Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Состояние симпато-адреналовой системы у больных с нарушением надпочечникового стероидогенеза и жирового обмена

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние симпато-адреналовой системы у больных с нарушением надпочечникового стероидогенеза и жирового обмена"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДП11ПНСКПХ НАУК ЭНООКРИНОЛОГИЧЕСКПЯ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК б1б.452:577.175.5+б1б.839]-008.6+б1б-008.939.15

состояние сшмпато-адреналовоья

СИСТЕМЫ у БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЕМ НАДПОЧЕЧНИКОВОГО СТЕРОИДОГЕНЕЗА И! ЖИРОВОГО ОБМЕНА

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

КРЫЛИН Вячеслав Васильев

Москва - 1996

Работа выполнена в Эндокринологическом научном центре Российской Академии медицинских наук (директор - академик РАМН, профессор И. И. Дедов)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н. П. Гончаров

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор В. Н. Бабичев доктор медицинских наук, профессор П. П. Голиков

Ведущая организация - Московский Государственный Университет им. М. В. Ломоносова

Защита , состоится 1996 г. в/Стасов

на заседании специализированного совета Д 001.13.01. в Эндокринологическом научном центре РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, дом 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук

В. Я. Игнатков

ОпЛчшигш 6iic);<;ii'Mi:"iec:;nx гсгп.ччтернгпн; к;1те\оламнноп у здоропых ЛЮДОЙ, ра.ЫИЧПЯ ИХ уровней 1! Г!.!!):!МС к|и>ви, обусловленные полом, слабо отражены и литературе. И имеющихся в настоящее время публикациях либо исследовались специфические контпнгепты .чл.оропых людей (солдаты и т. п.), либо не проводилось градации но признаку пола (I.Sanerl)ier el al., 1977, J.Odink et al. 1090, С.ННюП el al., 1905). Многие патологические процессы n организме сопровождаются нарушением временной организации физиологических функций и связанными с этим метаболическими сдвигами. Знание циркаднанных ритмов катехоламшюв у здоровых людей, взятых из той же популяции, что и больные, представляется необходимым при изучении тех или иных патологий, обусловленных вовлеченностью симпато-адреналовой системы, для проведения адекватного компаративного анализа с целью выяснения количественных и качественных отличии у больных.

Характер изменения уровней катехоламшюв в плазме крови, а также соотношений между ними при пшертензиях различного генеза тучен неполно, хотя в генезе, в частности, зссенциальной гипертензии вовлеченность симнато адреналопой системы признается как отечественными, так и зарубежными ученым» (Х.М.Марков, 1970, Н.Т.Старкова,ред., 1991, E.C.Martin et al., 1981, A.Ganguly с a!., 1983). Большинство m имеющихся до настоящего времени работ, связанных с изучением катехоламшюв при тех или иных отдельных видах пшертензнй, включал гипертензию у больных болезнью Иценко-Кунпшга, было проведено арц анализе экскретируемых катехоламшюв в моче '(Г.С.Молчанова, 1983). Однако, как достаточно хорошо известно, между уровнями катехоламшюв в крови и моче имеются различия, особенно это касается дофамина (Э.Ш.Матлина, В.В.Меньшиков, 1967, T.Akerstedt, L.Levy, 1978, J.Odink et al., 1986). Появившиеся в последнее время работы, проливающие свет на

различие характера распределении а дре 11 о | >с це i гго ров на аднпоцитах, обусловленных их различной локализацией в организме (гипоидный и андроидный типы ожирения) наводят на мысль о возможной ответственности катехоламннов за развитие атероскле|>отнческнх процессов и появление гипсртензни у больных ожирением. Однако, поп ¡юг о вовлеченности катехоламннов и развитие гинертензан у больных ожщкмшем гнпоталамичсского тина, вопрос о различии уровней катехоламннов у больных ожирением гипоидного и андроидного типов и связанного с этим различия в развитии атеросклероза и последующей пшертензни в настоящее в[>емя недостаточно изучены. Не исследованы и возможные нарушения цпркпднанных ритмов у больных ожирением с гинертешшей и без таковой.

При исследовании больных болезнью Иценко-Кушннга с гипертензией и без таковой основной акцент делается на изучение стероидных гормонов. Обусловленные гннеркортицнзмом изменения уровней катехоламннов, особенно после одно- или двусторонней адреналэктомни, не находили у исследователей должного освещения, хотя хорошо известно, что между катехоламииами и стероидами существуют множественные взаимодействия. Начало этому лежит в мо{х}юлогически тесном контакте между substantia corticalis и substatia medularis. Однако, эти взаимодействия остаются малоизученными при данных патологиях (В.Б.Заргштьянц, 1967, Г.С.Молчанова, 1983). Недостаточное изучение этих проблем было связано с отсутствием надежного, воспроизводимого и чувствительного метода определения катехоламннов в крови общей циркуляции, в особенности при столь низких уровнях, как при одно-, так и при двусторонней адреналэктомзш. Существовавшие до недавнего времени фдюорнметрические методы определения катехоламннов позволяли определять их лишь в тканях и в моче, причем только, норадренглин и адреналин (Э.Ш.Матлина, В.В.Меньшиков, 1967). И только появившийся в последнее время метод высокоэф<1>ектнвной жидкостной хроматографш! (ВЭЖХ) с использованием электрохимической детекции сделал возможным одновременное определение всех трех катехоламшюв в плазме крови и ликворе (F.Felig et al., 1982). Кроме того, изучение ццркадканных ритмов катехоламннов требует частых заборов

кропи и, для того, чтобы уменьшить количество крсшп при кагздом япборе и обеспечить больному наиболее ¡цедящие условия мам;: был разработан метод определения катехоламинов в микрооб'ьемах плазмы. Применение колонок с меньшим тжутретпптт.т диаметром и модификация подвижной фазы позволили решить эту принципиальную методическую задачу и определять катехоламшп>1 ' в 0,1-0,2 мл плазмы крови.

