Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Сероэпидемиологическая диагностика и профилактика вирусного гепатита А в организованных детских коллективах

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Сероэпидемиологическая диагностика и профилактика вирусного гепатита А в организованных детских коллективах"

ГТ Б

г

и 1

- " 1 л

\ 3 &Ш ^

На правах рукописи

МЕНЬШИКОВА МАРИНА ГЕННАДЬЕВНА

СЕРОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А В ОРГАНИЗОВАННЫХ ДЕТСКИХ КОЛЛЕКТИВАХ

03.00.07 - Микробиология 14.00.30 - Эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь - 1996

Работа выполнена в Пермской государственной медицинской академии

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Н.М.Коза

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.И.Шяяхтенко

доктор медицинских наук, профессор Э.С.Горовиц

Ведущее учреждение - Московский Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалея РАМН.

Защита диссертации состоится " " (jJOHOL_1996 г. на заседании

диссертационного совета К 084.09.01 при Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан " $ " xjX-CLSL_1996 г.

"Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинский наук, доцент

Р.С.Кузяев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вирусный гепатит А (ВГА) в связи с глобальным распространением, высокими показателями заболеваемости, поражением всех возрастных групп населения был включен экспертами ВОЗ в перечень наиболее важных инфекций, на которых в соответствии с "Восьмой общей программой ВОЗ на 1990-1995 годы", должна быть преимущественно сосредоточена деятельность органов здравоохранения на современном этапе [Ю.З.Гендон, 1988; К.Ваигг^апеп, 1988].

Проблема ВГА остается одной из ведущих и для отечественного здравоохранения [В.М.Жданов и соавт., 1986; С.Н.Соринсон, 1992]. В Российской Федерации ВГА является самым распространенным заболеванием в структуре вирусных гепатитов (ВГ), составляя в разных регионах от 49 до 90% всех случаев ВГ разной этиологии [А.И.Кондрусев, 1990; И.А.Шаханина и соавт., 1990]. Актуальность проблемы ВГА в России обусловлена не только повсеместным распространением и высокими показателями заболеваемости без выраженной тенденции к снижению, но и преимущественным поражением детского населения до 14 лет при отсутствии доступных эффективных средств специфической профилактики [М.И.Наркевич и соавт., 1989].

"Неуправляемость" эпидемического процесса ВГА, отсутствие реальных результатов в снижении заболеваемости с помощью существующей системы противоэпидемических мероприятий, диктуют необходимость внедрения в работу санитарно-эпидемиологической службы системы эпидемиологического надзора за ВГА.

До настоящего времени суждения о закономерностях эпидемического процесса ВГА на конкретных территориях формируются, главным образом, на основании данных официально регистрируемой заболеваемости. Между тем полиэтиологичность группы вирусных гепатитов, а также преимущественно скрытый характер эпидемического процесса за счет стертых, безжелтушных и бессимптомных форм инфекции [Д.Т.Хохлов и соавт., 1988; И.В.Шахгильдян и соавт., 1994; М.ХАкег, 1987], не позволяют установить истинную широту циркуляции вируса ГА среди населения. Преодолеть эти трудности помогает использование специфических серологических методов исследования, которые являются составной и неотъемлемой частью эпидемиологического надзора за ВГА [Л.И.Шляхтенко и соавт., 1991].

Между тем, динамические популяционные серологические исследования при ВГА проводятся весьма ограниченно. В литературе на сегодняшний день практически отсутствуют сведения об особенностях формирования иммунологической структуры к ВГА на конкретных территориях среди различных социально-возрастных групп детского населения. Весьма немногочисленны сведения об изменении иммунологической структуры к ВГА в динамике в разные фазы развития многолетних эпидемических циклов регистрируемой заболеваемости. Не разработаны прогностические критерии

изменения эпидемиологической ситуации, в частности, не установлен "порог иммунных" к ВГА лиц, обеспечивающий защиту детского коллектива от распространения БГА.

Наряду с санитарно-гигиеническими мероприятиями не вызывает сомнений большая значимость мероприятий по повышению невосприимчивости населения к ВГА. Проводимая в настоящее время профилактика ВГА с помощью иммуноглобулина, не дает достаточного эпидемиологического эффекта и, кроме того, имеет ряд недостатков, ограничивающих его широкое, многократное применение [М.А.Горбунов, 1988; К.С.ТаэзороШоз, 1987]. Использование для специфической иммунизации созданной в последние годы отечественной цельновирионной инактивированной вакцины еще труднореализуемо, так как вопрос о промышленном выпуске этой вакцины не решен. Поэтому в сегодняшней ситуации необходим поиск доступных, недорогих, безвредных и эффективных средств неспецифической профилактики ВГА.

Цель исследования.

Разработать стратегию и тактику сероэпндемиологического мониторинга в системе эпидемиологического надзора за ВГА и обосновать возможность использования в комплексе мероприятий неспецифических средств профилактики среди детей организованных коллективов.

Задачи исследования:

1. Изучить проявления эпидемического процесса ВГА среди населения Перми (1982-1994 гг.) по данным официальной статистики.

2. Изучить широту и интенсивность циркуляции вируса ГА среди различных контингентов населения Перми по результатам серологических исследований.

3. Провести сравнительный анализ и оценку динамики показателей коллективного иммунитета в разные фазы многолетних циклов заболеваемости ВГА среди детей, посещающих учреждения закрытого (детские дома) и открытого (детские комбинаты) типа и разработать критерии предэпидемической диагностики.

4. Обосновать целесообразность использования серологических исследований в эпидемиологической диагностике при купировании очагов ВГА в детских организованных коллективах.

5. Оценить эпидемиологическую эффективность использования неспецифических средств профилактики (дибазола и лейкинферона) в организованных детских коллективах открытого типа.

6. Разработать рекомендации по совершенствованию сероэпидемиологической диагностики в системе эпидемиологического надзора за ВГА.

Научная новизна исследования:

1. Впервые проведена объективная сравнительная оценка интенсивности эпиде-

мического процесса ВГА в организованных детских коллективах открытого и закрытого типов и неорганизованных детей дошкольного возраста в условиях крупного промышленного города по результатам сероэпидемиологических исследований.

