Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль вирусных белков в патогенезе гриппозной инфекции

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Жилинская, Ирина Николаевна

Раздел I. ВВЕДЕНИЕ

Раздел II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Современные представления о структуре вируса гриппа

1.1. Структура и функция гемагглютинина

1.2. Структура и функция нейраминидазы

1.3. Структура и функция липидов

1.4. Структура и функция М-белка

1.5. Структура и функция NP-белка

1.6. Структура и функция белков-полимераз

1.7. Структура генома

Глава 2. Вирусные белки и патогенез вирусных инфекций

2.1. Взаимоотношение вирусных белков с регуляторными пептидами и функционально значимыми белками организма хозяина

2.2. Роль вирусных белков в преодолении защитных систем организма

2.3. Особенности патогенеза вирусных инфекций Раздел III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Вирусы

3.2. Репродукция вирусов

3.3. Оценка эффективности сосудорасширяющих препаратов

3.4. Очистка и концентрация исследуемых вирусов гриппа

3.5. Выделение отдельных белков вируса гриппа

3.6. Определение первичной структуры гена гемагглютинина вирусов гриппа А/Ленинград/337/72 (H3N2) и АУСССР/2/85 (H3N2) стр.

3.7. Тестирование физиологической активности вирусных 47 белков

3.8. Методы тестирования воздействия вирусных белков на 50 лимфоциты

3.8.1. Лимфоцитотоксический тест

3.8.2. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов

3.9. Определение фибринолитической активности

3.9.1. Суммарная и неферментативная фибринолитическая ак- 51 тивность

3.9.2. Ферментативная фибринолитическая активность

3.9.3. Определение активности активатора плазминогена

3.10. Определение антикоагулянтной активности

3.11. Агрегация тромбоцитов

3.12. Измерение объема эритроцитов

3.13. Метод поиска сходных аминокислотных последователь- 53 ностей в структурах клеточных и вирусных белков

3.14. Статистическая обработка полученных данных 54 Раздел IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 1. Воздействие белков вируса гриппа на гемостаз

1.1. Фибринолитические свойства белков вируса гриппа

1.1.1. Фибринолитические свойства белков вируса гриппа in 57 vitro

1.1.2. Фибринолитические свойства белков вируса гриппа in 58 vivo

1.2. Антикоагулянтные свойства белков вируса гриппа

1.2.1. Антикоагулянтные свойства белков вируса гриппа in vi

1.2.2. Антикоагулянтные свойства белков вируса гриппа in

1.3. Влияние белков вируса гриппа на агрегацию тромбоци- 62 тов

1.4. Кооперативное действие оболочечных белков вируса 65 гриппа на гемостаз in vivo

1.5. Кооперативное действие гемагглютинина и мембранного 68 белка вируса гриппа на гемостаз in vivo

1.6. Длительность эффекта гемагглютинина на гемостаз in 70 vivo

1.7. Воздействие гемагглютинина вируса гриппа на эритро- 74 циты

1.8. Сравнительный компьютерный анализ структуры обо- 77 лочечных белков вируса гриппа типа А и структуры тканевого активатора плазминогена человека

1.8.1. Сравнительный компьютерный анализ структуры ге- 77 магглютинина вирусов гриппа и структуры тканевого активатора плазминогена человека

1.8.2. Сравнительный компьютерный анализ структуры ней- 86 раминидазы вирусов гриппа и тканевого активатора плазминогена человека

Глава 2. Мимикрия регуляторных пептидов хозяина в белках 95 вируса гриппа

2.1. Сравнение структуры гемагглютинина вирусов гриппа 95 типа А со структурой ряда регуляторных пептидов организма хозяина

2.2. Сравнение структуры белков вируса гриппа подтипа НЗ 112 со структурой ВИП

2.3. Воздействие отдельных белков вируса гриппа на имму- 115 некомпетентные клетки

2.3.1. Взаимодействие белков вируса гриппа с CD 4 рецепто- 115 ром Т-лимфоцитов

2.3.2. Влияние отдельных белков вируса гриппа на пролифе- 116 рацию лимфоцитов

2.3.3. Стимуляция экспрессии CD 25 (ИЛ-2) рецепторов на по- 118 верхности Т-клеток под воздействием белков вируса гриппа

2.4. Воздействие белков вируса гриппа на лимфатические 121 сосуды

Глава 3. Антивирусная активность сосудорасширяющих пре- 126 паратов

3.1. Влияние сосудорасширяющих препаратов на репродук- 127 цию вируса гриппа

3.1.1. Влияние сосудорасширяющих препаратов на репродук- 127 цию вирусов гриппа в культуре ХАО и в культуре клеток МДСК

3.1.2. Эффективность но-шпы при гриппозной инфекции у бе- 130 лых мышей

3.1.3. Влияние комплексного препарата - ремантадина и но- 132 шпы - на репродукцию вируса гриппа

3.1.4. Эффективность комплексного препарата - но-шпы и ре- 134 мантадина - при гриппозной инфекции белых мышей

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль вирусных белков в патогенезе гриппозной инфекции"

Актуальность проблемы. Грипп представляет собой инфекцию, занимающую доминирующее положение в структуре инфекционной заболеваемости как по числу случаев заболевания, так и по наносимому экономическому ущербу. Несмотря на то, что возбудитель этого заболевания интенсивно изучается в течение уже более 50 лет, до сих пор не удается повлиять в целом на ход эпидемического процесса. Уникальная способность вируса гриппа к изменчивости, вследствие чего специфический иммунитет, приобретенный в ответ на заражение одним штаммом, очень слабо, либо совсем не защищает от следующего появившегося штамма вируса, обусловливает неконтролируемость возникновения пандемических штаммов и острота проблемы поиска эффективных средств борьбы с гриппом, по-прежнему, не ослабевает. Существующие в настоящее время основные средства борьбы с гриппом пока не дали желаемого результата, несмотря на то, что предпринимаются многочисленные усилия по их усовершенствованию. Отчасти, это объясняется тем, что до сих пор не разрешены такие фундаментальные вопросы в биологии вируса гриппа, как, особенности взаимоотношений вируса с организмом хозяина, т.е. неизвестна молекулярная природа патогенеза гриппозной инфекции. Становится очевидным, что решить эту проблему невозможно в рамках одной вирусологии, без привлечения других отраслей биологии-биохимии, молекулярной биологии, иммунологии и физиологии.

Успехи, достигнутые при изучении структуры и функции отдельных компонентов вирусной частицы за последние 10-15 лет, позволили с иных позиций подойти к изучению механизмов патогенетических процессов при вирусных инфекциях. К настоящему времени становится все более очевидным, что вирусные белки и их фрагменты играют существенную роль не только в репродукции вируса, но и в преодолении защитных систем организма, в возникновении и прогрессировании заболевания. Показано, что вирусные белки активно влияют на регуляцию различных биохимических процессов хозяина, что способствует успешной репродукции вирусов. При этом нарушения, вызванные вирусными белками in vivo, соответствуют клинической картине вирусных инфекций (Wold et al., 1994; Poulin et al., 1994; Nagendra et al., 1995; Masliah et al., 1996; Trono, Wang, 1997; Moriya et al., 1997; Falconar, 1997; Mulder et al., 1997). Существует уже немало фактов, свидетельствующих о том, что вирусные белки содержат фрагменты мимикрирующие аминокислотные последовательности, функционально значимых белков организма хозяина (Fujinami, Oldson, 1989). Такая молекулярная мимикрия способствует успешной репродукции вируса и является, по-видимому, одним из механизмов "ускользания" вирусов от факторов неспецифической и специфической защитных систем организма (Варгин, Семенов, 1994; Friedman et al., 1984; Roy et al., 1988; Ruegg et al., 1989; Hill et al., 1994; Korner, Burget, 1994; Posavad et al., 1994).

