Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние лучевой терапии на содержание половых и гонадотропных гормонов у больных раком прямой кишки

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние лучевой терапии на содержание половых и гонадотропных гормонов у больных раком прямой кишки"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Б О Д МЕДИЦИНСКИЙ РАДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

СЕРГЕЕВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

ВЛИЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ Й ГОНАДОТРОПНЫХ ГОРМОНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ

КИШКИ

(03.00.01 - радиобиология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидат.", биологических наук

Обнинск - 1996

Работа выполнена в Медицинском радиологическом научном центре РАМН.

Научные руководители: доктор биологических наук,

профессор ПОВЕРЕННЫЙ A.M.

доктор медицинских наук,

профессор

БЕРДОВ Б.А.

Официальные доктор медицинских наук,

оппоненты: профессор

ПАЛЫГА Г.Ф.

доктор биологических наук УЛЬЯНЕНКО Л.Н.

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт им. П.А.Герцена МЗ МП РФ

Защита состоится У а^-с&иЗ 1996 г. в // часов на заседании специализированного совета МРНЦ РАМН (249020, г.Обнинск, Калужской обл., ул.Королева, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан ■• У ■■ Л^лС^^уа, 1995 г

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

КУЛИКОВ В.А.

Актуальность. Рак прямой кишки (РПК) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологических заболеваний, является одним из наиболее радиорезистентных и требует для достижения клинического эффекта высоких доз внешнего облучения [Бердов Б.А. и соавт., 1986; Кикоть В.А., 1989; Blomfield G., 1954; Vosse - Matagne G., 1975; Catterall M., 1982]. В процессе лучевого воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования в поля облучения наряду с другими органами малого таза попадают и половые железы.

При изучении влияния ионизирующего излучения на функцию репродуктивной системы необходимо принимать во внимание, что помимо специфического влияния половых и гонадотропных гормонов они являются важнейшими регуляторами и других метаболических процессов в различных органах и системах [Берштейн Л.М., Рыбин Е.П., Дильман В.М., 1987; Дильман В.М. и соавт., 1990; Mc.Michael A.I., Potter I.D., 1983; Potter I.D., Mc. Michael A.I., 1983].

Хорошо известно, что яичники и семенники из-за высокой скорости пролиферации герминативных клеток, входящих в их состав, относятся к числу радиочувствительных органов. В ходе клинических и экспериментальных исследований получены данные о том, что в результате лучевой терапии опухолей малого таза практически у всех мужчин отмечается снижение или полное угнетение функции половых желез, у женщин нарушается менструальный цикл [Москалев Ю.И., Стрельцова В.И.,1987; Москалев Ю.И.,1991; Дедов В.И. и соавт.,1993; Tartter P.S., Slater G. et al.,1984; Wallace W., Shalet S„ Hendty J. et all.,1989; Shalet S. et all., 1989; Feyer P. et all., 1989; Van Alphen M., van de Kant H., de Rooij D.,1989; Lam K. et all.,1989]. Для гормонпродуцирующих клеток в норме характерна низкая скорость обновления клеток. Благодаря своим огромным физиологическим резервам, они способны при фракционированном облучении переносить дозы, во много раз превосходящие те, которыми они подвергаются при остром облучении. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют данные о степени выраженности изменений функции

поло-вых желез у больных раком прямой кишки в разные сроки после лучевой терапии.

В доступной нам литературе мы не нашли сведений о влиянии опухоли и лучевой терапии на содержание половых и гонадотропных гормонов в крови у больных раком прямой кишки.

Принимая во внимание актуальность поставленных вопросов, были сформулированы цели нашего исследования - изучение влияния на содержание половых и гонадотропных гормонов: опухоли у больных раком прямой кишки, отличающихся по полу, возрасту, стадии заболевания, локализации, гистологическому строению и другим факторам; лучевой терапии различными дозами - 15.6, 38 и 80 Гр; оперативного вмешательства; а также изучение степени компенсации нарушений в гормональной системе в отдаленные сроки после комбинированного лечения.

В настоящем исследовании решались следующие задачи:

1. Изучить содержание половых и гонадотропных гормонов в крови больных раком прямой кишки, различающихся по полу, возрасту, стадии заболевания, гистологическому строению опухоли, локализации опухолевого процесса и другим факторам.

2. Определить лучевую нагрузку на половые железы у лиц женского и мужского пола при лучевой терапии рака прямой кишки.

3. Изучить у больных РПК влияние различных доз лучевого воздействия (СОД= 15.6, 38 и 80 Гр) на уровень секреции половых и гонадотропных гормонов.