2. Научно обоснована приоритетная роль серологического мониторинга в эпидемиологической диагностике при купировании очагов ВГА в детских организованных коллективах разного типа.

3. Впервые на основе динамического наблюдения за иммунологической структурой к ВГА в организованных детских коллективах открытого типа в разные фазы многолетнего цикла разработаны серологические критерии предэпидемической диагностики.

4. Доказана высокая эпидемиологическая эффективность использования неспецифических средств профилактики (дибазола и лейкинферона) в отношении ВГА среди детей организованных коллективов открытого типа.

Практическая значимость работы:

- разработанные направления сочетанного сероэпидемиологического анализа могут с успехом использоваться в эпидемиологическом расследовании очагов ВГА в детских учреждениях различного типа;

- предсезонная дибазолопрофилактика ВГА, проводимая в детских дошкольных учреждениях, существенно снижает интенсивность заболеваемости и ограничивает распространение инфекции и может быть рекомендована в год ожидаемого подъема заболеваемости;

- предложенные прогностические критерии оценки эпидемиологической ситуации обеспечивают принятие обоснованных управленческих решений упреждающего характера.

Внедрение в практику

Материалы настоящих исследований были использованы:

- при подготовке информационного письма "Применение дибазола для профилактики вирусного гепатита А" (Пермь, ¡991);

- при подготовке методического пособия "Эпидемиологический надзор за инфекциями с разным механизмом передачи возбудителя" (Пермь, 1994);

- при подготовке информационного бюллетеня Государственного комитета санитарно-эпидемиологического надзора РФ "Использование серологического контроля в эпидемиологической диагностике вирусного гепатита А среди организованного и неорганизованного детства" (Москва, 1995);

- при подготовке информационного письма "Использование серологического мониторинга в системе эпидемиологического надзора за вирусным гепатитом А" (Пермь, 1996);

- результаты работы используются в преподавании эпидемиологии студентам Пермской государственной медицинской академии и врачам на курсах повышения квалификации в процессе лекций и практических занятий.

Основные положения выносимые на защиту.

1. При умеренной интенсивности эпидемического процесса определяющая роль в формировании заболеваемости вирусным гепатитом А принадлежит детям 3-6 лет, посещающим детские дошкольные учреждения открытого типа, уровень заболеваемости которых может быть значительно снижен при профилактическом использовании таких иммуномодуляторов как дибазол и лейкинферон.

2. Популяционкый и коллективный иммунитет, при достижении "порога иммунных" лиц в 35-38%, оказывает регулирующее влияние на заболеваемость вирусным гепатитом А.

3. Серологический контроль, проводимый среди контактных в очагах гепатита А по первому случаю заболевания, обеспечивает раннюю и объективную эпидемиологическую диагностику и дифференцированную тактику при проведении противоэпидемических мероприятий.

Апробация работы.

Работа выполнена на кафедре эпидемиологии ПГМА (К госрегистрации темы 01900058063).

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на республиканской научно-практической конференции "Вопросы эпидемиологии, иммунологии, диагностики вирусных инфекций" (Свердловск, 1990); на международном симпозиуме по вирусологии (Ростов, 1990); на научно-практической конференции "Экологические аспекты вирусных гепатитов в Пермской области" (Пермь, 1991); на VI Всероссийском съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Нижний Новгород, 1991); на научной конференции МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского "Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и клиники инфекционных заболеваний" (Москва, 1991); на всесоюзной научной конференции "Профилактическая медицина. Состояние и перспективы'' (Ленинград, 1991); на межвузовской научной конференции "Экспериментальная и прикладная иммунология" (Пермь, 1991); на научной конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Пермь, 1991); на научной конференции Пермского НПО "Биомед" (Пермь, 1991); на заседаниях Пермского областного отделения научного общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (1992, 1995); на III Всероссийском съезде врачей-инфекционистов (Суздаль, 1992); на республиканской научно-практической конференции "Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций" (Екатеринбург, 1992); на научно-практической конференции к 70-летию санитарно-эпидемиологической службы (Пермь, 1992); на итоговой научной иммунологи-

ческой конференции Пермской медицинской академии (Пермь, 1994).

Диссертация апробирована на расширенном заседании проблемной комиссии "Эпидемиология, клиника, диагностика и профилактика инфекционных заболеваний" и профессорско-преподавательского состава профильных кафедр Пермской государственной медицинской академии при участии ведущих специалистов санитарно-эпидемиологической службы Пермской области.

Публикации.

Научные положения, изложенные в диссертации, отражены в 16 работах, опубликованных в 1990-1996 гг.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 196 страницах машинописного текста, включая 9 таблиц и 37 рисунков. Указатель литературы содержит 252 источника, из них 193 отечественных и 59 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований.

В работе использованы результаты эпидемиологических, серологических, клинических и экспериментальных исследований. Анализ проявлений эпидемического процесса при вирусном гепатите А на территории города Перми проведен на основе данных официальной статистики ПГЦСЭН за 1982-1994 гг. по методикам кафедры эпидемиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования [В.И.Речкин, Л.И.Лебедев, 1989].

Исследовано 3790 проб сыворотки крови (1989-1993 гг.) детей из учреждений открытого и закрытого типа, неорганизованных детей и взрослых в плановом порядке для изучения состояния коллективного и популяционного иммунитета и по эпидемическим показаниям (в очагах гепатита А, возникших в организованных коллективах разного типа). Сыворотку крови исследовали на наличие анти-ВГА класса ^М (анти-ВГА ^М) и анти-ВГА суммарных (анти-ВГА). Анти-ВГА и анти-ВГА в сыворотке крови определяли методом нммуноферментного анализа с помощью тест-систем производства ГМП "Препарат" (г. Нижний Новгород) в соответствии с "Инструкцией по применению тест-системы иммуноферментной для выявления антител к вирусу гепатита А" и "Инструкцией по применению тест-системы иммуноферментной для определения анти-ВГА класса ^М". Для определения титра анти-ВГА суммарных проводили до-титровку исследуемых положительных сывороток соответственно в разведении 1:1000 и 1:10000. Титром анти-ВГА считали разведение сыворотки, соответствующее 50% блоки-

рующему эффекту процесса связывания конъюгата [С.Г.Марданлы и соавт., 1986].