Исследование роли катехоламинов - адреналина, норадреналина и дофамина в патогенезе БИК как ассоциированной с птертензней, так и без нес; изучение функции симпато-адреналовой системы у больных БИК после двусторонней адреналэктомии; сравнительное исследопашге роли биогенных ашшоа в патогенезе пшертепаии неэндокршшого характера; изучение состояния симпато-адреналовой системы у больных ожирением различного типа.

аостшкеипя этой «е«« Зыпп «с-ас^сг«!.. г.

I ■•' .' спеаугошк© -.3 АЛ ДМ >\

--------

1) Характеристика циркадианных ритмов катехоламинов, а та кисе соотношения адреналина, норадреналина и дофамина в плазме периферической крови у здоровых мужчин к женщин.

2) Выяснение корреляционных связей, образуемых катехоламинамн, стероидными и гипофизартшмн гормонам;; в р.кутшюе время суго: у здоровых людей.

3) Характериг лекп циркадианных ритмов и роли отдельных катехоламинов в патогенезе БИК, как ассоциированной . с птертензней, так и без нее, и изучение уровней катехоламинов и

их соотношения у больных БИК после двусторонней адреналэктомии.

4) Сравнительная характеристика степени . вовлеченности симпато-адреналовой систем^ в патогенез гипертензии другой

природы (эссенциальная, реноваскулярная, первичный гиперальдостеронизм, хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит).

5) Характеристика циркадишшых ритмов катехоламинов у большлх ожирением.

6) Адаптация метода ' ВЭЖХ к определению катехоламинов в микрооб-ьемах плазмы периферической крови.

7) Применение метода косинор-анализд для характеристики биоритмов.

8) Применение факторного и кластерного анализов для оценки суточной ритмики и взаимосвязей между катехол аминами, кортизолом и альдостероном.

I

С .прщгенгашсМи.совршсцнАгр. адекватного „мтла

высокоэффективной жидкостной хроматографии проведено системное определение трех основных катехоламинов - норадреналина, адреналина и дофамина - у здоровых людей, выявлена особенность их циркадианиьис ритмов, а также соотношения между ними в различное время суток. Установлены половые различия катехоламинов в их суточной динамике. Проведен корреляционный анализ, который позволил выявить наличие половых различий в количестве корреляционных связей, образуемых катехол-аминами между собой и другими гормонамиПостроены насинор-диаграммы циркадианныхритмов катехоламинов.

Системным подходом пстлопована роль катехоламинов в патогенезе БИК и выяснено их значение в генезе гипертензии у больных БИЛ. Показано различие в состоянии .• симпато-адреналовои системы у больных БИК, а также у больных другилш формами гипертензии. .•'• /г'/^у.

СКнряь-гернзоппно «чяггптги* еимиато-аярекаловой • системы у больных БИК в отдаленные срони после

2*

адреналэктомии.

4а ритмов катехоламинов у вышеупомянутых групп больных.

_.Пшжедйц__шшдш_цо_и.ссх

(¿1?. <з вышеупомянутых группах больных, показавший существенные отличия а характере корреляционных связей от типовых у здоровых людей.

чЛ? о адренаяовой системы в патогенезе гипертензии у больных ожирением и выяснены количественные и качественные различия в содержании катехоламинов а плазме периферической крови при гипоидном и андроидпом типах ожирения.

7, полученных результатов у здоровых людей" и во всех группах больных, что позволило выявить динамику системного изменения катехоламинов с одной сторолы, а таю/се катехоламинов, кортизола и альдостерона - с другой. Установлены отличия в системности их изменения и различный характер кластеризации.

8ЯРА £5 *ЕЧЯ*3&:

■I

..Шлутаппы«./.,' в,. работе;.,, ..данные , расшщшшх в представление о характере суточной динамики кшпедгол(шшюя у лд~>ровых мужчин и жешцин, а также у больных БИК без гипертензии и с таковой, больных с двусторонней адреналэктомией и больных ожирением без гипертензии и с гипертензией.

<0 Доказано положительно« влияние .-шм^сугитрльной «»•< терапии глюкокортикоидами у больных с двусторонней адрепалэкпгомией на- повышение уровня норадреналина и нормализацию соотшшений катехоламинов-

О _Выявлено нарушение ниркаппинных рнтмо^

ОРр катехоламинов у больных ожирением с гипертензией и без таковой и статистически достоверное превышение мезора норадреналина у больных ожирением с гипертонией, что позволит проводить более адекватную терапию, направленную на нормализацию, симпато-адреналовой системы и, тем самым, уменьшить риск развития атеросклероза и нормализовать артериальное давление.

^ -Адаптация-метопа , выедкозффектшшой

л жидкостной хроматографии для малых объемов плазмы крови, который в течение последтлх четырех лет рутинно используется в ЗНЦ в диагностике и проведении научных исследований.

я ВстыЪ

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции Эндокринологического научного центра РАМН "Iй с}>евраля 1996 г. Материалы диссертации доложены на 1ой Всероссийском симпозиуме по хирургии надпочечников (Санкт-Петербург, 1992) и на Зш Всероссийском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Самара, 1994).

Wir 8 fifiHa'iitfjLt. Ii

IM—» 1Ш1Ч11М IIIIM11 • Ш MI—IM I 4 MI III IH И IMIft I— II—ПГИШИ ЦГ ГЯ—r II 11 n—ИТ—Г|Д

По теме диссертации опубликовано восемь печатных работ.

Д:;; ТРУ нтрр

Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, изложение и обсуждение результатов собственных исследований, выводы и список литературы. Работа изложена на 216 страницах, включает 29 таблиц, 70 рисунков. Список литературы состоит из 30 работ отечественных и 118 работ зарубежных авторов.

