Диссертации » Биологические науки » Физиология

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль Р2Х-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль Р2Х-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе"

На правах рукописи

ХАМЗИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

РОЛЬ Р2Х - ПУРИНОРЕЦЕПТОРОВ В СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КРЫС В ОНТОГЕНЕЗЕ

03.00.13-физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Казань-2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Татарский государственный гуманитарно-педагогический университет»

Научный руководитель: кандидат биологических наук,

доцент

Аникння Татьяна Андреевна

.Официальные оппоненты: член - корреспондент РАН, доктор

биологических наук, профессор Раевский Владимир Вячеславович

доктор биологических наук, профессор

Гавнутдинов Халил Латыпович

Ведущее учреждение: Российские кардиологический

научно - производственный комплекс МЗ РФ (г. Москва)

Защита состоится «19» декабря 2006г. в «12» часов на заседании диссертационного совета Д 212.078.02 при ГОУ ВПО «Татарский государственный гуманитарно-педагогический университет» по присуждению ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.00.13-физиология по адресу: 420021, г. Казань, ул.Татарстан, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Татарский государственный гуманитарно-педагогический университет» по адресу: 420021, г. Казань, ул. Межлаука, д.1.

Автореферат разослан 18 ноября 2006г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор-^-

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На протяжении многих лет АТФ рассматривалась только как внутриклеточный аккумулятор энергии. Впоследствии накопилось много данных о том, что АТФ кроме внутриклеточной роли макроэргического соединения, может принимать участие в межклеточной передаче сигналов, где выступает в качестве трансмиттера или котрансмиттера (Гиниатуллин P.A., 1998; Ralevic V. & Bumstock G., 1991; Bumstock G., 1989, 2006). Имеются убедительные данные о хронотропных, инотропных и аритмогенных эффектах АТФ, которые могут быть реализованы прямым действием на кардиомиоциты или за счет изменения активности регулирующих каналов сердца.

На сегодняшний день установлено, что АТФ может выделяться различными клетками, включая нервные (White Т., 1984; White Т. & McDonald М., 1990; Zimmermann Н., 1994), клетки сердечной мышцы (Forrester Т., 1990; Katzuragi Т. et al., 1993). Более того, установлено, что на поверхности практически всех клеток имеются специальные рецепторы для пуринов — пуринорецепторы (Бернсток Дж., 1977, 1983; Bumstock G., 1978, 1990с, 1991, 1996; Abbracchio М. et al., 1993), воздействуя на которые аденозин и АТФ способны влиять на многие внутриклеточные процессы. Исследования микросрезов ткани из разных частей сердца крысы выявили присутствие Р2Х], Р2Х 2, Р2Х4 - пуринорецепторов в предсердии и Р2Х» - рецепторов в желудочке крыс (Vassort G., 2001). АТФ может играть важную роль в регуляции ЧСС. Так, в сердце кролика, изолированном по Лангендорфу, АТФ вызывает увеличение ЧСС на 40% (Hopwood А.М, 1987).

Сейчас является совершенно очевидным, что физиологическое значение пуринов не ограничивается их непосредственным участием во внутриклеточных процессах; безусловно, не менее важным является способность АТФ и аденознна модулировать и регулировать многие жизненно-важные процессы в клетке посредством влияния на различные пуринорецепторы (Зиганшин А.У. и др., 1999).

Есть данные о том, что чувствительные ií АТФ Р2-рецепторы находятся на мембране волокон блуждающего нерва и модулируют холинергическую передачу в сердце (McQueen D., 1998).

Имеются также данные, подтверждающие совместную секрецию норадреналина и АТФ из симпатических нервов. Выделяясь вместе с норадреналином, АТФ оказывает быстрое воздействие на иннервируемую ткань через ионотропные Р2Х -рецепторы, в то время когда медленный компонент ответа развивается в результате влияния основного медиатора на метаботропные рецепторы (Buimtock G., 1999).

Доказано участие АТФ как медиатора симпатической нервной системы в регуляции кровообращения в целом организме. Также имеются данные о роли АТФ в рефлекторных изменениях артериального давления и в стабилизации среднего уровня давления (Тарасов О.С., 2005).

На протяжении значительного времени интерес исследователей привлекали функциональные особенности кровообращения и сердечной деятельности на разных этапах онтогенеза (Курмаев О.Д., 1966, 1973; Аршавский И.А., 1982; Зефиров ТЛ., 1999, 2003; Швалев В.Н., 1992; Абзалов P.A., 2004; Нигматуллина P.P., 2005; Ситдиков Ф.Г., 1974, 1987, 2005; Раевский В.В., 2005). Однако, в научной литературе мы не нашли исследований по изучению действия АТФ на сердечную деятельность крыс в онтогенезе. Значительное количество экспериментов проводилось на взрослых животных разных видов и на эмбрионах человека и различных животных.

На сегодняшний день недостаточно изучено участие АТФ в регуляции сердечной деятельности и в литературе мы не встретили работ об особенностях влияния АТФ на сердечную деятельность на разных этапах постнатального развития. Именно поэтому изучение влияния АТФ и его аналогов на сердечную деятельность крыс в онтогенезе представляется нам актуальным. А наличие синтезированных в последнее время агонистов и антагонистов Р2 - рецепторов АТФ дают возможность более детального исследования влияния АТФ и его производных in vivo в онтогенезе.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является определение типа и подтипа пуринорецепторов сердца и исследование модулирующей роли пуринергических соединений в регуляции сердечной деятельности крыс на разных этапах постаатального развития. В соответствии с этой целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияние АТФ и его стойких аналогов на показатели сердечной деятельности крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при внутривенном введении.

2. Установить семейство (Р2Х или Р2У) и подтип пуринорецепторов, через которые АТФ и его производные оказывают влияние на сердечную

■ деятельность крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при внутривенном введении.

3. Исследовать модулирующую роль а,Р-метилен АТФ на сердечную деятельность крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при совместном внутривенном введении с норадреналином.

4. Исследовать модулирующую роль сцр-метнлен АТФ на сердечную деятельность крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при совместном внутривенном введении с ацети лхоли ном.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АТФ и его аналоги увеличивают частоту сердечных сокращений у крыс в онтогенезе, действуя через собственные Р2Х1 -пу р и норецепторы, обладающие различной чувствительностью в онтогенезе.

2. Эффект совместного влияния на сердечную деятельность АТФ с ацетилхолином и АТФ с норадреналином может быть усиливающим или ослабляющим в зависимости от возраста крыс.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые установлено, что у крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста на внутривенное введение АТФ и его производных происходит развитие положительной хронотропной реакции при неизменности ударного объема крови.. Впервые in vivo показано участие Р2Х¡-пуринорецепторов в осуществлении положительного хронотрогшого эффекта у крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста. Впервые установлено, что чувствительность Р2Хгпуринорецепторов сердца крыс к АТФ и его производным повышается с возрастом. Впервые исследовано влияние а,р-метилен АТФ на сердечную деятельность крыс в онтогенезе при совместном внутривенном введении с норадрен алнном и ацетилхолином. Выявлено, что при совместном введении норадреналина и а,Р-метияен АТФ уменьшается положительный хронотропный эффект у 100-, и 21-суточных крыс по сравнению с введением чистого норадреналина. Показано, что совместное введение норадреналина и а,р-метилен АТФ увеличивает положительный хронотропный эффект у 14-суточных крыс по сравнению с введением чистого норадреналина.

Установлено, что совместное введение ацетилхолина и a,(i-метнлен АТФ усиливает отрицательный хронотропный эффект у 100-суточных крыс и ослабляет его у 21-суточных крыс по сравнению с введением чистого ацетилхолина. Введение ацетилхолина и о,Р-метилен АТФ приводит к развитию положительного хронотропного эффекта у 56-суточных крыс. Показан «парадоксальный» эффект ацетилхолина на сердце при внутривенном введении 14-суточным крысам и уменьшение этого эффекта при совместном введении а,р-метилен АТФ и ацетилхолина.

Научно- практическая значимость

Полученные данные расширяют представление о роли пуринергических соединений в сердечной деятельности крыс в онтогенезе. Полученные результаты подтверждают необходимость идентификации данных полученных in vitro и in vivo. Результаты проведенного исследования позволяют по -новому взглянуть на роль АТФ в качестве нейромодулятора

сердечной деятельности на разных этапах онтогенеза крыс. Изученные нами возрастные особенности Р2Х-рецепторов сердца крыс могут представлять интерес для фармакологов. Материал исследований заслуживает внимания со стороны специалистов по возрастной физиологии и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Апробация работы

Материалы исследований доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава, молодых ученых и специалистов Татарского государственного гуманитарно-педагогического университета (2004-2006), на VII всероссийском симпозиуме и школе молодых ученых, учителей (Набережные Челны, 2004), Всероссийской научной конференции «Физиология сердца» (Казань, 2005), I съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, 2005), на заседаниях кафедры анатомии, физиологии и охраны здоровья человека Татарского государственного гуманитарно-педагогического университета (Казань, 2004-2006).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания организации и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 22 рисунка и 22 таблицы. Список литературы включает 237 работ, из них 158 иностранных авторов.

Список используемых сокращений

АХ -ацетилхолин, АМо - амплитуда моды, ДХ- вариационный размах, M - моль, макс - максимальное изменение показателя, мин — минуты, мл - миллилитр, исх — исходное значение показателя, п - количество животных, НА - норадреналин, рис. -рисунок, РНК - рибонуклеиновая кислота, табл. - таблица, уд/мин- ударов в минуту, УОК - ударный объем крови, ЧСС -частота сердечных сокращений, ЭКГ - электрокардиограмма.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследования проводили на 3S0 разнополых лабораторных беспородных белых крысах стадного разведении. Исследовали 4 возрастные группы животных: 14-ти, 21-го, 56-ти, и 100-ти суточного возраста, В качестве наркоза использовали 25% раствор уретана из расчета 1,2 г/кг массы животного, который вводился внутрибрюшинно. Регистрацию и анализ сердечной деятельности проводили на комплексной

электрофизиологической лаборатории "Diggers", обладающей возможностью обработки электрокардиограммы по методике Р.М.Баевского и дифференцированной реограммы для расчета УОК по формуле ICubicek (1974). В лаборатории кровообращения ИМБП под руководством проф. Кулаева Б.С., Абзалова Р.А. и Бадаквы A.M. данный метод усовершенствован для исследования сердечной деятельности мелких лабораторных животных. Это позволило в дальнейшем регистрировать УОК крыс в широком возрастном диапазоне и при различных воздействиях (Нигматуллина P.P., 1991; Гильмутдинова Р.И., 1991).

Для введения фармакологических агентов открывали доступ к яремной или бедренной вене. В экспериментах использовали следующие вещества: неселективные агонисты Р2Х-пурннорецепторов аденозин трифосфорную кислоту (АТФ) и а,Р-метилен АТФ, неселективный блокатор Р2-пуринорецепторов сурамин, селективный блокатор Р2У-пуринорецепторов реактив голубой-2» селективный блокатор P2Xi- , Р2Хгд- и Р2Хз-пурннорецепторов TNP-ATP, селективный агонист P2Xj-пуринорецептороа р.у-метилен АТФ, ацетилхолина хлорид, норадреналина битартрат. Для ингибирования

ацетилхолинэстеразы использовали обратимый ингибитор прозерин. Препараты АТФ, а,р-мегилен АТФ, сурамин, реактив голубой-2, TNP-ATP, Р,у-мегнлен АТФ, ацетилхолин производства фирмы «Sigma». Все остальные вещества отечественного производства.

Достоверность различий проводили с использованием непараметрического критерия Вилкоксоиа. Результаты считали достоверными при р <0,05.

Результаты исследований

Исследование влияния экзогенных АТФ и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс

В первой серии экспериментов для определения влияния пуринов на деятельность сердца крыс при внутривенном введении нами был выбран АТФ, т.к. этот нуклеотид обладает собственной фармакологической активностью. Но АТФ не является стойким веществом. Он быстро распадается до аденозина, который влияет на сердечную деятельность через Р1-пуринорецепторы (Иа1еую V. е! а1,, 1991). Поэтому эту серию экспериментов мы повторили, вводя стойкий аналог АТФ - а,р-метилен АТФ, который брали в эквимоляльной концентрации. Основным результатом данной серии экспериментов является выявление положительного хронотропного эффекта экзогенных АТФ и а,р*метилен АТФ. У крыс 100- и 56-суточного возраста положительный хронотропный эффект наблюдали при введении АТФ и а,р-метилен АТФ в концентрации 10ЛЫ (р<0,05). У 21-суточных крыс к увеличению ЧСС приводило введение АТФ в концентрации Ю^М и а,р-метилен АТФ в концентрации 10*7М (рс0,05). У 14-суточных животных положительный хронотропный эффект наблюдали при введении растворов АТФ в концентрации 1(У* М и а,р-метилен АТФ в концентрации Ю*10М (р<0,05), С возрастом происходит снижение концентраций АТФ и а,р-метилен АТФ, вызывающих положительную хронотропную реакцию, что указывает на высокую чувствительность Р2-пуринорецепторов у крыс в раннем постнатальном онтогенезе. Максимальное увеличение ЧСС на введение АТФ 10ИМ наблюдалось у крыс 5б-суточного возраста (рис.1). Во всех возрастах УОК на введение АТФ и сцр-метилен АТФ достоверно не менялся.