Оценку профилактической эффективности дибазола и лейкинферона в отношении гепатита А осуществляли в контролируемом эпидемиологическом опыте на примере 407 детей, не болевших ранее гепатитом, из трех детских дошкольных учреждений открытого типа (94 ребенка получали дибазол, 89 детей - лейкинферон и 224 ребенка входили в контрольную группу). Препараты назначали в два цикла: летом - в июне и осенью - в сентябре. Дибазол дети получали в таблетированной форме перо-рально 1 раз в день в течение 10 дней. Лейкинферон вводили путем электрофореза на область бедра 4-5 раз с интервалом 7-10 дней [С.А.Дворецкая, 1989]. Профилактическую эффективность дибазола и лейкинферона определяли на основании сравнения показателей заболеваемости в контрольной группе и группах детей, получавших препараты. Заболевших вирусным гепатитом А в опытных и контрольной группах выявляли с помощью общепринятых клинико-биохимических методов диагностики и по результатам обследования на анти-ВГА класса IgM. Для проведения эпидопыта использован дибазол в таблетированной форме в дозе по 0.002-0.003 г (Пермское производственное объединение "Фармация") и лейкинферон в ампулах - по 10 тыс.единиц (Московский НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалея РАМН).

Статистическая обработка материала и подготовка к печати проведены с использованием IBM PC AT и программных продуктов: деловой графики и электронных таблиц "Microsoft Excel 4.0А", АРМ "Анализ многолетней динамики заболеваемости", АРМ "Анализ годовой (помесячной) динамики заболеваемости", текстового редактора "Lexicon 1.3".

Работа выполнена в комплексе с Московским НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалея РАМН, кафедрами детских инфекций и инфекционных болезней Пермской государственной медицинской академии, учреждениями Госсанэпиднадзора и лечебно-профилактическими учреждениями города Перми.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Эпидемиологические закономерности вирусного гепатита А при умеренной интенсивности эпидемического процесса

Заболеваемость вирусным гепатитом А в Перми за 1982-1994 гг. выросла почти в 2 раза, а, начиная с 1988 года, превышала показатель по Российской Федерации в 1,5-1,8 раза. Средний многолетний уровень составил 183,0 на 100000 населения (%ооо), что позволило отнести город к территориям с умеренным типом эпидемического процесса.

Рост заболеваемости на протяжении анализируемого периода происходил в основном за счет детей до 14 лет, которые болели в 6 раз чаще взрослых и на долю ко-

торых приходилось около 60% от общего числа заболевших.

Возрастной группой риска заболевания среди населения Перми явились дети 3-6 лет (средний многолетний показатель 839,0%000), которые болели чаще взрослых, детей 1-2 лет и 7-14 лет соответственно в 9,5, 2,6 и 1,9 раз (р<0,01). Второе и третье места по уровню заболеваемости занимали дети 7-14 и 1-2 лет (средний многолетний показатель 436,0%000 и 327,0%000 соответственно), болевшие в 5 и в 3,7 раза чаще взрослых (р<0,01). Минимальная заболеваемость отмечалась среди детей до 1 года и взрослых, средние многолетние показатели в этих группах составили соответственно 60,0%000 и 88,0%000.

Социальной группой риска заболевания среди детского населения явились организованные дети 3-6 лег из учреждений открытого типа, показатели заболеваемости ВГА которых (876,0%000) были в 1,4 раза выше, чем среди неорганизованных сверстников (р<0,01). Минимальные показатели регистрировались в группе неорганизованных детей 1-2 лет, которые болели в 2,7 реже (р<0,01), чем организованные дети 1-2 лет.

К коллективам высокого риска заболевания относились учреждения закрытого типа: дома ребенка и детские дома. Средний многолетний показатель заболеваемости ВГА (1488,0%000) в этих коллективах был в 2 раза выше, чем в дошкольных учреждениях открытого типа (детских комбинатах, детских садах, детских яслях), в 3,6 раза выше, чем среди школьников и в 4,6 раза выше, чем среди неорганизованных дошкольников (р<0,05-0,01).

Следующими по значимости коллективами риска являлись учреждения открытого типа (средний многолетний показатель 764,00/О000), дети в которых болели в 2,4 раза чаще неорганизованных сверстников и в 1,8 раза чаще школьников (р<0,001). Третье место по уровню заболеваемости занимали школы (средний многолетний показатель 419%000).

Структура заболевших ВГА по отдельным контингентам детского населения в среднем за анализируемый 12-летний период была представлена на 93,8% группой организованных детей из дошкольных и школьных коллективов, в то время как на неорганизованных детей дошкольного возраста приходилось 6,2%. При этом долевое участие в структуре заболевших детей дошкольных учреждений открытого типа и школьников существенно не отличалось (47,4% и 45,7% соответственно).

Доля заболевших детей из учреждений закрытого типа была крайне минимальной ввиду малочисленности этой группы и составила лишь 0,7%,

Многолетняя динамика заболеваемости вирусным гепатитом А совокупного населения Перми за 12-летний период характеризовалась умеренной тенденцией к росту со среднегодовым темпом +3% и четко выраженной малой двухлетней циклич-

ностью, обусловленной колебаниями заболеваемости детского населения и, в первую очередь, возрастной группы риска 3-6 лет (рис. 1).

Определяющее влияние на характер динамики заболеваемости детей данного возраста оказывала социальная группа риска - организованные дети 3-6 лет из учреждений открытого типа. Многолетняя динамика заболеваемости гепатитом А организованных детей 3-6 лет практически совпадала с общей динамикой заболеваемости детей этого возраста (г = + 0.99; р < 0.01).

Внутригодовая структура заболеваемости ВГА по формам проявления эпидемического процесса в среднем за 12 лет была представлена в равной мере сезонной и круглогодичной заболеваемостью, уровни (94,5 и 88,0 на 100000 населения соответственно) и долевое участие (51,7 и 48,0%) которых были практически одинаковы (р > 0.05). Вспышечная заболеваемость существенной роли не играла, на ее долю приходилось лишь 0,3% (при среднемноголетнем показателе 0,5 на 100000 населения).