Исследования в этом направлении интенсивно проводятся в отношении вируса HIV и некоторых ДНК-вых вирусов. В отношении вируса гриппа имеются лишь единичные сообщения и проведение подобных исследований при изучении патогенеза гриппозной инфекции представляется актуальными.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось получение новой информации о функциональной роли вирусных белков в патогенезе гриппозной инфекции и мимикрии в них последовательностей регуляторных пептидов хозяина.

Для достижения поставленной цели планировалось решение следующих задач:

1. Выяснить роль отдельных белков вируса гриппа в развитии патологических нарушений, наиболее характерных для гриппа, в частности, в системе гемостаза;

2. Оценить вклад вирусных белков в нарушении функций форменных элементов крови, в частности, тромбоцитов и эритроцитов;

3. Исследовать наличие в структуре вирусных белков фрагментов, мимикрирующих функционально важные белки и регуляторные пептиды хозяина;

4. Охарактеризовать в эволюционном аспекте закономерности локализации мимикрических последовательностей в структуре вирусных белков;

5. Сравнить физиологическую активность регуляторных пептидов и вирусных белков, мимикрирующих эти пептиды;

6. Провести скрининг антивирусного эффекта некоторых сосудорасширяющих препаратов;

7. Оценить эффективность разработанного нового комплексного антигриппозного препарата, включающего ремантадин и вазодилятатор, при экспериментальной гриппозной инфекции.

Научная новизна и практическая значимость. Исследования по изучению роли отдельных белков вируса гриппа в возникновении нарушений в системе гемостаза позволили установить следующее. Оболочечные белки вируса гриппа - НА и NA - обладают фибринолитическими и антикоагулянтными свойствами. М белок вируса гриппа проявляет, в отличие от НА и NA, коагу-лянтную активность и ингибирует фибринолиз. При совместном действии НА и NA наблюдается усиление фибринолитических и антикоагулянтных свойств плазмы, превосходящее действие каждого из этих белков в отдельности; совместное введение одного из оболочечных белков - НА и М-белка вируса гриппа приводит также к усилению фибринолитических и коагулянтных свойств плазмы, но значительно в меньшей степени, чем действие одного только НА. Воздействие белков вируса гриппа на гемостаз указывает на то, что, во-первых, вирусные белки являются физиологически активными, способными вызвать нарушение в гемостазе, характерные для гриппозной инфекции, и, во-вторых, существует функциональная согласованность между вирусными белками.

Показано, что белки вируса гриппа воздействуют и на форменные элементы крови, вызывая нарушения их функции, в частности дезагрегацию тромбоцитов и лизис эритроцитов, выявляемые и при гриппозной инфекции.

Сравнительным компьютерным анализом структур вирусных белков и ряда регуляторных белков и пептидов показано, что в НА, NA и М белках имеются фрагменты, сходные с аминокислотной последовательностью тканевого активатора плазминогена человека; опиоидными, нейромодулирующими и га-строинтестинальными регуляторными пептидами.

Установлено также, что все вирусные аминокислотные последовательности, мимикрирующие белки и пептиды хозяина, локализованы только в консервативных областях вирусных белков вне зависимости от источника и года выделения вируса, что подчеркивает необходимость сохранения мимикрии в эволюции вируса гриппа.

Показано, что вирусные белки, содержащие сходные с тем или иным ре-гуляторным пептидом аминокислотные последовательности, проявляют и сходные с ними физиологические активности. Так, НА, NA, М белки вируса гриппа стимулируют сократительную активность лимфатических сосудов подобно опиоидным пептидам, а НА и М белки действуют аналогично ВИП на иммунокомпетентные клетки.

Установлено, что некоторые сосудорасширяющие препараты, в частности но-шпа, обладают антивирусной активностью по отношению к вирусам гриппа типа А и В и к вирусам парагриппа. Показано, что включение но-шпы вместе с ремантадином в единый комплексный препарат приводит к эффективной защите мышей при экспериментальной гриппозной инфекции. Использование такого комплексного препарата имеет ряд преимуществ: 1) совмещение разных механизмов действия; 2) способность снижения репродукции вирусов гриппа А и В, превосходящее снижение репродукции этих вирусов каждым препаратом в отдельности; 3) уменьшение концентрации ремантадина, не отражающееся на эффекте комплексного препарата.

Таким образом, настоящая работа продемонстрировала, что развитие патологических процессов при гриппе связано не только с деструкцией зараженной клетки, но и воздействием отдельных вирусных белков на различные системы организма хозяина. Такой взгляд на патогенез гриппозной инфекции способствует поиску нетрадиционных подходов в разработке эффективных антигриппозных препаратов, что и было продемонстрировано исследованиями антивирусной активности сосудорасширяющих препаратов.

Материалы диссертации используются в лекциях сертификационного цикла по вирусологии для специалистов-вирусологов Санкт-Петербурга и Северо-западного региона.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Отдельные белки вируса гриппа способны вызывать патологические нарушения, характерные для гриппозной инфекции, как in vitro, так и in vivo.

2. В структуре как оболочечных, так и внутренних белков вируса гриппа имеются аминокислотные последовательности, мимикрирующие фрагменты регуляторных пептидов и белков организма хозяина. Молекулярная мимикрия, по-видимому, является одним из основных механизмов вмешательства вирусных белков в регуляцию биохимических и физиологических процессов хозяина с целью обеспечения успешной репродукции вируса.

3. Аминокислотные последовательности, мимикрирующие аминокислотные последовательности регуляторных пептидов и белков, локализованы в консервативных областях молекулы вирусного белка, что указывает на значимость этих последовательностей в репродукции вируса.

4. Выяснение роли отдельных белков в развитии патологических процессов при гриппе способствовало разработке нового комплексного препарата против гриппа, состоящего из ремантадина и но-шпы, эффективного при экспериментальной гриппозной инфекции.

11

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 4-ой международной конференции "Химиотерапия инфекционных болезней и опухолей" (Прага, 1992), 3-ем международном конгрессе "Аминокислоты" (Вена, 1993), международном симпозиуме "Нейроиммунология на пороге XXI века" (Санкт-Петербург, 1993), симпозиуме "Новые подходы к целенаправленному конструированию противовирусных препаратов (Санкт-Петербург, 1994), 5-ом международном совещании "Молекулярная и клеточная биология активации плаз-миногена" (Хельсинки, 1995), 14-ом и 16-ом конгрессах по тромбозу (Барселона, 1996, Флоренция, 1997), международной конференции "Фармация в XXI веке: инновации и традиции" (Санкт-Петербург, 1999), международной конференции "Вирусные инфекции на пороге XXI века" (Санкт-Петербург, 1999).