ЧСС уд/мин

450 440 430 420 410 400 390 360

иск 15с ЭОс 45с 1мин 2мт Змин 5мин Тмш 10мт

Рис.1.Изменение частоты сердечных сокращений 56-суточных крыс при внутривенном введении растворов ЛТФ различных концентраций

Примечание: достоверность по сравнению с исходным значением **р<0,005

Определение влияния экзогенных АТФ н а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс на фоне неселективного блокатора Р2-пуринорецепторов сурамнна.

Внутривенное введение экзогенных АТФ и а,р-метилен АТФ на фоне сурамина не выявило никаких достоверных изменений ЧСС, УОК, АМо и ДХ у. крыс 100-, 56-, 21-, 14-суточного возраста. Следовательно, полученные данные доказывают действие экзогенных АТФ и а,р-метилен АТФ на Р2-пуринорецепторы сердца крыс.

Определение влияния экзогенных АТФ и а,р-метилем АТФ на показатели сердечной деятельности крыс на фоне селективного блокатора Р2У-пурннорецепторов реактива голубого-2

На фоне блокады Р2У-пуринорецепторов реактивом голубым-2 мы наблюдали положительный хронотропный эффект на внутривенное ведение а,0-метилен АТФ крысам 100-, 56-, 21-,

.......Д^-....................V................

—ч.

-10-ЗМ -1СММ -10-5М

14-суточных возрастов (р<0,05). Это подтверждает присутствие в сердце крыс Р2Х-пуринорецепторов, через которые и осуществляют свой положительный хронотропный эффект АТФ и сцр-метилен АТФ.

Определение влияния экзогенного а,р-метнлен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс на фоне селективного блокатора Р2Х|-, Р2ХШ- и Р2Х3-пуринорецепторов TNP-ATP

Внутривенное введение экзогенного а,Р-метилен АТФ 100-и 56—суточным крысам в концентрациях 10"4 М на фоне селективного блокатора Р2Х(-, Р2ХЭТ- и Р2Хз-пуринорецепторов TNP-ATP не вызывало положительного хронотропного эффекта и достоверных изменений УОК, АМо и ДХ. Введение а,р-метилен АТФ в концентрации 10~7М 21-суточным крысам и в концентрации 10 ^ 14-суточным крысам на фоне TNP-ATP не вызывало достоверных изменений ЧСС, УОК, АМо и ДХ. Полученные данные подтверждают присутствие в сердце крыс Р2Хр и Р2Хз-пурннорецепторов, которые опосредуют положительный хронотропный ответ при введении экзогенного а,р-метилен АТФ (Hansen М. et ah, 1999; Vassort G., 2001).

Исследование влияния иа показатели сердечной деятельности селективного агониста Р2Х]-пуринорецепторов

р,7-метнлен АТФ

Данная серия экспериментов доказывает участие P2Xi-пуринорецепторов в положительном хронотропном эффекте на введение р,у-метилен АТФ. У 100- и 56-суточных животных внутривенное введение р,у-метилен АТФ вызывало положительный хронотропный ответ в концентрации 10"8М (р<0,05). У 21-суточных крыс увеличение ЧСС происходило при введении р,у-метилен АТФ в концентрации 10*"М и у 14-суточных при введении раствора р,у-метилен АТФ в концентрации 10'13М (р<0,05). Снижение концентрации агониста, вызывающего положительный хронотропный ответ с возрастом указывает на высокую чувствительность Р2Х|-пуринорецелторов сердца в раннем постнатальном онтогенезе.

Изучение влияния совместного введения норядреналина и а,р-метилен АТФ на показателя сердечной деятельности крыс

Хронотропная реакция сердца крыс в условиях воздействия НА различается в зависимости от возраста. Максимальная реакция увеличения ЧСС на введение НА Ю'5М была нами получена у 21-суточных крыс (ЧСС увеличилось на 21%, р<0,005), а минимальная у 14-суточных крыс (ЧСС увеличилось на 5%, р<0,005). У 56-суточных крыс ЧСС увеличилась на 16% (р<0,005), а у 100-суточных - на 20% (р<0,005).

Совместное введение НА 10" М и а,р-метилен АТФ уменьшает хронотропный ответ у 100-суточных крыс по сравнению с введением НА на 13% и 21-суточных на 4%, а у 14-суточных приводит к увеличению ЧСС на 15%, как и у 56-суточных на 4%,

Анализ полученных нами показателей реакции УОК показал, что эффект воздействия НА на УОК меняется с возрастом. У 14-суточных крысят достоверного изменения УОК на введение НА не наблюдается. Достоверное увеличение УОК зафиксировано нами у 21-суточных крысят. У 56- и 100-суточных животных УОК также достоверно повышается на введение НА.

Внутривенное введение НА 10'5М и а,Р-метилен АТФ не изменяет значение УОК у 14- и 100-суточных крыс. Увеличение показателя УОК на 26% происходит у 56-суточных крыс и на 4% у 21-суточных животных при совместном введении НА 10"5М и а,р-метилен АТФ по сравнению с введением НА.

Таким образом, можно сделать предположение, что а,р-метилен АТФ оказывает модулирующее действие на эффект НА, снижая хронотропный ответ у крыс в возрасте 100-, 21-суток и увеличивая его у 56- и 14-суточных животных. При этом не происходит изменение реакций УОК у 100-суточных крыс (табл.1,2). Увеличение реакции УОК происходит у 56- и 21-суточных животных.

Таблица 1

Показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс при совместном введении норадреналнна 10"5М с а,р-метилен АТФ 10 М (п"9)

Показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс при ведении норадреналнна 10' М

Показатели сердечной деятельности время

исх. 17с 35с 1мин 2мин Змин 5мин

ЧСС, уд/мин 373±8,1 368*93 404±10,0 447±13,8 ** 428±9,2 417*9,8 403±8,3

время

исх. 17с - 35с 1мнн 2мин Змин 5 мин

УОКмл 0,1520± 0,007 0,2157±0,01 0,1351± 0,01 0,1314± 0,01 0,1354± 0,01 0,12бб± 0,01

Показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс при совместном введении норадреналнна 10" 5М с а,р-метнлен АТФ 10*41

Показатели сердечной деятельности время

исх. 17с 35с 1мин 2мии Змин 5мин

ЧСС, уд/мин 36Ш0.1 362±10,9 376±11,0 * 385±15,1 +* 380±17,2 374=И4,8

УОКмл 0,1550± 0,009 0,1685± 0,01 0,1669± 0,01 0,1307± 0,01 0,1319± 0,01 0,1279± 0,01 0,1245± 0,01

Примечание: достоверность по сравнению с исходным значением *р<0,05, **р<0,005

Изучение влияния совместного введения ацетилхолина и а,р-мстилсн АТФ на показатели сердечной деятельности

крыс

Введение АХ в концентрации Ю^М вызывает у 14-суточных крысят положительный хронотропный ответ. Частота сердечных сокращений у 14-суточных крысят увеличилась на 8% (р<0,005). У 100-, 56-, 21-суточных крыс введение АХ в концентрации 10" 4М вызывает отрицательный хронотропный ответ, при котором ЧСС достоверно снижается на 5%, 4%, 12% соответственно.

Таблица 2

Показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс при совместной введении норадреналина 10-5М с а,р-метщтен АТФ Ю"10М (п=9)

Показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс при ведении нораоренапина 10"!М

Показатели сердечной деятельности время

исх. 17с ) 35с 1мин 2мин Змин 5м ин

ЧСС, уд/мин 363±3,1 366*3,1 | 374*3,2 380±б,1 * 376*2,3 374±1,9 370И.7

время

нсх. 17с 35с 1мин 2мин Змин 5мин

УОКмл 0,0127± 0,0004 3§! о о1 0,0128± 0,001 0,0132± 0,0008 0,012 3± 0.0006 0,0125± 0,0004 0,0124± 0,0004

Показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс при совместном введении норадреналина 10"5М с а,(йиетилен АТФ 10"1ОМ

Показатели сердечной деятельности время

исх. 17с 35с 1мин 2мин Змин 5м1Ш

ЧСС, уд/мнн 363±6,6 360±10,5 371± 10,5 420*15,2 425*9,7 +* 397±7,1 390±5,7

УОКмл 0,0116* 0,0004 0,0112± 0,001 0,0112± 0,0006 0,0110± 0,0005 0,0111± 0,0006 0,0110± 0,0005 0,0110± 0,0005

Примечание: достоверность по сравнению с исходным значением *р<0,05, **р<0,005

Совместное введение АХ Ю^М и а,р-метилен АТФ достоверно увеличивает отрицательный хронотропный ответ у 100-суточных крыс по сравнению с введением АХ на 8% и уменьшает положительный хронотропный ответ на 5% у 14-суточных крыс. У 56-суточных крыс при совместном введении АХ и а,Р-метилен-АТФ ЧСС увеличивается на 5% (р<0,05), в то время как при введении АХ, ЧСС снизилась на 4%. У 21-суточных крыс совместное введение АХ и а,р-метилен АТФ ослабляет отрицательный хронотропный эффект на 8%.

Введение АХ в концентрации Ю^М оказывает однонаправленное влияние на УОК. Ударный объем крови достоверно снижается во всех возрастах.

На совместное введение АХ и а,р-метилен АТФ происходит увеличение УОК у 100-суточных крыс (р<0,05). У 14-суточных крысят на введение АХ и а,Р-метилен АТФ не происходит изменение УОК по сравнению с введением АХ. При введении АХ и а,Р-метилен ДТФ у 56-суточных крыс наблюдали уменьшение снижения. УОК на 5% по сравнению с введением АХ. У 21-суточных крыс не было достоверных изменений УОК на совместное введение растворов АХ и а,р-метилен АТФ. Таким образом, можно предположить, что а,Р-метилен АТФ оказывает модулирующее влияние, изменяя хронотропный ответ при совместном введении с АХ у крыс в возрасте 100-, 56-, 21-, 14-суток. На введение АХ у 100-суточных крыс наблюдается снижение УОК, а при совместном введении с сцр-метилен АТФ снижение УОК меняется на его увеличение.

ВЫВОДЫ

1. Внутривенное введение раствора АТФ в концентрации 10 М крысам в возрасте 100-, 56-, 21- суток и в концентрации Ю^М 14-суточным крысам вызывает увеличение частоты сердечных сокращений без изменения ударного объема крови.

2. Агонист Р2Х-пуринорецепторов сцр-метилен АТФ при внутривенном введении в концентрации 10"*М 100-, 56-суточным крысам, в концентрации 10"7М 21-суточным крысятам и в концентрации 10' °М 14 -суточным крысятам приводит к увеличению частоты сердечных сокращений.

3. Неселективный антагонист Р2-пуринорецепторов сурамин устраняет положительный хронотропный эффект АТФ и сцр-метилен АТФ у крыс 100-, 56-, 21-, 14- суточных возрастов, что обусловлено активацией Р2-пуринорецепторов.

4. При введении селективного антагониста Р2У-пуринорецепторов реактива голубого-2 сохраняется

положительный хронотропный эффект АТФ н а,р-метилен АТФ у крыс 100-, 56-, 21-, 14- суточных возрастов, что указывает на активацию Р2Х-пуринорецепторов сердца.

5. Селективный антагонист Р2ХГ, ¥2Хт- и Р2Х3-пуринорецепторов ТЫР-АТР устраняет положительный хронотропный эффект АТФ и а,р-метилен АТФ у 100-, 56-, 21-, 14-суточных крыс.

6. Внутривенное введение селективного агониста Р2Хг пуринорецепторов р,у-метилея АТФ 100-, 56-суточным крысам в концентрации 10"8М, 21-суточным крысятам в концентрации Ю'ПМ и 14-суточным крысятам в концентрации 10*13М приводит к развитию положительного хронотропного эффекта, что свидетельствует об активности Р2Х1-пуринорецепторов сердца.

7. Совместное введение а,р-метилен АТФ и норадреналина 100-, 21-суточным крысам уменьшает хронотропный ответ и увеличивает его у 56- и 14-суточных животных по сравнению с введением норадреналина.

8. Совместное введение ацетнлхолина и а,р-метилен АТФ усиливает отрицательный хронотропный ответ у 100-суточных крыс, а также уменьшает отрицательный хронотропный ответ у 21-суточных крыс и положительный хронотропный ответ у 14-суточных крыс по сравнению с введением ацетилхолина.

9„ Совместное введение ацетилхолина и а,р~метилен АТФ вызывает увеличение ударного объема крови только у 100-суточных животных.

Список опубликованных работ по теме диссертации

!. Хамзина Е.Ю. Влияние экзогенного АТФ на сердечную деятельность крыс 21- и 30-дневного возраста / Хамзина Е.Ю., Аникина Т.А., Билалова Г. А. // Тез. VII Всерос. симп. и школы молодых ученых и учителей. Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке. -Наб.Челны, 2004. -С.89-90.

