Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль периферических лимфоцитов в формировании терапевтического эффекта облучения нижней половины тела при комбинированном лечении первичных больных распространенным раком яичников

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лыткина, Ирина Юрьевна

Введение.4

Глава I. Обзор литературы.9

Глава II. Материалы и методы исследования.24

Глава III. Изучение кинетических особенностей смертности больных распространенным раком яичников.27

Глава IV. Изучение связи показателей периферических лимфоцитов до начала лечения с его результатами.44

Глава V. Изучение зависимости темпа смертности от различных субпопуляций периферических лимфоцитов крови до и в процессе лечения.64

Глава VI. Обсуждение результатов исследования.76

Выводы .84

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль периферических лимфоцитов в формировании терапевтического эффекта облучения нижней половины тела при комбинированном лечении первичных больных распространенным раком яичников"

Актуальность проблемы.

Системная лучевая терапия (СЛТ) онкологических больных в виде тотального или субтотального облучения тела не встречает принципиальных возражений применительно к системной патологии {лимфомы, лейкозы). Однако использование СЛТ при солидных новообразованиях днекутабельно. Имеющийся сравнительна небольшой клинический опыт в этой области, свидетельствует, о перспективности СЛТ при использовании в качестве компонента комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, яичников, почки, прямой кишки, матки (Аихгарн X И., 1985, 1988; Мус В. Ф., 2000; Юркова Л, Е„ 2000; Ebcrhardt cl all. 1981; Sakamoto К,, 1987].

Для объяснения позитивного терапевтического воздействия системной лучевой терапии на организм опухоленоентеля используется ее аналогия с химиотерапией (XT), сущностью которой является системный характер действия на организм, а также общность механизмов цитотоксического действия XT разных типов и продуктов радиолнза (антимстаболическне, ал кодирующие, антимитотическне и антнре парацнон ные эффекты) [Айхгорн Х,И,, 1985]. Важно при этом отметить и то обстоятельство, что так называемые осложнения комбинированной XT (гемодепрессия, похудание, облысение, утрата половой функции) по выраженности признаков вполне соответствуют, проявлениям лучевой болезни I степейн. возникающей у человека после тотального облучения в дозах 1,5-2,5Гр на фоне доминирующего повреждения системы кроветворения (костно-мотговой синдром) [Гемпельман Л. с соавт., 1954; Раевский Б., 1959; Ярмоненко С. П., 1988; Бутомо Н. В, с соаат., 2004; Seidel Н. }., 1989].

Тем не менее, с точки зрения радиологии и радиобиологнн даже предельные суммарные дозы СЛТ (8-9Гр), являются совершенно недостаточными для инактивации опухолевых клеток в объеме, необходимом для получения клинически приемлемых результатов лечения. Такие дозы оцениваются, по крайней мере, как >25Гр даже для образований ~3мм в диаметре [Холин В. В., 1979]. Таким образом, понимание механизма действия CJIT затруднено с одной стороны его повреждающим кроветворение действием, а с другой стороны - явной недостаточностью дозы для ощутимого цитолитического эффекта на уровне ткани солидных новообразований.

Специально проведенное сопоставление эффективности двух вариантов комбинированного лечения, распространенного рака яичников в условиях применения в качестве лучевого компонента традиционной локорегионарной терапии (JIPT) в дозах 40-60Гр и CJ1T, показало ощутимое преимущество последней по критерию прямой пятилетней и десятилетней выживаемости больных [Юркова JI. Е. с соавт., 2005]. Указанное преимущество СЛТ было реализовано в результате использования разных суммарных доз (1 и 9Гр), выбираемых в соответствии с прогностическим статусом кроветворной системы пациентов, в частности, лимфопоэза до начала лечения [Юркова Л.Е., 2000]. Результаты данного исследования послужили существенным основанием для рассмотрения именно лимфопоэтического звена кроветворения в качестве системы, опосредующей терапевтический эффект нетуморицидных доз СЛТ.

В то же время общепринято расценивать посттерапевтические нарушения данной системы как нежелательные осложнения любого цитотоксического лечения, независимо от его вида, и обозначать их термином иммунодепрессия. Вышеуказанное противоречие ранее находило отражение в ряде дискуссий по поводу существующей положительной связи между уровнем осложнений и результативностью лечения [Воробьев А. И., 1981; Propert К et all, 1988; Melle V et all, 1991.]. Эта связь продолжает обнаруживаться в современных исследованиях [Арзуманов А.С., 2002; Буйнякова А. И., 2003], однако углубленному анализу не подвергается.