4. Изучить у больных РПК влияние оперативного вмешательства на уровень содержания половых и гонадотропных гормонов .

5. Изучить степень компенсации функции половых желез после комбинированного лечения у больных РПК.

Научная новизна.

Впервые исследовано исходное содержание половых и гонадотропных гормонов у больных раком прямой кишки, различающихся по полу, возрасту, стадии заболевания, локализации опухоли и ее гистологическому строению.

Новыми являются сведения о влиянии у больных раком прямой кишки различных доз ионизирующего излучения и оперативного вмешательства на содержание половых и гонадотропных гормонов, возможность компенсации секреции исследуемой группы гормонов в отдаленные сроки после комбинированного лечения.

Практическая значимость работы.

Изучение формирования доз на гонады у больных раком прямой кишки позволило найти наиболее щадящий половые железы способ укладки мужчин для лучевой терапии.

Данные о влиянии лучевой терапии на секрецию половых и гонадотропных гормонов помогут лучевым терапевтам в совершенствовании способов лучевой терапии, а при необходимости - в лекарственной коррекции дисфункции половых желез. Проведенные исследования использованы в обосновании целесообразности использования различных видов предоперационного лучевого воздействия для улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки и качества жизни в отдаленные сроки после лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

- рак прямой кишки снижает секрецию половых гормонов, при этом повышает содержание гонадотропинов, что свидетельствует о сохранении связи гонады-гипофиз;

- при исследовании спектра изменений гормонального уровня у мужчин установлено, что угнетение функции половых желез отмечается уже при дозах в 0.2-0.9 и 0.57-2.4 Гр. Оперативное вмешательство усиливает отмеченные нарушения. В отдаленные сроки эти нарушения практически нивелируются, исключение составило лишь снижение уровня тестостерона. Гонадная доза в

1.2-4.8 Гр резко угнетает функцию половых желез. В отдаленные сроки отмечается сохранение нарушений функциональной активности половых желез;

- при исследовании спектра изменений гормонального уровня у женщин, в периоде менопаузы, с увеличением дозы на гонады усиливается угнетение функции половых желез. Влияние оперативного вмешательства было менее выражено, чем у мужчин. В отдаленные сроки наблюдения все изменения практически нивелировались.

Конкретное личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, заключается в непосредственном участии его в сборе, анализе и статистической обработке полученных данных.

Степень достоверности результатов проведенных исследований и полученных данных обеспечена:

- применением современных методов исследования;

- статистически значимым объемом материала (204 больных раком прямой кишки и 91 - контрольная группа практически здоровых лиц);

- использованием современных методов статистического анализа при обработке полученных данных.

Связь темы исследования с планом основных научных работ Центра: тема диссертационной работы выполнена в соответствии с планом НИР МРНЦ РАМН в рамках темы: 01.86.00.84.890. "Разработка новых и усовершенствование существующих методик комбинированного, сочетанного комплексного лечения опухолей с использованием внутриполостного облучения, методик динамического фракционирования дозы, плотноионизирующих излучений, электрон-акцепторных соединений и локальной гипертермии."

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого Совета НИИМР АМН СССР 16.02.88г., протокол № 3.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Диссертация апробирована на научной конференции отдела лучевой терапии Медицинского радиологического научного центра РАМН (27 октября

1995 г.) с участием научных сотрудников экспериментального сектора МРНЦ РАМН.

Объем работы.

Диссертация состоит из введения; обзора литературы; главы, освещающей материалы и методы; четырёх глав результатов собственных исследований; заключения; выводов; списка цитируемой литературы. Работа изложена на 140 страницах, иллюстрирована 25 рисунками и 46 таблицами. Указатель литературы включает 207 источников, из них 102 отечественных и 107 иностранных работ.

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач обследовано в динамике 204 больных раком прямой кишки, из них 130 (63.7%) - мужчины, 74 (36.3%) - женщины. Все женщины находились в менопаузальном периоде не менее 2-х лет. Мужчины по возрасту рапределились следующим образом: до 50 лет - 34 больных и старше 50 - 96 больных. В контрольной группе было 91 человек, из них 66 мужчин и 25 женщин. Женщины находились в менопаузальном периоде не менее 2-х лет, мужчины до 50 лет - 26 человек и старше 50 - 40.

Исследование крови у больных раком прямой кишки было проведено: до лечения; непосредственно после окончания лучевой терапии суммарной очаговой дозой (СОД) 15.6 Гр; через 4 недели после перерыва в лечении СОД 38 Гр; после СОД - 80Гр; перед выпиской из стационара и далее на отдаленных сроках от 1 до 3 лет.