Обращает внимание то, что формирование многолетних циклов происходило, главным образом, за счет колебаний уровня сезонной заболеваемости. В годы циклических подъемов уровень сезонной заболеваемости возрастал в 1,7 раза, по сравнению с годами снижения, в то время как уровень круглогодичной заболеваемости увеличивался лишь в 1,2 раза (р < 0.05). При этом приоритетное влияние на формирование внутригодовой структуры заболеваемости гепатитом А как в среднем за 12 лет, так и в разные фазы многолетних циклов оказывали организованные дети 3-6 лет из учреждений открытого типа, уровни сезонной и круглогодичной заболеваемости среди которых были соответственно в 1,7-19 раз и 2-9 раз выше, чем среди других групп населения.

Помесячная динамика заболеваемости вирусным гепатитом А среди совокупного населения Перми характеризовалась выраженной осенне-зимней сезонностью как в среднем за 12 лет, так и в годы циклического роста и снижения заболеваемости. Сезонный подъем начинался в августе, быстро достигал максимума в течение трех месяцев (к октябрю), а затем постепенно снижался в течение 7 месяцев и заканчивался в июне. Продолжительность сезонного подъема составила в среднем 10 месяцев. При этом в годы циклического роста заболеваемости по сравнению с годами снижения увеличивался период нарастания показателей до максимальных значений (на 1 месяц), увеличивалась общая продолжительность сезонного подъема (на 1,5 месяца) и возрастала интенсивность сезонного подъема (в 1,7 раза). Сезонная "надбавка" в помесячной динамике заболеваемости происходила преимущественно за счет организованных детей 3-6 лет из учреждений открытого типа, уровни сезонной заболеваемости которых превышали таковые во всех других группах населения.

Таким образом, при умеренной интенсивности эпидемического процесса определяющая роль в формировании заболеваемости вирусным гепатитом А принадлежит

'ти 3-6 лет

дети 7-14 лет

1

дети до 1 года

Рис. 1. Многолетняя динамика заболеваемости ВГА среди отдельных возрастных групп населения в Перми за 1982-83 - 1993-94 гг.

детям 3-6 лет, посещающим детские дошкольные учреждения, что и является первым положением выносимым на защиту.

2. Применение дибазола и лейкинферона с целью неспецифической

профилактики вирусного гепатита А в детских дошкольных учреждениях открытого типа

Высокие показатели заболеваемости вирусным гепатитом А в детских организованных коллективах при отсутствии коммерческих специфических препаратов профилактического действия побуждают к поиску доступных неспецифических средств профилактики.

Установленные закономерности многолетней и внутригодовой заболеваемости явились обоснованием для проведения контролируемого эпидемиологического опыта по оценке профилактической эффективности дибазола и лейкинферона в отношении вирусного гепатита А среди детей дошкольных учреждений открытого типа (детских комбинатов). Результаты контролируемого эпидемиологического опыта свидетельствовали о достаточно выраженной профилактической эффективности дибазола и лейкинферона, применявшихся двумя курсами в предсезонный период года циклического подъема заболеваемости. Применение дибазола обеспечило снижение заболеваемости вирусным гепатитом А в 2,5 раза в опытной группе по сравнению с контрольной (рис. 2) при показателях заболеваемости 8,5 и 21.0 ка 100 детей соответственно (р < 0.01, при г = 3,1). Дети получавшие лейкинферон (показатель заболеваемости 6,7 на 100 детей), болели в 3 раза реже, чем дети контрольной группы (р < 0.01, при I - 3,8). Показатель защищенности детей от вирусного гепатита А при использовании дибазола составил 59,5%, а при использовании лейкинферона - 68,1%.

Под действием средств неспецифической профилактики в опытных группах снижалась интенсивность как регистрируемого, так и скрыто протекавшего эпидемического процесса. Частота зарегистрированных случаев ВГА, выявленных на основании клинико-биохимических тестов, в группах детей, получавших дибазол и лейкинферон снизилась, по сравнению с контрольной, в 4,7 и 4,5 раза соответственно (р < 0.01, при г = 3,2 - 3.3). Частота выявления бессимптомных форм инфекции, установленных только на основании определения анти-ВГА класса ^М, была соответственно в 1,8 и 2,5 раза ниже, чем в контрольной группе (р < 0.05, при г = 2,0 - 2.5).

Снижение заболеваемости в группах детей, получавших препараты, сопровождалось изменением клинической выраженности заболевания. В опытных группах по сравнению с контрольной отсутствовали манифестные формы и увеличивалась доля бессимптомных форм ВГА, что, очевидно, объясняется иммуномодулируюгцим действием препаратов.

Среди детей, получавших дибазол соотношение зарегистрированных и бессимп-

Рис. 2. Заболеваемость вирусным гепатитом А в детских дошкольных

учреждениях открытого типа среди детей получавших дибазол (1), лейкинферон (2) и в контрольной группе (3) в показателях на 100 детей:

Условные обозначения:

ЕЗ заболеваемость зарегистрированными манифестными формами ВГА

□ заболеваемость зарегистрированными стертыми, безжелтушными формами ВГА

□ заболеваемость выявленными при серологическом исследовании бессимптомными формами ВГА

томных форм инфекции было максимальным и составило 1:3. В группе детей, получавших лейкинферон и в контрольной группе это соотношение составило 1:2 и 1:1,1 соответственно. Медицинское наблюдение (осмотр, сбор данных о самочувствии, измерение артериального давления) за детьми, получавшими препараты, свидетельствовало о ареактогенности дибазола и лейкинферона.

Экономический эффект (стоимость 1 случая ВГА по данным ОЦГСЭН на 1995 г. - 2.612.000 рублей) от предотвращенных случаев истинной заболеваемости (с учетом бессимптомных форм) в расчете на 100 детей из дошкольных учреждений открытого типа при использовании дибазола и лейкинферона составил 30-33 млн. рублей. Экономический эффект от предотвращенных случаев регистрируемой заболеваемости - 17-19 млн. рублей.