Основные результаты, изложенные в диссертации получены в соавторстве с Ашмариным И.П., Ляпиной JI.A., Бродским Л.И. - из Московского Государственного Университета; с Карелиным А.А., Дмитриевой О.И. - из Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.Н. Овчинникова РАН; с Кетлинским С.А., Калининой Н.М., Поляковой Е.А., Пучковой Г.Ф. - из Института особо чистых биопрепаратов МЗ РФ; с Деркачевым Э.Ф. - из Института эволюционной биохимии и физиологии им. Сеченова, РАН; с Киселевым О.И., Платоновым В.Г. - из Института гриппа РАМН.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Жилинская, Ирина Николаевна

Раздел VI. ВЫВОДЫ.

1. Изучено воздействие белков вируса гриппа типа А на гемостаз in vitro и in vivo. Установлено, что: НА и NA способны усиливать фибринолити-ческую и антикоагулянтную активность плазмы крови; М белок вызывает торможение фибринолиза и проявляет коагулянтную активность; NP не оказывает воздействия на процессы гемостаза; совместное действие НА и NA приводит к большему усилению фибринолиза и антикоагуляции плазмы крови по сравнению с действием только одного НА или только одной NA; совместное действие НА и М белка вызывает усиление фибринолиза и антикоагулянтных свойств плазмы крови, но в меньшей степени, чем при воздействии только одного НА; эффект НА на гемостатические процессы in vivo регистрируется в течение 24 часов с момента введения НА и не зависит от способа введения - внутривенно или интраназально.

Воздействие белков вируса гриппа на гемостаз указывает на существование функциональной согласованности между вирусными белками.

2. В структуре НА и NA имеются аминокислотные последовательности, сходные с аминокислотными последовательностями тканевого активатора плазминогена человека - ключевого регуляторного белка гемостаза.

3. Отдельные белки вируса гриппа способны воздействовать на форменные элементы крови. Установлено, что: НА, NA и М белок вызывают дезагрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo в среднем на 50 % по сравнению с контролем; НА вызывает увеличение объема эритроцитов, приводящее к лизису этих форменных элементов крови.

Воздействие вирусных белков на тромбоциты и эритроциты приводит к "выключению" этих элементов крови из процессов гемостаза и, следовательно, нарушению процессов ограничения воспаления при гриппозной инфекции.

4. В структуре НА вируса гриппа типа А имеются аминокислотные последовательности, мимикрирующие аминокислотные последовательности ряда регуляторных пептидов хозяина таких, как опиоидных (эндорфины, дипорфин, энкефалины, АКТГ), нейромодулирующих (пептид 19, нейротензин, люлибе-рин, брадикинин) и гастроинтестинальных (ВИП, холецистокинин, инсулин, соматостатин, глюкагон, галанин). В НА, NA и М белках вируса гриппа содержатся фрагменты, сходные с таковыми в опиоидных пептидах, что, по-видимому, обусловливает и сходство их физиологической активности - усиление сократительной активности лимфатических сосудов.

5. НА и М белки вируса гриппа, содержащие мимикрические фрагменты ВИП, способны воздействовать на иммунокомпетентные клетки хозяина. Так, НА и М белки блокируют CD4 рецептор Т-лимфоцитов (на 20 % и 70 %, соответственно) и в этом тесте наиболее активным является М белок. Кроме этого, НА и М белок вызывает активацию пролиферации Т-лимфоцитов и экспрессию CD25 (ИЛ-2) рецепторов.

6. Все аминокислотные последовательности, сходные с аминокислотными последовательностями клеточных регуляторных пептидов, локализованы в консервативных областях вирусных белков, что подчеркивает их эволюционную значимость в репродукции вируса гриппа.

7. Выявлена антивирусная активность у сосудорасширяющих препаратов, в частности, но-шпы по отношению к вирусу гриппа типа А и типа В, а также по отношению к вирусам парагриппа всех трех типов. Показана эффективность защиты но-шпы при гриппозной инфекции белых мышей.

159

8. Показана эффективность использования лекарственного комплекса, состоящего из но-шпы и ремантадина, при экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей. Преимуществами этого препарата являются: более эффективное снижение репродукции вирусов гриппа типов А и В по сравнению с действием каждого из этих препаратов в отдельности; возможность снижения концентрации ремантадина в комплексном препарате с обычной дозы 25 мкг/мл до 6 мкг/мл (in vitro) и с дозы 500 мк/кг до 250 мг/кг (in vivo). Высокие дозы ремантадина вызывают побочные действия на ЦНС.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Жилинская, Ирина Николаевна, Санкт-Петербург

1. Ашмарин И.П., Васильев Н.Н., Амбросов В.А. - Фрагменты дисперсионного анализа. - В кн.: Быстрые методы статистической обработки и планирования экспериментов. Л., 1975, с.20-23.

2. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче. -В кн.: Итоги науки и техники, сер. Физиология человека и животных, М., 1988, с.4-13.

3. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды. - В кн.: Нейрохимия, М., 1996, с.296-333.

4. Ашмарин И.П., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Модуляция гемостатических реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов. - Вест.РАМН, 1996, т.6, с.50-58.

5. БарретТ., Инглис С. Вирусология. Методы., М., 1988, с.161-168.

6. Варгин В.В., Семенов Б.Ф.- Вторичные иммунодефицита, возникающие в ходе инфекции. В кн.: Иммунология инфекционного процесса., М., 1994, с.178-192.

7. Горбаленя А.Е., Леонтович А.И., Бродский Л.И. Теоретические исследования и банки данных по молекулярной биологии и генетике. - III Всесоюзн.совещание по компьютерным методам в молекулярной биологии, Новосибирск, 1988, с.64-65.

8. Гультяев А.П., Монаков Ю.Н., Киселев О.И. Интерлейкин-1 как возможный объект воздействия вируса гриппа на иммунитет человека. - В кн.: Проблемы конструирования гриппозной вакцины, Л., 1989, с. 105-112.

9. Деркачев Э.Ф., Скобелева О.В. Энергетический и ионный обмен в тимоцитах в ходе цитологической реакции. - Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена, Пущино, 1987, с. 103-105.

10. Жданов В.М., Львов Д.К., Закстельская Л.Я. Миграция генов вируса гриппа в биосфере. - Журн.микробиол., 1978, № 7, с. 17-22.

11. Захарова Н.Г. Разработка системы клинического отбора эффективных противогриппозных препаратов. - Автореферат дисс.на соиск. уч.степен. д.м.н., 1997.

12. Иванов В.Т., Карелин А.А., Михалева И.И. и др. Выделение, структура и свойства новых эндогенных пептидов. - Биоорганич.химия, 1992, т. 18, №№ 10-11, с.1271-1310.

13. Исаева Е.С., Чувакова З.К., Березин В.А. Патогеническая роль гликопротеидов вирусов гриппа . - В кн.: Гликопротеиды ортомиксовирусов, 1988, Алма-Ата, Наука, с.45-62.

14. Карцова С.В. Липиды вируса гриппа. - В кн.: Этиология и специфическая профилактика гриппа. Л., 1979, с.104-106.

15. Кингсбери Д. Орто- и парамиксовирусы и их репликация. - В кн.: Вирусология, М.: Мир, 1989, т.2, с. 448-465.

16. Козелецкая К.Н., Каргинов В.А., Киселев О.И. Происхождение резистентности к химиопрепаратам у природных изолятов вируса гриппа А. -Вестник РАМН, 1995, №9, с.36-41.