Исследовании были выполнены на II здоровых добровольцах, из них 4 мужчин и 7 п рпкиеН фолликулярной <}mw,

средний возраст - 20 21 г, взятие кчовп осуществлялось в течение суток, через 4 ч - 8, 12, lfi, 20, 21, ел. i и сл. 8 ч. Также был и обследованы 108 больных, возраст которых колебался от 18 до 37 лет, они были распределены на 10 групп:

I группа - 7 больных болезнью Иценко-Кушинга (БИК) без гппертензни, среднее артериальное давление < 140/80 мм Hg, продолжительность заболевания - до 3 лет;

II группа - 10 больных БИК г. гипертензнем, среднее артериальное давление от 1(50/00 до 2-10/130 мм Н^;

Ш группа - Ы больных с двусторонней адренллзктомпей;

IV грутша - 23 больных :>ссепциалыюй гинертеизией, ирод- • лжительноеть заболевании - 4-8 лег;

V группа - 7 больных реноваскулярнон гине|>тензиией;

VI груш га - 9 больных первичным гиперальдостероиизмом;

VII группа - 10 больных хроническим гломерулонефрптом; VIH группа - 10 больных хроническим пиелонефритом;

IX группа - 7 больных гипоталамическим ожирением без гипертензик;

X группа - 11 больных гипоталамическим ожирением с гшертензией.

У больных I-III, IX и X групп взятие крови осуществлялось также в течении суток, как и у здоровых добровольцев.

Больные IV-Ví'í групп были подобраны во ВНИИ Кардиологии им. А.Г- .Мясникова КНЦ РАМН в качестве контроля для больных БИК с гипертензией.

Катехоламины определялись в плазме крови методом , высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием электрохимического детектора.

Для адаптащш метода к малым количествам биологических жидкостей была осуществлена замена колонок с внутренним диаметром 4,8 мм на колонки с внутренним диаметром 2 .им, что

согласно теоретическим основам хроматографии должно поднять чувстшггельность примерно в 5 раз, У МП "ДИА-М" была заказана такая колонка и эксплуатационные испытания подтвердили эти предположения. Использование колонки с внутрешпм диаметром 2 мм и ежедневное протирание поверхности рабочего электрода позволили определять катехоламины в 100 мкл плазмы и ликвора.

Система для ВЭЖХ включала следующие приборы: жидкостный хроматограф высокого давлония "System Gold" фирмы "Beckman" (США), сдвоенный электрохимический детектор "LC-4B/AT" фирмы "BAS" (США), колонка "Элсико" (Сепарон SGX RP-S Cja супер, 100*2 мм, диаметр частиц - 5 мм). Использовали подвижную фазу следующего состава (в мМ): калий-фосфатный буфер - 35, лимонная кислота - 27, динатриевая соль этилецдиамшггетрауксусной кислоты - 2,5, конечная концентрация ацетошггрила - 14%, рН доводили до 4,8 ЮМ NaOH. Скорость потока составляла 0,2 мл/мин.

Результаты определения катехолашшов в плазме периферической крови у здоровых мужчин и женщин представлены в табл. 1. Статистический анализ выявил у мужчин пиркадиатплй ритм только норадреналина, у женщин же обнаружены ритмы всех трех к атехол аминов. Проведенный далее косннор-анализ позволил определить акрофазы и амплитуды выявленных ритмов. У мужчин акрофаза норадренашша прнход1ггся на 13,86 ч (13,86±4,5 ч), у женщин - на 12,55 ч (12,55±4,2 ч). Различие между акрофазами норадреналина у мужчин и женщин оказалось статистически недостоверно. Обнаруженные у женщин цнркадиапные ритмы адреналшт и дофамина имели следующие акрофазы: адреналина 13,36 ч (13,36±2,15 ч), а дофамина - 3,97 ч (3,97±1,2 ч). Амплитуда щфкаднинного ритма норадреналина у мужчин равна 115%, а у женщин - 30,2%. Различие между ними статистически достоверно. Амплитуды циркадианных ритмов адрешшшц и дофамина

оказались равными соответственно 19 и 66,2%. Компаративный анализ среднесуточных концентраций (мезоров) катехоламинов дал следующие результаты: мезор норадреналина у мужчин выше, чем у женщин (265,3 против 140,1, р < 0,0001), мезор адреналина у мужчин также превышает таковой у женщин (198,9 против 88,8, р < 0,0002), а мезор дофамина, напротив, оказался выше у женщин (123,3 против 54,3, р < 0,005).

Интересная информация была получена при п[юнедсшш компаративного анализа процентного соотношения катехоламинов у мужчин и женщин, т. е. весь пул катехоламинов принимается за 100%, а доли катехоламинов выражаются в процентах. Оказалось, что несмотря па различие мезоров катехоламинов, процентное соотношение адреналина и норадреналина у мужчин и женщин практически одно и то же, а разнятся между собой лишь процентные соотношения дофамина - у женщин оно выше (р < 0,;

Результаты определения катехоламиноп в плазме периферической крови у больных БМК без гинертеизнн и с такоьлй, больных с двусторонней адрешыкжтомней приведены на рис. 1-3 в виде 25-75 нроцентнлей, а больных оссснциалыюй гнпертензией, первичным гиперальдостеронизмом, реноваску-лярной птертсизисй, хроническими гломеруло- и пиелонефритом -на рис. 4-5. Проведенный затем косинор-анализ позволил обнаружить циркадиагшый ритм только адреналина у больных БИК без пшертензни и с таковой, однако, если у больных КИК без гипертензин акрофаза адреналина приходится на 15,56 ч, различие с акрофгзой адреналина у здоровых женщин статистически недостоверно, то у больных БИК с гипертеизией -на 23,39 ч, т. е. им* ет место ииверсия ритма. Амплитуды же в обоих случаях hcbcj; пси и равны 2,3 и 5% соответственно. У больных с двусторонней адреналэктомией были выявлены "циркадишшые ритмы" адреналина и норадреналина. Акрофаза адреналина приходится на 0,6 ч, а норадреналина - на 18,25 ч. ' Относительно ритма адреналина можно сказать, что, как и в предыдущих случаях отмечается инверсия ритма, циркадианный

Таблица 1.