Определение гормонов проводили в сыворотке периферической крови больных утром до еды, при этом определяли: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютенизирующий гормон (ЛГ), пролактин (Прол), тестостерон (Тест), эстрадиол (Эстр), прогестерон (Прог). Исследование проб крови на содержание вышеперечисленных гормонов осуществляли методом радиоиммунологического анализа с использованием коммерческих тест-наборов.

У всех больных рак прямой кишки верифицирован гистологически. По ¡истеме ТММ, разработанной Международным противораковым союзом в 987г., больные были разделены следующим образом: Та . 33 больных, из |их 17 мужчин и 16 женщин; Т3 - 79 больных, 49 мужчин и 30 женщин; Т4 - 92 юльных, 64 мужчин и 28 женщин.

Все больные раком прямой кишки были пролечены по стандартным схемам комбинированного лечения, принятым в клинике МРНЦ РАМН. Показания : лучевому и хирургическому лечению больных раком прямой кишки зависели I основном от стадии заболевания. Крупнофракционное предоперационное ¡блучение в СОД 15.6 Гр проводили резектабельным больным в стадии Т^. [N0-1М0 (95 больных, из них - 56 мужчин и 39 женщин); пролонгированное федоперационное лучевое лечение в СОД 38 Гр проводили больным в ггадии T3.4Ni.0M0 (87 больных - 60 мужчин и 27 женщин), на самостоятель-)ый курс лучевой терапии СОД 80 Гр направляли больных с противопоказа-шями к операции (22 человека - 14 мужчин и 8 женщин).

В качестве контрольных показателей использованы данные о содержании юловых гормонов в крови практически здоровых на момент обследования 1иц. В контрольной группе было 91 человек (66-мужчин и 25-женщин). Ре-Iультаты каждого пациента сверялись с общепринятыми показателями нор-лы, рекомендованными фирмами, производящими тест-наборы. Индиви-1уальные значения каждого пациента и разброс показателей в группах по ¡сем гормонам укладывались в диапазон общепринятой нормы.

Математическая обработка полученных результатов проведена на ЭВМ >С АТ 486 стандартной программой ЭТАТСНАР, версия 4.2. При статисти-юском анализе данных было констатировано логнормальное распределение юлученных результатов во всех группах. Поэтому для корректного анализа 1ыборок все результаты приведены к нормальному виду (прологарифмиро-1аны) и вся дальнейшая математическая обработка сделана с помощью ориационно-статистических методов анализа. При логарифмировании юзультатов с низкой концентрацией были получены отрицательные резуль-

тэты (эстрадиол, прогестерон). Достоверность полученных результатов onpi деляли по критерию Стьюдента. Все данные таблиц представлены пролоп рифмированными..

С целью изучения влияния на гормонпродуцирующую функцию гонг различных доз облучения была поставлена задача по прямому определени дозовой нагрузки у мужчин и расчетных дозовых нагрузок на гонады у же1 щин. Эта задача была выполнена нами в отделении клинической дозиметру под руководством доктора технических наук Денисенко О.Н..

С целью снижения дозовой нагрузки на гонады мужчин нами бы; предложена методика их экранирования собственным телом, снижающая лу> евую нагрузку на testis в несколько раз (табл.1). В дальнейшем при лучево лечении мужчин, больных РПК, применялся только этот метод укладк больного .

Таблица 1

ДОЗА ИЗЛУЧЕНИЯ НА ГОНАДЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Доза на очаг 1 Гр | 15.6ГР 38 Гр 80 Гр

Локализация опухоли Число больных Дозы на гонады в Гр

нижн/амп 10 0.045-0.06 0.7-0.9 1.7-2.4 3.6-4.8

сред/амп 10 0.025-0.05 0.4-0.75 0.95-1.8 2.0-3.8

верх/амп 10 0.015-0.04 0.2-0.59 0.57-1.44 1.2-3.0

Методики лучевого лечения рака прямой кишки у женщин были абсолкл но аналогичными. Особенности анатомического строения гонад женского ор ганизма не позволяли провести прямое дозиметрическое измерение и требе вали дополнительных манипуляций при разметке полей облучения. Для сос тавления анатомической карты больных осуществляли комплексные рентгене ультразвуковые исследования. Вклад дозы излучения на гонады расчитывал в зависимости от локализации опухоли, размера полей облучения и отдален ности яичников от центра оси качания! Таблица 2 демонстрирует дозы н яич-ники в Гр в зависимости от методик облучения, расположения опухоли сум-марных очаговых доз.

