Роль энтеросорбентов в снижении радиационной токсемии

Яценко, Елена Михайловна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль энтеросорбентов в снижении радиационной токсемии
ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Роль энтеросорбентов в снижении радиационной токсемии"

На правах рукописи

ЯЦЕНКО Елена Михайловна

РОЛЬ ЭНТЁРОСОРББНТОВ В СНИЖЕНИИ

РАДИАЦИОННОЙ ТОКСЕМИИ (экспериментально-клиническое исследование)

03.00.01 - радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Обнинск - 2004 г.

Работа выполнена в ГУ Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Владимир Сергеевич Нестеренко доктор медицинских наук Людмила Ивановна Крикунова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Евгений Михайлович Паршков доктор биологических наук Лилия Николаевна Ульяненко

Ведущая организация: ГНЦ РФ институт биофизики, 123182 г. Москва, ул. Живописная, 46.

Защита состоится « 28 » сентября 2004г. в 11 часов на заседании совета Д 001.011.01 при ГУ Медицинском радиологическом научном центре РАМН (0249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан «2-^». . . . . .2004г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Куликов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Эндогенная интоксикация (ЭИ) является одной из основных причин необратимых изменений при радиационном поражении органов и тканей (Sheridan М.Т., West СМ., 2001). При действии ионизирующих излучений на организм человека и животных в его тканях образуются токсические вещества, имеющие различное химическое строение и вызывающие лучевые реакции. В связи с повреждением мембран клеток происходит активация оксидаз, лизо-сомальных ферментов с интерфазной гибелью клеток радиочувствительных органов: костного мозга, лимфоидной системы, а также эпителия тонкого кишечника. Вещества, возникающие в связи с распадом клеток, относятся к группе вторичных радиотоксинов. Они оказывают влияние на микроциркуляцию, общую и системную гемодинамику, способны вызывать значительное увеличение проницаемости сосудов и тканевых барьеров, в том числе и желудочно-кишечного тракта. Все это способствует быстрой генерализации гистиогенной и бактериальной интоксикации. Главным источником бактериальной токсемии при лучевых поражениях становится желудочно-кишечный тракт (Нестеренко B.C. и соавт., 1991; Пименов Е.В. и соавт., 2003).

Лучевая терапия широко используется при лечении онкологических заболеваний, в частности рака шейки и тела матки (Костромина К.Н., 2001). При данной патологии в зону облучения неизбежно попадает кишечник, являющийся обширным источником гистиогенных, метаболических и бактериальных токсинов, с последующим развитием в зоне облучения ректитов, энтероколитов, циститов, осложняющих проведение курса лучевой терапии и препятствующих выздоровлению онкологических больных (Нестеренко B.C. и др., 2003).

Изучение синдрома эндотоксикоза как патологического состояния, связанного с нарушением гомеостаза, вследствие накопления в организме токсических веществ эндогенного происхождения, приобрело в последние годы актуальность благодаря общему пониманию универсального характера данной патологии и существенным успехам в его лечении с применением методов искусственной детоксикации организма (Лужников Е.А. и соавт., 2002).

В связи с изложенным особую актуальность приобретает не только изучение развития эндогенной интоксикации при лучевом поражении организма, но и поиск средств, уменьшающих как явления интоксикации, так и их следствие - лучевые воспалительные реакции, что несомненно будет способствовать улучшению качества лучевого лечения опухолей и последующего качества жизни больных.

Все вышеизложенное и явилось основанием предлагаемой работы, определило ее цель и задачи.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА | СПтрАург ¿2 Г J 09 кЬ¿w>7 1

Целью настоящего исследования явилось изучение развития токсемии при острой лучевой болезни, термической травме, радиационно-термическом поражении в экспериментальных условиях и при лучевой терапии онкогинеко-логических больных в клинике, а также выяснение возможности снижения возникающей интоксикации с помощью энтеросорбентов различного химического строения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить проявления токсемии после радиационно-термического поражения, в период опухолевого роста и при лучевой терапии.

2. Исследовать влияние энтеросорбентов на развитие токсемии при данных видах патологии.

3. Разработать методику ранней диагностики воспалительных реакций при лучевой терапии онкогинекологических заболеваний.

4. Оценить эффективность применения энтеросорбентов, для уменьшения интоксикации и лучевых воспалительных реакций у онкогинекологиче-ских больных.

Научная новизна работы

• Впервые в рамках комплексного исследования получены данные о положительном влиянии энтеросорбентов на динамику развития и выраженность токсемии после РТП.

• Определена роль восстановления функций ЖКТ в уменьшении степени токсемии при применении энтеросорбентов в условиях радиационных поражений.

• В данной работе впервые выявлена у онкологических пациенток корреляционная связь между увеличением соотношения количества пептидных связей и ароматических аминокислот в белках и пептидах мочи и развитием воспаления в процессе лучевого лечения.

• Получена научная информация для обоснования новых методов купирования интоксикации с помощью энтеросорбентов при лучевой терапии злокачественных опухолей у онкологических больных.

Практическая и теоретическая значимость работы

Полученные в работе результаты и сделанные на их основе выводы существенно расширяют представления о роли энтеросорбентов в снижении радиационнойтоксемии.

Установленная корреляционная связь между увеличением соотношения количества пептидных связей и ароматических аминокислот в белках и пептидах мочи и развитием воспаления в процессе лучевого лечения имеет важное значение для целенаправленной профилактики и ранней диагностики.

Сформулированы рекомендации по уменьшению степени токсемии у

онкологических пациенток в процессе лучевой терапии при использовании

сорбентов, разрешенных для клинического применения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Интоксикация является одним из основных звеньев патогенеза ра-

диационно-термических поражений, а также опухолевого роста и лучевой терапии

2. Концентрация пептидов в моче больных является индикаторным показателем развития лучевых воспалительных реакций.

3. Изменение соотношения между количеством пептидных связей и ароматических аминокислот в белках и пептидах мочи позволяет определить начало развития воспалительной реакции в процессе лучевой терапии для последующего предупреждения лучевых воспалительных реакций у онкогинекологических больных.

4. Своевременное применение энтеросорбентов уменьшает интоксикацию и проявления лучевых воспалительных реакций при радиацион-но-термических поражениях и в процессе лучевой терапии онкоги-некологических пациенток.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на:

1. П Съезде онкологов стран СНГ (Украина. Киев.23 -26 мая.2000).

2. V онкологическом съезде «Высокие технологии в онкологии» (Казань, 2000).

3. IV Российской онкологической конференции (Москва, 2000).

4. Ш Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция. Анталия, 2000).

5. на конкурсе научных работ «Наука-клинической практике» (Обнинск, 2002).

Публикации

Результаты диссертационного исследования отражены в 25 научных публикациях.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения с общей характеристикой работы, обзора литературы, методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 249 отечественных и 99 иностранных источников. Объем диссертации - 126 страниц, 3 рисунка, 19 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты по изучению токсемии при РТП выполнены на трех видах мелких лабораторных животных: 215 мышах - гибридах (C57BI4X CBA)Fj, 245 беспородных мышах и 1932 половозрелых крысах - самцах породы Вистар.

Об эффективности лечения РТП при раздельном и совместном применении энтеросорбентов и антибиотиков судили по:

• 30 - суточной выживаемости и средней продолжительности жизни павших

животных;

• динамике общей, бактериальной и гистогенной токсемии;

• функциональному состоянию кишечника после воздействий ионизирующих излучений и ожога с исследованием его функций и нарушений проницаемости к бактериальным эндотоксинам.

а) Методы оценки нарушения основных функций слизистой оболочки тонкой кишки

Оценивали функцию всасывания, состояние пристеночного пищеварения, моторно-эвакуаторную и регенераторную функции, а также изменение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки к бактериальным токсинам.

б) методы определения общей, бактериальной и гистогенной токсемии у мелких лабораторных животных

Об обшей токсичности сыворотки крови судили по результатам определения реакции миграции лейкоцитов «in vitro» (Малаховский В.Н., Виноградова В.Г., 1987) и спленоцитотоксическому тесту (Радькова О. А, Пахомов СМ. и др., 1991).

Уровень бактериальной токсемии определяли методом биотестирования на беспородных мышах, предварительно сенсибилизированных к эндотоксинам с помощью актиномицина D (по П.Н.Киселеву, 1981). О степени развития гистиогенной токсемии судили по изменению в сыворотке крови количества молекул средней массы (МСМ) (по Н.И. Габриэлян, 1984) и олигопептидов (по Р.И. Лифшицу, 1988).

в) материалы и методы оценки гистиогенной интоксикации у людей в процессе лучевой терапии

Материалом для биохимического исследования гистиогенной токсемии служила моча от 52 пациенток с морфологически верифицированным диагнозом рака тела или шейки матки Т1.3Н0М0. Всем больным проводили сочетанно-лучевое лечение на гамма-терапевтических установках для дистанционного и внутриполостного облучения с суммарной очаговой дозой на первичный очаг (точка А) 60-75Гр.

Определяли общее количество белков мочи с помощью реактива Бред-форда, количество пептидных связей и ароматических аминокислот, а также концентрацию пептидов - МСМ.

По клиническим проявлениям эпителиитов, ректитов, циститов, энтероколитов, пациентки были разделены на 3 группы: I - (19 человек) - без лучевых воспалительных реакций в процессе лечения; II - (11 человек) - с развитием воспалительных реакций во время лучевого лечения; III - (16 человек) - с введением энтеросорбента полифепана (по 10 г 3 раза в день в течение 14-21 дня) при угрозе развития воспалительных реакций, определяемых по изменению биохимических показателей белков и пептидов мочи пациенток перед началом и в процессе лучевого лечения.

Пациенток наблюдали перед облучением и в процессе лечения до выписки. Статистическая обработка результатов выполнена стандартными методами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Радиационно-термическое поражение (РТП) - имеет самостоятельное значение для медицины, ей посвящено много исследований, проблема остается вполне актуальной. Кроме того, анализ литературных данных и собственный опыт указывает на общность основных механизмов эндогенной интоксикации при данной патологии, а также в динамике опухолевого роста и лучевой терапии. Такая общность позволяет на доступной экспериментальной модели РТП полнее изучить закономерности развития токсемии, а также апробировать средства и способы коррегирующих воздействий, перед выходом в клиническую практику (в данном случае энтеросорбенты).

Динамика выживаемости и токсемии у животных после облучения и ради-ционно-термического поражения.

В данном разделе экспериментально обоснованы научные представления о факторах отягощения исходов радиационно-термических поражений, позволяющих оптимизировать поиск эффективных способов контроля за развитием токсико-септических осложнений РТП.

Острые радиационные поражения, термические ожоги и РТП моделировали на половозрелых крысах линии Вистар. Общее однократное гамма-облучение проводили на установке «Луч» в дозах 3-5,5-1,5-10 Гр. Стандартный термический ожог Ш-Б степени 15% поверхности тела наносили в первые 10-15 минут после облучения.

Как показали наблюдения за выживаемостью подопытных крыс, изолированная ожоговая травма 15% поверхности тела Ш-Б степени не приводила к гибели крыс в течение 30 суток наблюдения.

Использованные модели патологии у крыс воспроизводили в комбинациях РТП различной степени тяжести (по критерию 30-суточной выживаемости):

при облучении в дозе 3 Гр в комбинации с ожогом все животные выживали (поражение легкой степени);

при облучении в дозе 5,5 Гр наблюдалась гибель единичных особей (поражение средней степени);

при облучении в дозе 7,5 Гр несмертельный сам по себе ожог кожи спины приводил к увеличению гибели животных с 35± 10,9% (у только облученных в дозе 7,5 Гр крыс) до 81±7,8%, отягощение проявилось в конце первой-начале второй недели после РТП (тяжелое поражение);

при облучении в дозе 10 Гр все подопытные животные погибали, средняя продолжительность жизни составила 7,0±0,58 суток и не отличалась от таковой у только облученных в этой дозе крыс-7,2 ±1,10 суток (крайне тяжелое поражение).

Исследования по изучению токсемии показали, что у крыс при кишечной форме острой лучевой болезни после однократного общего гамма - облучения в дозе 10 Гр через сутки наблюдается увеличение МСМ в 1,15 раза (по сравнению с интактными крысами) с дальнейшим нарастанием в 1,95 раза к 3 -5 суткам после воздействия (к периоду гибели животных) (табл. 1). При костномозговой форме острой лучевой болезни после облучения в дозе 7,5 Гр также выявлялось постепенное увеличение концентрации МСМ в крови пораженных животных с максимумом на 3 - 9 сутки после лучевого воздействия в 1,34 -1,23 раза (в период максимальной гибели).

Таблица 1. Изменение содержания МСМ в сыворотке крови крыс в различные сроки после однократного общего гамма - облучения в дозах 10" и 7,5 Гр (М±т)*

Контроль (интактные крысы); 0,87 ± 0,02 г/л

Облучение в дозе 10 Гр Облучение в дозе 7,5 Гр

Сроки после об- МСМ (г/л) Сроки после об- МСМ (г/л)

лучения (сутки) лучения (сутки)

1 1,0 ±0,015 1 0,97 ±0,015

2 1,13 ±0,01 2 1,07± 0,035

3 1,7 ±0,015 3 1,17± 0,015

5 1,7 ±0,02 5 1,13 ±0,035

7 1,1 ± 0,05

9 1,07 ±0,035

* - Все показатели концентрации МСМ у облученных животных достоверно различаются с контролем Р<0,05.

Выживаемость и токсемию после РТП изучали на модели поражения, при которой радиационный и термический факторы максимально усиливают действие друг друга. На рисунке 1 представлены обобщенные данные по результатам наблюдений за выживаемостью 120 крыс после изолированного облучения в дозе 7,5 Гр и 120 крыс после РТП (облучение в этой же дозе + ожог). Как видно, практически весь «прирост» величины неблагоприятных исходов приходится на конец первой - начало второй недели после РТП.

Следует отметить, что уже к 6 суткам после РТП погибало в двое больше животных, чем после изолированного облучения.

Изучение особенностей развития токсемии после однократного общего гамма-облучения в дозе 7,5 Гр показало, что через 2 суток после воздействия у животных произошло увеличение уровня бактериальной с 16,8 ± 1 до 58,2 ± 7,9 и гистиогенной токсемии с 0,19 ± 0,01 до 0,23 ± 0,008, общая токсемия, оцениваемая по замедлению скорости миграции лейкоцитов, имела тенденцию к увеличению. К 8 суткам наблюдалось не только дальнейшее достоверное увеличение бактериальной и гистиогенной токсемии, но и достоверно уменьшилась скорость миграции лейкоцитов с 82 ± 5 до 14 ± 3,5 т.е. достоверно увеличилась и общая токсемия.