Суточные ритмы катсхоламипов (ср.± ст.ош.) (мужчины ,п=>4)

Врешг(«щем) ÍÍA нг/мл ¡(A пг/.кл

á> 335±32 2C5±31 120±6l

** 258±58 206±l65 54±11

/¿ 453±181 130±48 36±9

JÛ 236±47 89±52 25±4

¿y 145±44 * 227±79 56±2

С4. У 166±39 431±171 35±13

> Çj'.J.'ÎUsh. 5 s ¿J! 4:t ßjj ■ Y < t > ■ ) ••.' _ i,.: : ;

( женщины,п=7)

Время ; («тем) ;- f ШШ mTwi■:v А m/мл

S 172±24 94±11 18б±77

/£ 143±30 110±21 78±30

188±45 96±12 54±9 ***

¿O 103±34 92±32 87±20

¿y 129±19 70±13 ** 177±56

¿u. У 105±l6 * 71±14 157±52

! í JH'ûtt. WflfU j ¡•■■tir- Sil í i - " ---

* P < fo сравнении с 8 ч).

*» Р < 0.049 (в сравнении с 12 ч). *** Р < 0.040 (в сравнении с 24 ч)

ритм норадреналина смещен относительно типового у здоровых женщин на 5,7 ч вперед.

Небольшими оказались амплитуды и у этой группы больных: амплитуда адреналина равна 2,7, а норалреналина - 10.5%. Низкие значения амплитуд выявленных биоритмов говорят о низких функциональных резервахспмпато-адреналовой системы у всех трех выше рассмотренных групп больных. Наличие гштрртеготш у больных ВИН отражается в и>шс{>сии ниркпдтишого ритма адреналина у этой группы больных с вытекающими отсюда метаболическими сдвигами. М споры катехоламинов во всех трех рассмотренных группах оказались значительно шике, чем у здоровых женщин (р < 0,0001), что говорит о суппрессии их секреции, но, вероятно, при таких низких уровнях происходит "ир-ге^аНоп" адренорецепторов с повышением их числа н аффинитета. Кроме того, как известно, у этой группы больных выражено перераспределение подкожно-жировой клетчатки с преимущественным расположением в области груди л живота. Лдипоциты при такой локализации имеют преобладание Вг над а2-адрено}»ецепторами с соотнетсвующим доминированием липолитических процегч.-ов над

антшшполитическнмн, »¡то повышает уровень свободных жирных кислот в крови н способствует развитию атсросклерогическнх процессов. Проведение компаративного анализа соотношений катсхоламинов также позволило обнаружить существенные различия у больных этих трех групп. У больных Б И К без гипертензии дофамин присутствует в следовых количествах, у больных БИК с гинертензией домштрует норадреналин, его процентное соотношение достигает 90%. У больных с двусторонней адреналсктомией имеется четкое суточное различие соотношений катехола .«шов. В 8 ч норалренллин обнаруживается в следовых количествах, а отношение адреналина к дофамину равно 2,5 против 0,5 у здоровых женщин. В 16 ч процентное соотношение норадреналина достигает такового у здоровых 'женщин и в 20 ч оно примерно такое же. В целом в 16 и 20 ч спектр катехол аминов очерь близок к таковому у здоровых женщин, что свидетельствует о благотворном влиянии заместительной терапии глкжокортикоидами на общее состояние

?J1£i_L Катехоламннм у больных БИК без гипертензш.

2."0

tí Sj

(о ••:

"Л

180 140 100 60 20 -20

X

о

о

I I

да8 Ш2в Alt XAS NA í*

MI* А» л« SAH CA & Time (hours)

Min-Max Median: value

n

>нс, 2, Катехоламины у больных БИК с гипертензией.

220

180

140

С

00

фоЬ

I

DAS ; JOAit :■: Al* ■ ■ ■ MAS : NAS* DAI* AS A29 HAI*

CA & Time (hours) _

J_ №in-Max

Zip 25%-75% D Median value

Pue. 3. KaTexojiaMifHi.i y 6ojikhi>ix c flBycropoimeii a^penansKTOMiiciL

■rn;

2G0

220

'^■■■■rw.-

4 m

C: 140

£ 100

ym

I

60

: : : : ::•:.:::.... ■20

DD

GD

□

DA8 DA 20 a1b NAS NA20 DA le AS A20 NAM

CA & Time (hours)

_ Min-Max

J 25%-75%

Median value

□

Phc. 4. KaTexojiaMînn.1 y 6ojh>hlix aceemyianMion ninepreïKiiseft, nepai«-HLLM ninepar!i>A0CTep0iui3M0M h peHoaacicyjuipHoft nmepreuaueii (8 h).

700

600

-S'

.C 500

400

si

300

V 200

100

3 0

*ioo

I-1:

MSDA ESNA HAA ' RYDA S.VNA ESA ¡¡.ADA BANA RVA

CA & Time (hourg)

Min-Max 25%-75% Median value

Рис. 5. Катехолампны у больных хроническим гломеруло- и пиелонефритом (8 ч). _

•-V

А. .

-г ■

!чЗ

80о

700 6001 500 400 300 200 100 О

-100

1ЦР

□

Й^Й

СИЗ

США С1Л С1ЛЛ р17м РГЛ ргт

СА & Типе (Ьоигя)

Мш-Мах V 25%-75% МсШап уп1цс

симпато-адреналовой системы, на нормализацию ее функционирования, прежде всего ее медиаторного звена. Однако, концентрации норадреналшш, адреналшт и ' дофамшт, по-нрежнему, остаются на низком уровне.