17. Киселев О.И., Блинов В.М. Структура рецептор-связывающего сайта гемагглютинина и фибронектиноподобные участки присоединения вируса гриппа к клеткам. - В кн.: Генетическая инженерия иммуномодуляторов и вакцинных препаратов, Л., 1989, с. 10-17.

18. Кокряков В.Н., Пигаревский В.Е., Тарос Л.Ю. и др. Антивирусные свойства дефенсинов при экспериментальной герпетической инфекции. - В кн.: Патоморфология опухолевых и фоновых заболеваний., Л., 1989, с. 120124.

19. Кокряков В.Н. Антибиотические пептиды как молекулярные факторы врожденного иммунитета животных. - В кн.: Биология антибиотиков животного происхождения. - С.-Петербург: Наука, 1999, с.9-54.

20. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Баскова И.П. Усовершенствование метода определения неферментативной фибринолитической активности плазмыкрови и некоторых ее фракций. Вестн.Мос.Ун-та, 1974, сер.биол., т.5, с.40-46.

21. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Современное представление о системе гемостаза. - В кн.: Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. - М., 1989-а, с.40-77.

22. Лелекова Т.В., Романовская П.Я., Александров П.Н., Ашмарин И.П. -Действие фемто- и пикомолекулярных концентраций тиролиберина и тафцина на сократительную активность лимфатических сосудов брызжейки крысы. Бюл.экс.биол.мед., 1989, т.7, с.8-10.

23. Максам А., Гилберт У.Г. Метод определения последовательности ДНК (секвенирования) после введения метки в конец молекулы и расщепления ее по основаниям. - Мол.биол., 1986, т.20, вып.З, с.581-638.

24. Петров Н.А. Молекулярно-этиологический анализ современного разнообразия вирусов гриппа А человека. - Доклад на соиск.учен.степен.д.б.н., 1991.

25. Петров Н.А., Нетесов В.В., Блинов В.М. и др. Эволюция гена гемагглютинина подтипа НЗ вируса гриппа А человека. Молекулярн.генетика, микробиол. и вирусол., 1986, т.11, с.7-14.

26. Полторак А.Н., Мартюшин С.В., Пасечник В.А. Солюбилизация и выделение нейраминидазы и гемагглютинина из вируса гриппа. -Биотехнология, 1986, т.6, с.48-51.

27. Рязанцева Г.М., Дзегузе Д.Р. Новые подходы к химиотерапии вирусных инфекций, Рига, 1991, с. 142-149.

28. Смородинцев А.А., Коровин А.А. Клиника неосложненного доброкачественного гриппа. - В кн.: Грипп, Медгиз, 1961, с.280-316.

29. Трушинская Г.Н., Губарева JI.B., Парасюк Н.А. и др. Изменение активности естественных киллеров при заражении мышей вирусом гриппа и при обработке лимфоцитов вирусом гриппа и его белками in vitro. -Вопр.вирусол., 1988, вып.1, с. 11-17.

30. Трушинская Т.Н., Жданов В.М. К вопросу о роли естественных цитотоксических лимфоцитов (естественных киллеров) в патогенезе гриппа.- Вопр.вирусол., 1988, вып.1, с. 105-110.

31. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. - М., 1963.

32. Фонталин JI.H. Иммунологическая толерантность при инфекциях. - В кн.: Иммунология инфекционного процесса, М., РАМН, 1994, с.148-162.

33. Харченко Е.П., Клименко А.П. Мимикрия гастро-интестинальных регуляторных пептидов в белках gp 120 и gp40 вируса иммунодефицита человека как возможный фактор его тканевого тропизма. - Доклады Акад.Наук, 1992, т.322, №4, с.769-772.

34. Харитоненков И.Г. Структура липидной оболочки миксовирусов. -Вопр.вирусологии, 1980, №6, с.654-662.

35. Шелгунов С.Н. Молекулярные факторы вирулентности ортомиксовирусов.- Вестн.РАМН, 1998, т.З, с.24-29.

36. Шоппин П.В., Компанс Р.В. Структура вируса гриппа. - В кн.: Вирусы гриппа и грипп. М.: Медицина, 1978, с.33-75.

37. Шульц И.Т. Биологически активные белки вируса гриппа. Гемагглютинин.- В кн.: Вирусы гриппа и грипп. М.: Медицина, 1978, с.75-108.

38. Akira S., Kishimoto Т. IL-6 and NF-IL-6 in acute-phase response and viral infection. - Immunol.Rev., 1992, v. 127, p.25-50.

39. Arora D.J., Gasse N. Influenza virus hemagglutinin stimulates the protein kinase С activity of human polymorphonuclear leukocytes. - Arch.Virol., 1998, v. 143,10, p.2029-2037.

40. Arrese M., Portela A. Serine 3 is oritical for phosphorylation at the N-terminal end of the nucleoprotein of influenza virus A/Victoria/3/75. - J.Virol., 1996, v.70, 6, p.3285-3290.

41. Astrup Т., Mullertz S. The fibrin plate method for estimating fibrinolytic activity. - Arch.Biophys.Biochem., 1952, v.40, p.346-351.

42. Benos D.J., McPherson S., Hahn B.H. et.al. Cytokines and HIV envelope glycoprotein gp 120 stimulate Na+H+ exchange in astrocytes. - J.Biol.Chem., 1994, v.269, 19, p. 13811-13816.

43. Bernhardt J., Tschudi M.R., Dohi Y. et al. Release of nitric oxide from human vascular smooth muscle cells. - Biochem.Biophys.Res.Comm., 1991, v. 180, 2, p.907-912.

44. Biswas S.K., Boutz P.L., Nayak D.P. Influenza virus nucleoprotein interacts with influenza virus polymerase proteins. - J.Virol., 1998, v.72, 7, p.5493-5501.

45. Bogle G.G., Coade S.B., Moncada S. et al. Bradykinin and ATP stimulate L-ariginin uptake and nitric oxide release in vascular endotelial cells. -Biochem.Biophys.Res.Comm., 1991, v. 180, 2, 926-932.

46. Bolander F.F.Jr. Regulation of mammory hormone receptor metabolism by a retroviral envelope protein. - J.Mol.Endocrinol., 1998, v.21, 2, p. 161-168.

47. Born C.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosindiphosphate and its reversal. - Nature, 1962, v. 194, p.927-930.

48. Bucher D.J., Kraritonenkov J.G., Zakomirdin J.A., Grigoriev V.B. Incorporation of influenza vims M-protein into liposomes. - J.Virol., 1980, v.36, 2, p.586-590.

49. Bui M., Whittaker G., Helenius A. Effect of Ml protein and low pH on nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins. - J.Virol., 1996, v.70, 12, p.321-8401.

50. Capon D.J., Ward R.H.R. The CD4-gp ->120 interaction and AIDS pathogenesis. - Ann.Rev.Microbiol., 1991, v.9, p.649-678.

51. Chan W.K., Klock G., Bernard H.W. Progesterone and glycocorticoid response elements occur in the long control regions of several human papilloma virus involved in anogenital neoplasia. - J.Virol., 1989, v.63, 3, p.3261-3869.

52. Chatterjee D., Maizel J.V. Homology of adenoviral E3 glycoprotein with HLA-DR heavy chain. - Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1984, v.81, 6, p.6039-6043.

53. Co M.S., Gaulton G.N. et al. Isolation and biochemical characterization of the mammalian reovirus 3 cell-surface receptor. - Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1985, v.82, 8, p.1494-1498.