2. Хамзина Е.Ю. Участие АТФ в регуляции сердечной деятельности крыс / Аникина Т.А, Ситдиков Ф.Г., Билалова Г.А., Хамзина Е.Ю. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2004.- Т.90.-№8.- С.421.

3. Хамзина Е.Ю. Влияние экзогенного АТФ на сердечную деятельность крыс 21-, 56-, 100-дневногго возраста / Ситдиков Ф.Г., Аникина Т.А., Хамзина Е.Ю., Билалова Г.А. И Бюллетень Сибирской медицины. - Екатеринбург, 2005. -С.21.

4. Хамзина Е.Ю. Участие пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе / Аникина Т.А., Ситдиков Ф.Г., Хамзина Е.Ю., Билалова Г.А. // Бюлл. эксперим. бнол. и мед. -2005. -№11. -С.490-492.

5. Хамзина Е.Ю. Участие Р2-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в постнатальном онтогенезе / Ситдиков Ф.Г., Аникина Т.А., Билалова г.А., Хамзина Е.Ю. // Материалы всероссийской научной конференции Физиология сердца. - Казань, 2005.- С.76.

6. Хамзина Е.Ю, Участие пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе / Ситдиков Ф.Г., Аникина Т.А., Билалова Г.А., Хамзина Е.Ю. // Научные труды I съезда физиологов СНГ. - Дагомыс, 2005. -т.1. -С.77.

7. Хамзина Е.Ю. Участие адрено - и пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе / Билалова Г.А., Аникина Т.А., Хамзина Е.Ю., Ситдиков Ф.Г. // XIII Международное совещание и VI школа по эволюционной физиологии. - Санкт-Петербург, 2006.- С.31-32.

8. Хамзина Е.Ю. Участие Р2Х-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе / Аникина Т.А., Хамзина Е.Ю., Ситдиков Ф.Г., Билалова Г.А. // Тез. VIII Всерос.

симп. и школы - семинара молодых ученых и учителей. Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке. - Казань, 2006.-С.10-11.

Подписано к печати 13.11.2006г. Печать ризо графическая. Тираж 100 экз. Заказ №218

Мини-типография «Студенческая» ИП Исхаков Р.З. Свидетельство №27274 (16:50:04) ст 23.05^002 г. 420043, г. Казань, ул. Московская, 53; тед. (843)292-08-43,516-17-19

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Хамзина, Елена Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения об АТФ

1.2. Классификация пуринорецепторов

1.3. Общая характеристика Р2-пуринорецепторов

1.4. Характеристика основных агонистов и антагонистов Р2Х-пуринорецепторов

1.5. Влияние АТФ на сердечную деятельность 22 1 .б.Модулирующее влияние пуринов на эффекты, оказывемые норадреналином и ацетилхолином в сердечно-сосудистой системе

ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект исследований

2.2. Организация и методика экспериментов

2.3. Методика регистрации электрокардиограммы и анализ кардиоинтервалов

2.4. Методика регистрации дифференцированной реограммы и определение ударного объема крови

2.5. Методика фармакологических воздействи

2.6. Методы статистического анализа

ГЛАВА З.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Влияние экзогенных АТФ и а,Р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс

3.1.1. Влияние экзогенных АТФ и а,Р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс

3.1.2. Влияние экзогенных АТФ и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 56-суточных крыс.

3.1.3. Влияние экзогенных АТФ и а,(3-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 21 -суточных крыс

3.1.4. Влияние экзогенных АТФ и а,р~метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс

3.2. Влияние экзогенных АТФ и а,Р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс на фоне неселективного блокатора Р2-пуринорецепторов сурамина

3.3. Влияние экзогенных АТФ и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс на фоне селективного блокатора Р2У-пуринорецепторов реактива голубого

3.4. Влияние экзогенного а,Р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс на фоне селективного блокатора

3.5.Влияние на показатели сердечной деятельности селективного агониста Р2Хгпуринорецепторов Р,у-метилен АТФ

3.5.1.Влияние на показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс селективного агониста Р2Хрпуринорецепторов р,у-метилен АТФ

3.5.2.Влияние на показатели сердечной деятельности 56-суточных крыс селективного агониста Р2Хгпуринорецепторов Р,у-метилен АТФ

3.5.3.Влияние на показатели сердечной деятельности 21-суточных крыс селективного агониста Р2Хгпуринорецепторов р,у-метилен АТФ

3.5.4.Влияние на показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс селективного агониста Р2Хгпуриноредепторов р,у-метилен АТФ

3.6.Влияние совместного введения норадреналина и а,Р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс

3.6.1.Влияние совместного введения норадреналина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс

3.6.2.Влияние совместного введения норадреналина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 56-суточных крыс

3.6.3.Влияние совместного введения норадреналина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 21-суточных крыс

3.6.4.Влияние совместного введения норадреналина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс

Р2ХГ и Р2Х3-пуринорецепторов TNP-ATP

3.7.Влияние совместного введения ацетилхолина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс

3.7.1.Влияние совместного введения ацетилхолина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 100-суточных крыс

3.7.2.Влияние совместного введения ацетилхолина и а,(3-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 56-суточных крыс

3.7.3.Влияние совместного введения ацетилхолина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 21 -суточных крыс

3.7.4.Влияние совместного введения ацетилхолина и а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности 14-суточных крыс

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль Р2Х-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе"

АТФ в течение длительного времени рассматривался лишь как внутриклеточный аккумулятор энергии. За последнее время накопилось много данных о том, что АТФ кроме внутриклеточной роли макроэргического соединения, может принимать участие в межклеточной передаче сигналов, где выступает в качестве трансмиттера или котрансмиттера (Ralevic V. & Burnstock G., 1991, Burnstock G., 1989, 2006). Следует отметить, что при стимуляции симпатических нервов выделяется как классический медиатор норадреналин, так и котрансмиттер АТФ (Burnstock G., 1989).

В настоящее время появился целый ряд исследований, посвященных влиянию адениновых нуклеотидов и нуклеозидов на сердечно - сосудистую систему (Ralevic V. et al., 1991).

На сегодняшний день установлено, что АТФ может выделяться различными клетками, включая нервные (White Т., 1984; White Т. & MacDonald М., 1990; Zimmermann Н., 1994), гладкомышечные (Katzuragi Т. et al., 1991; Kurz A. et al., 1994; Shinozuka К. et al.,1994), клетки сердечной мышцы (Forrester Т., 1990; Katzuragi Т. et al., 1993), эндотелиальные клетки (Pearson J. & Gordon E., 1989), тромбоциты и лимфоциты (Gordon J., 1986). Более того, установлено, что на поверхности клеток практически всех тканей имеются специальные рецепторы для пуринов - пуринорецепторы (Бернсток Дж., 1977, 1983; Burnstock G., 1978, 1990с, 1991, 1996; Abbracchio М. et al., 1993; Abbracchio М. & Burnstock G., 1994; Fredholm В. et al., 1994, 1996, 1997; Burnstock J. & King В., 1996), через которые аденозин и АТФ способны влиять на многие внутриклеточные процессы.

Неослабевающий интерес к изучению влияния АТФ на деятельность сердечно - сосудистой системы и сердца в частности основывается на различных, нередко противоположных результатах, полученных разными исследователями в экспериментах как in vivo, так и in vitro. Для комплексной оценки роли пуринорецепторов в деятельности сердечно - сосудистой системы необходимо эксперименты, проводимые in vitro, повторять на целостном организме.

Сейчас является совершенно очевидным, что физиологическое значение пуринов не ограничивается их непосредственным участием во внутриклеточных процессах; безусловно, не менее важным является способность АТФ и аденозина модулировать и регулировать многие жизненно - важные процессы в клетке посредством влияния на различные пуринорецепторы (Зиганшин А.У. и др., 1999).

Исследования, проведенные D. McQueen (1998) подтверждают наличие чувствительных к АТФ Р2-рецепторов на мембране волокон блуждающего нерва и указывают на их способность модулировать холинергическую передачу в сердце.

Имеются данные, подтверждающие совместную секрецию норадреналина и АТФ из симпатических нервов. Выделяясь вместе с норадреналином, АТФ оказывает быстрое воздействие на иннервируемую ткань через ионотропные Р2Х - рецепторы, в то время когда медленный компонент ответа развивается в результате влияния основного медиатора на метаботропные рецепторы (Burnstock G., 1999).

Доказано участие АТФ как медиатора симпатической нервной системы в регуляции кровообращения в целом организме. Также имеются данные о роли АТФ в рефлекторных изменениях артериального давления и в стабилизиции среднего уровня давления (Тарасова О.С., 2005).

На протяжении значительного времени интерес исследователей привлекали функциональные особенности кровообращения и сердечной деятельности на разных этапах онтогенеза (Курмаев О.Д., 1966, 1973; Аршавский И.А., 1982; Кошелев В.Б., 2001; Зефиров Т.Л., 1999, 2003; Абзалов Р.А., 2004; Нигматуллина P.P., 2005; Ситдиков Ф.Г., 1974, 1987, 2005). Однако, в научной литературе мы не нашли исследований по изучению действия АТФ на сердечную деятельность крыс в онтогенезе, хотя значительное количество экспериментов проводилось на взрослых животных разных видов и на эмбрионах человека и различных животных (Vassort G., 2001; Hanna R.L. et al., 2002; Browse D J. et al., 2003).

В связи с выше сказанным можно предположить, что изучение физиологической роли АТФ в целостном организме является актуальной задачей. Кроме того, недостаточно изучено участие АТФ в регуляции сердечной деятельности и в литературе мы не встретили работ об особенностях влияния АТФ на сердечную деятельность на разных этапах постнатального развития. Именно поэтому изучение влияния АТФ и его аналогов на сердечную деятельность крыс в онтогенезе представляется нам актуальным. А наличие синтезированных в последнее время агонистов и антагонистов рецепторов АТФ дают возможность более детального исследования влияния АТФ и ее производных in vivo в онтогенезе.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является определение типа и подтипа пуринорецепторов сердца, исследование модулирующей роли пуринергических соединений в регуляции сердечной деятельности крыс на разных этапах постнатального развития. В соответствии с этой целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияния АТФ и его стойких аналогов на показатели сердечной деятельности крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при внутривенном введении.

2. Установить семейство (Р2Х или Р2У) и подтип пуринорецепторов, через которые АТФ и его производные оказывают влияние на показатели сердечной деятельности крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при внутривенном введении.

3. Исследовать модулирующую роль а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при совместном внутривенном введении с норадреналином.

4. Исследовать модулирующую роль а,р-метилен АТФ на показатели сердечной деятельности крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста при совместном внутривенном введении с ацетилхолином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АТФ и его аналоги увеличивают частоту сердечных сокращений у крыс в онтогенезе, действуя через собственные Р2Х]-пуринорецепторы, обладающие различной чувствительностью в онтогенезе.

2. Эффект совместного влияния на сердечную деятельность АТФ с ацетилхолином и АТФ с норадреналином может быть усиливающим или ослабляющим в зависимости от возраста крыс.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые установлено, что у крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста на внутривенное введение АТФ и его производных происходит развитие положительной хронотропной реакции при неизменности ударного объема крови. Впервые in vivo показано участие Р2Хр пуринорецепторов в осуществлении положительного хронотропного эффекта у крыс 14-, 21-, 56-, 100-суточного возраста. Выраженность хронотропной реакции сердца у 56-суточных крыс на введение АТФ была наибольшей. Впервые установлено, что чувствительность Р2Хгпуринорецепторов сердца крыс к АТФ и его производным повышается с возрастом. Так, положительный хронотропный эффект у 100-, 56-, 21-суточных крыс наблюдается при введении АТФ в концентрации 10'4М, а у 14-суточных крысят при введении раствора АТФ в концентрации 10'6М. При внутривенном введении а,Р-метилен АТФ в концентрации 10"4М частота сердечных сокращений увеличивалась у 100- и 56-суточных крыс. У 21-суточных крыс положительный хронотропный эффект п наблюдается при введении а,Р-метилен АТФ в концентрации а у 14суточных - при введении а,Р-метилен АТФ Ю"10М. Введение Р,у- метилен АТФ, агониста Р2Х( -пуринорецепторов, в концентрации 10'8М 100- и 56-суточным крысам привело к развитию положительного хронотропного эффекта. Положительный хронотропный эффект у крыс 21-суточного возраста наблюдается при введении раствора |3,у- метилен АТФ в концентрации 10"ПМ, а у 14-суточных крысят при введении данного агониста в концентрации 10"13М.

Впервые исследовано влияние а,|3-метилен АТФ на сердечную деятельность крыс в онтогенезе при совместном внутривенном введении с норадреналином и ацетилхолином. Выявлено, что при совместном введении норадреналина и а,|3-метилен АТФ уменьшается положительный хронотропный эффект у 100-, и 21-суточных крыс по сравнению с введением норадреналина. Показано, что совместное введение норадреналина и а,|3-метилен АТФ увеличивает положительный хронотропный эффект у 14-суточных крыс по сравнению с введением норадреналина. У 56-суточных крыс развивающийся положительный хронотропный эффект на совместное введение норадреналина и а,|3-метилен АТФ значительно не отличается от положительного хронотропного эффекта, развивающегося на введение НА.