У больных пшертензией различного генеза, перечисленных выше, кровь была взята лишь в 8 ч. Соотношение катехоламинов при различных нозолопгях представлено на рис. 6, из которого видно, что у больных зссенциальной и реноваскулярной птертензиями соотношение -катехоламинов очень напоминает таковое у здоровых жешцин. По соотношетпо катехоламинов близки между собой группы больных гиперальдоетеронизмом, БИК без гипертензии и хроническим гломерулонефритом. Общее у них -очень низкие, почти следовые уровни дофамина. Близка к группе здоровых женщин и группа больных хроническим пиелонефритом, за тем лишь отличием, что у них процентное соотношение дофамина примерно в два раза меньше, чем у здоровых женщин. У бальных БИК с гипертензией самое высокое процентное

норадреналина у, этих болышх в несколько раз ниже, чем у здоровых женщин, его высокое процентное соотношение, по-видимому, говорит о напряженности симпатической системы. У больных с двусторонней адреналэктомией, напротив, самое низкое процентное соотношение норадреналина, что говорит о еуппреесин Симпатической системы при низком уровне глюкокортикоидоп, что имеет место у данных больных в 3 ч, но утренний прием глкжокортикоидсв приводит к дальнейшем - в 16 и 20 ч - к нормализации спектра катехоламинов при сохранении их низкого урошш.

Проведение корреляционного анализа зыявило наличие значимых частных корреляций, больших 0,5 только в трех из рассматриваемых групп больных: у больных с двусторонней адреналэктомией, рековаскулярной гипертензией и первичным гиперальдостерэтшзмом. При первичном гкперальдостеротзме обнаружена лишь одна. корреляционная связь между дофамином « кортизолом, при двусторонней адреналэктомин корреляшюпльк: связи с другими гормонами образует только норадрепшнш. правда, одну из них - с адреналином. При реноваскулярной гинертеюии все три катехоламнна образуют корреляционные связи, как и у здоровых женщин, но имеет место качественное ргчзличие -адреналин и дофамин меняются местами: 50% выявленных корреляционных связей приходится на дофамин и 25% .- на адреналин.

Представляло интерес сравнить состояние симпати-адреналовоп системы у больных ожирением гнпоталамнпеского тша без пшертензш! и с таковой с вышеупомянутыми группами больных. Полученные результаты приведены в табл. 2, а в табл. 3 - характеристики биоритмов при ожирении после проведения косинор-анализи, Из них пидно, наличие циркаднанных ритмов всех катехоламинов в обеих группах больных. Сравнение акрофаз норадреналина и дофамина покапывает, что в обеих группах больных различия стлтислгчески не достоверны. Однако, сопоставление . акрофаз адреналина выявляет существенное различие - у больных ожирением с пгпертензией она смещена на 8,4 ч назад - вместо 11,08 ч она приходится на 2,72 ч, что говорит о нарушении циркадншшого

IРис. 6. Соотношение катехоламипов при I различных нозологиях (женщины, 8 ч).

Ьда злош]

ритма адреналина у больных ожирением с гипертензией. Сравнение мезоров адреналина не обнаружило статистически достоверного различия (61,7 против 52,8, р < 0,228). Мезор же дофамина у больных ожирением без гипертензии выше (103,5 против 67,6, р < 0,0001), а мезор норадреналина, напротив, выше у больных с гипертензией (213,5 против 108,3, р < 0,0001). Все это позволяет сделать вывод о большей активности симпатической нервной системы у у больных ожирением с пшертензией, а меньшая амплитуда адреналина у этой группы больных (3,85 против 28,4%, р < 0,0001) свидетельствует о меньших функциональных резервах. Сравнение мезоров катехоламипов больных ожирением без ' гипертензии и с таковой с соответствующими мезорами у здоровых женщин позволило

обнаружить следующие различия. Так оказалось, что мезор норадреналина у здоровых женщин выше, чем у больных ожирением без гипертеизии (140,12 против 108,29, р < 0,0047), но значительно шике, чем у больных ожирением с гппертензией (140,12 против 216,55, р < 0,00007). Мезор адреналина же оказался у здоровых женщин выше, чем у больных ожирением без гипертензии (88,81 против 61,67, р < 0,0069) и больных ожиретпгем с итер.ензкей (88,81 против 52,67, р < 0,00001). Мезор дофамина у здоровых женщин был выше, чем у больных ожирением с гшертензией (123,31 против 68,06, р < 0,001) и не отличался от мезора дофамина у больных ожиреиием без гипертензии (123,31 против 103,55, р < 0,35). Из этого можно сделать заключение, что инверсия ритма адреналина, влекущая за собой метаболические сдвиги, в сочетают с значительно более высоким уровнем норадреналина могут вносить существенный вклад в патогенез гипертензии, как со стороны метаболического сдвига, так и за счет повышения пазоконстрикции, обусловленной более высоким уровнем норадреналина по сравнению с группой здоровых жегащш (почти в два раза). Кроме -шго, тромбоциты, как известно, имеют а2-адренорецепторы, к которым норадреналин обладает большим сродством, чем адреналин. Тромбоциты, нагруженные липидами, что отмечается у больных ожирением, продуцируют большее количество тромбоксана А2, который усиливает вазоконстрикцшо и повышает свертываемость тромбоцитов (У/.Р.Оапог^, 1992). Все это способствует прогредиентному развитшо гипертензии.

Затем все больные ожирением, независимо от наличия или отсутствия гипертензии, были разбиты на две группы по характеру ожирения: гипоидный и шщроидный типы. Разделение больных ожирением на эти два типа основывалось на известном факте различного соотношения р]- и а2-адре1горецепторов адипоцитов (А.НЛиБ5еЬа}1, 1985), обусловленного их локализацией. С другой егороны, известно, что {З^адрепорецептсры опосредуют процессы лшолиза, тогда как аг-адренорецепторы - шгпшиполитаческие процессы. У больных ожирением андроидного типа преобладают Рг, а у больных ожирением пшоидного типа - ссо-адренорецегггоры. Как видно из табл. 3, у больных ожирением

Таблица 2.