Радиационно-термическое поражение (РТП) вызывало достоверное изменение всех исследуемых показателей уже через 2 суток после воздействий (табл.2). Было выявлено увеличение бактериальной и гистиогенной токсемии с замедлением скорости миграции лейкоцитов. Через 8 суток после РТП произошло дальнейшее снижение скорости миграции лейкоцитов при продолжающемся росте бактериальной и гистиогенной токсемии.

Таблица 2. Развитие токсемии у крыс после радиационно-термического пора-

жения (РТП) (М±т)

Показатели До РТП Сроки после РТП

2 сутки 8 сутки

Скорость миграции лейкоцитов, мкм/ч 102±5 57±5* 8±1,3*

Бактериальная токсемия, мкг/мл 18,7±3,5 83,2±21,3* 145,6±47*

Токсические олигопептиды, ед. 0,17±0,01 0,23*0,01* 0,35±0,065*

* - Р<0,05 в сравнении с интактными животными,

Гибель животных после «чистого» облучения начиналась только после 8 суток и именно в этот период был выявлен максимум проявлений всех исследуемых видов токсемии: бактериальной, гистиогенной и общей. Однако при сравнительном анализе видно, что РТП характеризуется более резким увеличением общей и гистиогенной токсемии, особенно в разгар заболевания.

Все это указывает на то, что в патогенезе РТП наряду с бактериальной токсемией играют значительную роль процессы деструкции тканей, приводящее к росту общей, гистиогенной токсемии и большей летальности животных с радиационно-термическим поражением.

Представленные данные подтверждают существующие в литературе сведения о том что, использованная нами модель РТП обладала выраженным эффектом взаимного усиления действия поражающих факторов и была максимально удобной для изучения развития токсемии.

Роль нарушений функций тонкой кишки в развитии токсемии после ра-диационно-термического поражения Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что нанесение дополнительной термической травмы значительно увеличивает интоксикацию, отягощает функциональное состояние ЖКТ крыс. Анализ гибели крыс по срокам показал, что основная масса животных после РТП погибала с 3-х по 14-е сутки после нанесения поражений. Сходные данные получены рядом авторов (Будагов Р.С. 1986; Нурханов Б.М.,1989). Одним из наиболее радиочувствительных органов в этот период является тонкий кишечник. Изучение функций тонкой кишки представляло особый интерес для решения задачи по нормализации этих функции и уменьшения таким образом тяжести радиационно - термического поражения.

Анализ изменений функций тонкой кишки после изолированного общего облучения животных показал, что нарушаются все основные функции тонкой кишки: уже в первые часы после облучения скорость всасывания глюкозы снижается в 4 раза, восстановление всасывания глюкозы происходит только к 7-м суткам. Всасывание глицерин-триолеата уменьшается статистически значимо уже через сутки после облучения. Моторно-эвакуаторная функция страдает (снижена) в течение первых 3-х суток после лучевого воздействия.

Результаты исследований функций кишечника после радиационно-термического поражения представлены в таблице 3.

Таблица 3. Функциональные показатели состояния желудочно-кишечного

тракта крыс после радиационно-термического поражения (М±т)

Показатели Интактные животные Время после РТП, сутки

1-3 ч 1 3 7 14 30

Всасывание глюкозы1 50±2 0* 0* 8±1* 31±1* 53±1 40±4

Всасывание Альбумина2 64±4 33±1* 50±1* 42±3* 40±1* 42±2* 43±2*

Всасывание глицерин- триолета2 63±5 20±1* 33±1* 31±1* 33±1* 32±2* 34±2*

Эвакуация4 ВаБОл 66±3 0* 0* 0* 41±2* 80±5 67±3

Крипты 3 125±5 120±3 121±4 133±2 125±2 130±3 113±3

*- Р < 0,05в сравнении с интактными животными,

1 - Изменение содержания глюкозы в крови, процент к исходному уровню через 30 минут после внутрижелудочного введения; 2— Количество всасавшегося вещества - процент к введенному внутрижелудочно, через 3 часа после введения; 3- Число на поперечный срез кишки;4- В % от общей длины тонкой кишки.

Нами установлено, что радиационно-термическое поражение вызывает более выраженное и длительное угнетение всех функций тонкой кишки: всасывание глюкозы нарушается в течение первых 7 суток после поражения, а всасывание альбумина и глицеринтриолеата не восстанавливается и в течение 30 суток наблюдений. МЭФ угнетена в течение первых 7 суток после поражения.

Изучение проницаемости стенки тонкой кишки для бактериального ли-пополисахарида показало, что через 2 суток после РТП скорость проникновения ЛПС увеличивается в 4 раза, по сравнению с интактными животными. В это же время в крови крыс с радиационно-термическим поражением уровень МСМ увеличивается в 1,5 раза.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о более резком и длительном угнетении всех основных функций тонкой кишки по сравнению с изолированными поражениями (облучение, ожог). Одновременно обнаружено увеличение проницаемости стенки тонкой кишки к бактериальному эндотоксину с 17,2% до 80% и увеличение уровня МСМ, свидетельствую -щее о том, что происходит угнетение не только основных функций тонкого кишечника, но и что он становится источником бактериальной и гистиогенной токсемии, наблюдаемой у животных с РТП в этот период. Другими словами, одним из важных источников токсемии при РТП является желудочно-кишечный тракт.

Приведенные данные приводят к выводу о необходимости восстановления функций тонкой кишки и устранения эндогенной интоксикации, основным источником которой первые 14 суток после поражения является тонкий

кишечник. Логично было предположить, что удаление токсических продуктов из желудочно-кишечного тракта с помощью веществ, сорбирующих токсины гистиогенного и бактериального происхождения может оказать коррегирующее влияние на развитие и исход РТП. Полученные данные стали обоснованием для купирования ранних проявлений синдрома эндогенной интоксикации при РТП.

Применение энтеросорбентов при радиационно-термическом поражении для снижения эндогенной интоксикации В комплексе лечебных мероприятий при радиационных поражениях все большее место занимает ранняя дезин-токсикационная терапия. Ранее было установлено, что гемосорбция и плазма-ферез в начальном периоде острой лучевой болезни являются достаточно эффективными методами борьбы с синдромом эндогенной интоксикации (Легеза В.И. и соавт., 1994; Яковлева И.И. и соавт., 2001). Энтеросорбции отводилась роль дополнительного метода эфферентной терапии. Совершенно очевидно, что энтеросорбция как неинвазивный, легко выполнимый и переносимый метод дезинтоксикационной терапии может стать одним из реально возможных способов борьбы с синдромом эндогенной интоксикации при РТП. Данные о влиянии энтеросорбентов: волокнистого угольного сорбента (ВУГС), полиме-тилсилоксана (ПМС) и гидрогеля ИХАНТна состояние основных функций слизистой оболочки кишки при РТП представлены в таблице 4.

Таблица 4. Влияние сорбентов на функции тонкой кишки и бактериальную токсемию у крыс через 48 часов после радиационно-термического поражения (МАт)___'___

Воздействие Интактные РТП РТП+ ВУГС РТП+ ПМС РТП+ Ихант

Щелочная фосфатаза (МЕ) 8112,4 64,1± 5,9* 39,0 ± 5,5* 112 ±10,4* 174 ±19,8

Всасывание Глюкозы, % 48,5 ±5,7 31,5 ±4,1* 57,4 ±4,6 65,0 ±7,0 60,0 ±4,0

МЭФ,(%) 76 ± 1 0 31 ± 13* 37 ±7* 58 ±7*

Число митозов в клетках крипты 1,07 ±0,05 0,39*0,03* 0,46 ± 0,06* 0,33 ± 0,02* 0,47 ± 0,05*

Проницаемость кишки к ЛПС-Сг"% 17±2 76 ±3* 60 ±2* 39 ±1* 29±3 *

Бактериальная токсемия, % 0 75 ±2* 65 ±7* 55 ±7* 20±5 *

Р<0,05 по сравнению с интактными животными.

Как видно из таблицы, применение сорбентов в значительной мере уменьшило степень нарушения функции кишки: увеличилась активность щелочной фосфа-тазы (за исключением введения угольного сорбента), нормализовалась скорость всасывания глюкозы и, в определенной мере - моторно-эвакуаторная функция. Произошло уменьшение проницаемости слизистой оболочки кишки поражен-

ных животных для бактериальных ЛПС и, как следствие этого, наблюдалось снижение уровня бактериальной токсемии.

Примененные сорбенты не обладают специфичностью действия и сорбируют разнообразные продукты. Находясь на поверхности эпителиальных клеток, они могут сорбировать и ферменты пристеночного пищеварения, что увеличивает структурированность последних и способствует в целом восстановлению функции пристеночного пищеварения, а также тесно связанной с ней функции всасывания. Способность уменьшать проницаемость стенки кишки к бактериальным ЛПС обусловлена, по видимому, свойствами сорбентов связывать и выводить из организма также токсические продукты гистиогенного и бактериального происхождения, оказывающие влияние на различные функции, в том числе и проницаемость к бактериальным липополисахаридам. Предположение о связывании и выведении бактериальных ЛПС подтверждается полученными нами данными об уменьшении степени бактериальной токсемии у пораженных животных при введении им энтеросорбентов. Связывание и выведение из организма токсических продуктов гистиогенного и бактериального происхождения приводят к детоксикации всего организма, что способствует улучшению функционирования всех систем, в том числе и системы пищеварения. Таким образом, в механизме действия сорбентов имеется как местное, влияние на процессы, развивающиеся в тонкой кишке, так и опосредованное.в связи с уменьшением бактериальной токсемии в организме и восстановлением функции других систем. Необходимо отметить, что различные сорбенты в разной степени оказывают влияние на восстановление функций кишки и уменьшение бактериальной токсемии.

Изучение морфологии тонкой кишки показало, что у животных с РТП число митозов в криптах по сравнению с контрольными животными уменьшилась до 0,39 ± 0,03 (у интактных -1,07 ± 0,05 на одну крипту). При введении сорбентов (ВУГС, ПМС, ИХАНТ) морфологическая картина кишки не отличалась от таковой у животных с РТП. Наблюдается некоторая тенденция к уменьшению числа митозов в клетках крипты при введении ПМС (0,33 ± 0,02) и увеличение их числа при введении ВУГС и ИХАНТ соответственно до 0,46 ± 0,06 и 0,47 ± 0,05 на одну крипту.

В наших опытах проведена скрининговая оценка влияния группы эн-теросорбентов на уровень олигопептидов в крови крыс через 48 часов после РТП. Установлено, что активированный уголь, СКН, СКАН, сукцинил- и мале-ин-хитозана не снижают содержания олигопептидов в крови. В то же время, СУМС-1 и ацетат хитозана оказывают статистически значимое коррегирую-щее действие на изучаемый параметр эндотоксемии. Сорбент СУМС-1 оказывает выраженное лечебное действие и по спленоцитотоксическому тесту: в группе нелеченых животных с РТП токсичность по данному показателю увеличивается с 6% (интактные животные) до 96%, а применение сорбента снижает значение цитотоксичности до 24%.

Учитывая значительную роль токсемии в патогенезе РТП, можно надеяться, что полученные данные о нормализации функций тонкой кишки и уменьшении степени бактериальной и гистогенной токсемии с помощью сорбентов будут способствовать улучшению схемы терапии РТП. Проведенное нами изучение детоксикационной активности энтеросорбентов (как разрешенных к клиническому применению, так и большого числа новых препаратов), позволило отобрать несколько перспективных препаратов: синтетический углерод-минеральный сорбент СУМС-1 (в виде порошка), ацетат хитозана и СКАН для купирования ранней эндогенной интоксикации при РТП. Были спланированы и выполнены эксперименты по сравнительному изучению исходов РТП при раздельном и совместном применении курса энтеросорбции и антибактериальной терапии (таблица 5).

Таблица 5. Уровень аутоинтоксикации у крыс на 10 сутки РТП в условиях раздельного или совместного применения антибиотиков и энтеросорбента СУМС (Mim)___

Группа животных Бактериальная эндотоксемия (%) Общая токсемия (%) (спленоцитотоксический тест)

Биоконтроль 0 6,0 ±0,45

РТП (без лечения) 50 ±5,8 96,0 ± 032

РТП+СУМС (МОчг/кг) (1-3 сутки) 40 ±5,8 24,0 ±1,8*

РТП+ципрофлоксацин (20мг/кг) (1-Ю сутки) 23 ±3,3 50,0 ±2,7*

РТП+СУМС(100мг/кг) (1-3 сутки)+ цилрофлоксапин (1-10 сутки) 17 ±3,3 37,0 ±5,8*

РТП + доксициклин (20 мг/кг) (1-10 сутки) 30 ±5,8 35,2 ± 1,9*

РТП+СУМС(100мг/кг) (1-3 сутки)+ доксициклин 27 ±3,4 30,0 ±3,6*

Р<0,05 в сравнении с РТП

Из таблицы видно, что у крыс с РТП без лечения была резко увеличена бактериальная и общая токсемия. Применение СУМС в первые трое суток после РТП не сказалось на уровне бактериальной токсемии, в то время как общая токсемия статистически достоверно снизилась. Введение доксициклина и ци-профлоксацина оказало выраженное дезинтоксикационное действие (как по снижению уровня бактериальной токсемии, так и общей токсемии) к 10-м суткам после РТП.

Об эффективности лечения судили по 30-суточной выживаемости подопытных животных. Установлено, что курсовое применение СУМС-1 в течение

первых 10 суток после РТП одновременно с антибактериальной терапией способно обеспечить выживание 73-80% животных (только антибиотики защищают от гибели около 30% животных с РТП тяжелой степени).

Таким образом, на основе полученной информации определен перечень новых средств, рекомендуемых для лечения токсико-инфекционных осложнений РТП (двухкомпонентная антибактериальная терапия с использованием доксицик-лина или ципрофлоксацина и энтеросорбента СУМС-1). Приведенные дапные свидетельствуют о реальной возможности применения отобранных препаратов (в случае необходимости) для лечения РТП.

