Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Сравнительный анализ полиморфизма девяти генов в ираноязычных и восточнославянских популяциях

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гасемиан Рудсари Форузан

Список использованных сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Характеристика популяционно-генетических исследований в целом

1.2. Популяционно-генетическая характеристика изученных ираноязычных и 10 восточно-славянских групп

1.2.1. Историко-демографические сведения

1.2.2. Характеристика иранской и славянской групп индо-европейской 12 языковой семьи.

1.2.3. Характеристика исследуемых групп по однородительским генетическим 14 маркерам.

1.2.4. Полиморфизм молекулярно-генетических маркеров в иранских 17 популяциях

1.3. Структурно-функциональные характеристики исследуемых генов

1.3.1. Ген алкогольдегидрогеназыADH1B

1.3.2. Ген лактазы LCT

1.3.3. Ген хемокинового рецептора CCR5 22 1.3. 4. Ген аполипопротеина Е АРОЕ 24 1.3. 5. Ген ангиотензиногена AGT

1.3.6. Ген метилентетрогидрофолатредуктазы MTHFR

1.3.7. Ген рецептора дофамина DRD4 28 1.3.7. Ген гидролазы амидов жирных кислот FAAH

2. Материалы и методы

2.1. Материалы для исследования

2.2. Приборы и реактивы

2.3. Методы

2.3.1. Условия хранения биологических образцов

2.3.2. Выделение ДНК из цельной крови

2.3.3. Электрофоретический анализ ДНК в горизонтальном агарозном геле

2.3.5. Полимеразная цепная реакция

2.3.6. Рестрикционный анализ

2.3.7. Лигазная аллель-специфичная реакция LDR-TaqMan

2.3.8. Статистический анализ данных 39 3. Результаты и обсуждение

3.1. Полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы ADH1B *Arg4 7His в выборках 40 восточнославянских и ираноязычных групп

3.1.1. Определение частот аллелей и генотипов гена алкогольдегидрогеназы 40 ADHlB*Arg47His в выборках восточнославянских и ираноязычных групп

3.1.2. Сопоставление установленных частот трех аллелей у восточных 41 славян с популяциями мира.

3.1.3. Возможность использования аллельспецифичных праймеров для 43 генотипирования ADHlB*Arg47His

3.2. Определение частот аллелей и генотипов полиморфзма С/Т-13910 гена 45 лактазы LCT в выборках русских, украинцев, белорусов, иранцев и памирцев, и исследование распределения частот аллелей этого гена в популяциях мира.

3.3. Полиморфизм CCR5delta32 гена CCR5 в выборках иранцев и памирце.

3.4. Полиморфизм гена АРОЕ в выборках иранцев и памирцев.

3.5. Полиморфизм гена AGT в выборках русских, украинцев, белорусов и 53 иранцев.

3.6 Полиморфизм гена MTHFR в выборках русских, украинцев, белорусов, 55 памирцев и иранцев.

3.7. VNTR-полиморфизм гена DRD4 у иранцев.

3.8. Полиморфизм гена FAAH в выборках русских, украинцев, белорусов, 58 памирцев и иранцев

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сравнительный анализ полиморфизма девяти генов в ираноязычных и восточнославянских популяциях"

Актуальность работы

Полиморфные ДНК-маркеры - основа связи выявленных генотипических черт индивида с его фенотипическими признаками. Особенно актуально исследование ДНК-маркеров, ассоциированных с такими признаками человека как различные заболевания, при этом важны как моногенные признаки, так и мультифакторные. Риск развития болезни зависит как от присутствия определенных аллелей генов у индивида, так и от общего генетического фона, на котором эти аллели проявляются. Количественная оценка связи носительства данного аллеля (генотипа) с вероятностью развития заболевания на данном генетическом фоне различна для разных народов и поэтому должна решаться как задача самостоятельная для каждого народа.

Объектом исследования в диссертационной работе явились выборки, представляющие восточных славян (русских, украинцев, белорусов) и народы ираноязычной группы (иранцы, памирцы).

В диссертационной работе исследованы полиморфизмы генов, ассоциированных с наследственной предрасположенностью к широко распространенным либо к социально значимым заболеваниям, что определяет актуальность выбора соответствующих аллелей как объекта диссертационного исследования. Это аллели Arg47His гена алкогольдегидрогеназы ADH1B (толерантность или чувствительность к алкоголю), полиморфизм С/Т.i3910 гена лактазы LCT (непереносимость молока - первичная гиполактазия), делеционный полиморфизм CCR5delta32 гена хемокинового рецептора CCR5 (устойчивость к ВИЧ-инфекции), аллели е2, еЗ, е4 гена аполипопротеина Е АРОЕ (предрасположенность к болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистым заболеваниям), полиморфизмы Thrl74Met и Thr235Met гена ангиотензиногена AGT (эссенциальная гипетрензия), полиморфизм С677Т (Ala222Vat) гена метлиентетрагидрофолат редуктазы MTHFR (сердечно-сосудистые заболевания, нарушения развития плода), полиморфизм С385А (Prol29Thr) гена гидроксилазы амидов жирных кислот FAAH (нарушения работы эндоканнабиноидной системы, предрасположенность к развитию наркотической зависимости), и VNTR-полиморфизм 3 экзона гена DRD4 (предрасположенность к развитию некоторых нервно-психических заболеваний, к формированию различных видов химических и поведенческих зависимостей).