Таблица 2

ДОЗА НА ГОНАДЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СУММАРНЫХ ОЧАГОВЫХ ДОЗ (СОД) И ЛОКАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ У ЖЕНЩИН

Локализа- Вклад Доза на СОД Доза

ция дозы гонады на гонады

в % от 1Гр в Гр в ГР

нижн/амп 55 - 80 0.55 - 0.8 15.6 8.58 - 12.48

38 20.9 - 30.4

80 44.0 - 64.0

средн/амп 30 - 50 0.3-0.5 . 15.6 4.68 - 7.8

38 11.4- 19.0

80 24.0 - 40.0

верхн/амп 10-25 0.1 - 0.25 15.6 1.56 - 3.9

38 3.8 - 9.5

80 8.0 - 20.0

Толерантная доза для яичников в источниках литературы не указывается, при этом имеется ввиду, что любая доза облучения, попадающая на этот орган, впоследствии вызывает существенные изменения в организме женщин, находящихся в репродуктивном возрасте. Поэтому облучение яичников должно быть исключено, либо предельно минимизировано всеми доступными средствами.

По данным К.И.Жолкивера (1983) толерантная доза для яичек (без учета генетических последствий) составляет 5 ед. ВДФ. В нашем исследовании только при СОД 80 Гр и локализации опухоли в нижнеампулярном отделе эта доза колебалась в пределах 5.9 до 7.9 ед.ВДФ и превышала толерантность этого органа.

Результаты исследований.

Половые и гонадотропные гормоны у мужчин, больных раком прямой кишки

С целью изучения влияния опухоли на уровень половых гормонов нами исследовано их содержание в крови практически здоровых пациентов. Эти данные были положены в основу при анализе влияния на функцию гонад развития и последующего прогрессирования опухоли. Для обследования было взято 2 возрастные группы практически здоровых мужчин. При их обследовании было отмечено отсутствие достоверно значимых различий содержания

половых гормонов, что согласуется с данными \/егшеи1еп с соавторамь (1972г.). Возможно, что отсутствие выраженного возрастного гипергонадотро пизма предотвращает десенсибилизацию рецепторов лейдиговских клеток I поэтому продукция тестостерона существенно не снижается, по крайне! мере до возраста 60-65 лет.

Отсутствие статистически значимых различий в возрастных группах муж чин, больных раком прямой кишки, позволило при последующем анализе зна чимости других факторов прогрессирования опухоли исключить влияние воз раста.

Сравнение результатов уровня содержания гормонов в целом у все: больных раком прямой кишки с показателями контрольной группы выяви достоверно значимые различия по всем гормонам, кроме пролактин; (табл.3).

Таблица 3

СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ И ГОНАДОТРОПНЫХ ГОРМОНОВ

У МУЖЧИН

Гормоны, Контрольная группа Больные РПК

единицы п = 66 чел. п = 130 чел.

ФСГ миллиед./мл 1.5 ±0.04 1.8 ±0.04*

Лг миллиед./мл 1.5 ±0.01 2.0 ± 0.03*

Прол. мкед./мл 5.0 ±0.02 5.1 ±0.04

Эстр. нмоль/л -1.44 ±0.08 -2.25 ± 0.05*

Прог. нмоль/л -0.04 ±0.11 0.65 ± 0.04*

Тест. нмоль/л 2.8 ± 0.02 2.5 ± 0.04*

*р < 0.05 по сравнению с контрольной группой

Опухоли прямой кишки различаются по локализации, гистологическом строению и ряду других клинических характеристик, что необходимо учить вать при изучении влияния на секрецию половых гормонов различных до ионизирующего излучения. Факторный анализ 130 больных раком прямо кишки позволил установить, что у мужчин локализация и гистологическо строение опухоли не влияли на секрецию гормонов.

Наиболее выражено на уровень гормонов влияла только стадия перви» ной опухоли (Табл.4).

Таблица 4

ПОЛОВЫЕ И ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ У МУЖЧИН,

БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ, _В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ Т_

Гормоны, Т 2 тз Т 4

единицы п = 17 п = 49 П = 64

ФСГ миллиед./мл 1.6 ± 0.15 2.0 ± 0.07 1.7 ±0.05

Лг миллиед./мл 1.9 ±0.07 2.1 ±0.04 1.9 ±0.04

Прол. мкед./мл 5.2 ±0.10 5.2 ± 0.06 4.9 ± 0.05

Эстр. . нмоль/л -2.38 ±0.12 -2.32 ±0.10 -2.18 ±0.09

Прог. нмоль/л 0.80 ± 0.02 0.69 ± 0.06 0.58 ±0.06

Тест. нмоль/л 2.7 ±0.10 2.6 ± 0.06 2.5 ± 0.06

Как видно из таблицы, прогрессирование опухолевого процесса хотя и вызывает изменения секреции половых гормонов, однако выраженность их не имеет достоверного подтверждения.

Половые и гонадотропные гормоны у женщин, больных раком прямой кишки

В таблице 5 представлены результаты анализа влияния опухоли на содержание гормонов. В общей массе достоверно значимые различия были обнаружены в секреции следующих гормонов: лютенизирующий гормон, эстра-диол и прогестерон. Из таблицы видно, что влияние опухоли было значимо на уровне секреции гормонов половыми железами, на уровне тропных гормонов

отмечено лишь достоверное повышение уровня лютенизирующего гормона.

Таблица 5

СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ И ГОНАДОТРОПНЫХ

Гормоны, единицы Контрольная группа п = 25 Больные раком прямой кишки п = 74

ФСГ миллиед./мл 4.0 ±0.1 4.0 ± 0.05

Лг миллиед./мл 3.3 ± 0.04 3.8 ± 0.03*

Прол. мкед./мл 5.3 ± 0.06 5.3 ± 0.05

Эстр. нмоль/л -1.82 ±0.09 -2.26 ± 0.09*

Прог. нмоль/л -1.46 ±0.29 0.33 ± 0.07*

Тест. нмоль/л 0.46 ±0.16 0.44 ± 0.06

* р < 0.05 по сравнению с контрольной группой Как и у мужчин, влияние локализации, гистологического строения и стадии опухолевого процесса на содержание гормонов в крови женщин, больных раком прямой кишки, было не столь заметно.

Влияние лучевой терапии на содержание половых и гонадотропных гормонов

Проведя анализ влияния различных доз ионизирующего излучения на функцию половых желез и механизмы их регуляции у мужчин и женщин, больных раком прямой кишки, мы хотели бы продемонстрировать сводные таблицы, наглядно иллюстрирующие направленность и степень выраженности реакции на лучевое воздействие.

Таблица 6

РЕАКЦИЯ НА ОБЛУЧЕНИЕ ПОЛОВЫХ И ГОНАДОТРОПНЫХ ГОРМОНОВ У МУЖЧИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

Этапы наблюдения Гормоны

ФСГ лг Прол Эстр Прог Тест

доза на гонады 0.2-0.9 Гр □ п * и ¥ и

доза на гонады 0.57-2.4 Гр П п * и ¥ и

доза на гонады 1.2-4.8 Гр 4> * п и ¥ ¥

1-1.5 мес после комб.лечения * 4> о ¥ ¥ ¥

1 год после комб.лечения * * □ и □ и

2 года после комб.лечения Л п □ У и У

3 года после комб.лечения п п о и и и

□ - без изменений; 0 - тенденция к повышению уровня; У - тенденция к понижению уровня;* - достоверно значимое повышение уровня;» - достоверно значимое понижение уровня по сравнению с исходными значениями

Мужчины, дозы на гонады 0.2-0.9 Гр. Как видно из таблицы, в общей группе больных РПК непосредственно после предоперационного облучения достоверно значимые различия от исходных показателей получены лишь при исследовании уровня прогестерона (от 0.7±0.01 до 0.3±0.03 нмоль/л) и пролактина (от 5.2±0.04 до 7.5Ю.08 мк.ед./мл). Принимая во внимание зависимость дозовых нагрузок на половые железы от локализации опухоли, мы провели анализ содержания гормонов по конкретным дозам. При

этом были выделены группы больных: с наибольшей дозой 0.7-0.9 Гр, средней в 0.4-0.75 Гр и минимальной 0.2-0.59 Гр дозой на гонады. Если у больных непосредственно после облучения в максимальной дозе облучения изменения соответствовали показателям общей группы, то при минимальной дозе облучения различия с исходным уровнем были незначительными. Оперативное вмешательство углубило дисфункцию половых желез: понижение концентрации тестостерона (от 2.7±0.07 до 1.8±0.03 нмоль/л) и повышение уровня лютенизирующего гормона (от 2.0±0.04 до 2.4±0.07 миллиед/мл) было достоверно значимым. Мы проследили реакцию эндокринной системы на операцию в зависимости от предшествовавшей дозы на гонады. У больных с дозой на половые железы 0.7-0.9 Гр операция привела к наиболее значимым изменениям содержания тестостерона (от 2.6±0.05 до 1.6±0.02 нмоль/л) и прогестерона (от 0.6±0.06 до -0.3Ю.06 нмоль/л). А у больных с наименьшей дозой (0.2-0.59Гр) изменения секреции половых гормонов после оперативного вмешательства были незначительными (тестостерон от 2.8±0.06 до 2.1 ±0.15 нмоль/л и прогестерона от 0.8±0.03 до 0.1 ±0.07 нмоль/л). С целью изучения возможности половых желез компенсировать радиационную травму, было изучено содержание половых и гонадотропных гормонов в крови через 1, 2 и 3 года после комбинированного лечения. К исходу первого года наблюдения отмечалось достоверно значимое понижение тестостерона (от 2.7±0.07 до 2.0 ±0.03 нмоль/л) и повышение гонадотропинов (ФСГ от 1.8±0.07 до 2.2±0.05 милл'иед/мл и ЛГ от 2.0±0.04 до 2.3±0.09 миллиед/мл). На более отдаленных сроках изменения исследуемой группы гормонов в крови стабилизировались и не имели статистически достоверных различий от исходных значений.