Во многих проведенных работах (Бонацкая Л.В. 1985; Богомолова Н.В.и соавт., 1993; Алипов В.П., Беляев П.А. 1995; Власов АЛ. и соавт., 2000 и др.), в том числе и в нашем исследовании проведен анализ развития токсемии при патологических состояниях различного генеза. Результаты исследования подтвердили гипотезу о том, что при нарушении метаболизма при различных патологических состояниях неизбежно образуются промежуточные продукты протеолиза - МСМ, часть из которых обладает высокой функциональной активностью и при соответствующих условиях может выступать в роли токсических. факторов. Существенно, что при различных состояниях пул МСМ качественно • разнообразен, но не исключается наличие общих компонентов, биологическое действие которых может вызывать общие симптомы при различных заболеваниях, которые объединяются в синдром эндогенной интоксикации. Нами дока- -зана прямая зависимость между степенью эндогенной интоксикации и концентрацией МСМ. Полученные данные согласуются с результатами работ ряда. авторов (Дорохин К.М., Спас В.В., 1994; Лужников Е.А. и соавт., 2002).

Угнетение естественных механизмов детоксикации, наблюдаемое при критических состояниях (перитонит, почечная недостаточность, ожоги, опухоли и др.), способствует еще большему накоплению токсинов (Габриэлян Н.И. и соавт., 1981; Волчегорский И.А. и соавт., 2002) и является дополнительным обоснованием для проведения детоксикационной терапии при этих видах патологии, в том числе и РТП.

Обобщение представленных результатов исследований по оценке эффективности применения энтеросорбентов при различных патологических состояниях, сопровождающихся развитием синдрома эндогенной интоксикации, дало основание для продолжения работы в направлении обоснования наиболее рациональных схем применения энтеросорбентов в качестве средств лечения аутоинтоксикации при росте опухоли в период лучевой терапии. Интоксикация в период роста опухоли у крыс и возможности еб уменьшения с помощью энтеросорбентов.

Эксперимент располагает возможностью изучать опухолевый рост на всех стадиях развития новообразования. Используя эту возможность мы провели опыты с перевиваемой солидной опухолью, оценивая еб токсическое воздействие на организм и апробируя отобранные препараты.

Изучение развития токсемии у крыс в различные сроки после перевивки опухоли М-1 показало, что через 6 суток наблюдается достоверное увеличение количества ТОП в 2,2 раза и общей токсемии (СЦТТ) - в 3,5 раза по сравнению с показателями у интактных животных (таблица 6).

Таблица 6. Изменение токсемии у крыс в процессе опухолевого роста (Mim)

Сроки после перевивки «М-1» ТОП (г/л) СЦТТ(%)

Интактные 0,63 ±0,1 11 ± и

б сутки 1,40 ±0,21* 38,6 ±4,8*

20 сутки U3 ±0,25* 42,0 ± 7,3*

30 сутки 0,84 ±0,07 47,6 ±33*

40 сутки 1,82 ±0,07* 28,0 ±1^*

60 сутки 2,24 ±0,04* --

70 сутки! 2,54 ± 0,07* 27,0 ±1,8*

* - Р < 0,05 в сравнении с интактными животными.

К 20-м суткам уровень интоксикации практически сохраняется, хотя и отмечается некоторое увеличение разброса результатов исследований. В дальнейшем, на 30-е сутки после перевивки, наблюдается значительное уменьшение уровня токсических олигопептидов в сыворотке крови до 0,84 ± 0,07 г/л, что не отличается достоверно от уровня у интактных животных (Р<0,05). Уровень общей токсемии, оцениваемый по СЦТ-тесту, в этот период все еще продолжает оставаться повышенным в 4,3 раза (Р<0,05). К 40-м суткам наблюдений количество ТОП вновь увеличивается в 2,9 раза по сравнению с уровнем у интактных животных и затем к 60-м и 70-м суткам постепенно возрастает: соответственно в 3,6 и 4 раза по сравнению с интактными крысами. В противоположность этому процент погибших спленоцитов (общая токсичность) на 40-70 сутки наблюдений снизился до 28-27%, что превышало показатели у интактных животных всего в 2,5-2,4 раза.

Изучение развития токсемии в процессе опухолевого роста привело к выявлению двух фаз развития интоксикации: до 30-х суток, когда наблюдается подъем гистиогениой и общей токсемии, и в последующие сроки: 30-60 сутки, с дальнейшим постепенным снижением общей токсемии, при одновременном вторичном подъеме тканевой интоксикации к 60-70 суткам. Показатели интоксикации отражают различные фазы развития заболевания, при котором первая фаза интоксикации связана с ростом опухоли и защитной реакцией организма (по СЦТ-тесту); и второй фазой когда наблюдается угнетение защитной реакции организма (СЦТТ) при одновременном нарушении многих функций и систем организма (по показателям роста ТОП). Этот последний период соответствует, по-видимому, клиническому определению «раковая кахексия».

Одним из часто применяемых лечебных приемов в онкологии является лучевая терапия. При этом могут суммироваться токсические эффекты как от самой опухоли, так и развивающийся эндотоксикоз из-за продуктов её распада в период облучения. На предварительном этапе работы мы провели ряд опытов

на доступной модели локального гамма - облучения конечности крыс с растущей перевитой опухолью - миосаркомы «М-1». При этом применяли однократное облучение в дозе 40 Гр или 2 раза по 20 Гр с суточным интервалом.

В результате исследований установлено, что через сутки после однократного облучения в дозе 40 Гр концентрация ТОП в сыворотке крови крыс возрастает в 3,9 раза, а к 5-м суткам после лучевого воздействия снижается до уровня у необлученных крыс (таблица 7).

Таблица 7. Интоксикация у крыс с миосаркомой «М-1» после лучевой терапии (М±т)__

Группы животных ТОП (г/л)

1 сутки после облучения 5 сутки после облучения

Интактные 0,6±0,1

На 20-е сутки после перевивки «М-1» 1,4±0,25

На 20-е сутки после перевивки «М-1» + однократное облучение опухоли в Д= 40 Гр 5,4 ±0,05* 1*34 ± 0,13

На 20-е сутки после перевивки «М-1» + фракционное облучение опухоли 2 раза по 20 Гр ежедневно 6,0 ±0,45* 1,70 ± 0,45

*-Р<0,05, в сравнении с крысами на 20-е сутки после перевивки «М-1», но без облучения.

Фактически те же самые изменения наблюдаются и после ежедневного фракционного облучения опухоли по 20 Гр за 1 сеанс облучения. Полученные данные, как и следовало ожидать, убедительно свидетельствуют о том, что лучевое воздействие приводит к значительному усилению интоксикации, развивающейся в организме в процессе роста опухоли.

В связи с ростом опухолевой и постлучевой интоксикации возникает проблема устранения этих нежелательных процессов, развивающихся в организме больного. Основываясь на этих данных, была предпринята попытка уменьшить опухолевую интоксикацию с помощью сорбентов. С этой целью крысам через 20 суток после перевивки «М-1» ежедневно в течение 3 дней вводили при помощи зонда сорбент СУМС-1 или Смекту и через сутки определяли концентрацию ТОП в сыворотке крови. Обнаружено, что оба сорбента достоверно в (1,5-2 раза) снижают содержание токсических олигопептидов в крови облученных крыс - опухоленосителей.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном росте опухолевой и постлучевой интоксикации у животных - опухоленосителей при лучевом воздействии и о возможности снижения развивающейся интоксикации с помощью энтеросорбентов.

Полученные данные позволяют считать, что близкие по сути процессы происходят и при лучевой терапии у онкологических больных. Роль лучевой терапии в лечении гинекологического рака неоспорима. Этот метод в современных условиях эффективно используется для лечения более чем 80% больных раком шейки матки, является единственно возможным в терапии опухолей влагалища, наконец, составляет важное звено комбинированного и комплексного лечения рака эндометрия (Костромина К.Н., 2001). Статистические данные последних лет свидетельствуют о том, что в структуре заболеваемости женского населения одно из первых мест занимает рак эндометрия. Показатели заболеваемости раком эндометрия обнаруживают существенный рост не только по разным странам, но и в пределах России. Данное обстоятельство обуславливает актуальность задач по углублению существующих и изысканию новых путей профилактики, а также совершенствованию способов терапии больных раком тела матки (Мардынский Ю.С., Титова В.А., Крикунова Л.И. 2002). При лучевой терапии данной категории больных в зону прямого и непрямого облучения неизбежно попадают ткани кишечника, мочевого пузыря, влагалища, кожных покровов с быстро и медленно обновляющимися тканевыми структурами. При этом речь идет не только о местных проявлениях воспалительного процесса, но и об общей реакции организма, характеризуемой емким понятием эндотокси-коз.

Изучение интоксикации у таких больных и применение энтеросорбен-тов для детоксикации несомненно является перспективным направлением в терапии опухолей, учитывая данные настоящего исследования. Ранняя диагностика и профилактика воспалительных реакций при лучевой терапии онкогинекологических заболеваний

При переходе к клиническим исследованиям, перед нами стояла задача: определить наиболее информативные показатели развития токсемии с учетом доступности и простоты применяемых тестов.

Исследования были проведены у 52 пациенток с морфологически верифицированным диагнозом рака тела или шейки матки Всем больным проводили сочетанно-лучевое лечение с помощью гамма-излучения от источников 60Со и 137Cs с суммарной очаговой дозой на первичный очаг (точка А) 60-70Гр. По клиническим проявлениям эпителиитов, ректитов, циститов, энтероколитов, пациентки были разделены на 2 группы: I (19) - без лучевых воспалительных реакций; П (33)- с воспалительными реакциями.

Обычно в клинике воспаление регистрируется по скорости оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоцитозу и качественному изменению форменных элементов крови. По этим показателям можно судить уже о развившемся воспалении и по их динамике делать прогноз на будущее развитие процесса. Данные литературы и собственный опыт показал, что анализ мочи является иинформа-тивным показателем, характеризующим состояние организма и ряда его систем.

Разработанная нами методика для корректного тестирования токсемии на ранней стадии позволяет прогнозировать развитие пострадиационного воспаления. На основе анализа изменений соотношения в белках мочи пептидных связей и ароматических аминокислот можно заранее, еще до клинических проявлений, предсказать развитие воспаления у человека, подвергающегося постоянным неблагоприятным воздействиям. Методика выполняется достаточно быстро, точна, не травматична и дает возможность осуществлять постоянный динамический контроль за уровнем воспалительной реакции в организме.

С целью ранней диагностики лучевых воспалительных реакций было решено определять в моче онкогинекологических больных общее содержание белков, количество в них пептидных связей при 200 нм, ароматических аминокислот при 280 нм и концентрацию пептидов - молекул средней массы (МСМ). II- группу (с воспалительными реакциями) разделили на 2 подгруппы: контрольную и с энтеросорбентом (полифепан) (таблица 8).

Таблица 8. Изменение белков и пептидов мочи онкогинекологических больных при поступлении (М±т)___

Белки (г\л) Соотношение пептидных связей и ароматических аминокислот 200нм/280им (ед) Пептиды (г/л)

Без воспалительных реакций (п=19) 0,1 ±0,025 8,0 ±0,4 1,8 ±0,25

С воспалительными реакциями (п=17) 0,096±0,016 10,8 ±0,65* 1,4 ± 0,2

С применением Э/С (п=16) 0,12 ± 0,025 11,4 ±0,06* 1,6 ±0,3

* -Р<0,05 в сравнении с группой без воспалительных реакций

Как видно из полученных данных, у пациенток первой группы в ходе лучевой терапии все исследуемые показатели существенно не изменялись по сравнению с данными в начале лечения (таблица 9). У пациенток II группы (с развитием в последующем лучевых воспалительных реакций) при поступлении общее количество белков и пептидов не отличалось достоверно от аналогичных показателей пациенток I группы, однако из-за некоторого снижения количества ароматических аминокислот, соотношение пептидных связей и ароматических аминокислот увеличилось и стало статистически значимым по сравнению с теми же показателями у пациенток I группы (без осложнений): соответственно 10,8 ± 0,65 и 8,0 ± 0,4 (Р<0,05). В дальнейшем у пациенток II группы в период возникновения лучевых воспалительных реакций общее количество белков имело выраженную тенденцию к увеличению, соотношение пептидных связей и ароматических аминокислот вновь оказалось достоверно увеличенным (11,6 ±

0,55) по сравнению с показателями пациенток без лучевых реакций в этот период (8,3 ± 0,55; Р < 0,05).

Таблица 9. Изменение белков и пептидов мочи онкогинекологических боль-

Белки (Лл) Соотношение пептидных связей и ароматических аминокислот 200нм/280нм (ед) Пептиды (г/л)

Без воспалительных реакций (п=19) 0,086 ±0,013 8,3 ±0,55 1,8 ± 0,3

С воспалительными реакциями (п=17) 0,129 ±0,015 11,6 ±0,55* 3,5 ± 0,05*

С применением Э/С п=1 6) 0,06 ±0,015 8,7 ±0,45 1,3 ±0,15

* -Р<0,05 в сравнении с группой без воспалительных реакций

Особенно резко увеличилось количество пептидов - до 3,5±0,05 г/л, т.е. в 2,5 раза по сравнению с показателями до облучения у пациенток этой группы и в 2 раза по сравнению с данными пациенток I группы на этот период.

Полученные результаты свидетельствуют о развитии выраженной тканевой интоксикации у пациенток в период лучевой воспалительной реакции, проявляющейся клинически в виде ректитов, циститов, энтероколитов. Ранее нами было обнаружено, что интоксикация, развивающаяся после лучевого воздействия, уменьшается после применения энтеросорбентов, поэтому при выявлении у больных при поступлении в белках мочи увеличения соотношения пептидных связей и ароматических аминокислот до 11,4±0,6 (III группа) назначали им энтеросорбент-полифепан одновременно с началом курса лучевой терапии 14 дней, захватывая и второй период токсемии. В дальнейшем, через 3-5 недель после начала облучения, у больных этой группы наблюдалась выраженная тенденция к снижению общего количества белков и пептидов в моче, статистически значимо уменьшился показатель соотношения пептидных связей и ароматических аминокислот: с 11,4±0,6 до 8,7±0,45 (Р<0,05). Клинические проявления лучевых воспалительных реакций у больных этой группы либо отсутствовали, либо были минимальными, что позволило не прерывать курсов лучевой терапии.

Таким образом, на различных примерах лучевой и опухолевой патологии в процессе лучевой терапии показаны общие закономерности развития интоксикации и эффективность детоксикационных мероприятий с применением энтеросорбентов, способствующих выведению токсинов гистиогенного и бактериального происхождения, устраняющих как явления интоксикации, так и увеличивающих продолжительность жизни животных после РТП и препятствующих развитию лучевых воспалительных реакций у пациенток в процессе лучевой терапии.