54. Colamussi M.L., White M.R., Crouch E., Hartshorn K.L. Influenza A virus accelerates neutrophil apoptosis and markedly by potentiates apoptotic efects of bacteria. - Blood, 1999, v.93, 7, p.2395-2403.

55. Collier N.C., Knox K., Schlesinger M.J. Inhibition of influenza virus formation by a peptide that corresponds to sequences in the cytoplasmic domain of the hemagglutinin. - Virology, 1991, v.183, 5, p.769-773.

56. Compans R.V., Klenk H.-D. Viral membranes. - Comprehensive Virology, 1979, v.13, p.293-407.

57. Cooper J.A.D., Carcelen R., Culbreth R.P. Effects of influenza A nucleoprotein on polymorphonuclear neutrophil function. - J.Infect.Dis., 1996, v. 173, 2, p.279-284.

58. Cooper J.A.D.Jr., Culbruth R.P. Characterization of a neutrophil inhibitor peptide harvested from human bronchial lavages homology to influenza A nucleoprotein. - Am.J.Respir.Cell Mol.Biol., 1996, v. 15, 2, p.207-215.

59. Daher K.A., Selsted M.E., Lehrer R.I. Direct inactivation of viruses by human granulocyte defensins. - J.Virol., 1986, v.60, 3, p. 1068-1074.

60. Davis A.R., Hiti A., Debl P. Construction and characterization of a bacterial clone containing the hemagglutinin gene of WSN strain (HONI) of influenza virus. - Gene, 4980, v. 10, 3, p.205-218.

61. Desselberger U., Racaniello V.R., Zazra J.J., Palese P. The 3' and 5'-terminal sequences of influenza А, В and С virus RNA segments are highly conserved and show partial inverted complementary. - Gene, 1980, v.8, 3, p.315-328.

62. Digard P., Elton D., Bishop K. et al. Modulation of nuclear localization of the influenza virus nucleoprotein through interaction with actin filaments. - J.Virol., 1999, v.73, 3, p.2222-2231.

63. Doan L.- Metal catalysis of RNA cleavege by the influenza vims endonuclease. -Biochemistry, 1999, v.38, 17, p.5612-5629.

64. Dopheide T.A., Ward C.W. The disulphide bonds of a Hong Kong influenza virus hemagglutinin. - FEBS Lett., 1980, v. 110, 2, p. 181-183.

65. Dusser D.J., Jacoby D.B. et al. Virus induces airways hyperresponsiveness to tachykinins: role of neutral endopeptidase. - J.Appl.Physiol., 1989, v.67, p. 15041511.

66. Edvinsson L. Functional role of perivascular peptides in the control of cerebral circulation. - Trends Neurosci., 1985, v.8, 1, 126-131.

67. Eister C., Larsen K., Gagnon J. et al. Influenza virus Ml protein binds to RNA through its nuclear localization signal. - J.Gen.Virol., 1997, v.78, Pt.7, p.589-596.

68. Eldor A., Sela-Donenfeld D., Korner M. et al. -Injury models of the vascular endothelium: apoptosis and loss of thromboresistance induced by a viral proteins. Haemostasis, 1996, v.26, suppl.4, p.3 7-45.

69. Elton D., Medcalf L., Bishop K. et al. Identification of amino acids residues of influenza virus nucleoprotein essential for RNA binding. - J.Virol., 1999, v.73, 9, p.7357-7367.

70. Eppstein D.A., March V. et al.- Epidermal growth factor receptor occurpancy inhibits vaccina virus infection. Nature, 1985, v.318, p.663-665.

71. Ernstrom U., Gafvelin G., Mutt V. Rescue of thymocytes from cell death by vasoactive intestinal peptide. - Regul.Pept., 1995, v.57, 2, p.99-104.

72. Etingen O.R., Silversrein R.L., Friedman H.M., Hajiar D.B. Viral activation of the coagulation cascade: molecular interactions at the surface of infected endothelial cells. - Cell, 1990, v.61, 4, p.657-662.

73. Fang R., Jou W.M., Huylebroek D. et al. Complete structure of A/duck/Ukraine/63 influenza hemagglutinin gene animal virus as progenitor of human H3 Hong Kong 1968 influenza virus hemagglutinin. - Cell, 1981, v.25, 2, p.315-323.

74. Fesq H., Bacher M., Nain M., Gemsa D. Programmed cell death (apoptosis) in human monocytes infected by influenza A virus. - Immunobiol., 1994, v. 190, 1-2, p. 175-182.

75. Fingeroth J.D., Wess J.J. et al. Epstein-Barr virus receptor of human В lymphocytes is the C3D receptor CR2. - Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1984, v.81, 12, p.4510-4514.

76. Friedman H.M., Cohen G.H., Eisenberg R.G. et al. Glycoprotein С of herpes simplex virus 1 act as a recepror for the C3b complement component of infected cell. - Nature, 1984, v.309, 5969, p.633-635.

77. Fujinami R., Oldstone M.B.A. Molecular mimicry as a mechanism for virus-induced autoimmunity. - J.Immunol., 1989, v.8, 1, p.3-15.

78. Furlini G., Vignoli M., Re M.C. et al. Human immunodeficiency virus type 1 interaction with the membrane of CD4+ cells induces the synthesis and nuclear translocation of 70K heat shock protein. - J.Gen.Virol., 1994, v.75, Pt.l, p.193-199.

79. Ghendon Y.Z., Klimov A.I., Blagoveshenskaya O.P., Genkina D.I. Investigation of recombinants of human influenza and fowl plaque viruses. - J.Gen.Virol., 1979, v.43, 1, p. 183-191.

80. Gilles A., Miquelis A., Luis J., Faure E. Activation of transcription from the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) long terminal repeat by the vasoactive intestinal peptide (VIP). - Ital.J.Biochem., 1998, v.47, 2, p.101-110.

81. Grambas S., Bennett M.S., Hay A.J. Influenza of amantadine resistance mutations on the pH regulatory function of the M2 protein of influenza A virus. -Virology, 1992, v.191, 9, p.541-549.

82. Hartshorn K.L., Diagheault D.K., White M.R. et al. Anomalous features of human neutrophil activation by influenza A viruses are shared by related viruses and sialic acid-binding lections. - J.Leucocyte Med., 1992, v.51, 3, p.230-237.

83. Hartshorn K.L., Lion L.S., White M.P. et al. Neurotrophil deactivation by influenza A virus. Role of hemagglutinin binding to specific sialic acid bearing cellular proteins. - J.Immunol., 1995, v.154, 8, p.3952-3960.

84. Hartshorn K.L., Reid K.B., White M.R. et al. Neurotrophil deactivation by influenza A viruses: mechanism of protection after viral opsonization with collectins and hemagglutination inhibiting antibodies. - Blood, 1996, v.87, 8, p.3450-3461.

85. Hartshorn K.L., Sastry K., White M.R. et al. Human mannose-binding protein functions as an opsonin for influenza A viruses. - J.Clinic.Invest., 1993, v.91., 4, p.1414-1420.

86. Hartshorn K.L., White M.R. Influenza virus up-regulates neurotropic adhesion molecules and adhesion to biological surfaces. - J.Leukoc.Biol., 1999, v.65, 5, p.614-622.

87. Hayase Y., Tobita K. Influenza virus and neurological diseases. - Psychiatry Clin.Neurosci., 1997, v.51, 4, p. 181-184.