Таким образом, в целях плановой предсезонной неспецифической профилактики вирусного гепатита А в детских организованных коллективах открытого типа с хорошим эпидемиологическим эффектом могут быть использованы как дибазол, так и лейкинферон. Однако, учитывая простоту использования дибазола, его доступность, дешевизну, выраженную профилактическую эффективность и достаточно высокий экономический эффект, целесообразно применение дибазола в широком масштабе в организованных детских коллективах с целью неспсцифической профилактики вирусного гепатита А.

3. Плановый серологический контроль за популяционным и коллективным иммунитетом

Оценка эпидемического процесса вирусного гепатита А в Перми, представленная по материалам официально регистрируемой заболеваемости, была значительно дополнена результатами изучения иммунологической структуры. Серологический мониторинг предусматривал слежение за состоянием популяционного иммунитета среди различных возрастных трупп и коллективного иммунитета в детских учреждениях открытого и закрытого типа.

При изучении состояния популяционного иммунитета к вирусу гепатита А среди населения Перми установлены закономерности, свойственные для территорий с умеренным типом эпидемического процесса [Л.И.Шляхтенко и соавт., 1994]. Общий уровень серопозитивного населения составлял 43.1±2.4%, а частота выявления анти-ВГА нарастала постепенно, по мере увеличения возраста (Рис. 3). В частности имел место высокий уровень анти-ВГА (суммарных) у детей первого года жизни (39.4±6.8%), что можно объяснить трансплацентарной передачей материнских антител, исчезновение которых приводило к существенному снижению доли серопози-тивных в следующей возрастной группе - 1-2 лет. Наименьший процент лиц с анти-ВГА отмечался среди детей 1-2 и 3-6 лет - 11.4±4.9% и 18.0±5.5% серопозитивных соот-

Рис. 3. Иммунологическая структура и заболеваемость ВГА в отдельных возрастных группах населения Перми, в процентах и в показателях на 100 ООО населения.

Условные обозначения: левая шкала - доля серопозитивных, в процентах; правая шкала - заболеваемость, на 100 ООО. доля серопозитивных с титрами анти-ВГА (суммарных):

□ - < 1:1.000 О • 1:1.000 - 1:10.000 0 - > 1:10.000 — - заболеваемость

ветственно. В каждой более старшей возрастной группе, начиная с 7-10 лет, доля иммунного населения увеличивалась и достигала максимальных показателей (68.0+6,6%) в группе 30-39 лет. Колебания анти-ВГА в отдельных возрастных группах свидетельствовали, с одной стороны, о нарастающей инфицированности населения на протяжении жизни, а, с другой - показывали относительную защищенность от заболевания. В связи с этим особый интерес представляет тот факт, что в возрастной группе детей до 14 лет, на которых приходилось до 60% всех зарегистрированных случаев заболеваний ВГА, сохранялась существенная прослойка (около 70%) серонегативных лиц. Особенно эта прослойка была значительна среди детей 1-6 лет (свыше 85%). Сочетанный анализ повозрастной динамики иммуиострукгуры с показателями регистрируемой заболеваемости вирусным гепатитом А в соответствующих возрастных группах населения выявил выраженную обратную зависимость (г = -0,75; р < 0.01). "Перелом" повозрастной динамики заболеваемости от роста к снижению наблюдался при достижении в популяции 38.0±2.1% "порога иммунных" лиц к 7-10 годам. О снижении интенсивности эпидемического процесса ВГА с возрастом свидетельствовала так же динамика высоких титров (1:10000 и более) специфических антител. Она характеризовалась постепенным нарастанием в иммуноструктуре доли лиц с высокими титрами среди детей дошкольного и младшего школьного возраста начиная с детей 1-2 лет (2.3±2.3%), достигала максимальных показателей у детей 7-10 лет (18.0±5.5%), а в более старших возрастных группах снижалась. При этом прослеживалась прямая корреляционная зависимость между показателями заболеваемости гепатитом А и долей лиц с высокими титрами анти-ВГА в соответствующих возрастных группах (г = +0,64; р < 0.05).

Плановый серологический мониторинг с оценкой иммуноструктуры населения позволил объяснить причину существенных различий в показателях регистрируемой заболеваемости детей и взрослых. Так, максимальная заболеваемость среди детей 1-14 лет была обусловлена низкой долей серопозитивных лиц в этой возрастной группе (в 2 раза меньше, чем среди взрослых). В то время как минимальные показатели заболеваемости у детей до 1 года и взрослых регистрировались на фоне содержания анти-ВГА, выше "порога иммунных".

Результаты изучения коллективного иммунитета выявили существенную разницу в иммуноструктуре различных детских контингентов в зависимости от социальной принадлежности и фазы эпидемического цикла.

Серологический контроль подтвердил эпидемиологические группы риска заболевания. Группами риска инфицирования явились организованные дети. Коллективами повышенного риска инфицирования - коллективы детей из учреждений закрытого типа (детских домов и домов ребенка для детей с психоневрологическими нарушениями), доля серопозитивных среди которых в среднем за период исследования составила около 60% и была в 2,5 раза выше (р < 0.001; при I - 9.1), чем среди детей детских ком-

бинатов и в 4,4 раза выше (р < 0.001; при I = 14.2), чем среди неорганизованных дошкольников. Уровень инфицированное™ детей 1-2 лет в домах ребенка (35.3 ± 11.6%) был в 5,3 раза выше (р < 0.05; при I = 2.4), чем среди неорганизованных детей 1-2 лет, в то же время достоверной разницы в доле серопозитивных среди детей этого возраста в доме ребенка и детских комбинатов не выявлено (р > 0.05; при I = 1.1). Процент серо-позитивных среди детей 3-6 лет в детских домах (47.5 ± 4.6%) и доме ребенка (69.2 ± 7.4%) превышал, соответственно в 2,2 и 3 раза (р < 0.001; при I = 4.5-6.7) долю лиц с анти-ВГА среди детей садиковых групп детских комбинатов и в 2,5 и 3,7 раза (р < 0.001; при I = 4.4-6.1) среди неорганизованных сверстников.

Второе ранговое место по уровню инфицированное™ занимали дети из учреждений открытого типа, доля серопозитивных среди которых была в 1,7 раза выше, чем среди неорганизованных дошкольников - 23.5+1.4% и 13.7±2,5% соответственно (р < 0.001; при I = 3.6). При этом процент детей с анти-ВГА в ясельных группах (29.4 ± 3.2%) превышал таковой среди неорганизованных детей 1-2 лет в 4,5 раза (р < 0.001; при I = 6.7). В то же время среди детей садиковых групп детских комбинатов и неорганизованных детей 3-6 лет достоверная разница в частоте выявления анти-ВГА (22.0 ± 1.5% и 18.7 ± 3.8% соответственно) отсутствовала (р > 0.05; при I = 0.8), что свидетельствовало об одинаковой возможности заражения этой возрастной группы как в детских учреждениях, так и вне их. В то время как заражение детей 1-2 лет чаще происходило в детских дошкольных учреждениях.

Динамические серологические исследования проведенные в двух детских учреждениях открытого типа (детских комбинатах) с учетом 2-легней цикличности выявили значительные колебания иммунной прослойки в разные фазы двухлетнего цикла, что подтверждает гипотезу В.Д.Белякова (1989) о влиянии колебаний иммунитета при гепатите А на формирование цикличности в многолетней динамике заболеваемости.

Циклический подъем регистрируемой заболеваемости происходил на фоне низкой иммунной прослойки - 12.5 ± 1.5%, явно недостаточной в условиях действия фактора "перемешивания" в период переформирования и обновления коллективов. Указанную долю серопозитивных детей в коллективе можно расценивать как неблагополучный прогностический признак. В то время, как циклическое снижение регистрируемой заболеваемости наблюдалось при достижении "порога иммунных" лиц в детских комбинатах, равного 35.1 ± 2.2% (благополучный прогностический признак). При этом в год подъема заболеваемости эпидемический процесс охватывал как ясельные, так и садиковые группы. Однако группой повышенного риска явились дети ясельных групп, что было обусловлено значительным увеличением прослойки восприимчивых за счет приема вновь поступающих детей осенью в период переформирования коллективов. Степень обновления ясельных групп составила 45%, садиковых -около 15%.

Напротив динамические серологические исследования, проведенные в учреждениях закрытого типа (детских домах) в годы низкого и высокого уровня заболеваемости (следует отметить, что четко выраженной цикличности в многолетней динамике заболеваемости детей данного контингента не выявлено), свидетельствовали об отсутствии существенных изменений в общем иммунном статусе этих коллективов - доля серопозитивных составила соответственно 58.1 ± 2.6% и 62.0 ± 2.7% (р > 0.05; при г -0.9). При этом доля лиц с высокими титрами антител за период проведения исследований в учреждениях закрытого типа практически не изменилась и была в целом по детским домам в 2,3-2,4 раза выше доли лиц со средними и низкими (менее 1:10000) титрами, что свидетельствовало о хронической достаточно интенсивной циркуляции вируса гепатита А в данных коллективах. Интенсивная хроническая циркуляция вируса гепатита в детских домах связана с постоянно действующим фактором "перемешивания" за счет высокой степени тесного и продолжительного общения детей разных возрастных групп в помещениях общего назначения (спальнях, учебных классах, столовых, комнатах отдыха).

Таким образом, плановые серологические исследования позволили объективно подтвердить умеренный тип эпидемического процесса ВГА в Перми; вскрыть одну из причин высокой заболеваемости детского населения; объективно подтвердить коллективы эпидемиологического риска заболевания; выявить хроническую циркуляцию вируса ГА в учреждениях закрытого типа (детских домах) и сформулировать прогностические критерии предэпидемической диагностики в учреждениях открытого типа (детских комбинатах). Установлен "порог иммунных" лиц в популяции и коллективе (35.0 - 38.0%), оказывающий регулирующее влияние на заболеваемость вирусным гепатитом А, что и является вторым положением выносимым на защиту.

4. Экстренный серологический контроль в очагах вирусного гепатита А, возникших в детских учреждениях открытого и закрытого типа

Необходимость использования специфических серологических исследований по эпидемическим показаниям обоснована на примере очагов вирусного гепатита А в детских дошкольных учреждениях разного типа (детских комбинатах и доме ребенка).

Определение антител к вирусу гепатита А класса ^М по результатам первого обследования обеспечило объективную оценку истинной величины очага на момент регистрации первого случая заболевания. Очаг гепатита А в одном из детских комбинатов при отсутствии у контактных по группе маркера острого ВГА, был расценен как очаг с единичным случаем заболевания - занос инфекции не получивший распространения. Очаг гепатита А в другом детском комбинате, где анти-ВГА класса ^М были выявлены у 3-х детей из 15 контактных по группе, был расценен как очаг с множественными случаями заболевания, а в дальнейшем как вспышка вирусного гепатита А.

Использование специфического серологического метода обеспечило этиологическое подтверждение гепатита В в очагах, возникших в детских организованных коллективах, а также достоверную диагностическую дифференциацию острых вирусных гепатитов А и В на примере одного из детских дошкольных учреждений, где параллельно со вспышкой вирусного гепатита А наблюдалась вспышка гепатита В.

Для вспышек вирусного гепатита А в детских коллективах характерна низкая манифестность. У подавляющего большинства детей (91.5 - 100%) инфекция протекала в виде труднодиагностируемых клинически стертых, безжелтушных и бессимптомных форм, раннее активное выявление которых возможно было лишь при использовании серологических методов диагностики. В детском комбинате на 1 манифестную форму гепатита А приходилось 11 атипичных форм. В доме ребенка регистрировались только стертые, безжелтушные и бессимптомные формы инфекции. С помощью специфических серологических исследований у 32% заболевших удалось выявить вирусный гепатит А еще в начальные периоды болезни, за 4-20 дней до появления патогномоничных симптомов (биохимических сдвигов или клинических симптомов заболевания).