Выводы:

1.Радиационно-термическое поражение (общее гамма-облучение в дозе 7,5Гр + ожог Ш-Б степени площадью 15% поверхности тела) приводя к существенному увеличению 30 суточной гибели животных по сравнению с изолированными воздействием (соответственно75±5% и 25±3%), сопровождается выраженной эндогенной интоксикацией и более длительным и глубоким угнетением основных функций желудочно-кишечного тракта: всасывания, пристеночного пищеварения, моторно-эвакуаторной, регенераторной функции эпителиального слоя слизистой оболочки тонкой кишки и увеличения проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки к бактериальным токсинам.

2.Применение энтеросорбции с 1 по 10 сутки после радиационно-термического поражения в опытах на лабораторных животных приводит к уменьшению интоксикации, нормализации нарушенных функций желудочно-кишечного тракта и увеличению выживаемости с 25% до 80%.

3.В экспериментах на животных установлено, что рост экспериментальной перевиваемой опухоли (саркомы «М-1») также сопровождается развитием эндогенной интоксикации, уровень которой возрастает в 2-3 раза уже через сутки после облучения опухоли в дозе 40Гр. Показано, что назначение энтеросорбен-тов существенно снижает на этот срок интоксикацию, оцениваемую по уровню токсических олигопептидов, с 5,7±0,4г/л до 3,1±0,43 г/л.

4. При развитии воспалительных осложнений в процессе лучевой терапии опухолей шейки и тела матки увеличивается концентрация пептидов в моче больных, что свидетельствует о росте гистиогенной интоксикации в этот период.

5. Впервые выявлена у онкологических пациенток корреляционная связь между увеличением соотношения количества пептидных связей и ароматических аминокислот в белках и пептидах мочи и развитием воспаления в процессе лучевого лечения, что целесообразно использовать в качестве прогностического критерия для оценки возможности развития воспалительных осложнений при лучевой терапии.

6.Назначение энтеросорбента - полифепана в дозе Юг 3 раза в день в течение 14-21 дня от начала лучевой терапии уменьшает интоксикацию и клинические проявления лучевых воспалительных реакций у пациенток, снижает соотношение пептидных связей и ароматических аминокислот с 11,4±0,6 до 8,7±0,45 в белках мочи, (8,3±0,55 норма).

7. Применение в 1998-2003гт. данной методики позволило сократить число воспалительных осложнений в период лучевой терапии у пациенток отделения лучевой терапии гинекологических заболеваний с 13% до 3%, т.е. 4,3 раза и может быть рекомендовано для более широкого включения в схемы комплексного лечения опухоли.

Список статей, опубликованных по теме диссертации

1. Нестеренко B.C., Нурханов Б.М., Пискарев А.В., Чуреева Л.Н., Яценко Е.М. Изменение функций тонкой кишки под влиянием сорбентов у крыс с КРТП. /Радиобиология. 1991, Т.31,В.2,С275-278.

2. Нестеренко B.C., Яценко Е.М., Лысенко Г.С. Развитие ожоговой токсемии у крыс, перенесших длительное облучение /Радиационная биология. Радиоэкология. 1993, Т.ЗЗ, В.2(5), С.620-622.

3. Нестеренко B.C., Насибов СМ., Будагов Р.С., Кулаев Д.М., Яценко Е.М. Антитоксическая эффективность некоторых энтеросорбентов -производных хитозана при KPTTL /Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994, Т.57, N6, С.59-61.

4. Нестеренко B.C., Макаров Г.Ф., Яценко Е.М., Болдуева Н.Г. Влияние сорбентов различного химического строения на бактериальную токсемию после радиационно-термического поражения. /Радиобиология. Радиоэкология. 1995,Т.35, В.З, С.388-390.

5. Нестеренко B.C., Рачковская Л.Н., Будагов Р.С., Яценко Е.М., Бурылин СЮ. Эффективность применения синтетических углерод-минеральных сорбентов при комбинированных радиационно-термических поражениях. /Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995, Т.58, N5, С65-67.

6. Нестеренко B.C., Макаров Г.Ф., Будагов Р.С, Болдуева Н.Г., Яценко Е.М., Рачковская Л.Н. Влияние синтетического углерод-минерального сорбента (СУМС-1) и антибиотиков на развитие комбинированного радиационно-термического поражения. /Радиобиология. Радиоэкология, 1996, Т.36, В.5, С.727-730.

7. Нестеренко B.C., Яценко Е.М., Пискарев А.В. Особенности развития эндогенной интоксикации после хронического лучевого воздействия и термической травмы. /Радиобиология. Радиоэкология. 1997, Т37, В.2, С161-164.

8. Нестеренко B.C., Будагов Р.С, Яценко Е.М, Макаров Г.Ф., Чуреева Л.Н. Антитоксические свойства окиси магния при КРТП. /Радиобиология. Радиоэкология. 1998, Т.38, В.4, С.591-594.

9. Нестеренко B.C., Крикунова Л.И., Яценко Е.М., Салманова К.О., Хакаю ИЛ. Ранняя диагностика и профилактика воспалительных реакций при лучевой терапии онкогинекологических заболеваний. /Российский онкологический журнал. 2003, №3, С24-26.

Кроме того, по теме диссертационной работы опубликовано 16 тезисов докладов.

Заказ №129 от 23.06.04 г. Тираж 100 экз. Формат- 60x84/16. Объем - 1,4 усл. печ. л. Бумага офсетная. Отпечатано на цифровом дупликаторе. Типография «ОГИЦ-полиграфия»

»1325 1

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Яценко, Елена Михайловна

СПИСОК

СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.*.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика синдрома эндогенной интоксикации.

1.2. Эндогенная интоксикация при радиационно-термическом поражении.

1.3. Применение энтеросорбции при интоксикациях различного происхождения.

1.4. Развитие интоксикации у онкологических больных в процессе лучевой терапии.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы экспериментальных исследований и моделирование радиационно-термических поражений на лабораторных животных.

2.2. Методы оценки нарушения основных функций и проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки к бактериальным эндотоксинам.

2.3. Методы определения общей, бактериальной и гистиогенной токсемии у мелких лабораторных животных.

2.4. Материалы и методы оценки гистиогенной интоксикации у людей в процессе лучевой терапии.

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Динамика выживаемости и токсемии у животных после облучения и радиационно-термического поражения.

3.2. Роль нарушений функций тонкой кишки в развитии токсемии после радиационно-термического поражения.

3.3. Применение энтеросорбентов при облучении и радиационно-термическом поражении для снижения эндогенной интоксикации.

3.4. Интоксикация в период роста опухоли у крыс и возможность её снижения с помощью энтеросорбентов.

3.5. Ранняя диагностика и профилактика воспалительных реакций при лучевой терапии онкогинекологических заболеваний.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль энтеросорбентов в снижении радиационной токсемии"

Актуальность проблемы

Эндогенная интоксикация (ЭИ) является одной из основных причин необратимых изменений при радиационном поражении органов и тканей (Лифшиц Р.И. с соавт., 1985; Киселев С.В., Зубаиров Д.М., Киршин С.В., 2002; Sheridan М.Т., West С.М., 2001). При действии ионизирующих излучений на организм человека и животных в его тканях образуются токсические вещества, имеющие различное химическое строение и вызывающие лучевые реакции. Среди этих веществ выделяется группа так называемых первичных радиотоксинов, которые образуются в клетках облученных организмов тотчас или в ближайшие часы после облучения (Будагов Р.С. и соавт., 1991). В связи с повреждением мембран клеток происходит активация оксидаз, лизосомальных ферментов с интерфазной гибелью клеток радиочувствительных органов: костного мозга, лимфоидной системы, а также эпителия тонкого кишечника. Вещества, возникающие в связи с распадом клеток, относятся к группе вторичных радиотоксинов. Они оказывают влияние на микроциркуляцию, общую и системную гемодинамику, способны вызывать значительное увеличение проницаемости сосудов и тканевых барьеров, в том числе и желудочно-кишечного тракта. Все это способствует быстрой генерализации гистиогенной и бактериальной интоксикации. Главным источником бактериальной токсемии при лучевых поражениях становится желудочно-кишечный тракт (Нестеренко B.C. и соавт., 1991; Пименов Е.В. и соавт., 2003).

Лучевая терапия широко используется при лечении онкологических заболеваний, в частности рака шейки и тела матки (Крикунова Л.И. и соавт., 1997; Костромина К.Н., 2001). При данной патологии в зону облучения неизбежно попадает кишечник, являющийся радиочувствительным органом и, как следствие этого, -он становится обширным источником гистиогенных, метаболических и бактериальных токсинов, с последующим развитием в зоне облучения ректитов, энтероколитов, циститов, осложняющих проведение курса лучевой терапии и препятствующих выздоровлению онкологических больных (Нестеренко B.C. и др., 2003).

Все вышеизложенное и явилось основанием предлагаемой работы, определило её цель и задачи.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение развития токсемии при острой лучевой болезни, термической травме, радиационно-термическом поражении в экспериментальных условиях и при лучевой терапии онкогинекологических больных в клинике, а также выяснение возможности снижения возникающей интоксикации с помощью энтеросорбентов различного химического строения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить проявления токсемии после радиационно-термического поражения, опухолевого роста и в период лучевой терапии.

2. Исследовать влияние энтеросорбентов на развитие токсемии при радиационно-термическом поражении, опухолевом росте и в период лучевой терапии.

4. Оценить эффективность применения энтеросорбентов, для уменьшения интоксикации и лучевых воспалительных реакций у онкогинекологических больных.

Научная новизна работы

• В модельных опытах определена роль восстановления функций

ЖКТ в уменьшении степени токсемии при применении энтеросорбентов в условиях радиационного поражения.

• Впервые применены при лучевой терапии онкогинекологических заболеваний энтеросорбенты для купирования интоксикации проявляющейся клинически в виде ректитов, циститов и энтероколитов.

Практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований позволят выяснить роль токсемии в развитии РТП и определить возможность ее снижения с помощью энтеросорбентов.

Сформулированы рекомендации по уменьшению степени токсемии онкогинекологических пациенток в процессе лучевой терапии при использовании сорбентов, разрешенных для клинического применения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие интоксикации носит более выраженный характер при радиационно-термическом поражении в сравнении с изолированными поражениями.

2. Показателем воспаления лучевых реакций является концентрация пептидов в моче онкогинекологических больных. Изменение соотношения между количеством пептидных связей и ароматических аминокислот в белках и пептидах мочи больных позволяет определить начало развития воспалительной реакции в процессе лучевой терапии до проявления клинических признаков воспаления.

3. Применение энтеросорбентов непосредственно с началом лучевой терапии уменьшает интоксикацию и проявления лучевых воспалительных реакций при радиационное термических поражениях и в процессе лучевой терапии онкогинекологических пациенток.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на:

1. II Съезде онкологов стран СНГ (Украина. Киев.23-26 мая.2000).

2. V онкологическом съезде «Высокие технологии в онкологии» (Казань, 2000).

3. IV Российской онкологической конференции (Москва, 2000).

4. Ill Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция. Анталия, 2000).

5. на конкурсе научных работ «Наука-клинической практике» (Обнинск, 2002)

Работа поддержана РФФИ и администрацией Калужской области (проект № 03-04-96347) в 2003 году.

Внедрение в практику

По материалам исследований в различных журналах и сборниках опубликовано 25 научных работ, в том числе 2 тезисов на съездах с международным участием.

Результаты исследований успешно применяются в клинике МРНЦ РАМН. Данная методика позволила сократить вероятность воспалительных осложнений при лучевой терапии у пациенток отделения лучевой терапии гинекологических заболеваний за период 1999-2003 гг. в 4 раза.

Структура и объем диссертации

По структуре диссертация состоит из списка сокращений, оглавления, введения, обзора литературы, главы, посвященной собственным исследованиям, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 126 страницах печатного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 3 рисунками. Библиографический указатель включает 348 источников отечественных и зарубежных авторов.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автор принимала непосредственное участие в динамическом исследовании материала, наблюдении за больными животными, сборе информации, последующей обработке и оценке полученных результатов.

Диссертационная работа проводилась в рамках основных научных направлений ГУМРНЦРАМН:

1. «Разработка новых средств профилактики и лечения токсикоинфекционных осложнений комбинированных радиационно-термических поражений» (1994 -1995 гг.) № гос. регистрации 01.9.40002461

2. По подтеме 6: «Экспериментальное обоснование новых методов купирования интоксикации при лучевой и комбинированной терапии». Тема: «Изучение фундаментальных основ биологического действия ионизирующео излучения на нормальные и опухолевые клетки в интересах повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей» (1996-1998гг.). № гос. регистрации 01.9.60000664

3. Принимала участие в бюджетной теме НИР: «Оптимизация схем лучевой терапии злокачественных новообразований » (19992000гг.) № гос. регистрации 01.9.7002713 по разделу Е «Анализ интоксикации, развивающейся у онкологических больных в процессе лучевой терапии, связь биохимических и клинических данных»

4. В настоящее время участвую в работе по разделу: «Создание и усовершенствование новых технологий лучевой терапии злокачественных новообразований», темы «Оптимизация схем лучевой терапии злокачественных новообразований» №

01.9.7002713. (2001-2005гг).

Работа выполнена в лаборатории моделирования радиационных и нелучевых эффектов с группой радиационной экспериментальной гематологии (руководитель - доктор медицинских наук B.C. Нестеренко) Медицинского радиологического центра ГУ-РАМН (директор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор А.Ф. Цыб).

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Яценко, Елена Михайловна

Выводы:

1.Радиационно-термическое поражение (общее гамма-облучение в дозе 7,5Гр + ожог Ш-Б степени площадью 15% поверхности тела) приводя к существенному увеличению 30 суточной гибели животных по сравнению с изолированным воздействием (соответственно75±5% и 25±3%), сопровождается выраженной эндогенной интоксикацией и более длительным и глубоким угнетением основных функций желудочно-кишечного тракта: всасывания, пристеночного пищеварения, моторно-эвакуаторной, регенераторной функции эпителиального слоя слизистой оболочки тонкой кишки, а также увеличения проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки к бактериальным токсинам.

2.Применение энтеросорбента СУМС-1 с 1 по 10 сутки после РТП совместно с антибиотиками в опытах на лабораторных животных приводило к уменьшению интоксикации, нормализации нарушенных функций желудочно-кишечного тракта и увеличению выживаемости с 25% до 80%.