Цели исследования

Целью диссертационной работы является характеристика в общепопуляционных выборках русских, украинцев, белорусов, иранцев, памирцев частот аллелей ряда генов, определяющих предрасположенность (либо устойчивость) к широко распространенным заболеваниям (сердечнососудистые заболевания и алкоголизм), и сравнение изучаемых выборок по частотам аллелей для выявления географических различий в распределении аллелей.

Задачи исследования

1. В выборках русских, украинцев, иранцев, памирцев определить частоты аллелей и генотипов гена ADHlB*Arg47His. Установить характер географического распределения частот аллелей.

2. В выборках иранцев и памирцев установить частоты аллелей полиморфизма С/Т. 13910 гена LCT и ассоциированного с гиполактазией генотипа С/С.

3. Исследовать полиморфизм гена CCR5 и установить частоту ВИЧ-протективного аллеля CCRSdelta в популяциях иранцев и памирцев.

4. Исследовать полиморфизмы Thrl74Met и Thr235Met гена AGT, С677Т (Ala222Val) гена MTHFR , С385А (Prol29Thr) гена FAAH в популяционных выборках восточнославянских и ираноязычных групп определить частоты встречаемости аллелей и генотипов.

5. В выборках иранцев и памирцев определить частоты аллели е2, еЗ, е4 и соответствующие генотипы по гену АРОЕ; частоты аллелей VNTR-полиморфизма 3 экзона гена DRD4.

6. Сформировать базы данных о частотах исследованных аллелей в популяциях мира.

Научная новизна

Впервые в популяциях иранцев и горцев Памира исследован полиморфизм генов, ассоциированных с важными в медико-эпидемиологическом отношении признаками: VNTR-полиморфизм экзона 3 гена DRD4, делеционный полиморфизм гена CCR5, полиморфизм гена АРОЕ (аллели е2, еЗ, е4), полиморфизмы Thrl74Met и Thr235Met гена AGT и С677Т гена MTHFR, полиморфизм в регуляторном участке гена лактазы LCT*C/Timo. Впервые установлено соответствие частоты генотипа С/С по полиморфзиму LCT*C/T.U9\q частотам клинически диагностированной гиполактазии у иранцев. Полиморфизм Prol29Thr гена FAAH также впервые исследован у русских, украинцев, белорусов, иранцев и памирцев. Данные о частоте генотипа А/А гена FAAH, ассоциированного с предрасположенностью к развитию наркотической зависимости, впервые установлены для выборок, представляющих этнические группы.

Выявлена методическая ошибка в опубликованных работах, приведшая к завышению частоты аллеля ADHlB*47His для русских и иранцев, и установлены корректные значения частот данного аллеля в этих популяциях. Частота аллеля ADHlB*Arg47His впервые установлена для украинцев и и памирцев.

Практическая значимость

Установленное соответствие частоты генотипа С/С частотам гиполактазии в изученных популяциях указывает на то, что гиполактазия обусловлена отсутствием аллеля Т полиморфизма С/Г.13910. Другие аллели (или генотипы) если и есть, то дают незначительный вклад. Полученные данные являются основой для проведения предиктивной ДНК-диагностики гиполактазии.

Гены АРОЕ, AGT и MTHFR ассоциированы с развитием предрасположенности к мультифакторным заболеваниям: к эссенциальной гипертенизии (AGT), сердечно-сосудистым заболеваниям {АРОЕ, AGT и MTHFR) , болезни Альцгеймера (АРОЕ)., нарушениями развития плода (.MTHFR). Гены DRD4, ADH1B, FAAH, ассоциированы с устойчивостью/предрасположенностью к формированию поведенческой, алкогольной и/иш наркотической зависимости. Полученные в работе данные являются референтными для исследования ассоциаций по каждой их этих болезней в соответствующих исследованных популяциях (у иранцев и памирцев, у русских, украинцев и белорусов).

Создана база данных частот аллелей в популяциях мира для генов ADH1B, AGT и MTHFR, дополнена имевшаяся база данных для гена АРОЕ

Обзор литературы

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Гасемиан Рудсари Форузан

Выводы.

1. Частота встречаемости аллеля ADHlB*47His, протективного в отношении алкоголизма, у русских и украинцев (0.03 и 0.08, соответственно) не отличается от частот этого аллеля в других европейских популяциях. Частоты данного аллеля у иранцев (0.24) и памирцев (0.22) являются промежуточными между частотами, характерными для популяций Европы и Юго-Восточной Азии. Выявлена и методическая ошибка в опубликованных работах, приведшая к завышению частоты аллеля ADHlB*47His для русских и иранцев, и установлены корректные значения частот данного аллеля в этих популяциях.

2. Частота аллеля С полиморфизма С/Т.и910 гена LCT у иранцев составляет 0.96, у горцев Памира - 0.93. Показано, что частоты ассоциированного с гиполактазией генотипа С/С у иранцев (0.88) и памирцев (0.91) близки опубликованным клиническим данным по частоте гиполактазии в соответствующих популяциях. Полученные данные являются основой для проведения предиктивной ДНК-диагностики гиполактазии.

3. Впервые получены популяционные данные о полиморфизме ассоциированного с предрасположенностью к наркомании гена FAAH выборках русских, украинцев, белорусов.

5. В выборках иранцев и горцев Памира установлены частоты аллелей генов АРОЕ, AGT, MTHFR, CCR5, DRD4, FAAH, ассоциированных с предрасположенностью к широкораспространенным и социально значимым заболеваниям: нарушениям липидного обмена и болезни Альгеймера, сердечно-сосудистым заболеваниям, ВИЧ-инфекции, алкоголизму и наркомании.

6. На основе собственных и опубликованных данных сформирована база данных о частотах каждого из исследованных аллелей в популяциях мира и охарактеризовано географическое распределение этих частот. Полученные данные о частотах аллелей исследованных генов являются основой для изучения роли этих аллелей как генетических факторов риска в развитии соответствующих мультифакторных заболеваний.

БАЗЫ ДАННЫХ http://humgenlab.vigg.ru/Atlas/default.htm - Электронный атлас "Генофонд и геногеография народонаселения России и сопредельных стран", Лаборатории генетики человека ИОГен РАН. http://www.ethnologue.com - Ethnologues (Languages of the World). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim - OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men), Национальный институт биотехнологической информации, США. http://alfred.med.yale.edu/alfred/index.asp - ALFRED (Allele Frequency DataBase), Йльский университет, США. http://hpgl.stanford.edu/projects.html - HPGD (The Human Population Genetics Database), Стэнфордский университет, США.

3.9. Заключение

В ираноязычных и восточнославянских популяциях нами установлена частота аллелей генов, важных в медицинском отношении: алкогольдегидрогеназы ADHlB*Arg47His, лактазы LCT*C/T. 13910, делеционный полиморфизм гена хемокиногвого рецептора CCR5delta32, аллелей гена аполиполпротеина Е АРОЕ (аллели е2, еЗ, е4), полиморфизмы Thrl74Met и Thr235Met гена ангиотензиногена AGT, С677Т (Ala222Val) гена метлиентетрагидро-фолатредуктазы MTHFR , С385А (Prol29Thr) гена гидроксилазы амидов жирных кислот FAAH и VNTR-полиморфизм 3 экзона гена DRD4. По полиморфизму гена ADH1B нами впервые получены данные для украинцев и горцев Памира, а для русских и иранцев полученные нами данные позволяют разрешить противоречия между ранее опубликованными данными, и мы установили, что в ряде публикаций был использован неадекватный метод генотипирования. Практически для всех исследованных генов к началу работы данные об их полиморфзме в иранских популяциях отсутствовали, но для генов CCR5, АРОЕ, MTHFR, ADH публикации появились в последние год-два. Это свидетельствует об актуальности изучения выбранных нами генов.

В представленной работе исследована лишь небольшая выборка иранцев (41 индивид). Однако при сопоставлении с опубликованными для иранцев данными для выборок большего размера достоверные расхождения по частоте аллелей для генов CCR5, АРОЕ, LAC между данной работой и другими не выявлены. Лишь по одному гену имеются различия между частотами аллелей (MTHFR), которые могут объясняться как небольшим размером сопоставляемых выборок, так и различием в их подборе. Установленные в данной работе частоты аллелей генов CCR5, АРОЕ, LCT, AGT235 в восточнославянских и ираноязычных популяциях соответствуют известным географическим градиентам частот этих аллелей в Евразии.

Установленные в данной работе частоты аллелей и генотипов являются основой для проведения дальнейших популяцияонно-генетических и медико-генетических исследований в изученных выборках .

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гасемиан Рудсари Форузан, Москва

1. Алексеева Т.И. Этногенез и этническая история восточных славян по данным антропологии. // В кн. Восточные славяне. Антропология и этническая история. М., Научный мир, 1999. 307 С.

2. Анохина И.П. Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами // Психиатр, и психофармакол. 2001. Т. 2. С. 76-80.

3. Ашмарин И.П. Алкоголдегирогеназа млекопитающих объект молекулярной медицины. // Успехи биол. хим. 2003. Т. 43. С. 3-18.

4. Балановская Е.В., Балановский О.П., Спицын В.А., Бычковская Л.С., Макаров С.В., Пай Г.В., Русаков А.Е., Суббота Д.С. Русский генофонд. Геногеография сывороточных генных маркеров (HP, GC, PI, TF) // Генетика. 2001. Т.37. № 8. С. 1125-1137.

5. Балановская Е.В., Балановский О.П., Спицын В.А., Бычковская Л.С., Макаров С.В., Пай Г.В., Суббота Д.С. Русский генофонд. Геногеография эритроцитарных генных маркеров (ACPI, PGM1, ESD, GLOl, 6-PGD) //

6. Генетика. 2001. Т.37.№ 8. С. 1138-1151

7. Брук С.И. Население мира. Этнодемографический справочник. М., Наука. 1981;

8. Воевода М.И., Авксентюк А.В., Иванова А.В. и др. Молекулярно-генетические исследования в популяции коренных жителей Чукотки. Анализ полиморфизма мтДНК и генов алкоголь-метаболизирующих ферментов//Сибирский экологический журнал. 1994. Т. 2. С. 149-162.

9. Гамкрелидзе Т.В., Иванов Вяч.Вс. Индоевропейский язык и индоевропейцы: Реконструкция и историко-типологический анализ праязыка и протокультуры. Т. I—II. Тбилиси : Изд-во Тбилис. ун-та, 1984. 1328 с.

10. Громашевская JI.JI., Гебеш В.В., Богачик Н.А. Диферментозы у здоровых лиц и больных острыми кишечными инфекциями // В сб. Hypolactasia: Clinical and diagnostic aspects. Tartu, 1991. P. 66.

11. Деренко M.B., Малярчук Б.А., Денисова Г.А., и др. Полиморфизм диаллельных локусов Y-хромосомы у коренного населения Алтае-Саянского нагорья // Генетика. 2002. Т.38. № 3. С. 393-399.

12. Козлов А.И. Гиполактазия: распространенность, диагностика, врачебная тактика. — М.: АрктАн-С, 1996. 70 с.

13. Козлов А.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П. Геногеография первичной гиполактазии в популяциях Старого Света // Генетика. 1998. Т. 34(4). С. 551-561.

14. Косянкова Т.В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П., Салюков В.Б. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях. // Генетика. 2000. Т. 36., С. 367-370.

15. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этногеномика игеногеогарфия народов Восточной Европы. М., "Наука". 2002. 261 с.

16. Малярчук Б.А. Дифференциация славян и их генетическое положение среди народов Евразии по данным об изменчивости митохондриальной ДНК//Генетика. 2001.Т.37.№ 10. С. 1411-1416.

17. Малярчук Б.А., Деренко М.В., Денисова Г.А., Нассири М.Р., Рогаев Е.И. Полиморфизм митохондриальной ДНК в популяциях Каспийского региона и юго-восточной Европы. Генетика, 2002. 38(4):534-548.

18. Марусин А.В., Степанов В.А., Спиридонова М.Г., Пузырев В.П. Полиморфизм генов алкогольдегидрогеназ в русских популяциях Сибирского региона // Мол.биология. 2004. Т. 38 (4). С. 625-631.

19. Мустафина О. Е., Туктарова И.А., Бикмеева A.M., Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова Э.К. Исследование полиморфизма гена аполипопротеина Е в популяциях Вол го-Уральского региона. Генетика, 2001, 37 (3), 558562.

20. Народы и религии мира, под ред. В.А.Тишкова. М. 1998 г.

21. Насибуллин Т.Р., Мустафина О.Е., Тукарова И.А., Данилова В.В., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в популяциях Волго-Уральского региона. // Генетика. 2004. Т. 40 (10). С. 1410-1416.

22. Оценка относительного вклада европеоидного и монголоидного компонентов в формирование этнических групп Волго-Уральского региона по данным полиморфизма ДНК // Генетика. 1999. Т35 (8). С. 1132-1137.

23. Рогаев Е.И. Генетические факторы и полигенная модель полезни Альцгеймера. // Генетика. 1999. Т. 35 (11). С. 1558-1571.

24. Рычков Ю. Г. Антропология и генетика изолированных популяций (Древние изоляты Памира). М.: Изд-Во МГУ, 1969.

25. Рычкова Ю.Г. (ред.). Генофонд и геногеография народонаселения / т.1.

26. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб.: Наука, 2000. 611 с.

27. Рычкова Ю.Г. (ред.). Генофонд и геногеография народонаселения / т. 2. Геногеографический атлас населения России и сопредельных стран. СПб.: Наука, 2003.671 с.

28. Рябов Г.С., Казеннова Е.В., Бобков А.Ф. Частота встречаемости аллелей CCR2-64I и SDF-3'А, влияющих на развитие симптомов при ВИЧ-инфекции, среди жителей г. Москвы // Генетика. 2002. Т. 38. № 2. С. 278-280.

29. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузчрев В.П., Косянкова Т.В., Карпов Р.С. Ассцоиация полиморфизма Т174М гена ангиотенизногена с коронарным атеросклерозом в популйции Томска. Мол. Биол. 2001. 35 (1): 14-18.

30. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. Томск.: Печатная мануфактура, 2002.244 с

31. Фрай, Ричард. Наследие Ирана : Пер. с англ. Изд. 2-е, испр. и доп. М.: Вост. лит., 2002. 391 с. (Frye R. The heritage of Persia. / Cleveland; New York, 1962).

32. Харьков B.H., Степанов B.A., Боринская C.A., Кожекбаева Ж.М., Гусар

33. B.А., Гречанина Е.Я., Пузырев В.П., Хуснутдинова Е.К., Янковский Н.К. Структура генофонда восточных украинцев по гаплогруппам Y-хромосомы. Генетика, 2004, Т. 40(3). С. 326-331.

34. Харьков В.Н., Степанов В.А., Пузырев В.П., Фещенко С.П., Боринская

35. C.А., Янковский Н.К. Частоты диаллельных гаплогрупп Y-хромосомы у белорусов // Генетика. 2005. Т.41 ( 8). С. 928-931.

36. Хуснутдинова Э.К. Этногеномика и генетическая история народов Восточной Европы. Вестник РАН. 2003. Т. 24, № 7. С. 614-621.

37. Хуснутдинова Э.К., Викторова Т.В., Фатхлисламова Р.И., Галеева А.Р.

38. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудиетыые заболевания в московской популяции. Генетика 1999, 35 (8) 1160-1164

39. Эдельман Д.И. Иранские и славянские языки: Исторические отношения.

40. М., "Восточная литература", РАН. 2002. 230 с.

41. Amirzargar A, Mytilineos J, Yousefipour A, Faijadian S, Scherer S, Opelz G, Ghaderi A.HLA class II (DRB1, DQA1 and DQB1) associated genetic susceptibility in Iranian multiple sclerosis (MS) patients. // Eur J Immunogenet. 1998 Aug;25(4):297-301.

42. Ayatollahi M., Zakerinia M., Haghshenas M. Molecular analysis of Iranian families with sickle cell disease. // J Trap Pediatr. 2005 Jun;51(3): 136-40.

43. Azimifar S. В., Eram S. M., Nafissi N., Lotfi V., Masrouri M., Fouladi P. Molecular analysis of two vreast cancer susceptibility genes among Iranian women being at risk of hereditary breast cancer // Clinical Biochemistry. 2005. P. 842

44. Bandegi A. R., Firoorai M., Ehsani Zonouz A., Akbari Eidgahi M. R., Shabani A. A. Genetic variation of the APO AI-CIII-AIV gene culster in Iranian hyperlipidemic patients // Clinical Biochemistry. 2005. V. 38. P.840

45. Belyaeva O., Bermisheva M., Khrunin A., Slominsky P., Bebyakova N., Khusnutdinova E., Mikulich A., Limborska S. Mitochondrial DNA variations in Russian and Belorussian populations. // Hum Biol. 2003. V. 75(5). P. 647660.

46. Borodina Т., A.Soldatov, H.Lehrach. Ligation-based synthesis of oligonucleotides with block structure. European patent application No 03 00 8653.2

47. Borodina T.A., Lehrach H., Soldatov A.V. Ligation-based synthesis of oligonucleotides with block structure // Anal. Biochem. 2003. V. 318 (2). P. 309-313.

48. Borras E, Coutelle C, Rosell A, Fernandez-Muixi F, Broch M, Crosas B, Hjelmqvist L, Lorenzo A, Gutierrez C, Santos M, Szczepanek M, Heilig M, Quattrocchi P, Farres J, Vidal F, Richart C, Mach T, Bogdal J, Jornvall H,

49. Seitz HK, Couzigou P, Pares X. Genetic Polymorphism of Alcohol Dehydrogenase in Europeans: The ADH2*2 Allele Decreases the Risk for Alcoholism and Is. Associated With ADH3*1. // Hepatology. V. 31, No. 4, 2000. P. 984-989

50. Buning C, Genschel J, Jurga J, Fiedler T, Voderholzer W, Fiedler EM, Worm M, Weltrich R, Lochs H, Schmidt H, Ockenga J. Introducing genetic testing for adult-type hypolactasia.// Digestion. 2005;71(4):245-50.

51. Cavalli-Sforza L.L. Genes, peoples, and languages. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. V. 94 (15). P. 7719-7724.

52. Cavalli-Sforza L. L., Menozzi P., A. Piazza A. History and Geography of Human Genes. / Princeton, N.J.: Princeton University Press. 1994.

53. Chang F.M., Kidd JR,Livak KJ, Pakstis AJ, Kidd KK. The worl-wide distribution of allele frequencies at the human dopjamine D4 receptor locus. Hum. Genet. 1996, 98:91-101.

54. Collins F.S., Green E.D., Guttmacher A.E., Guyer M.S. A vision for the future of genomics research. // Nature. 2003. V. 422 (6934). P.835-847.

55. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a "thrifty"allele? // Ann. Hum. Genet. (1999) 63, 301-310.

56. Ding Y-C., Chi H.C., Grady D.L. et al. Evidence of positive selection acting atthe human dopamine receptor D4 gene locus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 309-314.

57. Ebstein R.P., Novik O., Umansky R., Priel В., Osher Y., Blante D et al., Dopamine D4 receptor (DRD4) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking // Nature Genet. 1996. V.12. P. 7880.

58. Enattah N.S., Sahi Т., Savilahti E., Terwilliger J.D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia // Nat. Genet. 2002. V. 30 (2). P. 233-237.

59. Fard-Esfahani P., Khatami Sh., Zeinali C., Taghikhani M. Genotyping of the LDL receptor gene in patients with familial hypercholesteolemia in Iranian patients // Clinical Biochemistry. 2005. V. 35. P. 865

60. Flatz G. Genetics of lactose digestion in humans // In: Harris H, Hirschhorn К (Eds). Advances in human genetics. Vol. 16. New York: Plenum Press, 1987. P. 1-77.

61. Galehdari H., Foroughmand A. M., Nouri N., Rashidi I., Andashti B. Investigation of mutation in the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer patients and their relatives in Ahwaz, Iran. // Clinical Biochemistry. 2005. V. 38. P. 842.

62. Gerdes L.U., Klausen Ch., Sihm I., Faergeman O. Apolipoprotein E polimorphism in a Danish population compared to finding in 45 other study population around the worlds. Genet, epidemiol. 9:155-167, 1992.

63. Gharagozloo M, Doroudchi M, Faijadian S, Pezeshki AM, Ghaderi A. he frequency of CCR5Delta32 and CCR2-64I in southern Iranian normal population. // Immunol Lett. 2005. 96(2):277-81.

64. Golbahar J, Fathi Z, Tamadon M. Distribution of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (C667T) polymorphism and its association with red blood cell 5-methyltetrahydrofolate in the healthy Iranians. // Clin Nutr. 2005 Feb;24(l):83-7.

65. Harvey C.B., Fox M.F., Jeggo P.A., Mantei N„ Povey S., Swallow D.M. Regional localization of the lactase-phlorizin hydrolase gene, LCT, to chromosome 2q21 // Ann. Hum. Genet. — 1993. Vol. 57. Pt 3. P.179-185.

66. Isa M. N., Boyd E., Morrison N., Harrap S., Clauser E., Connor J. M. Assignment of the human angiotensin gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization. // Genomics. 1990. V. 8. P. 598-600.

67. James, N. O., Oldenhof J., Van Tol H.M. The dopamine D4 receptor: one decade of research. Eur.J.Pharmacol. 2000. V. 405. P. 303-327.

68. Jaramillo-Correa J P., Keyex G., Ruiz-Garcia M., Rodas G., Bernal J. Population genetic analysis of the genes АРОЕ, АРОВ (3'VNTR) and ACE in some black and Amerindian communities from Columbia. Hum Hered 2001, 52:14-33

69. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y. V., Lifton R. P., Williams C. S., Charru A., Hunt S. C., Hopkins P. N., Williams R. R., Lalouel J.-M., Corvol P. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. // Cell. 1992. V. 71. P 7-20.

70. Kharrazi H., Sabokroh A. R., Vaisi-Raygani A., Nomanpour В., Bahrehmand F. Association between apolipoprotein E polymorphism in patients with coronary artery disease in Kermanshah, Iran // Clinical Biochemistry. 2005. V. 38. P. 832.

71. Kirk R.L., Keats В., Blake N.M., McDermid E.M., Ala F., Karimi M., Nickbin В., Shabazi H., Kmet J. Genes and people in the Caspian Littoral: a population genetic study in Northern Iran. // Am J Phys Anthropol. 1977. V. 46(3). P. 377-390

72. Kluger A.N., Siegfried Z., Ebstein R.P. A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking // Molecular Psychiatry. 2002. V. 7, P. 712-171.

73. Kuokkanen M., Enattah N.S., Oksanen A., Savilahti E., Orpana A., Jarvela I. Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia // Gut. — 2003. — Vol. 52, №5. —P. 647-652.

74. Kurdi-Haidar B, Mason PJ, Berrebi A, Ankra-Badu G, al-Ali A, Oppenheim A, Luzzatto L. Origin and spread of the glucose-6-phosphate dehydrogenase variant (G6PD-Mediterranean) in the Middle East. // Am J Hum Genet. 1990 Dec;47(6): 1013-9.

75. Libert F.,Cochaus P.,Beckman G. et al., The CCR5 mutation conferring protection against HIV-1 in Caucasian populations has a single and recentorigin in Northeastern Europe. // Hum. Mol. Genet. 1998. V.7. P. 399 406.

76. Lichter J.B., Barr C.L., Kennedy J.L., Van Tol H.H., Kidd K.K., Livak K.J. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene.// Hum Mol Genet. 1993. V. 2(6). P. 767-773.

77. Limborska SA, Balanovsky OP, Balanovskaya EV, Slominsky PA, Schadrina MI, et al. Analysis of CCR5 Delta 32 geographic distribution and its correlation with some climatic and geographic factors. Hum Hered. 2002;53:49-54

78. Lucotte G. Distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion in West Europe. A hypothesis about the possible dispersion of the mutation by the Vikings in historical times. Hum Immunol. 2001;62:933-936

79. Lucotte G., Loirat F., Hazout S. Pattern of gradient of apolipoprotein E allele *4 frequencies in Western Europe. Hum Biol. 1997, 69 : 253-262.

80. Mahley, R.W, Rail, S.C., Jr., 2000. Apolipooritein E: Far More Than a Lipid Transport Protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 1, 507-537.

81. Malyarchuk B.A. Derenko M.V. Mitochondrial DNA variability in Russians and Ukrainians: Implication to the origin of the Eastern Slavs // Ann. Hum. Genet. 2001. V. 65. P. 63-78.

82. Malyarchuk BA, Grzybowski T, Derenko MV, Czarny J, Wozniak M, Miscicka-Sliwka D. Mitochondrial DNA variability in Poles and Russians. // Ann Hum Genet. 2002 V. 66(Pt 4). P.261-283.

83. Marin GB, Tavella MH, Guerreiro JF, Santos SEB, Zago MA. 1997. Absence of the E*2 allele of apolipoprotein in Amerindians. // Braz J Genet 20:741743.

84. Biochemistry. 2005. V. 38. P.843.

85. Mastana S.S., Calderon R., Pena J., Reddy P H, Papiha S.S. Anthropology of the apolipoprotein E (apo E) gene: low frequency of apoE4 allele in Basques and in tribal (Baiga) population of India // Annals of Hum. Biol. 1998,25 (2): 137-143.

86. Matsuo Y, Yokoyama R, Yokoyama S. The genes for human alcohol dehydrogenases beta 1 and beta 2 differ by only one nucleotide // Eur. J. Biochem. 1989. V. 183. №2. P.317-320.

87. McAndrew P. E., Brandt J. Т., Pearl D. K., Prior T. W. The incidence of the gene for thermolabile methylene tetrahydrofolate reductase in African Americans.//Thromb.Res. 1996.V. 83.P. 195-198.

88. McMahonR. Genes and Languages//Community Genet 2004;7:2-13

89. Mojtahedi Z, Omrani GR, Doroudchi M, Ghaderi A. CTLA-4 +49 A/G polymorphism is associated with predisposition to type 1 diabetes in Iranians. // Diabetes Res Clin Pract. 2005. V. 68(2). P. 111-116.

90. Mourant A F, Kopek A C, Domaniewska-Sobzak K. The distribution of the human blood groups and other polimorphisms. London, (1976).

91. Muramatsu Т., Zu-Cheng W., Yi-Ru F., Kou-Bao H., Heqin Y., Yamada K., Higuchi S., Harada S., Kono H. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai // Hum. Genet. 1995. V. 96. P. 151-154.

92. Najmabadi H, Karimi-Nejad R, Sahebjam S, Pourfarzad F, Teimourian S, Sahebjam F, Amirizadeh N, Karimi-Nejad MH. The beta-thalassemia mutation spectrum in the Iranian population. // Hemoglobin. 2001. 25(3):285-96.

93. Nei M., Roychoudhury A.K. Human polymorphic genes: world distribution. New York: Oxford University press. 1988.

94. Neumark Y.D., Friedlander Y., Thomasson H.R., Li Т.К. Association of the ADH2*2 allele with reduced ethanol consumption in Jewish men in Israel: a pilot study // J. Stud. Alcohol. 1998. V. 59. № 2. P. 133-139.

95. Noori-Daloii MR, Najafi L, Mohammad Ganji S, Hajebrahimi Z, Sanati MH. Molecular identification of mutations in G6PD gene in patients with favism in Iran. // J Physiol Biochem. 2004 Dec;60(4):273-7.

96. Novembre J., Galvani A.P., Slatkin M. The Geographic Spread of the CCR5 32 HIV-Resistance Allele // PLoS Biol. 2005 November; 3(11): e339.

97. O'Brien S.J., Nelson G.W. Human genes that limit AIDS //Nat. genet. V. 36. N.6.P. 565-574.

98. Ogurtsov P.P., Garmash I.V., Miandina G.I., Guschin A.E., Itkes A.V., Moiseev V.S. Alcohol dehydrogenase ADH2-1 and ADH2-2 allelic isoforms in the Russian population correlate with type of alcoholic disease // Addict Biol 2001. V. 6. P. 377-383.

99. Ohkura K, Miyashita T, Nakajima H, Matsumoto H, Matsutomo K, Rahabar S, Hedayat S. Distribution of polymorphic traits in Mazandaranian and Guilanian in Iran. // Hum Hered. 1984;34(l):27-39

100. Orekhov V., Poltoraus A., Zhivotovsky L.A. et al. Mitochondrial DNA sequence diversity in Russians // FEBS Letters. 1998. V. 445. P. 197-201.

101. Osier M., Pakstis A.J., Kidd J.R., Lee J.F., Yin S.J., Ко H.C., Edenberg H.J., Lu R.B., Kidd K.K. // Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 lociand risk of alcoholism. Am J Hum Genet. 1999 Apr;64(4):l 147-57.

102. Pietschmann A, Mehdipour P, Mehdipour P, Atri M, Hofmann W, Hosseini-Asl SS, Scherneck S, Mundlos S, Peters H. Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Iranian high risk breast cancer families. // J Cancer Res Clin Oncol. 2005;131(8):552-558.

103. Poloni E.S., Semino O., Passarino G., Santachiara-Benerecetti A.S., Dupanloup L., Langaney A., Excoffier L. Human genetic affinities for Ychromosome P49a,f/Taql haplotypes show strong correspondence with linguistics. Am J Hum Genet 1997;61:1015-1035.

104. Pourpak Z., Farhoudi A., Arshi S., Movahedi M., Gharegozlou M., Yazdani F., Mesdaghi M. Common Food Allergens in Iranian Children. // Iran J Med Sci 2003; 28(1): 17-22

105. Rahimi AG, Delbruck H, Haeckel R, Goedde HW, Flatz G. Persistence of high intestinal lactase activity (lactose tolerance) in Afghanistan. // Hum Genet. 1976 Sep 10;34(l):57-62.

106. Rahimi Z., A. Merat M., Akhzari M., Haghshenass, R. Nagel L., Gerard N., Krishnamoorthy R. Beta-thalassemia mutations and b-globin gene clusterhaplotypes in the Fars province of Iran. // Clinical Biochemistry. 2005. V. 38. P. 841

107. Rahimi Z., Akramipour R.A., Merat R., Nagel L. Molecular characteristics of HB D-PUNJAB B121 (GH4) GLU: GLN in Western Iran // Clinical Biochemistry. 2005. V. 38. P.840

108. Ramos J.A., Gonzalez S., Sagredo O., Gomez-Ruiz M., Fernandez-Ruiz J. Therapeutic potential of the endocannabinoid system in the brain. // Mini Rev Med Chem. 2005. V. 5(7). P. 609-617.

109. Raygani AV, Zahrai M, Raygani AV, Doosti M, Javadi E, Rezaei M, Pourmotabbed T. Association between apolipoprotein E polymorphism and Alzheimer disease in Tehran, Iran. // Neurosci Lett. 2005. V. 375 (1). P. 1-6.

110. Renner W et al., Association of angiotensinogen haplotypes with angiotensinogen levels but not with blood pressure or coronary artery disease: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. // J Mol Med. 2005 Mar;83(3):235-9

111. Rosser Z. H., Zerjal Т., Hurles M.E. et al. Y-chromosomal diversity in Europe Is Clinal and Influenced Primarily by Geography, Rather than by Language Am. J. Hum. Genet. 2000 V. 67. P. 1526-1543.

112. Sadre M., Karbasi K. Lactose intolerance in Iran // Am. J. Clin. Nutr. 1979. Vol. 32 (9). P. 1948-1954.

113. Schiele F et al., Apolipoprotein E serum concentration and polimorphism in six Europen countries: ApoEurope Project. // Atherosclerosis. 2000. V. 152. P.457-488.

114. Schneider J. A., Rees D. C., Liu Y.-T., Clegg J. B. Worldwide distribution of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation. // Am. J. Hum. Genet. 62: 1258-1260, 1998.

115. Semino O., Passarino G., Oefner P.J. et al. The genetic legacy of Paleolithic Homo sapiens in extant Europeans: a Y chromosome perspective // Science. 2000. V. 290. P. 1155-1159.

116. Sepehr A., Kamanagar F., Abnet С. C. et al. Genetic polymorphisms in three Iranian populations with different risks of esophageal cancer, an ecologic comparision// Cancer Lett. 2004. V. 213. P.195-202.

117. Sharma AM. The thrifty-genotype hypothesis and its implications for the study of complex genetic disorders in man. // J Mol Med. 1998. 76(8):568-71.

118. Sipe J. C., Chiang K., Gerber A. L., Beutler, E., Cravatt, B. F. Amissense mutation in human fatty acid amide hydrolase associated with problem drug use. Proc. Nat. Acad. Sci. 99: 8394-8399,2002.

119. Sipe J. С et al. (2002). A missense mutation in human fatty acid amide hydrolase associated with problem drug use. PNAS, 99:8394-8399.

120. Sipe JC, Waalen J, Gerber A, Beutler E. Overweight and obesity associated with a missense polymorphism in fatty acid amide hydrolase (FAAH). // Int J Obes (Lond). 2005 Jul;29(7):755-9.

121. Sokal RR, Oden NL, Legendre P, Fortin M-J, Kim J, Vaudor A: Genetic differences across language families in Europe. Am J Phys Anthropol 1989;79:489-502

122. Sokal RR, Oden NL, Thomson BA: Genetic changes across language boundaries in Europe. Am J Phys Anthropol 1988;76:337-361

123. Sokal RR: Genetic, geographic and linguistic distances in Europe. Proc Natl Acad Sci USA 1988;53:549-562

124. Stamatoyannopoulos G., Chen S.H., Fukui M. Liver alcohol dehydrogenase in Japanese: high population frequency of atypical form and its possible role in alcohol sensitivity// Am. J. Hum. Genet. 1975. V.27(6). P. 789-796.

125. Thompson EE, Kuttab-Boulos H, Witonsky D, Yang L, Roe В A, Di Rienzo A. CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants. // Am J Hum Genet. 2004. V. 75(6). P. 1059-1069.

126. Usanga E.A. Ameen R. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency in Kuwait, Syria, Egypt, Iran, Jordan and Lebanon // Hum Hered 2000;50:158-161.

127. Wall T.L. Genetic associations of alcohol and aldehyde dehydrogenase with alcohol dependence and their mechanisms of action. // Ther Drug Monit. 2005 Dec;27(6):700-3

128. Wells R. S., Yuldasheva N., Ruzibakiev R. et al. The Eurasian Heartland: A continental perspective on Y-chromosome diversity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 10244-10249.

129. Winkler C., Modi W., Smith M.W. et al. Genetic restriction of AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant // Science. 1998. V. 279. P. 389-393.