88. Hayase K.T., Tobita S. Suppression of eutothelin system in vero cells latently infected with influenza virus B/Lee/40. - Arch.Virol., 1999, v.144, 7, p. 14211427.

89. Hibbs J.B., Taintor R.R., Vavrin Z., Rachelin E.M. Nitric oxide a cytotoxic activated macrophage effector molecule. - Biochem.Biophys.Res.Comm., 1988, v.157, 1, p.87-94.

90. Higazi A.A.-R., Ganz Т., Kariko K., Cines D.B. Defensin modulates tissue-type plasminogen activator and plasminogen binding to fibrin and endothelial cells. -J.Biol.Chem., 1996, v.271, 30, p.17650-17655.

91. Hill A., Barnett B.C., McMichael A.J. et al. HLA class 1 molecule are not transported to the cell surface in cells infected with herpes simplex vims type 1 and 2. - J.Immunol., 1994, v.152, 6, p.2736-2741.

92. Hill J.M., Farrar W.L., Pert P.B. Localization of T4 antigen /AIDS virus receptor in monkey and rat brain: prominence in cortical region. -Psychopharmacol.Bull., 1986, v.22, p.686-689.

93. Hinshaw V.S., Olsen C.W., Dybdahl-Sissoko N., Evans D. Apoptosis: a mechanism of cell killing by influenza A and В viruses.- J.Virol., 1994, v.68, 6, p.3667-3673.

94. Hodgson D.M., Yirmiya R., Chiappeli F. et al. Intracerebral HIV glycoprotein (gp 120) enhances tumor metastasis via centrally released interleukin -1. - Brain Res., 1998, v.781, 1-2, p.244-251.

95. Honda A., Mizumoto K., Ishihama A. Two separate sequences of PB2 submit constitute the RNA cap-binding site of influenza virus RNA polymerase. - Genes Cells, 1999, v.4, 8, p.475-485.

96. Houde M., Arora D.J.S. Stimulation of tumor neurosis factor secretion by purified influenza virus necraminidase. - Cell.Immunol., 1990, v.120, 1, p. 104111.

97. Karelin A.A., Philippova M.M., Ivanov V.T. Proteolitic degradation of hemoglobin in erythrocytes leads to biologically active peptides. - Peptides, 1995, v. 16, 4, p.693-687.

98. Keedel U., Kohleisen В., Sporer B. et al. -HIV type 1 Nef protein is a viral factors for leukocyte recruitment into central nervous system. J.Immunol., 1999, v.163, 3, p.1237-1245.

99. Kendal A.P., Noble G.R., Skehel J.J., Dowdle F.R. Antigenic similarity of influenza A(H1N1) viruses from epidemic in 1977-1978 to «Scandinavian» strains, isolated in epidemic of 1950-1951. - Virology, 1978, v.89, 3, p.632-636.

100. Kim J., Ruff M., Kawatowska A. et al. HIV envelope protein gp 120 induces neuropeptide Y receptor mediated proliferation of vascular smooth muscle cells: revelance to AIDS cardiovascular pathogenesis. - Regul.Pept., 1998, v.75-76, p.201-205.

101. Klenk H.-D., Rott R., Orlich M. Further studies on the activation of influenza virus by proteolitic cleavage of the hemagglutinin. - J.Gen.Virol., 1977, v.36, 1, p.151-163.

102. Koller H., Siebler M., Hartung H.P. Immunologically induced electrophysiological dysfunction: implications for inflammatory diseases of the CNS and PNS. - Prog. Neurobiol., 1977, v.52, 1, p.1-25.

103. Korner H., Burgert H.-G.- Dow-regulation of HLA antigens by the adenovirus type 2 E3/19k protein in a T-lymphoma cell line. J.Virol., 1994, v.68, 3, p. 14421448.

104. Krantic S., Enjalbert A., Rahourdin-Combe C. Measles virus modulates human T-cells somatostatin receptors and their coupling to adenyl cyclase. -J.Virol, 1997, v.71, 10, p.7470-7477.

105. Krug R.M. Unique functions of the NS1 protein. - In: Textbook of Influenza, 1998, p.82-92.

106. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. - Nature, 1970, v.227, p.680-685.

107. Lee Y.-Y.- Koga Y, Tanaka K. et al. Apoptosis induced in CD4+ cell expressing gp 160 of human immunodeficiency virus type 1. - J.Virol., 1994, v.68, 1, p.390-399.

108. Lee J.M., Stephensen J.R. at al. Simultaneous injection of human growth hormone and vaccine confers a high level of protection from only a single inoculation. - VII Internat.Cong.Virol., 1990, p.351.

109. Lehrer R.I., Dahes K., Gans Т., Selsted M.E. Direct inactivation of viruses by MCP-1 and MCP-2, natural peptide antibiotics from rabbit leukocytes. - J.Virol., 1985, v.54, 2, p.467-472.

110. Lentz T.L.P., Barrage T.G. et al Is the acetylcholine receptor a rabies virus receptor? - Science, 1982, v.215, p.182-184.

111. Luo G., Danetz S., Krystal M. Inhibition of influenza viral polymerases by minimal viral RNA decoys. - J.Gen.Virol., 1997, v.78, Pt9, p.2329-2333.

112. Jefferies M.W., Turner J.C., Lobo M., Grvaltney J.M.B. Low plasma levels of adrenocorticotropic hormone in patients with acute influenza. - Clin.Infect.Dis., 1998, v.26, 3, p.708-710.

113. Jou W.M., Verhoeyen M., Devos R. et al. Complete structure of the hemagglutinin gene from the human influenza A/Victoria/3/75 (H3N2) strain as determined from cloned DNA. - Cell, 1980, v. 19., 3, p.683-696.

114. Mann D.L., La Sana F. et al. HTLV-III large envelope protein (gp 120) suppresses PHA induced lymphocyte blastogenesis. - J.Immunol., 1987, v. 138, p.2640-2644.

115. Marietta M.A., Yoon P.S., Iyengar R. et al. Macrophage oxidation of L-arginin to nitrate and nitrate/nitric oxide is a intermediate. - Biochem., 1988, v.27, 24, p.8706-8711.

116. Masliah F., Git N., Mucke L. Pathogenesis of HIV-1 associated neurodegeneration. - Critic.Rev.Neurobiol., 1996, v. 10, 1, p.57-67.

117. Medcalf L., Poole E., Elton D., Digard P. Temperature-sensitive lesions on two influenza A viruses defective for replicative transcription disrupt RNA binding by the nucleoprotein. - J.Virol., 1999, v.73, 9, p.7349-7356.

118. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. Hepatitis С virus core protein induced hepatic steatosis in transgenic mice. - J.gen.Virol., 1997, v.78, Pt.7, p.1527-1531.

119. Morris S.J., Price G.E., Barnett J.M. et al Role of neuraminidase in influenza virus- induced apoptosis. - J.gen.Virol., 1999, v.80, Pt.l, p.137-146.

120. Mulder W.A., Pol J.V., Cruys E. et al. Preudorabies virus infection in pigs. Role of viral proteins in virulence, pathogenesis and transmission. - Veterinary Res., 1997, v.28, 1, p.1-17.

121. Nagendra A.R., Smith C.W., Wyde P.R. Evidence that measles virus hemagglutinin initiates modulation of leukocyte function associated antigen 1 expression. - J.Virol., 1995, v.69, 7, p.4357-4363.

122. Nakamura K., Brown A.S., Compans R.W. Glycosylation sites of influenza viral glycoproteins. Tryptic glycoproteins from the A/WSN(HONI) hemagglutinin. - Virology, 1980, v. 107, 1, p.208-221.

123. Nasser E.H., Judd A.K., Soucher A. et al. Antiviral activity of influenza virus Ml zinc finger peptides. - J.Virol., 1996, v.70, 12, p.8639-8644.

124. Niermann G.L., Buehrig G.C. Hormone regulation of bovine leukemia virus via the long tenninal repeat. - Virology, 1997, v.239, 2, p.249-258.

125. Nokta M., Albrecht Т., Pollard R. Papaverine hydrochloride: effects on HIV replication and T-lymphocyte cell function. - Immunopharmacol., 1993, v.26, 2, p.181-185.

126. O'Neill R.E., Juskunas R., Blobel G. et al. Nuclear import of influenza virus RNA can be mediated by viral nucleoprotein and transport factors required for protein import. - J.Biol.Chem., 1995, v.270, 39, p.22701-22704.

127. Oroszlan S., Gilden R. Amino acid sequence of plant and animal viral proteins. - Comprech.Virol., 1979, v. 13, p.1-29.

128. Ortega J., Martin-Benito J., Zurcher T. et al. Ultrastructural and functional analysis of recombinant influenza virus ribonucleoproteins suggest dimerization of nucleoprotein during virus amplification - J.Virol., 2000, v.74, 1, p. 156-163.

129. Padgett D.A., Loria R.M., Sheridan J.F. Endocrine regulation of the immune response to influenza virus infection with a metabolite of DHEA-androstenediol. -J.Neuroimmunol., 1997, v.78, 1-2, p.203-221.

130. Palese P., Muster Т., Zheng H. et al. Learning from our foes: a novel vaccine concept for influenza virus. - Arch.Virol., 1999, v.15, suppl.l, p.131-138.

131. Palese P., Racaniello V.R., Desselberger U. et al. Genetic structure and genetic variation of influenza viruses. - Phil.Trans.Soc., London, 1980, ser.B 299, 1029, p.305-308.

132. Palese P., Schulman J.L. Differences in RNA patterns of influenza A viruses. - J.Virol., 1976, v.17, 3, p.876-884.

133. Panaciak W., Klos W., Lucsa K.W. Influence of opiates on viral infections in vivo. - VII Intern.Cong.Virol., 1990, p.320.

134. Pang G., Clancy R., Cong M. et al. Influenza virus inhibite lyposome secretion by sputum neurotrophic in subjects with chronic bronchial sepsis. -Am.J.Respir.Crit.Care Med., 2000, v. 161, 3Pt 1, p.718-722.

135. Perez D.R., Donis R.O. The matrix 1 protein of influenza A virus inhibits the transcriptase activity of a model influenza reporter genome in vivo. - Virology, 1998, v.249, 1, p.52-61.

136. Pert C.B., Hill J.M., Farrer W.L. et al. Octapeptides deduced from the neuropeptide-like pattern of antigen T4 in brain potently inhibit human immunodeficiency virus receptor binding and T-cell infectivity. Proc.Nat.Acad.Sci., 1986, v.83, p.9254-9258.

137. Pert C.B., Ruff M.R. Peptide T (4-8): a pentapeptide sequence in the AIDS virus envelope which blocks infectivity is essentially conserved over nine isolates. - Clin.Neuropharmacol., 1986, v.9, p.298 s.

138. Pert C.B., Ruff M.R., Hill J.M. AIDS as a neuropeptide disorder: peptide T, VIP and the HIV receptor. - Psychopharmacology Bull., 1988, v.24, p.315-319.

139. Peters V.B., Sperber K.E. The effect of viruses on the ability to present antigens via the major histocompatibility complex. - Microbes Infect., 1999, v 1, 4, p.335-345.

140. Pons M.W. Reexamination of influenza single and double-stranded RNAs by gel electrophoresis - Virology, v.69, 3, p.789-792.

141. Porter A.G., Barber C., Carey N.H. et al. Complete nucleotide sequence of an influenza virus hemagglutinin gene from cloned DNA. - Nature, 1979, v.282, 5738, p.471-477.

142. Posavad C.M., Newton J.G., Rosenthal R.L. Infection and inhibition of human cytotoxic T lymphocytes by herpes simplex virus. - J.Virol., 1994, v.68, 6, p.4072-4074.

143. Poulin L., Fauchon M., Darveau A. et al. Inhibition of protein synthesis by the human immunodeficiency virus type 1 nef gene product. - J.Gen.Virol., 1994, v.75 pt.l 1, p.2977-2984.

144. Prager D., Rosenblatt J.D., Ejima E. Hypercalcemia, parathyroid hormone-related protein expression and human T-cell leukemia virus infection. - Leukemia, Lymphoma, 1994, v. 14, 5-6, p.395-400.

145. Rao L., Debbas M., Sabbatini P. et al. The adenovirus El A proteins induce apoptosis, which is inhibited by the E1B 19 kDa and bcl-2 proteins. -Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1992, v.89, 16, p.7742-7746.

146. Raterliffe D.R., Michl J., Crames F.R. Neutrophils do not bind to or phagocytize human immune complexes formed with influenza virus. - Blood, 1993, v.82, 5, p.1639-1646.

147. Reda Т., Blumenthal R., Moller P. et al. Influenza of the spectrin network on fusion of influenza virus with red blood cells. - Mol.Membr.Biol., 1995, v.12, 3, p.271-276.

148. Reither W.E., Blalock J.E., Brunck Т.К. Sequence homology between acquired immunodeficiency syndrome virus envelope protein and interleukin 2. -Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1986, v.83, 7, p.9188-9182.

149. Robertson J.S. 5' and 3' terminal nucleotide sequences of the RNA genome segments of influenza virus. - Nucleic Acid Res., 1979, v.6, 5, p.3754-3758.

150. Robertson J.S. Nucleotide sequences from the terminal regions of fowl plague virus genome RNA. - Phil.Trans.Roy.Soc., London, 1980, V.B288, 1029, p.371-374.

151. Roberts C., Lamb R.A., Compans R.W. The Ml and M2 proteins of influenza A virus are important determinants in filamentous particle formation. -Virology, 1998, v.240, l,p.l27.

152. Rothwell S.W., Wright D.C. Characterization of influenza A virus binding sites on human neutrophils. - J.Immunol., 1994, v. 153, 5, p.2358-2367.

153. Rott O., Charreire J., Semichan JM. et al. В cell superstimulatory influenza virus (H2-subtype) induces В cell proliferation by PKC-activating , Ca (2+)-independent mechanism. - J.Immunol., 1995, v. 154, 5, p.2092-2103.

154. Roy S., Fits-Gibbon L. Poulin L. et al. Infection of human monocytes/macrophages by HIV: effect on secretion of IL-1 activity. - Immunol., 1988, v.64, p.233-239.

155. Ruegg C.L., Monell C.R., Strand M. Inhibition of lymphoproliferation by synthetic peptide with sequence identify to gp 41 of human immunodeficiency virus type 1. - J.Virol., 1989, v.63, 11, p.3257-3260.

156. Ruigrok R.W.H. Structure of influenza А, В and С viruses. - In: Textbook of Influenza, 1998, p.29-42.

157. Saderdote P, Ruff M.R, Pert C.B. Vasoactive intestinal peptide 1-12: a ligand for the CD4 (T4) human immunodeficiency virus receptor. -J.Neurosci.Res, 1987, v.18, p.102-107.

158. Said S.I. Vasoactive intestinal peptide. - J.Endocrinol.Invest, 1986, v.9, p.191-200.

159. Sanson M.S., Kerr J.D, Smith G.R, Son H.S. The influenza A virus M2 channel: a molecular modeling and simulation study. - Virology, 1997, v.233, 1, p.163-173.

160. Schulze I.T. Effect of glycosylation on the properties and functions of influenza virus hemagglutinin - J.Infect.Dis, 1997, v. 176, suppl.l, p.24-28.

161. Schultz-Cherry S, Hinshaw S. Influenza virus neiraminidase activates latent transforming factor beta. - J. Virol, 1996, v.70, 12, p.8624-8629.

162. Simeckova-Rosenberg J, Yun Z, Wyde P.R, Atassi M.Z. Protection of mice against lethal viral infection by synthetic peptides corresponding to B- and T- cell recognition sites of influenza A hemagglutinin. - Vaccine, 1995, v.13, 10, p.927-932.

163. Sivasubramanian N, Nayak D.P. Mutational analysis of the signal-anchor domain of influenza virus neuraminidase. - Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1987, v.84, p.1-5.

164. Skehel J.J, Waterfield M.D, McCauley J.W. et al. Studies on the structure of the hemagglutinin. - Phil.Trans.Roy.Soc.London. 1980, ser.B 288, 1029, p.335-339.

165. Sotelo J. Multiple viral pathogenecity: another paradigm in medical research. - Perspect.Biol.Med, 1996, v.39, 4, p.507-513.

166. Steinhauer D.A, Wharton S.A, Skehel J.J, Wiley D.C. Studies of the membrane fusion activities of fusion peptide mutants of influenza viruses hemagglutinin. - J.Virol, 1995, v.69, 11, p.6643-6651.

167. Swanson В., Zeller J.M., Spear G.T. Cortisol upregulates HIV p 24 antigen production in cultured human monocyte-derived macrophages. - J.Assoc.Nurses. AIDS Care, 1998, v.9, 4, p.78-83.

168. Sugaya N. Influenza-associated encephalopathy in Japan: pathogenesis and treatment. - Pediatr.Int., 2000, v.42, 2, p.215-218.

169. Takanashi M., Yamada Т., Nakashita Y. et al. Influenza virus-induced encephalopathy: clinicopathologic study of autopsied case. - Pediatr.Int., 2000, v.42, 2, p.204-214.

170. Takizawa Т., Fukuda R., Miyawaki T. et al. Activation of the apoptotic Fas antigen-encoding gene upon influenza virus infection involving spontaneously produced beta-interferon. - Virology, 1995, v.209, 2, p.288-296.

171. Takizawa Т., Matsukawa S., Higuchi Y. et al. Induction of programmed cell death (apoptosis) by influenza virus infection in tissue culture cells. - J.Gen.Virol., 1993, v.74, Pt.l 1, p.2347-2355.

172. Tewari M., Dixit V.M. Fas- and tumor necrosis factor-induced apoptosis is inhibited by the poxvirus crm A gene product. - J.Biol.Chem., 1995, v.270, 7, p.3255-3260.

173. Tolskaya E.A., Romanova L.I., Kolesnikova M.S. et al. Apoptosis-inducing and apoptosis-preventing functions of poliovirus. - J.Virol., 1995, v.69, 2, p.l 1811189.

174. Toyoda Т., Adyshev D.M., Kobayashi M. et al Molecular assembly of the influenza virus RNA polymerase: determination of the subunit -subunit contact sites. - J.Gen.Virol., 1996, 77, p.2149-2157.

175. Trono D., Wang J.K. Nef and РАК: virulence factors and cellular accomplice. - Chemistry and Biol., 1997, v.4, 1, p. 19

176. Ward C.W., Dopheide Y.A. Completion of the aminoacid sequence of a Hong Kong influenza hemagglutinin heavy chain: sequence of a cyanogen bromide fragment CNI. - Virology, 1980, v. 103, 1, p.37-53.

177. Weber F., Kochs G., Gruber S., Otto H. A classical bipartite nuclear localization signal on thogoto and influenza A virus nucleoprotein. - Virology, 1998, v.250, 1, p.9-18.

178. Webster R.G., Hinshaw V.S., Neave C.W. et al. Pandemics and animal influenza viruses. - In: The molecular virology and epidemiology of influenza, London, 1984.

179. Weiss W., Brown J.H., Cusak S. et al. Structure of the influenza viruses hemagglutinin complexed with its receptor, sialic acid. - Nature, 1988, v.333, p.426-431.

180. Whittaker G., Bui M., Helenius A. Nuclear trafficking of influenza virus ribonucleoproteins in heterokaryous. - J.Virol., 1996, v.70, 5, p.2743-2756.

181. Wiley D.C., Skehel J.J. The structure and function of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus. - Ann.Res.Biochem., 1987, v.56, p.365-394.

182. Wilson I.A., Skehel J.J., Wiley D.C. Structure of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus at 3 angstroms resolution. - Nature, 1981, v.289, p.366-373.

183. Wold W.S. Adenovirus genes that modulate the sensitivity of virus-infected cells to lysis by TNF. - J.Cell.Biochem., 1993, v.53, 4, p.329-335.

184. Wold W.S., Herviston T.W., Tollefson A.E. Adenovirus proteins that subvert host defense. - Trends in Microbiol., 1994, v.2, 11, p.437-443.

185. Velicovic V., Metlas R.„ Danilo V. et al. Natural autoantibodies cross-react peptide derived from the second conserved region of HIV-1 envelope glycoprotein gp 120. - Biochem.Biophys.Res.Comm., 1993, v.196, 3, p.1019-1024.

186. Verhoeyen M., Fang R., Jou W.M. et al. Antigenic drift between the hemagglutinin of the Hong Kong influenza strains A/Aichi/2/68 and A/Victoria/3/75. - Nature, 1980, v.286, 5775, p.771-776.

187. Visseren F.L., Verkerk M.S., Bouter K.P. et al Interleukin-6 production by entothelial cell after infection with influenza virus and cytomegalovirus. -J.Lab.Clin.Med., 1999, v.134, 6, p.623-630.

188. Yang P., Bansal A., Liu C., Air G.M. Hemagglutinin specificity and neuraminidase coding capacity of neuraminidase-deficient influenza viruses. -Virology, 1997, v.229, 1, p.155-165.

189. Zauli G., Gibellini D. The human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) tat protein and bcl-2 gene expression. - Leukemia, Lymphoma, 1996, v.23, 5-6, p.551-560.

190. Zhang J., Leser G.P., Pekosz A., Lamb R.A. The cytoplasmic tails of the influenza virus spike glycoproteins are required for normal genome packaging. -Virology, 2000 a, v.269, 2, p.325-334.

191. Zhang J., Pekosz A., Lamb R.A. Influenza virus assembly and lipid raft microdomains: a role for cytoplasmic tails of the spike glycoproteins. - J.Virol., 2000 b, v.74, 10, p.4634-4644.