3.В экспериментах на животных установлено, что рост экспериментальной перевиваемой опухоли (саркомы «М-1») также сопровождается развитием эндогенной интоксикации, уровень которой возрастает в 2-3 раза уже через сутки после облучения опухоли в дозе 40 Гр. Показано, что назначение энтеросорбентов (СУМС-1 или Смекта) существенно снижает на этот срок интоксикацию, оцениваемую по уровню токсических олигопептидов, с 5,7±0,4 г/л до 3,1 ±0,43 г/л.

4. При развитии воспалительных осложнений в процессе лучевой терапии опухолей шейки и тела матки увеличивается концентрация пептидов в моче больных, что свидетельствует о росте гистогенной интоксикации в этот период.

7. Применение в 1998-2003гг. данной методики позволило сократить число воспалительных осложнений в период лучевой терапии у пащенток отделения лучевой терапии гинекологических 1 заболеваний*^3% до 3%, т.е. 4,3 раза и может быть рекомендовано для более широкого включения в схемы комплексного лечения опухоли.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Яценко, Елена Михайловна, Обнинск

1. Агаджанян Н.А. с соавт. Основы физиологии человека М. Изд-во Российского университета дружбы народов, 2000.-408с.

2. Агаджинян Н.А., Скальный А.В. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека, М. Изд-во КМК, 2001.-48с.

3. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ 1980 -1991гг.-М., 1993.-299с.

4. Алипов В.П., Беляев П.А. Коррекция эндогенной интоксикации при перитоните у больных с опухолями желудка и кишечника //Клиническая хирургия.- 1995.-№5.-С.6-9.

5. Андрейчин М.А., Шенкман Б.З., Чемин Н.Д. Изменение кровотока слизистой оболочки желудка у белых крыс при бактериальном эндотоксикозе и его медикаментозная коррекция //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1993.-№1.-С.17-19.

6. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза /Под ред. Е.Д. Гольдберга -Томск, 1980.-С.40-46.

7. Баранов Г.А. Возможности применения энтеросорбции в хирургической клинике //Вестник хирургии.- 1992.-№4.-5-6.-С.240-245.

8. Бардычев М.С., Гусева Л.И., Колесникова В.А. и др. Профилактика, диагностика и лечение местных лучевых повреждений: Методические рекомендации Обнинск.- 1986.-25с.

9. Бардычев М.С. Лучевые повреждения //Лучевая терапия злокачественных новообразований /Под ред. Е.С. Киселевой. -М.: Медицина.- 1996.-С.347-459.

10. Ю.Бардычев М.С., Кацалап С.Н., Курпешева А.К. и др. Диагностика и лечение местных лучевых повреждений //Медицинская радиология 1992. -Т.37.- №11.- С.12-14.

11. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения.-М.: Медицина.- 1985.-239с.

12. Беляков Н.А., Соломенников А.В., Малахов М.Я. и др. Динамика биохимических показателей крови при проведении энтеросорбции //Физиология человека.- 1991.-Т.15.-№1.-С.143-147.

13. Биохимические методы исследования в клинике /Под ред. Покровского А.А. М.: Медицина.- 1969.-С.162-164.

14. Биохимические методы оценки тяжести эндогенной интоксикации у больных с термическими ожогами /Под ред. Р.И. Лифшица. Челябинск.: Челябинский медицинский институт.- 1988.- 17с.

15. Бовт О.В. Профилактика эндотоксемии у обожженных /Ожоговая болезнь //Тезисы докладов IV Республиканской научной конференции «Патогенез и лечение термических поражений у детей».-Киев, 1988.-С.178-179.

16. Богомолова Н.В., Степанов С. А. Патоморфоз кишечной формы бактериального эндотоксикоза //Бактериально-вирусные инфекции. Саратов.- 1993.-Ч.1-С.117-120.

17. Бойко А.В., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы //Вопросы онкологии. 1995.-Т.41.-№ 2.- С.83-90.

18. Бонацкая Л.В. Детоксицирующее действие энтеросорбции при опухолевом росте и противоопухолевой химиотерапии //Дисс. . канд.мед .наук.-1985.-142с.

19. Бонацкая Л.В., Давыдов В.Н., Жаврид Э.А. и др. Энтеросорбция в онкологии //Тезисы докладов VII международного симпозиума по гемосорбции.-Киев.- 1986.-С. 141.

20. Бохман Я.В., Вишневский А.С. и др. Петербургская школа онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы //Вопросы онкологии-1995.-Т.41.-№ 2.-С.39-46.

21. Брасюк Д.JI. Модификация метода определения молекул средней массы //Клиническая лабораторная диагностика.- 1995.-№ 1 .-С. 18.

22. Бритун А.И., Будагов Р.С., Вагнер Е.А. и др. /Кн. Комбинированные радиационные поражения: патогенез, клиника, лечение.-М.: Медицина.-1993.-285с.

23. Будагов Р.С. Факторы повышения вероятности развития сепсиса при комбинированных радиационно-термических поражениях //Комбинированные радиационные поражения.- Обнинск, 1988.-С.84-88.

24. Будагов Р.С., Нестеренко B.C., Макаров Г.Ф. и др. Обоснование методов профилактики и лечения токсико-инфекционных осложнений комбинированных радиационно-термических поражений //Медицинская радиология.- 1992.-№9-10 .-С .41 -43.

25. Будагов Р.С., Нестеренко B.C., Нурханов Б.М. Энтеросорбция при лучевых поражениях. //Кн. «Энтеросорбция»-Л.: Центр сорбционных технологий.- 1991.-С.265-280.

26. Будагов Р.С. Факторы отягощения исходов комбинированных радиационно-термических поражений //Сб. Радиационные поражения и перспективы развития средств индивидуальной защиты от ионизирующих излучений. М.: Наука.- 1992.-С.28-32.

27. Будагов Р.С., Будагова З.К. Сравнителькая оценка токсичности крови при изолированных и комбинированных радиационно-термических поражениях //Комбинированные радиационные поражения.- Обнинск.-1982.-С.13-16.

28. Бушманов А.Ю. Современные технологии в радиационной медицине //Материалы научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения лиц, подвергшихся радиационному воздействию» 27февраля-1 марта М., 2002.-С.105-106.

29. Бююль А., Цёфель П., SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: //СПб.: -Москва, Санкт-Петербург, Киев.- 2002.- 608с.

30. Валуева С.П., Копылова Е.М., Эльцефон Б.С. и др. Свойство углеродных гемосорбентов с тромборезистентным гидрогелевым покрытием из полиэлектолитного комплекса //Химико-фармацевтический журнал.-1986.-Т.20.-№3.-С.365-370.

31. Васильченко М.В., Важенин А.В., Кондакова Е.Ю. Взгляд радиолога на онкологическую заболеваемость: Материалы научно-практической конференции "Современная лучевая диагностика и лучевая терапия": Тезисы докладов. Челябинск.- 1997.- С.55-56.

32. Васильченко М.В., Важенин А.В., Васильева Т.А. и др. Характер радиоэпителиитов при использовании различной мощности дозы //Сборник научных трудов " Онкология-98".-Челябинск.-1998.-С. 142-143.

33. Вихриев Б.С., Бурмистров В.М. Ожоги //Руководство для врачей. Изд. 2-е, переработанное и дополненное Л., 1986.-272с.

34. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии.-Минск.- 1994.-432 с.

35. Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Фурманчук Е.С. Влияние внутриполостной гамма-терапии с использованием аппаратов Агат-ВУ и

36. Selectron на результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки 16 стадии //Материалы I съезда онкологов стран СНГ: Тезисы докладов-М., 1996.-Т.2-С.449.

37. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.-М.: Наука.- 1972.-168с.

38. Владыка А.С., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П., Габриэлян Н.И. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии //Анестезиология и реаниматология.-1987.-№2.-С.37-42.

39. Власов А.П., Трофимов В.А., Тарасова Т.В. и др. Изменение активности фосфолипазы А2 и перекисного окисления липидов при эндотоксикозе в условиях экспериментального перитонита //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2000.-Т.129.-№1.-С.31-33.

40. Волчегорский И.А., Тишевская Н.В., Кузнецов Д.А. Влияние «средних молекул», выделенных из плазмы крови интактных и обожженных животных, на клеточный состав культур эритробластических островков костного мозга //Вестник РАМН.- 2002.-№2.-С.30-36.

41. Волчегорский И.А., Власов А.В., Лифшиц Г.Е., Лифшиц Р.И. и др. «Средние молекулы» как неспецифические регуляторы активности фагоцитов //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1995.-№2.-С. 159-162.

42. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Валькович А.А. и др. Профилактика лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки //Вопросы онкологии.-1990.-Т.36.-№9.-С.1119-1120.

43. Винокуров В.JI., Жаринов Г.М., Столярова И.В. и др. Результаты локального применения радиомодификаторов при лучевой терапии больных раком шейки и тела матки //Медицинская радиология.-1990.-Т.35.-№9.-С.50.

44. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей //Лабораторное дело.-1984.-№3 .-С. 138-140.

45. Герина Л.С., Баталов А.В., Гороховская Г.Н., Неустроев Г.В. Исследование эндотоксичности у больных миелопролиферативными заболеваниями //Методы детоксикации и иммунокоррекции в экстренной хирургии.-М., 1993.-С.116-118.

46. Гертман В.З. Белковый обмен при комбинированном радиационно-термическом поражении и способ коррекции его нарушений //Автореф. Дисс. канд.мед.наук.-Киев.-1986.-25с.

47. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис //СПб.М., 2001.-350с.

48. Горобец Е.С., Свиридова С.П. Проблемы и специфика интенсивной терапии в онкохирургии //VI ежегодная российская онкологическая конференция: Материалы конференции. Москва.-2002.-С.87-89.

49. Гудэ Ж.З., Кияшко А.А., Саюк Н.П. и др. Перекисное окисление липидов и состояние печени при ожоговой болезни //Украинский биохимический журнал.- 1980.-№1.-С.46-51.

50. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопр. онкол. 1982. - Т.28, №12. - С. 29-37.

51. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Бармина Н.М. и др. Злокачественные новообразования в СССР, 1989-2005 гг. -М., 1990. 147с.

52. Джиордана К. Сорбенты их клиническое применение ( Пер с англ.).-Киев, Высшая школа, 1989-400с.

53. Дорохин К.М., Спас В.В. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации //Анестезиология и реаниматология.-1994.-№1.-С.56-60.

54. Дьяченко П.К., Желваков Н.М. Эндотоксикоз в хирургии //Вестник хирургии.-1987.-№7.-С. 129-135.

55. Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция.- JL: Наука, 1989.-88с.

56. Жаринов Г.М. Прогнозирование реакции злокачественных опухолей шейки матки на облучение //Медицинская радиология.-1986.-№12.-С.2932.

57. Жаринов Г.М. Прогнозирование поздних лучевых повреждений мочевого пузыря и прямой кишки больных раком шейки матки //Медицинская радиология. 1986.-№12.-С.70-73.

58. Жаринов Г.М. Учет поздних лучевых повреждений, возникающих после лечения рака шейки матки //Медицинская радиология. -1986.-№ 2.-С.3133.

59. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки в условиях модификации радиочувствительности нормальной и опухолевой ткани //Дис. докт. мед. наук. М., 1993. - 298 с.

60. Железко В.Ф., Дрик Ф.Н. Обменный плазмоферез в комплексном лечении эндотоксикозов //Здравоохранение Беларусии.-1990.-№2.-С.14-16.

61. Иванова А.Б., Воронина И.А., Бонацкая JI.B., Глинский Г.В. //Тезисы докладов Республиканской Конференции «Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии», 18-19 ноября Ташкент, 1982.-С.70-71.

62. Иммунодефицитные состояния. /Под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин //СП6.2000.-561 с.

63. Кендыш И.Н. Биохимические механизмы радиобиологического эффекта на уровне организма //Итоги науки и техники: Радиационная биология.-М.:ВНИТИ.- 1974.-Т.2.-С.5-43.

64. Киселев П.Н. Значение бактериальных эндотоксинов в патогенезе острой лучевой болезни //Радиационная микробиология, иммунология.- М., 1977.-С.31-32.

65. Киселев П.Н., Шульс Т.С. Определение содержания бактериальных эндотоксинов в крови животных и людей, подвергнутых облучению //Лабораторное дело.- 1981.-№9.-С.561-563.

66. Киселев С.В., Зубаиров Д.М., Киршин С.В. Влияние радиационного воздействия на взаимодействие протромбина с фрагментами клеточных мембран //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002,-Т.134.-№11.-С.515-518.

67. Киселева М.В., Крикунова Л.И., Мардынский Ю.С., Сидоркина Л.И. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки на аппарате147

68. Selectron» с использованием источников Cs средней активности //Российский онкологический журнал.- 1999.-№5.-С.4-7.

69. Коган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов //Итоги науки и техники /Серия биофизика.-Т. 18.-М., 1984.-193с.

70. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса //Пособие для врачей.-Санкт-Петербург.- 2002.-48с.

71. Комаров Б.Д., Лужников Е.А., Герасимова Л.И. и др. Применение детоксикационной гемосорбции для лечения ожоговой токсемии //Хирургия.- 1984.-№11.-С.6-10.

72. Комплексное лечение поздних лучевых повреждений кишечника //Методические рекомендации. Сост.:Бардычев М.С.-Обнинск.-1991.-12с.

73. Коноплянникова О.А., Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток эпителия кишечника. Сообщение 1. Радиобиология.- 1973.-Т.13.-N4.-C.531-533.

74. Коннова JI.А. Протеолиз при остром лучевом поражении млекопитающих, закономерности и диагностическое значение //Автореф. дисс. .докт.мед.наук.-Л., 1989.-44с.

75. Копылов В.А., Ревин А.Ф., Юров С.С. и др. О природе токсических свойств плазмы крови гамма-облученных крыс /Радиобиология.-1990.-T.30.-B.3.-C.335-338.

76. Костеша Н.Я., Лицкевич Л.А., Купцов В.М. Взаимообусловленность нарушений функций отделов желудочно-кишечного тракта при острой лучевой болезни //Тезисы докладов I Всесоюзного радиобиологического съезда.- Пущино.-1989.-С.204-205.