Суточные ригмы катехоламинов (ср.±ст.ош. )

(Больные ожиуепием пея гнпертопягт)

•^тжтвяяшашпааятйМшиямвАтттлтшк и—i kiiimmü » « пи »wii,».*»—«Ж i«—»—¿bí

jlB^Mm(ÁiáCbt) ; TIA пг/мл Л п.- <>,'< ¡ДА ш/мл

' Г 12б±27 69±l6 124±25

/г 118±23 9б±10 89¿7

255±48 55±9 62±Ю

■■■■у-. 92±21 3 6±6 78±l4

J У 144±18 50±13 95±13

сл. У 91±25 63±17 10б±1б

'(/-ttt/tí, firm. .. •■ * 1)2± ¡-S

с гипертепаией

Врем» (пасы) ЯЛ tu/мл

211+32 99±32 91±13

254±32 110±33 9б±22

245±3б 115±42 74±10

223±33 97±38 7б±11

ш&ж 189±29 101±33 109±12

¿и. У 190±24 77±14 ' 89±9

Jf-'l я f * if i i ■ f ft m > т X . -Г . г wn.- , ; ,'}/>л. о о H(t:~ 14

Характеристики биоритмов ïîA при ожирении

S Лк/ниг:,.'!! (•■) I Л.-чми.пудп { "'-•) .

I ■ ' ....... ........................11 | 5 *

iSçokfCùu; ¿сснщины /л~У)

Таблица Л.

:r/('.mp (m/.'.Uí)

—J

1 ÍV-* i;.-;.:........,..;,,..:.;,,, У 3,97±1.2 123,3±19,7 !

A j 13,36±2,2 19±6,2 88,8±7,5

//A J 12,55±4,2 30,2±14,1 l40,l±12,4

Ojxüjtexue <&tt )

ДА j 3,69±0,7 22,4±7,7 103,5±6,7

A ! 11,08±2,1 28,4±8,5 6l,7±6,3 j

Ш :"■ j 11,151-3,2 . 13±B jj i0S,3±9,S I

Qs^kfiítMtUf с fil? IfpfivLSUrti (П~///

i ,............ ¡ 4,58±0,42 11,3*4,4 67,6±4,1 I i

¡ д j 2,72x0,75 3,85±3,6 52,2±4,2 1

1 //А j 15,09±2,8б 26,9±7,8 213,5± 12,5 j

j GjxhJs¿fiMÉ аиглидхмй гЯ'ил

Г^ТЖ"

л A

j . HA

ra? vctjch»».«

» m

1 • -V;,'-'. " ■:

i A

HA

3,63±0,78 5,34±2,37 11,83*3.23

'.'^st/if/t г&ик (A —6)

20±5 5,4±4,5 26,1±13,2

66,1+4,5 50,4+4,9

133,¿3,4

1,82±1,18

1S,2±8,1

9l,3±7,6 71,8±8,9 197,5±22,9

гипоидного типа выявлены Щфкадианные ритмы всех трех катехоЛаминов, причем акрофазы норадреналина и дофамина совпадают с таковыми у здоровых женщин, акрофаза же адреналина преходится на 5,84 ч, что свидетельствует о налич!Ш десинхронизма этого ритма. У больных ожирением андроидного типа был обнаружен лишь циркадианиый ритм дофамшт, отличие акрофазы которого от аналогичной акрофазы у здоровых женщин статистически недостоверно (1,82 против 3,96, р < 0,17). Компаративным анализ мезоров позволил выявить следующее: различие между мезорами норадреналшш в обеих группах статистически не достоверно (183,9 протип 197,5, р < 0,61), мезор дофамина у больных ожирением гиноидне о типа выше1 (99,4 против 66,1, р < 0,0003), а мезор адреналина оказался выше у больных ожирением андрондного типа (71,8 против 50,4, р < 0,038). Чем выше отношение р1/а2-адренорецепторов, тем быстрее происходит кругообо^ют триацилглнцеролов в адиподитах к тем большее количество СЖК поступает в кровь. Также хорошо известно, что атеросклеротические поражешш сосудов коррелируют с абдоминалыш-яндрондным типом ожирешш (М.Ьа1оп1ап е1 а!., 1979). Выявленные различия биоритмических характеристик катехоламииов у больных ожирением гипоидного и андроидного типов подтверждают это. Более высокое отношение ^¡/аг -адренорецепторов у больных ожщкмшем андроидного типа в сочетании со статистически достоверно более высоким уровнем адреналина приводит в »юге к преобладанию липолитического процесса. СЖК и глицерин высвобождаются в кровь, что повышает риск заболеваний, связанных с развитием атеросклероза и пшертензии. Кроме того, адреналин уменьшает связывание и интернализащпо липопротеинов низкой плотности, что также способствует преждевременному развитию атеросклероза (С.Мая1еге е1 а1., 1985).

Очень важную информацию удалось получить, проведя факторный анализ, широко используемый в последнее время. Основная идея факторного анализа состоит в том, что каждый объект можно представить как определенную комбинацию небольшого числа описываемых логико-математическими средствами основных факторов, к которым сводятся все наблюдаемые явления. Факторный анализ пытается объяснить

вариации комплексных массивов данных в терминах специфических гипотетических факторов, позволяет выявить системность в вариации некоторого числа переменных, • их взаимную скоррелировашгость. Вариации катехоламннов в течение суток описываются одгаш фактором, за исключением 20 ч, когда эта система описывается двумя факторами. Это позволяет, во-первых, сделать вывод о том, что катехоламины изменяются взаимно скоррелирс тнно, "системно", и, во-вторых, что около 20 ч 2» этой "системы" "выпадает" адреналин, что, вероятно, можко объяснить "переключением" активности от симпатической системы к парасимпатической, к "царству уа^ив'а". Факторный анализ "системы", состоящей из катехоламннов и кортизола, показывает, что кортизол и катехоламины изменяются взаимно скоррелировано, "системно", отличие имеет место только в 4 ч утра. Обусловлено это, по-видимому, тем, что, как известно, акрофаза кортизола" пртаодится примерно на 8 ч, и наблюдающийся около 4 ч резкий рост уровня кортизола п гтлпзме периферической крови вызывает временное рассогласование а "системе" катехоламины и кортизол. Рассмотрение "системы" катехоламины и альдостерон показало, что в течение суток она описывается двумя факторами, что позволяет сделать вывод об отсутствии взаимно скоррелированных вариаций адреналина, норадреналина и альдостерона, вместе с тем в 16 ч дофамин и альдостерон описываются вместе одшш фактором, при этом • нагрузки факторов имеют противоположные знаки, что свидетельствует о рещптрокности их отношений в это время.