Установлено, что совместное введение ацетилхолина и а,|3-метилен АТФ усиливает отрицательный хронотропный эффект у 100-суточных крыс и ослабляет его у 21-суточных крыс по сравнению с введением ацетилхолина. Введение ацетилхолина и а,|3-метилен АТФ приводит к развитию положительного хронотропного эффекта у 56-суточных крыс. Показан «парадоксальный» эффект ацетилхолина на сердце при внутривенном введении 14-суточным крысам и уменьшение этого эффекта при совместном введении а,|3-метилен АТФ и ацетилхолина.

Научно - практическая значимость

Полученные данные расширяют представление о роли пуринергических соединений в сердечной деятельности крыс в онтогенезе. Полученные результаты подтверждают необходимость идентификации данных полученных in vitro и in vivo. Результаты проведенного исследования позволяют по новому взглянуть на роль АТФ в качестве нейромодулятора сердечной деятельности на разных этапах онтогенеза крыс. Изученные нами возрастные особенности Р2Х-рецепторов сердца крыс могут представлять интерес для фармакологов. Материал исследований заслуживает внимания со стороны специалистов по возрастной и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Апробация работы

Материалы исследований доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава, молодых ученых и специалистов Татарского государственного гуманитарно-педагогического университета (20042006), на VII всероссийском симпозиуме и школе молодых ученых, учителей (Набережные Челны, 2004), Всероссийской научной конференции «Физиология сердца» (Казань, 2005), на заседаниях кафедры анатомии, физиологии и охраны здоровья человека Татарского государственного гуманитарно-педагогического университета (Казань, 2004-2006).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания организации и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 26 таблиц. Список литературы включает 238 работ, из них 159 иностранных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Хамзина, Елена Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Внутривенное введение раствора АТФ в концентрации крысам в возрасте 100-, 56-, 21- суток и в концентрации 10'6М 14-суточным крысам вызывает увеличение частоты сердечных сокращений без изменения ударного объема крови.

2. Агонист Р2Х-пуринорецепторов а,(3-метилен АТФ при внутривенном введении в концентрации 10"4М 100-, 56-суточным крысам, в концентрации 10"7М 21-суточным крысятам и в концентрации 10"ЮМ 14 -суточным крысятам приводит к увеличению частоты сердечных сокращений.

3. Неселективный антагонист Р2-пуринорецепторов сурамин устраняет положительный хронотропный эффект АТФ и а,Р-метилен АТФ у крыс 100-, 56-, 21-, 14- суточных возрастов, что обусловлено активацией Р2-пуринорецепторов.

4. При введении селективного антагониста Р2У-пуринорецепторов реактива голубого-2 сохраняется положительный хронотропный эффект АТФ и а,Р-метилен АТФ у крыс 100-, 56-, 21-, 14- суточных возрастов, что указывает на активацию Р2Х-пуринорецепторов сердца.

5. Селективный антагонист Р2Хр, Р2Х2/3- и Р2Хз- пуринорецепторов TNP-ATP устраняет положительный хронотропный эффект АТФ и а,(3-метилен АТФ у 100-, 56-, 21-, 14- суточных крыс.

6. Внутривенное введение селективного агониста P2Xi-пуринорецепторов Р,у-метилен АТФ 100-, 56-суточным крысам в концентрации 10"8М, 21-суточным крысятам в концентрации 10~ПМ и 14-суточным крысятам в концентрации 10"13М приводит к развитию положительного хронотропного эффекта, что свидетельствует об активности Р2ХГ пуринорецепторов сердца.

7. Совместное введение а,|3-метилен АТФ и норадреналина 100-, 21-суточным крысам уменьшает хронотропный ответ и увеличивает его у 56-и 14-суточных животных по сравнению с введением норадреналина.

8. Совместное введение ацетилхолина и а,(3-метилен АТФ усиливает отрицательный хронотропный ответ у 100-суточных крыс, а также уменьшает отрицательный хронотропный ответ у 21-суточных крыс и положительный хронотропный ответ у 14-суточных крыс по сравнению с введением ацетилхолина.

9. Совместное введение ацетилхолина и а,(3-метилен АТФ вызывает увеличение ударного объема крови только у 100-суточных животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Это исследование посвящено изучению влияния АТФ и его аналогов на частоту сердечных сокращений крыс различного возраста Также изучались нейромодуляторные влияния экзогенного а,р- метилен АТФ, стойкого аналога АТФ, на сердечную деятельность крыс в онтогенезе. Наши результаты, как и данные других авторов, полученные в последнее время, значительно расширяют представления о физиологической роли АТФ в организме. Особенностью нашего исследования было изучение эффектов, производимых АТФ в онтогенезе. В онтогенетических исследованиях широко используются белые крысы в качестве лабораторной модели для выяснения общих закономерностей возрастной эволюции живого организма. В доступной нам литературе описываются эффекты, производимые АТФ в клетках (Bidet М. et al., 2000), тканях (Horiuchi Т. et al., 2001), органах (Fleetwood G. et al., 1987; Hopwood A.M. et al., 1987; Mei Q. et al., 2001; Talukder M. et al., 2002), эмбрионах и взрослых лабораторных животных (Hanna R.L. et al., 2002; Browse D.J. et al., 2003). Исследований, посвященных изучению действия АТФ на сердечную деятельность в растущем организме, мы не нашли.

В наших экспериментах показано, что экзогенные АТФ и его стойкий аналог а,Р- метилен АТФ вызывают положительный хронотропный эффект у крыс 100- и 56-суточного в концентрации 10'4М. У 21-суточных крыс к увеличению ЧСС приводило введение АТФ в концентрации 10"4М и а,Р~ метилен АТФ в концентрации 10" М. У 14-суточных животных положительный хронотропный эффект наблюдали при введении растворов АТФ в концентрации 10"6М и а,р-метилен АТФ в концентрации Ю",0М. Таким образом, с возрастом происходит снижение концентраций АТФ и а,Р-метилен АТФ, вызывающих положительную хронотропную реакцию, что указывает на высокую чувствительность Р2-пуринорецепторов у крыс в раннем постнатальном онтогенезе. Во всех возрастах УОК на введение АТФ и а,р-метилен АТФ достоверно не менялся.

На важную роль Р2-пурннорецепторов в регуляции сердечной деятельности крыс в раннем постнатальном онтогенезе указывает снижение частоты сердечных сокращений у 14-суточных крысят при введении неселективного блокатора Р2-пуринорецепторов сурамина.

Мы получили несомненные свидетельства того, что АТФ in vivo действует на сердце через Р2Х-пуринорецепторы. Это подтверждается тем, что внутривенное введение экзогенных АТФ и а,Р-метилен АТФ на фоне сурамина, неселективного блокатора Р2-пуринорецепторов не выявило никаких достоверных изменений ЧСС у крыс 100-, 56-, 21-, 14-суточного возраста. А при введении АТФ и а,(3-метилен АТФ на фоне реактива голубого -2, селективного блокатора Р2У-пуринорецепторов, происходило достоверное увеличение ЧСС у крыс 100-, 56-, 21-, 14-суточных возрастов.

Для определения подтипа Р2-пуринорецепторов мы использовали селективный блокатор Р2ХГ , Р2Х2/з - и Р2Хз- пуринорецепторов TNP-ATP. При введении а,Р-метилен АТФ на фоне TNP-ATP у 100- , 56-, 21-, 14-суточных крыс не наблюдали достоверных изменений параметров вариационной пульсограммы и показателей сердечного ритма. Для определения подтипа рецептора (P2Xj или Р2Х3), участвующего в появлении положительного хронотропного эффекта при введении АТФ или а,Р-метилен АТФ, мы использовали р,у-метилен АТФ - селективный агонист P2Xi-пуринорецепторов. о

Внутривенное введение Р,у-метилен АТФ в концентрации 10'М 100- и 56-суточным животным вызывало положительный хронотропный ответ. У 21-суточных крыс увеличение ЧСС происходило при введении Р,у-метилен АТФ в концентрации 10"ПМ, а у 14-суточных при введении агониста в концентрации 10'13М.

Таким образом, снижение концентрации Р,у-метилен АТФ, вызывающей положительный хронотропный ответ, с возрастом подтверждает высокую чувствительность Р2Х]-пуринорецепторов сердца в раннем постнатальном онтогенезе. Согласно литературным данным, доказано присутствие этих рецепторов в сердце крыс (Neri S. et al., 1998; Khakh В. et al.,2001).

Известно, что в настоящее время большое значение придается модулирующему влиянию различных пептидов на регуляцию сердечной деятельности.

Анализ результатов совместного внутривенного введения а,[3-метилен АТФ и НА, а так же АХ и а,Р-метилен АТФ позволяют сделать предположение, что а,р-метилен АТФ оказывает модулирующее действие на хронотропную функцию сердца крысы. Но мы не можем говорить о том, на каком уровне а,р-метилен АТФ оказывает свое модулирующее влияние. Пуринорецепторы, чувствительные к а,Р-метилен АТФ, находятся на двигательных симпатических и парасимпатических нервных окончаниях, а так же в преганглионарных симпатических нейронах спинного мозга. Однако, экзогенный АТФ, как и его стойкий аналог а,Р-метилен АТФ, не могут воздействовать на преганглионарные симпатические нейроны спинного мозга при внутривенном введении, т.к. они имеют большую молекулярную массу, не позволяющую им пройти через гематоэнцефаличнский барьер. Чувствительные к а,Р-метилен АТФ пуринорецепторы находятся также на афферентных парасимпатических нервных окончаниях (McKitrick D., 2000). Известно, что если на пресинаптическом уровне АТФ и его производные оказывают преимущественно ингибирующее воздействие на секрецию медиатора, то постсинаптический эффект, по-видимому, имеет обратный знак (Гиниатуллин Р.А. и др., 1998). Агонист а,Р-метилен АТФ может воздействовать на постсинаптическую мембрану, изменяя активность селективных ионных токов адрено - и холинорецепторов. Оказываемый модуляторный эффект а,р-метилен АТФ, возмозно, обусловлен его действием на Р2-рецепторы сердца. Выделяясь в синаптическую щель с НА АТФ начинает действовать на Р2-пуринорецепторы быстрее, чем НА на свои рецепторы. Об этом свидетельствует время наступления хронотропной реакции, так при введении АТФ в наших экспериментах хронотропная реакция сердца наступала на 15 - 17 секунде с момента введения. А хронотропная реакция сердца на введение НА развивалась, достигая максимума к 45 секунде - 1 мин. Оказывая первым влияние на рецепторы (как пуринергические так и адренергические), АТФ модулирует эффект НА, возможно, по принципу отрицательной обратной связи. Подобный механизм влияния АТФ на эффект НА у взрослых крыс, на фоне зрелости всех звеньев нервной регуляции, описан на сосудах Тарасовой О.С. (2000).

Модулирующее влияние АТФ на эффекты основных медиаторов зависит от этапов раннего постнатального онтогенеза, которые характеризуются как незрелостью центральных адренергических и холинергических влияний, так и перефирического рецепторного аппарата сердца. В раннем постнатальном онтогенезе, в условии незрелости адрено- и холинорецепторов сердца, возможен другой механизм влияния АТФ на эффект НА.

У млекопитающих, в частности у крыс, симпатические ганглии начинают появляться на 12-е сутки внутриутробного развития. Адренергические волокна появляются позже, но в сердце они обнаруживаются в пренатальном онтогенезе (Смиттен Н.А., 1972). Известно, что уже у плодов крыс регистрируется реакция сердца на симпатические воздействия (Сюткина Е.В., 1985). В то же время установлено отсутствие полноценной системы иннервации сердца не только у плодов крыс, но и у крысят первого месяца постэмбрионального развития. Гистоархетиктоника симпатического компонента иннервации миокарда, характерная для взрослых животных, у крысят формируется к 3-4 недельному возрасту (Крохина Е.М., 1973). Показано, что количество синапсов в синаптических ганглиях новорожденных крысят приблизительно в двадцать раз меньше числа синапсов у зрелых крыс (Сосунов А.А., 1988; Швалев В.Н. и др., 1992). Таким образом, минимальная реакция ЧСС у 14 -суточных крысят на введение НА связана с отсутствием полноценной симпатической иннервации у животных этого возраста. Однако, при совместном введении НА с а,Р-метилен АТФ происходит усиление положительного хронотропного эффекта у 14-суточных крысят. Это позволяет говорить о наличии в этом возрасте другого механизма взаимодействия НА с а,Р-метилен АТФ, отличного от такового у взрослых животных.