Использование в целях диагностики только клинико-биохимических тестов приводило к гиподиагностике вирусного гепатита А при вспышках и до 53.2 - 61.1% всех заболевших оставались невыявлеиными. Соотношение зарегистрированных случаев инфекции, выявленных на основании клинико-биохимических тестов, к числу бессимптомных форм, выявленных только на основании обнаружения анти-ВГА класса IgM, составило в детском комбинате 1:1, а в доме ребенка 1:1,6. Истинная интенсивность эпидемического процесса при вспышках, за счет выявления бессимптомных форм инфекции была соответственно в 2 и 2,6 раза выше зарегистрированной заболеваемости в детском комбинате и доме ребенка (р < 0.01; t = 2,6-3,3). Причем при отсутствии существенной разницы в показателях регистрируемой заболеваемости в учреждениях разного типа, истинная интенсивность эпидемического процесса вирусного гепатита А в доме ребенка была в 1,7 раза выше, чем в детском комбинате (р < 0.05; при t - 2,1).

Сочетанный сероэпидемиологический анализ позволил установить эпидемиологические связи между случаями заболевания, зарегистрированными в разных группах как в детском комбинате, так и в доме ребенка и подтвердить контактно-бытовой тип эпидемического процесса при вспышках. Выявлена роль бессимптомных форм инфекции в поддержании эпидемического процесса при вспышках, когда интервал между зарегистрированными случаями гепатита А превышал инкубационный период.

Сплошное обследование детей всех групп детских коллективов на анти-ВГА класса IgM позволило установить, что при регистрации неединичных случаев заболевания в 2-4 группах (1/3 части коллектива), эпидемический процесс охватывал практи-

чески все детское учреждение. Выявленная закономерность объясняла отсутствие эффекта при проведении противоэпидемических мероприятий только в карантинных группах и диктовала необходимость их проведения в масштабе всего детского коллектива.

Изучение состояния коллективного иммунитета, проведенное по окончанию вспышек свидетельствовало, чго прекращение вспышек наблюдалось при достижении "порога иммунных" лиц в коллективах (не менее 35%).

Таким образом, серологический контроль, проводимый в очагах гепатита А по первому случаю заболевания, обеспечивает раннюю и объективную эпидемиологическую диагностику и дифференцированную тактику при проведении противоэпидемических мероприятий, что и является третьим положением выносимым на защиту.

Следовательно, эффективность эпидемиологического надзора за вирусным гепатитом А в организованных детских коллективах следует повышать путем его ориентации на специфические серологические методы исследования, рациональную организацию планового и экстренного мониторинга и проведения профилактических и противоэпидемических мероприятий с учетом результатов серологических исследований.

ВЫВОДЫ

1. Официально регистрируемая заболеваемость ВГА за 12 лет (¡982-1994 гг.) в Перми характеризовалась умеренной интенсивностью, тенденцией к росту, выраженной цикличностью с малой (2 года) ритмикой, выраженной осенне-зимней сезонностью, преимущественным поражением детского населения (3-6 лет) с наиболее высокими показателями заболеваемости среди детей учреждений закрытого и открытого типа.

2. Серологический мониторинг, проводимый в различных возрастных и социальных группах населения, позволил объективно оценить истинную интенсивность циркуляции вируса гепатита А, выявить группы и коллективы риска инфицирования, установить регулирующую роль коллективного и популяционного иммунитета на показатели регистрируемой заболеваемости и определить "порог иммунных" в популяции (свыше 35%), обеспечивающий снижение заболеваемости и интенсивности циркуляции вируса.

3. В детских учреждениях открытого типа (детских комбинатах) динамический серологический контроль позволил выявить существенные изменения иммунострукту-ры в разные фазы двухлетнего цикла и позволил сформулировать прогностические критерии предэпидемической диагностики. Благополучным прогностическим призна-

ком является высокий уровень иммунной прослойки в коллективе - не ниже "порога иммунных" (35. !±2.2%). Неблагополучным прогностическим признаком - величина иммунной прослойки менее "порога иммунных".

4. Использование динамических серологических исследований в учреждениях закрытого типа (детских домах) в годы подъема и снижения заболеваемости позволило выявить хроническую интенсивную циркуляцию вируса ГА в коллективах, о чем свидетельствовало значительное преобладание в иммуноструктуре (в 2.3-2.4 раза) доли детей с высокими титрами анти-ВГА вне зависимости от фазы эпидемического процесса.

5. Серологический контроль по эпидемическим показаниям в детских учреждениях разного типа (детских комбинатах и домах ребенка) обеспечил объективную оценку интенсивности эпидемического процесса ВГА во время вспышек, превышавшей в 2-2.6 раза регистрируемую заболеваемость за счет выявления скрытых форм инфекции; возможность раннего активного выявления заболевших - за 4-20 дней до появления патогномоничных симптомов и установление истинной широты распространения ВГА в коллективе. При регистрации случаев заболевания в 1/3 коллектива, эпидемический процесс охватывал практически все детское учреждение.

6. Предсезонная дибазоло- и лейкинферонпрофилактика, проводимая двумя циклами в учреждениях открытого типа обеспечила снижение заболеваемости ВГА в опытных группах соответственно в 2.5 и 3 раза по сравнению с контрольной, как за счет регистрируемых форм инфекции, выявленных на основании клинико-биохимических тестов, так и бессимптомных форм, выявленных с помощью серологического обследования. Медицинское наблюдение за детьми, получавшими препараты, свидетельствовало об ареактогенности дибазола и лейкинферона.

7. Серологический мониторинг, как плановый в различных возрастных и социальных группах населения, так и экстренный (в очагах инфекции) является необходимым информационным элементом для эффективного действия системы эпидемиологического надзора за ВГА, обеспечивая надежность эпидемиологической диагностики, возможность прогнозирования эпидемиологической ситуации, обоснованности управленческих решений.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Серологический контроль необходимо осуществлять как в плановом порядке, так и по эпидемическим показателям. Динамическое изучение иммуноструктуры в контингента* риска заболевания и инфицирования (в детских учреждениях открытого

типа) следует проводить 1 раз в год в конце эпидемического года (март-май) с последующей оценкой состояния иммунитета на основании разработанных принципов предэпидемической диагностики. Учитывая цикличность динамики эпидемического процесса плановый серологический контроль проводить в тех детских учреждениях, где в течение эпидемического года случаи заболевания ВГА не регистрировались, что может свидетельствовать о низкой иммунной прослойке.

2. Для объективной оценки истинной величины очага экстренный серологический контроль в детских организованных коллективах необходимо проводить при проявлении первого случая заболевания, а в дальнейшем в соответствии с приказом N 408, 1989г.- 1 раз в 15-20 дней.

Дети, имевшие в семье контакт с больными ВГА, должны допускаться в детские дошкольные учреждения только после обследования на анти-ВГА класса Ig М. При рег истрации неединичных случаев заболевания ВГА (в 1/3 части коллектива) считать границами очага все детское учреждение.

3. В предсезонный период в детских дошкольных учреждениях рекомендуется проведение двух циклов дибазолопрофилактики (в июне и сентябре), по 10 дней каждый, если число серопозитивных в коллективе меньше "порога иммунных" лиц (менее 35%).

4. Плановый и экстренный серологический контроль является приоритетным направлением, обеспечивающим совершенствование эпидемиологического надзора за ВГА.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунологический контроль в системе эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами/ Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., Асратян A.A. и др.// Вопросы эпидемиологии, иммунологии, диагностики вирусных инфекций: Сб. научн. трудов НИИ вирусных инфекций. -Свердловск, 1990. -С.113-116.

2. Несиецифическая профилактика вирусного гепатита А у детей/Асратян A.A., Васильева В.И., Дворецкая С.А., Кузнецов В.П., Коза Н.М., Лузин П.М., Исаева И.В., Меньшикова М.Г., Гурьянова Н.С.// Итоги науки и техники: Вирусные гепатиты. Материалы международного симпозиума. -М.: ВИНИТИ. -1990. -128с.

3. Иммунологическая структура к вирусам гепатита А и В у организованных детей г. Перми/ Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., Асратян A.A. и др.// VI Всеросс. съезд микробиол., эпидемиол. и паразитол.: Тез. докл. -М., 1991. -Т.1 -С.200-201.

4. Иммунологический контроль среди детских дошкольных коллективов в системе эпидемиологического надзора за вирусным гепатитом А/ Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., Гурьянова Н.С. и др.// Vi Всеросс. съезд микробиол., эпидемиол. и парази-тол.: Тез. докл. -М., 1991.-Т. 1 -С.201-202.

5. Иммунологический контроль при вирусных гепатитах А и В в детских дошкольных учреждениях/ Меньшикова М.Г., Исаева I1.B., Асратян A.A. и др.// Экологические аспекты вирусных гепатитов в Пермской области: Матер, обл. научн,-практич. конф. -Пермь, 1991. -С.52-54.

6. Неспецифическая профилактика гепатита А у детей/ Асратян A.A., Васильева В.И., Дворецкая С.А., Кузнецов В.П., Коза Н.М., Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., и др.// Экологические аспекты вирусных гепатитов в Пермской области: Матер, обл. па-учн.-практич. конф. -Пермь, 1991. -С.65-69.

7. Серозпидемиологические исследования при вирусном гепатите А в детских дошкольных коллективах/ Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., Гурьянова Н.С. и др.// Иммунол. реакции в диагн., проф. и эпиднадзоре за инфекц. бол.: Сб. научн. трудов Пермского мед. инст. -Пермь, 1991. -С.58-62.

8. Применение дибазола для профилактики вирусного гепатита А/ Асратян A.A., Исаева Н.В., Васильева В.И., Коза Н.М., Меньшикова М.Г., и др.// Инф. письмо. -Пермь, 1991.-6с.

9. Эпидемиологические особенности вирусного гепатита А на территории риска/ Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., Гурьянова Н.С. и др.// Экспериментальная и прикладная иммунология: Тез. докл. межвуз. научн. конф. -Пермь, 1991. - Юс.

10. Эпидемиологический надзор за вирусным гепатитом А/ Исаева Н.В., Лузин П.М., Медведев В.Д., Меньшикова М.Г., и др.// Профилактическая медицина. Состояние и перспективы: Матер, всесоюзн. научн. конф. -JT., 1991. -С.85-86.

11. Серозпидемиологические исследования при вирусных гепатитах в детских учреждениях закрытого типа// Матер, научн.-практ. конф. к 70-летию санэпидслужбы. -Пермь, 1992. -С.130. / Красинский Э.Л., Исаева Н.В., Меньшикова М.Г.

12. Частота определения маркеров к вирусам гепатита А и В в детских коллективах открытого и закрытого типа/ Исаева Н.В., Меньшикова М.Г., Семериков В.В. и др.// Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций. -Екатеринбург, 1992.-С.164-166.

13. Опыт применения лейкинферона для профилактики вирусного гепатита А у детей/ Дворецкая С.А., Асрагян A.A., Коза U.M., Васильева В.И., Кузнецов В.П.,

Исаева Н.В., Меньшикова МЛ'.// III Всеросс. съезд врачей-инфекционистов (г. Суздаль): Тез. докл. -М., 1992. -Т.1. -С.78-90.

14. Иммунологический контроль в системе эпидемиологического надзора за инфекциями с разными механизмами передачи возбудителя/ Коза Н.М., Фельдблюм И.В., Сергевнин В.И.. Исаева Н.В., Новгородова С.Д., Меньшикова М.Г. и др.// Журн. микробиол. -1994. -N3. -С.39-44.

15. Использование серологического контроля в эпидемиологической диагностике вирусного гепатита А среди организованного и неорганизованного детства/ Меньшикова М.Г., Исаева Н.В., Коза Н.М. и др.// Здоровье нйсс.ттсния и среда обитсШил. Инф. бюлл. Госкомсанэпиднадзора РФ. -М., 1995. -N12. -С. 14-15.

16. Оценка интенсивности эпидемического процесса ВГА среди отдельных кон-тингентов детей дошкольного возраста города Перми по результатам сероэпидемио-логических исследований/ Коза Н.М., Меньшикова М.Г., Исаева Н.В. и др.// Проблемы эпидемиологии, микробиологии и клиники капельных и кишечных инфекций: Сб. науч. тр. НИИ ЭМ им. Г.Н.Габричевского. -М., 1996. -С.150-152.

Редакция "Пермского медицинского журнала" Тираж 100 экз.