоли характеризуются наличием гетерозигот по полиморфному сайту \У гена МБНб, за ислючением варианта Уу Иг XX.
Отобранные ассоциации по встречаемости не являются независимыми, они могут встречаться у одних и тех же индивидов. Это общее положение находит свое подтверждение при проведении кластерного анализа (Рисунок 2).
АА Уу !№« ММ Уу ил« ТТУу М\н ААТТИЛ» РРТТИЛ« 1ХТТ(Л(\и NN ТТ
вот««' ммттм* ннтт^ сю ттли
ЗЭТТУУлг АА
СС эв Ии ЯЯ \№лг NN
вО зэ У\Л« НН
Ww ММ вэ Ww Уу|*гХХ
1Ь
0,0
0,2
0,4
0,6
Расстояние
0,8
1,0
Расстояние равняется !-г, где г- коэффициент взаимной сопряженности Пирсона
Рисунок 2. Кластерный анализ для ассоциаций полиморфных сайтов с высоким и низким риском развития опухоли
Из рисунка видно, что отобранные ассоциации полиморфных сайтов формируют несколько кластеров, в основе которых лежат, по-видимому, близкие по своему составу генотипы. Очевидно, что число выделенных кластеров зависит от значения расстояния между ними. Для расстояния равного 0,6 число выделенных кластеров оказывается равным 6, при этом 4 из них представляют собой группы ассоциаций и 2 - отдельные ассоциации полиморфных сайтов.
Далее нами был проведен статистический анализ встречаемости отобранных нами ассоциаций полиморфных сайтов отдельно для группы ассоциаций с низким и высоким риском развития опухоли.
Глава 3.1.1. Ассоциации с низким риском развития опухоли
Для ассоциаций с низким риском развития опухоли проведен корреляционный анализ их встречаемости в группе больных и контрольной группе. Результат этого анализа представлен в таблице 13.
Таблица 13. Корреляция встречаемости ассоциаций полиморфных сайтов с
Ассоциации YYSSjj | TtSSjj BBSSjj I CCSSjj | FFSSjj NNSSjj GGSSjj LLSSjj WWSSjj
YYSSjj Шшш 1____ 1_ 1
TlSSjj
BBSSjj ¡¡¡ЩЩШШШШ® ■ T]
CCSSjj n&
FFSSjj ьЁШШ fp
NNSSjj ШР S». Щ
GGSSjj ÎJJLV.W'S
LLSSjj mm ■ ES
WWSSjj ШЁ : S "y1
козффициитг корреляции равен I коэффициент корреляции лежит между 0,5 и 1
Видно, что отобранные ассоциации фактически распадаются на 2 группы. Первая группа, включающая в себя ВВ Б Б СС ББ РБ 8Э ]]', NN 8в .у, вв 88 IX 88 ^ и 88 представляет собой ассоциации, встречаемость которых полностью совпадает. Во вторую группу входят ассоциации, коэффициент корреляции которых лежит межу 0,5 и 1 (УУ 8Б Т1 88 Ц). По сути дела в основе этого набора ассоциаций лежит один генотип, в котором учитываются вошедшие в ассоциации полиморфные сайты. Эта группа характеризуется гомозиготностью по часто встречающемуся варианту в сайте 8 гена В11СА1 и редко встречающемуся сайту I в гене Р53.
Глава 3.1.2. Ассоциации с высоким риском развития опухоли
Для ассоциаций с высоким риском развития опухоли результаты корреляционного анализа их встречаемости в анализируемой группе больных и контрольной группе имеют более сложную картину (Таблица 14.).
коэффициент корреляции равен 1 коэффициент корреляции лежит между 0,5 и 1 коэффициент корреляции меньше 0,5
Таблица 14. Корреляция встречаемости ассоциаций полиморфных сайтов с высоким риском развития злокачественных
опухолей
ММ Уу \\Ч»
Видно, что коэффициент корреляции встречаемости отобранных ассоциаций в этом случае меняется в широких пределах Наряду с группой ассоциаций, для которой коэффициент корреляции равен или близок к единице, имеются варианты с отрицательной корреляцией
Группа ассоциаций, встречаемость которых идентична, состоит из семи ассоциаций (АА бэ СС ээ \\<\у, РБ зб \У\у, NN ээ Ов эв Ww, НН бэ Ww, IX ее Ww), к которой примыкает ассоциация ММ бэ Ww Характерной особенностью этой группы ассоциаций является гетерозиготность по исследованному сайту гена М8Н6 и гомозиготность по «редкому» варианту сайта 8 гена ВЛСА1
Вторая группа ассоциаций, коэффициент корреляции которых лежит между 0,5 и 1, состоит из девяти ассоциаций (АА ТТ 88 ТТ ББ ТТ V«, ММ ТТ Ww, NN ТТ Ww, Ш ТТ НН ТТ Ww, ТТ IX ТТ Ww). Особенностью этой группы ассоциаций является гетерозиготность по исследованному сайту гена М8Н6 и гомозиготность по «частому» варианту сайта Т гена ЫВ81
Третья группа ассоциаций, встречаемость которых сильно коррелированна (коэффициент корреляции лежит между 0,5 и 1) состоит из трех ассоциаций Эта группа ассоциаций характеризуется гетерозиготностью по сайту У гена ВЬ?.СА2 и, также как и другие группы, гетерозиготностью по исследованному сайту W гена М8Н6
Далее для полученной одной группы ассоциаций полиморфных сайтов с низким риском развития опухоли и трех групп с высоким риском мы провели кластерный анализ, обозначив эти группы, как I, И, III, IV, соответственно Также в анализ включили две отдельные ассоциации полиморфных сайтов, не вошедших ни в одну группу - АА XX Уу Лг XX На рисунке 3 представлены результаты кластерного анализа
0,60 0,85 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 Расстояние
Расстояние равняется 1-г, где г - коэффициент взаимной сопряженносга Пирсона
Рисунок 3. Кластерный анализ для групп ассоциаций полиморфных сайтов с высоким риском и низким риском развития опухоли
Видно, что значение коэффициента взаимной корреляции между выделенными 1руппами оказалось меньше 0,3 или даже равным 0 Исключение составляют группа III и ассоциация АА XX Ww В этом случае значение этого коэффициента оказалось равным 0,34. Другими словами можно полагать, что выделенные группы ассоциаций являются относительно независимыми
Среднее значение относительного риска развития опухоли и представленность в группе больных и контрольной группе для каждой из выделенных групп представлены в таблице 15 Полученные данные позволяют предполагать, что существенную роль в изменении риска развития рака молочной железы у женщин играют аллельные состояния сайтов W гена MSH6, S гена BRCA1 и J гена Р53 При этом выделенные нами ассоциации могут лежать в основе более 34 % спорадических случаев рака молочной железы у женщин.
Таблица 15. Относительный риск развития опухоли в группах ассоциаций
полиморфных сайтов
№ группы Генотипы Больные Контроль О»
Кол-во % Кол во %
I вв ее ц СС ее 11 РРБви ШвБн во вв п тезвп TtSS.ll 1Л. вБ п \У\¥ вв и 1 0,7 13 6,8 0,091
II ААББ ЭДИ* СС 83 Ш MMssWw NN88 и. ¿Б W^» 11 7,3 2 1,0 та
III аагту™ FFTrWw NN11 Ww GGTTWw ННТТЧМ ООТТШж вБТТ 25 16,6 12 6,3 2,96
IV ААУу Ww ММУу УуТТ Ww 21 13,9 и 5,8 2,64
ААХХ\Уш 21 13,9 9 4,7 3,27
Уу Яг XX 13 86 4 21 4 40
ОЯ относительный риск развития опухоли Относительный риск рассчитывался по отношению к среднепопуляционному
ВЫВОДЫ
1 Анализ двадцати шести полиморфных сайтов в генах В11СА1, В11СА2, Р53, Р21, ЯА051, №381, ВА1Ф1, М8Н6, Х11СС1 показал, что по исследованным сайтам распределение генотипов статистически значимо не отличается от равновесного Это характерно как для контрольной группы, так и для группы больных раком молочной железы
2 Идентифицированы ассоциации полиморфных сайтов, характеризующиеся высоким и низким риском развития рака молочной железы по сравнению со среднепопуляционным Существенную роль в изменении риска развития рака молочной железы у женщин играют аллельные состояния сайтов гена \1SH6, 8 гена ВКСА1 и I гена Р53 При этом выделенные нами ассоциации могут лежать в основе более 34 % спорадических случаев рака молочной железы у женщин
3 Показано, что частоты встречаемости «редкого» варианта полиморфного сайта С1420Т (в) в гене В11СА2 и галлотипа А А Т С А (М N § Н У), в состав которого входит этот сайт, в группе больных статистически значимо превосходит таковые в контрольной группе
4 Установлено, что генетическая структура группы женщин с выявленным раком молочной железы по исследованным полиморфным сайтам отличается от таковой в контрольной группе
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Тезисы докладов на конференциях
1 Е.С. Цырендоржиева, М М Асланян, В А Тарасов, РФ Гарькавцева, ЛН Любченко Структурно-функциональная организация и полиморфизм основных генов, контролирующих развитие рака молочной железы // X Международная конференция «Новые информационные технологии в медицине и экологии» 2002 С 178-180
2 Е.С. Цырендоржиева, М М Асланян, В А Тарасов, Р Ф Гарькавцева, ЛН Любченко Генетический полиморфизм человека по предрасположенности к раку молочной железы // Актуальные проблемы генетики Материалы 2-й научной конференции МОГиС, посвященной 115-летию со дня рождения академика НИ Вавилова Т 2 М Изд-во МСХА, 2003 С 47-48
3 Цырендоржиева Е.С., Тарасов В А, Асланян М М, Гарькавцева Р Ф , Любченко Л Н Популяционно-генетический анализ полиморфных сайтов генов-супрессоров опухолей рака молочной железы // X Международная конференция «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии 2003. С 31-33
4 ММ Асланян, В А Тарасов, Е.С. Цырендоржиева. Полиморфизм генов BRCA1 и Р53, контролирующих развитие рака молочной железы у человека // Тезисы докладов Ш-го съезда ВОГИС 2004 С 50
5 Асланян М М, Тарасов В А., Цырендоржиева Е.С. Полиморфные варианты генов BRCA1 и Р53, ассоциированные с развитием спорадической формы рака молочной железы у женщин // Сб Международной научной конференции «Молекулярная генетика, геномика и биотехнология Минск 2004 С 26-28
Статьи в рецензируемых журналах
6 В А Тарасов, М.М Асланян, Е.С. Цырендоржиева, Р Ф Гарькавцева, Л Н. Любченко, Ю П Алтухов Зависимость вероятности развития рака молочной железы у женщин от их генотипа // ДАН 2004 Т 398 №2 С 282-285.
7 В А. Тарасов, М М Асланян, Е.С. Цырендоржиева, Р Ф Гарькавцева, JIH Любченко, ЮП Алтухов, В А Мельник Популяционно-генетический анализ связи полиморфизма генов BRCA1 и Р53 с развитием спорадических форм рака молочной железы // Генетика. 2005 Т 41 №8 С 1115-1124
8 В А Тарасов, М М Асланян, Е.С. Цырендоржиева, С.С Литвинов, Р.Ф. Гарькавцева, Ю П Алтухов Генетически обусловленная подразделенность популяций человека по риску развития рака молочной железы у женщин//ДАН 2006 Т 406 №2 С 281-285
Статьи в коллективных монографиях
9 ММ Асланян, С С Литвинов, Е.С. Цырендоржиева, В А Тарасов Генетический контроль и генетический полиморфизм канцерогенеза // Молекулярный полиморфизм человека индивидуальное разнообразие биомакромолекул монография. Т 1. Под редакцией член-кор СД Варфоламеева М РУДН 2007 С 343-382
Подписано в печать 02 10 2007 г Исполнено 03 10 2007 г Печать трафаретная
Заказ № 805 Тираж 100 экз
Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Цырендоржиева, Евгения Соктоевна
Введение.
1. Обзор литературы.
1.1. Общие характеристики процесса развития злокачественных опухолей.
1.1.1. Свойства злокачественных клеток.
1.1.2. Этапность процесса возникновения злокачественных опухолей.
1.2. Онкогены и гены-супрессоры опухолей.
1.2.1. Онкогены.
1.2.2. Гены-супрессоры опухолей.
1.3. Спорадические и наследуемые формы рака.
1.4. Рак молочной железы.
1.4.1. Общая характеристика.
1.4.2. Гены, участвующие в процессе развития рака молочной железы.
1.4.2.1. Гены BRCA1 и BRCA2 и их возможные функции.
1.5. Связь генетического полиморфизма с риском развития злокачественных опухолей.
2. Материалы и методы.
2.1. Материалы.
2.2. Методы.
2.2.1. Компьютерный анализ.
2.2.2. Выделение ДНК.
2.2.3. Полимеразная цепная реакция.
2.2.4. Рестрикция.
2.2.5. Электрофорез в агарозном геле.
2.2.6. Статистический анализ данных.
3. Результаты собственных исследований.
3.1. Связь аллельного состояния исследованных генов с риском развития злокачественных опухолей.
3.1.1. Принципы отбора исследованных генов. Характеристики исследованных генов.
3.1.2. Характеристики исследованных полиморфных сайтов.
3.1.3. Характер распределения генотипов по исследованным полиморфным сайтам в популяции человека.
3.1.4. Идентификация гаплотипов в генах BRCA1 и BRCA2.
3.1.4.1. Корреляционный анализ.
3.1.4.2. Качественный анализ гаплотипов.
3.1.5. Исследование связи сайтов и гаплотипов с риском развития злокачественных опухолей.
3.1.6. Идентификация генотипов BRCA1 и BRCA2 с измененным риском развития злокачественных опухолей.
3.2. Выявление генотипов, ассоциированных с риском развития рака молочной железы, по полиморяным сайтам при парном сочетании исследуемых генов.
3.2.1. Анализ генетической структуры популяции.
3.2.2. Генотипы, значимо влияющие на риск развития злокачественных опухолей.
3.3. Группы ассоциаций полиморфных сайтов исследованных генов с высоким и низким риском развития злокачественных опухолей.
3.3.1. Отбор ассоциаций по трем полиморфным сайтам с высоким и низким риском развития опухоли.
3.3.1.1. Ассоциации с низким риском развития опухоли.
3.3.1.2. Ассоциации с высоким риском развития опухоли.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Связь полиморфизма генов-супрессоров опухолей с развитием спорадической формы рака молочной железы у женщин"
Актуальность темы. Рак молочной железы относится к числу наиболее часто встречающихся форм злокачественных новообразований в большинстве развитых стран, а в структуре заболеваемости и смертности в России занимает 1-е место. В последние десятилетия заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями молочной железы увеличилась более чем в 2 раза и имеет тенденцию к дальнейшему увеличению. Ежегодно частота случаев рака молочной железы увеличивается на 1,2%. В связи с этим исследование причин возникновения рака молочной железы становится все более актуальным.
Развитие злокачественных опухолей является многоэтапным генетически контролируемым процессом, представляющим собой микроэволюцию отдельных клеточных клонов в пределах опухоли. Прогрессия опухоли обуславливается возникновением мутаций в одном или нескольких генах, функционирующих кооперативно, и отбором мутантных клеточных клонов.
Расшифровка генома человека положила начало новому направлению молекулярной медицины - предиктивной медицине, имеющей две характерные особенности - индивидуальный подход к больному и предупредительный характер. Основу предиктивной медицины составляют определение генной сети заболевания, идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента. Изучение факторов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, в основе которых лежит полиморфизм ДНК, является актуальной областью исследований, позволяющей существенно расширить число полиморфных ДНК-маркеров, имеющих диагностическое значение.
В настоящее время имеются многочисленные доказательства того, что функциональное состояние генов BRCA1 и BRCA2 имеет определяющее значение в развитии рака молочной железы у женщин. Показано, что высоко-пенетрантные мутации в этих генах в гетерозиготном состоянии лежат в основе значительной доли семейных форм рака. Семейные формы возникают, как правило, с меньшей частотой, чем спорадические, и изучены достаточно хорошо. Спорадические формы рака молочной железы встречаются более чем в 90% случаев соответствующих заболеваний и изучены явно недостаточно. В этой связи основная социально значимая проблема связана с определением генетической природы спорадических форм злокачественных опухолей, в частности рака молочной железы.
Известно также, что белки BRCA1 и BRCA2 являются элементами полибелковых комплексов. Функциональная активность этих полибелковых комплексов зависит не только от аминокислотных последовательностей белков BRCA1 и BRCA2, но и от аминокислотных последовательностей других белков этих комплексов. В результате, основными кандидатами при формировании набора исследуемых генов являются те гены, продукты которых формируют совместно с белками BRCA1 и BRCA2 полибелковые комплексы.
Цели и задачи исследования. Целью данной работы являлся популяционно-генетический анализ связи полиморфизма генов BRCA1, BRCA2, Р53, Р21, RAD51, NBS1, BARD1, MSH6, XRCC1 с развитием спорадических форм рака молочной железы у женщин. Для этого решались следующие задачи:
1. Определение частот аллелей и генотипов по полиморфным сайтам генов BRCA1, BRCA2, Р53, Р21, RAD51, NBS1, BARD1, MSH6, XRCC1 у женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе.
2. Анализ генетической структуры по исследованным полиморфным сайтам у группы женщин больных раком молочной железы и в контрольной группе.
3. Идентификация ассоциаций полиморфных сайтов, статистически значимо влияющих на риск развития спорадических форм рака молочной железы у женщин.
Научная новизна. Впервые на примере анализа двадцати шести полиморфных сайтов в девяти генах-супрессорах опухолей идентифицированы генотипы с высоким и низким риском развития спорадических форм рака молочной железы у женщин. Практическая значимость. Выявление генотипов, ассоциированных с высоким риском развития спорадических форм рака молочной железы, позволяет осуществить раннюю диагностику предрасположенности к данной форме онкологического заболевания, а в дальнейшем возможно проведение необходимых профилактических мероприятий по предотвращению развития болезни. Этот подход может быть положен в основу выявления генетической предрасположенности к возникновению разных типов опухолей и позволит уменьшить существующий риск.
1. Обзор литературы
Заключение Диссертация по теме "Генетика", Цырендоржиева, Евгения Соктоевна
1. Анализ двадцати шести полиморфных сайтов в генах BRCA1,
BRCA2, Р53, Р21, RAD51, NBS1, BARD1, MSH6, XRCC1 показал,
что по исследованным сайтам распределение генотипов
статистически значимо не отличается от равновесного. Это
характерно как для контрольной группы, так и для группы больных
раком молочной железы,
2. Идентифицированы ассоциации полиморфных сайтов,
характеризующиеся высоким и низким риском развития рака
молочной железы по сравнению со среднепопуляционным. Существенную роль в изменении риска развития рака молочной
железы у женщин играют аллельные состояния сайтов W гена MSH6,
S гена BRCA1 и J гена Р53. При этом выделенные нами ассоциации
могут лежать в основе более 34 % спорадических случаев рака
молочной железы у женщин,
3, Показано, что частоты встречаемости «редкого» варианта
полиморфного сайта G1420T (G) гена BRCA2 и гаплотипа А А Т С А
(М N g П Y), в состав которого входит этот сайт, в группе больных
статистически значимо превосходит таковые в контрольной группе,
4, Установлено, что генетическая структура группы женщин с
выявленным раком молочной железы по исследованным нами
полиморфным сайтам отличается от таковой в контрольной группе.
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Цырендоржиева, Евгения Соктоевна, Москва
1. Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы: заболеваемость и смертность. Книга «Рак молочной железы» Под ред. Кушлинского Н.Е., Портного СМ., Лактионова П.К. М.: Издательство РАМП. 2005. 480
2. Баранова А.В., Янковский П.К. Гены-супрессоры опухолевого роста. Молекулярная биология. 1998. Т. 32. 206-218.
3. Гарькавцева Р.Ф. Клиническая генетика и медико-генетическое консультирование в онкологии Вестник Московского онкологического общества. 2005. №2. 2-3.
4. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Вестник РАМП. 1999. №.2. 38-44.
5. Киселев Ф.Л. Гены стабилизации ДНК и канцерогенез Молекулярная биология. 1998. Т. 32. N22. 197-205.
6. Коннин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых сунрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза Биохимия. 2000. Т. 65. 5-33.
7. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование М.: Изд-во «Мир». 1984. 480.
8. Тарасов В.А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза М.: Изд-во «Паука». 1982. 226.
9. ApreIikova O.N., Fang B.S., Meissner E.G., Cotter S., Campbell M., Kuthiala A., Bessho M., Jensen R.A., Liu E.T. BRCAl-associated growth arrest is RB-dependent Proc Natl Acad Sci U S A 1999. V. 96. P. 11866-11871.
10. Armitage P, Doll R. A two-stage theory of carcinogenesis in relation to the age distribution of human cancer Br J Cancer. 1957. V. 11. P. 161169.
11. Athma P., Rappaport R., Swift M. Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer Cancer Genet Cytogenet. 1996. V. 92. P. 130-134. 98
12. Baldeyron C Jacquemin E., Smith J., Jacquemont C De Oliveira I., Gad S., Feunteun J., Stoppa-Lyonnet D., Papadopoulo D. A single mutated BRCAl allele leads to impaired fidelity of double strand break endjoining// Oncogene. 2002. V. 21. P. 1401-1410.
13. Bemstein C, Bernstein H., Payne СМ., Garewal H. DNA repair/proapoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathviays: fail-safe protection against carcinogenesis Mutat. Res. 2002. V. 511. P. 145-178.
14. Bertrand P., Saintigny Y., Lopez B.S. p53s double life: transactivationindependent repression of homologous recombination Trends Genet. 2004. V. 20. P. 235-243.
15. Blume-Jensen P., Hunter T. Oncogenic kinase signaling Nature. 2001. V. 411. P. 355-365.
16. Bochar D.A., Wang L., Beniya H., Kinev A., Xue Y., Lane W.S., Wang W., Kashanchi F., Shiekhattar R. BRCAl is associated with a human SWI/SNF-related complex: linking chromatin remodeling to breast cancer Cell. 2000. V. 102. P. 257-265. 99
17. Boice J.D., Monson R.R. Breast cancer in women after repeated fluoroscopic examinations of the chest J. Natl. Cancer. Inst. 1977. V. 59. P. 823-832.
18. Bostwick D.G., Burke H.B., Djakiew D., Euling S., Ho S.M., Landolph J., Morrison H., Sonawane В., Shifflett Т., Waters D.J., Timms B. Human prostate cancer risk factors Cancer. 2004. V. 101. P. 2371-2490.
19. Brennan P. Gene-environment interaction and aetiology of cancer: what does it mean and how can we measure it? Carcinogenesis. 2002. V. 23. P. 381-387. 3O.Bridges B.A., Arlett C.F. Risk of breast cancer in ataxia-telangiectasia NEnglJMed. 1992. V. 326. P. 1357.
20. Brodie S.G., Xu X., Qiao W., Li W.M., Cao L., Deng C.X. Multiple genetic changes are associated with mammary tumorigenesis in Brcal conditional knockout mice Oncogene. 2001. V.20. P. 7514-7523.
21. Bronner C.E., Baker S.M., Morrison P.T., Warren G., Smith L.G., Lescoe M.K., Kane M., Earabino C Lipford J., Lindblom A., et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLHl is associated with hereditary non-polyposis colon cancer Nature. 1994. V. 368. P. 258261.
22. Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A., Stopfer J.E., Nathanson K.L., Weber B.L. Cancer risk estimates for BRCAl mutation carriers identified in a risk evaluation program J Natl Cancer Inst. 2002. V. 94. P. 13651372.
23. Buettner V.L., Hill K.A., Nishino H., Schaid D.J., Frisk C.S., Sommer S.S. Increased mutation frequency and altered spectrum in one of four thymic lymphomas derived from tumor prone p53/Big Blue double transgenic mice Oncogene. 1996. V. 13. P. 2407-2413. 100
24. Caims J. The origin of human cancers Nature. 1981. V. 289. P. 353357.
25. Cantor S., Drapkin R., Zhang F., Lin Y., Han J., Pamidi S., Livingston D.M. The BRCAl-associated protein BACHl is a DNA helicase targeted by clinically relevant inactivating mutations Proc Natl Acad Sci U S A 2004. V. 101. P. 2357-2362.
26. Castilla L.H., Couch F. J., Erdos M.R., Hoskins K.F., Calzone K., Garber J.E., Boyd J., Lubin M.B., Deshano M.L., Brody L.C., Collins F.S. Weber B.L. Mutations in the BRCAl gene in families with early-onset breast and ovarian cancer Nature Genet. 1994. V. 8. P. 387-391.
27. Chano Т., Kontani K., Teramoto K., Okabe H., Ikegawa S. Truncating mutations of RBICCI in human breast cancer Nat Genet. 2002. V. 31. P. 285-288. 4O.Chen J., Silver D.P., Walpita D., Cantor S.B., Gazdar A.F., Tomlinson G., Couch F.J., Weber B.L., Ashley Т., Livingston D.M., Scully R. Stable interaction between the products of the BRCAl and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells Molec. Cell. 1998. V. 2. P. 317-328.
28. Chen P.L., Chen C.F., Chen Y., Xiao J., Shaф Z.D., Lee W.H. The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5287-5292.
29. Chen Y., Lee W.H., Chew H.K. Emerging roles of BRCAl in transcriptional regulation and DNA repair J Cell Physiol. 1999. V. 181. P. 385-392. 101
30. Claus E.B., Risch N., Thompson W.D. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study Am J Hum Genet. 1991. V. 48. P. 232-42.