Совместное введение АХ и а,Р-метилен АТФ у 100 суточных крыс усиливает отрицательный хронотропный эффект по сравнению с отрицательным хронотропным эффектом, развивающимся при введении АХ. Согласно литературным данным отрицательный хронотропный эффект возникает при активации АТФ Р2Х-пуринорецепторов, расположенных на афферентных окончаниях правого блуждающего нерва, иннервирующего правое предсердие собаки. Введенный при тех же условиях в эквимолярной дозе в правое предсердие собак аденозин оказывает менее сильный эффект по сравнению с воздействием АТФ. При условии билатеральной ваготомии эффект АТФ значительно ослабляется и не отличается от такового у аденозина (Trezise et al., 1993, 1994; Pelleg A. et al., 1996, 1997; Xu G. et al., 2005). Следовательно, АТФ модулирует выход ацетилхолина через Р2Х-пуринорецепторы, расположенные на афферентных окончаниях блуждающего нерва.

Вероятно, усиление отрицательного хронотропного эффекта у 100-суточных крыс на совместное введение АХ с а,(3-метилен АТФ по сравнению с введением такой же дозы АХ происходит по принципу «экономии» основного медиатора. Этот своеобразный «режим экономии» заключается в том, что при меньшем количестве выделенного ацетилхолина может поддерживаться высокая надежность нервно-мышечной передачи (Гиниатуллин Р.А. и др., 1998). У 14-, 21-суточных крысят в условиях незрелости рецепторного аппарата и у 56-суточных животных, находящихся в пубертатном периоде развития, вероятно, существует другой механизм влияния АТФ на эффект АХ, зависящий от вводимой концентрации основного медиатора. На внутривенное введение АХ 14-суточным крысятам мы наблюдали развитие положительного хронотропного эффекта, который в литературных источниках описан как «парадоксальный эффект». Вероятно, это объясняется незрелостью нервной регуляции сердечной деятельности 14-суточных крыс, а также «парадоксальный эффект» вагуса может быть обусловлен выделением катехоловых аминов МИФ-клетками (SIF-клетки) сердца при воздействии на них ацетилхолина (Burke et al., 1972). В последние годы в нервных сплетениях сердца обнаружены особые, так называемые SIF- клетки (малые интенсивно флюоресцирующие клетки). На этих клетках, содержащих большие запасы катехоламинов, также расположены синапсы, образованные терминалями волокон блуждающего нерва на адренергические клетки. Кроме того, установлено, что часть внутрисердечных нейроцитов дает положительную реакцию на моноаминоксидазу, что также свидетельствует о теснейшей связи и взаимозависимости парасимпатической и симпатической иннервации сердца. У новорожденных МИФ-клетки присутствуют в краниальном шейном симпатическом ганглии, несколько позже они появляются в сердце (Смиттен Н.А., 1972).

Развтие «парадоксального эффекта» у 14-суточных крыс на введение ацетилхолина, возможно, также зависит от степени зрелости М-холинорецепторов. По данным Т.Л.Зефирова введение селективного блокатора Мз-холинорецепторов 4-DAMP вызывает достоверное увеличение частоты сердечных сокращений у взрослых половозрелых крыс. В то же время, аналогичное воздействие приводит к существенному урежению работы сердца у 1-недельных крысят (Зефиров и др., 2005).

Согласно исследованиям ряда авторов участие ацетилхолина в запуске и поддержании ритмической активности миокарда возникает еще на донервных этапах развития сердца (Коштоянц Х.С, 1938; Швалев В.Н. и др., 1992). Известно, что холинергические влияния на деятельность сердца крыс усиливаются в течение первых двух недель постнатального онтогенеза (Савин В.Ф., 1.988), Это согласуется с морфологическими исследованиями внутрисердечных ганглиев, которые свидетельствуют о развитии внутрисердечных парасимпатических нейронов в первые недели постнатального развития (Швалев В.Н. и др., 1992; Slavikowa I., Tucek S., 1982). Другие исследователи получили результаты, говорящие о появлении парасимпатических влияний на ЧСС к концу второй недели постнатального развития (Slavikowa I. at el., 1982). А полное формирование парасимпатических влияний происходит к концу 1 месяца постнатального развития (Зефиров T.JL, 1999). Полного созревания холинергическая иннервация сердца крыс в постнатальном периоде развития достигает к 2-2,5 месяцам, когда устанавливаются постоянные тонические влияния блуждающих нервов (Крохина Е.М., 1973).

Таким образом, главным результатом влияния АТФ в целостном организме является его модулирующее действие на эффекты АХ и НА, которое может проявлятся в усилении или ингибировании эффектов основных медиаторов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Хамзина, Елена Юрьевна, Казань

1. Абзалов Р.А. Регуляция функций сердца неполовозрелого организма при различных двигательных режимах / Абзалов Р.А. // Автореф. .докт. биол. наук. Казань, 1987.-33с.

2. Абзалов Р.А.Содержание катехоламинов в надпочечниках крыс, развивающихся в условиях гипокинезии и мышечной тренировки / Абзалов Р.А. // Биол. науки. 1985. - № 10. С.55-58.

3. Адольф Э.Ф. Развитие физиологических функций / Адольф Э.Ф. М.: Мир, 1971,- 192с.

4. Алипов Н.Н. Механизмы положительных инотропных и хронотропных влияний блуждающих нервов на сердце: Автореф. дисс. .канд. мед. наук / Алипов Н.Н. -МГУ, 1985.-35с.

5. Аринчин В.Н. Использование тетраполярной дифференциальной реоплетизмографии для исследования сердечного выброса у детей / Аринчин В.Н., Васильцева А.П. // Педиатрия. 1980.-№4.-С.22-24.

6. Аршавский И.А. Очерки по возрастной физиологии / Аршавский И.А. М.: Медицина, 1967.-476с.

7. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития / Аршавский И.А. М.: Наука, 1982,- 270с.

8. Аухадеев Э.И. К вопросу о механизмах взаимоотношения между симпатическими и парасимпатическими нервами сердца: Автореф. . канд. биол. наук / Аухадеев Э.И. Казань, 1969. - 24с.

9. Баевский P.M. Кибернетический анализ процессов управления сердечным ритмом / Баевский P.M. // Актуальные проблемы физиологии и патологии кровообращения.-М.: Медицина, 1976.-С.161-175.

10. Баевский P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / Баевский P.M., Кириллов О.И, Клецкин С.З. -Л.: Наука, 1984.-220с.

11. Батрак Г.Е. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным / Батрак Т.Е., Кудрин А.Н. М.: Медицина, - 1979. - 167с.

12. Бернсток Дж. Основания для разграничения двух типов пуринергических рецепторов // рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов: Междисциплинарный поход / Под ред. Р.У. Штрауба, JT. Болис. М.: Медицина, 1983. -С. 120 - 132.

13. Бернсток Дж. Пуринергические синапсы и эволюция / Бернсток Дж // Сравнительная фармакология синаптических рецепторов. JL: Наука, 1977. -С.26-33.

14. Бернсток Дж. Адренергические нейроны: их организация, функция и развитие в периферической нервной системе / Бернсток Дж., Коста М. -Минск, 1979.-С.228

15. Билалова Г.А. Возрастные особенности чувствительности сердца крыс на стимуляцию симпатического ганглия: Автореф. дисс. . канд. биол. наук / Билалова Г.А. Казань, 2000. -21с.

16. Вульфсон И.Н. Тетраполярная реография в исследованиях ударного объема сердца у детей / Вульфсон И.Н. // Педиатрия. 1977. - Т.4. - С.57-62.

17. Гайнуллин А.А. Влияние электрической стимуляции блуждающих нервов на хронотропную функцию сердца крыс в онтогенезе: Автореф. дисс. . канд. биол. наук /Гайнуллин А.А. -Казань, 1995. 18с.

18. Гильмутдинова Р.И. Влияние экзогенных норадреналина и ацетилхолина на сердце крысят, развивающихся при различных двигательных режимах: Автореф. дисс. . канд. биол. наук / Гильмутдинова Р.И. Казань, 1991. -18с.

19. Гиниатуллин Р.А. Модулирующая роль АТФ в нервно мышечном синапсе / Гиниатуллин Р.А, Соколова Е. М. // Рос. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. -1998. -Т.84.- №10. - С.1132 - 1139.

20. Голубинская В.О.Вариабельность артериального давления у крыс: роль медиаторов симпатической нервной системы норадреналина и АТФ илокальных механизмов регуляции: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Голубинская В.О. Москва, 2000. - 19с.

21. Гундаров И.А. О нормативах центральной гемодинамики, определяемых методом тетраполярной грудной реографии / Гундаров И.А., Пушкарь Ю.Т., Константинов Е.Н. //Терапевт. Архив. -1983.- №4. -С.26-28.

22. Гуревич М.И. Импедансная реоплетизмография / Гуревич М.И., Соловьев А.И., Литовченко JI.H. Киев: Наукова думка, 1982.- 140с.

23. Држевецкая А.И. Эндокринная система растущего организма / Држевецкая

24. А.И. М.: Высш. шк., 1987. - 207с.

25. Елисеев В.В. Роль аденозина в регуляции сердечно сосудистой системы /

26. Елисеев В.В. // Хим.-фарм. журнал. 1987. - №8. - С.910 - 919.

27. Елисеев В.В. Роль аденозина в регуляции физиологических функций организма / Елисеев В.В., Полтавченко Г.М. Санкт - Петербург: Наука, 1991.

28. Завьялов А.И. Систолический объем сердца / Завьялов А.И. Минск: Полымя, 1981.- 7с.

29. Западнюк И.П. Лабораторные животные. Развитие содержание, использование в эксперименте. Учебное пособие для студентов биол. вузов/ Западнюк И.П., Западнюк И.В., Западнюк Б.В. Киев, 1983. - 383с.

30. Зефиров Т.Л. Нервная регуляция сердечного ритма крыс в постнатальном онтогенезе: дисс. док. мед. наук / Зефиров Т.Л.- Казань. 1999.- С.535.

31. Зефиров Т.Л. Вегетативная система модулирует влияние аденозина на сердце / Зефиров Т.Л., Зиятдинова Н.И., Гайнуллин А.А. // «Нейрогуморальные механизмы регуляции сердца». Материалы всероссийской конференции. Казань, 2004. - С.59-66.

32. Зефиров T.J1. Становление парасимпатической регуляции сердца крыс / ЗефировТ.Л., Сайфундинова J1.P., Зиятдинова Н.И. // Науч. Труды 1 съезда физиологов СНГ.- 2005.- С.76-77.

33. Зиганшин А.У. Перспективы клинического применения средств, воздействующих на рецепторы АТФ Р2-пуринорецепторы / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. // Каз. Мед. Журнал. - 1996. -№2. - С. 134 - 136.

34. Зиганшин А.У. Фармакология рецепторов АТФ / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. Гэотар медицина, Москва, 1999. -209с.

35. Зиганшин А.У. Фармакологическая характеристика рецепторов АТФ / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. // Хим. Фарм. Журнал. -1997а.-№1.-С.З-8.

36. Зиганшин А.У. Экто-АТФазы и рецепторы АТФ / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. // Эксп. Клинич. Фармакол. 19976. - №3. -С.78-82.

37. Зиганшин А.У. Р2-рецепторы: теоретические предпосылки клинического воздействия / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2002. Т. 134.- №10. - С.365 - 369.

38. Исмаилов Ш.И. Оценка метода тетраполярной реографии для определения сердечного выброса у крыс / Исмаилов Ш.И., Баранов B.C., Медведев О.С. и др. // Физиол. журн. СССР. 1982. - Т.68, №8. - С.1171-1174.

39. Карпицкий В.В. Определение сердечного выброса у мелких лабораторныхживотных методом тетраполярной реографии / Карпицкий В.В, Словеснов С.В., Рерих Р.А // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1986. - Вып.1. - С.74-77.

40. КовалевГ.В. Возрастные особенности центральной гемодинамики у крыс в норме по данным реографического исследования / КовалевГ.В., Грачева С.В., Никитин С.А. //Физиология и патология кровообращения. -Чебоксары, 1985.-С.48 51.

41. Косицкий Г.И. Афферентные системы сердца / Косицкий Г.И. М.: Наука, 1975.-207 с.

42. Косицкий Г.И. Регуляция деятельности сердца / Косицкий Г.И. // XIV съезд Всесоюз. физиол. о-ва. Баку: 1983. - Т. 2. - С. 27-28.

43. Косицкий Г.И. Регуляция деятельности сердца / Косицкий Г.И. М.: МЗ РСФСР, 1980.-24с.

44. Косицкий Г.И. Экстракардиальная и интракардиальная нервная регуляция сердца / Косицкий Г.И. // Вестн. АМН СССР. 1984. - № 4.- С.29-32.

45. Косицкий Г.И. Сердце как саморегулирующаяся система: (Интрамуральная нервная система и ее роль в регуляции функции сердца) / Косицкий Г.И., Червова И.А.-М.: Медицина, 1968.-131с.

46. Крохина Е.М. Функциональная морфология и гистохимия вегетативной иннервации сердца / Крохина Е.М. // М.: Медицина, 1973. 229с.

47. Курмаев О.Д. Механизмы нервной и гуморальной регуляции деятельности сердца / Курмаев О.Д Казань, 1966. - 179с.

48. Марченко С.М. Ацетилхолин и АТФ гиперполяризуют эндотелий, активируя различные типы Са -активируемых К -каналов / Марченко С.М. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2002. Т. 134.- №11. - С.490 - 493.