Факторный анализ катехоламннов у больных БИК без пшертензни и с таковой, а также у больных с двусторонней адреналэктомией выявил отличия при сравнении их с группой здоровых жетщш.

Применение факторного анализа к изучению изменения катехоламннов у больных ожирением без гннертегоии и с таковой дало весьма интересную информацию. Оказалось, что у больных ожирением без гипертензии в 20 ч происходит "переключение", как и у здоровых женщин, т. е. катехоламины описываются двумя факторами, но, если у здоровых женщин в • 24 ч и далее совокупность катехоламннов описывается одним фактором, то у больных ожирением это происходит лишь в 8 ч, а до этого

?ис. 7, ILiucrepitbiit анализ гормонов у здоровых женщин (8ч).

к

Q

DA А

:■ Л'Л f

ald

о

■ Wants method ■ ; Euclidean distances Ж Ж Ш

Linkage Distance

1гов ноо

200

Рис. 8. Кластерный анализ гормонов у больных эссенциальной гипертензией (женщины, 8 ч)._

:: \Уаг(Гн method Euclidean distances

ш ш ж ш :ш':"-шу.ш:-ша.-1ш

DA

v. ■■

S А

Ci

с AID

NA

F

400 SOO too 700 800

Linkage Distance

ООО

I Рис, 9, Уровень гормонов при различных | пряологипх и женщин (Я и). Ц

йЯ^^чПН 'V") И л 3 " с» IV г

0е1 »/¿д

И ■ г £ 5 ■ =5 5 ( ! 8 -г кг

* А * 1 £

С ДА ал ШИЛ □Л.н> СП- |

:>ремеш! катехолалпппл описываются двумя ({»акторами после "переключения". Из вышесказанного можно сделать вывод об уменьшении функциональных резервов симпато-адреналовой системы у дашюй группы больных, о неадекватности ее реагирования. У больных ожирением с гипертензией в течегпге с}Юк катехолашшы описывались одним фактором, не было, присущего здоровым женщинам ошгсапия двумя факторами в 20 ч, чго, возможно, говорит об отсутствии нормального взаимодействия между симпатической и парасимпатической системами.

Дополнительную информащпо дает перешедший в последние годы из биологии, в частности в медицину, кластершлй анализ. Кластерный анализ, исходно, был важным рабочим инструментом таксономиста, описывал сходство и различие между классами

индивидов как основу для таксономической классификации. Существует много способов объединения в кластеры. В данной работе был взят метод \VarcTa, использующий дисперсионный анализ. На рис. 7,8 приведены результаты кластерного анализа гормонов в виде "иерарзапеского древа" у здоровых женщин и у больных эссенциалыюй гипертензией. Ось ординат - гормоны, ось абсцисс - эвклидовы расстояния. У здоровых женщин в 8 ч все три катехоламина образуют отдельный кластер, второй кластер состоит из кортизола и альдосгерона. У больных эссенциалыюй гипертензнеи можно заметить, что имеет место . онгламерация > гормонов, совершенно обособленно стоит дофамин, т. е., в целом, картина резко отличается от таковой у здоровых женщин. При сравнещш этих двух рисунков отчетливо выступает ценность кластерного анализа, дающего возможность выявить существенные различия, обнаружить которые не удавалось при помощи старых традиционных методов статистического анализа.

В заключение, на рис. 9 приведена суммарная картина уровней гормонов при всех исследованных патологиях, что позволяет быстро провести визуальную компаративную оценку. Так, например, у больных первичным гиперальдостеронизмом можно заметить сочетание самого высокого уровня альдосгерона с низким уровнем дофамина. Аналогично, можно легко оценить, как соотношение гормонов при какой-либо из исследованных нозолошй, так и сопоставить их между собой и с группой здоровых женщин.

; -Я \. _полопыс различия,. кщашдшцшт

■'Ж о ритмов катехоламинов и их параметров (мезор, амплитуда) у здоровых мужчин и женщин: у женщин обнаружены циркадианпые ритмы норадрена-лица, адреналина и дофамина; у мужчин же - только ндрадреналина; мезор, амплитуда порадреиалипа и адреналина еьпае у мужчин, однако, мезор и амплитуда - дофамина г.ъщ<е у женщин. Но акрофазы порадреиалипа у мужчин и женщин совпадают.

¿ш © катехоламинов в общую эндокринную систему организма у здоровых женщин, чел* у мужчин, что подтверждается наличием большего количества корреляционных связей, образуемых мт схол см и нами с гипофизарными и стероидными гормснсими. У, женщин их в два раза больше, чем у мужчин, но процентное соотношение этих связей у мужчин и женщин одинаково: на адреналин приходится 50, па дофамин -30; и гт норадрёГ1аж1Н - 2б%^ Методом факторного анализа доказана системность, взаимная скоррелиро-вщностъ суточного изменения катехоламипов, а также катехолалптов и кортизола у здоровых женщин. Доказано наличие рецитгрокных связей между дофамином и алъдостероном, которые проявляются о 16 ч при минимальном уровне дофамина.