Мужчины, дозы на половые железы 0.57-2.4 Гр. Из таблицы 6 вид-но, что при групповом анализе достоверно значимо снижался уровень про-гестерона (от 0.8±0.03 до 0.4±0.03 нмоль/л) и повышалась концентрация про-лактина (от 4.9±0.08 до 5.5±0.12 мк.ед./мл). У больных этой группы мы имели возможность изучить влияние дозы после перерыва лечебного курса спустя 4 недели после радиационной травмы. При этом содержание

прогестерона по-высилось почти до исходного уровня, а уровень пролактина существенно сни-зился. Различия в локализации опухоли обусловили различия гонадной дозы: 1.7 - 2.4 Гр, 0.95 - 1.8 Гр и 0.57 - 1.44 Гр. После дозы 1.7-2.4 Гр наиболее существенно снизилися уровень прогестерона (от 0.7±0.03 до 0.3±0.0б нмоль/л) и повысилось содержание ФСГ (от 1;в±0.0б до 2.3±0.02 миллиед/мл). Доза 0.95-1.8 Гр повлияла на уровень прогестерона (от 0.8±0.05 до 0.4±0.04 нмоль/л) и пролактина (от 4.8±0.09 до 5.5±0.16 мк.ед./мл). Минимальная доза на половые железы достоверно повысила лишь уровень пролактина от 4.7±0.02 до 5.9±0.22 мк.ед./мл. Через 4 недели наблюдалось дальнейшее снижение тестостерона до 2.2±0.07 нмоль/л и повышение гона-дотропинов (ФСГ до 2.3±0.05 и ЛГ до 2.3±0.05 миллиед/мл). Оперативное вмешательство и послеоперационный период значительно усилил тяжесть нарушений функции половых желез, достоверно значимые изменения имели уровни прогестерона (от 0.8±0.03 до 024±0.04 нмоль/л) и тестостерона (от 2.4Ю.07 до 1.4±0.08 нмоль/л). Уровень гонадотропинов достоверно повысил-ся (ФСГ - от 2.0±0.04 до 2.6±0.10 и ЛГ - от 2.0±0.05 до 2.5±0.10 миплиед/мл). При анализе влияния оперативного вмешательства в группах с различными дозовыми нагрузками на половые железы (от большей в 1.7-2.4 Гр к меньшей в 0.57-1.44 Гр) все зависимости были сохранены. Наиболее выражены они были на наибольшей дозе (1.7-2.4 Гр). Все изменения по отношению к исход-ным показателям имели достоверно значимые различия.В отдаленные сроки после лечения было отмечено достоверно значимое снижение уровня тестос-терона (от 2.4±0.07 до 1.7±0.16 нмоль/л) и повышение гонадотропинов (ФСГ - от 2.0±0.04 до 2.6±0.24 и ЛГ -от 2.0+0.05 до 2.5±0.29 миллиед/л).

Мужчины, дозы на гонады 1.2-4.8 Гр. Это самая большая доза ионизирующего излучения на половые железы, последствия которой рассмотрены в нашей работе. Несмотря на небольшое число больных, подвергшихся самостоятельной лучевой терапии, мы сочли интересным показать влияние этой дозы на секрецию половых гормонов. Влияние С0д=40 Гр (1-й

тап лечения соответствует половине дозы) привело к достоверному сниже-ию секреции прогестерона (от 0.8±0.05 до 0.3±0.08 нмоль/л). После месяч-ого перерыва уровень тестостерона продолжал снижаться, достоверно уве-ичилось количество лютенизирующего гормона (от 1.9±0.05 до 2.4+0.08 1иллиед/мл). Непосредственно после облучения всей дозой (С0д=80 Гр) оказатели стероидных гормонов (прогестерона - от 0.8±0.05 до 0.4±0.03 и естостерона - от 2.9±0.03 до 2.3+0.05 нмоль/л) резко снизились и имели рстоверно значимую разницу. Концентрация гонадотропных гормонов дос-оверно значимо повысилась: ФСГ - от 1.9+0.11 до 2.8±0.08 и ЛГ - от 1.9+0.05 ,о 2.6+0.05 миллиед/мл. В отдаленные сроки до 2-х лет анализ содержания оловых и гонадотропных гормонов показал, что уровень тестостерона про-олжал снижаться до достаточно низких цифр: концентрация прогестерона табилизировалась на уровне, установившемся непосредственно после полой дозы, показатели эстрадиола вернулись к исходным. Содержание гонадо-ропных гормонов в крови оставалось стабильным на уровне, зарегистриро-анном сразу же после полной дозы облучения.

Женщины, дозы на гонады 1.6-12.5 Гр. (таблица 7). Непосредс-венно после лучевой нагрузки отмечалось только достоверно значимое по-ышение содержания пролактина (от 5.2+0.03 до 7.7±0.15 мк.ед./мл). При ис-ледовании влияния различных доз на яичники (8.6-12.5, 4.7 - 7.8 и 1.6 - 3.9 р) было отмечено, что на большие дозы (8.6-12.5 Гр и 4.7-7.8 Гр), в отличие т общей группы, наблюдалось достоверное повышение уровня эстрадиола эт -2.2±0.31 до -2.9±0.31 и от -2.5±0.08 до -3.1±0.11 нмоль/л); на минималь-ую - в 1.6-3.9 Гр достоверно значимым было лишь резкое повышение уров-я пролактина (от 5.2±0.05 до 7.5±0.15 мк.ед./мл). Через 1-1.5 мес после перации содержание эстрадиола понизилось на достоверно значимую еличину (от -2.3±0.12 до -3.5±0.02 нмоль/л). Уже к году наблюдения после ечения значения стероидных гормонов практически вернулись к исходным оказателям и в дальнейшем (через 2 и 3 года) практически не изменялись.

Таблица 7

РЕАКЦИЯ НА ОБЛУЧЕНИЕ ПОЛОВЫХ И ГОНАДОТРОПНЫХ ГОРМОНОВ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ,

Этапы наблюдения Гормоны

ФСГ лг Прол Эстр Прог Тест

доза на гонады 1.6-12.5 Гр □ □ 4> и и и

доза на гонады 3.8-30.4 Гр П п * и и п

доза на гонады 8.0-64.0 Гр * * п и и

1-1.5 мес после комб.лечения о 0 0 ¥ и У

1 год после комб.лечения □ □ 0 □ п п

2 года после комб.лечения о 0 □ 0 п (1

3 года после комб.лечения □ □ 0 □ п п

□ - без изменений; П - тенденция к повышению уровня; 0 - тенденция к понижению уровня; * - достоверно значимое повышение уровня; » - достоверно значимое понижение уровня по сравнению с исходными значениями.

Женщины, дозы на половые железы 3.8-30.4 Гр. Как видно из таблицы 7, только снижение концентрации эстрадиола было достоверно значимо (от -2.9±0.12 до -2.9±0.15 нмоль/л). Из гипофизарных гормонов лишь уровень пролактина повысился на достоверно значимую величину (от 5.5:1 0.06 до 6.0±0.08 мк.ед/мл). Спустя 4 недели после облучения достовернс значимых изменений секреции гормонов не было. В зависимости от локали зации опухоли колебания доз на половые железы были следующими: 20.0 30.4, 11.4 - 19.0 и 3.8 - 9.5 Гр. У всех больных достоверно значимых измене ний содержания гормонов, отличных от общей группы, ни на одном из этапо| наблюдения отмечено не было. Через 1-1.5 мес после оперативного вмеша тельства падение концентрации эстрадиола (от -2.4±0.12 до -3.0+0.2! нмоль/л) и повышение лютенизирующего гормона (от 3.7±0.04 до 4.2±0.0< миллиед/мл) было достоверно значимым. Были проанализированы изменени; содержания половых и гонадотропных гормонов в динамике на сроках до 3-

лет после комбинированного лечения. Через год содержание всех половых гормонов не только стабилизировалось, но и превысило свои исходные значения. Изменения содержания гонадотропных гормонов в крови в отдаленные сроки было менее значимо.

Женщины, дозы на гонады 8.0 - 64.0 Гр. Анализ результатов показал, что на половинную дозу (СС>Д=40 Гр) достоверно значимо изменились только показатели прогестерона (от 0.6+0.2 до -0.04±0.01 нмоль/л). Среди гипофизарных гормонов отмечено существенное повышение уровня про-лактина (от 5.1+0.18 до 5.7+0.18 мк.ед./мл). В течение месяца показатели половых гормонов - эстрадиола и прогестерона - практически вернулись к исходным значениям, а гонадотропных гормонов продолжали снижаться. Непосредственно после получения всей лучевой нагрузки ( С0д=80 Гр) уровень стероидных гормонов достоверно снизился (эстрадиол от -2.4±0.28 до -3.4± 0.53 нмоль/л, прогестерон (от 0.6±0.07 до -0.5±0.04нмоль/л) и тестостерон (от 0.9±0.04 до -0.09±0.11 нмоль/л), а гонадотропных гормонов увеличился (ФСГ от 3.5±0.46 до 4.2+0.18 и ЛГ от 3.7±0.39 до 4.0±0.21 миллиед/мл). В отдаленные сроки после окончания лечения изменения, наблюдавшиеся после лучевой нагрузки, практически нивелировались.

На основании проведенного исследования мы пришли к следующим выводам.

ВЫВОДЫ

1. Опухоль прямой кишки у мужчин достоверно снижала в сыворотке крови содержание тестостерона и эстрадиола, повышала уровень прогестерона и гонадотропных гормонов (ЛГ.ФСГ). У женщин в менопаузальном периоде влияние опухоли на содержание половых и гонадотропных гормонов было менее выражено.

2. Возраст, гистологическое строение, локализация и стадия опухолевого процесса не оказывали достоверно значимого влияния на содержание половых и гонадотропных гормонов в крови больных раком прямой кишки.

3. Дозы на гонады в 0.2-0.9 Гр (у мужчин) и 1.6-12.5 Гр (у женщин) Н£ значительно угнетали функцию половых желез, не вызывая сколько-нибуд! существенных изменений в регуляторных механизмах. Оперативное вмеша тельство усиливало нарушение функциональной активности половых желез Наиболее выражены эти изменения при дозе 0.7-0.9 Гр у мужчин и 8.6-12.5П у женщин. Через 1 год после комбинированного лечения изменения секре ции гормонов половыми железами практически нивелировались, исключение составило лишь снижение секреции тестостерона у мужчин.

4. Дозы на гонады в 0.57-2.4 Гр (у мужчин) и 3.8-40.4 Гр (у женщин) вы зывали более выраженные нарушения в эндокринной половой системе. One рация значительно усиливала угенетение функциональной активности поло вых желез. Более значимо оно было у мужчин при гонадной дозе 1.7-2.4 Гр.) женщин в менопаузальном периоде влияние операции было менее выраже но. У мужчин на всех сроках наблюдения было отмечено стойкое снижени« уровня тестостерона и гонадотропинов; у женщин в отдаленные сроки поел! лечения все гормональные показатели вернулись или превысили исходньп уровень.

5. Дозы на гонады в 1.2-4.8 Гр (у мужчин) и 8.0-64.0 Гр (у женщин резко угнетали функцию половых желез. При этом наблюдался неадекватны! ответ гормонов гипофизарного уровня на изменение половых гормонов, чт может говорить о нарушении связей гонады-гипофиз. В отдаленные сроки мужчин происходило дальнейшее снижение показателей тестостерона, ста билизация секреции прогестерона и эстрадиола. Содержание гонадотрс пинов в крови практически не менялось. У женщин уже к году наблюдени содержание всех стероидных гормонов вернулось к исходному уровню пр сохранившемся уровне гонадотропных гормонов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Сергеева Т.Н., Титова Л.Н. Экскреция половых гормонов у больных раком прямой кишки при лучевой терапии//Действие малых доз ионизирующих излучений на гонады и плод: Материалы Всесоюзной конференции.-Обнинск, 1988. - С. 64.

2. Сергеева Т.Н. Содержание половых гормонов в крови больных раком прямой кишки при комбинированных методах лечения// Новые методы лучевой диагностики в онкологии: Материалы межреспубликанской конференции. -Томск, 1992. - С. 98.

3. Сергеева Т.Н., Титова Л.Н. Терморадиотерапия больных раком прямой кишки и её влияние на содержание половых и гонадотропных гормонов //Проблемы современной онкологии. Материалы IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995. - С. 213-214.

4.Сергеева Т.Н., Титова Л.Н. Влияние предоперационного облучения больных раком прямой кишки на содержание половых и гонадотропных гор-монов//Проблемы современной онкологии. Материалы IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995. - С. 215-216.