49. Махинько В.И. Константы роста и функциональные периоды развития в постнатальной жизни белых крыс / Махинько В.И., Никитин В.Н. // Молекулярные и физиологические механизмы возрастного развития. -Киев: Наукова думка, 1975. С.308 -325.

50. Медведев О.С. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / Медведев О.С., Мурашев А.Н., Меерцук Ф.Е. // Физиол. журн. СССР. 1986. - Т.72, №2. -С.253-256.

51. Миннахметова P.P. Влияние ваготомии на насосную функцию и сердечный ритм крыс в постнатальном онтогенезе. Дисс. .канд.биол.наук/ Миннахметова P.P. Казань, 1999.- 170с.

52. Нигматуллина P.P. Регуляция сердечного выброса крыс, развивающихся в условиях различных двигательных режимов: Автореф. дис. . канд. биол. наук /Нигматуллина P.P. -Казань, 1991.-21с.

53. Нигматуллина P.P. Показатели сердечного выброса у крыс разного возраста при блокаде oti и 3 адренорецепторов / Нигматуллина P.P., Абзалов Р.А., Миннибаев Э.Ш. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1999.- №6. -С.638-642.

54. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы / Ноздрачев1. A.Д.-Л.,- 1983.-296с.

55. Полещук В.И. Техника и методика реографии и реоплетизмографии / Полещук В.И., Терехова Л.Г. М.: Медицина, 1983. - 173с.

56. Пушкарь Ю.Т. Определение сердечного выброса методом тетраполярнойреографии и его метрологические возможности / Пушкарь Ю.Т., Большов

57. B.М., Елизарова Н.А. // Кардиол. 1977. -№4. - С.85 - 90.

58. Раевский В.В. Онтогенез функциональных систем / Раевский В.В. // Науч. труды I съезда физиол. СНГ. -2005.- т.1. С. 165-166.

59. Розанова В.Д. Очерки по экспериментальной и возрастной фармакологии / Розанова В.Д. // Л.: Медицина, 1968.- 223с.

60. Савин В.Ф. Экстра- и интракардиальные механизмы регуляции частотысердечного ритма в постнатальном онтогенезе: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Савин В.Ф. -Казань, 1988.- 19с.

61. Селизарова Н.О. Гемодинамические эффекты пуриновых нуклеозидов на локальную ишемию и реперфузию / Селизарова Н.О., Елисеев В.В. // Кардиология. 1992. - Т.32. - С.84 - 87.

62. Сергеев П.В. Рецепторы / Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Москва Волгоград, 1999. - 639с.

63. Ситдиков Ф.Г. Взаимоотношение адренергических и холинергических механизмов регуляции сердца при адаптации / Ситдиков Ф.Г. // Двигательная активность и симпато-адреналовая система в онтогенезе. -Казань, 1987. -С.137- 140.

64. Ситдиков Ф.Г. Механизмы и возрастные особенности адаптации сердца к длительному симпатическому воздействию: Дисс. . д-ра. биол. наук / Ситдиков Ф.Г. -Казань, 1974.-312с.

65. Ситдиков Ф.Г.Адренергические и холинергические факторы регуляции сердца в онтогенезе у крыс / Ситдиков Ф.Г., Аникина Т.А., Гильмутдинова Р.И. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1998. №9. С.318 - 320.

66. Ситдиков Ф.Г. Динамика статистических показателей сердечного ритма белых крыс в онтогенезе / Ситдиков Ф.Г., Савин В.Ф. // Вегетативные показатели адаптации организма к физическим нагрузкам. Казань, 1984. -С.100- 109.

67. Скок В.И. Физиология вегететивных ганглиев / Скок В.И. J1, 1970. - 238с.

68. Смирнов В.М. Симпатическая нервная система не участвует в развитии ваготомической тахикардии / Смирнов В.М. // Бюл. экспер. биол. и мед. -1995. №8. - С.125-128.

69. Смиттен Н.А. Симпато-адреналовая система в филоонтогенезе позвоночных / Смиттен Н.А. // Москва, 1972. - 347с.

70. Соколова Е.М. Пуринергическая регуляция нервно-мышечной передачи.

71. Дисс. .канд. биол. наук / Соколова Е.М. Казань, 1999. - 140с.

72. Сюткина Е.В. Влияние блокады холинорецепторов и Р-адренорецепторов на вариабельность сердечного ритма плодов крыс / Сюткина Е.В. // Вест. АМН СССР. -1985. -№ 6. С.31-35.

73. Тарасова О.С. Влияние дезипрамина на нейрогенные ответы изолированной хвостовой артерии крысы / Тарасова О.С., Зотов А.В., Родионов И.М., Голубинская В.О., Боровик А.С. // Методология флоуметрии. -2000.-№ 4.-с. 121-138.

74. Тарасова О.С. Пуринергический компонент симпатической регуляции системного артериального давления :Автореф. дис. . канд. биол. наук / Тарасова О.С.- Москва, 2005 С.20.

75. Тищенко М.И. Биофизические, метрологические основы интегральных методов определения ударного объема крови человека: Автореф. дисс. канд. биол. наук / Тищенко М.И. Казань, 1971.- 18с.

76. Турпаев Т.М. Медиаторная функция ацетилхолина и природахолинорецепторов / Турпаев Т.М. // -М., Изд-во АН СССР. 1962. - 140с.

77. Удельнов М.Г. Физиология сердца. М.: Изд-во МГУ, 1975 / Удельнов М.Г. // -363с.

78. Фролькис В.В. Возрастные особенности нейрогуморальной регуляции // Возрастная физиология / Фролькис В.В. JL: Наука, 1975. - С.375-383.

79. Фролькис В.В. Эффекты раздражения сердечных нервов // Физиология кровообращения. Физиология сердца / Фролькис В.В. JL, 1980. - С.350-368.

80. Чинкин А.С. О состоянии холинергических процессов в тренированноморганизме. -В кн.: Физиол. роль медиаторов / Чинкин А.С., Курмаев О.Д // 1. Казань, 1972.-С.252-253.

81. Швалев В.Н. Морфологические основы иннервации сердца / Швалев В.Н., Сосунов А.А., Гуски Г. // М: Наука, 1992.- С.366.

82. Abbracchio М.Р. Purinoceptors: Are there families of P2X b P2Y purinoceptor? /

83. Abbracchio M.P., Burnstock G. // Pharmacol. Ther. 1994,- Vol. 64.- P.445-475.

84. Abbracchio M.P. Purinoceptor nomenclature. A status report / Abbracchio M.P., Cattabeni F., Fredholm B.B., Williams M. // Drug Dev. Res. -1993. V.28 -P.207-213.

85. Auchampach J.A. Adenosine receptor subtypes in the heart: therapeutic opportunities and challenges / Auchampach J.A., Bolli R. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -1999. -V.276(3). -P.l 113-1116.

86. Bennett G. The effect of nucleotides and adenosine on stimulus-evoked glutamate release from rat brain cortical slices / Bennett G., Boarder M. // Br. J. Pharmacol.- 2000. -V. 131. P.617 - 623.

87. Bianchi B.R. Pharmacological characterization of recombinant human and rat P2X receptor subtypes / Bianchi B.R., Lynch K.J., Touma E., Niforatos W.,

88. Burgard E.C., Alexander K.M., Park H.S., Yu H., Metzger R., Kowaluk E., Jarvis M.F., van Biesen T. // Eur. J. Pharmacol.- 1999. -V.376 (1-2). -P.127-138.• • 24" • • •

89. Bidet M. Extracellular ATP increases CA .j in distal tubule cells. I. Evidence for a P2Y2 purinoceptor / Bidet M., Renzis G., Martial S., Rubera I., Tauc Т., Poujeol P. //Am. J. Physiol. Renal. Physiol.-2000.-V. 279. -P.92-101.

90. Во Ни P2X Receptors in Trigeminal Subnucleus Caudalis Modulate Central Sensitization in Trigeminal Subnucleus Oralis / Bo Hu, Chiang C., Hu J., Dostrovsky J., Sessle B. // J. Neurophysiol. 2002. - V.88. - № 4. - P.1614 -1624.

91. Во X. Species differences in characteristics and distribution of 3H.a,b-methilene ATP binding sites in urinary bladder and urethra of rat, guinea-pig and rabbit / Во X., Burnstock G. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V.216. - P.59 -66.

92. Во X. A P2X purinoceptor cDNA conferring a novel pharmacological profile / Во X., Zhang Y., Nassar M., Burnstock G., Schoepfer R. // FEBS Lett. -1995.-V. 375. P.129-133.

93. Boehm S. Fine tuning of sympathetic transmitter release via ionotropic and metabotropic presynaptic receptors / Boehm S., Kubista H. // Pharmacol. Rev.-2002.-V. 54. № 1. - P.43-99.

94. Boehm S. Fine Tuning of Sympathetic Transmitter Release via Ionotropic and Metabotropic Presynaptic Receptors / Boehm S., Kubista H. // Pharmacol. Rev. -2002.-V.54(l).-P.43 -99.

95. Bradley E. Effects of varying impulse number on cotransmitter contributions to sympathetic vasoconstriction in rat tail artery / Bradley E., Law A., Bell D., Johnson C. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2003. V.284. -№ 6.- P.2007-2014.

96. Brouns I. Intraepithelial vagal sensory nerve terminals in rat pulmonary neuroepithelial bodies express P2X3 receptors / Brouns I., Adriaensen D., Burnstock G ., Timmermans J.P. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000. -V.23. P.52-61.

97. Browse D.J. The role of ATP and adenosine in the control of hepatic blood flow in the rabbit liver in vivo / Browse D.J., Mathie R., Benjamin I., Alexander B. // Сотр. Hepatol. 2003. -V. 2. - P.9-12.

98. Burnstock G. Purinergic nerves / Burnstock G. // Pharmacol. Rev. 1972. - V.24. -P.508 -581.

99. Burnstock G. A basis for Distinguishing two types of purinergic receptors/ Burnstock G. // Cell Membrane Receptors For Drugs and Hormones: A Multidisciplinary Approach / Eds. Straub R.W., Bolis L. New York: Raven Press. - 1978.- P.107-118.

100. Burnstock G. Distribution and roles of purinoceptor subtypes / Burnstock G. // Nucleos. Nucleot. 1991. - V. 10. - P.917-930.

101. Burnstock G. Noradreline and ATP as cotransmetters in sympathetic nerves / Burnstock G. // Neurochem. Int. 1990b. -V.17. - P.357 - 368.

102. Burnstock G. Classification and characterization of purinoceptors / Burnstock G. // Purines in cellular Signalling Targets for New Drug / Eds. Jacobson K.A., Daly J.W., Manganiello V. - New York: Springer- Verlag, 1990c. - P.241-253.

103. Burnstock G. Purinergic signaling / BurnstockG. //Brit. J. Pharmacol. 2006.-V. 147.-P. 172-187.

104. Burnstock G. Numbering of cloned P2 purinoceptors / Burnstock G., Kind B.F. // Drug. Dev. Res. -1996. V.38. -P.67-71.

105. Burnstock G. P2-purinoceptors of two subtypes in the rabbit mesenteric artery: reactive blue 2 selectively inhibits responses mediated via the P2y- but not P2x-purinoceptor / Burnstock G., Warland J.J.I. // Br. J. Pharmacol. 1987. - V.90. -P.383-39L

106. Burnstock G. Vascular control by purines with emphasis on the coronary system / BurnstockG. //Eur. Heart J. 1989.-V. 10. P. 15-21.

107. Chapman B.I. Measurement of the cardiac output in the rat by impedance cardiography / Chapman B.I., Chen C.F., Munday K.A // J. Physiol (Lond.). -1977. V.270. - P.234-241.

108. Chen Z.-P. Nucleotides as extracellular signaling molecules / Chen Z.-P., Levy

109. A., Lightman S.L. // J. Neuroendocrinol. 1995. - V.7. - P. 83-96.

110. Chizh В. P2X Receptors and Nociception / Chizh В., Illes P. // Mol. Pharmacol.- 2001. V.53. - P.553-568.

111. Churchill P.C . Pharmacological characterization of the renovascular P2 purinergic receptors / Churchill P.C Ellis V.R. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1993a.-V. 265. -P.334-338.

112. Cuiling L. Extracellular ATP facilitates flow-induced vasodilatation in rat small mesenteric arteries / Cuiling L., Mather S., Huang Y., Garland C., Xiaoqiang Ya // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. -V.286. - P1688-1695.

113. Denniston I.C. Measurement of cardiac output by electrical impedance at rest and during exercise / Denniston I.C., Makes J.T., Reeves J.T. et al. // J. Apll. Physiol.- 1976. V.40, №l.-P.91-95.

114. De Young M.B. ATP receptor-induced Ca2+ transients in cardiac myocytes: sources of mobilized Ca2+ / De Young M.B., Scarpa C. // Am. J. Physiol. -.1989. -V.257 (4). -P.750-8.

115. Drury A.N. The physiological activity of adenine compounds with special reference to their action upon the mammalian heart / Drury A.N., Szent-Gyorgyi

116. A. //J. Physiol. (London). 1929. -V.68. -P.213-237.

117. Dunn P.M., Zhong Y., Burnstock G. // Prog. Neirobiol. 2001. - V.65. - P.107-134.

118. Ennion S. The role of positively charged amino acids in ATP recognition by human P2Xi receptors / Ennion S., Hagan S., Evans R.J. // J. Biol. Chem. -2000. V. 275. - P. 29361-29367.

119. Erlinge D. Characterisation of an ATP receptor mediating mitogenesis in vascular smooth muscle cells / Erlinge D., You J., Wahlestedt C., Edvinsson L . // Eur. J. Pharmacol. 1995. -V. 289. -P.135-140.

120. Favale S. Effect of adenosine and adenosine-5'-triphosphate on atrioventricular conduction in patients / Favale S., Di Biase M., Rizzo U., Belardinelli L., Rizzon P//J. Am. Coll. Cardiol.-V. 5 (5).-P. 1212-1219.

121. Fleetwood G. Purinoceptors in the rat heart / Fleetwood G, Gordon J. // Br. J. Pharmacol.- 1987. -V.90 (1). P.219-227.

122. Freedholm B.B. Receptor nomenclature / Freedholm B.B., Burnstock G., Harden Т.К., Spedding M. //Drug Dev. Res 1996.-V.39.-P. 143-156.

123. Freedholm B.B. Towards a revised nomenclature for PI and P2 receptors / Freedholm B.B., Abbracchio M.P., Burnstock G., Dubyak R.R., Harden Т.К., Jacobson K.A., Schabe U., Williams M. // Trends Pharmacol. Sci. 1997.- V.18.-P.79-82.

124. Freedholm B.B. Nomenclature and classification of purinoceptors / Freedholm

125. B.B., Abbracchio M.P., Burnstock G., Daly J.W., Harden Т.К., Jacobson K.A., LeffP., Williams M. //Pharmacol. Rev. -1994. V.46. P.143-156.

126. Forrester T. Release of ATP from heart / Forrester T. //Biological Actions of Extracellular ATP / Eds. Dubyak G.R., Fedan J.S. New York: N. Y. Acad. Sci. -1990.-P.335-352.

127. Fresco P. J. Release inhibitory receptors activation favours the A2A-adenosine receptor-mediated facilitation of noradrenaline release in isolated rat tail artery /

128. Fresco P., Diniz C., Queiroz G., Gonfalves J. // Br. J. Pharmacol.- 2002. -V.136.- P.230 236.

129. Gordon J.L. Extracellular ATP: effects, Sources and fate / Gordon J.L // Biochem. J. -1986. V.233. P.309-319.

130. Grosman C. Mapping the conformational wave of acetylcholine receptor channel gating / Grosman C., Zhou M., Auerbach A. // Nature (Lond) -2000. V. 403. P.773-779.

131. Haines W. Properties of the novel ATP-gated ionotropic receptor composed of the P2X. and P2X5 isoforms / Haines W., Torres G., Voigt M., Egan T. // Mol. Pharmacol. 1999. - Vol. 56. - № 4. - P. 720-727.

132. Hamilton S.G. ATP as a peripheral mediator of pain / Hamilton S.G., McMahon S.B II J. Auton. Nerv. Syst.-2000. V. 81.-P. 187-194.

133. Hanna R. L. a,|3-Methylene ATP elicits a reflex pressor response arising from muscle in decerebrate cats / Hanna R. L., Hayes S.G., Kaufman M.C. // J. Appl. Physiol.-2002.-V. 93.-P. 834-841.

134. Hansen M.A., Bennet M.R., Barden J.A. // J. Auton. Nerv. Syst. 1999. -V.78. -P. 1-9.

135. Hansmann G. Characterization by antagonists of P2-receptors mediating endothelium-dependent relaxation in the rat aorta / Hansmann G., Biiltmann R., Tuluc F., Starke K. //Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1997. -V.356.- P.641-652.

136. Hohl C.M. Vascular and contractile responses to extracellular ATP: studies in the isolated rat heart / Hohl C.M., Hearse D.J. // Can. J. Cardiol. 1985. - V.l(3). -P.207-16.

137. Hopwood A.M. ATP mediates coronary vasoconstriction via P2X-purinoceptors and coronary vasodilatation via P2Y- purinoceptors in the isolated perfused rat heart / Hopwood A.M., Burnstock G. // Eur. J. Pharmacol. 1987. V.136 (1). -P.49-54.

138. Horiuchi Т. Comparison of P2 Receptor Subtypes Producing Dilation in Rat Intracerebral Arterioles / Horiuchi Т., Dietrich H.H., Hongo k., Dacey Jr. // Stroke. 2003. - V.34 (6). -P. 1473 - 1478.

139. Horiuchi T. Analysis of purine- and pyrimidine-induced vascular responses in the isolated rat cerebral arteriole / Horiuchi Т., Dietrich H.H., Tsugane S., Dacey Jr. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. -V.280(2) -P.767 - 776.

140. Hoyle C.H.V. A review of the pharmacological activity of adenine dinucleotides in the periphery: possible receptor classes and transmitter function / Hoyle C.H.V. // Gen. Pharmacol. 1990. - V.21. -P.827 - 831.

141. Hoyle C.H.V. Transmission: Purines / Hoyle C.H.V. // Autonomic Neuroeffector Mechanisms / Eds. G. Burnstock, Hoyle C.H.V. Chur: Harwood Academic Pudlishers, 1992. - P.367-407.

142. Hugel S. Presynaptic P2X receptors facilitate inhibitory GABAergic transmission between cultured rat spinal cord dorsal horn neurons / Hugel S., Schlichter R. // J. Neurosci. 2000. V.20. P.2121-2130.

143. Illes P. Signaling by extracellular nucleotides and nucleosides / Illes P., Klotz K.-N., Lohse M.J. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000. - V. 362. -P.295-298.

144. Illes P. Molecular physiology of P2 receptors in the central nervous system / Illes P., Ribeiro J. // Eur. J. Pharmacol. 2004. - V.483. - P.5-17.

145. Inscho E. W. P2 receptors in regulation of renal microvascular function / Inscho E.W.// Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. - V.280(6). -P.927 - 944.

146. Irnich D. ATP stimulates peripheral axons in human, rat and mouse-differential involvement of A(2B) adenosine and P2X purinergic receptors / Irnich D., Tracey

147. D.J., Polten J., Burgstahler R., Grafe P.// Neuroscience. 2002. - V.110(l). -P.123-129.

148. Ishiguchi T. Nitrergic and purinergic regulation of the rat pylorus / Ishiguchi Т., Takahashi Т., Itoh Т., Owyang C. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.-2000.- V.279(4). -P.740 747.

149. Jianhua L. Heart Failure Modulates the Muscle Reflex / ianhua L., Lawrence S. // Cur. Card. Rew. 2005. V.l. - № 1. - P.7-16.

150. Johnson C.D. Roles of norepinephrine and ATP in sympathetically evoked vasoconstriction in rat tail and himdlimb in vivo / Johnson C.D., Coney A.M., Marshall J.M. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. V.281. - P.2432-2440.

151. Jones C.A. Functional characterization of the P2X4 receptor orthologues / Jones C.A., Chessell I.P., Simon J., Barnard E.A., Miller K.J., Michel A.D., Humphrey P.P.A. // Br. J. Pharmacol. -2000. V. 129. -P.388-394.

152. Katchanov G. Electrophysiological-anatomic correlates of ATP-triggered vagal reflex in the dog. III. Role of cardiac afferents / Katchanov G., Xu J., Hurt C.M., Pelleg A. //Am. J. Physiol.-1996. -P. 1785-1790.

153. Katsuragi T. Implication of ATP released from atrial, but not papillary, muscle segments of guinea-pig by isoproterenol and forskolin / Katsuragi Т., Tokunaga Т., Ohba M., Sato C., Furucawa T. // Life Sci. -1993. V.53. -P.361-967.

154. Kennedy С. P2-purinoceptors mediate both vasodilation (via the endothelium) and vasoconstriction of the isolated rat femoral artery / Kennedy C., Delbro D., Burnstock G. // Eur. J. Pharmacol. 1985. -V. 107. -P.161-168.

155. Khakh B. ATP Receptor-Mediated Enhancement of Fast Excitatory Neurotransmitter Release in the Brain / Khakh В., Henderson G. // Mol. Pharmacol. -1998. V. 54. - № 2. - P. 272-378.

156. Kichenin K. Cardiovascular and pulmonary response to oral administration of ATP in rabbits / Kichenin K., Decollogne S., Angignard J., Seman M. // J. App.l Physiol.-2000.-V. 88. -No.6. P. 1962-1968.

157. King B. Investigation of the effects of P2 purinoceptor ligands on the micturition reflex in female urethane-anaesthetized rats / King В., Knowles I., Burnstock G., Ramage A. // Br. J. Pharmacol.- 2004. -V.142. P.519 - 530.

158. Kitchen M. Mechanisms mediating NTS P2x receptor-evoked hypotension: cardiac output vs. total peripheral resistance / Kitchen M., Collins H., DiCarlo S., Scislo Т., O'Leaiy D. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2001. -V.281. -P.2198-2203.

159. Knight G.E . The effects of purine compounds on the isolated aorta of the frog Rana temporaria / Knight G.E ., Burnstock G. // Br. J. Pharmacol. -1996. -V. 117. -P.873-878.

160. Kubicek W.G. The minnesoz impedance cardiograph-theory and applications / Kubicek W.G. // Biomed. Eng. 1974. - V.9. - P.410-416.

161. Kurz A.K. Release of ATP in rat vas deferens: origin and role of calcium / Kurz A.K., Bultman R., Driessen b., von Kugelgen I., Starke K. // Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol. 1994. V.350. P.491-498.

162. Leff P. Suramin is a slowly-equilibrating but competitive antagonist at P2X-receptors in the rabbit isolated ear artery / Leff P., Wood B.E., O'Connor S.E. // Br. J. Pharmacol. -1990. -V. 101. -P.645-649.

163. Li P.P2x receptors and sensory synaptic transmission between primary afferent fibers and spinal dorsal horn neurons in rats / Li P., Calejesan A.A., Zhuo M. // J. Neurophysiol.- 1998.-V.80 (6). P.3356-3360.

164. Liu C. Extracellular ATP facilitates flow-induced vasodilatation in rat small mesenteric arteries / Liu C., Mather S., Huang Y., Garland C.,Yao X. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2004. -V. 286. -P.1688-1695.

165. Liu S.F. Evidence for two P2-purinoceptor subtypes in human small pulmonary arteries / Liu S.F., McCormack D.G., Evans T.W., Barnes P.J. // Br. J. Pharmacol. -1989. V.98 (3). 1014 -1020.

166. Liu Qu-Yi. Stimulation of cardiac L-type calcium channels by extracellular ATP / Liu Qu-Yi, Rosenberg R. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001. - V.280. -P.l107-1113.

167. Mahmod S.M. Purinergic modulation of spontaneous activity and of responses to high potassium and acetylcholine in rat ileal smooth muscle / Mahmod S.M., Huddart H // Сотр. Biochem. Physiol .C. 1993. - V. 106 (1). - P.- 79-85.

168. M. Farias III. Plasma ATP during exercise: possible role in regulation of coronary blood flow / M. Farias III, Gorman M. W., Savage M. V. , Feigl E. О // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. -V.288 (4). -P.1586 - 1590.

169. McFedzean I. The developing relationship between receptor operated and store - operated calcium channels in smooth muscle / McFedzean I., Gibson A // Br. J. Pharmacol.- 2002. -V. 135. - P.l - 13.

170. McKitrick D.J. Intrathecal injection of ATP decreases heart rate in anasthetised rats / McKitrick D.J., Powers K., Arnolda L.F. // Br. J. Pharmacol. 1999. -V.76.-P.118-126.

171. McLaren G.J. Evidence that ATP acts at two sites to evoke contraction in the rat isolated tail artery / McLaren G.J., Burke K.S., Buchanan K.J., Sneddon P., Kennedy C. // Br. J. Pharmacol. 1998. - V. 124. P.5-12.

172. McMillan M, R. Vasodilatation of intrapulmonary arteries to P2-receptor nucleotides in normal and pulmonary hypertensive newborn piglets / McMillan M. R., Burnstock G., Haworth S. G. // Br. J. Pharmacol. 1999. V.128 (3). - P. 543 - 548.

173. Mohapatra S.N. Blood resistivity and its implication for the calcilation output by the thoracic electrical impedance technigue / Mohapatra S.N., Kate L.C., Hill D.W. // Intents. Care Med. 1977. - №3. - P.63-67.

174. Mei Q. P2 purinergic receptor activation enhances cardiac contractility in isolated rat and mouse heart / Mei Q., Liang В // Am. J. Heart Physiol. Circ. Physiol.-2001. V.281. - P.334-341.

175. Michel A.D. A comparison of the binding characteristics of recombinant P2X1 and P2X2 purinoceptors // Br. J. Pharmacol.- 1996. -V.l 18 (7). P.1806 - 1812.

176. Miller R.J. Presinaptic receptors / Michel A.D., Lundstrom K, Buell G.N., Surprenant A., Valera S., Humphrey P.P. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1998. V.38.-P.201-227.

177. Mironneau J. Calcium signalling through nucleotide receptor P2X1 in rat portal vein myocytes / Mironneau J., Coussin F., Morel J.L., Barbot C., Jeyakumar L.H., Fleischer S., Mironneau C. // J. Physiol. 2001. - V.536 (2). - P.339 - 350.

178. Miyagi Y. {alpha},{beta}-Methylene ATP enhances P2Y4 contraction of rabbit basilar artery / Miyagi Y., Zhang J.H. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.2004.-V.286(4). P.546 - 1551.

179. Mori M. Fast synaptic transmission mediated by P2X receptors in CA3 pyramidal cells of rat hippocampal slice cultures / Mori M., Heuss C., Gahwiler В., Gerber U. //J. Physiol.-2001.- V.535.-P.115-123.

180. Neri S. Coexpression of mRNAs for P2X1, P2X2 and P2X4 receptors in rat vascular smooth muscle: an in situ hybridization and RT-PCR study / Nori S., Fumagalli L., Во X., Bogdanov Y., Burnstock G.// J. Vase. Res. 1998. - V. 35(3).-P.179-185.

181. Nicke A. Biochemical and functional evidence for heteromeric assembly of P2Xi and P2X4 subunits / Nicke A., Kerschensteiner D., Soto F. // J. Neurochem.2005. V. 92. - No 4. - P.925.

182. North A.R. The P2X3 subunit: A molecular target in pain therapeutics / North A.R. // Cur. Opinion Invest. Drugs. 2003. - V.4 (7). P.833-840.

183. North A.R. Molecular Physiology of P2X Receptors / North A.R.// Physiol. Rev. -2002. V. 82. P.1013-1067.

184. North R.A. Pharmacology of cloned P2X receptors / North R.A., Surprenant A. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000. -V.40. - P. 563- 580.

185. O'Connor S.E. Characterization of P2X -purinoceptors in rabbit isolated ear artery / O'Connor S.E., Wood B.E., Leff P. // Brit. J. Pharmacol. 1990. -V.101.-P.640-644.

186. O'Connor S.E. Further subclassification of ATP receptors based on agonist studies / O'Connor S.E., Dainty I.A., Leff P // Trends. Pharmacol. Sci. 1991. -V.12.-P.137-141.

187. Ostrom S. Cellular Release of and Response to ATP as Key Determinants of the Set-Point of Signal Transduction Pathways / Ostrom S., Gregorian C., Insel P.A. // J. Biol. Chem. 2000. - V.275 (16). -P. 11735 - 11739.

188. Osborn B.E. The electrocardiogram (ECY) of the rat / Osborn B.E. // Rat Electrocardiogram Pharmacol, and Toxucol. Proc. Int.: Workshop, Hannover, Oxfrorde.a. 1981.-P. 15-28.

189. Parker K.E. ATP-activated nonselective cation channel in guinea pig ventricular myocytes / Parker K.E., Scarpa A // Am. J. Physiol. 1995. - V.269 (3). - P.789-97.2+ •

190. Pearse B. ATP-evoked Ca mobilization and prostanoid release from astrocytes: P2-purinergic receptors linked to phosphoinositide hydrolysis / Pearse В., Murphy S., Jeremy J., Morrow C., Dandonna P. // J. Neurochem. -1989. -V.52. P.971-977.

191. Pearson J.D. H2 purinocepters in the blood vessel wall / Pearson J.D., Gordon E. L.// Biochem. Pharmacol. 1989. - V.38. - P.4157-4163.

192. Pelleg A. Vagal component in the chronotropic and dromotropic actions of adenosine and ATP / Pelleg A., Mitsuoka Т., Mazgalev Т., Michelson. // Prog. Clin. Biol. Res. 1987. - V.230. - P.375-384.

193. Pelleg A. ATP shortens atrial action potential duration in the dog: role of adenosine, the vagus nerve, and G protein / Pelleg A., Hurt C.M., Hewlett E.L. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996. - V.74 (1).- P. 15-22.

194. Pelleg A. Purinergic modulation of neural control of cardiac function / Pelleg A., Katchanov G., Xu J.// J/ Auton/ Pharmacol. 1996. - V.16 (6). - P.401-405.

195. Pelleg A. Autonomic neural control of cardiac function: modulation by adenosine and adenosine 5" triphosphate / Pelleg A., Katchanov G., Xu J. // Am. J. Cardiol. - 1997. V.79 (12A).-P.l 1-14.

196. Pelleg A. Electrophysiological-anatomic correlates of ATP-triggered vagal reflex in dogs / Pelleg A., Hurt J.M., Soler-Baillo., Polansky M. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1993. V.265. -№ 2. P.681-690.

197. Pelleg A. Mechanism of action ATP on canine pulmonary vagal С fibre nerve terminal / Pelleg A., Hurt C.M. // J. Physiol. -1996. V.490. P.265-275.

198. Ralevic V. Receptors for Purines and Pyrimidines / Ralevic V., Burnstock G // Pharmacol. Rev. -1998. -V. 50. No 3. -P.413-492.

199. Ralevic V. Roles of P2-purinoceptors in the cardiovascular system / Ralevic V., Burnstock G // Circulation. -1991. -V. 84. P. 1-14.

200. Rettinger J. The suramin analogue NF279 is a novel and potent antagonist selective for the P2X(1) receptor / Rettinger J., Schmalzing G., Damer S., Muller G., Nickel P., Lambrecht G. // Neuropharmacol. 2000. -V.39 (11). -P.2044-2053.

201. Sasaki N. ATP consumption by uncoupled mitochondria activates sarcolemmal Katp channels in cardiac myocytes / Sasaki N., Sato Т., Marban E., O'Rourke B. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. -V. 280. -P. 1882-1888.

202. Scislo T.J. Purinergic mechanisms of the nucleus of the solitary tract and neural cardiovascular control / Scislo T.J., O'Leary D.S. // Neurol. Res. 2005. - V.27 (2). - P.l 82-194.

203. Sesti C. EctoNucleotidase in cardiac sympathetic nerve endings modulates ATP-mediated feedback of norepinephrine release / Sesti C., Broekman M.J.,

204. Drosopoulos J.H., Islam N., Marcus A.J., Levi R.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002.-V.300 (2). P.605-11.

205. Shinozuca K. Release of endogenous ATP from the caudal artery in rats with arterosclerosis / Shinozuca K., Kitagawa S., Kunitomo M., Yamaguchi Y., Tanabe., Fujiwara M., Hattori K. // Eur. J. Pharmacol. -1994. V.292. -P.l 15118.

206. Simonsen U. Involvement of ATP in the non-adrenergic non-cholinergic inhibitory neurotransmission of lamb isolated coronary small arteries / Simonsen U., Garcia-Sacristan A., Prieto D. // Br. J. Pharmacol. -1997. V.120. -P.411-420.

207. Sinoway L. I. A perspective on the muscle reflex: implications for congestive heart failure / Sinoway L. I., Li J.// J. Appl. Physiol. -2005. V.99(l). - p.5 -22.

208. Slavikowa I. Postnatal changes of the tonic influence of the vagus nerves on the rat heart, and of the activity of acetyltransferase in the heart atria of rat / Slavikowa I., Tucek S. // Phisiol. Bohemose. 1982. - V.31. P.133-120.

209. Sneddon P. ATP as a co-transmitter in rat tail artery / Sneddon P., Burnstock G. //Eur. J. Pharmacol.-1984.-V. 106.- P.149-152.

210. Soltoff S.P. Cantley L.C. Bljcade of ATP binding site of P2 purinoceptors in rat parotid acinar cells by isotiocyanate compounds / Soltoff S.P., McMillian M.K. Cantley L.C // Biochem. Pharmacol. -1993-V.45- P.1936-1940.

211. Soto F. P2X4: An ATP-activated ionotropic receptor cloned from rat brain / Soto F., Garcia-Guzman M., Gomez-Hernandez J., Hollmann M., Karschin C., Stuhmer W. // Neurobiol. 1996. -V. 93- No. 8. -P. 3684-3688.

212. Spedding M. Antagonism of adenosine 5'-triphosphat-induced relaxation by 2-2'-pyridylisatogen in the taenia of guinea-pig caecum / Spedding M., Sweetman A.J., Weetman D.F.// Brit. J. Pharmacol. 1975. -V.53. -P.575-583.

213. Sprague R. S. Extracellular ATP signaling in the rabbit lung: erythrocytes as determinants of vascular resistance / Sprague R. S., Olearczyk J. J., Spence D. M.,

214. Stephenson A. H., Sprung R. W., Lonigro A. J. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V.285 (2). - P.693 - 700.

215. Talukder M. A. Comparison of the vascular effects of adenosine in isolated mouse heart and aorta / Talukder M. A., Morrison R. R., Mustafa S. J. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2002. V.282 (1). - P.49 - 57.

216. Thapaliya S. ATP released from perivascular nerves hyperpolarizes smooth muscle cells by releasing an endothelium-derived factor in hamster mesenteric arteries / Thapaliya S., Matsuyama H., Takewaki T. // J. Physiol. -1999. V.521 (1). -P.191 -199.

217. Todorov L. Inhibitory and facilitatory effects of purines on transmitter release from sympathetic nerves / Todorov L., Bjur R.A., Westfall D.P. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. -V.268. - P.985-989.

218. Trezide D.J. Characterization of purinoceptors mediating depolarization of rat isolated vagus nerve / Trezide D.J., Kennedy I., Humphrey P.P. // Br. J. Pharmacol.- 1993. -V.l 10 (3). P.1055-60.

219. Tsuda M. Evidence for the involvement of spinal endogenous ATP and P2X receptors in nociceptive responses caused by formalin and capsaicin in mice / TsudaM., Ueno S., Inoue К // Br. J. Pharmacol.- 1999. -V.128. P.1497 - 1504.

220. Tsuzuki K. TNP-ATP-resistant P2X ionic current on the central terminals and somata of rat primary sensory neurons / Tsuzuki K., Ase A., Seguela P., NakatsukaT., WangC., She J., Gu J. // J. Neurophysiol. -2003.- V.89. -P. 32353242.

221. Vassort G. Adenosine 5'-Triphosphate: a P2-Purinergic Agonist in the Myocardium / Vassort G. // Physiol. Rev. -2001. V. 81. - No. 2. - P. 767-806.

222. Ventura S. Adenosine 5'-triphosphate (ATP) is an excitatory cotransmitter with noradrenaline to the smooth muscle of the rat prostate gland / Ventura S., Dewalagama R.K., Lau L. // Br. J. Pharmacol.- 2003. -V.138 (7). P. 1277 -1284.

223. Von Kugelgen I. P2-purinoceptor-mediated inhibition of noradrenaline release in rat atria / Von Kugelgen I., Stoffel D., Starke K. // B.r J. Pharmacol. 1995d. -V.l 15. -P.247-254.

224. Voogd Т.Е. Recent research on the biological activity of suramin / Voogd Т.Е., Vansterkenburg E.L.M., Wilting J., Janssen L.H.M. // Pharmacol. Rev. -1993. -V. 45.-P. 177-203.

225. Webb Т.Е. Molecular biology of P2y purinoceptors: Expression in heart / Webb Т.Е., Boluyt M.O., Barnard E.A. // J. Auton. Pharmacol. 1996d. -V.l6. - P.303-307.

226. White T.D. Characteristics of neuronal release of ATP / White T.D. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1984. -V.8. - P.487-493.

227. White T.D., McDonald W.F. Neural release of ATP and adenosine //Biological Actions of extracellular ATP / Eds. Dubyak G.R., Fedan J.S. New York: N.Y.Acad.Sci. - 1990. - P.287-299.

228. Wu S.N. Activation of muscarinic K+ channels by extracellular ATP and UTP in rat atrial myocytes/ Wu S.N., Liu S.I., Hwang T.L. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1998.-V.31(2)/ -P.203-211.

229. Xu J. Electrophysiological-anatomic correlates of ATP-triggered vagal reflex in the dog. V. Role of purinergic receptors / Xu J., Kussmaul W., Kurnik P.,

230. Mohamad Al-Ahdav, Pelleg A. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physl. -2005. V. 288. -P.651-655.

231. Zhong Y. Guinea-pig sympathetic neurons express varying proportions of two distinct P2X receptors / Zhong Y., Dunn P.M., Burnstock G. // J. Physiol. (Lond). -2000 a. -V. 523 -P.391-402.

232. Zimmermann H. Signaling via ATP in the nervous system / Zimmermann H.// Trends Neurosci. 1994.-V.17. - P.420-426.

233. Zimmermann H. Extracellular metabolism of ATP and other nucleotides / Zimmermann H. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 2000. - V. 362. -P.299-309.

Информация о работе
  • Хамзина, Елена Юрьевна
  • кандидата биологических наук
  • Казань, 2006
  • ВАК 03.00.13
Диссертация
Роль Р2Х-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно
Автореферат
Роль Р2Х-пуринорецепторов в сердечной деятельности крыс в онтогенезе - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации
Похожие работы