Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Современные аспекты изыскания новых антигельминтиков, лекарственных форм их применения и химиотерапия наиболее распространенных гельминтозов овец

ВАК РФ 03.00.20, Гельминтология

Автореферат диссертации по теме "Современные аспекты изыскания новых антигельминтиков, лекарственных форм их применения и химиотерапия наиболее распространенных гельминтозов овец"

РГ6 од

2 8 ЛОР '933

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ НАУК

ВСЕРОССИЙСКИЙ НЛУЧГО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЕЛЬМИНТОЛОГИИ имени К. И. СКРЯБИНА

На правах рукописи

ДИДЕНКО Петр Павлович

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИЗЫСКАНИЯ НОВЫХ АНТГЕЛЬМИНТИКОВ, ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ХИМИОТЕРАПИЯ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ГЕЛЬМИНТОЗОВ ОВЕЦ,

Специальность 03.00.20— Гельминтология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук

Москва — 1993

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им. К. И. Скрябина.

Официальные оппоненты:

доктор ветеринарных наук, профессор Черепанов Л. А. (ВИГИС), доктор ветеринарных наук, профессор Акбаев М. Ш. (МВА), доктор медицинских наук, профессор Астафьев Б. А. (ИМПиТМ)

Ведущая организация — Воронежский сельскохозяйственный институт

Защита диссертации состоится « /f > 1993 г.

в ¿^часов на заседании специализированного Совета Д-020.04.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им. академика К. И. Скрябина

Адрес: 117259, Москва, Б. Черемушкинская, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан « /А ¿fcytCSJf 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор ветеринарных наук

С, В. Березкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ

Актуальность проблевд. Значительным тормозом в развитии жи-отноводства являются гелышнтозн. Особенно страдают от этих айолввайай овцы.

' В странах Содружества наиболее распространены у < 'сц слодую-зо голъшпго'зы: сроди трэмагодозов - фасцдалез, нестодозов -ониззпоз и др. аноплоцефалягози, немагодозов - стронгилятозы ■элудочно-кншачного тракта и легких.

О спижонпи провесов, молочной продуктивности и качества эрсти от заболевания швотных фасггаолазом свидегегьствуют рабо-ы А.М.Сазанова (1961, 1962); Н.В.Демидова (1963), И.А.Архипова 1976) и других исследователей.

В восьмидесятые годы в Европейской части бвншаго Союза аблвдалась вспышки эпнзоотий фасциолеза овец с гибелью чаити нвотных от острой формы заболевания (В.В.Горохов, 1986).

Среди оноплоцефалятозов лвачных доминирующее значение имеет.,,, оаиозиоз, поскольку он распространен во-всех географических зо-ах и причиняет большой экономический ущерб. М.И.Кузнецов 1972) считает, что там, где не проводят дегельминтизаций, от гой инвазий в среднем может погибнуть до 30$ ягнят.

Стронгалятозы яэлудочно-кишечвого тракта овец, особенно эахосгронгшшдозн (гэыопхоз, пематэдироз, остертагиоз, ■ трихо-сроншлез), распространены везде, /да 'имеются жвачные животные, охако наибольший ущерб причиняют заболевания в зок~х интенсив-jro водонца овцеводства.

Среда легочных строягалят повсеместное распространение имеет нидаьаулба. Наиболее вь^окая заболеваемость и наибольший падеп зон от дактЕОкаулаза наблюдается в регионах, прилеп. лих к ре-ш, в местах с обилием влаги в почве (Д.И.Панасвк, В.И.Шильни-)В, IS5S).

В целом экономический уцарб, прпчгашо?.мй гольиянтозэми ов-шодству страны, огромен и псчисляатся многими (шлнонзш рублой.

По данным лаборатории »копомхпш протовогольмиитозннх чоро-i лгЛ 13'ЛГПС (Л.П.Сязаноп, Р.Т.Са'фнулзгап, С.Й.Мвкортгано0, :8о), й'зктгласкп! (ооиаточаий) )окоао;пчосхЕЗ уцегх5 от гель:.цш-1303 оггл в II-ü пягялеткэ сосгзппл: фастр.о.газ -?.?. ,3, ."онпя-m;> - ól,?, дтгсгокаулэз -74,0, пскатодяро? - 3,'14С> tur крубл«.-!'-,

EíP в 1931 году пкадзмлк К.И.Скр..баи ппсял: "l.l'i шосматт:«-

ваем терапию гельминтозов, как мероприятие также и профилактического характера, так как, освобождая организм хозяев от гель-, вднтов, ш добиваемся ликвидации гельминтоносительства, в результате чего внешняя среда предохраняется от диссеминапии инвазионных элементов".

Без высокоэффективных агтгельшнтиков успешно вести борьбу с гельминтоза«® овец и других животных трудно или почти невозможно. Арсенал отечественных аштельшштиков сравнительно невелик. В последнее десятилетие импортировано "много зарубежных препаратов, которые, однако, толако частично покрывали дефицит ант-гельминтных средств.

Поэтому поиск новых высокоэффективных и малотоксичных ант-гельшштпков, отвечающих современным требованиям, и разработка те-эшш гельминтозов'овен являются'актуальными задачами гельминтологической .науки и практики.

Цель и задачи исследований. Целью нашей работы являлись изыскания новых анггельшпшшх препаратов и рациональных лекарственных форм применения антгельмшизяовг а также совершенствова- . яме терапии наиболее распространенных гельминтозов овей.

В задачи исследований входило-: ,

1. Изыскать новые препараты, обладающие трематодо-цеатодо-п нематодоцидными свойствами.

2. Провести углубленное изучение' вшшгешншс аптгелькпштных

препаратов, определить их перспективность,

*

3. Разработать рациональную лекарственную форцу аетсвлгыпи-тика фенасала.

4. Изучить терапевтическую1 эффективность ново!! лекарствен—. ной формы фанасала - феналидона,при мошоэиозе овеи, провести широкие производственные испытания феналидона в различных зонах страны.

5. Разработать нормативно-техническую документацию на препарат фенолидон (ТУ, ПР, наставление) , внедрить -феналздон в практику. ,

6. Разработать терапию.строягдлятозов желудочно-кишечного тракта овец отечественным' шггйлыяштпком тишдином.

7. Разработать лекарственную форму антгельшнтика тивидина для группового вольного скармливания овцам с концентрированными кормами..

' 8. Изыскать комбинированный антгельминтик тивндизин и изучить ого терапевтическую эффективность при дпктиокаулэзз и отронгпляго-зах пищеварительного тракта овец.

Научная новкйна. На основе изучения и анализа литературных •источников обобщены данные по классификациям направлений и методов изыскания лоеых ¿нггельмиятиков, лекарственным формам их применения п способам пролонгация энтгелъмлнтшсов.

В результате приведенных поисковых работ на экспертлшнталь- . ных лабораторных моделях гаяьашнтозон выявлен ряд препаратов, обладающих трэматодо-цестодо- и нематодоциднши свойствами

; Перспективность одних препаратов определена при углубленном изучении, других - нуждается в доработка.

На примерз с фенасалом теоретически о .»снована и практически доказана целесообразность использования полжмернк соединений для повышения голы'шгтоцидаого действия я совершенствования лекарственных форм антгэлыяшткых препаратов.

Новая лекарственная форма фенасала - феналидон изучена при шзпзвзпсг.. э овеп и рекомендована для йэрьйц-с этим заболеванием, защищена авторским свидетельством..

Разработана терапия, сгронгалятозов яолудочно-юте'чного траа-та овец отечественным антгельшнтиком тпвцдшюм, а гакже разработана лекарственная форма пр'епората (тивидтш-гранулят), предназначенная для группового вольного скаршшЕанкя озпам в смэси с кон-'шнтрированншш-кормами.

Изыскан комбинированный антгельмннтянй препарат тивидазип п глубоко изучена его терапевтическая объективность при диктио-каулэзе п. стронгилягозах пищеварительного тракта овец.

• По результатам исследований получено 4 авторских свидетельства на изобретения. Ряд вк вленных препаратов, о0ладаодлх оит-гвльшштной активностью, нуждается в авторской защите.

• Практическое значение работы. В результате скршшпга препаратов с трематодо-цестодэ- и неыатодоцидныш свойствами выявлено более 10-ги препаратов, перспективных для дальнейшего н^тчения.

Внедрена в практику пра иошэзио-а и др." аноплоиаЪалятозах

о

овец лекарственная форма фенасала - феналидон. Предложены к внедрению тивидин и его лекарственная форма - тивидин-гранулят 12,5/J-hirfi (при сгронгилято&ах желудочно-кишечного тракта) и тиви-дизин (при дактиокаулэзе легких и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец).

Разработана следующая нормативно-техническая документация:

1. "Временное наставление по применению феналидона при мо-ниазиозе овец" (в порядке широкого производственного опыта), утверждено 22.03.1982 г., й 115-ба, 1УВ МСХ СССР.

2. "Наставление по применению феналидона при мониазиозе овед", утверждено 27.05.1985 г., Л П5-6а, ГУВ МСХ СССР.

3. "Феналидон для ветеринарных целей. Технические условия на опытную партию" (ТУ 46-12-1069-82), согласованы с БГНКИ, Союзглзвзоовегснабпромом и утверждены ГУВ МСХ СССР 15.07.1982 г.

4. "Феналидон для веторинарннх целей. Технические условия" (ТУ 10-07-204-86), согласованы с -ШВУ. 11, Союзглавзооветснабпромоы, отделом охраны труда ЦК профсоюза работников агропромышленного комплекса и утверждены Главным управлением вотариюрип Госагро-прома СССР 4.03.1986 года.

Технические условия на феналидон прошли государственную регистрацию.

5. "Опытно-промышленный регламент на производство феналидона" согласован с ВГОТ и утвержден ГУВ МСХ СССР 23.12.1982 Г.

6. "Промышленный регламент на производство феналидона", утвержден директором Куридовского экспериментально-производственного предприятия БИП1С 5.05.1986 г.

7. "Временное наставление до применении тивидина лри строи-' гйдятозах желудочно-кишечного тракта овец", утверждено ТУВ Гос-агропрома СССР 27.05.1985 г. ' . '

8. "Временное наставление по'применения феналидона при ти-заниеэио'зе и авителлшюзе овец", утверждено ГУВ Госагролрома СССР 10.07.1985 г.

Согласно приказу Я 79 от 17.IO.IS84 г.. по "павному"-управления ветеринарии Госагроирома'СССР феналидон внедрон в ¡ipaicrcity для дегельминтизации овец при мониозиоэе с I.01.1985 г.

Апггалышятшс тивидан согласно Постановлению Совета Министров СССР от 3.01.1985 г. Л 5 (приложение * 2, щгнкг 3) внедряется ввэгеринарную практику.

Строительство опытно-промышленной установки тивидан а планируется в девяностые годы.

Апробация работа. Основные положения диссертации доложены на итоговых конференциях Всесоюзного института гельминтологии им. К.И.Скрябина (1974-1988 гг.); ежегодник Всесоюзных координационных совещаниях по ветеринарной гельминтологии (г. Москва, 1976-1988 гг.); конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика К.И.Скрябина (г. Ташкент, 1978 г.); конференции Всесоюзного общества гельминтологов АН СССР "Гельминтозы человека, животных, растений имеры борьбы с ними" (г. Москва, 1981 г.); Всесоюзной конференции•"Профилактика я борьба с *раыа-тодозами животных в зонах мелиорации земель (г. Баку, 1983 г.); совещаниях ветработников Краснодарского кр-я (1980-1988 гг.); Всесоюзной конференции "Методы профилактика я бог* бы с трема головами человека в животных" 1г. Сумы, 9-11 октября 1991 г.).

Отдельные разработки демонстрировались на ВДНХ СССР и отме-чвны наградами: в 1983 г. получена бронзовая медаль, а в 1985 г. - серебряная .чада«.'

Публикации результатов йсслед^занай. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в которых изложены основные положения и выводы по теме диссертация.

Результаты работы защищены 4-ш авторскими свидетельствами на изобретения.

Основные положения диссертапии. вннаоеняыэ на защиту;

1. Изыскания новых антгельминтиков с трематодо-пастодо- и нематодооддныыи свойствами а лакарственных форм их пр-ленения.

2. Разработка новой лекарственной формы фенасала - фенали-дона и терапии ыониезиоэа'овеп.

3. Разработка терапии стронгилятозоа желудочно-кишечного тракта- овец новым отечественным антгельшштиков тивидинэм, а также разработка рациональной лекарственной форма его при&епепвя.

4. Изыскание комбинированного антгельминтика тивидизина с целью терапии диктиокаулеза и стронгилятозов пищеварительного тракта овей.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 492 страницах машинописного текста, включает 53 таблицы, 3 схемы, 4 рисунка и 4 графика.

Диссертация состоит из введения и шести самостоятельных частей (глав). Первая'часть диссертации состоит из обзора литературы и обобщения литературных данных, а остальные пять частей включают обзор литературы и собственные исследования.

Каждая часть диссертации имеет заключение,имеются заключение и обсуждение, а также общие выводы по диссертации и практические предложения.' . ,

Список использованной литературы содержит 848 источников, в том числе 429 отечественных и 419 зарубежных авторов.

Даны приложения на 45 страницах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ' -.

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОЛУ ИССЛЕДОВАНИЙ .

Работа выполнена в 1974-1990 годах в лаборатории экспериментальной терапии ВИГИС (завлабораторией, профессор Н.В.Демидов), а также в экспериментальном отделе ВИГИС " Курилово" и хозяйствах раз тачных регионов.

Изыскание новых антгельминтиков, обладающих трематодо-песто-до- и нематодоцидными свойствами, проводили в основном на лабораторных л. вотных, экспериментальной зараженных гельминтами.

Животных заражали следующими гельминтами:

белых крыс - Разс1о1а ЬераЫса, Дущвпо1вр1в папа и Н1рровЪгопву1и8 Ъгав±11епз1в5

кроликов - Уаас1о1а Ьера£1са{

овец.- 3?аао1о1а ЬераЗДса и ПаешоасЬиа сопЪегЬил.

В опытах использовали также овец, естественно инвазированннх фаотшодаш, мошезиями и сгронгилятами желудочнс;-кишечного тракта.

Для заражения животных фасциолами инвазионный материал получали в основном по методу Н.Б.Демидова, В.П.Кондратьева, К.Исиаи-лова (.1972). Животных заражали фасииолами путем перорэльного

введения адолескариев: белым крысам вводили по 15, кроликам - 30 и овцам - по 100 экз.

Для заражения крысят карликовым цепнем инвазионный материал получали непосредственно вз зрелых стробил гименолеписов. Взвесь яш в воде вводили крысятам массой 50-70 г перорально в дозе 300500 онкосфер на тавотное.

Для заражения крыс ниппостронгилюсамя инвазионные личинки получади по методу, который был рекомендован профессором H.Ii.Cormrell (А.И.Кротов и др., 1966),

Для поддержания лабораторного иташа ншаостронгилюсов белых крысят массой 50-70 г заражали путем подкожного ввьдения 400500 личинок.в 0,755-ном растворе поваренной соли. Крысят> предназначенных дня скрининга антгельшнгных препаратов, заражали чаще .19НЫПИМ числом личинок - 100-300 акз.

Перед введением препаратов животных обследовали на зараженность: при фасщюлазе крыс - через 2 месяца после инвазирования, гименолепидозе - через 14-17 дней, нипностуонгшгезе - через 7-10 дней. Кроликов обследовали при фасцирлезе через 2,5-3 месяца после заражения, оеэц - через 4 месяца.

Овец экспериментально Заражали гемонхусами из расчета 5 тыс. инвазионных личинок на животное, обследовали на зараженность через месяц i.осла инвазирования.

Всего использовали в опытах по скринингу антгельминтиков более 2 тыс. животных, экспериментально и спонтанно зараженных гельминтами.

При отборе препаратов для испытания, их на антг'ельминтную активность (в соответствии с предложенной нами'клессификацией) использовала в основном три метода системного отбора:

1) на основе-учета физико-химических свойств веществ и близости их структуры к химическому строении ужа известных антгельминтиков; . •

2) на основа учета биологической активности веществ в отношении бактерий, вирусов, г£ гбов и т.д.;

3) на основе применения смеси ухе известных антгельминтиков или их комбинаций с другими веществами.

Испытывали также ряд новых соединений, биологическую активность которых никто не изучал.

На каждый испытуемый в качестве чнтгельмиятика пре^рат

брали 2-10 белых крыс, 2-5 кроликов, 3-10 овод, зараженных гельминтами. В контроль брали аналогичное количество животных.

Антгельминтные свойства препаратов изучали против половозрелых гельминтов в течение 10 дней с момента яйцекладки. Испытуемые вещества вводили животным через рог в дозах 1/5-1/3 от токсических.

Процент снижения интенсивности инвазии в подопытной группе по сравнению с контрольной являлся критерием оценки эффективности препаратов: от 30 до 50% - слабоэффекяшные. от 50 до 70* -эффективные, 70? и выше - высокоэффективные.

Лекарственную форму феиасала - феналидон получали в лабораторных условиях двумя способами:

I) на мельнше с решим работы 10 гас.оборотов в минуту,

1) при помощи иарбвой мельницы емхосгыо 3 литраь

Величину частиц февасала определялипри помощи михроскодв о окулярмикромегром или окулярной линейкой. Соотношение сухих компонентов в порошке феналидова'с учетом количества воды, ее температуры и качества получаемой суспензии устанавливали экспериментальным путем. ' .

Седаментационную устойчивость суспензии определяли путем длительного отстаивания» агрегативную - отсутствием слипания осевших частиц, ресусдендаруамость - путем ее длительного отстаивания, встряхивания и степени перехода осевших частичек во ваве-шенное состояние. .

Опыты по иаучлию терапевтической эффективности различных лрепаратов ».феналидон, тивидин, тивидин-гранулят, тивидиэин) проведены в основном в овцеводческих хоаяйотвах Краснодарского края в весенне-летне-осенний период. В качестве подопытных зиготных использовали ягнят, естественно иввазированных ыониевиями, диктио-каулюсами и стронгилятамн желудочно-кишечного тракта.

Больных животных выделяли дня опытов при помощи гельшнтово-и ларвоскопических исследований .фекалий по методу Фюллеборна и Бермана-Орлова (в модификации Шильникова). Подопытные в контрольные группы'комплектовали по принципу аналогов. В опытные группы брали в основном по 5-6-10 ягнят. В Солее расширенных опытах использовали десятки, & в производственных - сотпи и тысячи животных. Препараты назначали вивотным утром натощак в различных лекарственных формах.

Учет эффективности препаратов в той или иной дозе или лекарственной форме проводили путем убоя овец через 5-7 суток после лечения и гельминтологического вскрития органов по методу К.И.Скрябина (1928), а такго путей гелы/иштоскопических и гелъшнтоларвоскопическтс исследований фекалий через 7-10 суток после догольшпглзашш.

Терапевтическую эффективность препаратов опэтгавалн по показателям зкстенс- п интеасзффектишости согласно методике Р.С.Иульпа (1933) с использованием критериев Стьюдента.

Расчет экономической: эффективности пршленения антгельминти-коз проводили согласно "Методическим рэкомендаггаям по определении экопомдчgCKoii эффективностп противогельминтозпых мероприятий и результатов паучно-нссдэдоЕзтольских работ, изобретений и рапио-галсзаторспга: продяокзиий в гельминтологии" (A.M.Сазанов и др., IS86).

При разработка комбинированного антгэлыдшгика гивидизнна устойчивость тивидвна от разлояения в сыэ. с дитризином в водном расгворз (поело стерилизации кипячением) определили методом УФ-спектроскопии на приборе Cpeoord • , используя видоизмененную методику определения пирангела (синоним гивцдпна-основания) по Фармакопее США (I960)."

Опродалшаэ рй растворов проводили на рН-метре ЛПУ-01.

Разработку рецепта, отработку способа получения тивидина-граиулята осуществляли по методикам технологии лекарств с учетом физических свойств препарата.

Технические условия и 'промышленный регламент на феналидоп рзарабаттгоэли па основа "Отраслевого стандарта" па хишконфарыа-цзвтпдамшй прапарзт (ОСх-2-72) и различных информационных кете-риплоз.

тп

L<_

ЧАСТЬ I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И (ШБЩЕНИЕ МТЕРАТУРШХ ДАННЫХ ПО ИЗЫСКАНИЮ НОВЫХ АНТГЕЛЬШГГЖОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ФОРМАМ ИХ ПРШИ1ЕНИЯ

Обзор отечественной и зарубешой литературы по состоянию вопроса химиотерапии наиболее распространенных гельшштозов овот! (фасциолез, мониезиоз и др. аношгацефалятозы, стронгилятозы ке-лудочно-кишечного тракта и легких) дает основание считать, что совершенствование терапии розмсшю путем изыскания новых высокоэффективных антгельминтиков п внедрения ах в практику, о такке путем разработки рациональных лекарственных форм применены уао шлющихся средств.

Вопросами классификации направлений и методов изыскания новых антгельминтиков затаились различные авторы. Ю.Я.Дольников (1970) считает, что изыскивать антгелы.гантпки ыодаю 4-мя методами, Л.И.Кротов (1973) указывает на 6 основных направлений.

Появившиеся за последние 20 лот работы дали возможность ns-росмотреть некоторые полоаошш. Мы считаем, что суцзствует 2 направления изыскания новых антгельмшшшов: скршшгг я направленный синтез (схема I). Скрининг включает 10 методов. Направлен-лцй синтез - ото комплексный метод, базирующийся на биохимических особенностях гельминтов и шхшизмо действия антгельминтиков.

В литератур« по медицине я ветеринарии (П.Э.Розопцвейг, ' Ю.К.Сандер, 1967; И.Е.Мозгов, 1969; И.С.Лжгшшн, 1975; К.И.Лбу-дадзо, В.М.Даниловский, Т.Н.Воселова и др., 1980; И.А.Ыуравъов, 1971, 19Я8) тлеются данные по лекарственным формам препаратов, их классификации, а таима способам пролонгации. На основе обобщен iiiifi литературных данных и учета специфики некоторых форы ант-гольмннтных препаратов пани сделана классификация лекарственных $ор применения антгашшнтаков •*' ' 'и способов пролонгации аптгельшштного действия препаратов (схема 2), включающая как роальше," ток п возможные подхода, которые по сегодняшни!! день еда ннкем но реализованы.

3 диссертации даны обоснования направлений и методов изыскания новых антгельминтиков п сиособов пролонгации антгольшнтного дейсг лт препаратов.

Что касается лекарственных форм антгеяьшгатиков, то считаем, что вспомогательные вещества, образующие лекарственную форму (композицию), должны придавать антгельминтнкам ряд полоскательных свойств:.

. а) об оспа тать удобство пршепенин антгельминтика, не снизив его активности;

б) ускорить или замедлить всасывание действующего вещества, пролонгировать его действие и повысить антгельминтнуга активность;

в) снизить токсические' свойства препарата;

г) у стропить аезетяатвяыше патогонньго действия антгельмантп-ков (аллергенные, мутагенные, торатогенные и амбриитоксические);

д) маскировать или устранить неприятный вкус или з: лах;

а) обеспечить безопасность применения антгельминтика (индивидуальное введение пли групповое вольное скармливание препарата с концентрированны« кормом, спаивание с подой или слизывание с содьз;

я) снизить'терапевтическую дозу дейс. ущего вещества, уменьшить стойкость дегельминтизации животных;

з) погасить социальный и научно-технический э^фокт (охрана внесшей среды, экономия материальных средств, повышенкэ производительности труда).

При разработке лэкарсгЕенншс форм ангтелЬминтиков фанасала и тивндшга т руководствовались эттаи лолоавнпкгли.

Схема I

ОАХМФЖАЦШ лАПРАШГШШЙ И МЕТОДОВ ИЗЫСКАНИЯ НОШХ АНТГЕЛЬШНТИКОВ

1-й направленна

о» бессистемного отбора, т.е. поиск антгельминтиков среди различных веществ, биологическая активность и антгелы.сптше свойства которых неизвестны

СКРИНИНГ (отбор, просеивание)

1. Иэк-кание антгельминтиков на основе изменяя народных средств

2. Изыскание антгельминтиков среда биологически активных веществ

3. Изыскание антгельминтиков на основе физико-химических свойств веществ и -близости их структуры к химическому строг :гю уже известных антгельминтиков

4. Использование автоматического субструктурного анализа химических веществ с пошЕ5ью ЭВМ для скрининга антгельминтиков

5. Биохимический скрининг антгельминтиков:

а) на основе фермантоингнбирующай активности веществ,

б) на основе подавления энергетического -обмена у гельминтов

6. Иммунобиологический метод изыскания антгальшнтикоБ

7. Изыскание антгельминтиков путем изучения метаболитов активных препаратов

8. Изыскание антгельминтиков на основе учета физиологии и экология гельминтов

9. Изыскание новых антгельминтиков на основе применения смесей ужа известных антгельминтиков или их комбинаций с

др5тп1п5 езе-эстезя

П-в НАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ

(синтез веществ с задая~ ными антгельминтными свойствами)

Схема 2

МЕТОЛУ И СПОСОБЫ ПРОЛОНГАЦИИ АНТГЕЛЬМШТИКОВ

1. Замедление абсорбции (всасывания)

а) создание инъекционных препаратов в форме микрокристаллических взвесей,

б) включение в состав инъекционных препаратов сосудосуживающих веществ,

в) замедление скорости выделения действующих веществ из лекарственных форм,

г) адсорбция (осавдение) - использование в качестве носителей различных адсорбентов,

■ д) применение действующих веществ в сочетании с полимерами,

е) включение, действующего начала в структуру водорастворимых полимеров, т.е. получение полимерных лекарственных веществ,

ж) применение лекарственных веществ в форме липосом.

2. Замедление метаболизма препаратов путем совместного введения лекарственных веществ с ингибиторами'ферментных систем.

ЧАСТЬ 2

ИЗЫСКАНИЕ НОВЫХ МГТтМШТИКОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Скринингу на антгельмянтную активность подвергнуто 330 препаратов, относящихся к различным классам органических соединений: бензимидазола, пиримидина, амидина, имидазолина, пиридина, тиазо-ла, шшгогексаноксима, анетофенокскма, салипиланилида и др.

На треыатодоииднуга активность испытано 15, нестодоцидную -20 и нематодопидную - 295 препаратов.

Трематодоиидные свойства проявила 5 препаратов.

Препарат $ 21 при экспериментальном фаспиолезе на белых крыса (дозы 30 , 40 , 50''мг-кг), кроликах (дозы 30-35 мг/кг) л овнах (доза 20 мг/кг) показал 100#-ную эффективность. Препарат испытан на белых мышах на переносимость. Терапевтический индекс препарата $ 21 около 7.

Трибромсалщпланилид - это отечественный "трино -ил: в дозах 50-100 мг-кг при экспериментальном фасциолезе крыс показал эффективность 70-10052.

Препараты тегалид, дибутилолово двухлористое и вершш псшд-таны совместно с другими авторами.

Тегалид в опытах на кроликах в дозах 25-300 мг/кг при экспериментальном фасциолезе, а г -м в дозах 25 мг/кг при экспериментальном и спонташом фаспиолезе овец показал 100^-ную эффективность (В..1.Кондратьев, П.П.Диденко, Ф.С.Михайлицын, 1983; В.П.Кондратьев, П.П.Диденко, Н.В.Демидов, М.А.Воробьев, Ф.С.Мз-хайлипын, 1985).

Терапевтический индекс т^галида около 20.

В дальнейшем препарат изучали при фасциолезе овец другие исследователи: В.В.Кузьмичев (1385) и И.П.Кавалев (1986, 1988), ко-тор'е подтвердили вне окую эффективность антгелыдлятика. Однако вследствие известных трудностей организации промышленного производства тегалид до сих пор но внздрэп в практику. •

Дибутилолово двухлористое при аксперимоитшюм фрсяиолезо крыс (дозы 150-500 мг/кг) и кроликов (дозы 20-^.00 мг/кг> показало высокую эффективность - до 100$. Препарат при экспериментальном фа со- хлеэе и дихропелпозе овэн в дозах 30-40 мг/кг проявил эффективность 99-100$. Терапевтический индекс препарата около 10.

На препарат дибутилолово двухлористое получено авторское свидетельство й 1211918 (Н.В.Демидов, П.П.Диденко, В.П.Кондратьев п П.Т.Твврдохлебов, 1985).

Вэрипн (сульфэнзидол) в опытах на крысах, кроликах и овнах при. экспериментальном фасциолезе в дозах 0,25 г/кг и выше показал Ю0$-пув эффективность (В.П.Коидратьев, П.П.Диденк*, Ш.Г.Райхор, 1978).

Цостодоппдныо свойства в опытах па белых крысах, эксперимен-' талыго зараженных гименолзписами, показали 7 препаратов. Наиболее эффективным оказался прэпараг Л? 21, который в дозе 0,15 г/кг пря окспершептв льном гитонолвппдозе крыс и в дозе 50 мг/кг при •спонтанном монпезиозе овзц простил 100^-ную эффективное!-..

Грибромсалшгалалилид при гпшяолепндозе в дозе 0,2 г/кг полазал ГО = 75$, а в дозе 0,3 г/кг ого эффективность составтгла 100$.

Препарат $ 6 в доза 0,2 г/кг показал ИЭ = 69,1$.

Препарат & 31-С в этой яга дозе прояви^ ИЭ = 67,9$.

Для объективной оценки аптгельминтной актив!, ли испытуемых органических соединений параллельно был испытан фенасал, который в дозэ 0,2 г/кг при гпмсполопадазо проявил ИЭ = 45,6$, а в дозе 0,6 г/кг ого пнтепсоффзктшзшсть составила 98,5$.

Болов низкую оффоктаиюсть, чем фэиасал/'при эксперт«зптолъ- ■ ном ишенолепидозо крыс показала: грепарат М-1 (доза 0,3 г/кг, ИЭ = 41,в%), паранлтросалпцпланилпд (доза 0,6 г/кг, ИЭ = 62,4$) и трюттросслшщлонилпд (доза 0,6 г/кг, ИЭ = 70,0%).

Поштодоцидныо свойства в различие!!, степени проявили 50 прз-пэратов.

Высокие антгельминтные свойства при эксперпг/гнтачьпом ниппо-етроигилезе крце проявила 2 препарата: тивздин - отечественный ппраптол гартрат (доза 25 мг/кг, эффективность - 100$) и П-27 (доза 20 мг/кг, -оффзктпвяоеть - 100$). Препарат тиввд I изучен наш при стронгплятозах желудочно-кишечного тракта овеп к рекомендован к внедрении в пр.ак.шеу (см. ч. 4). Препарат П-27 представая'т пнтэрес для дальнейшего изучения при пока то доз ах гшвотнш:. ' Шесть препаратов (производшо бензимидазола), а именно: й 67, й 75, )5 76 и й 200 в дозах 0,3 г/кг, препарат & 79 в дозо 0,1 г/га? и Л 80 в дозо 0,15 г/кг,- показали активно'сть при зн о-римонтвльном ниппостроигалезе крыс яр уровне или чуть ниже

базисного препарата фенбендазола (ИЗ = 47-52$?). Следует отметить, что шгепостронгилюсы крыс более устойчивы, чем трихостронгилиды жвачных: фейбендазод в дозе 50 мг/хг проявил интенсэффективность 44-68$. На этой модели можно производить отбор только высокоэффективных препаратов. Другие препараты при ншшостронгилезе крыс показали меньшую активность.

Хлорфензидол в дозе 0,5 г/кг при ниплостронгилезе крыс снизил интенсивность инвазии на 2555, однако, препарат в этой дозе при сгронгилятозах желудочно- плечного тракта овец (гемонхоз, нематодироз, осгертагаоз, трихостронгилез) проявил ИЭ = 92-100$.

Анилхлорфензидол более активен: при ниппостронгилез'е крыс в дозе 0,5 г/кг показал ИЭ = 4С$, а при экспериментальном гемон-хозе овец на 100$ эффективен в дозе 0,24 г/кг.

Испытание б новых производных пиперазина при трихостронги-лидозах овец не позволило выявить высокоэффективного соединения. Однако один из препаратов - липеразин-М-нитробензойнокислый при аскаридозе кур в дозах 0,125-0,25 г/кг.при одно1фатном применении проявил 100^-ную эффективность. Терапевтический индекс препарата около 10. . •

На антгельшнтное средство пиперазин-Мгнитробензойнокислый • получено авторское свидетельство № 1225078 '(П.П.Диденко, Н?В.Демидов, Ю.Ф.Петров, А.Г.Воробушков и Б.Г.Абвлихин, 1985).

Проведена поисковая работа йо разработке перспективной лекарственной форш фенасала при мониезиозе овец. Фенасал испытан при гименолепидозе крыс и мониезиозе овец в шкронизиро'ванной форме, рекомендованной"при цестодозах карпов (А.М.Музыковский, •О.Н.Давыдов, Г.В.Васильков, 1976).

В микронизированной форме фенасал испытан в форме водной мучной взвеси при индивидуальном пероральном применении и путем ■ ' группового вольного скармливания с кормом.

Антгельминтик испытали также при мониезиозе овец в форме суспензии в 0,5%-яои водном растворе сульфанода при пероральном применении (препарат в этой форме был ранее испытан М.И.Кузие-повым-идр., 1967).

В результате установлено следующее: мзкронизированный фенасал в дозе 50 мг/кг проявляет ЮО^-кую эффективность при. мониезиозе овец при индивидуальном применений, однако," для индивидуального применения препарат не может быть 'рекомендован

ЗУ

вследствие большого объема дозы (2%-miü мучной премикс); при вольном скармливании в смеси с концентрированным кормом овиы плохо поедают лечебный корм, поэтому эффективность получена слабая (40,9/S); фзнасал в форме водной суспензии с сульфанолом в дозе 50 мг/кг проявляет более высокую активность (ЭЭ = 90%), чем препарат в рекомендованной инструкцией лекарственной форме (ЭЭ = 80?), однако, суспензия тлеет ряд недостатков: пенится, плохо ресуспендируется.

С учетом этих отрицательных явлений и специфики овпеводства нами разработана новая лекарственная форма фонасала, предназначенная для индивидуального применения ягнятам, которая получила название "феналидон" (см. ч 3).

Проведена работа по растворению фенасала в воде и изучению , .зйствия препарата на цестод Hymsnolepia fraterna in vif-о. Установлено, что для растворения фенасала в водной среде нужна слабая щелочная реакция, адекватная рН подкедудочного сока звачных (рН 7,8-в,4), а йотой водные растверы фенасала разбавляются в нейтральной среде до бесконечности.

Фенасал в водаых растворах 0,5"? губительно действует на цэстод.

Не исключаем возможности использования водаых растворов фэксала для íjpbtíu с лааточныш гельминтами животных путем воль- ■ кого выпаивания с водой или для борьбы с эктопаразитами рыб.

Растворение фенасала в слабощелочной среде дает основание предполагать, что низкий терапевтический эффект, получаемый иногда при лечении тявело больных мониезиозом овец, связан с нарушением рН среда кишечника.

ЧАСТЬ 3

РАЗРАБОТКА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРШ ФЕНАСАЛА -ФЕНАЛИДОНА И ИЗУЧЕНИЕ ЕГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИ МОЧИЕЗЮЗЕ ОВЕЦ

т т

Феналидон,кроне H _ (2 -хлор-41-Аитроф9Нил)-5-хлорсали-Епламида (фенасала),содержит у -виниллактам я - аминоиасляной кислой, т.о. поливинютирролидон (ПВП) с молекулярной массой 12600 t 2700.

Феналидон представляет собой однородный порошок от светло-

серого до сяетложвлтого цвета, без запаха и вкуса. Препарат хорошо смачивается водой и образует с ней тонкую и стойкую суспензию, которая при отстаивании хорошо ресуслэндируется.

В процессе поиска лучшего варианта суспензии феналидона и испытания ее различных вариантов на 36 ягнятах, естественно пн-вазированных мониезияш, оптимальным признан вариант порошка феналидона, содержащий по массе В0% фвнасала и 2.0% полившшлпир— ролидона.

Препарат получают путем измельчения фанасала (80$ частиц порошка фена сала должны иметь величину от нескольких миллимикрон до 9 микрон) и смешения с ПВП при соотношении компонентов 4:1.

Для практического применения овцам из порошка феналидона готовят 3/2-ную водную суспензию на чистой питьевой воде, подогрей до 60~70°С.

Положительный антгельминтный эффект феналидона обеспечивается суммарным сочетанием различных факторов. При разработке лекарственной формы фенасала мы руководствовались'следующими предпосылками :

а). По закону Стокса среди условий, определяющих стабильность сусионзий, наибольшее влияниа на скорость осоздания твердых части оказывает их диаметр (И.А.Муравьев,-I97I), поэтому мы прибегла к дополнительному измельчению твердых частш лекарственного вещества (фенасала). С другой стороны, дополнительное измельчение фенсала увеличивает суммарнуг ■эктивную поверхность, что в значительной мера ска: лвается на повышении терапевтической эффективное .и ант-зльминтика.

Условия, охватываемые законом Стокса, определяют лишь.гравитационную устойчивость суспензий, т.е. кинетическую, но не характеризуют их агрегативную устойчивость.

б). Использование ПВП как поверхностно-активного вещества обеспечивает смачиваемость действующего вещества (фенасала) и структурную вязкость кадкой среды (вода).

Агрегативную устойчивость суспензия феналидона получила за счет наличия в дисперсионной среде оптимального количества ПВП, растворенного в ней. Поливинилпирролидон, адсорбируясь на вззе-пенных частипах действующею вещества, выравнютет разность по-•дярностей мезду часишами и средой *л делает возможным образование сольг тнпх оболочек, которые препятствуют сиеллелию частип и,-образовагаш агрегатов, способных осаждаться.

в). Сусяендированне фояалндона при температура воды 60-70°С улучшает седиментационную устойчивость суспензии вследствие растворения какой-то части фенасала и образования полимерного лекарственного соединения, что в свою очередь мояег быть одной из причин пролонгирования действующего вещества и увеличения антгельшнтного оффекта.

Частичное образованна полимерного лекарственного вещества фоналидона происходит за счет взаимодействия между амлдными группами звеньев в цепи ПВП с гидроксильными группа!,ш и протонами глдрсксилз и амида молекулы фенасала.

г). Существенное значение имеет таете выбор поверхностно активного вещества - полимера полквшшлпирролидона. ПВП ..орошо растворяется в воде и образует колловдше систеш, которые могут , дительнсэ время зэдорзлваться в кровяном русле. Поэтому о?- приметается з качестве шгазкозаменителя крови.

Растворы ПЕП пржмсзштт при бактериальных и вирусных иифек-ггаях, оногах, облучении радиоактивными веществами, различных токсикозах, поскольку механизм его лечебного действа многообразен: стимуляция ретсудозпдотелиальпой системы, улучшение функции почек, глохаппязскоэ разведение токсинов и проведение их через почечный бартер п др. (М.Д.МаикоБСюгЙ, 1978).

Препарат - ползвинплпярролпдона обладают пролонгирующим действием» Механизм пролонгирующего действия полтзшчлптгрролидош до конца ещэ пэ лсоп. Многолетний опыт применения полцшпгалпирроли-допа в качоство пролонгирующего агента (м.м. 50-60 чнс.) л заменителя шюзка крозп (и.и. около 12 тыс.) свидетельствует о безвредности ого го полимера для человека (И.С.Мо'лочаева, 1955; В.А.Кочеткова и др., Г967, И.М.Рабинович, 1965, 19"2)

Торапезтичзскйя доза фепалздона при монпозпозо овен установлена па 144■ягнятах, естоственно пивазнровапных Поа1ов1а <:5з>ппг;а. . с этой целью препарат вводштп животным в..,озах 90, 60, 45 и 30 мг/кг в форма 3$-ной водной суспензии утром натодак поело ночного голодания.

Испытанно антгелышнтика в сравнении с фонасалом в опытах 'на ЬО ягнятах, спонтанно зараженных мошезиямя, показало, что феналидоп в дозах по ДВ 75, 50 и 25 мг/кг показал 100$-нуи эффективность, тогда как фэнасал в испытанных дозах 75" п 50 иг/у проявил соответственно экстенсэффоктиг^ость 901ю,0 и 80-13,33$.

В опыте на 24 ягнятах, спонтанно зараженных М. ехргшаа , феналидон, по данным убоя животных и гельминтологического вскрытия кишечников, в дозах по ДВ 50, 37,5 и 25 да/кг, т.е. в дозах порошка феналидона округленно 60, 45 а 30 да/кг, проявил 100%-ную эффективность.

Испытание феналидона в дозах 30 и 60 мг/кг на 60 ягнятах (в подопытные и контрольную группы взято по 20 животных) показало,, что препарат в дозе 30 мг/кг проявил при мониезиозе ЭЭ = 95^4,87$, а в дозе 60 мг/кг - 100$.

Таким образом, феналидон во всех испытанных дозах оказался весьма эффективным препаратом при мониезиозе овец.

Оптимальной терапевтической дозой феналидона является 45мг/кг (ЭЭ = 100$), максимальной - 60 мг/кг (ЭЭ = 100%).

Во всех испытанных дозах антгельминтик не вызывал каких-либо отклонений в физиологическом состояния животных. ,

Производственное испытание феналидона в доза по ДВ 50 мг/кг на 760 ягнятах, спонтанно зараженных М. схрапса • , и фенасала в этой se дозе на 100 ягнятах показало, что эффективность дегельминтизации ягнят при мониезиозе феналидоном составила 100%, фонасалом - 85,7Î3,52$.

Изучение острой токсичности феналидона в сравнении с фена-салом на. ягнятах 3-4-месячного возраста'показало, что феналидон . в десятикратной терапевтической дозе (максимальной) не вызывает каких-либо отклонений в фязис-лгическоы статусе здвотных; фена-сал в десятшсрат. 2 и феналидон в даадцагикрагяой дозах вызывают у л^вотны.. только легкую диарею и кратковременное поншшнир anno тита.

Проведенн четыре комиссионных испытания фзналидона при мониезиозе и других аноплонефалятозах овец на 190 животных, в том . числа па 140 кквоишх с убоем к гольмннтояогическим вскрытием тонкого отдела кишочника, в оьпезодчоских хозяйствах различных зон отраяы.

Два опыта проведены в Краснодарском крае (комиссии возглавлял д.в.н. ,лроф. î.l,J1.Кузнецов) и по одному - в Ростовской и Даамбулской областях (комиссии возглавлял д.б.н.,проф. Г.А.Котельников). Фепалццон в дозах 30 , 45 и 60 мг/кг против ¿îonieaia expensa и М. bene deal ' п Б дозе-60 мг/кг против îiiyseiiezia giardi показал IOO/S-ную эффективность.'Паяакур

в дозе 30 мг/кг при мониезиозе овеп показал ЭЭ = 60il6,3í? и ИЗ = 86,4¿II,4$.

■ Следует отметить, что высокая эффективность феналидона в одном из опытов в Краснодарском крае получена при очень высокой интенсивности мониезиозной инвазии: у 10 ягнят контрольной группы в среднем на животное обнаружено 19,6 экз. пестод. Из 192 собранных мопиезий 32 были неполовозрелыми (16,6$).

Широкие производственные испытания феналидона при мониезиозе и других аношюпефалятозах овеп проведены в различных зонах страны в 1982-1984 годах. Лла этих целей по разработанной наш! временной научно-тэхнической документации Куриловским эксперимент2льно-проязводстваннш предприятием ВИШС изготовлено 4,14 т феяалидона.

В 1982 году в хозяйствах Лабянского района Крагчодарского *срая обработано фена.ткдоном npz моншззлоро около 15 тысяч овеп. Контролируемые нами испытания пропаратэ проведены на сем1т отарах (6079 ягнят). Фекзлядон в дозах 30-60 мг-кг, по данным гелъмийто-копрологпческих обследований и г- -ьминтологических ^скрытий животных, против М. ехрапза п M. bensderd . показал 100^-ную эффективность. ' -

В Д7.зкбулс1-сой сблас— Каз.СС? обработано феналидон л при оноплоцсфэлятозах около 100 тыс. овец. Учитывая, т :о первые партии фзнэяидаш были нлзкого качества, так как они были лзготовле-1Ш с использованием пртн.дагазпой техники, го фоналидон , особенно з Казахстана, прилеплял в основном в доза 60 мг/кг. Контролируемо испытания препарата проведены на трех отзрах, овец различного возраста (1933 головы), естествош. ; етваздрован"шс монле-зтт н глааниезгокет. Иолучэна высокая эффективность.

В 1033 году широкие производственные испытания феналвдонз проведены а Краснодарском к Ставропольском краях, Саратовской и Дгамбулской областях, в 1984 голу - в РСФСР, УССР я Каз.ССР. Во всех лаптопах, где применяли фоналидон при мониезиозе и др.ано-плопефалятозах овеп, получен высокий терапевтический эффект.

На:,я разработана па фэпалидон нормативно-техническая документация: пастаги ;шо, технические условия л промышленный регламент, которзя было утворздепа соответствующими компотонтпнки организациями.

Приказом начальника Главного управления ветеринария МСХ СССР Й 79 от 17 октября 1984 г. феналидон принят на внедрение в

ветеринарную практику.

За пять лет внедрения феналидоиа в практику (1985-1989 гг.) в масштабе Союза Куриловским экспериментально-производственным предприятием (отделом) ВИГИС изготовлено 86,16 тонн феналидона. По данным Главвегупра Госагропрома СССР и ВПГК", за четыре года внедрения (1985-1988 гг.) обработано, феналидоном против моняеэио-за и др. аноплоцефалятозов 00,8 млн. овец а пслучен экономический эффект wn сумму 2,878 млн.рублей (учтена только разница в стоимости доз фенасала и феналидона).

Способ лечения мониезиоза овец феналвдоном защищен авторским свидетельством й II57727 (П.П.Диденко, Н.В.Демидов, В.Г.Назаров, Б.И.Кучарук» М.В.Вороник, 1985)..

В дальнейшем,в развитие предложоияога наш метода соверпен-ств<_зания лекарственных форм антгельминткков щтем их сочетания с полимерами, разработаны в ВИГИСе препараты фенапэг (Л.Е.Ворэ-та и др., 1986) и пэгкфэн (А..НД!ихайлюк и др., 1988).

ВГНКИ разр. богапа лекарственная форма фенасала под названием "фенадек" (Л.В.Плогинская, М.В.Надпито, 1990). Препарат рекомендован в тох Ео дозах при коннозково овзп, что к-фшйлндон,

ЧАСТЬ 4

РАЗРАБОТКА ТЕРАПИИ СТРОНШИТОЗОВ ЖШ1УД0ЧН0-КИЗШЮП) ТРАКТА овщ швдшом

Тквидап - оточоствеияый шграктел тартрат синтезирован в Института оргашпоскоь яиши nv. Н.Д.Залшскоуо Ali СССР.

В химическом отноиэнии наедая прэде .тавляст собой 1,4,5,6-тотрагидро-1-{,штЕЛ-'2(2-(2-'гцаак^1 вшшя пврзгвддо Taptpas. Препарат состоит из суммы цыс- и грьпсиаоцзроа - 98,4$; содержание активной части - трансизомзра составляет 95,4$.

По физическим свойствам тшшдия - белый кристалякчемшД порошок, хорошо растворимый в воде (до 12%), горький на вкус. Способ получения препарата зь4ищон авторским свидетельством.

По данным зарубежных авторов, пирант^л тартрат высокоэффек-THBi—l при стронгилятозах пищеварительного тракта овец и крупного рогатого скота, лмлудочно-кшпечных нематодозах лоиадей, аскаридозе и эзофагостомоза свшэй, аскаридаозе кур, а также при

токсокарозе, токсаскаридозе, унцинариозе и анкилостомозе собак ( S.C.Austin et al. , I96F: H.I.Cornwoll et al., 1-966, 1967; H.L.Cornwell , L.II. Jonen , 1969; D.H.Zimmer-nan et al. , 1971; J.Erracaldo at al., 1972; ü.D.Okcn , 1975; S.P.Pratt , 1981 л др.).

Отечественный препарат тпвидин сначала бил испытан наш на белых крысах, экспериментально зараггашшх Kippostrongylus brasllienala . Препарат п дозах 20 мг/кг и выше'проявил 100$-ную эффективность против половозрелых нематод. Против неполовозрелых гельминтов активность сптгояьминтика прямо пропорциональна их розрасту: против суточшг- - ЭЭ = О, ИЭ = 29,9*20,47$, трехсуточных - ЭЭ = 66,6±21,09$, ИЭ = 98,4±5,61$, пятисуточних -ЗЭ = 83,3*16,67$, ИЭ = 29,6*2,82?.

Опиты па крисах показали, • что знтгелъминтная активность тиви-дпна не зависит от способа его вводоти (перорзльного или ■■од-кошого).

Терапевтическая доза тивлдиг при стронгилятоз^х аелудочно- ■ кишечного тракта овей установлена в опытах па-590 ягнятах, спонтанно заракенных нематодами.

Испытанно тявндпна в дезах 15, 20, 25, 30 мг/кг в гарме водного раствора прп пороральном применении в огш: х на 40 ягнятах с убоем и гельминтологическим вскрытием оргапов показало, что пропарят в дозо 20 ¡т/кг л выше при сгропгплягозах желудочно-кишечного тракта ОВСЫ ( ВшюяЪопип brigonocephalua, naenonchua с ont ortras, "emafcodirus lielvetianuo и Ostertsgia

circumoineta ) проявил Ю0$~нута эффективность.

Однако пптгельминтпн в испытанных дозах показал слабую эффективность против Dlcfcyocauluo filar la (ИЭ = 47,570,8$) Ii Trichocephalua oris (ИЭ = 5,8-46,4$).

Терапевтическая доза пшплша уточнена в опыте на 550 ягнятах, естественно шшазироззшшх стронгллятами. По данным гелъ-г.интокопрологлчеекпх обследований гшзотных и убоя 10 подопытных и 3 контролыпос лтибогных, установлено, что тлвидин в дозо 20 кг/кг против d,.гостом, геюпхуеоз и иематодаруоов проявил 100$-нуэ эффективность, лрогзз оотертагий препарат показал ЭЭ = 80is,27$, ИЭ = 98,4*6,07$), а в дооО 25 мгД.''против всех вышеуказанных стронглляг проявил 100$-ную сйроктгтность. Дозу тявндпна 25 мг/кг приняли за терапэзтическую.

Опыт проведен при едадующей интенсивности инвазии в среднем • на животное: буиостомы - II,8*3,2; гемонхусы - 131,3^12,8; нема-тодирусы - 1264±45,8; остертэгии - 798,6^41,4 экз.

В производственном опыте на 1015 ягнятах препарат в дозе 25 мг/кг в форме 2,5^-ного водного раствора (I »«л/кг) при пер-оральном применении натощак, по данным гельминтокопрологических обследований и убоя части животных, показал при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта 96-100^-ную эффективность. Производственный опт, проведен на фона следующей интенсивности инвазии в среднем на животное: буностомы - 18,6^4,I; гемонхусы - 104^ 9,7; нематодирусы - 931¿22,1; осгертагии - 825^3,4 экз. Побочных явлений у животных после применения препарата не отмечено.

При комиссионном испытании в предгорной зоне Кавказа Крас-нодгрского края (председатель комиссии с.н.с.,к,в.н. И.С.Сайфул-лов) тивидин в дозе 25 мг/кг при пероральном применении в оште на 20 ягнятах с убоем показал следующую терапевтическую эффективность : Вчпог '¡ошиа йгЗ-ЕопосерЬаГша - ЭЭ = 75^14,43?, ИЗ = 90,9^9,585?; НаваопоЬсив ссп^агЪив - эффективность составила 100$; 0вЪеПае1а с1гсишв1псЪа - ЭЭ = 77,8^13,85^; ИЭ = 93,2^8,39?; Тг1сЬоаЬ:оп£у1ий фгоЪо1шш8 -ЭЭ = 87,5± 11,02?, ИЭ = 98,?+3,47$.

Токсикологические и фармакологические свойства тивидина и пираятела тчртрата изучали различные исследователи ( и.Ъ.АяЪху еЬ а1. , 1970; 1.11.^пез , Н.Н.ВоШ , Х.Е.Вова1&, 1977; Ш.В.Кочиаявили, 1981; Л.Л.Лаптева, 1984, 1985; Т.С.Новяк и Н.Н.Савченко, 1986 и др.),

Препарат относится к классу умеренно токсичных-веществ; максимально переносимая доза для белых крыс и мышей (пероральное введение) составляет 125 мг/кг; ЛД^ для мышей - 200 мг/кг. Антгельминтик обладает умеренной кумуляцией-, Терапевтический индекс моддина равен 7.

Тивидин в терапевтической дозе но обладает раздражающим действием на слизистые оболочки органов пищеварения, не проявляет аллергизирущих свойств, мутагенного действия, эмбриотоксическоЁ и1 гепатогенной активности, не влияет на функциональное состояние различных органов и систем. По данным И.А.Нпсенбаума, Н.А.Аку-лина а П.П.Диденко (1988), тивидин в терапевтической дозе 25 мг/кг н повышенной 5-кратной дозе не вызывает существенных

изменений в структуре органов и тканей. Овш переносят 10-кратные дозы препарата в форме 2,5$-ного водного раствора; однакб в этой дозе он вызывает у ягнят дистрофические изменения в клетках печени обратимого характера. Тивидин в 15-кратаой дозе«вызывает гибель части животных. У выживших ягнят наблюдается жировая и белковая дистрофия в,клетках печени, набухание ^чителия извитых кана-• льпев дочек и кровенаполнение сосудов коркового слоя.

По данным Н.Н.Савченко (1989), мясо от дегельминтизированннх тявидином животных (терапевтическая доза 25 мг/кг) можно использовать в пдщу через 5 суток после обработки. Материалы по тивиди-ну удобрены Вэтфармсовегом..

Нами разработано "Временное наставление ло применению гивида-на при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овеи", которое утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР 27.05.1985 г.

В 1985 'i;. Институтом органической хЪс..; им. Н.Д.Зелинского АН СССР (г. Москва) и ВНЖГИГ с заводом (г. Уфа) разработаны исходные данные для проекте рования опытно-промышленной установки для производства тивидана, которые содержат-ТУ 113-04-265-85.

В 1986 г. Киевским ВШ1ХСЗР разработан техно-рабочий проект оштно-промцшлеяной установки для производства тивидина мощностью 50 т в год для Чапаевского завода (Самарская обл.), а в 1987 г. выданы рабочие чертежи на установку. Однако ввиду изменения конъюктуры на Чалаерском заводе, несмотря на обращения.в вышестоящие организации (ВАСХНИЛ, Минудобрений, Совмин СССР), строительство опытно-промышленной установки тивидина планируется в париод после 1990 года.

Согласно расчетам, предполагаемая экономическая эффективность от внедрения тивидина в практику для борьбы со стронгилятозами желудочно-кишечного тракта овец составит 59,2 млн.рублей в год (по курсу рубля в 1985 году).

ЧАСТЬ 5

РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗОРШ ТИВВДИНА (ТИВ1ЩИН-1ТАНУ1ЯТ 12,5%-Ш) ДНЯ ГРУППОВОГО ВОЛЬНОГО СКАРМЛИВАНИЯ ОВЦАМ С КОНЦЕНТРИРОВАННЫМ КОРМОМ ПРИ СТРОНГИЛЯТОЗАХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Учитывая недостатки тивидина (горький на вкус, гигроскопичен,-

га

на свету медленно изомеризуется и переходит в менее активную цис-форму) и его особенность.(применяется в малой дозе на I кг массы тела), мы разработали лекарственную форму антгельмштика тивидин-гранулят 12,5%-ный, позволяющую применять прэпарат путем группового вольного скармливания овпам ъ суси с концентрированными кормами..

В связи с предполагаемой авторской защитой, мы не приводим рецэпта гивитиня-гранулята. Испытание тивидина-гращглята 12,5л— ного в лабораторных опытах на 40 ягнятах, естественно шшазиро-ванных сгронгклятамп желудочно-кишечного тракта (гемонхоз, нема-тодироз и др.), показало, что препарат в смеси с кормом хорошо поедается яивотными и в дозе 20Э мг/кг проявляет высокую ант-гельминтную активность (получен ЮО^-ный аффект).

Тивидин-гранулят 12,5^-пый рекомендован овцам при стронгпля-тозах желудочно-кишечного тракта ь дозе 200 мг/кг (по ДВ 25 мг/кг) в смеси с коншсормоы (100-200 г на животное). Лечебный'корм скармливают аиволшм утром натощак (поело 12-16-часовой голодной диеты).

В производственных опытах, провэдепных в Калмыцкой АССР и Краснодарском крае на 5 отарах (2980 голов) молодняка текущего года рождения, та_лдкн-гранулят 12,5$-1шй,.по данным гальыинго-копрологичоских обследований животных, показал вцеокуп вффоктпв-ность (80-Гл050-

Комиссионное испытание тивидяка-грапулята 12,5/5-пого (ирод-содатель комиссии д.б.п. чро$. Г.А.Котельников) на 60 ягнятах показало его удовлетворительную поедаемость и высо! ю оффзктЕБ-кость препарата, заданного в сцусп с концентрированным кормом.

По дончнм гельминтологических вскрытий части япвотпш:.(в среднем на одного ягнопка в контрольной группа обнаружило: НасиопсЬид со^ог1л1з - 313,3^36,2; Соорег1а рипоЬо.« -'393,3^33,7; Тг1с1юзСгоабУ1ид со1иЪг1£опв1в ~ 5823,3^ 482,1 экз.), тивидин-гранулят 12,5/2-ннй в дозе 200 мг/кг (по ДВ 25 ('"/кг) при гемонхоза п косериоза проявил 100^-нуга эффективность, при грихосгронгллезе Ъс1 = 50±22,36^, ИЭ = 97.,2£?.37#.

На применение тивядща-гракулята при стронгшитозах желудочно-кишечного тракта овец разработан проект наставления, который одобрен Ученым советом ВИГЙС.

ЧАСТЬ 6

ИЗЫСКАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО АНТГЕЛЬМИНТИКА ТКВИДЙЗША ПРИ ДИКТИОКАУЛЕЗЕ И СТР0НШЯТ03АХ ГШДОЧНО-КИШШОГО ТРАКТА ОВЕЦ

оп рубе.-мм прп дактпокаулезе легких 2 стронгилятозах ж^лудоч-цо-клшечного тракта глачных наряду с ншпзорглом и др. препаратами применяют ко.чпозштаю из дзух аптголышлтзков (.жидкость), в состав которой входит 2% шрантела тартрага л 5,09$ основания дпгра-згаш. В Ье.тткооритапип этот препарат получил название "банкинг Д", :ю Франции - "спнтельм" и "бовигельм".

По дашшм зарубежных и отечественных автороз ( Н.Ь.СогштеИ,

.И. , 1972, 1973; Д.В. Лоза , 1975; Е.С.Згардан, 1975 и др.), башинт Д в, дозах 0,5-0,7 .мл/кг прл пероральном применении является высокоэффективным средством при сгронгилятозах жвачных. Е.С.Згардан (1985) при прлменешг* баншшта-Д в дозе 0,7 мл/кг при гемонхозо и нематодорозе получил 100$-ную эффективность, при . сстертагтгазэ ЗЭ = 80-100$, ИЭ = 94,7-100^, прл трихостропгилезе ЭЭ = 40-100$, ИЭ гг 90,7-100$, при дактпокаулезе ЭЭ = 75", ИЭ - С8,6?5.

Отечественной препарат тлвпдазш создан на основе комбинации двух оточаствотшх препаратов - тлвидана (близок по химическому строению к мор'антелу хзртрагу) и дитразина основания.

Изучение стабильности тизщщла и его смесей с дитразином показало, что т.ивидял в водных растворах у.тойчив, не подвергается разложению прп стерилизации кшшшдагем как в чистом виде, ик я в смеси с дитразином.

С нолю язнсканкя перспективного комбинированного антгель-г.вштнка помп разработано несколько вариантов тивидизина, предназначенных для парентерального (подкоглого) примопошш. Лучшими признаш два варианта 20^-ной коншптрации: тпвцдизин I, содер-етщпй тпвлдкн, основание дитразппа и воду в соотношении 1:1:8 п тпвздизия 2, содр~>шщт1 эта но компонента в соотношении 1:2:12.

Тивидтшш I имоот рН 7,9, тявидапп 2 - 8,5.

Препарата в мостах няьокцяи (поме лая зигог зтла) вызывают воспалптолышо явления: (в болыдей степени тшшдизин 2), однако, хромоты у нявотшх но паблпдали.

Получен тивидизин I нейтральный. Установлено, что на I г ~ гивидина и I г дитразина основания для получения нейтрального раствора (рН 7,0) необходимо брать 0,125 г винной кислоты. Тивидизин I нейтральный не вызывает воспалительной реакции в местах инъекции.

С пелью изучения терапевтической эффективности препаратов при стронгилятозах овеп проведено 4 опыта на 76 ягнятах с убоем и гельминтологическим вскрытием органов. Определена терапевтическая доза препаратов, равная 0,2 мл/кг (40 мг/кг по ДВ).

В сравнительном опыте, проведанном на 24 ягнятах, спонтанно зараженных диктиохаулюсами и стронгилятами желудочно-кишечного тракта, испытание вариантов тивидизина дая инъекций в дозе • 0,2 мл/кг (40 мг/кг по ДВ), показало, что тивидизин I проявил 100?-ную эффективность против Dlctyocaulus filarla ,

Bunostormim trigonocejihaluin, Haemonchua contortus.Cooperia curticea, а против Mematodirue helvetienus ИЭ = 88,9Í22,2?, TrichostrongyIub probolurua 9QÍ2I ,2?; тивидизин I нейтральный (pH 7,0) оказался на 100? эффективным при диктиокаулезе, буно-стомозе, гемонхозе, нематодирозе и коопериозе, а при трихострон-гилезе его интенсэффективность равна 93,4¿I7;5?; тивидизин П при диктиокаулезе показал ЭЭ = 83,3^16,67?, ИЭ = 98*6,26?, а* , против стронгилят желудочно -кишечного тракта его интенсэффектив-ность была в пределах 67,7-84,3?, .

Таким образом, наиболее аффективным яри диктиокаулезе и стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овей при подкожном." применении является тивидизин I (в т.ч. z его нейтральный вариант). Однако изучение токсических свойств тивидаэинов I и 2 на 34 белых крысах и 24 овцах при подкохном и пероральном применении показало, что препараты при подкожном введении обладают высокой токсичностью для животных. Овпы удовлетворительно переносят препараты в дозе 50 мг/кг, в то время как препараты в дозе 60 мг/кг вызывают токсикозы, а в дозе 70 мг/кг и выше могут вызвать летальный исход. При пероральном применении животные перекосили препараты без признаков отравления в дозе 250 мг/кг и выше. Высокую токсичность препаратов тивидизина при подкожном применений мы объясняем'их быстрой всасываемостью. •

В связи с небольшим терапевтическим индексом тивидизина при подкожном применении (т.и. равен 1,5) и невозможностью его

практического применения для инъекций нши проведен поиск варианта тивидизипа для перорального применения.

Сначала проведено испытанно тпвидизила I при пероралыюм применении в дозах 40 и 50 мг/кг на 12 ягнятах, спонтанно заражениях диктиокаулюсами и стронгиллгами желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 40 и 50 мг/кг полностью излечил всех лшвотнчх от буностсмоза, пематодироза и коопериоза (ЭЭ = ЮС%), при осгерта-глозе ИЗ соответственно дозам составила 87,8±-18,89$ и 89,lil7,99#; при диктиокаулезе (ИИ в средней на животное I4,7ii,5 экз.) тпви-дизин оказался менее активным: в зависимости от дозн получили ГО = 66,1127,3$ и 84,7*2°,8$.

Поскольку составная часть тивидизипа, в большей степени от которой зависит эффективность препарата при диктиокгулезе овен (дитразин), оказалась гюдостаташсйдля л^ лучения высокого терапевтического эффекта, мы тивидин в комбинапии оставили в 1личест-ве 25 мг/кг, а дитразин прибавили в возрастающей прогрессии.

В опыте на 20 ягнятах, естественно инвазированных диктиокау-лясамп, испытали тивидиэкн в дозах 55, 65, 75- и 85 мг/кг. Пропа- • рат в дозе 85 мг/кг полностью излечил ягнят от диктиокзулеза, однако, в данном опыте пк-енслвность пнзазий была низко.. (6,0* 0,9).

В следующем опито на 30 ягпягах мы решили уточнить терапевтическую дозу тивидтаина при диктиокаулезе овен, испытав его в дозах 85 и 95 мг/кг при интенсивной инвазии (в среднем 41,2 гельминта на -ивотное). Препарат в дозе 85 мг/кг проявил ЭЭ = 5016,6$, ИЭ = 88,4*8,4$, а в дозе 95 мг/кг - ЭЭ = 70*15,2"% ИЭ = 99,1*3,05;£, т.е. из десяти подопытных ягнят полностью излечено семь, у остальных трех ягнят в мест-": ателектазов легких, куда плохо доходит препарат, найдено 4 экз. диктиокаулюсов.

Таким образом, терапевтической дозой тивидизина при пер-орал" "ом однократном применении является 95 мг/кг. Не исключаем целесообразности при слабой интенсивности инвазии применять пропарат в меньшей дозе - 85 мг/кг.

Изучение oci^oâ токсичности тивидизина в дозах 85 д 95 :гг/кг на 24 белых крысах л 12 овнах при пероральном применения показало, что крысы легко переносят препарат з 3-е-кратных терапевтически дозах, более, высокие дозы вызывают у .•швоткых токсикозы; овны

легко переносят препарат, в трехкратных терапевтических дозах (255-285 мг/кг) без каких-либо отклонений в физиологическом состоянии, пятикратные дозы (425-475.мг/кг) вызывают у ягнят токсикозы в течение 5-6 часов (угнетение общего состояния, понижение аппетита).

Терапевтический индекс тшшдизина у овец яри пероральном применении около пяти.

Производственное испытание тивидизина в дозе 95 мг/кг при пероральном применении в форме 9,5^-ного водного раствора (I мд/кг) в опыте на' 784 ягнятах 5-6-месячного возраста при зкс-тенсинвазированностп гавотных диктиокаулюсами на 60$ показало высокую эффективность автгельмянтика - ЭЭ дегельминтизации ягнят составила 81,5±5,85$.

Производственное испытание тивидизина в дсае 95 иг/кг (пер-оралыюе применение натощак) на 500 годовалых ягнятах при длк-тиокаулезе (ЭИ = 25%) и стронгилятозах пищеварительного тракта (ЭИ = 100/2) пок-зало высокую эффективность препарата при доктио-каулазе (ЭЭ 90^4,8$) и стронгклятозах желудочно-кишечного тракта (ЭЭ = 92,5*4,21$).

Побочных явлений у животных посла применения тивпдизпна не наблюдалось. •

НЕВОДУ '

1. Предложенная намч на осноеэ обобщения литературных данных классификация направлений и методов изыскания эеых антгель-мивттсов, лекарственных форм ьу. применения, а также способов пролонгации аптгелыпнгного действия препаратов ыокет способствовать в научно-методическом плане целенаправленному проведению работ по скринингу новых антгельмзнтиков и совершенствованию терапии гелышнгозов.

2. Исследования по скринингу новых антгелъыинткков с трема-тод^-иесходо- и нематодоцвдр с; свойствами показали целесообраз- • ность использования для этих целей лаборг -горных экспериментальных код'чай гельмантозов: ¡¡'азсхоХа. кар аЫ с а - на болых крысах п кроликах; Цутапо1ер1в папа и К1рроаЬгопйу1иа ЪгйкШепс.и - па белых крысах.

Установлено, что гогапостронгшгасы крыс более устойчивы я антгольминтикам, чем трихостр~нгилцдн квачшд, поэтому на этой модели можно проводить отбор только высокоэффективных нематодо-стдшх препаратов.

Скринингу за антгельшштлук активность подвергнуто 330 органических соединений.

3. Троматодоыидяне свойства при экспериментальном фаспиоло-зе крыс из 12 испытания: показали два препарата: препа-

рат 'Л 21 в доза 30 иг/ег л трлбромсалшшгаплхид в дозо О I г/кг проявили ICQ%~iïjz> сффогсгззпость, Препарат .'5 21 в дозах 30 и 25 пг/кг л опитау па крс.пиизх а з дозе 20 ¡с/кг в опытах на овцах показал lOOiS—нута фасизюлоиидпую активность. Терапевтический нтденс препарата около 7.

П аттах на кр-л-зх, к поляках я овпз:. (фасгаолез, дикропа-лиоо) даЗутчяолово двуялорпстов в лозах 30 л 40 мг/кг лоь зало эффективность 99,5-100$. Терапевтический индекс ,эрпарата около 10.

Тогаляд в дсзо 25 :гр/кг я шпо пол экспериментальном (кролп-

;га, оглш) и спонтанном фасцяолеэо ошв показал 100%-irjs эффектз-'

"ЛОРЛК.

СулЦолззяоз з дсзо 0,25 г/кг татсокосффектпвин при ^аспиоле-

00 ii гсмонхспо сг5ц.

■1: Цестоцздппо. своЗсхза при экспериментальное гишполепидо-ле крыс из 20 кспнтопшсс пролвшш 7 препаратов. Наиболее оффек-тиашаш при востодозпх ютотзше аряоиош пропорота. Препарат .'5 31- с,' .'5 6 п трибропегошвлашшд в г.озэ 0,2 г/кг показали ¡10 ® G7-75;? (&ффохтивяос5ь контрольного препарата феиасала в отоД дозо -состовпло Л&%).

Препарат Ji 21 и дооэ 0,15 г/кг при ©асперимоятальвом гимено-лояядозо крас л з дезэ 50 мг/аг при спонтанном ыониезиозо овей показал ЮО^-нуэ с^фекпшюота.

5. Немагодошгднуэ активность из 295 испытанных в различной стопопи проявили "50 пропоратсп. При экспериментальном ь.лпострон-гилозе крыс шгражешые яематодецидиыо свойства па уровне, близком к фепбендазолу, показали 13 препаратов (ИЗ = -Ю-^О^). Наиболоо высокооффбктшзшми оказались препарат II-S7 и тшзидпп, которые соответствешю э дозах 20 з 25 мг/кг проявили I00^-ir/a эффектив-

лоегь.

Лри аскаридиозе кур высокоэффективен пипоразин-М-нитробен-зойнокнслый, который по анггельмшгаюй активности в дозах 0,125-0,25 г/кг превосходит известные соли пиперазина.

6. Пррпараты, проявившие высокие трематодо-иаегодо- п неыа-тодоцидные свойства, перспективны для далией» .то изучения в ка-, чествэ анттельшнтиков nps гельшнтозах домашних жпвогных.

7. Разработана новая лекарственная форма фонасала - фенали-дон, обладаю*^ более высокой цастодопкдаой активностью, чем фо-насал. Фаналидон рекомендован для индивидуальной дегельминтизации овец при мониэзиозо в дозах 30-60 мг/кг сухого вещества. Оптимальной терапевтической дозой фзналидона является 45 мг/кг. Препарат вводят животным пероралыю в форма 3%-ио& водной суспензии но 1-2 ш на I кг массы тела утром натощак (ЭЭ = 95-100$}.

8. Феналкдон в терапевтических дозах нб вызывает какЕХ-либо изменений в физиологическом состоянии зшвотных. Пропарат в даад-патнкратно увэ. этеаной терапевтической дозе вызывает у животных легкую диарею к кратковременное понижение аппетита.

9. Комиссионные и широкеч производственные испытания фенз-лидона в овцеводческих хозяйствах различных зон страны.подтвердили его высокую ¡эффективность против Uoniezic. os^anaa ,

М. Ъеавйви! и других аноплоцефалят.

10. ha основа разработанной нами научно-технической документации (наставление, технические условия, промышленный'регламент) Куриловскии отделом BKLJ освоен прошдпленшш выпуск феналвдрна.

Препарат внедрен в пракхжку.

11. Изучение зарубежной г отечественной литературы показало, что-одна! из лучших акггельмзналков при. стропгшитозах Еэлудг -ко-кшечного тракта овец является пкрснтел тартрат.

Сшшшровашшк по капсЕ Ешццаише отечествеинкЕ парап х тартрат - тнвдцан пзучзн црп строигплятозех ппщоЕорцтольцого тррнта овап.

'. 12. Терапевтическая доза тдвыдата ти отроягшитозах до'-с-кивечлого тракта овец равна 25 г,т/кг (8ф$евтттоть до 100$). Препарат задаст кевотнш: в форма 2,5$-hoi-o водного раствора I ил/кг перорально натощак. Тиаядхк в терапевтической дозе ira 2 эцвеот какие-либо изконенай в фкссологачоскои esetyes

животных. Терапевтический индекс препарата равен 7.

13. Производственные и комиссионные испытания подтвердили высокую терапевтическую эффективность тивидинв в дозе 25 мг/кг при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овеп. В производственном опыте эксгенсэффективность дегельминтизации против SanostonuB trigonocephalun , Saenonchus contortua ,, Heeatodirus helretlaoos и Ostertagia clrctnclneta составила 96Í4,0-100?.

В комиссионном опыте против H.contortue получен 100?-ныЙ Эффект. Против В. trigonocеphalum , 0. clrcumcincta и Irlchostrongjrlus probolurus - SO ,9-98,9?.

14. Из анализа литературных данных по токсикологии и фармакологии пирантела тарграта и тивидина следует, что препарат относится х классу умеренно токсичных веществ, обладает умеренной кумуляцией, в терапевтической доза 25 мг/кг и повышенной о-крат-ной дозе не вызывает существенны* изменений в стр/r уре органов и тканей.

Мясо от дегельминтизированных тивидиноц животных можно использовать в пищ через 5 суток после обработки.

15. Материалы по тивиднну одобрены Ученым со: jtom ВИШС и Ветеринарным фармакологическим советом. "Временное наставление"..

• утверждено Главным управлением ветеринарии МСХ СССР. Строительство опытно-промышленной, установки тивидина планируется в период после,1990:года.

16. Учитывая особенности тивидина (малая доза) и 'недостачи (горький на вкус; гигроскопичен, на свету медленно изомеризует-ся и переходит в менее активную цис-форма /, разработана лекарственная форма апггельшштика (гранулы), предназначенная для дачи . овцам в смеси с кормом. .

Гивидин-гранулят 12,5?-шй рекомендован для применения овп"м при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта в дозе 200 мг/кг (по ДВ 25 мг/кг) в смеси с концентрированным кормом (100-200 г на животное). Лечебный корм скармливают животным утром натощак, (после 12-16-часовой голодной диеты) rp-шювнм способом.

17. Производственные испытания и комиссионный опыт подтвердили высокую терапевтическую эффективность тивидина-гранулята

12,5$-ного при сгронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец (при гемонхозе и коопериозе получена 100$-ная эффективность, не-матодирозе и трихостронгилезе - 90-100$).

18. Б связи с выявленным синергизмом тивидина i? дитразина ' основания разработан комбинированный антгельми. гный препарат ■ "тнвидизин". Тивидизш в водных растворах устойчив и не подвергается разложению при стерилизации кипячением.

19. Тивидлюин для инъекций (20^-ный раствор), в терапевтической доза 40 мг/кг (Т+Д=20+20) при подкожном применении обладает высокой (100$-ной) антгельмзштной активностью при диктиокаулаза легких и сронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец. Однако препарат в дозе 60 ыг/кг вызывает токсикозы, а при дозе 70 мг/кг отмечены случаи летального исхода у овец.

20. Разработана композиция тивидизина для перорального применения, а также установлена терапевтическая доза - 95 ыг/кг (Т+Д=25+70), по. азавшая высокий терапевтический эффект в лабораторных и производственных опытах при диктиокаулезе (ЭЭ = 7015,2-100$; ИЭ = 99,I¿13,0-100$) и сгронгилятозах пищеварительного тракта овец (ЭЭ = 8I,5Í5,8-92,bÍ4,2í&). Препарат вводят овцам перорально утром :а тощак в форме 9, 5^-ного водного раствора -

I шг/кг.

Терап-втический индекс тивидизша у овец равен 5,

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДДОЖЁНШ . •

I. Внедрен в практику фек-::,тидон -г новая лекарственная форма фенасала, в результата чего в 2-4 раза снижена терапевтическая доза антгельминтика при юниезш.зе овец, уменьшена стоимость дегельминтизаций и повышен социальный и научно-технический эффект. На препарат феналидоя разработана научно-техническая до1у-ыенгация: наставление, технические условия, промышленный регламент.

За пять лет внедрения феналидона в практику (1985-1989 гг.) изготовлено и реализовано хозяйствам страны 86,16 т препарата и получен экономический эффект на сумму около 3 млн. рублей (учтена только разница в стоимости доз фенасала и феналидона).

2. На примере разработки лекарственной форма фенасала -феналидона рекомендуем испольговать полимера для повышения ант-гельминтной активности и совершенствования лекарственных форм антгельминтных препаратов.

3. Предлагаем к внедрению в практику при стронгшштозах желудочно-кишечного тракта овен новый отечественный антгелы,-штик тивидин и его лекарственную форму - тивидин-гранулят 12,5#-ный, предназначенную для группового вольного скармливания овпэм в

с"2сп с концентрированными кормами. На препарат разработана необ- . ходимая научно-техническая документапия.

4. Предлагаем к внедрению в практику комбинированный препарат тивидизин, разработанный на основе тивидина и дитразина.

Установлен антг'ельминтный синергизм комбинации этих препаратов, а также ра'зраоотана терапия диктиокаулеза легких и строн-гилятозов желудочно-кишечного тракта овеп тивидазином при пер-оральном однократном применении.

5. Предлагаем ряд препаратов, выявленных- в результате скрининга на лабораторных моделях гельминтозов,-для дальнейшего изучения в качестве антгегьминтиков:

а) при трематодозах - препарат Я 21, дибутилслово двухло-рпстсе, тегалнд;

б) при цестодо.зах - препарат & 21, Л 31-с и № 6;

в) при нематодозах - препараты й 27, № 67, Л 79, пиперазин-М-нитробензойпокислый и др. ,

6. Рекомендуем использозать разработанную нами на ^снове обобщения литературных данных классификацию направлений и методов изыскания новых антгельмштиков, лекьрственпых форм их применения, а также' способы пролонгации аитгельминтного действия препаратов при проведении исследований по экспериментальной химиотерапии гельминтозов в ветеринарных и медицинских институтах

7. Данные по применению феналидона вошш в Инструкции "Мероприятия по предупреждении и ликвидации заболеваний ж этных гольминтозами" (М.: Агропромиздат, 1989. - С. 14, 18). Данные

по феналидону и тивидину представлены г учебнике для ветеринарр*,х вузов и факультетов "Паразитология и инвазионные болезни сельскохозяйственных животных" (авторы: К.И.Абуладзе, Н.В.Демидов, А.А.Непоклонов, С.Н.Никольский, Н.В.Павлова, А.В.Степанов. -

М.: Агропромиздат. - 1990, - С. 121, 122, 126, 127, 191, 193).

Список работ, опубликованных по тема диссертации

1. Кондраты* В.П., Диденко П.П., Райхер Ш.Г. Вернин-эффективний

анггельмингный препарат, обладающий тре,йт ,до- н нематодо- -пидннми свойствами //Тезисы докл. на конф.,посвяя. 100-ла-тш> со дня рождения акад. К.И.Скрябина. УЗНИВИ.-Ташкент, 1978. - о. 35-66.

2. Диденко П.П., Демидов Н.В., Кондратьев В.П., Гольдфарб Я,Л., ■ Сгоянович В.М. Испытание отечественного пирантеда тартрага

при экспериментальном ншпостронгилизе белых врио //Гельшш-тозы человека, животных, растений и меры борьбы с ними. Тез. докл.научн.конф. Всес. о-ва гельшнтол. АН СССР. -М., 1980.- ; С; 48-50.

3. Диденко П.П., Кондратьев В.II. Сравнительное испытание активи-

рованного l стандартного фенасала при экспериментальной ги-менолепидозе //Гельмвнтозы человека, животных, растений и меры борьбы о ними. Гез.докл. научн.конф. Веер, о-ва гвлыаш-тол. АН СССР. - М., 1980. - С. 50-51.

4. Кондратьев В.П., Диденко П.П., Михайлипйн Ф.С. Испытание тега- ,

лида при вкслериментальном фасциолезе лабораторных животных . //Про^ляакгшса к борьба с тремагодозами животных в зонах мелиорации земель. Тез.докл. Всвс.конф. -(Баку, 1-3 июня . 1983). М., 1983. -L. 89-90.

5. Диденко Ц.П., Демидов Н.В.. Тивидан..при стронгилятозах овец

//ветеринария. - М., I983.-J5 2. - С, 45-46,

6. Кондратьев В.П., Диденко H.H. , Демидов Н.В., Воробьев U.A.,

Михайлицнн Ф.С. Эффективность новых производных салицилани-лида при фасциолезе животных. Доклады ВАСХНИЛ. - М., 1981. - Л 9. - С. 32-34.

7. Хдденко П.П., Демидов Н.В Назаров В.Г., Кучерук В.И. и Воро-

нин М.В. "Способ лечения мониезиоза эац". - Авторское свидетельство Л II57727. Приоритет 6.08.1981 г. Зарегистрировано 22.01.1985 г.

8. Демидов H.B., Диденко П.П., Кондратьев В.М. и Твердохлебов П.Т. "Антгельминтное средство' - Авторское свидетельство-№ I2II9I8. Приоритет 4.12.1980 г. Зарегистрировано II.10.1985 г.

'9. Диденко П.П., Демидов Н.В., Петров Ю.Ф., Воробушков А.Г. и Абалихин Б.Г. "Анггельминтное средство". - Авторское свидетельство Л 1225078. Приоритет 21.05.1981 г. Зарегистрировано 15.12.1985 г.

10.' Тайц С.З., Гольдфарб Я.Д., Стоянович Ф.М., Волькеншт».Лн Ю.Б.,

Фабричный Б.П., Карганова И.Б., Черняк Н.В., Демидов Н.В., Диденко П.П., Симонов В.Д. и Икрина М.А. "Способ получения тартрата транс-1,4,5,6-тетрзгидро-1-метил-2-/2-(2-тиенил) винил/ пиримидина". - Авторское свидетельство № 1302658. Приоритет 18.07.1985 г. Зарегистрировано 8.12.1986 г.

11. Нисенбаум И.А., Акулип H.A., Диденко П.П. Влгчше тивидизйна

па организм овец //Бгол. Всес. ин-та гельшштол. -М., 1986. - Внп. 42. - С. 52-55. . •

12. Диденко П.П., Музыковский А.М. Феналидон для ветеринарных

целей. - Технические условия. ТУ 10-07-204-06. - М., 1986.

13. Диденко П.П., Демидов Н.В. Феналидон - препарат для борьбы

с аноплонефалятозами овец и цестодозами собак. - Информ. листок. - И., 1987. - 4 с.,'

14. Диденко П.П. Феналидон при мояиезиозе овец //Ветеринар!' -. -

М., 1988.-й 2. - С. 46-48.

15. Диденко П.П.', Сайфуллов И.С. Эффективность тивидина при

стронгилятозах ОЕец //Ветеринария.• - М., 1988.-Д 5. - С.

35-36.■

16. Диденко П.П. Кузнецов М.И., Котельников Г.А., Султанку-

лов Т.Д., Попов М.А., Кучерук В.И., Дроздов Ю.С., Сторо-зук И.А. Эффективность фензлидопа при мсниезиозе овеп //Ветеринария. - М., 1988. -18. - С. 12-13.

17. Диденко П.П. Фоналпдон при мопкозиозе //Оецоводство. - М.,

1991. -- ¡5 5. - С. 41-42.

18. Диденко П.П. Скрининг трематодоцвдов на лабораторных шшот- .

них, экспериментально зараженных 1?аео1о1а ЬэраЬ1са (Ь., 1758) //Тез.докл. научн.коиф. "Методы профилактики й-борьбы с грематодозамп человека а швотных". г. Суш, 9-11 октября 1991 г. - М., 1991. - С. 43-44. . .

19. Диденко П.П. Испытание тивидана.при стронгилятозах нелудочно- ■

килечного тракта овец в производственных условиях //Бюл. Всес. «к-га гельыинтол. - М., 1981, - Вш. 55. - С. 33-35.

20. Диденко ШП., Султанкулов Т.Д. Производственные испытания"

феналидона при аношюцефалягозах овец в Казахской ССР //Бш. Всес. ш-та гельыинхол. -М., 1991. - С. 36-39. .