77. Костромина К.Н., Фалилеева Е.П., Титова В.А. и др. Стандартизация методов лучевой терапии в онкогинекологии //Тезисы докладов Всесоюзной конференции «Стандартизация методов лучевой терапии» Л., 1983.-С.103-104.

78. Костромина К.Н., Виноградова Л.И., Симакина Е.П. и др. Внутриполостная термогамма-терапия рака матки //Медицинская радиология.-1989.-№ 1 .-С.50-54.

79. Костромина К.Н., Фадеева М.А., Бочаров А.П. и др. Внутриполостная лучевая терапия гинекологического рака источниками Со60 низкой активности (simple afterloading) //Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 1996.-№2.-С.53-58.

80. Костромина К.Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака //Медицинская радиология и радиационная безопасность.-2001 .-т.46.-№ 1 .-С.48-51.

81. Косенко И.А., Океанова Н.И. Лучевые реакции при применении радионуклида Cs137 в сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки /Я съезд онкологов стран СНГ: Тезисы докладов. М., 1996. - С. 460.

82. Кравец О.А. Сравнительная оценка эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с внутриполостным облучением источниками 60Со и 137Cs //Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1997.-24 с.

83. Кравец О.А., Марьина JI.A., Нечушкин М.И. Результаты сравнительной оценки эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки //Сборник научных трудов "Онкология-98". -Челябинск, 1998.-С. 156-158.

84. Крауз B.C., Крикунова Л.И., Корякина Л.П. и др. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки //Медицинская радиология-1988.-№ 4.-С.50-53.

85. ЮО.Крикунова Л.И., Киселева М.В., Мардынский Ю.С. и др. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки на аппарате «SELEKTRON» с использованием источников 137 Cs средней активности //Российский онкологический журнал.-1999.-№5.-С.4-7.

86. Ю2.Крикунова Л.И., Нестеренко B.C., Будагов Р.С., Яценко Е.М. Профилактика лучевых осложнений при лечении онкогинекологических заболеваний //V Всеросийский съезд онкологов "Высокие технологии в онкологии". Казань.- 2000.-Т.2.-С.451-452.

87. ЮЗ.Крикуновский К.В., Крейнес В.М., Хромов А.С. и др. Нарушение функции сердечно-сосудистой системы при молниеносном сепсисе //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1989.-№1.-С.52-54.

88. Кровь-индикатор состояния организма и его систем //Ред. Р.В.Ставицкий, М.МНПИ.- 1999.-160с.

89. Ю5.Крылов А.А., Беляков Н.А., Санего А.В., Столов С.В. Энтеросорбция при язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта с сопутствующим дисбактериозом кишечника //Терапевтический архив.- 1996.-№2.-Т.68.-С.24.

90. Юб.Кудряшов Ю.Б. Радиотоксины, их природа и роль в биологическом действии радиации высокой энергии.-М.: Наука, 1966.-119с.

91. Кузин A.M. Структурно-метаболическая гипотеза в радиобиологии.-М.: Наука, 1970.-172с.

92. Ю8.Кузин М.И., Заец Т.Л. Нарушения метаболических процессов в патогенезе ожоговой болезни и пути их коррекции //Хирургия.-1981.-№5.-С.35-48.

93. Ю9.Кузин А.М., Копылов В.А., Вернигорова Л.А. и др. Исследование хиноидных радиотоксинов в крови гамма-облученных собак //Радиобиология.-1987.-Т.27.-В.5.-С.614-617.

94. О.Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Колесникова Н.В. и др. Иммунокорригирующее лечение при инфекциях вопросы стратегии //Успехи клинической иммунологии и аллергологии /Под ред. А.В. Караулова.-М.: Медицина.-2001.-Т2.-С. 199-230.

95. Ш.Лавров В.А., Заец Т.Л., Морчук А.И. Среднемолекулярные пептиды и интоксикация у обожженных //Тезисы III Всесоюзной конференции по проблеме «Современные средства первой помощи и методы лечения ожоговой болезни».-М.,-С. 157-160.

96. Лифшиц Р.И. Экспериментально-клиническое обоснование некоторых путей профилактики и лечения токсемии при комбинированных радиационно-термических поражениях //Комбинированные радиационные поражения.- Обнинск.-1985 .-С. 102-105.

97. Лифшиц Р.И. Ожоговая токсемия //Современные проблемы патогенеза и клиники.-Челябинск.-1986.-117с.

98. Лифшиц Р.И. Биохимические методы оценки тяжести эндогенной интоксикации у больных с термическими ожогами //Инструктивно-методическое письмо.-Челябинск, 1988.-17с.

99. Лифшиц Р.И. Система комплексной дезинтоксикационной терапии при комбинированных радиационно-термических поражениях //Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения комбинированных радиационных поражений.- Обнинск.-1989.-Ч.1.-С.8-14.

100. Пб.Лифшиц Р.И., Ефименко Г.П., Корытный B.C. и др. Роль среднемолекулярных пептидов в патогенезе синдрома взаимного отягощения при комбинированной радиационно-термической травме //Комбинированные радиационные поражения.-Обнинск.-1985.-С. 106-110.

101. Лобан К.М., Митирев Ю.Г., Жеребцов Л.А. и др. Эффективность препарата энтеродез при острых кишечных инфекциях //Гематология и трансфузиология.- 1983 .-№9.-С.З 7-40.

102. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция .-М.: Медицина, 1985.-288с.

103. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Муселиус С.Г. Пути повышения эффективности экстренной детоксикации организма при острых экзо- и эндотоксикозах //Анестезиология и реаниматология.- 1993.-№1.-С.56-65.

104. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Марупов A.M. Особенности диагностики и лечения синдрома эндотоксикоза при острых отравлениях химической этиологии //Анестезиология и реаниматология.- 2002.-№2.-С.9-14.

105. Лысиков Ю.А. Сорбция, как начальный этап всасывания в тонкой кишке //Тезисы докладов IV Всесоюзного симпозиума «Мембрана щеточной каймы». Рига. 2-4 апреля 1990.-С.73-75.

106. Лыткин М.И., Костин Э.Д., Костюченко А.Л., Терешин И.М. Септический шок.-Л.: Центр сорбционных технологий.- 1989.-240с.

107. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство.-ВОЗ.-М.: Медицина, 2000.-338с.

108. Мазур Л.И., Николайчик В.В., Астапенко В.Г., Остапенко В.А. Осложнения экстракорпоральной гемосорбции и их предупреждение //Вестник хирургии.-1983 .-Т. 130.-№6.-С. 114-119.

109. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации //Эфферентная терапия.-2000.-Т.6.-№4.-С.З-14.

110. Малаховский В.И., Виноградова В.Г. Оценка токсемии и показателей перефирической крови собак после облучения в высоких дозах //Радиобиология.- 1987.-Т.27.-В.4.-С.550-555.

111. Мардашко А.А. Глюконеогенез в тканях животных после комбинированного радиационно-термического поражения //Комбинированные радиационные поражения.- Обнинск.- 1988.-С.113-117.

112. Мардынский Ю.С., Титова В.А., Крикунова Л.И. Рак эндометрия. Клиника, диагностика, лучевое и комплексное лечение. /Под ред. Академика РАМН А.Ф.Цыба.-Обнинск.: МРНЦ РАМН.- 2002.-104с.

113. Маркелов И.М., Вихриев Б.С., Туликова З.А. Содержание молекул средней массы в сыворотке крови больных с ожогами при лечении гемосорбцией //Вопросы медицинской химии.- 1983.-№3.-С.105-108.

114. Мартынюк В.В., Беляков Н.А., Фридман М.Х., Соломенников А.В. Энтеросорбция в предоперационном периеде у больных раком толстой кишки//Вопросы онкологии.- 1989.-№4.-С.441-445.

115. Мешалкин Е.Н., Сергиевский B.C., Сувернев А.В., Глейм Г.К. Трипсинемия в реакциях организма на повреждение //Новосибирск.: Наука.-1982.-С.81.

116. Методы прогнозирования, профилактики и учета лучевых повреждений мочевого пузыря и прямой кишки у больных раком шейки матки //Методические рекомендации (составители: В.В. Холин, Г.М. Жаринов, С.Ф. Вершинина, О.И. Дранькова).-Л., 1985.-22с.

117. Микаэлян Н.П. Влияние гемосорбции на некоторые биохимические и гематологические показатели крови при травматическом токсикозе //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1987.-№3.-С.45-47.

118. Мирошниченко И.В., Рябинина И.Д., Шарова Н.И. и др. Методические подходы к анализу пострадиационных нарушений лимфо- и гемопоэза //Радиационная биология, радиоэкология.- 1994.-Т.34.-В.4-5.-С.467-473.

119. Митрохина М.В. Сорбционные методы детоксикации в онкологии //Вопросы онкологии.- 1986.-№10.-С.З-11.

120. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO) /Ред. русского перевода Тюляндина С.А., Переводчиковой Н.И., Носова Д.А. -М.: издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002.-52с.

121. Мовшев Б.Е., Недошивина Р.В. Ожоговый токсин, его идентификация и биологическая активность //Гематология и трансфузиология.-1986.-Т.31.-№8.-С.49-54.

122. Молчанов О.Е. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерликином-2 //Пособие для врачей.-Санкт-Петербург.- 2002.-83с.

123. Молчанов О.Е., Попова И.А., Козлов В.К. Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей //СПб.: Изд-во С/П. ун-та.-2001.-88с.

124. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина -2 в онкологии.// Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1.-№3.-С.38-47.

125. Молюк Е.Д., Гебель В.В., Борисов В.А. Экспериментальная клиническая оценка эффективности углеродных сорбентов по отношению к эндотоксинам энтеробактерий //Сорбенты медицинского назначения и механизмы их действия. Донецк.- 1988.-С.154-155.

126. Муселиус С.Г., Шиманко И.И., Александрова И.В. и др. Актуальные вопросы диагностики и лечения острых эндотоксикозов. //Неотложная абдоминальная хирургия (справочное пособие для врачей)/ Под ред. А.А. Гринберга. // М.: Триада-Х, 2000.-С.-28-30.

127. Муселиус С.Г., Казакова Н.П., Мокроусова М.М., Рык А.А. Особенности эндотоксикоза при острых отравлениях //Анестезиология и реаниматология -М., 2001.-С.-28-31.

128. Нестеренко B.C., Нурханов Б.М., Пискарев А.В., Яценко Е.М. Изменение Функций тонкой кишки под влиянием сорбентов у крыс с КРТП //Радиобиология.- 1991.- Т.31.- В.2.-С.275-278.

129. Нестеренко B.C., Яценко Е.М., Лысенко Г.С. и др. Развитие токсемии после облучения и термического поражения //Сб. «Радиационные поражения и перспективы развития средств индивидуальной защиты от ионизирующих излучений». М., 1992.-С.28-32.

130. Нестеренко B.C., Яценко Е.М., Лысенко Г.С. Развитие ожоговой токсемии у крыс, перенесших длительное облучение //Радиационная биология. Радиоэкология. 1993.-Т,33.-В.2(5).-С.620-622.

131. Нестеренко B.C., Яценко Е.М. Развитие токсемии после ожога и хронического облучения //Тезисы 2-й Международной конференции "Радиобиологические последствия аварий на атомных электростанциях". М.,РАН.- 1994.-Т.2.-С. 175.

132. Нестеренко B.C., Насибов С.М., Будагов Р.С., Яценко Е.М. Антитоксическая эффективность некоторых энтеросорбентов -производных хитозана при КРТП //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-Т.5 7 .-N6 .-С .59-61.

133. Нестеренко B.C., Макаров Г.Ф., Яценко Е.М, Болдуева Н.Г. Влияние сорбентов различного химического строения на бактериальную токсемию после радиационно-термического поражения. //Радиобиология. Радиоэкология. -1995.-T.35.-B.3.-C.388-390.

134. Нестеренко B.C., Рачковская JI.H., Будагов Р.С., Яценко Е.М., Бурылин

135. C.Ю. Эффективность применения синтетических углерод минеральных сорбентов при комбинированных радиационно-термических поражениях //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.-T.58.-N5.-C.65-67.

136. Нестеренко B.C., Будагов Р.С., Рачковская JI.H., Яценко Е.М. Сравнительная эффективность нового энтеросорбента "СИАЛ" при КРТП крыс //Сб. «Проблемы клинической и экспериментальной лимфологии» СО РАМН, Новосибирск.- 1996.-С.175-176.

137. Нестеренко B.C., Будагов Р.С., Яценко Е.М. Детоксикационная эффективность энтеросорбции при КРТП. //Сб. «Актуальные проблемы комбустиологии, реанимации и экстремальной медицины». Челябинск.-1996.-С.48-50.

138. Нестеренко B.C., Яценко Е.М., Пискарев А.В. Особенности развития эндогенной интоксикации после хронического лучевого воздействия итермической травмы //Радиобиология. Радиоэкология.-1997.-Т.37.-В.2.-С.161-164.

139. Нестеренко B.C., Будагов Р.С., Яценко Е.М., Макаров Г.Ф., Чуреева JI.H. Антитоксические свойства окиси магния при КРТП //Радиобиология. Радиоэкология.-1998.-Т. 3 8 .-В .4.-С .591-594.

140. Ш.Нестеренко B.C., Крикунова Л.И., Будагов Р.С., Яценко Е.М. Лечение лучевых эндотоксикозов у онкогинекологических больных //III Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Турция. Анталия. 2000.

141. Нестеренко B.C., Крикунова Л.И., Яценко Е.М. Профилактика эндотоксикозов при лечении онкогинекологических заболеваний //Тезисы 2 Съезда онкологов стран СНГ. Украина. Киев. 23-26 мая. 2000.-N1046.

142. Нестеренко B.C., Крикунова Л.И., Яценко Е.М. Диагностика и лечение эндотоксикозов при лучевой терапии рака шейки матки /ЯV Российская онкологическая конференция. М., 2000.С.26-27.

143. Нестеренко B.C., Крикунова Л.И., Яценко Е.М., Салманова К.О., Хакаю И.Л. Ранняя диагностика и профилактика воспалительных реакций при лучевой терапии онкогинекологических заболеваний //Российский онкологический журнал.-2003.-ЖЗ.-С.24-26.

144. Николаев В.Г., Стрелко В.В. Гемосорбция на активированных углях.-Киев: Наука думка.- 1979.-287с.

145. Николаев В.Г., Стрелко В.В, Коровин Ю.Ф. и др. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции //Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине.-Харьков.- 1982.-С.112-114.