2 - ..У- Гюлы1ых1>ик как, с .тш^щт^ш^осжиикаа^

¿Д *; активность симпато-адреналовой системы подавлена, у них содержание адреналина, порадреиалипа и дофамина в плазме периферической крови па целый

порядок ниже, чем у здоровых людей. Обнаружена также дсзиппгегрироватюсть симпато-адрепаловой системы. Выявлено отсутствие циркадианпых ритмов норадрепалина и дофамина. Обнаружены циркадианпые ритмы только адреналина, причем у больных БИК с гипертснзией имеет место инверсия ритма, Установлено изменение системности в суточной динамике катехоламипов у больных БИК. Выявлено образование аномальных системных связей между катехоламинамп и кортизолом у больных ВПК й больных гипертензией различного гепеза.

А У больных с синдромом Кона, в отличие от лЬ 9 больных БИК с гипертензи* л, уровень адреналина и норадрепалина в шазме периферической крови сохранялся па нормальных величинах,. однако, уровень дофамина в обеих группах был резко снижен.

-Лк-шаиродьцоц......группе, „.{шьных. с„ ррлдшшшм

0 видами гипертензий уровень катехоламипов существенно не изменялся, однако, их соотношение при разных формах гипертензий варьировало.

• как у больных БИК уровни катехоламипов резко, па порядок, ниже, чем у здоровых, по было найдено существенное отличие в их соотношении: в 8 ч па долю норадрепалина приходится 1,2%. Однако, после утреннего приема глюкокортикоидов к 16 ч уровень норадрепалина повышается и сохраняется до 20 ч. При этгш восстанавливается нормальное соотношение катехоламипов.

■ .и......У, бо.иышк с .'цщгщнцткн, ; а'Шйаапзцхо^шш

в выявлена отличная от здоровью, интегрированность симпато-адрепаловой системы у только норадреналин образует корреляционные связи. Выявлено наличие суточной динамики адреналина .и норадрепалина у больных {¡'Яс -с;;'] К двусторонней адрепалэктомией и отсутствие таковой у дофамина. Найдено нарушение системностисуточпойдипамики

катехоламинов. Обнаружено, rano "ршг.м " адргпалипа инвертирован, пая п у больных ВПК с гипсртгнзией, а акрофаза "рипина" порадреналина смещена на >7,7 ч вперед относительно токовой у здоровых женщин. -Льхаамгм. шиш-luí: о трех кс техолаяшноа у Анаднг ovtupcn~c.it Ссз гнпертептт г; с таконои, однако ц:гркяд:гаи::мй ¡г,ним дофамина у больных ожирением с гипертензиеи имеет очень низкую амплитуду, хотя и статистически достоверную, У больных ожирением с гипертензией отмечена инверсия .ритма адреналина. Мезор порадреналина у больных ожирением с гипертензией в два pasa выше, чем у больных ожирением бел гипертеизии. Мезор же дофамина, наоборот, выпе у больных ожирением без гипертензии.

£}) _Шщфджсим__ш1ршпц;;диш11_|ш1зн-1_.в.ссх„-.х»>г.х

* хо/нехолпмннов у ■ больных ожирением гипоидного пиши, при этом найдена инверсии ритма адреналина. У больных ожирением андроидного топа выявлен циркадианный ритм лишь дофамина. Мезоры адреналина и дофамина /; больных ожирением андроидного muño 0íi03(2¿2u*ib выше, , чел1 у оольных ожирением гипоидного типа.

А - адреналин Алд - альдостерон

2-стор. АЭ - двусторонняя адреналэктомия

БИК - болезнь И цеj и :о - Куш; i¡ »та

ДА - дофамин

ПА - норадреналин

РВГ - реноваскулярная пшертензия

F - кортизол

ХрГлНф - хронический гломерулонефрит ХрНлНф - хронический ниелонефрит Эсс. гип. - эссендиальная пшертензия

ZiSS - g&jt, о я &G as* a or: ъжямЛгЛ&мШ»

1. B.B. Крылии, Н.П. Гончаров, JI.Я. Рожинская. Функциональная активность спмпато-адрепаловой системы у больных болезнью Иценко-Кушинга н синдромом 11ельсопл. I Всероссийский симпозиум "Хирургия^ надпочечников". 1992. Санкт-Петербург.

2. В.В. Крылнн, Н.П. Гончаров., И.М. Беловалопа, И.В. Осокина. Катехоламины плазмы у детей, больных инсулинзаписнмым сахарным диабетом. Пробл. эндикрнн. 1992. 4. С. ЗГ.

3. В.В. Крылнн, Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова, В.И. Воронцов. Сравнительная характеристика радиоиммунных и пеизотопиого методов гормонального анализа. Пробл. эндокрин. 1992. 5. С. 26-27.

4. V.V. Kryliu, I.V. Osokina, N.V. Lebedev, L.N. Cherbachova, N.P. Goncharov, I.I. Dedov. Diabetes in the Young, 1992.

5. V.V. Krylin, N.P. Goncharov, L.Y. Roginskaya. The circadian catecholamines variations in patients with the Cushing disease. 9th International Symposium on Endocrinology, NICE, FRANCE. 1992

6. B.B. Крылнн, A.T. Елисеев, В.Я. Морозов, Н.В. Петрова, Н.П Гончаров. Роль стресса в развитии осложнений при травматической болезни спинного мозга. Сборник трудов ММА им И.М. Сеченова. 1992.

7. V.V. Krylin, N.P. Goncharov, S.A. Butrova, N.V. Platonova, C. Reddy. The circadian rhythm of catecholamines in obese women. International Symposium on Diabetes Mellitus, Obesity and Hyperlipidemia. Osaka. Japan. J994.

8. Н.П. Гончаров, B.B. Крылин, H.A. Головкина, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова. Использование метода жидкостной хроматографии под высоким давлением для изучешш симпато-рдреналовой системы при дисфункции коры надпочечников. III Всероссийский симпозиум по хирургической/Эндокринологии. 1991. Самара. /