Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Связь между развитием дисбактериоза кишечника и состоянием антиэндотоксинового иммунитета

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Тришина, Наталия Владимировна

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Кишечная микрофлора и ее изменения при дисбактериозах

2.2. Эндотоксин грамотрицательных бактерий

2.3. Факторы антиэндотоксинового иммунитета

2.4. Роль эндотоксина в физиологии и патологии человека

Введение Диссертация по биологии, на тему "Связь между развитием дисбактериоза кишечника и состоянием антиэндотоксинового иммунитета"

Актуальность темы. В связи с действием ряда экологических, техногенных и социальных факторов, а также с достаточно массовым и плохо контролируемым применением антибиотиков и других антибактериальных препаратов в последнее время в России отмечается довольно широкое распространение дисбактериозов, в частности, дисбактериозов кишечника. При кишечном дисбактериозе имеет место увеличенное поступление грамотрицательных бактерий и их эндотоксина из кишечника не только в воротную вену, но и в системный кровоток. В связи с возможным неблагоприятным действием эндотоксина на ряд органов и систем повышенное его проникновение в кровоток может приводить к снижению общей резистентности организма и к утяжелению различных патологических процессов. Существенное значение в этой ситуации может иметь активность факторов антиэндоток-синового гуморального и клеточного иммунитета. Недавно было показано, что пациенты с дисбактериозом кишечника практически не защищены от проникающего в кровоток эндотоксина, так как у них резко снижается содержание циркулирующих антиэндотоксиновых антител и лейкоцитов, способных связывать эндотоксин при помощи антител, фиксированных на Fc-рецепторах лейкоцитов [Кочурко Л.И. и др. 1998]. Имеются также данные о снижении антиэндо-токсинового иммунитета и развитии дисбактериоза кишечника после проникающей радиации у мышей (Яковлев М.Ю. и др. 1993).

Таким образом, отмечается определенный параллелизм между развитием дисбактериоза и снижением антиэндоток-синового иммунитета. Одним из возможных объяснений этого параллелизма является предположение о том, что снижение антиэндотоксинового иммунитета при кишечных дисбактериозах обусловлено увеличенным поступлением эндотоксина из кишечника в системный кровоток и связыванием антиэндотоксиновых антител, циркулирующих и фиксированных на Fc-рецепторах лейкоцитов (Кочурко Л.И. и др., 1998). Однако в литературе имеются и противоположные данные. Так, предварительная индукция иммунитета к эндотоксину приводила к заметному подавлению интенсивности последующего развития экспериментального кишечного дисбактериоза, вызванного у мышей интрагаст-ральным введением больших доз ампиокса (Гладько И.А. и др., 1983). Можно предполагать, что развитие дисбактериоза в этих экспериментах зависело от напряженности иммунитета к эндотоксину. Следовательно, соотношения между развитием кишечного дисбактериоза и состоянием антиэндотоксинового иммунитета изучены недостаточно.

Цель работы - изучить связь между развитием кишечного дисбактериоза и состоянием иммунитета к эндотоксину грам-отрицательных бактерий путем определения соотношений между численностью эшерихиоэной микрофлоры кппцишнка и напряженностью антиэндотоксинового иммунитета в эксперименте и клинике.

Задачи работы:

1) изучить соотношения между показателями гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета и численностью эшерихиозной микрофлоры в кишечнике при экспериментальном дисбактериозе;

2) исследовать возможность подавления экспериментального кишечного дисбактериоза путем введения сывороток с повышенными титрами антиэндотоксиновых антител;

3) изучить состояние антиэндотоксинового иммунитета и численность эшерихиозной микрофлоры кишечника у новорожденных и их матерей;

4) оценить состояние антиэндотоксинового иммунитета и численность эшерихиозной микрофлоры кишечника у детей раннего возраста, практически здоровых и больных острыми респираторными заболеваниями.

Научная новизна работы.

Установлено, что развитие экспериментального эшерихиоз-ного дисбактериоза, вызванного у мышей введением больших доз ампиокса, находится в обратной зависимости от интенсивности активного или пассивного антиэндотоксинового иммунитета, в частности от иммунитета к гликолипиду хемотипа Re, входящему в состав липополисахаридов различных грамотрицательных бактерий, и от иммунитета к липополисахариду Escherichia coli 014 (ОАЭ), содержащему общий антиген энтеробактерий.

У новорожденных с дефицитом антител к гликолипиду хемотипа Re развивается дисбактериоз кишечника, причем отмечается обратная зависимость между количеством эшерихий в испражнениях детей и титрами антител к Re-гликолипиду в пупо-винной крови.

У детей, больных осложненными формами острых респираторных вирусных заболеваний, с высокой частотой развивается дисбактериоз кишечника. Количество эшерихий в испражнениях больных детей при этом обратно пропорционально содержанию антител к гликолипиду хемотипа Re.

Циркулирующие и фиксированные на Fc-рецепторах антитела к гликолипиду хемотипа Re или к липополисахариду Escherichia coli 014 с общим антигеном энтерробактерий (ОАЭ), то есть, антитела к поверхностным структурам грамотрица-тельных бактерий, принимают участие в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника.

Практическая ценность работы.

Определение активности гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета может быть использовано для оценки возможного развития дисбактериоза кишечника, особенно у новорожденных или детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными заболеваниями.

Положения, выдвинутые на защиту.

1. Циркулирующие и фиксированные на Fc-рецепторах антитела к поверхностным структурам грамотрицательных бактерий, принимают участие в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника.

2. У новорожденных и детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными заболеваниями, при дефиците антител к гликолипиду хемотипа Re развивается дисбактериоз кишечника, при этом отмечается регрессия количества эшерихий в испражнениях к титрам антител к Re-гликолипиду.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на VI конференции Международного эндотоксинового общества (Париж, 2000, Институт Пастера), на Всероссийской научной конференции по патологической анатомии, посвященной памяти профессоров Ирины Константиновны Есиповой и Владимира Николаевича Галанкина (Москва, 2001, Российский университет дпужбы народов), на заседании Ученого Совета Института общей и клинической патологии ЗАО «Клинико-Диагностическое Общество (Москва, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 в рецензируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 92 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы ( 84 источника отечественных и зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 5 рисунками и 18 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Тришина, Наталия Владимировна

6. ВЫВОДЫ

1. Иммунизация мышей липополисахаридом Escherichia coli 014 с общим антигеном энтеробактерий (ОАЭ) или глико-липидом хемотипа Re приводит к повышению показателей гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета и к подавлению развития дисбактериоза кишечника, вызванного введением ампиокса.

2. Сыворотки кроликов, иммунизированных гликолипидом хемотипа Re или липополисахаридом 014 (ОАЭ), а также сыворотки доноров и пуповинной крови новорожденных с повышенными титрами антител к гликолипиду хемотипа Re или к липополисахариду 014 (ОАЭ) подавляют развитие у мышей кишечного дисбактериоза, вызванного введением ампиоксом. Интенсивность протективного действия сывороток при экспериментальном дисбактериозе кишечника прямо пропорциональна концентрации антител.

3. У новорожденных с дефицитом антител к гликолипиду хемотипа Re развивается дисбактериоз кишечника, причем отмечается обратная зависимость между количеством эшерихий в испражнениях детей и титрами антител к Re-гликолипиду в пуповинной крови.

4. У детей, больных осложненными формами острых респираторных вирусных заболеваний, с высокой частотой развивается дисбактериоз кишечника. Количество эшерихий в испражнениях больных детей с дисбактериозом кишечника обратно пропорционально содержанию антител к гликолипиду хемотипа Re.

5. Циркулирующие и фиксированные на Fc-рецепторах антитела к гликолипиду хемотипа Re или к липополисахариду Escherichia coli 014 с общим антигеном энтерробактерий (ОАЭ), то есть, антитела к поверхностным структурам грамотрица-тельных бактерий, принимают участие в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника.

Практические рекомендации

Для оценки возможного развития дисбактериоза кишечника у взрослых и особенно у новорожденных или детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными заболеваниями, следует определять активность гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндоток-синового иммунитета.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Тришина, Наталия Владимировна, Москва

1. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета. Автореферат дисс.канд. М. 2001,1-18.

2. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лиходед В.Г. Эндотоксин-связывающие системы крови. Ж.микробиол. 1990,11, 45-48.

3. Ахмина Н.С. Перинатальное состояние здоровья детей с конституционной предрасположенностью к заболеваниям. Автореф.дисс.докт.наук. М.2000

4. Билибин А.Ф. Проблемы дисбактериоза в клинике. Терапевт.архив. 1967,11,21.

5. Блохина И.Н. Дисбактериоз и его профилактика.Педиатрия.1981,10,6.

6. Блохина И.Н., В.Г.Дорофейчук. Дисбактериозы. Л. Медицина. 1979.

7. Василенко В.В. Дисбактериоз синдром раздраженного кишечника: эссе-анализ проблемы. Российск. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000,8,10-13.

8. Галдавадзе М.А., Саканделидзе О.Г., и др. Содержание и свойства антител к Re-гликолипиду внешней мембраны энтеробактерий у матерей и новорожденных. Ж.микробиол. 1987,7,53-56.

9. Гладько И.А., Пинегин Б.В., Коршунов В.М., Аполлонин А.В., Лиходед В.Г. Влияние активной иммунизации на микрофлору кишечника при дисбактериозе. Иммунология, 1983,2,56-59.

10. Ю.Гремякова Т.А. Выявление эндотоксинов грамотрицательных бактерий и связывающих их белков. Автореф. дисс.канд. М.1983.

11. П.Гремякова Т.А. Погорельская Л.А., Ильинский Ю.А., Лиходед В.Г., Поверенный A.M., Табачник А.Л. Антиэндотоксиновая активность сывороток крови больных брюшным тифом. Ж.микробиол., 1982,9,103-107.

12. Дмитриева Е.В., Аполлонин А.В., В.Г.Лиходед, Яковлев М.Ю. и др. Функциональная активность антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В. Вестник РАМН, 1995, 12, 38-41.

13. Ипатов А.И., И.Г.Новикова, Л.Орлов, М.Ю.Яковлев. Взаимосвязь между состоянием антиэндотоксинового иммунитета и некоторыми показателями периферической гемодинамики при остром инфаркте миокарда. Медицинский журнал России. 1998,2, 149-152.

14. Каган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибио-тиковой терапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике. Автореф.дисс.канд.наук. М.2000.

15. Карлыев Чарымырат. Состояние антиэндотоксических гуморальных систем при острых кишечных инфекциях. Автореф. дисс.канд.М. 1992.

16. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клинико-патогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1997.

17. Котова Т. А., В.Г.Лиходед, А.М.Поверенный, А.С.Саенко, А.Л.Табачник. Способ получения эритроцитарного диагностикума. Авторское свидетельство N1017339, 1983, Бюлл.изобретен.СССР, N18.

18. Кочурко Л.И., Лиходед В.Г., Лобова Е.А. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечном дисбактериозе.Журн. Микробиол. 1998,5,25-27.

19. Красноголовец В.Н. Дисбактериозы кишечника.М.Мед. 1989.

20. Ленцнер А.А. и др. Лактофлора и колонизационная резистентность. Антибиотики и химиотерапия, 1987, N3,31-36.

21. Лиходед В.Г., Козлова Н.Н., Кропачева Е.И., Рудик А.А. Способ определения эндотоксинсвязывающей активности липротеидов крови. Авторск.св-во №1601582, 1990.

22. Лиходед В.Г., В.Р.Мартынова. Роль Chlamydia pneumoniae в этиологии атеросклероза. Журн.микробиол., 2000, 4, приложение, стр.117-121

23. Лиходед В.Г., М.Ю.Яковлев. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе атеросклероза. Журн. микробиол.2001, 6, стр. 105-109

24. Лиходед В.Г., М.Ю-Яковлев, А.В.Аполлонин и др. Способ оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета в отношении грамотрицательныхбактерий (ЛПС-Тест-ИФА). Патент РФ N2088936 на изобретение с приоритетом от 18 апреля 1994 г. 1996а.

25. Лиходед В.Г., Аниховская И.В., Аполлонин А.В. и др. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека. Журн.микробиол., 1996b, 2, 76-79

26. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., М.Ю.Яковлев Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии. Арх.Патол. 1996с,58,2,8-13.

27. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю.,Мосежный А.Е., Кочурко Л.И. Антиэндо-токсиновый иммунитет в физиологии и патологии человека. Медицина экстремальных ситуаций, 1999,1,22-26.

28. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Воробьев А.А., Суджан Е.В. Бактериальная эндотоксинемия у детей с кишечными дисбактериозами. Журн.микробиол. 1999, 3,67-70.

29. Малов В.А., Аполлонин А.В., Карлыев Ч., Голдобина Т.В., Лиходед В.Г., Пак С.Г. Состояние некоторых гуморальныхtантиэндотоксических систем у больных острыми кишечными инфекциями. Терапевт, архив, 1993,11, 37-41.

30. Малов В.А., Грачев С.В., Пак С.Г., Лиходед В.Г. и др. Функциональная активность печени и ЛПС-позитивные нейтрофилы периферической крови у больных острой дизентерией.Клинич.медицина 1996а, 7, 52-54.

31. Малов В.А., Грачев С.В., Пак С.Г., Лиходед В.Г. и др. Динамика уровней некоторых белков острой фазы и ЛПС-связывающая активность нейтрофилов периферической крови у больных с острыми кишечными инфекциями. Терапевт.архив, 1996b, 11,23-26.

32. Марко О.П., Корнева Т.К. К вопросу о кишечном дисбактериозе. Сов. мед. 1974,5,88.

33. Никитенко В.И., В.В.Захаров, А.В.Бородин и др., Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции. Хирургия, 2001,2, 63-66.

34. Новикова И.Г. Состояние периферической гемодинамики и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у больных острым инфарктом миокарда. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1998.

35. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека.М. 1955.

36. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита.Арх.патол.1989,5,3-11.

37. Пермяков Н.К., ИЛ.Аниховская, В.А.Анохин и др. Диагностика системной эндотоксинемии. Актуальные проблемы общей ичастной патологии. Сб.трудов НИИ морфологии человека РАМН. М.1993, стр.7-10.

38. Пермяков Н.К., Аниховская И.А., Лиходед Н.В. и др. Иммуноморфологическая оценка резервов связывание эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами. Архив патологии, 1995,2,4-7

39. Петровская В.Г., О.П.Марко. Микрофлора человека в норме и патологии. М. Медицина. 1976.

40. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М., Дисбактериозы кишечника. Jd. Медицина. 1984.

41. Приходько О.В. Системная эндотоксинемия при остром холецистите, возможности коррекции. Автореф.дисс.канд.наук. Хабаровск. 1995.

42. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск. Высшая школа. 1964.

43. Рудик А.А. Состояние гуморальных эндотоксинсвязывающих факторов при распространенных перитонитах и возможность их коррекции. Автореферат дисс.канд. Хабаровск, 1988.

44. Уразаев Р.А., М.Ю.Яковлев, И.Ф.Аниховская и др. Способ оценки резистен-тности организма (SOIS-IFA). Патент РФ N2011913, 1994.

45. Чижиков Н.В. Состояние иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий и системная эндотоксинемия убольных хронической ишемией нижних конечностей. Вестник РГМУ, 2001,6(21), 40-44.

46. Чижиков Н.В. Эндотоксиновая аггрессия в патогенезе и клинике прогрессирующей хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста. Автореферат дисс.докт. М.2002.

47. Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Г., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза. Успехи соврем, биол.,2001,121, 3, 266-274.

48. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин A.M., М.Ю.Яковлев. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза, 2002,170с.

49. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин A.M., М.Ю.Яковлев. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза, 2002,170с.

50. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 1. Микрофлора человека и животных и ее функции. М. 1998а, 1-287.

51. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том II. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. М. 1998b. 1-413.

52. Ющук Н.Д., В.Г.Лиходед, Яковлев М.Ю. и др. Титры антител к гликолипиду хемотипа Re и связывание эндотоксина лейкоцитами при гнойных менингитахю Журн.микробиол. 1996,6,50-53.

53. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и нендостаточности печеночного барьера в развитии эндотоксинемии и воспаления. Казанск. мед. журн. 1988,5,353-358.

54. Яковлев М.Ю., Зубаирова Л., Крупник А.А., Пермяков Н.К. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких. Арх.пат. 1991,4,3-8.

55. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. Автореф.дис.д-ра мед.наук.М.1993,1-55.

56. Яковлев М.Ю. и др. Иммуноферментные эндотоксин-тест-системы в оценке неблагоприятных экологических воздействий. Актуальные проблемы общей и частной патологии. Труды НИИ морологии человека РАМН. М. 1993,14-16.

57. Яковлев М.Ю., В.Г.Лиходед, И.А.Аниховская, Ю.В.Конев, Н.К.Пермяков. Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия. Архив патологии, 1996, 58, 2,41-46.

58. Яковлев М.Ю., В.Г.Лиходед, И.А.Аниховская и др. Использование показателей антиэндотоксинового иммунитета для объективной оценки резистентности организма и эффективности терапии. Медиц.журн.России.,1998,2,139-143.

59. AU-Benoit R., Rowe S., Boyle P., Garret M. Alber S.,Wiener J., Rowe M.I. Pure endfotoxin does not pass across the intestinal epithelium in vitro. Shock, 1998,10(1), 43-48.

60. Boriello S. Microbial flora of the gastrointestinal tract. In Microbial Metabolism in the Digestive Tract. Ed.M.Hill. 1986.

61. Brade H. et al.Editors. Endotoxin in Health and Disease,1999.

62. Brown M. and J.Goldstein. Lipoprotein metabolism in the macrophage. Annu.Rev.Biochem. 1982, 52, 223-261.

63. Funk J., K.Feingold, A.Moser, C.Grunfeld. Lipopolysaccharide stimulation of RAW 264.7 macrophages induces lipid accumulation and foam cell formation. Atherosclerosis, 1993, 98,67-82.

64. Glumeck N. et al. Bacterial endotoxins and host respons. Amsterdam, 1980,p.79

65. Heumann D. CD 14 and LPB in endotoxinemia and infections caused by Gram-negative bacteria. Journ. Endotoxon Research, 2001, 7, 6, 439441.

66. HU1 M., Drasar B. Bacterial flora. Gut. 1975,16,4, 318.

67. Kalayoglu M.V., G.I.Byrne. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae. J.Infect.Dis., 1998a, 177,725729.

68. Kalayoglu M.V., G.I.Byrne. A Chlamydia pneumoniae component that induces macrophage foam cell formation is chlamidial lipopolysaccharide. Infect.Immun., 1998b, 66, 11, 5067-5072.

69. Likhoded V.G., I.Anikhovskaya, I.Salakhov, N.Trishina, M.Yakovlev. Fc-receptor-mediated binding of lipopolysaccharides (LPS) by humanleukocytes in physiology and pathology. Endotoxin research,vol.6, 2,2000, p. 120.

70. Lynn W., Golenbook D. Lipopolysachcharide antagonists. Immunolnol.Today. 1992,13,271.

71. Mathison J.C., Ulevitch R.J. The clearance, tissue distribution and cellular localization of intravenously injected lipolysaccharide in rabbirs. J.Immunol.l979, 123,2133-2143.

72. Oiknine J., M.Aviram. Increased susceptibility to activation and increased uptake of low density lipoprotein by cholesterol-loaded macrophages. Arterioscler.Thromb. 1992, 12, 745-753.

73. Tarao K.et al. Gastroenterology, 1977, 73, 539.

74. Tobias P. et al. Interactions of bacterial lipopolysaccharide with acute-phase rabbit serum and isolation of two forms of rabbit serum amyloid. Am. J.Immunol. 1982.128.1420.

75. Ulevitch R.J., Johnston A.R., Weinstein D.B. New functions for high density lipoproteins. Their participation in intrvascular reactions of bacterial lipopolysaccharides. J.Clin.Invest. 1979,64,1516-1524.

76. Van der Waaij D. The Immunoregulation of the Intestinal Flora: experimental investigations on the development and the composition of the microflora in normal and tymusless mice. Microecol.Therapy., 1984,vol. 14. Цитировано по Б.А.Шендерову, 1998a.

77. Van der Waaij D. The Immunoregulation of the Intestinal Microflora: Consequences of Decreased Thymus Activity and Broad Spectrum Antibiotic Treatment. Zbl.Bact.Suppl.1985, Suppl.13. Цитировано по Б.А.Шендерову, 1998a.

78. Van der Waaij D. Evidence of immunoregulation of the composition of intestinal microglora and its practical consequwnces. Europ.J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.1988, vol.7. Цитировано no Б.А.Шендерову, 1998a.

79. Westphal O. Bacterial Endotoxins. Int.Arch.Allergy Appl. Immunol. 1975,49,1

80. Wiederman C.J., Kiechl S., Dunzendorfer S., Schratzberger P., Egger G, Oberhollenzer E., Willleit J. Endotoxemia and atherosclerosis. J. Endotoxin Research. 2000, vol.6, 2, 86.

81. Yakovlev M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency. J.Endotoxin Research, 2000, vol.6, N2,120.