146. Николайчик В .В., Федулов А.С., Бычко Г.Н., Климкович В.А. Роль пептидов при различных патологиях //Труды III Всесоюзной межуниверситетской конференция по физ-хим. биологии. Тбилиси. 2529 октября 1982.- Ч.2.-С.364-365.

147. Патогенез и лечение комбинированных радиационно-термических поражений на этапах медицинской эвакуации //Под ред. профессора А.Ф.Цыба, А.И. Бритуна.-М., 1989.-128с.

148. Пасечка Н.В., Сморщак С. А. Морфологическая характеристика слизистой оболочки тонкой кишки в ранние сроки ожоговой болезни //Клиническая хирургия.- 1988.-№3.-С.42-43.

149. Пекарский Д.Е., Малясов Г.Д. Дренирование грудного лимфатического протока в терапии острой токсемии при термических ожогах //Клиническая хирургия.-1979.-№3 .-С.7-10.

150. Пименов А.А., Тотолян А.А., Бывалов А.А., и др. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний //Вестник российской академии медицинских наук 2003.-№6.-C.3-9.

151. Пинчук Л.Б., Романова А.Ф., Николаев В.Г. и др. Ранняя дезинтоксикационная терапия в комплексе лечения заболеваний, связанных с нарушением кинетики стволовой клетки //Тезисы докладов I Всесоюзного съезда гематологов и трансфузиологов.-М., 1979.-С.272.

152. Повстяной Н.Е., Козинез Г.П. Патогенез и основы направленной терапии острого периода ожоговой болезни у детей //Клиническая хирургия.1989.-№3.-С.22-25.

153. Пономарева Т.В. Особенности лучевых поражений кишечника при внешнем и внутреннем облучении //Актуальные проблемы радиационной безопасности в медицине. Итоги и перспективы.- Л., 1988.-С.48-57.

154. Практическое руководство по лучевой терапии. Лучевая терапия в лечении рака. -ВОЗ.-М.: Медицина,- 1981.-188с.

155. Преображенский В.Н., Ушаков И.Б. Лядов К.В. Активационная терапия в системе медицинской реабилитации лиц опасных профессий М., Медицина.-2000.-320с.

156. Пужевский А.С. Кардиотропное действие среднемолекулярных пептидов крови при термических ожогах //Автореф. дисс. . канд.мед.наук.-Челябинск.-1988.-24с.

157. Радькова О.А., Пахомов С.М., Белков С.А., Пугачев В.Ф. Спленоцитотоксический тест- индикатор токсемии у онкологических больных //Лабораторное дело.-1991 .-№ 11 .-С.50-52.

158. Рахманова А.Г., Сулейманов В.К. Применение полифепана в комплексном лечении вирусного гепатита В с синдромом холестаза //Методические рекомендации-М., 1990.

159. Ремизова М.И. Протеолиз и средства борьбы с ним при ожоговом шоке //Тезисы докладов V научно-практической конференции по проблеме термических повреждений. -М., 1986.-С.25-26.

160. Ременник Л.В., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России //Российский онкологический журнал.-1997.-№6.- С.4-8.

161. Риттер Н.К., Пинчук Л.Б. Влияние экстракорпоральной гемосорбции на митотическую активность клеток костного мозга у животных с острой эндогенной интоксикацией //Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине.-Харьков.- 1982.-С.251-252.

162. Руководство по лечению комбинированных радиационных поражений на этапах медицинской эвакуации /Под ред. профессора Е.А. Жербина -М., 1982.-146с.

163. Рысс Е.С., Рябов С.И., Лушкин М.Б. Сравнительная оценка эффективности клинического использования сорбентов типа СКН-4М, СКТ-6А и полифепана при лечении больных с хронической почечной недостаточностью // Терапевтический архив.- 1996.-Т.68.-№8.-С.39.

164. Рыбачков В.В., Малофеева Э.В. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации //Клиника и лечение эндотоксикации при острых хирургических заболевания .-Ярославль.-1986.-С.5-43.

165. Рябинин В.Е., Налимов А.Г., Лифшиц Р.И. Влияние термической травмы и среднемолекулярных пептидов на хемилюминесценцию плазмы крови //Вопросы медицинской химии.-1988.-№6.-С.60-64.

166. Рябинин В.Е., Лифшиц Р.И. Состояние и возможные механизмы нарушений кислородзависимых процессов при ожоговой болезни // Вопросы медицинской химии.-1990.-Т.36.-№1.-С.7-13.

167. Рябцев В.Г., Джейранов Ф.Д., Горбовицкий Е.Б. и др. Синдром интоксикации у больных острой кишечной непроходимостью //Хирургия.-1990.-Ж7.-С.63-68.

168. Савченко Н.Е., Остапенко В.А., Пилотович B.C., Николайчик В.В. /Кн.: Актуальные проблемы гемосорбции. Труды II МОЛГМИ / Ред. Лопухин Ю.М. Сер. «Хирургия».-1980.-В.32.-С.46-62.

169. Святов И.С., Шилов A.M. Магний природный антогонист кальция //Клиническая медицина.-1996.-№3 .-С.54.

170. Сейланов А.С., Нурханов Б.М. Влияние энтеросорбции на перекисное окисление и антиоксидантную активность липидов печени и крови при комбинированной термической травме //Вопросы медицинской химии.-1990.-Т.36.-№5.-С.61-63.

171. Сидоренко С.В. Место бактерий в живой природе //Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.-Т.2.-№2.-С.61-63.

172. Симбирцев C.A., Беляков Н.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций //Тезисы международного симпозиума «Эндогенные интоксикации».- С.-Пб.: Центр сорбционных технологий.-1994.-С.5-9.

173. Симонова Л.И., Скобельцина Е.С., Мартыненко И.Г. Влияние гемосорбции на иммунный статус организма в условиях острой эндогенной интоксикации //Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в хирургии.-Ташкент.-1984.-С.136-137.

174. Скоупс Р. Методы очистки белков. М.: Мир, 1985.-С.342.

175. Снежкова Е.А. Разработка и экспериментальная оценка новых средств сорбционной терапии лучевых поражений //Автореф. дис. канд.мед.наук.-Киев.-1988.

176. Спас В.В., Павлович С.А., Дорохин К.М. Оценка тяжести эндотоксикоза и эффективности детоксикационной терапии //Клиническая лабораторная диагностика.-1994.-4.-С.7-9.

177. Степанов С.А., Грачева Н.В., Шенкман Б.З. Изменение желудочно-кишечного тракта при бактериальном эндотоксикозе //IV Всесоюзный съезд гастроэнтерологов.- 1990.-С.727-728.

178. Столярова И.В. Оптимизация лучевого и комбинированного лечения больных раком тела матки в условиях модификациирадиочувствительности опухоли //Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- СПб.-1995.-43с.

179. Сухомлинов Я.П., Чайка Я.П., Монастырская С.С., Демида Е.Н. Исследование отдельных ферментов гликолиза энтероцитов тонкого кишечника крыс при воздействии ионизирующей радиации //Радиационная биология. Радиоэкология. -1993.-T.33.-B.2.-C.255-264.

180. Титова В.А. Автоматизированная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза//Дис. докт. Мед.наук.-М., 1988.-459с.

181. Тогайбаев А.А., Кургузкин А.В., Рикун И.В., Нарибжанова P.M. Способ диагностики эндогенной интоксикации //Лабораторное дело.-1988.-№9.-С.22-24.

182. Туликова З.А. Среднемолекулярные уремические токсины //Вопросы медицинской химии.- 1983.-Т.29.-№1.-С.2-10.

183. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии.- М.: Мир.- 1981.-С.201.

184. Уманский М.А., Пинчук Л.Б., Пинчук В.Г. Синдром эндогенной интоксикации.-Киев: Наука думка.- 1979.-201 с.

185. П.Ушакова Г. А. Клинико-дозиметрическое обоснование и радиобиологическая оценка внутриполостной лучевой терапии больных раком тела матки //Автореф. дис канд. мед. наук. С/П., 1993. - 19 с.

186. Фаршатов М.Н., Куренной Н.В., Ненарокова Л.И. Царегородцев А.А. Терминология и классификация комбинированных радиационных поражений //Комбинированные радиационные пораженийя.-Обнинск.-1978.-С.З-6.

187. Фаршатов М.Н. Особенности клиники и оказание медицинской помощи при комбинированных радиационных поражениях //Военная радиология /Под ред. Е.В. Гембицкого и В.Г. Владимирова.-Л., 1985.-С.119-130.

188. Федоров Н.А. Мовшев Б.Е., Недошивина Р.В., Кояркина И.К. Ожоговая аутоинтоксикация. Пути иммунологического преодоления.-М.,1985.-256с.

189. Фролов А.Ф., Николаев В.К., Лекартович Л.С. Энтеросорбция в лечении больных вирусным гепатитом //Клиническая медицина.-1986.-№11.-С.82-88.

190. Фрейдлин И.С., Артеменко Н.К., Фрейдлин Т.С. Структурно-функциональные сопоставления при изучении действия иммунорегуляторных пептидов на мононуклеарные фагоциты //Итоги науки и техники. Серия «Иммунология».-М., 1988.-Т.26.-С.151-156.

191. Цыбулина Л.И. Сочетанная лучевая терапия рака тела матки с использованием источников высокой активности на аппарате Агат-В //Автореф. дис.канд. мед. наук.-Обнинск.-1983.-27с.

192. Чазов Е.И., Ильин Л.А., Гуськова А.К. Ядерная война: медико-биологические последствия. Точка зрения советских ученых-медиков. Изд.АМН.-1984.-264с.

193. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема //Российский онкологический журнал.-1998.-№3-С.8-21.

194. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы //Казанский медицинский журнал.-2000.-Т.81.-№4- С.241-248.

195. Чурляев Ю.А., Григорьев Е.В., Шерстобитов А.В. и др. Характеристика некоторых компонентов системной воспалительной реакции у больных с распространенным перитонитом //Анестезиология и реаниматология.-2003.-№2.-С.31-33.

196. Шалимов С.А., Кейсевич JI.B., Кабан А.П. Проблема детоксикации организма на современном этапе //Клиническая хирургия.- 1988.-ЖЗ.-С.66-68.

197. Шаповал А.И. Роль фактора некроза опухоли в летальности при эндотоксиновом шоке у мышей, пресенсибилизированных сывороткой мышей опухоленосителей //Бюллютень экспериментальной биологии и медицины.- 1993.-№1.-С.57-59.

198. Шенкман Б.З., Грачева Н.В. Бактериальные эндотоксины и заболевания пищеварительной системы //Казанский медицинский журнал.-1989.-Т.70.-№4.-С.303-306.

199. Шеянов С.Д. Сорбционная детоксикадия при тяжелой механической травме и ее осложнениях //Вестник хирургии.-1986.-№7.-С.137-141.

200. Шиманко И.И., Суздалева В.В., Галкина Г.С. и др. Применение энтеродеза и энтеросорба у больных с различной патологией, сопровождающееся тяжелым эндотоксикозом //Гематология и трансфузиология.-1984.-Т.29.-№ 11 .-С .31 -3 5.

201. Шиманко И.И., Комаров Б.Д. Сорбционная детоксикация при неотложных состояниях //Хирургия.-1991 .-№ 11 .-С .22-28.

202. Шоно Н.И., Баскаева Н.М., Метод определения белка по Бредфорду: область применения, преимущество, недостатки //Лабораторное дело.-1989.-№4.-С.4-7.

203. Штыхно Ю.М., Недошивина Р.В. Состояние микроциркуляции и уровень токсичности в динамике ожогового шока разной тяжести у крыс //Вестник АМН СССР.-1976.-№8.-С.52-61.

204. Шульс Т.С. Изучение бактериального эндотоксикоза при различных формах лучевого поражения //Автореф. Дис. . канд.биол.наук.-Л., 1982.-24с.

205. Энтеросорбция /Под ред. Н.А. Белякова. Л.: Центр сорбционных технологий.-1991.-С.265-280.

206. Яковлева И.И., Тимохов B.C., Ляликова Г.В. и др. Высокообъемная гемодиафильтрация в лечении сепсиса и полиорганной недостаточности: два способа элиминации TNF-a //Анестезиология и реаниматология, 2001.-№2.-С.46-48.

207. Ярилин А.А., Шарапова Н.И., Кузьменок О.И. и др. Изменения в иммунной системе пострадавших от действия факторов аварии на ЧАЭС, проявления, природа, возможные последствия //Радиационная биология. Радиоэкология.-1996.-Т.36.-Вып.1.-С.587-600.

208. Ярмоненко С.П. Клиническая радиобиология и лучевая терапия //Медицинская радиология.-1984.-№ 12.-С.З-12.

209. Яценко А. А. Современные методы детоксикационной сорбции //Хирургия.-1985.-№ 10.-с. 123-129.

210. Abouna G., Gary R., Hull С. et al. Pig liver perfusion in hepatic coma //Lancet, 1968.-V.2-№7569.-P509-514.

211. Andrada I.D., Kumimoto K., Van Wagenen R. et al. Coated absorbents for direct blood perfusion //Trans. ASAI0.1971.-V.7.-P.222-228.

212. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer / Ed. by Pettersson et al. Stockholm, 1985.- V.19. - P.20.

213. Aoyama H., Suzuki K., Izawa Y. Mitochondia-toxin activity in burned human skin: relation to severity of burn and period after burns //Burns. 1982.-V.9.-№1.-P. 13-16.

214. Azavedo I.C.S., Azbutholt J.R. Toxicity of staphylococcal toxin shock syndrome toxin I in the rabbits //Infect. Immunol., 1984.-V.46.-№2.-P.314-317.

215. Bazin H. Pathogenesis of microbiological infection after radiation injury //Commission of the European communities, Brussels, Luxembourg, 1981.-135p.

216. Beger H.G., Gegler H., Rraas E. etal. Endotoxin bei bakterieller Paritonitic //Chirurg, 1981 .-Bd.52.-№2.-P.71-88.

217. Bergstronj., Asaba Y., Furst P., Gordon A., Quadracci L., Zimmermann L. /Proc. 6 th Int. Cong. Nephrol., Florence. Basel: Karger, 1976.-P.600-611.

218. Bertok L. Radio detoxified endotoxin as a potent simulator of nonspecific resistance //Prospect.Biol.med., 1980.-V.24.-№l.-P.61-66.

219. Bonomin V. Foreword of hemoperfusion and uremia. -Int/ Contribution to Nephrology. Basel, 1982.-V.29.-P. 1-2.

220. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine disphosphate and its reversal//Nature, 1962.-V.194.-P.927-929.