31. Cleaver J.E. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum//Nature. 1968. V. 218. P. 652-656.
32. Cleaver J.E. Cancer in xeroderma pigmentosum and related disorders of DNA repair Nat Rev Cancer. 2005. V. 5. P. 564-573.
33. Collins C Rommens J.M., Kowbel D., Godfrey Т., Tanner M., Hwang S.I., Polikoff D., Nonet G., Cochran J., Myambo K., Jay K.E., Froula J., Cloutier Т., Kuo W.L., Yaswen P., Dairkee S., Giovanola J., Hutchinson G.B., Isola J., Kallioniemi O.P., Palazzolo M., Martin C Ericsson C Pinkel D., Albertson D., Li W.B., Gray J.W. Positional cloning of ZNF217 and NABCl: genes amplified at 20ql3.2 and overexpressed in breast carcinoma Proc Natl Acad Sci U S A 1998. V. 95. P. 8703-8708.
34. Comelis R.S., Neuhausen S.L., Johansson O., Arason A., Kelsell D., Ponder B.A., Tonin P., Hamann U., Lindblom A., Lalle P., et al. High allele loss rates at 17ql2-q21 in breast and ovarian tumors from BRCAllinked families. The Breast Cancer Linkage Consortium Genes Chromosomes Cancer. 1995. V. 13. P. 203-210.
35. Cory S. Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family AnnuRev Immunol. 1995. V. 13. P. 513-543. 102
36. Cybulski C, Huzarski Т., Gorski В., Masojc В., Mierzejewski M., Debniak Т., Gliniewicz В., Matyjasik J., ZIowocka E., Kurzawski G., Sikorski A., Posmyk M., Szwiec M., Czajka R., Narod S.A., Lubinski J. A novel founder CtffiK2 mutation is associated with increased prostate cancer risk Cancer Res. 2004. V. 64. P. 2677-2679.
37. Dasika G.K., Lin S.C, Zhao S., Sung P., Tomkinson A., Lee E.Y. DNA damage-induced cell cycle checkpoints and DNA strand break repair in development and tumorigenesis Oncogene. 1999. V. 18. P. 7883-7899.
38. David-Beabes G. L., London S. J. Genetic polymorphism of XRCCl and lung cancer risk among African-Americans and Caucasians Lung Cancer. 2001. V. 34. P. 333-339.
39. Davidoff A.M., Humphrey P.A., Iglehart J.D., Marks J.R. Genetic basis for p53 overexpression in human breast cancer Proc Natl Acad Sci U S A. 1991. V. 88. P. 5006-5010.
40. Deligezer U., Dalay N. Association of the XRCCl gene polymorphisms with cancer risk in Turkish breast cancer patients Exp Mol Med. 2004. V. 36. P. 572-575.
41. Deng e x Roles of BRCAl in centrosome duplication Oncogene. 2002. V. 21. P. 6222-6227.
42. Deng e x Brodie S.G. Roles of BRCAl and its interacting proteins Bioessays. 2000. V. 22. P. 728-737. 6O.Deng e x Wang R.H. Roles of BRCAl in DNA damage repair: a link between development and cancer Hum Mol Genet. 2003. V. 12. P. R113-R123. 103
43. Durocher F,, Shattuck-Eidens D., McClure M,, Labrie F., Skolnick M,H,, Goldgar D,E,, Simard J, Comparison of BRCAl poIymoфhisms, rare sequence variants and/or missense mutations in unaffected and breast/ovarian cancer populations Hum Mol Genet, 1996, V, 5, P, 835842, 104
44. Eshleman J.R., Markowitz S.D. Microsatellite instability in inherited and sporadic neoplasms Curr Opin Oncol. 1995. V. 7. P. 83-89.
45. Etzel С J., Amos C.I., Spitz M.R. Risk for smoking-related cancer among relatives of lung cancer patients Cancer Res. 2003. V. 63. P. 8531-8535.
46. Evans D.G., Neuhausen S.L., Bulman M., Young K., Gokhale D., Lalloo F. Haplotype and cancer risk analysis of two common mutations, BRCAl 4184del4 and BRCA2 2157delG, in high risk northwest England breast/ovarian families J Med Genet. 2004. V. 41. P. e21.
47. Evans S.C., Mims В., McMasters K.M., Foster C..J, deAndrade M., Amos C.I., Strong L.C., Lozano G. Exclusion of a p53 germline mutation in a classic Li-Fraumeni syndrome family Hum Genet. 1998. V. 102. P. 681-686.
48. Fackenthal J.D., Marsh D.J., Richardson A.L., Cummings S.A., Eng C Robinson B.G., Olopade O.I. Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germline PTEN mutations J Med Genet. 2001. V. 38. P. 159-164. 76.Fan R., Wu M.T., Miller D., Wain J.C., Kelsey K.T., Wiencke J.K., Christiani D.C. The p53 codon 72 polymorphism and lung cancer risk Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000. V. 9. P. 1037-1042. 105
49. Fearon E.R. Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer Science. 1997. V. 278. P. 1043-1050. 8O.Fisher J.C. Multiple-mutation theory of carcinogenesis Nature. 1958. V. 181. P. 651-652.
50. Fodor F.H., Weston A., Bleiweiss I.J., McCurdy L.D., Walsh M.M., Tartter P.I., Brower S.T., Eng CM Frequency and carrier risk associated with common BRCAl and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer patients Am J Hum Genet. 1998. V. 63. P. 45-51.
51. Foray N., Randrianarison V., Marot D., Perricaudet M., Lenoir G., Feunteun J. Gamma-rays-induced death of human cells carrying mutations of BRCAl or BRCA2 Oncogene. 1999. V. 18. P. 7334-7342.
52. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCAl and its contribution to breast and ovarian cancer incidence Am J Hum Genet. 1995. V. 57. P. 1457-1462.
53. Ford D., Easton D.F., Stratton M., Narod S., Goldgar D., Devilee P., Bishop D.T., Weber В., Lenoir G., Chang-Claude J., Sobol H., Teare M.D., Struewing J., Arason A., Schemeck S., Peto J., Rebbeck T.R., Tonin P., Neuhausen S., Barkardottir R., Eyfjord J., Lynch H., Ponder B.A., Gayther S.A., Zelada-Hedman M., et al. Genetic Heterogeneity and Penetrance Analysis of the BRCAl and BRCA2 Genes in Breast Cancer Families Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 676-689. 106
54. Freedman M.L., Penney K.L., Stram D.O., Riley S., McKean-Cowdin R., Le Marchand L,, Altshuler D., Haiman C.A. A haplotype-based casecontrol study of BRCAl and sporadic breast cancer risk Cancer Res. 2005. V. 65. P. 7516-7522.
55. Futreal P.A., Coin L., Marshall M., Down Т., Hubbard Т., Wooster R., Rahman N., Stratton M.R. A census of human cancer genes Nat Rev Cancer. 2004. V. 4. P. 177-183. 90.Gao Q., Neuhausen S., Cummings S., Luce M., Olopade O.L Recurrent germ-line BRCAl mutations in extended African American families with early-onset breast cancer Am J Hum Genet. 1997. V. 60. P. 1233-1236.
56. Garcia-Closas M., Egan K.M., Newcomb P.A., Brinton L.A., TitusEmstoff L., Chanock S., Welch R., Lissowska J., Peplonska В., Szeszenia-Dabrowska N., Zatonski W., Bardin-Mikolajczak A., Struewing J.P. Polymorphisms in DNA double-strand break repair genes and risk of breast cancer: two population-based studies in USA and Poland, and meta-analyses Hum Genet. 2006. V. 119. P. 376-388. 107
57. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCAl gene in ovarian cancer families from Russia Am J Hum Genet. 1997. V. 60. P. 1239-1242.
58. Gayther S.A., Mangion J., Russell P., Seal S., Barfoot R., Ponder B.A., Stratton M.R., Easton D. Variation of risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene Nat Genet. 1997. V. 15. P. 103-105.
59. Glushien A.S., Mansuy M.M., Littman D.S. Pheochromocytoma; its relationship to the neurocutaneous syndromes Am J Med. 1953. V.I4. P. 318-327.
60. Goldar D.E., Reilly P.R. A common BRCAl mutation in the Ashkenazim Nature Genetics. 1995. V. 11. P. 113-114.
61. Goode E.L., Ulrich C.M., Potter J.D. Polymoфhisms in DNA repair genes and associations with cancer risk Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2002.V. 11. P. 1513-1530.
62. Gorlin R.J., Sedano H.O. The multiple nevoid basal cell carcinoma syndrome revisited //Birth Defects Orig Artie Ser. 1971. V.7. P. 140-148.
63. Gorski В., Byrski Т., Huzarski Т., Jakubowska A., Menkiszak J., Gronwald J., Pluzanska A., Bebenek M., Fischer-Maliszewska L., Grzybowska E., Narod S.A., Lubinski J. Founder mutations in the BRCAl gene in Polish families with breast-ovarian cancer Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 66. P. 1963-1968.
64. Gorski В., Narod S.A., Lubinski J. A common missense variant in BRCA2 predisposes to early onset breast cancer Breast Cancer Res. 2005.V. 7.P.R1023-R1027. 108
65. Gowen L.C., Avrutskaya A.V., Latour A.M., Koller B.H., Leadon S.A. BRCAl required for transcription-coupled repair of oxidative DNA damage Science. 1998. V. 281. P. 1009-1012.
66. Gowen L.C., Avrutskaya A.V., Latour A.M., Koller B.H., Leadon S.A. Retraction (Letter) Science. 2003. V. 300. P. 1657.
67. Groden J., Thliveris A., Samowitz W., Carlson M., Gelbert L., Albertsen H., Joslyn G., Stevens J., Spirio L., Robertson M., et al. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene Cell. 1991. V. 66. P. 589-600.
68. Hakansson S., Johannsson 0., Johansson U., Sellberg G., Loman N., Gerdes A.M., Holmberg E., Dahl N., Pandis N., Kristoffersson U., Olsson H., Borg A. Moderate frequency of BRCAl and BRCA2 germ-line mutations in Scandinavian familial breast cancer Am J Hum Genet. 1997. V. 60. P. 1068-1078.
69. Hakem R., Мак T.W. Animal models of tumor-suppressor genes Annu Rev Genet. 2001. V. 35. P. 209- 24L
70. Haluska F.G., Tsujimoto Y., Croce C. M. Mechanisms of chromosome translocation in B- and T-cell neoplasia Trends Genet. 1987. V.3. P. 11-15.
71. Hamann U., Haner M., Stosiek U., Bastert G., Scott R.J. Low frequency of BRCAl germline mutations in 45 German breast/ovarian cancer families J. Med. Genet. 1997. V. 34. P. 884-888. 109. Han D.F., Zhou X., Hu M.B., Wang C.H., Xie W., Tan X.D., Zheng F., Liu F. Sulfotransferase 1 Al (SULTlAl) polymorphism and breast cancer risk in Chinese women Toxicol Lett. 2004. V. 150. P. 167-177.
72. Harfe B.D., Jinks-Robertson S. DNA mismatch repair and genetic instability A. Rev. Genet. 2000. V. 34. P. 359-399. 109
73. Hartman A.R., Ford J.M. BRCAl induces DNA damage recognition factors and enhances nucleotide excision repair Nat Genet. 2002.V. 32. P. 180-184.
74. Harwood J., Tachibana A., Meuth M. Multiple dispersed spontaneous mutations: a novel pathway of mutation in a malignant human cell line//Mol Cell Biol. 1991. V. 11. P. 3163-3170.
75. Healey C.S., Dunning A.M., Teare M.D., Chase D., Parker L., Bum J., Chang-Claude J., Mannermaa A., Kataja V., Huntsman D.G., Pharoah P.D., Luben R.N., Easton D.F., Ponder B.A. A common variant in BRCA2 is associated with both breast cancer risk and prenatal viability Nat. Genet. 2000. V. 26. P. 362-364.
76. Hein D.W., Doll M.A., Fretland A.J., Leff M.A., Webb S.J., Xiao G.H., Devanaboyina U.S., Nangju N.A., Feng Y. Molecular genetics and epidemiology of the NATl and NAT2 acetylation polymorphisms Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000. V. 9. P. 29-42.
77. Helzlsouer K.J., Selmin O., Huang H.Y., Strickland P.T., Hoffman S., Alberg A.J., Watson M., Comstock G.W., Bell D. Association between glutathione S-transferase Ml, PI, and Tl genetic polymorphisms and development of breast cancer J Natl Cancer Inst. 1998. V. 90. P. 512518.
78. Hollander M.C., Sheikh M.S., Bulavin D.V., Lundgren K., Augeri- Henmueller L., Shehee R., Molinaro T.A., Kim K.E., Tolosa E., Ashwell J.D., Rosenberg M.P., Zhan Q., Femandez-Salguero P.M., Morgan W.F., Deng e x Fomace AJ. Jr. Genomic instability in Gadd45a-deficient mice//Nat Genet. 1999. V. 23. P. 176-184. 110
79. Howlett N.G., Taniguchi Т., Olson S., Cox В., Waisfisz Q., De Die- Smulders C, Persky N., Grompe M., Joenje H., Pals G., Ikeda H., Fox E.A., DAndrea A.D. Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia Science. 2002. V. 297. P. 606-609.
80. Hsieh F.I., Pu Y.S., Chem H.D., Hsu L.I., Chiou H.Y., Chen C.J. Genetic polymorphisms of N-acetyltransferase 1 and 2 and risk of cigarette smoking-related bladder cancer//BrJ Cancer. 1999. V. 81. P. 537-541. 121. Hsu L.C., Doan T.P., White R.L. Identification of a gamma-tubulin- binding domain inBRCAl //CancerRes. 2001. V. 61. P. 7713-7718. 122. Hsu L.C., White R.L. BRCAl is associated with the centrosome during mitosis Proc Natl Acad Sci U S A 1998. V. 95. P. 12983-12988.
81. Ionov Y., Peinado M.A., Malkhosyan S., Shibata D., Perucho M. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis Nature. 1993. V. 363. P. 558561.
82. Ishitobi M., Miyoshi Y., Ando A., Hasegawa S., Egawa C Tamaki Y., Monden M., Noguchi S. Association of BRCA2 polymorphism at codon 784 (Met/Val) with breast cancer risk and prognosis Clin Cancer Res. 2003. V. 9. P. 1376-1380.
83. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection Oncogene. 2002. V. 21. P. 8981-8993.
84. Jeggo P.A. DNA breakage and repair Adv. Genet. 1998. V. 38. P. 185-218. Ill
85. Joenje H., Patel K.J. The emerging genetic and molecular basis of Fanconi anaemia Nat Rev Genet. 2001. V. 2. P. 446-457.
86. Johannsson 0., Ostermeyer E.A., Hakansson S., Friedman L.S., Johansson U., Sellberg G., Br0ndum-Nielsen K., Sele V., Olsson H., King M.C., Borg A. Founding BRCAl mutations in hereditary breast and ovarian cancer in southern Sweden Am J Hum Genet. 1996. V. 58. P. 441-450.
87. Kadam S., Emerson B.M. Transcriptional specificity of human SWI/SNF BRGl and BRM chromatin remodeling complexes Mol Cell. 2003. V. 11. P. 377-389.
88. Karppinen S.M., Heikkinen K., Rapakko K., Winqvist R. Mutation screening of the BARDl gene: evidence for involvement of the Cys557Ser allele in hereditary susceptibility to breast cancer J Med Genet. 2004. V. 41. P. el 14.
89. Kato M., Yano K., Matsuo F., Saito H., Katagiri Т., Kurumizaka H., Yoshimoto M., Kasumi F., Akiyama F., Sakamoto G., Nagawa H., Nakamura Y., Miki Y. Identification of Rad51 alteration in patients with bilateral breast cancer J Hum Genet. 2000. V. 45. P. 133-137.
90. Kawahara M., Sakayori M., Shiraishi K., Nomizu Т., Takeda M., Abe R., Ohuchi N., Takenoshita S., Ishioka C. Identification and evaluation of 55 genetic variations in the BRCAl and the BRCA2 genes of patients from 50 Japanese breast cancer families J Hum Genet. 2004. V. 49. P. 391-395.
91. Kellogg D,R., Moritz M., Alberts B.M. The centrosome and cellular organization Annu Rev Biochem. 1994. V. 63. P. 639-674. 112
92. Kerr P., Ashworth A. New complexities for BRCAl and BRCA2 Curr Biol. 2001. V. 11. P. R668-R676.
93. Keshava C Frye B.L., Wolff M.S., McCanlies E.C., Weston A. Waf-1 (p21) and p53 polymoфhisms in breast cancer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002. V. 11. P. 127-130.
94. Khanna K.K., Jackson S.P. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection Nat. Genet. 2001. V. 27. P. 247-254.
95. Knudson, A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc Natl Acad Sci U S A. 1971. V. 68. P. 820-823.
96. Knudson A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes Cancer Res. 1985. V. 45. P. 1437-1443.
97. Knudson A.G. The genetic predisposition to cancer Birth Defects Orig. Artie. Ser. 1989. V. 25. P. 15-27.
98. Knudson A.G. Antioncogenes and human cancer Proc Natl Acad Sci U S A 1993. V. 90. P. 10914-10921.
99. Kolodner R.D., Tytell J.D., Schmeits J.L., Kane M.F., Gupta R.D., Weger J., Wahlberg S., Fox E.A., Peel D., Ziogas A., Garber J.E., Syngal S., Anton-Culver H., Li F.P. Germ-line msh6 mutations in colorectal cancer families Cancer Res. 1999. V. 59. P. 5068-5074.
100. Korsmeyer S.J. Regulators of cell death Trends Genet. 1995. V. 11.P. 101-105.
101. Kotnis A., Sarin R., Mulherkar R. Genotype, phenotype and cancer: role of low penetrance genes and environment in tumour susceptibility J Biosci. 2005. V. 30. P. 93-102. 113
102. Lander E.S., Linton L.M., Birren В., Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W, Funke R, Gage D, Harris K, Heaford A, Howland J, Kann L, Lehoczky J, LeVine R, et. al. Initial sequencing and analysis of the human genome Nature. 2001. V. 409. P. 860-921.
103. Langston A. A., Malone K.E., Thompson J.D., Daling J.R., Ostrander E.A. BRCAl mutations in a population-based sample of young women with breast cancer New Eng. J. Med. 1996. V. 334. P. 137-142.
104. Lavigne J.A., Helzlsouer K.J., Huang H.Y., Strickland P.T., Bell D.A., Selmin O., Watson M.A., Hoffman S., Comstock G.W., Yager J.D. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-0-methyltransferase and the risk for breast cancer Cancer Res. 1997. V. 57. P. 5493-5497.
105. Liede A., Cohen В., Black D.M., Davidson R.H., Renwick A., Hoodfar E., Olopade O.L, Micek M., Anderson V., De Mey R., Fordyce A., Warner E., Dann J.L., King M.C., Weber В., Narod S.A., Steel C M Evidence of a founder BRCAl mutation in Scotland Br J Cancer. 2000. V. 82. P. 705-711.
106. Lindblom A., Sandelin K., Iselius L., Dumanski J., White I., Nordenskjold M., Larsson C. Predisposition for breast cancer in carriers of constitutional translocation 1 lq;22q Am J Hum Genet. 1994 V. 54. P. 871-876.
107. Listgarten J., Damaraju S., Poulin В., Cook L., Dufour J., Driga A., Mackey J., Wishart D., Greiner R., Zanke B. Predictive models for breast cancer susceptibility from multiple single nucleotide polymorphisms Clin Cancer Res. 2004. V. 10. P. 2725-2737.
108. Lobaccaro J.M., Lumbroso S., Belon C Galtier-Dereure F., Bringer J., Lesimple Т., Namer M., Cutuli B.F., Pujol H., Sultan C. Androgen receptor gene mutation in male breast cancer Hum Mol Genet. 1993. V. 2. P. 1799-1802. 115
109. London S.J., Yuan J.M., Coetzee G.A., Gao Y.T., Ross R.K., Yu M,C. CYPlAl I462V genetic polymorphism and lung cancer risk in a cohort of men in Shanghai, China Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000. V. 9. P. 987-991. 162. MacLachlan Т.К., Somasundaram K., Sgagias M., Shifman Y., Muschel R.J., Cowan K.H., El-Deiry W.S. BRCAl effects on the cell cycle and the DNA damage response are linked to altered gene expression J Biol Chem. 2000. V. 275. P. 2777-2785.
110. Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni J.F. Jr, Nelson C.E., Kim D.H., Kassel J., Gryka M.A., Bischoff F.Z., Tainsky M.A., et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms Science. 1990. V. 250. P. 1233-1238.
111. Marth G., Yeh R., Minton M., Donaldson R., Li Q., Duan S., Davenport R., Miller R.D., Kwok P.Y. Single-nucleotide polymorphisms in the public domain: how useful are they? Nat Genet. 2001. V. 27. P. 371-372.
112. Meijers-Heijboer H., Wijnen J., Vasen H., Wasielewski M., Wagner A., Hollestelle A., Elstrodt F., van den Bos R., de Snoo A., Fat G.T., Brekelmans C, Jagmohan S., Franken P., Verkuijlen P., van den Ouweland A., Chapman P., Tops C Moslein G., Bum J., Lynch H., Klijn J., Fodde R., Schutte M. The CHEK2 1 lOOdelC mutation identifies families with a hereditary breast and colorectal cancer phenotype Am J Hum Genet. 2003. V. 72. P. 1308-1314.
113. Mellon L, Rajpal D.K., Koi M., Boland C.R., Champe G.N. Transcription-coupled repair deficiency and mutations in human mismatch repair genes Science. 1996. V. 272. P. 557-560. 116
114. Miller D.P., Liu G., De Vivo L, Lynch T.J., Wain J.C, Su L., Christiani D.C. Combinations of the variant genotypes of GSTPl, GSTMl, and p53 are associated with an increased lung cancer risk Cancer Res. 2002. V. 62. P. 2819-2823.
115. Millikan R.C., Player J.S., Decotret A.R., Tse C.K., Keku T. Polymorphisms in DNA repair genes, medical exposure to ionizing radiation, and breast cancer risk Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. V. 14. P. 2326-2334.
116. Milner J., Ponder В., Hughes-Davies L., Seltmann M., Kouzarides T. Transcriptional activation functions in BRCA2 Nature. 1997. V. 386. P. 772-773.
117. Monteiro A.N. BRCA1: exploring the links to transcription Trends Biochem Sci. 2000. V. 25. P. 469-474.
118. Moynahan M.E., Chiu J.W., Koller B.H., Jasin M. Brcal controls homology-directed DNA repair Mol. Cell. 1999. V. 4. P. 511-518.
119. Moynahan M.E., Cui T.Y., Jasin M. Homology-directed dna repair, mitomycin-c resistance, and chromosome stability is restored with correction of a Brcal mutation Cancer Res. 2001. V. 61. P. 4842850.
120. Nagy R., Sweet K., Eng C. Highly penetrant hereditary cancer syndromes Oncogene. 2004. V. 23. P. 6445-6470.
121. Narod S., Tonin P., Lynch H., Watson P., Feunteun J., Lenoir G. Histology of BRCAl-associated ovarian tumours Lancet. 1994. V. 343. P. 236 only. 117
122. Nelson H. H., Kelsey K. Т., Mott L. A., Karagas M. R. The XRCC1 Arg399Gln polymorphism, sunburn, and non-melanoma skin cancer: evidence of gene-environment interaction Cancer Res. 2002. V. 62. P. 152-155.
123. Neuberger M.S., Milstein C. Somatic hypermutation Curr Opin Immunol. 1995. V. 7. P. 248-254.
124. Neuhausen S., Gilewski Т., Norton L., Tran Т., McGuire P., Swensen J., Hampel H., Borgen P., Brown K., Skolnick M., ShattuckEidens D., Jhanwar S., Goldgar D., Offit K. Recurrent BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish women affected by breast cancer Nat Genet. 1996. V. 13. P. 126-128.
125. Nishimoto I.N., Pinheiro N.A., Rogatto S.R., Carvalho A.L., de Moura R.P., Caballero O.L., Simpson A., Kowalski L.P. Alcohol dehydrogenase 3 genotype as a risk factor for upper aerodigestive tract cancers Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004. V. 130. P. 78-82.
126. Nishino H., Knoll A., Buettner V.L., Frisk C.S., Maruta Y., Haavik J., Sommer S.S. p53 wild-type and p53 nullizygous Big Blue transgenic mice have similar frequencies and patterns of observed mutation in liver, spleen and brain Oncogene. 1995. V. 11. P. 263-270.
127. Nishisho I., Nakamura Y., Miyoshi Y., Miki Y., Ando H., Horii A., Koyama K., Utsunomiya J., Baba S., Hedge P., et al. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer patients Science. 1991. V. 253. P. 665-669. 118
128. Ohayon Т., Gershoni-Baruch R., Papa M.Z., Distelman Menachem Т., Eisenberg Barzilai S., Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women Br J Cancer. 2005. V. 92. P. 1144-1148.
129. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death Cell. 1993. V. 74. P. 609-619.
130. Paik S. Clinical significance of erbB-2 (HER-2/neu) protein Cancer Invest. 1992. V. 10. P. 575-579.
131. Papadopoulos N., Nicolaides N.C., Wei Y.F., Ruben S.M., Carter K.C., Rosen C.A., Haseltine W.A., Fleischmann R.D., Fraser СМ., Adams M.D., et al. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer// Science. 1994. V. 263. P. 1625-1629.
132. Park J., Chen L., Tockman M.S., Elahi A., Lazarus P. The human 8- oxoguanine DNA N-glycosylase 1 (hOGGl) DNA repair enzyme and its association with lung cancer risk Pharmacogenetics. 2004. V. 4. P. 103109.
133. Peltomaki P., Aaltonen L.A., Sistonen P., Pylkkanen L., Mecklin J.P., Jarvinen H., Green J.S., Jass J.R., Weber J.L., Leach F.S., et al. Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer Science. 1993. V. 260. P. 810-812.
134. Peters A., Storb U. Somatic hypermutatlon of immunoglobulin genes is linked to transcription initiation Immunity. 1996. V. 4. P. 5765.
135. Peto J., Houlston R.S. Genetics and the common cancers Eur J Cancer. 2001. V. 37. P. S88-S96.
136. Petrij-Bosch A., Peelen Т., van Vliet M., van Eijk R., Olmer R., Drusedau M., Hogervorst F.B., Hageman S., Arts P.J., Ligtenberg M.J., Meijers-Heijboer H., Klijn J.G., Vasen H.F., Comelisse C.J., van t Veer L.J., Bakker E., van Ommen G.J., Devilee P. BRCAl genomic deletions are major founder mutations in Dutch breast cancer patients Nat Genet. 1997. V. 17. P. 341-345.
137. Pierce A.J., Stark J.M., Araujo F.D., Moynahan M.E., Berwick M., Jasin M. Double-strand breaks and tumorigenesis Trends. Cell Biol. 2001.V. 11.S52-59.
138. Piver M.S., Baker T.R., Jishi M.F., Sandecki A.M., Tsukada Y., Natarajan N., Mettlin C.J., Blake C.A. Familial ovarian cancer. A report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry 1981-1991 //Cancer. 1993. V. 71. P. 582-588. 197.
139. Ponder B.A. Cancer genetics//Nature. 2001. V. 411. P. 336-
140. Potter J.D. Colorectal cancer: molecules and populations J Natl Cancer Inst. 1999. V. 91. P. 916-932. 120
141. Rampino N., Yamamoto H., Ionov Y., Li Y., Sawai H., Reed J.C, Perucho M. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype Science. 1997. V. 275. P. 967-969.
142. Riley E., Swift M. A family with Peutz-Jeghers syndrome and bilateral breast cancer// Cancer. 1980. V. 46. P. 815-817.
143. Risch H.A., McLaughlin J.R., Cole D.E., Rosen В., Bradley L., Kwan E., Jack E., Vesprini D.J., Kuperstein G., Abrahamson J.L., Fan I., Wong В., Narod S.A. Prevalence and penetrance of germline BRCAl and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer//Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 68. P. 700-710. 203. Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCAl and BRCA2. Nat Genet. 1996. V. 14. P. 185-187.
144. Sarantaus L., Vahteristo P., Bloom E., Tamminen A., Unkila-Kallio L., Butzow R., Nevanlinna H. BRCAl and BRCA2 mutations among 233 unselected Finnish ovarian carcinoma patients Europ. J. Hum. Genet. 2001. V. 9. P. 424-430.
145. Savitsky K., Bar-Shira A., Gilad, S., Rotman G., Ziv Y., Vanagaite L., Tagle D. A., Smith S., Uziel Т., Sfez S., Ashkenazi M., Pecker I., and 18 others. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI3 kinase Science. 1995. V. 268. P. 1749-1753.
146. Schrager C.A., Schneider D., Gruener A.C., Tsou H.C., Peacocke M. Clinical and pathological features of breast disease in Cowdens syndrome: an underrecognized syndrome with an increased risk of breast cancer Hum Pathol. 1998. V. 29. P. 47-53. 121
147. Schwienbacher C Sabbioni S., Campi M., Veronese A., Bemardi G., Menegatti A., Hatada I., Mukai Т., Ohashi H., Barbanti-Brodano G., Croce СМ., Negrini M. Transcriptional map of 170-kb region at chromosome 1 Ipl5.5: identification and mutational analysis of the BWRl A gene reveals the presence of mutations in tumor samples Proc Natl Acad Sci U S A 1998. V. 95. P. 3873-3878.
148. Scully R., Anderson S.F., Chao D.M., Wei W., Ye L., Young R.A., Livingston D.M., Parvin J.D. BRCAl is a component of the RNA polymerase II holoenzyme Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 5605-5610.
149. Scully R., Chen J., Plug A., Xiao Y., Weaver D., Feunteun J., Ashley Т., Livingston D.M. Association of BRCAl with Rad51 in mitotic and meiotic cells Cell. 1997. V. 88. P. 265-275.
150. Seow A., Zhao В., Lee E.J., Poh W.T., Teh M., Eng P., Wang Y.T., Tan W.C., Lee H.P. Cytochrome P4501A2 (CYP1A2) activity and lung cancer risk: a preliminary study among Chinese women in Singapore Carcinogenesis. 2001. V. 22. P. 673-677.
151. Shen S.X., Weaver Z., Xu X., Li C Weinstein M., Chen L., Guan X.Y., Ried Т., Deng C.X. A targeted disruption of the murine Brcal gene causes gamma-irradiation hypersensitivity and genetic instability Oncogene. 1998. V. 17. P. 3115-3124.
152. Sherr C.J. Principles of tumor suppression Cell. 2004. V. 116. P. 235-246.
153. Shin K.H., Park K.H., Hong H.J., Kim J.M., Oh J.E., Choung P.H., Min B.M. Prevalence of microsatellite instability, inactivation of mismatch repair genes, p53 mutation, and human papillomavirus infection in Korean oral cancer patients Int J Oncol. 2002. V. 21. P. 297-302. 122
154. Simard J., Tonin P., Durocher F., Morgan K., Rommens J., Gingras S., Samson C Leblanc J.F., Belanger C Dion F., et al. Common origins of BRCAl mutations in Canadian breast and ovarian cancer families Nat Genet. 1994. V. 8. P. 392-398.
155. Simpson A.J. The natural somatic mutation frequency and human carcinogenesis Adv Cancer Res. 1997. V. 71. P. 209-240.
156. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A., Holt J.A., Wong S.G., Keith D.E., Levin W.J., Stuart S.G., Udove J., Ullrich A., et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer Science. 1989. V. 244. P. 707-712.
157. Smith M.L., Ford J.M., Hollander M.C., Bortnick R.A., Amundson S.A., Seo Y.R., Deng C.X., Hanawalt P.C, Fomace AJ.Jr. p53-mediated DNA repair responses to UV radiation: studies of mouse cells lacking p53, p21, and/or gadd45 genes Mol Cell Biol. 2000. V. 20. P. 37053714.
158. Smith S.A., Baston D.F., Evans D.G. R., Ponder B.A. J. Allele losses in the region 17q 12-21 in familial breast and ovarian cancer involve the wild-type chromosome Nature Genet. 1992. V. 2. P. 128131.
159. Smith S.M., Sorsby A. Retinoblastoma: some genetic aspects Ann. Hum. Genet. 1958. V. 23. P. 50-58.
160. Smith T.M., Lee M.K., Szabo C.L, Jerome N., McEuen M., Taylor M., Hood L., King M.C. Complete genomic sequence and analysis of 117 kb of human DNA containing the gene BRCAl Genome Res. 1996. V. 6. P. 1029-1049. 123
161. Szabo C.I., King M.C. Population genetics of BRCAl and BRCA2 //Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. P. 1013-1020,
162. Takimoto R., MacLachlan Т.К., Dicker D.T., Niitsu Y., Mori Т., el- Deiry W.S. BRCAl transcriptionally regulates damaged DNA binding protein (DDB2) in the DNA repair response following UV-irradiation Cancer Biol Then 2002. V. 1. P. 177-186.
163. Tavtigian S.V., Simard J., Rommens J., Couch F., Shattuck-Eidens D., Neuhausen S., Merajver S., Thorlacius S., Offit K., Stoppa-Lyonnet D., Belanger C Bell R., and 37 others. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds Nature Genet. 1996. V. 12. P. 333-337. 233. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer Risks in BRCA2 Mutation Carriers J Natl Cancer Inst. 1999. V. 91. P. 1310-1316.
164. Thibodeau S.N., Bren G., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon Science. 1993. V. 260. P. 816-819.
165. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression Nature Rev. Cancer. 2002. V. 2. P. 442-454.
166. Thompson D., Easton D., Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers Am J Hum Genet. 2001. V. 68. P. 410-419.
167. Thompson D., Easton D., Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in BRCAl cancer risks by mutation position Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002. V. 11. P. 329-336. 125
168. Thorlacius S., Olafsdottir G., Tryggvadottir L., Neuhausen S., Jonasson J.G., Tavtigian S.V., Tulinius H., Ogmundsdottir H.M., Eyfjord J.E.. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes Nat Genet. 1996. V. 13. P. 117-119.
169. Tiemersma E.W., Bunschoten A., Kok F.J., Glatt H., de Boer S.Y., Kampman E. Effect of SULTl Al and NAT2 genetic polymoфhism on the association between cigarette smoking and colorectal adenomas Int J Cancer. 2004. V. 108. P. 97-103.
170. Tomlinson I.P., Novelli M.R., Bodmer W.F. The mutation rate and cancer// Proc Natl Acad Sci U S A 1996. V. 93. P. 14800-14803.
171. Tonin P.N., Mes-Masson A.M., Narod S.A., Ghadirian P., Provencher D. Founder BRCAl and BRCA2 mutations in French Canadian ovarian cancer cases unselected for family history Clin Genet. 1999. V. 55. P. 318-324.
172. Tonin P., Weber В., Offit K., Couch F., Rebbeck T.R., Neuhausen S., Godwin A.K., Daly M., Wagner-Costalos J., Berman D., Grana G., Fox E., Kane M.F., Kolodner R.D., Krainer M., Haber D.A., Struewing J.P., Warner E., Rosen В., Lerman C Peshkin В., Norton L., Serova O., Foulkes W.D., Garber J.E., et al. Frequency of recurrent BRCAl and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer families Nat Med. 1996. V. 2. P. 1179-1183. 126
173. Umar A., Kunkel T.A. DNA-replication fidelity, mismatch repair and genome instability in cancer cells Eur J Biochem. 1996. V. 238. P. 297-307.
174. Varley J., Haber D.A. Familial breast cancer and the hCHK2 1 lOOdelC mutation: assessing cancer risk Breast Cancer Res. 2003. V. 5. P. 123-125.
175. Venkitaraman A.R. Cancer susceptibility and the functions of BRCAl and BRCA2 Cell. 2002. V. 108. P. 171-182.
176. Venter J.C, Adams M.D., Myers E.W., Li P.W., Mural R.J., Sutton G.G., Smith H.O., Yandell M., Evans C.A., Holt R.A., Gocayne J.D., Amanatides P., Ballew R.M., Huson D.H., Wortman J.R., Zhang Q., et. al. The sequence of the human genome Science. 2001. V. 291. P. 13041351.
177. Vogel F. The genetics of retinoblastoma Hum. Genet. 1979. V. 52. P. 1-54.
178. Vogelstein В., Kinzler K.W. The multistep nature of cancer. Trends in Genetics. 1993. V. 9. №.4. P.138-141.
179. Wang Q., Zhang H., Kajino K., Greene M.I. BRCAl binds c-Myc and inhibits its transcriptional and transforming activity in cells Oncogene. 1998. V. 17. P. 1939-1948.
180. Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S.J., Qin J. BASC, a super complex of BRCAl-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures Genes Dev. 2000. V. 14. P. 927-939. 127
181. Weber Т.К., Conlon W., Petrelli N.J., Rodriguez-Bigas M., Keitz В., Pazik J., Farrell C OMalley L., Oshalim M., Abdo M., Anderson G., Stoler D., Yandell D. Genomic DNA-based hMSH2 and hMLHl mutation screening in 32 Eastern United States hereditary nonpolyposis colorectal cancer pedigrees Cancer Res. 1997. V. 57. P. 3798-3803.
182. Weeda G., van Ham R.C., Vermeulen W., Bootsma D., van der Eb A.J., Hoeijmakers J.H. A presumed DNA helicase encoded by ERCC-3 is involved in the human repair disorders xeroderma pigmentosum and Cockaynes syndrome Cell. 1990. V. 62. P. 777-791.
183. Weeda G., Eveno E., Donker I., Vermeulen W., Chevallier-Lagente O., Taieb A., Stary A., Hoeijmakers J.H., Mezzina M., Sarasin A. A mutation in the XPB/ERCC3 DNA repair transcription gene, associated with trichothiodystrophy Am J Hum Genet. 1997. V. 60. P. 320-329.
184. Welcsh P.L., Lee M.K., Gonzalez-Hernandez R.M., Black D.J., Mahadevappa M., Swisher E.M., Warrington J.A., King M.C. BRCAl transcriptionally regulates genes involved in breast tumorigenesis Proc Natl Acad Sci U S A 2002. V. 99. P. 7560-7565.
185. Welcsh P.L., Owens K.N., King M.C, Insights into the functions of BRCAl and BRCA2 Trends Genet. 2000. V. 16. P, 69-74.
186. White E. Life, death, and the pursuit of apoptosis Genes Dev, 1996,V, lO.P. 1-15, 128
187. Wittenkeller J.L., Storer В., Bittner G., Schiller J.H. Comparison of spontaneous and induced mutation rates in an immortalized human bronchial epithelial cell line and its tumorigenic derivative Oncology. 1997. V. 54. P. 335-341.
188. Wogan G.N., Hecht S.S., Felton J.S., Conney A.H., Loeb L.A. Environmental and chemical carcinogenesis Semin Cancer Biol. 2004. V. 14. P. 473-486.
189. Wolff M.S., Weston A. Breast cancer risk and environmental exposures Environ Health Perspect. 1997. V. 105. P. 891-896.
190. Wood R.D., Mitchell M., Sgouros J., Lindahl T. Human DNA repair genes Science. 2001. V. 291. P. 1284-1289.
191. Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., Mangion J., Collins N., Gregory S., Gumbs C, Micklem G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 Nature. 1995. V. 378. P. 789-792.
192. Xing D., Qi J., Miao X., Lu W., Tan W., Lin D. Polymorphisms of DNA repair genes XRCCl and XPD and their associations with risk of esophageal squamous cell carcinoma in a Chinese population Int J Cancer. 2002. V. 100. P. 600-605.
193. Xing D.Y., Tan W., Song N., Lin D.X. Ser326Cys polymorphism in hOGGl gene and risk of esophageal cancer in a Chinese population Int. J. Cancer. 2001. V. 95. P. 140-143. 268. Xu J., Zheng S.L., Turner A., Isaacs S.D., Wiley K.H., Hawkins G.A., Chang B.L., Bleecker E.R., Walsh P.C, Meyers D.A., Isaacs W.B. Associations between hOGGl sequence variants and prostate cancer susceptibility Cancer Res. 2002. V. 62. P. 2253-2257. 129
194. Yager J.D., Liehr J.G. Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1996. V. 36. P. 203-232.
195. Yager J.D. Endogenous estrogens as carcinogens through metabolic activation J Natl Cancer Inst Monogr. 2000. V. 27. P. 67-73.
196. Yarden R.L, Brody L.C. BRCAl interacts with components of the histone deacetylase complex Proc. Nat. Acad. Sci. 1999. V. 96. P. 49834988.
197. Yarden R.L, Pardo-Reoyo S., Sgagias M., Cowan K.H., Brody L.C. BRCAl regulates the G2/M checkpoint by activating Chkl kinase upon DNA damage //Nature Genet. 2002. V. 30. P. 265-269.
198. Yazdi P.T., Wang Y., Zhao S., Patel N., Lee E.Y., Qin J. SMCl is a downstream effector in the ATM/NBSl branch of the human S-phase checkpoint Genes Dev. 2002. V. 16. P. 571-582.
199. Zhang H., Somasundaram K., Peng Y., Tian H., Zhang H., Bi D., Weber B.L., El-Deiry W.S. BRCAl physically associates with p53 and stimulates its transcriptional activity Oncogene. 1998. V. 16. P. 17131721.
200. Zheng L., Annab L.A., Afshari C.A., Lee W.H., Boyer T.G. BRCAl mediates ligand-independent transcriptional repression of the estrogen receptor Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. V. 98. P. 9587-9592. 130
-
Цырендоржиева, Евгения Соктоевна
-
кандидата биологических наук
-
Москва, 2007
-
ВАК 03.00.15
- Полиморфные и STS-маркеры хромосомы 3 человека и локализация делеций на коротком плече хромосомы 3 в опухолях легкого, молочной железы и шейки матки
- Роль генетических и эпигенетических факторов в развитии рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого
- Мутационная изменчивость гена TP53 при раке молочной железы
- Идентификация онко-ассоциированных генов при светлоклеточном раке почки
- Роль полиморфизма генов метаболизма половых стероидных гормонов в формировании риска развития рака молочной железы у русских жительниц Алтайского края