Если принять во внимание существование позитивного морфообразующего влияния одного из звеньев кроветворения лимфопоэтического) на опухолевую ткань в организме носителя [Гранов А. М. с соавт., 2002], противоречие разрешается. В этом случае умеренное радиационное повреждение кроветворения ведет к нарушению морфообразовательной связи «лимфоцит-опухоль», и, таким образом, выступает не как нежелательное осложнение, а как инструмент, опосредующий терапевтическое воздействие нетуморицидных доз цитостатических агентов.

Однако в настоящее время остаются не ясными многие существенные аспекты терапевтического действия CJIT. Требует анализа роль повреждений нормальных тканей, возникших при CJ1T, и их последующей регенерации в реализации терапевтического эффекта. Не определены промежутки времени после CJ1T, когда ее эффекты проявляются в наибольшей степени. Остается недостаточно выясненным вопрос о связи характеристик лимфоидных клеток с летальными исходами.

Цель работы

Целью настоящего исследования, явилось ретроспективное изучение роли лимфоцитов в формировании терапевтического эффекта при использовании облучения нижней половины тела (ОНПТ) в комбинированном лечении первичных больных распространенным раком яичников и выявление новых, иммунологических показателей, пригодных для прогноза эффективности лечения по критерию продолжительности жизни больных.

Соответственно цели в исследовании были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучены показатели темпа смертности больных распространенным раком яичников в зависимости от времени начала лечения.

2. Изучены зависимость показателей субпопуляционного состава лимфоцитов крови и их функции до начала лечения от продолжительности жизни больных распространенным раком яичников.

3. Изучены показатели субпопуляционного состава лимфоцитов крови и их функции после облучения нижней половины тела (ОНПТ) в зависимости от продолжительности жизни больных распространенным раком яичников.

4. Исследованы взаимосвязь исходных показателей периферических лимфоцитов и темпа смертности больных распространенным раком яичников путем сопоставления показателей при различных значениях продолжительности жизни.

5. Изучены особенности взаимосвязи темпа смертности больных распространенным раком яичников с показателями периферических лимфоцитов после ОНПТ в дозах 1 и 9Гр.

6. Обоснована значимость исходных значений субпопуляций ранних лимфоцитов для прогноза эффективности лечения по критериям продолжительности жизни и темпа смертности больных.

Новизна исследования.

1. Впервые установлена прямая зависимость продолжительности жизни больных распространенным раком яичников при комбинированном лечении с применением облучения нижней половины тела от среднего содержания недифференцированных клеток Т-ряда с фенотипом CD4+Leu8+ до начала лечения.

2. Впервые показано, что темп смертности больных изменяется периодически, и его количественные изменения коррелируют с быстрыми флюктуациями процентного содержания клеток CD4+Leu8+.

3. Впервые установлено, что после облучения нижней половины тела в дозах 1Гр и 9Гр происходит ослабление связи темпа смертности с содержанием CD4*Leu8+ клеток на фоне увеличения их среднего содержания.

Научно-практическое значение.

Обнаруженная периодичность изменений показателя темпа смертности больных распространенным раком яичников, подвергнутых

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Лыткина, Ирина Юрьевна

Выводы t. Темп смертности, измеренный с интервалом 3 месяца, у первичных больных распространенным раком яичников на протяжении трех лет с момента начала комбинированной терапии изменяется не равномерно, а циклически, путем чередования временных участков с максимальными и минимальными значениями со средней длительностью периода - месяцев независимо от дозы и вида лучевого компонента лечения локорегнонального облучения, облучения нижней половины тела (ОНПТ) в суммарной дозе 1 Гр или 9Гр.

2. Положение пиков темпа смертности статистически не совпадает со временем проведения терапевтических курсов (р»0,05),

3. В периферической крови первичных больных распространенным раком яичников среднее содержание ранних клеток Т-ряда (РКТР) с фенотипом CD4'Leu8 до начала лечения уменьшается по мерс сокращения продолжительности жизни в диапазоне 53-3 месяцев (р£0,05). Для показателей CD2\ CD35\ CD 19*. CD4\ CD8\ CD8*,llb+, CD2\35*, спонтанного (CC) и индуцированного (РБТ) синтезов клеточной ДНК, лейкоцитов, такая связь отсутствует (р»0,05).

4. Прямая связь среднего содержания в периферической крови больных распространенным раком яичников клеток CD4'Leu8' с продолжительностью жизни исчезает при регистрации этого показателя через 2-3 недели после ОНПТ (р»0,05).

5. По мере сокращения продолжительности жизни больных распространенным раком яичников снижение среднего содержания ранних клеток Т-ряда в периферической крови происходит не монотонно, а путем периодического чередования относительно низких стабильных значений и экстремально высоких, но нестабильных значений на шкаче индивидуальной продолжительности жизни при средней продолжительности периода "стабильность-нестабильность" месяцев.

6. В пределе 8-9-месячных циклов наблюдаемых в течении последних 2-3-х лет жизни больных распространенным раком янчннков, выявлена прямая линейиая корреляционная связь темпа смертности с максимальными величинами флюктуаиий РКТР до начала лечения (р<0,004).

7. Прямая связь темпа смертности с максимальными величинами флюктуаиий РКТР утрачивается при измерении содержания клеточных показателей через 2-3 недели после начала цикла ОНПТ в суммарных дозах I или 9Гр, При этом среднее содержание клеток с фенотипом CD4*Lcu8* увеличено по сравнению с величиной полученной до начала ОНГГГ в 2,5 (р<0,001) и 1(р=0,002) раза соответственно дозам (р»0,05).

8. Утрата связи РКТР с темпом смертности на фоне увеличения их среднего содержания после ОНПТ указывает на то, что механизм реализации терапевтического действия ОНПТ при распространенном раке янчннков может состоять в отвлечении морфогенетнческой активности РКТР от опухолевой ткани за счет мобилизации их на репарацию радиационных сублстальных повреждений в нормальных тканях.

9. Продолжительность жизни и темп смертности больных распространенным раком янчннков при комбинированном лечении находятся в прямой связи с количеством в периферической крови ранних клеток Т-ряда, что определяет нх прогностическую значимость,

И ра ктические рекомеида ци и

Для прогноза эффективности лечения по критерию продолжительности жизни целесообразно в период обследования больного на протяжении 10-14 дней производить 3-4 измерения содержания в периферической крови C'D4T.eu8 лимфоцитов с целью получения среднего значення.

2.Начинать лечение предпочтительно при минимальных значениях содержания CD4Tcu8* в крови с целью снижения риска смертности в ближайший 1,5-2 месячный период.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лыткина, Ирина Юрьевна, Санкт-Петербург

1. Александрой С. К Регуляторные системы организма в процессе лучевой терапии опухолей. // Госуд. мед. кз-во УССР. Кнсвг - 1959 -С. 1034 05.

2. Арзуманок А. С. Современная лучевая диагностика н комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессировання. // Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, СПб. 2002,- 40с,

3. Айхгорн X. И. Системная лучевая терапия как альтернатива химиотерапии опухолей, // Мед радиология.-1985.- 106.- с.38-39.

4. Бабаева А. Г, Регенерация и система иммуногенеза. М. Медицина, 1985,-25бс.

5. Бабаева А, Г., Шутхо А. Н,, Шагннина II. И. и др. Кинетика субпопуляпий лимфоидных хтегок в селезенке мышей в ранние сроки после односторонней иефрэктомнн. // Арх. патол. 1993. - № I - С. 63 -65.

6. Богатырева Т. И. Системная лучевая терапия: современное состояние н перспективы. // Мед. радиология. 1989, - № 9,- С. 67-71.

7. Богатырева Т.Н. Системная лучевая терапия при химнореэнстентном и рецидивирующем лимфогранулематозе, II Мед радиология.-1990. 9.-С.43,

8. Буй и якова А, И. Сравнительная оценка различных вариантов комбинированного лечения распространенного рака яичников. // Автор, дне. на сонск. учен, степени канд. мед. наук. СПб., 2003.-22с.

9. Бутомо II. В. Гребенюк А. Н, Легеза В. И-, Малаховский В. Н., Ушаков И. Б. Основы медицинской радиобиологии.- СПб. Иэд-во Фолиант. - 2004.- 381с,

10. Ю.Бырзу И„ Грнгореску Ш. Радиотерапия в клинике. // Мед. нзд-во,-Бухарест -1981 -789с,

11. Важенин А. В, Очерки радиационной онкологи» Н Челябинск.- 1998.-7бс.

12. Виноградов В. М. Субтотальное облучение онкологических больных. // Пособие для врачей СПб. 1993.-24с.

13. Виноградов В. М. Клинико-дозиметрическое обоснование методик интенсивной лучевой терапии он кобол ьиых с неблагоприятным прогнозом. // Ааторсф. днес. иа сонск. учен. ст. докт. мед. наук. СПб., 1993.-221с,

14. Волчков В- А. Неопуходевая отдален нзя патология кроветворения у животных, СПб.: ЦНИРРИ Ш РФ - 1992, - 48с,

15. Волчков В. А. Краткое практическое руководство по биометрии для врачей. СПб,, 1998.-63с.

16. Воробьев А. И. Результаты и перспективы терапии некоторых опухолей системы крови П Терап.архив. 1981. - №1. - С- 23-29.

17. Гсмпельман Л, Диско Г, Гофман Д. Острый лучевой синдром. // Изд-ао иностр. литературы. М. 1954,- 292 с.

18. Гольштейн Л. М. Значение местного и общего действия рентгеновских лучей при лечении опухолей. I! Л.- 1941.- 125 с.

19. Гранов А,М,, Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. //СПб.- Иэд-во Гиппократ, -2002,-224с,

20. Ильин П.В., Гумеиецкая Ю. В., Важснин А. В. Опыт применения еубтотапьного облучения тела первичных больных ЛГМ III IV стадии. И Матер, научи, коиф. "Современная лучевая диагностика и лучевая терапия" - Челябинск, - 1997,- с. 73-76,

21. Корн Ж., Корн Т. Справочник по математике. И М., "Наука". -1984,-832с.

22. Краевский Н. А., Соловьев Ю, Н., Ольховская И, Г., Покровская Н. Н-Патоморфоэ опухолей.// Архив патологии.-1980.-T.62.-N.В.- 38 с.

23. Мус В, Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого. // Автор, дис. на сомсх. учен. степ. докт. мед. наук. СПб.- 1997. ■ 4tc.

24. Мус В. Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого. СПб.: нзд-во СПб ун-та-2000- 170с.

25. Муравская Г, Б., Артсмова Н- А. Жаврид Э. А-, Безручко В. И. Олыт прнменення субтотального (тотального) облучения онкологических больных с помощью ускорителей излучений высоких энергий (20-42 МэВ) // Здравоохр. Белоруссии.-!99l.-N L-c.52-55.

26. Панфиленко В. И. Благоприятный эффект малых доз нхзучеинй. // В кн.: Радиология 2000. Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетня. М. 2000.- с 456-458.

27. Плохинскнй I I. А. Биометрия // Новосибирск. Изд-во СО АН СССР.-1961-364с.31 .Раевский Б- Дозы раднактнвыых излучений и их действие на организм. // М. Медиа. - 1959. - С. 201.

28. Симбирцева Л,П., Виноградов В.М. Лечение больных лимфогранулематозом по программам, И В кн.: Лимфогранулематоз. -М,-Медицина.- 1985.-С249-272.

29. Симбирцева Л.П., Шуст В. Ф., Виноградов В. М. "Опыт применения субтотального облучения тела на разных этапах лечения лимфогранулематоза". // Мед. радиол ОГНЯ. ) 990,- X?4. - С, 14-16.

30. Урбах В, Ю, Математическая статистика, // Для биологов и медиков. Изд-во акад/ наук СССР М,- 1963.- 324с

31. Холин В. В, Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей,-Л.: Медицина,-1979, 223с,

32. Шэтинина Н, Н. Гомеостаз лимфоцитов периферической крови при радиационных воздействиях на организм человека. // Автор, дис. на соиск, учен, степени докт. мед, наук. С.-Петербург.-1998. - 41с.

33. Юркова Л. Е. Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространенным раком яичников. Ц Автор, на соиск. учен, степ, докт, мед. наук. СПб. -2000 - 44с.

34. Ярмоиенко С. П., Конопляников А. Г., Вайнсон А. А. Клиническая радиобиология, // М.: Медицина. -1992. 320с.

35. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных. // М : Высшая юкола. 1988. -236с.

36. Algara М,,Vails A., Ruiz V, Irradiation heirucorporal, Eftcacia palrauva у factorcs predictivos de la rc&pucsta en 78 procedimientos И Med. Clin,' 1994.-103.-N3,-p.85-88.

37. Cottenot R., Sluys F. La Tcleroentgcntherapte totale, S. De Radiologic.-1935,-Jfe 7.- p. 347.

38. Dessauer F. A new design for radiotherapy (German) ii Arch. Phys. Med. Tech. 1907. - v,2.- p. 218-223.

39. Eichhorn H. Pilotversucbe гит systemishcn Strahlcnthcrapie bcj Organtumoren {Secquemietle obcrc und untcre Halbcorpcrbcstrahlung) U Strahlenther und Oncol. 1988. - 164. - №8. - S. 457 - 465.

40. Eichhom H. J. Strahlcnlhcmpic als Ganzkorpcrbcchandlung bci Organ tumorcn // Radiobiol. Radiothcr-1981 -22.-p.391 -399.

41. Eichhorn H-r HuttQCr J., Dal luge K, Wclkcr K,; Preliminary report on "onetime" and high dose irradiation of the upper and lower hald-body in patients with small cell lung cancer, //Int. J, Radiat. Oncol, Biol. Phys.- 1983,- v. 9,-p, 1459-1465.

42. Ftdlcr I. Lymphocytes are not only immunocytes // Biomedictne.- 1980.- v. 32,- p. 1-3.

43. Fuzpatnck P, J., Rider W. D. Half-body Radiotherapy. InL J. Radiat. Oncol. Biol, Phys.-v.l.- 1976 -p. 176-207.

44. Hoskin P. J., Ford H. Т., Наттпег C. L. Hemibody irradiation for metastatic bone pain in two histologically distict groups of patients // Clin. OncoK-1989.-1,- N2.» p.67-69.

45. Huttner J.Der Weg zur sequcntiellcn obcren und untcren hochdosicrtcn Halbkorpetbestrahlung, Abstr. Eur, Sump,; Half Body and Total Body Irradiate Dresden, Sept. 30-Oct.3,l987//'Radiobiok-Radiother-. 988.-29,-№3.-8.321-325.

46. Karasawa K., Kaneyasu Y., Tanaka M. Et al. Tlie effectiveness of halt body irradiation for painful multiple bone metastases. H Nihon gan chiryo gakkaishi-J. Jap. Soc. Cancer Therapy.-1994.-29.-N2.-243.

47. Kok F., Forlaender K. Biologische Versuche uber die Wirkung der Bestrahlung auf das Karscinom И Strahlcnthcr, 1923. - N, 14, -s,31.

48. Lescbe A-, Herrmann Th. Eberhardt H-J„ Voigmann L., Barke S, Eizcitige Habbkorperbcstrahlung bcim Bronchusfearanom crstc Ergcbnissc lines Klinisch Kontrolliertcn VersuchesV/ Tradiotaol. Radiothcr-1981.-V. 22-N4-P.433-437,

49. Mendenhall N. P., Noyes W, D., Million Rodney R Total body irradiation for stage II-IV non-Hodgkms lymphoma; Ten-year follow-up // J. Clin, Oncol.-1989-7,-N I -p.67-74.

50. Mechthild. A. Fractionated partial body irradiation in systemic treatment of malignant lymphoma. // Radiobiol. Radiotherap. 1984. -Bd-25, - №4. -$563-565.

51. Metle V., Palamni L, Sgrcccia F,. Quality of life and neoplastic disease // Europ. J. Gynecological Oncology 1991. - VOL. 12. - P, 156.

52. Murphy J., Husser R., Nakahara W„ Sturm E, Studies on X-rays effect of the ccllular reaction induced by ray on cancer grafts // J. Exp. Med. 1921. 33 - N4 -p,423.

53. Salay.ar О. M., Rubin, B. Keller u, Ch. Scaratino: Systemic (half-Body) radiation therapy; Response and toxicity, И Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys, v, 4 - 1978 - p.937-950.

54. Salazar О. M., u. R H. Creech: "The state of the art" toward defining tlw role of radiation therapy in the management of small cool bronchogenic carcinoma. H Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. v. 6. - 1980. - p. 1103-1117,

55. Seidct H. J, cd. The Hemopoietic Stem Cell И Untversitatsverlag, Ulm Germany -1989,-189 p.

56. Shigematsu L, Ito C. Kamada N. Et all. Effects of A-bomb radiation on the human body//Tokio; Bunkado Co.T Ltd. 1995.-P.32S.

57. Shigcmatsu 1., Ito C-, Kamada N. A-bomb radiation effects. Digest.-Tokio; Bunkado Co., Ltd» 1995-P 8.

58. Shoutko A., Yuikova L. Indirect control of tumor growth in radiological clinic //14й medical week of Israel Medical Association; 05-08, 09. 2001.-Td-Aviv.-2001.-P.IM2i

59. Sho«lko A,, Chattntna N, Chronic cancer-could it possible? it Int. J, Integrated Med,-1998,-Vol, 2,-P, 36-40.

60. Shoutko A, N. Simbirccva L. P., Shatmma N. N„ Syst V P .Lubockaja L, S,, Ekimova L, P, Pathogcncushe Bedeutung der TdT-posiiwcn Lymphozytcn bci dcr Lymphogranuiomalosc j'/Radiobiol Radiothcr,-l985.-Bd,26.-N.3-P 311-315.