221. Braude A.I., Carey F.I., Sutherland D. et al.Studies with radioactive endotoxin I The use Cr51 to label Endotoxin of Escherichia Coli //J. Clin.Invest., 1955.-V.34.-P.850-857.

222. Cengiz M., Akbulut S., Atahan I.L. et al. Acute phase response during radiotherapy //Intern.J. Radiation Oncolody Biol.Phys.-2001.-v.49.-№4.-p.1093-1096.

223. Chang T.M.S. Haemoperfusions over microencapsulated absorbent in a patient with hepatic coma Clinical //Lancet, 1971.-V.2-№7791.-P.l371-1372.

224. Champlin R. Treatment for victims of nuclear accidents //Rad. Res., 1988.-V.l 13.-№2.-P.205-210.

225. Chang T.M.S. Haemoperfusions over microencapsulated absorbent in a patient with hepatic coma Clinical //Lancet, 197l.-V.2-№7791.-P. 1371-1372.

226. Chang T.M.S. Assessment of clinical triall of charcoal haemoperfusion in uremic patients //Clin. Nephrol., 1979.-V.1 l.-P.l 1-119.

227. Chassagne D., Sismondi P., Horiot J.C. A glossary for reporting complications of treatmen in gynecological cancers //Radiother. Oncology.-1993.- №26.- P. 195-202.

228. Chassagne D., Sismondi P.J.C. et al. A glossary for complications of ment in ginecological tract //Radiother. Jncol.-1993.-V.26.- P.195-202.

229. Chen T. S. N., Leevy С. M. //Brit. J. Exptl Pathol, 1973.-V.54.-№6.-P.591-596.

230. Coia L.R., Won M., Lanciano R. et al. The patterns of Care outcome study forjcancer of the uterine cervix : results of the 2 national practice survey // Cancer.- 1990.- № 66.- P.2451-2456.

231. Coia L., Myerson R., Tepper J. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1995.- Vol. 31.- No 5.-P. 1213-1236.

232. Conklin I.I., Walker R.I., Hirsch E.F. Current concepts in the management of radiation injuries and associated trauma //Surg. Gynecol. Obstet., 1983.-V.156.-№6.-P809-829.

233. Crentzberg C., Althol V., de Hoog M. et al. Quality control study of the accuracy of patient positioning in irradiation of pelvic fields //Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys.- 1966.- Vol. 34.- No 3.- P.697-708.

234. Curreri P.W. Future areas of research in the metabolism of burned patients //J. Trauma, I981.-V.21.~№8.-Suppl. I.-P.711-712.

235. Deitch E.A., Berg R.D. Effect of bacterial overgrowth and antibiotics on the translocation of the GI tract microflora in burned rats //J. Trauma, 1983.-V23.-№7.-P633-634.

236. Deitch E.A., Winterton J., Berg R. Thermal injury promotes bacterial translocation from the gastrointestinal tract in mice with impaired T-Cell-mediated immunity //Arch.Surg., 1986.-V.-121 ,-Nl .-P.97-101.

237. Deventer S.J.H. et al. Intestinal endoxemia. Clinical significance.-Gastroenterology, 1988.-V.94.-P.825-831.

238. Easwood M. The medicine of nuclear warfare. A clinical dead end //Lancet, 1981 .-V.6-№8232.-P. 1252-1253.

239. Eggert W„ Scigalla P., Noack C.Z. //Urol, and Nephrol., 1981.-V.74.-№5.-P.391-399.

240. Eisman В., Bond V. Surgical care of nuclear casualties // Surg. Gynecol. Obstet., 1978.-V.146.-№6.-P877-883.

241. Fukushima R., Alexander JW., Gianotti L., Pyles Т., Ogle CK. Bacterial translocation-related mortality may be associated with netrophil-mediated organ damage //Shock, 1995.- V.3.-№5.-P323-328. May.

242. Funck-Brentano J.L., Man N.K., Sausse A., Zingraff J., Boudet J., Becker A., Gucille G. // Trans. Amer. Soc.Artif. Org., 1976.-V.22.-№2.-P.292-297.

243. Ganesan S. Use of Cesium 137 sources in gynaecological cancer treatment: Proceedings of the IAEA Regional training course on Brachytherapy of the uterine cancer using manual and remote after-loading techniques. Venue, 1986. -P.100-101.

244. Geraci J.P., Jacson K.L., Mariano M.S.The intestinal radiation syndrome. Sepsis and endotoxine //Rad. Res., 1985.-V.101.-№3.-P.442-450.

245. Godon J.P. //Nephron, 1975.-V.14.-№5.-P.382-389.

246. Guo Z., Shehg Z., Gao W. Escharectomy during burn shock stage contributed to controllihg or alleviating infectious complication (Chinese) /Chung-Hua Wai Ко Tsa Chih // Chinese J. of Surgery, 1995,- V.33.-№7.-P.406-408.-Jul.

247. Hangstam k.E., Larssen L.E., Thysell H. Experimental studies charcoal hemoperfusion in phenobarbitall intoxication and uremia including histopathological findings //Acta Med.Scand., 1966.-V.180.-P.593-603.

248. Hirasawa H., Odaka M., Kobayshi H. et al. Эффективность и ограничение очистки крови при лечении множественной недостаточности органов //Jinozaki, 1985.-V.14.-№2.-P.599-602.

249. Horowits М., Yeon Е., Muecke Т. Et al. Retrospective study of the effects of pelvic irradiation for carcinoma of the cervix on gasrointestinal function // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1993. V.26, № 2. - P. 229 -239.

250. Inamoto H., Inamoto N. /Igaku No Ayurni, 1978.- V.104.-№5.-P.322-334 (Chem. Abstr., 1978.-V.88.-№21.-P.398, abstr. №150055)

251. Klein A., Sarmecka -Keller M., Hanicki Z.-Clin. Chim. Acta.-1978.-V.90.-P.7-11.

252. Kumegama M., Hiromatsu M., Yamada T. et al. Effect of intermediate-sized molecular component in uremic seranerve tissues in vitro //Brain Res., 1980.-V.198.-№29.-P.234-238.

253. Lagadec P., Onier N., Fady C., Reisser D., Lejeune P., Ieannin I.-F. //Therapeutik effects of endotoxin, Lentinan and OK 432 on rat peritoneal carcinomatoses: role of macrophage / англ. Экспер. онкология ,1991.-13.-№5.-C.43-48.

254. Lamberts В., Brunner H., Ochs A. G., Spellerberg P., Heintz R. //Clin. Nephrol., 1976.-V.6.-№5.-P.465-472.

255. Larson N.L., Hill F.G. Amine formation and metabolic activity of microorganisms in the ileum of young swine fed chlortetracycline //J. Bacteriology, 1960.-V.80.-№2.-P.188-192.

256. Levenson S.M., Gruber Ch., Watford A Bum sepsis bacterial interference with pseudomonas aeruginosa //J. Trauma, 1981 .-V21 .-№5 .-P364-371.

257. Ljunghusen O., Berg S., Hed J., Lundahl J., Nettelbland H., Sjogren F., Stendahl O. //Transient endotoxemia during burn Wound revision causes leucocyte beta 2 integrin up-regulation and cytokine release //Inflammation, 1995.-V19.-№4.-P457-468. Aug.

258. Luts W., Markiewicz K., Klyszejko-Stefanowicz L. //Acta med. Pol., 1974.-V. 15 .-№3 .-P.97-104.

259. Мап N.K., Gueille G., Zingraff J., Boudet J., Sausse A., Funck-Brentano J.L. //Artif. Org., 1980.-V.4.-№4.-P.l 16-120.

260. Mason Kathy a., Withers U., Rodney-Davis Cally A. Dose dependent latency of fatal gastrointestinal and bone marrow syndromes /Ant. J.Radiat. Biol., 1989.-V.55.-№l.-P.l-5.

261. Mauch P. et al. Hematopoietic stem cell compartment: acute and late effects of radiation therapy and chemotherapy// Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys.-1995.- Vol.31.-N5.-P. 1319-1339.

262. Moriyama Y., Rege A.,Fischer J.W. /Proc. Soc. Exptl Biol. And Med., 1975.-V.148.- №1.- P.94-97.

263. Nakashima J. Hemopoiesis in an aplastic bone martow of lethally irradiated its following parabiosis //Acta Heamatol/ Jap.,1977.-V.40-P.447-454.

264. Patrick R., Karin W., Venselaar L.M. et al. Evaluation of late morbidity in patients with carcinoma of the uterine cervix following a dose rate change //Radiother. Oncology. 1997.- V.42, №2. - P. 137 - 142.

265. Peh W.C.G., Khong P.L., Sham J.S.T. et al. Sacral and pubic insufficiency fractures after irradiation of gynaecological malignancies // Clin. Oncology.-1995. №7.-P.l 17-122.

266. Peter J. H.Giotch F.A., Keen M et al.- Trans. Am. Soc. artifice. Intern. Organs, 1974.-V.20.-P.417-424.

267. Pieroni R.E., Broderic B.J., Bundeally A. A simple method for the quantitation of submicrogram amounts of haeterial endotoxine //proc. Soc.Exptl. Med., 1970.-V.133.-P.790-794.

268. Pittet D., Rangel-Frausto S., Li N., et al. SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. Ibid. 1995;21:302-309.

269. Potten C.S., Taylor Y., Hendry J.H. The doubling time of regenerating clonogenic cells in the crypt of the irradiated mouse small intestine //// Int. J.Radiat. Biol., 1988.-V.54.-№6.-P.1041-1051.

270. Rinaudo J.B., Gallice P., Crevat A., Saingra S., Murisasco A. //Biomedicine, 1979.-V.30.-№4.-P.215-218.

271. Rodrigus P., Winter K., Venselaar J.L.M., Leers W.H. Evaluation of late morbidity in patients with carcinoma of the uterine cervix following a dose rate change // Radiother. Oncology. 1997. - V. 42, №2. - P. 137-143.

272. Salvo J., de Cian W., Musicco M., et. al. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 1995; 21: 244-249.

273. Sanaka T. Sugino N., teraoka S. et al. Therapeutic Effects of oral Sorbent in Undialyzed Uremia // Amer.J. Kidney Dis., 1988.-V.12(Augyst).-P.97-103.

274. Scigalla P., Gudim V. I., Devaux S., Grossmann P., Noack C. //Dtsch. Gesundheits-wes., 1980.-V.34.-№5.-P.170-173.

275. Scigalla P., Gudim V. I., Ivanova V.S., Moskaleva G.P., Noack C., Devaux S., Gorbunova N.A., Grossmann P. //Dtsch. Gesundheitsw., 1980.-V.35.-№34.-P.1331-1334.

276. Schumer M. Consensus summary on metabolism //J.Trauma, 1979.-VI9.-№11.-P910-911.

277. Shener J.L. et al. Role of antibiotic class in the rate of liberation of endotin during for experimental gramnegative bacterial sepsis //J. Inf. Dis., 1985.-V. 15 l.-№6.-P. 1012-1018.

278. Shenep J.L. et al. Serial quantitation of endoxemia and bacterimia during therapy for Gramnegative bacterial sepsis // J. Inf. Dis., 1988.-V.157.-№3.-P.565-568.

279. Sheridan M.T., West C.M.//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001.-V.50.-№2.-P.503-509.

280. Schrauwen E., Houvenaghel A., Hemodynamic Evalution of Endotoxic Shock in Anasthetized Piglets: Antagonism of endogenous vasoactive substances //Circ.Shock, 1985.-V.16.-P. 19-28.

281. Sismondi P., Sinistrero G., Zola P. et al. Complications of uterine cervix carcinoma treatments: the problem of uniform classification// Radiother. Oncol.-1989.- Vol. 14.- P. 9-17.

282. Sperschneider H., Spustova V, Stein G., Dzurik R.Z. Ges. Inn. Med., 1981.-B.36.- № 23.-P.926-930

283. Thompson M., Sorensen K.F. Positive nitrogen balance in burn patients //Scand. J. Plast. Reconstr. Surg., 1984.-V.18.-№l.-P.81-85.

284. Tkaczewski W., Luts W., Szeszko A. //Acta med. Pol., 1979.-V.20.-№3.-P.237-244.

285. Valovikova E., Spustova V., Dzurik R. // Int. Urol, and Nephrol., 1974.-V.6.-№3-4.-P.239-242.

286. Vao I., Wolfson K. Blood and tissue detoxication method //United States Pat.,1975.-V.3.-P.111-117.

287. Walker R.I., Ledney G.D., Galley C.B. Aseptic endotoxemia in radiation injury and graft-vs-hast disease // Rad. Res., 1975.-V.62.-№3.-P.242-249.

288. Walker R.I. The contribution of intestinal endotoxin to mortality in hosts with compromised resistance: a review//Exptl. Hematol., 1978.-V.6-P.172-184.

289. Walker R.I., Porvaznic M. Traumatic injury Baltimore //Acad. Press, 1983.-P.l-15.

290. Walker R.I., Brook I., Corterton J.W. et al. Possible association of mucous blanket integrity with post irradiation colonization resistance // Rad. Res., 1985.-V.104.-№3.-P.346-356.

291. Walker R.I. Acute radiation injuries //Pharm. Ther., 1988.-V.39.-P.9-12.

292. Yamada F., Nakagawa S. Analysis of uremic ultrafiltrated a possible coincidence of highly toxic small molecular fraction with guanidine derivatives // Trans. Amer.Soc. Antif. Intern. Organs, 1976.-V22.-P. 156-161.

293. Yamamoto H., Hayes YO., deSerres S., Chang J., Tabata Т., Meyer AA. Burn injury induces a biphasic immunoglobulin M response to bacterial antigen //J. Trauma, 1995.-V39.-№2.-P.279-284. Aug.

294. Yao YM, Sheng ZY, Tian HM, Yu Y, Wang YP, Yang HM., Guo ZR, Gao WY. The association of circulating endotoxaemia with the development of multiple organ failure in burned patients //Burns, 1995.-V.21.-№4.-P.255-258.-Jun.

295. Zeig S., Friedman E. Potential for oral sorbent treatment of uremia.-In: Sorbent and their clinical application //Ed. C. Giordano, New York, acad. Press, 1980.-P.275-293.

Информация о работе

Яценко, Елена Михайловна
кандидата биологических наук
Обнинск, 2004
ВАК 03.00.01

Диссертация

Роль энтеросорбентов в снижении радиационной токсемии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы