Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль опиоидных рецепторов в регуляции функции сердца в условиях нормоксии и постишемической реперфузии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Ласукова, Татьяна Викторовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. w 1.1. Ишемия миокарда и способы фармакологической коррекции ишемических и реперфузионных нарушений функции сердца

1.1.1. 1.1.1. Ишемические и реперфузионные нарушения j 9 функции сердца

1.1.1.1. Роль кальция в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии

1.1.1.2. дктивация свободнорадикальных процессов как звено ишемического повреждения сердца

1.1.2. Фармакологическая имитация ишемического прекондиционирования как способ профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца

1.2. Опиоидная система и ее роль в регуляции функции 35 миокарда

1.2.1. Опиоидная система, ее роль в организме

1.2.1.1. Фармакология опиоидных рецепторов

1.2.2. Фармакологические методы защиты кардиомиоцитов 44 от ишемических и реперфузионных повреждений

1.2.2.1. (3-адреноблокаторы

1.2.2.2. Антагонисты кальция

1.2.2.3. Применение нитритов и нитратов

1.2.2.4. Использование антиоксидантов

1.2.2.5. Активаторы Кдтф-каналов

• 1.2.2.6. №+/Н+-антипорт

1.2.2.7. Аденозин

I. 2. 2. 8. Кардиопротекторное действие агонистов опиоидных 55 рецепторов при ишемии-репер фузии

1. 2. 3. Фармакологические методы защиты миокарда от ^ аритмий

1. 2. 3. 1. Антиаритмические препараты. Механизм действия, ^q негативные эффекты ф 1. 2. 3. 2. Антиаритмическое действие агонистов опиоидных рецепторов

1.2.4. Инотропное действие лигандов опиоидных рецепторов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 80 2.1. Эксперименты на изолированном сердце

2.1.1. Методика изоляции сердца

2.1.1. Моделирование тотальной ишемии изолированного сердца

I 2.1.3. Регистрация сократительной и биоэлектрической gg активности изолированного сердца

2.1.3.1. Характеристика измеряемых параметров g-y сократимости изолированного сердца

2.2. Биохимические методы исследования

2.2.1. Определение активности креатинфосфокиназы

Радиоиммунологические методы исследования

2.3.1. Определение содержания циклических нуклеотидов 90 (цАМФ и цГМФ) в экстрактах ткани миокарда 2.4. Статистическая обработка результатов

2.5. Используемые препараты

2.5.1. Агонисты опиоидных рецепторов

2.5.2. Антагонисты опиоидных рецепторов t 2.5.3. Препараты дня фармакологического изучения роли саркоплазматического ретикулума в реализации кардиотропных эффектов агонистов опиоидных рецепторов

2.5.4. Препараты для фармакологического изучения роли Катф каналов в реализации кардиотропных эффектов агонистов 96 опиоидных рецепторов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние агонистов опиоидных рецепторов на некротические повреждения кардиомиоцитов при р ишемии и реперфузии

3.1.1. Влияние агонистов ц-опиоидных рецепторов на резистентность сердца к действию ишемии и ^ ^ ^ реперфузии

3.1.2. Влияние агонистов 8]-опиоидных рецепторов на некротические повреждения кардиомиоцитов при ^ ишемии и реперфузии

3.1.3. Влияние агонистов к-опиоидных на некротические повреждения кардиомиоцитов при ишемии и ^ ш реперфузии

3.2. Влияние агонистов опиоидных рецепторов на л устойчивость изолированного сердца к LLy аритмогенному действию ишемии и реперфузии

3.2.1. Влияние агонистов ll-опиоидных рецепторов на резистентность изолированного сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии

3.2.2. Влияние агонистов бропиоидных рецепторов на резистентность изолированного сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии

3.2.3. Влияние активации к-опиоидных рецепторов на Ш резистентность изолированного сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии

3.3. Значение опиоидных рецепторов в регуляции инотропной функции сердца

3.3.1. Влияние неселективного агониста опиоидных рецепторов даларгина на сократимость интактного и ишемизированного миокарда 3.3.2. Роль ц-опиоидных рецепторов в регуляции ] сократительной функции миокарда

3.3.2.1. Сократимость изолированного сердца в условиях предварительной активации р.-опиоидных рецепторов in vivo

3.3.2.2. Влияние агонистов р.-опиоидныхрецепторов на сократимость интактного и ишемизированного изолированного сердца

3.3.3. Роль 81-опиоидных рецепторов в регуляции сократимости миокарда

3.3.3.1. Влияние активации бропиоидных рецепторов in vivo на инотропную функцию изолированного сердца в ^ нормоксических условиях и при ишемии-реперфузии

3.3.3.2. Влияние активации 5гопиоидных рецепторов in vitro на инотропную функцию изолированного сердца в ^ нормоксических условиях и при ишемии-реперфузии

3.3.4. Роль к-опиоидных рецепторов в регуляции 169 сократимости миокарда

3.3.4.1. Влияние активации к-опиоидных рецепторов in vivo р на инотропную функцию изолированного сердца в ^ нормоксических условиях и при ишемии-реперфузии

3.3.4.2. Влияние активации к-опиоидных рецепторов in vitro на инотропную функцию изолированного сердца в нормоксических условиях и при ишемии-реперфузии

3.4. Роль КАтФ-каналов, циклических нуклеотидов и внутриклеточного кальция в механизмах реализации кардиопротекторных, антиаритмических и инотропных эффектов агонистов опиоидных рецепторов

3.4.1. Значение КАтФ-каналов в реализации щ кардиопротекторных, антиаритмических и инотропных эффектов активации опиоидных рецепторов

3.4.2. Значение внутриклеточного кальция в механизмах

Л реализации кардиопротекторных, антиаритмических ^ и инотропных эффектов активации опиоидных рецепторов

3.4.3. Роль цАМФ и цГМФ в механизмах реализации кардиопротекторного, антиаритмического и 294 инотропного эффектов активации опиоидных ф рецепторов изолированного сердца

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль опиоидных рецепторов в регуляции функции сердца в условиях нормоксии и постишемической реперфузии"

Опиоидная система в организме представлена опиоидными рецепторами (ОР), их пептидными агонистами и ферментами, осуществляющими посттрансляционный синтез и расщепление этих соединений до аминокислот [Панченко и др., 1999; Younes et al., 2000]. Эндогенными агонистами OP являются опиоидные пептиды: мет- и лей-энкефалины, эндорфины, эндоморфины, динорфины и ряд других пептидов [Dhawan et al., 1996; Meunier, 1997; Zadina et al., 1997]. Установлено, что в кардиомиоцитах синтезируются энкефалины, динорфины и эндорфины [Ventura et al., 1994; Zimlichman et al., 1996], а содержание опиоидных пептидов (ОП) в миокарде сопоставимо с их уровнем в нейрональной ткани [Маслов 1992; Forman et al., 1994; Maslov et al., 1995]. Эти факты позволяли предполагать важную роль опиоид-ной системы в регуляции функционального состояния миокарда. Действительно, на сегодняшний день известно, что в ответ на стимуляцию опиоидных рецепторов происходит ослабление адренергического влияния на сердце [Xiao et al., 1997], снижение сердечного выброса [Clo et al., 1985], отмечаются инотропные, хроно-тропные и гемодинамические эффекты [Лишманов и Маслов, 2003; Шерман и Форманчук, 2004; Laurent et al., 1985]. Такое многообразие кардиоваскулярных эффектов опиоидных пептидов позволяет рассматривать их в качестве эндогенных модуляторов физиологических и патологических процессов в миокарде, открывая перспективы практического использования синтетических аналогов эндогенных опиоидов.

Согласно мнению ряда авторов [Лишманов и др., 2000; Chien et al., 1999; Mild et al., 1998; Schultz et al., 1997], опиоидные пептиды являются одними из наиболее значимых эндогенных медиаторов так называемого феномена «ишемического пре-кондиционирования». Суть названного явления заключается в повышении адаптационной устойчивости сердца к действию длительной ишемии после нескольких предварительных сеансов кратковременной коронароокклюзии и реперфузии [Murry et al., 1986].

Актуальность развития подобного направления исследований обусловлена, главным образом, тем, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные и лишенные нежелательных побочных свойств лекарственные средства, позволяющие повысить устойчивость сердца к нарушениям, вызванным действием ишемии и реперфузии. Известно, что отрицательные гемодинамические эффекты, вызванные приемом антагонистов кальция [Метелица, 2002; Сыркин, 2003; Grover и Sleph, 1989; Miyawaki и Ashraf, 1997], бета-адреноблокаторов [Мазур и Абдалла, 1995; Метелица, 1996; 2002; Закиров и др., 1998; Сыркин, 2003] и нитровазодилататоров [Беленков и др., 2003; Катцунг, 1998; Сыркин, 2003], существенно сужают сферу их применения с целью ограничения зоны некроза миокарда. Кроме того, практически любой антиаритмический препарат может, к сожалению, сам по себе вызывать или потенцировать нарушения ритма сердца [Машковский, 2002; Мазур и Абдалла, 1995; Метелица, 2002; Сыркин, 2003; Breithardt et al., 1995; Rosen, 1995; Roden, 2000]. Наконец, профилактика реперфузионных нарушений инотропной функции сердца с помощью адреномиметиков, ингибиторов фосфодиэстеразы или сердечных гликозидов нередко оказывается малоэффективной, поскольку общим недостатком большинства этих средств является их способность провоцировать нарушения ритма и увеличивать потребность миокарда в кислороде [Метелица, 2002; Сыркин, 2003]. В связи с вышесказанным, раскрытие эндогенных механизмов повышения адаптационной устойчивости сердца («ишемического прекондиционирования») к повреждающему действию ишемии и реперфузии представляется на сегодняшний день одной из важных задач современной физиологии и фармакологии.

Как уже было сказано, важную роль в механизме ишемического прекондиционирования (адаптация к ишемии) играют эндогенные опиоидные пептиды [Лишма-нов и др., 2000; Chien et al., 1999; Mild et al., 1998; Schultz et al., 1997]. В пользу подобного утверждения говорит ряд фактов. В частности, в экспериментах на изолированном сердце было обнаружено, что 5-минутная тотальная нормотермическая ишемия приводит к достоверному увеличению содержания в миокарде опиоидных пептидов - лей- и мет-энкефалина [Лишманов и др., 2000]. Установлено, что в условиях блокады опиоидных рецепторов налоксоном адаптации сердца к ишемии не формируется [Fryer et al., 1999; Schultz et al., 1995; 1997; Chien et al., 1999; Mild et al., 1998; Schulz et al., 2001]. Предварительное селективное ингибирование 8-OP налтриндолом также устраняло защитный эффект ишемического прекондиционирования [Schultz et al., 1997]. Ряд авторов полагает [Chien et al., 1999; Mild et al.,

1998; Romano et al., 2004; Schultz et al., 1997], что в механизме адаптационного повышения устойчивости сердца к действию ишемии принимают участие опиоидные рецепторы, расположенные в миокарде. Однако на этот счет имеются лишь косвенные доказательства [Chien et al., 1999; Miki et al., 1998; Romano et al., 2004; Schultz et al., 1997].

Существуют данные о том, что агонисты ОР способны повышать устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии [Лишманов и др., 2000; Лишманов и Маслов, 2002; Соленкова и др., 2002; Fryer et al., 2000], а также устранять реперфузионную сократительную дисфункцию сердца [Ласукова и др., 2001; Лишманов и др., 2001; Pyle et al., 2000; 2001]. •

Вместе с тем, обсуждаемая проблема практического использования опиоидов еще далека от своего разрешения, поскольку значение различных субтипов ОР в адаптационной защите сердца от реперфузионных аритмий, необратимых повреждений кардиомиоцитов и сократительной дисфункции изучено пока далеко не полностью. В частности, оставалось неясным, какова роль эндогенных агонистов опиоидных рецепторов [Springhorn и Glaycomb, 1992], в формировании устойчивости сердца к действию ишемии и последующей реперфузии. Кроме того, согласно литературным данным, антиаритмическое действие агонистов ОР обнаружено только в условиях кратковременной коронароокклюзии и реперфузии [Лишманов и др., 1997; Соленкова и др., 2002], а исследования опиоидергического повышения устойчивости миокарда к аритмогенному действию более длительной ишемии-ре-перфузии никем не проводилось. В то же время, патологические изменения в миокарде при длительной ишемии, в отличие от таковых при кратковременной ишемии, являются необратимыми, и, соответственно, механизмы возникновения аритмий в обоих случаях могут существенно различаться [Russell et al., 1984; Wu и Zipes, 2001]. Следовательно, вопрос о роли ОР в аритмогенезе при длительной ишемии требует отдельного изучения.

Как уже было сказано, в ряде исследований были обнаружены кардиопротекторные свойства агонистов OP [Aitchison et al., 2000; Kark et al., 2001; Schultz et al., 1998]. Однако указанные авторы либо использовали неселективные агонисты OP [Aitchison et al., 2000; Kark et al., 2001], либо применяли селективные агонисты в очень высоких дозах [Schultz et al., 1998], в сотни раз превышающих физиологический уровень эндогенных лигандов ОР в плазме крови [Younes et al., 2000]. В связи с этим закономерно возникает до сих пор нерешенный вопрос о рецепторной специфичности обнаруженных эффектов [Llobell и Laorden, 1995].

Практически неисследованным является и вопрос о локализации ОР, участвующих в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии. Это связано с тем, что антиаритмический и кардиопротекторный эффекты агонистов указанных рецепторов изучались в экспериментах in vivo [Соленкова и др., 2002; Schultz et al., 1998]. При такой постановке опытов обнаруженные эффекты могли быть как результатом прямого действия препарата на сердце, так и следствием изменения тонической активности вегетативной нервной системы [Каверина и др., 2004; Розенштраух и др., 1994]. Убедительно ответить на эти вопросы можно только с помощью экспериментов на изолированном перфузируемом сердце.

Известно, что опиоидные рецепторы вносят немалый вклад в регуляцию насосной функции сердца [Clo et al., 1985; Fujita et al., 2000; Pyle et al., 2000; Ventura et al., 1992]. В то же время, нет единого мнения относительно физиологического значения этих рецепторов в процессах сокращения-расслабления сердечной мышцы, поскольку существуют публикации как об опиоидергической стимуляции сократимости изолированных кардиомиоцитов [Huang et al., 1991; Fujita et al., 2000], так и об угнетении насосной функции изолированного сердца после перфузии миокарда агонистами OP [Clo et al., 1985; Pyle et al., 2000; Ventura et al., 1992]. Приведенные разночтения могут быть связаны, по нашему мнению, с использованием авторами неселективных агонистов ОР, в результате чего осталась неконкретизированной роль того или иного типа рецепторов в регуляции сократительной активности сердца. Кроме того, в цитируемых работах не изучалась рецепторная специфичность отмеченных инотропных эффектов, в связи с чем авторам не удалось установить, в какой мере выявленные феномены связаны с активацией опиоидных рецепторов, а в какой -их реализация зависит от иных механизмов [Llobell и Laorden, 1995].

Практически не исследовалось и роль ОР в регуляции сократимости сердца, подвергнутого ишемии-реперфузии. Инотропные эффекты агонистов ОР изучались, главным образом, на интактных препаратах изолированных кардиомиоцитов, полосок предсердий или изолированного перфузируемого сердца [Clo et al., 1985; Fujita et al., 2000; Ventura et al., 1992]. В связи с этим, в данной работе мы изучали опиоидергические изменения насосной функции сердца, находящегося в условиях нормального обеспечения кислородом и миокарда, подвергнутого действию ишемии-реперфузии.

Анализируя результаты приведенных исследований, нельзя обойти вниманием тот факт, что в большинстве случаев авторами работ не учитывался факт гетерогенности популяции ОР. Между тем, известно, что существует несколько типов опиоидных рецепторов: ц-, к- и 8-ОР, которые подразделяются на дополнительные субтипы [Cadet et al., 2003; Dhawan et al., 1996; Mako и Ronai, 2000; Narita, 2001; Ohsawa, 2000; 2001; Wu et al., 2000]. Активация того или иного типа OP может оказывать прямо противоположное влияние на сердечнососудистую систему. В частности, известны данные как о кардиопротекторном эффекте, сопровождающем активацию этих рецепторов [Peart et al., 2004; Wu et al., 1999], так и, наоборот, о потенцировании агонистами ОР ишемических и реперфузионных повреждений [Aitchison et al., 2000]. Исходя из вышесказанного, наша работа была посвящена исследованию значения каждого из вышеназванных типов ОР (|>, к- и 8-) в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии.

В рамках этой проблемы нам представлялось целесообразным изучить внутриклеточные механизмы, опосредующие эффекты агонистов ОР, поскольку создание новых кардиопротекторных и антиаритмических препаратов невозможно без знания того, как эти фармакологические агенты действуют на клетки миокарда. Известно, что опиоидные рецепторы принадлежат к семейству G-белок-сопряженных рецепторов [Eguchi, 2004; Levac et al., 2002; Pasternak, 2001], стимуляция которых модулирует состояние сигнальных систем клетки посредством образования или, наоборот, угнетения синтеза вторичных мессенджеров, таких как инозитолтрифосфат, цАМФ [Ikeda et al., 2000; Levac et al., 2002; Nevo et al., 2000; Pasternak, 2001; Schultz et al.,1998; Rubovitch et al., 2003]. Известно также об опиоидергическом увеличении уровня цГМФ в миокарде [Maslov и Lishmanov, 1993], а также о повышении активности протеинкиназы С [Schultz et al., 1998], тирозинкиназы [Schultz et al., 1998] и "открытии" АТФзависимых К+-каналов (КАтФ-каналов) [Gross, 2000]. Исходя из сказанного, наиболее целесообразным нам представлялось изучение роли Кдтф-кзнэдюв и

9+ исследование значения цАМФ, цГМФ, ионов С а" в реализации кардиопротекторных, антиаритмических и инотропных эффектов, связанных со стимуляцией ОР в миокарде. Это объясняется важным значением названных ионных каналов и вторичных посредников в развитии реперфузионных аритмий, необратимых повреждений кардиомиоцитов, постишемической сократительной дисфункции сердца [Реброва и др., 2001; Соленкова и др., 2002; Aitchison et al., 2000; Du Toit et al., 2001; Lubbe et al., 1992; Gross, 2000].

Сопоставление литературных данных и результатов собственных исследований позволило нам предположить, что опиоидные рецепторы могут играть ключевую роль в регуляции устойчивости сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии.

Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках основной темы НИР отдела экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (шифр 005 "Роль опиатных рецепторов и Кдтф каналов в регуляции устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям") и при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (Грант РФФИ 93-04-20357; Грант РФФИ 98-04-48010; Грант РФФИ 02-0450/04).

Цель работы: Изучить роль \х,~, 8Г и к-опиоидных рецепторов в регуляции функционального состояния миокарда в условиях нормоксии и постишемической реперфузии.

ЗАДАЧИ:

1. Оценить значение кардиальных ц- 8i- и к-опиоидных рецепторов в регуляции сократимости интактного сердца в условиях нормоксии.

2. Исследовать роль эндогенных агонистов опиоидных рецепторов в формировании устойчивости сердечной мышцы к действию ишемии-реперфузии у неадаптированных животных.

3. Изучить влияние агонистов ц-опиоидных рецепторов на устойчивость изолированного сердца к действию ишемии и реперфузии.

4. Исследовать участие Кдтф-каналов в реализации эффектов, связанных со стимуляцией ц-опиоидных рецепторов.

5. Изучить вклад 8]-опиоидных рецепторов в формирование устойчивости миокарда к патогенному действию ишемии-реперфузии изолированного сердца.

6. Исследовать роль цАМФ, цГМФ и внутриклеточного кальция в механизмах реализации кардиотропных эффектов агонистов 8гопиоидных рецепторов.

7. Оценить способность агонистов к-опиоидных рецепторов изменять устойчивость миокарда к ишемическим и реперфузионным повреждениям.

8. Проанализировать значение циклических нуклеотидов в реализации кардиотропных эффектов агонистов к-опиоидных рецепторов.

Научная новизна

Впервые изучена роль 5Г и к-опиоидных рецепторов в регуляции насосной функции миокарда в условиях нормоксии. Установлено, что активация 5]- и к-опиоидных рецепторов in vitro сопровождается развитием отрицательного инотропного эффекта, а введение ц-агонистов in vivo способствует усилению сократимости изолированного сердца.

Новизну представляют данные о том, что в условиях изоляции сердца эндогенные агонисты опиоидных рецепторов не влияют на формирование повышенной устойчивости миокарда к ишемическим и реперфузионным воздействиям.

В работе впервые обнаружено кардиопротекторное действие агонистов \х-рецепторов. Перспективным является выдвинутое в работе положение о способности агонистов ц-опиоидных рецепторов эффективно предупреждать развитие реперфузионных аритмий и предотвращать появление реперфузионной сократительной дисфункции сердца. Принципиально новыми являются результаты о том, что защитные эффекты ц-агонистов связаны с активацией АТФ-зависимых К+-каналов.

Впервые показано, что кардиопротекторный и антиаритмический эффект агонистов 51-опиоидных рецепторов связан с активацией рецепторов, локализованных в сердце. Установлено, что в механизме отмеченных эффектов основную роль играет 5грецептор-опосредовашюе изменение транспорта кальция на уровне саркоплазматического ретикулума.

Приоритетными являются данные о том, что с помощью активации кардиальных к-рецепторов можно предотвратить появление необратимых повреждений кардиомиоцитов в условиях моделирования ишемии и реперфузии. Впервые показано, что кардиопротекторный эффект агонистов к-опиоидных рецепторов может быть связан с изменением уровня циклического аденозинмоиофосфата в ткани сердца.

На основании материалов диссертации сформулирована концепция о значении jll—э к- и 8j-опиоидных рецепторов в реализации механизмов, формирующих повышенную устойчивость миокарда к действию ишемии-реперфузии. Практическая значимость

Настоящая работа вносит вклад в развитие фундаментальных представлений о механизмах опиоидергической регуляции сократительной функции и метаболизма сердца в условиях нормальной перфузии и в условиях моделирования ишемических и реперфузионных повреждений сердца. Результаты работы расширяют представления о взаимодействии опиоидных рецепторов сердца с ионными каналами и внутриклеточными сигнальными системами в кар диомиоцитах.

Основные положения работы могут быть использованы в качестве теоретической основы для прикладных исследований в области создания принципиально новых фармакологических препаратов, обладающих кардиопротекторным и антиаритмическим действием.

На основании полученных данных агонист опиоидных рецепторов даларгин предложен в качестве нового антиангинального препарата (патент на изобретение №2200026 от 10 марта 2003г.). Другой пептидный агонист ноцицептин запатентован как антиаритмический препарат (патент №2171115 от 27 июля 2001г.).

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Стимуляция кардиальных 8Г и к-опиоидных рецепторов сопровождается развитием отрицательного инотропного эффекта, в то время как внутривенное введение j-i-агонистов способствует усилению сократимости изолированного сердца в условиях нормоксии.

2. Эндогенные агонисты опиоидных рецепторов не участвуют в регуляции устойчивость изолированного перфузируемого сердца к действию ишемии-реперфузии у неадаптированных животных.

3. Активация периферических ^.-рецепторов способствует: (а) предупреждению реперфузионных аритмий, (б) снижению степени некротического повреждения кардиомиоцитов при ишемии-реперфузии, (в) уменьшению реперфу-зионной сократительной дисфункции сердца. Перечисленные эффекты являются результатом ц-опиоидергической стимуляции КАТф-каналов.

4. Стимуляция кардиальных 8-рецепторов обеспечивает: (а) повышение устойчивости миокарда к аритмогенному влиянию реперфузии, (б) снижение степени ишемического и реперфузионного повреждения кардиомиоцитов, (в) снижение насосной функции сердца, что является следствием изменения транспорта кальция на уровне саркоплазматического ретикулума.

5. Активация кардиальных ic-рецепторов способствует уменьшению степени ишемического и реперфузионного повреждения кардиомиоцитов, которое сопровождается снижением уровня цАМФ в миокарде.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждались на: 1-й Всесоюзн.конф. "Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии".-Томск. - 1986;

YI-й Всероссийской конференции "Нейроэндокринология-95". - С-Петербург. - 1995;

9th Annual Meeting Mediterranean Association of Cardiology and Cardiac Surgery (Tel Aviv, Israel, October 20-25, 1996) Abstract № 00861;

Региональной научно-практическтой конференции "Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца", Томск, 1997; конференции "Актуальные проблемы кардиологии" Томск, 1997; П-й научной сессии "Актуальные проблемы кардиологии и сердечнососудистой хирургии", Кемерово, 1998;

Региональной научно-практической конференции "Диагностика и лечение фибрилляции предсердий" Томск, 1999;

- Региональной конференции Сибири и Дальнего Востока, Томск, 1999;

- Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева С-Петербург, 2001;

- Региональной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» Томск, 2001;

- Региональной Научно-практической конференции «Проблемы детской кардиологии», Томск, 2001;

- Российском национальном конгрессе кардиологов Санкт-Петербург, 2002;

- 4-м съезде физиологов Сибири, Новосибирск, 2002;

- European Opioid Conference 2002, Uppsala, Sweden;

- XIX-м съезде физиологического общества им. Павлова, Екатеринбург, 2004;

- 1-м съезде кардиологов Сибирского Федерального округа, Томск, 2005;

- 5-м съезде физиологов, Томск, 2005.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 41 печатная работа, из них - 20 статей в центральных реферируемых журналах, 8 публикаций -в материалах международных, всесоюзных, всероссийских конференций и 13 -региональных конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 541 источник, из них 131 отечественнный и 410 иностранных. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 26 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Ласукова, Татьяна Викторовна

ВЫВОДЫ

В интактном миокарде стимуляция кардиальных 8Г и к-опиоидных рецепторов сопровождается развитием отрицательного инотропного эффекта, а введение р-агонистов способствует усилению сократимости миокарда в условиях нормоксии.

Эндогенные агонисты опиоидных рецепторов не играют существенной роли в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии у неадаптированных животных. Применение селективных агонистов р-опиоидных рецепторов обеспечивает сохранение целостности мембран кардиомиоцитов в условиях ишемии-реперфузии изолированного сердца, способствует повышению его устойчивости к аритмогенному влиянию реперфузии и усиливает сократимость миокарда в процессе постишемической реоксигенации.

Кардиопротекторное, антиаритмическое и положительное инотропное действие р-агонистов при ишемии-реперфузии связано с активацией КАТР-каналов.

Активация кардиальных 81-опиоидных рецепторов сопровождается антиаримическим и кардиопротекторным эффектами в условиях тотальной ишемии-реперфузии изолированного сердца, но приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений до ишемии и во время реперфузии.

Кардиопротекторный, антиаритмический и отрицательный инотропный эффекты, наблюдаемые при стимуляции кардиальных 81-ОР, связаны с изменением транспорта кальция на уровне саркоплазматического ретикулума и не зависят от динамики уровня цАМФ и цГМФ в миокарде.

Каппа-агонисты оказывают кардиопротекторный и отрицательный инотропный эффекты, реализуемые на уровне кардиальных к-опиоидных рецепторов, и не влияют на частоту возникновения реперфузионных аритмий.

Цитопротекторный эффект агонистов к-ОР реализуется параллельно со снижением уровня цАМФ в миокарде, в то время как к-опиоидергическое уменьшение сократимости изолированного сердца происходит независимо от изменения уровня этого циклонуклеотида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема повышения устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии является одной из наиболее важных задач современной кардиологии. Долгое время было неизвестно, можно ли вообще повысить устойчивость сердца к действию ишемии-реперфузии. Однако после открытия в 1986 г С. Murry и соавт. феномена ишемического прекондиционирования появилась надежда на разработку нового высокоэффективного метода профилактики инфаркта миокарда [Murry et al., 1986]. Суть феномена сводится к тому, что после 2-3 сеансов кратковременной 5-минутной ишемии-реперфузии миокард становится резистентным к действию длительной ишемии.

Как стало известно из исследований последних лет, важную роль в механизме ишемического прекондиционирования (ИП) играют опиоидные рецепторы [Chien et al., 1999; Mild et al., 1998; Schultz et al., 1997; 2001]. В пользу подобного утверждения говорят данные о том, что после блокады ОР налоксоном адаптации миокарда к ишемии не формируется [Fryer et al., 1999; Schultz et al., 1995; 1997; 2002]. Однако роль конкретных типов ОР в формировании повышенной устойчивости миокарда к действию ишемии и реперфузии изучена недостаточно. Неизвестна локализация опиоидных рецепторов, регулирующих резистентность сердца к негативному влиянию гипоксии и реоксигенации. Исходя из сказанного, мы решили: (а) выяснить роль различных типов в регуляции толерантности миокарда к действию ишемии и реперфузии; (б) определить локализацию ОР, модулирующих устойчивость сердца к ишемии и реперфузии.

Первоначальной задачей нашего исследования было определение значимости р-опиоидных рецепторов в формировании устойчивости сердца к повреждающему действию ишемии и реперфузии. Как видно их таблицы 2, предварительная стимуляции р-рецепторов in vivo способствовала достоверному снижению частоты возникновения желудочковой тахикардии и полному устранению фибрилляции желудочков по сравнению с контролем. В этих же экспериментах было зафиксировано кардиопротекторное действие DAMGO, о котором свидетельствовало двукратное по отношению к контролю снижение активности креатинфосфокиназы в перфузате (рис. 6). Эффект стимуляции р-ОР в отношении насосной функцию миокарда сводился к достоверному увеличению силы и скорости сокращений как до моделирования ишемии, так после возобновления коронарной перфузии (рис. 15).

Мы предположили, что защитное действие DAMGO связано с активацией кардиальных р-рецепторов. Однако в случае in vitro стимуляции р-ОР отмечалось только цитопротекторное действие, антиаритмический и положительный инотропный эффекты отсутствовали (рис. 6, 15, 17). Следовательно, р-агонисты проявляют антиаритмическое и положительное инотропное действие только в условиях стимуляции на уровне целого организма, а кардиопротекторное - при активации in vivo и in vitro.

Другим вопросом, рассмотрению которого мы посвятили свою работу, явилось изучение механизмов реализации кардиотропных эффектов активации р-ОР. На основании данных G. J. Gross с соавт. [Gross, 2000; Schultz et al, 1996] об участии КАТф-каналов в реализации кардиопротекторного эффекта морфина мы предположили, что и в нашем случае эти ионные каналы участвуют в механизме рс опиоидергической кардиопротекции. Результаты экспериментов показали, что кардиопротекторный (рис. 20), антиаритмический (табл. 23) и положительный инотропный (рис. 21) эффекты активации р-ОР in vivo устранялись после блокады указанных каналов глибенкламидом. Следовательно, названные эффекты были связаны с р-ОР-зависимой активацией КАТР-каналов.

Однако полученные данные не позволяли окончательно ответить на вопрос о локализации р-рецепторов, обеспечивающих повышение устойчивости сердца к ишемии-реперфузии. Очевидно, что основной пул этих рецепторов находится вне ткани сердца. Как же в таком случае их активация способствует увеличению резистентности сердца к действию ишемии и реоксигенации? Учитывая данные о способности опиоидов модулировать уровень циркулирующих в крови гормонов [Лишманов и Маслов, 1994], мы предположили, что внутривенное введение р-агониста DAMGO обеспечивает увеличение в крови животных содержания биологически активных веществ, повышающих толерантность сердца к действию ишемии и реперфузии. Наиболее вероятным претендентом на роль подобного кардиопротекторного агента, на наш взгляд, является предсердный натрийуретический пептид. В пользу подобного утверждения говорят следующие литературные сведения: (а) внутривенное введение р-агонистов увеличивает в крови уровень предсердного натрийуретического пептида [Лишманов и Маслов, 1994; Mekhail et al, 1997], (б) названный пептид способен повышать толерантность миокарда к ишемии [Hempel et al, 1997].

Таким образом, активация периферических р-рецепторов способствует: (а) предупреждению реперфузионных аритмий, (б) снилсению степени некротического повреждения кардиомиоцитов при ишемии-реперфузии, (в) уменьшению реперфузионного оглушения сердца, что является результатом стимуляции КАТФ-каналов.

Дальнейший этап работы заключался в изучении роли 5гОР в формировании устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии. После активации кардиальных 51-рецепторов с помощью добавления в перфузионный раствор DPDPE мы отмечали антиаритмический и кардиопротекторный эффекты (табл. 4, рис. 9). Так, наблюдалось уменьшение числа случаев желудочковой тахикардии в 2 раза и полное предупрелсдение желудочковой фибрилляции (табл. 4). Как показано на рис. 9, в результате активации кардиальных 51-рецепторов происходит снижение на 40% уровня КФК в перфузате оттекающем от сердца, что говорит об уменьшении количества кардиомиоцитов, в которых в ответ на ишемию-реперфузию происходят некроз. На фоне селективной блокады 5-ОР налтриндолом защитное действие DPDPE не проявляется (рис. 9, табл. 5). Это означает, что отмеченные эффекты 5гагонистов были связаны с активацией 5-опиоидных рецепторов, расположенных в миокарде.

Следующей задачей исследования было определение значимости 5i-OP как фактора регуляции насосной функции миокарда в нормоксических условиях и в период постишемической реперфузии. Оказалось, что 51-агонисты (DPDPE и (-)-TAN-67) в периоде, предшествующем ишемии, индуцируют достоверное снюкение частоты и силы сердечных сокращений, замедление процессов сокращения и расслабления, рост конечного диастолического давления (рис. 18 и 19). В то же время, отрицательный инотропный эффект непептидного агониста (-)-TAN-67 был менее продолжительным по сравнению с DPDPE. На рисунках 18 и 19 показано, что после применения DPDPE во время реперфузии отмечалось усиление сократительной дисфункции, в то время как в серии с (-)-TAN-67 аналогичные параметры не отличались от контрольных (рис. 18 и 19). В свете этих данных, нам представляется, что наиболее перспективным препаратом, обладающим выраженными антиаритмическими и кардиопротекторными свойствами и менее выраженным отрицательным инотропным действием, является селективный агонист 8rOP (-)-TAN-67.

Оставалось выяснить механизм, посредством которого активация 8гОР обеспечивала повышение устойчивости сердца к действию тотальной ишемии-реперфузии изолированного сердца. Литературные данные давали основания предполагать, что в реализации эффектов агонистов 8гОР могли быть задействованы сигнальные системы, включающие цАМФ, цГМФ [Aitchison et al, 2000; Maslov и Lishmanov, 1993; Clo et al, 1985; Lubbe et al, 1992], инозитолтрифосфат [Smart и Lambert, 1996; Ventura et al, 1992], ионы кальция [Allouche et al, 1996; Ventura et al, 1992].

Однако после стимуляции 8]-рецепторов существенных различий по уровню цАМФ и цГМФ в миокарде между контролем и опытом обнаружено не было (рис.

24, табл. 26). Исходя из этого, мы заключили, что в реализации исследуемых эффектов 81-агонистов определяющую роль играют другие сигнальных системы.

Приняв во внимание данные S. Allouche с соавт. и С. Ventura с соавт. об участии 8-ОР в регуляции транспорта кальция на уровне саркоплазматического ретикулума

СПР) [Allouche et al, 1996; Ventura et al, 1992], мы провели исследование

2+ кардиотропных эффектов DPDPE на фоне блокады Са -АТФ-азы СПР с помощью добавления в перфузионный раствор циклопиазоновой кислоты. В этом случае антиаритмический, цитопротекторный и инотропный эффекты агониста 8Г рецепторов DPDPE не проявлялись (рис. 22, 23, табл. 24). Эти результаты позволили заключить, что в реализации изученных эффектов активации 8j-рецепторов основную роль играет участие последних в регуляции уровня внутриклеточного кальция.

Сопоставление полученных результатов с литературными данными позволило нам выдвинуть гипотезу, объясняющую вышеизложенный механизм кардиотропного действия 8гагонистов. Известно, что стимуляция 8\-рецепторов, сопряженных с фосфолипазой С, сопровождается увеличением синтеза инозитолтрифосфата [Ventura et al, 1992], последний инициирует выброс [Са2^]; из саркоплазматического ретикулума. В результате такой фармакологически

2+ индуцированной мобилизации Са из цистерн СПР в период, предшествующий ишемии, происходит значительное сокращение запасов Са2+, депонированных в этой внутриклеточной структуре. Как следствие, в миоплазме сначала происходит увеличение концентрации ионизированного Са2+, а затем его избыток удаляется из клетки с помощью Са2+-насосов сарколеммы [Du Toit и Opie, 1993]. Согласно мнению ряда авторов [Du Toit и Opie, 1994; Miyawaki и Ashraf, 1997], такое уменьшение запасов внутриклеточного Са2+ в период, предшествующий ишемии, обеспечивает эффективную защиту миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений, снижая вероятность Са2+-перегрузки кардиомиоцитов. Поскольку в наших экспериментах после блокады Са2+"АТФ-азы антиаритмическое, кардиопротекторное и инотропное действие DPDPE не проявилось, мы считаем, что эти эффекты были связаны с 8|-опиоидергическим изменением транспорта кальция в клетке (рис. 25).

Рисунок 25. Возможный механизм реализации эффектов агонистов 8Г опиоидных рецепторов. ФЛС - фосфолипаза С; ИТФ -инозитолтрифосфат.

Резюмируя раздел работы, посвященный исследованию кардиотропных эффектов активации 8гОР, мы считаем необходимым акцентировать внимание на следующих основных моментах. Стимуляция кардиальных 5-рецепторов обеспечивает: (а) повышение устойчивости миокарда к аритмогенному влиянию реперфузии, (б) снижение степени ишемического и реперфузионного повреждения кардиомиоцитов, (в) снижение насосной функции сердца. Все эти перечисленные эффекты является следствием 5гопиоидергического изменения транспорта кальция на уровне саркоплазматического ретикулума.

Завершающий фрагмент нашего исследования был посвящен изучению вклада к-опиоидных рецепторов в формирование резистентности сердца к ишемии-реперфузии. В ходе экспериментов удалось установить, что активация кардиальных к-ОР значительно повышает устойчивость мембранного аппарата кардиомиоцитов к ишемическим и реперфузионным воздействиям. Данный факт подтверждался достоверным снижением активности креатинфосфокиназы в оттекающем от сердца растворе после применения селективного к-агониста U-50,488Н (рис. 10). Исследуемый к-агонист индуцировал отрицательный инотропный и хронотропный эффекты, которые отмечались с первых минут перфузии препаратом и сохранялись до окончания реоксигенации.

Общеизвестно, что цАМФ при посредничестве протеинкиназы А увеличивает поступление ионизированного кальция в миоплазму кардиомиоцита по Са2+-каналам из межклеточной среды и вызывает мобилизацию Са2+ из СПР. Учитывая тот факт, что гиперпродукция цАМФ может быть причиной Са2+~ перегрузки и гибели кардиомиоцитов [Aitchison et al., 2000], а к-агонисты ингибируют синтез этого циклонуклеотида [Yu et al., 1998], мы предположили, что кардиопротекторный эффект U-50,488H может быть следствием снижения уровня цАМФ в кардиомиоцитах. Для проверки этой гипотезы мы провели определение уровня цАМФ в миокарде на фоне предварительной активации кардиальных к-ОР. После применения к-агониста U-50,488H содержание этого циклонуклеотида в сердце оказалось достоверно ниже, чем в контроле (табл. 25). Мы полагаем, что кардиопротекторный эффект U-50,488H мог быть связан с к-опиоидергическим угнетением синтеза цАМФ.

Основываясь на собственных и литературных данных [Aitchison et al, 2000; Maslov и Lishmanov, 1993; Yu et al, 1998], мы предполагаем, что возможный механизм кардиопротекторного действия агонистов к-ОР может быть следующим (рис. 26).

АТФ цАМФ I

Рис. 26. Возможный механизм кардиопротекторного действия агонистов к-опиоидных рецепторов. АЦ - аденилатциклаза.

Опираясь на литературные данные [Aitchison et al, 2000; Maslov и Lishmanov, 1993; Yu et al., 1998], мы предположили, что стимуляция к-опиоидных рецепторов и сопряженных с ними Gj-белков ведет к ингибированию аденилатциклазы и, соответственно, к снижению в клетке уровня цАМФ и [Са2 j; и тем самым, обеспечивает повышение устойчивости сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии (рис. 28.).

Резюмируя данный раздел работы, можно прийти к заключению, что активация кардиальных к-рецепторов способствует уменьшению степени ишемического и реперфузионного повреждения кардиомиоцитов и оказывает отрицательный инотропный эффект. Цитопротекторный эффект агонистов к-ОР реализуется параллельно со снижением уровня цАМФ в миокарде, в то время как к-опиоидергическое уменьшение сократимости изолированного сердца происходит независимо от изменения уровня этого циклонуклеотида.

Говоря о возможностях практического использования полученных результатов, следует, в первую очередь, остановиться на впервые установленном нами факте, свидетельствующем о том, что селективные агонисты р-опиоидных рецепторов не только оказывают антиаритмическое действие при реперфузии, но и способствуют улучшению насосной функции сердца в постишемическом периоде.

Такое сочетание антиаритмического и положительного инотропного эффекта открывает широкие перспективы для создания принципиально новой группы антиаритмических препаратов на основе агонистов р-рецепторов. Эти препараты могут оказаться особенно полезными при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда и в кардиохирургической практике, когда реперфузия миокарда после восстановления коронарного кровообращения нередко ослолсняется нарушением насосной функции миокарда с одновременным возникновением жизнеугрожающих желудочковых аритмий. В такой ситуации обычные инотропные препараты могут провоцировать развитие тялселых нарушений сердечного ритма, а классические антиаритмики — усугубление сердечной недостаточности. Уместно предположить, что в данном случае активация р-опиоидных рецепторов может оказаться наиболее эффективным способом профилактики реперфузионных аритмий и сократительной дисфункции миокарда.

Подводя итог всему вышеизложенному, можно заключить, что р-, 8Г и к-опиоидные рецепторы играют очень важную роль в регуляции функции сердца как в условиях нормального обеспечения кислородом, так и при ишемии-реперфузии.

Активация различных субтипов опиоидных рецепторов по-разному влияет на сократительную активность миокарда. После стимуляции р-опиоидных рецепторов происходит увеличение силы и скорости сокращений изолированного сердца, а активация 5Г и к-рецепторов вызывает отрицательный инотропный эффект как в условиях нормоксии, так и в период постишемической реоксигенации.

Профилактическое применение р-, 5Г и к-агонистов обеспечивает сохранение целостности мембран кардиомиоцитов в условиях ишемии-реперфузии изолированного сердца. Предварительная активация р- и 5]-рецепторов способствует повышению устойчивости сердца к аритмогенному влиянию реперфузии.

В зависимости от типа рецепторов, в опиоидергическую регуляцию функции сердца включаются разные внутриклеточные сигнальные системы. Так, в реализации инотропного, кардиопротекторного и антиаритмического действия р,-агонистов ключевую роль играют Кдтр-каналы. В то лее время, кардиотропные эффекты, наблюдаемые при стимуляции 5грецепторов, обусловлены 5Г опиоидергическим изменением транспорта кальция на уровне саркоплазматического ретикулума. Наконец, цитопротекторный эффект к-агонистов реализуется при участии циклического аденозинмонофосфата.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Ласукова, Татьяна Викторовна, Томск

1. Агаев М. М., Азизов В. А. Эффективность комбинированного применения фозиноприла с обзиданом в ранние сроки инфаркта миокарда// Кардиология. -2003. № 2. - С. 29-34.

2. Афонская Н. А., Ильинский О.Б., Кондаленко В.Ф. и др. Влияние опиоидного пептида на заживление экспериментального инфаркта миокарда // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1986. - № 12. - С. 754-757.

3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Г. и др. Роль нитратов в лечении больных со стабильной стенокардией// Кардиология. 2003. - №8. -С. 94-96.

4. Беневольский Д.С., Горина М.С., Капелько В.И., Левицкий Д.О. Влияниео 1ацидоза на поглощение Са саркоплазматическим ретикулумом и расслабление сердечной мышцы // Кардиология. 1983. - №10. - С.100-105.

5. Бурн Г.Р., Роберте Д.М. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика// Базисная и клиническая фармакология/Под. ред. Б.Г. Катцунг. С-Пб: Изд-во. Бином, 1998.-Т. 1,- С. 22-52.

6. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 270 с.

7. Голиков А.П., Рябинкин В.А., Жолудев А.А. и др. Эффективность синтетического опиоидного пептида даларгина при остром инфаркте миокарда // Кардиология. 1990. - № 9. - С. 24-27.

8. Груздев Г.В., Сидоренко Б.А., Седов В.В. Применение квинаприла в остром периоде инфаркта миокарда// Кардиология. 2001. - № 1. - С. 25-29.

9. Гурин А.В., Молош А.И., Сидоренко Г.И. Прерывистая ишемия уникальный адаптационный феномен. Перспектива новых путей фармакологического воз-действиия//Кардиология. - 1997. - №6. - С. 45-52.

10. Дворцин Г.Ф. Кардиопротекторный эффект нового отечественного аналога эндогенных опнондов при стрессе, вызванном тотальной ишемией миокарда, и некоторые его механизмы // Патол. физиол. эксп. тер. 1990. - № 2. - С. 13-16.

11. Дикенсон Э. О локализации и механизмах действия опиоидов // Эксп. клин, фармакол. 1994. - Т.57. - №6. - С. 3-12.

12. Зайцев С.В, Ярыгин К.Н, Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид -морфиновые рецепторы. М.: Изд-во МГУ, 1993. - 256с.

13. Закиров У. Б, Яфасов К.М, Каипов А. А. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового• ряда// Кардиология. 1998. - № 1. - С. 48-54.

14. Затейщикова А.А, Затейщиков Д.А. Кардиоспецифический тропонин Т в диагностике поражений миокарда// Кардиология . 1997. - № 6. - С. 53-57.

15. Зенков Н.К, Меныцикова Е.Б, Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. - 181 с.

16. Зенков Н.К, Ланкин В.З, Меныцикова Е.Б Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологичексий аспекты.-М.:МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343с.

17. Зозуля А. А, Степура О. Б, Кост Н. В. И др. Эндогенные опиоиды при заболеваниях сердечно-сосудистой системы//Кардиология. 1999.- №7.- С.• • 40-48.

18. Золоев Г.К, Слепушкин В. Д, Титов М. И. Влияние энкефалинов на метаболические показатели при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Кардиология. 1985. - № 8. - С. 72-74.

19. Золоев Г. К, Слепушкин В. Д, Васильцев Я. С, Титов М. И. Влияние синтетического энкефалина даларгина на метаболические показатели у больныхф инфарктом миокарда // Кардиология. 1987. - № 2. - С. 93-94.

20. Каверина Н.В. Антиаритмические средства итоги и перспективы// Эксп ер. и клин. Фармакол. 1994. - Т. 57, №6. - С. 12-15.

21. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф. и др. АЛ-275 новый антиаритмический препарат 111 класса: фармакологические свойства и особенности механизма действия// Кардиология. - 2000а. - № 7. - С. 42-47.

22. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.В. Действие нового антиарит-мика III класса кардиоциклида в сравнении с нибентаном при экспериментальном инфаркте миокарда и симпатической стимуляции// Вести, аритмологии. 20006. -№20. - С. 70-76.

23. Каверина Н.В., Чичканова Г.Г., Лысковцев В.В. и др. Электрофизиологические свойства нового антиаритмического препарата V класса брадизола, обладающего специфическим брадикардическим действием// Вестн. аритмологии. 2001а. - № 24. - С. 45-48.

24. Каверина Н.В., Чичканова Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. Противофибрилляторное действие антиаритмических препаратов различных классов в условиях активации симпатической нервной системы// Вестн. аритмологии. -20016. № 22. - С. 62-64.

25. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П., Брусова Е.Г. Сравнительное изучение антиаритмических свойств препарата III класса кардиоциклида и его химического аналога АЛ-298// Вестн. аритмологии. 2002. - № 30. - С. 62-67.

26. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П., Турилова А.И. Эффекты нового антиаритмического препарата III класса кардиоциклида при фибрилляции предсердий, вызванной стимуляцией блуясдающего нерва// Вестн. аритмологии. -2003. -№31.-С. 5-8.

27. Каверина Н.В., Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. Влияние активации симпатической нервной системы на противофибрилляторное действие антиаритмических средств I класса// Экспер. клин, фармакол. 2004. - Т. 67, №5. -С. 17-18.

28. Капелько В.И., Горина М.С. Кальциевая регуляция сокращения и расслабления сердечной мышцы//Регуляция сократительной функции и метаболизма миокарда. М.:Наука, 1987. - С. 79-112.

29. Капелько В.И., Новикова Н.А., Сакс В.А. Расслабимость и растяжимость сердца при энергодефиците //Физиол. ясурн. СССР. 1988. - Т.74, № 2. - С. 202-207.

30. Капелько В. М, Виллиамс К, Морган Дж. П. Концентрация Са2+ в мио-плазме кардиомиоцитов и сократительная функция сердца на ранней стадии ад-риамициновой кардиомиопатии// Кардиология. 1996. - №12. - С. 7-61.

31. Карагезиан Х.С, Сингх Б.Н, Мандел В. Дж. Антиаритмические препараты: механизмы действия, фармакокинетика, свойства и клиническое применение/Под ред. JI.B. Розенштрауха-М.: Медицина, 1996. С. 190-260.

32. Касс Р.С. Ионные основы электрической активности сердца // Физиология и патофизиология сердца/Под ред. Н. Сперелакиса- М.: Медицина, 1990. Т.1. - С. 128-149.

33. Кац И. А, Шаргородский Б. М. Зависимость патогенеза при острой коронарной недостаточности от метаболизма и кровоснабжения сердца // Патол. фиэиол. эксп. терапия. 1973. -№2. - С. 28-32.

34. Каган-Пономарев М. Я, Самко А. Н, Ходеев Г. В. Влияет ли предшествующая инфаркту миокарда стенокардия на его размер, лечение и прогноз? Клинические аспекты феномена адаптации к ишемии// Кардиология. 1998. - №9. - С. 60-64.

35. Коган А. X, Кудрин А. Н, Кактурский JI.B, Лосев Н.И. Свободнорадикаль-ные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их ферментативная регуляция // Патол. Физиол. эксп. терапия. 1992. - №2. - С. 5-15.

36. Коробов Н. В. Даларгин опиоидоподобный пептид периферического действия // Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 4. - С. 35-38.

37. Кузнецов В. А, Тодосийчук В.В. Оценка феномена адаптации к ишемии методом суточного мониторирования ЭКГ// Кардиология. 1998. - №9. - С. 4-6.

38. Кушаковский М. С. Аритмии сердца. С-Пб.: Фолиант, 1998. - 640 с.

39. Крутецкая З.И, Лебедев О. Е, Курилова Л.С. Механизмы внутриклеточной сигнализации. -С-Пб. Изд-во С-П ун-та, 2003. - 208 с.

40. Искендеров Б.Г, Олейников В.Э. Кардиотоксичность строфантина при экспериментальной полной поперечной блокаде сердца// Кардиология. 2001. -№9. -С. 44-46.

41. Лаззара Р. Клеточная электрофизиология и ишемия //Физиология и патофизиология сердца /Под ред. Н. Сперелакиса.- М.: Медицина, 1990. Т.1. - С. С. 504-528.

42. Лакомкин В. Л, Коркина О. В, Цыпленкова В. Г. и др. Защитное действие убихинона (коэнзима Q) при ишемии и реперфузии сердца// Кардиология. 2002. -№ 12.-С. 51-55.

43. Ланкин В. В, Тихазе А.К, Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы// Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.

44. Ланкин В. 3, Тихазе А.К, Жарова Е. А, Беленков Ю.Н. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина// Кардиология. 2001. -№ 3. - С. 21-28.

45. Ласукова Т. В, Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. и др. Влияние стимуляции мю-опиатных рецепторов на сократимость изолированного сердца в условиях нормоксии и ишемии-реперфузии// Рос. физиол. журн. 2001. - Т.87. - № 5. - С. 649-658.

46. Ласукова Т.В, Маслов Л.Н, Подоксенов Ю.К. и др. Эффект опиоидного пептида даларгина и дез-тир-даларгина на насосную функцию сердца в условиях ишемии-реперфузии// Бюлл. экспер. биол. мед. 2004. - Т. 137, № 1. - С. 35-38.

47. Литвицкий П.Ф, Сандриков В.А, Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М.:Медицина. - 1994. - 320 с.

48. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока// Пат.физ. эксп. Тер. 2002. - № 2. - С. 2- 12.

49. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, 1994. - 352 с.

50. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н, Угдыжекова Д.С. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиашых рецепторов на модели адреналовых аритмий//Эксп. клин., фармакология. 1995.- Т.58,№4,- С. 26- 28.

51. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н, Крьшатов А.В, У скина Е.В. Роль эндогенных опиоидных пептидов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации// Рос. физиол. журн. 1996. - Т.82, № 5 - 6. - С. 48 - 51.

52. Лишманов Ю.Б, Крьшатов А.В, Маслов Л.Н. Роль периферических опиатных рецепторов мю- и дельта-типов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям // Рос. физиол. журн. -1997. Т.83, № 7. с.80 - 87.

53. Лишманов Ю.Б, Чернов В.И. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии. Томск: изд-во Томского ун-та, 1997. - 276 с.

54. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н, Наумова А.В, Богомаз С.А. Активация р-опиат-ных рецепторов как фактор повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузи-онным повреждениям// Рос. физиол. журн. 1998.-Т.84,№ 11.- С. 1223— 1230.

55. Лишманов Ю.Б, Наумова А.В, Ласукова Т.В, Маслов Л.Н. Блокада опиатных рецепторов и реакция сердца на повреждение при ишемии и реперфузии// Кардиология. -1998а.- №11. -с.-38- 42.

56. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н, Там С.В, Богомаз С.А. Опиоидная система и устойчивость сердца к повреждениям при ишемии-реперфузии// Рос. физиол. жур. 2000.-Т. 86, №2.- С. 164-173

57. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н, Ласукова Т.В, Там С.В. Роль КАТФ-каналов в реализации кардиопротекторного действия агонистов мю-опиоидных рецепторов при острой ишемии и реперфузии изолированного сердца// Кардиология. 2001. -№2,- С. 39-45

58. Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н. Эндогенная опиоидная система и устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям //Кардиология. 2002. - № 3. - С. 5157.

59. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Опиоидергическое звено морфофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. Томск. «Красное Знамя», 2003b. - 224с.

60. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики// Патол. физиол. эксп. тер. 2003с. - №1. - С. 2-11.

61. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные пептиды и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям//Бюлл. эксп. биол. мед. 2004. - Т.138,№ 8. - С. 124-131.

62. Лопатин Ю.М., Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Санди Тольно Кола Гипотония после приема первой дозы (3-адреноблокатора бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью// Кардиология. 2001. - № 11. - С. 72-73.

63. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М.: Оверлей, 1995. -222 с.

64. Маллинс Л.Дж. Роль Na -Са -обмена в клетках ткани сердечной мышцы. Физиология и патофизиология сердда//Физиология и патофизиология сердца /Под ред. Н. Сперелакиса М.Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 296 - 324.

65. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: проблемы лечения// Кардиология. 1996. - № 12. - С. 4 - 12.

66. Марков В.А., Миназутдинов С.М.,Максимов И.В. и др. Эффективность верапамила в уменьшении реперфузионного повреждения при коронарном тромболизисе у больных с острым инфарктом миокарда// Кардиология. 1996. - № 5. с. 44-49.

67. Марцевич С.Ю. Лечение 3-адреноблокаторами: позиции доказательной медицины и реальная клиническая практика// Кардиология. -2003. № 7. - С. 98101.

68. Маслов Л.Н., Ю.Б. Лишманов Об участии центральных и периферических мю- и дельта-опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического действия энкефалинов// Бюл. эксперим. биол. мед. 1991. - № 8. - С. 124 - 126.

69. Маслов Jl.Ii., Лишманов Ю.Б. К механизму антиаритмического действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда // Эксперим. и клин, фарма-кол.- 1992,- Т.55. №2. - С. 25-28.

70. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Шекели Й.И. К механизму антиаритмического действия агонистов и антагонистов опиоидных рецепторов// Бюл. эксперим. биол. мед. -1993. -Т.122,№8. -С.169- 171.

71. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Использование лигандов мю- и дельта-опиатных рецепторов для предупреждения нарушений ритма и сократимости изолированного сердца в постишемическом периоде// Кардиология. -1998. № 12. - С. 25- 30.

72. Маслов Л.Н., Угдыжекова Д.С., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б. 5-Опиат-ные рецепторы и устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям// Рос. фи-зиол. ясур. 1998. - Т. 84, № 12. - С. 1394-1401.

73. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В. Об участии различных типов опиатных рецепторов в механизме сгрессорного повреждения сердца// Рос. физиол. журн. -1996. Т. 82, № 5,6. - С. 53 - 58.

74. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Барбараш Н.Л., Лишманов Ю.Б. Механизмы устойчивости сердца к стресс-индуцированным повреждениям// Рос. физиол. ясурн. 1997. - Т.83, №3. - С. 43-50.

75. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б. Антиаритмическая активность агонистов периферических р-опиатных рецепторов// Экспер. клин, фармакол. 1999. - Т. 62, № 3. - С. 28-31.

76. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Участие опиоидных пептидов в регуляции биосинтеза миокардиального белка при стрессе и адаптации // Вопр. мед. химии. 1991. - Т.37, №1. - С. 63-65.

77. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: «Новая волна», 2002. -540 с.

78. Медведев М.А, Киселев В.И, Панченко А.Л. и др. Кинины и сердечнососудистая система. Новосибирск: Наука, 1992. - 190 с.

79. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. -М.: Медицина, 1984. 272 с.

80. Меерсон Ф.З, Салтыкова В.А, Диденко В.В. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмическое действие антиоксидантов // Кардиология. 1984. -№ 5. - С. 61-68.

81. Меерсон Ф.З, Капелько В.И. Современные представления о механизме сокращения и расслабления сердечной мышцы // Усп. физиол. наук. 1978. - Т. 9, № 2. - С. 21-41.

82. Меерсон Ф.З, Заяц В.И, Пшенникова М.Г. Предупреждение нарушений сократительной функции неишемизированных отделов сердца при экспериментальном инфаркте миокарда с помощью бетаэндорфина // Кардиология. 1985. - Т. 25, №7. - С.102-106.

83. Меныцикова Е.Б, Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Усп. совр. биол. 1993. - Т. 113, № 4. - С. 442-455.

84. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Изд-во БИНОМ, 2002. - 926 с.

85. Метелица В.И. Критическая оценка терапевтической ценности антагонистов кальция//Экспер. клин, фармакол. 1996.- Т. 59 №2. - С. 56-61.

86. Михайлова С. Д, Сторажиков Г. И, Бебякова Н. А, Семушкина Т. М. О рож блуждающих нервов в антиаригмическом эффекте DAGO при острой ишемии миокарда// Бюл.экспер.биол. мед.- 1997. -Т.124,№ 10.-С.377-379.

87. Михайлова С. Д, Бебякова Н. А, Сторажиков Г. И, Семушкина Т. М. Роль 5-опиатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца//Бюл. эксперим. биол. мед. -1999. -Т.127, № 2. С.164 -166.

88. Нарыжная Н. В, Маслов Л. Н, Ревинская Ю. Г, Лишманов Ю. Б. Роль периферических и центральных мю-опиатных рецепторов в модуляции адренергического повреждения при стрессе// Рос. физиол. журн. -1998. Т. 84, № 8. - С. 791-797.

89. Нейлер В.Г, Дейли М.Дж. Кальций и повреждение кардиомиоцитов// Физиология и патофизиология сердца. /Под ред. Н. Сперелакиса. -М.: Медицина, 1990. Т.1. - С. 556-578.

90. Опи X. С. Обмен веществ и энергии в миокарде//Физиология и патофизиология сердца /Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 7-62.

91. Павленко B.C., Хлыстов В.В, Усынин А.Ф, Слепушкин В.Д. Сравнительное изучение действия даларгина и обзидана на течение острого инфаркта миокарда в эксперименте //Патол. физиол. эксп. тер. 1988. - № 6. - С. 13-15.

92. Панченко Л.Ф,МитюшинаН.В, Фирстова Н.В, Генгин М.Т. Метаболизм энкефа-линов при различных функциональных и патологических состояниях орга-низма//Вопр.мед.химии. 1999. - № 4. - С. 277-289.

93. Писаренко О.И, Шульженко B.C., Студнева И.М. Нарушения энергетического обмена, вызванные многократным ишемическим прекондиционированием, ухудшают восстановление функции сердца при реперфузии// Бюл. экспер. биол. мед. 1997. - № 10. - С. 403-405.

94. Писаренко О.И, Серебрякова Л.И, Цкитишвили О.В. и др. Влияние ингибирования Na+/H+ обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак//Кардиология. 2003. -№ 12. - С. 65-70.

95. Преображенский Д.В, Сидоренко Б.А, Шабаева Е.Н. Амлодипин антагонист кальция третьего поколения//Кардиология. -1998. - № 2. - С. 66-74.

96. Реброва Т. Ю, Маслов Л. Н, Лишманов А. Ю, Там С.В. Стимуляция р- и 8-опиатных рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль Ш-синтазы//Биохимия. 2001. - Т. 66, № 4. - С. 520-528.

97. Реброва Т.Ю. Вклад р- и 8-опиатных рецепторов в регуляцию перекисногоокисления липидов в условиях свободнорадикального окисления сердца: автореф. дис. . канд. мед. наук. (14.00.16). -Томск: НИИ кардиологии ТНЦ СОР АМН, 2001.-20 с.

98. Реймер К.А, Jloy Дж.Е, Расмуссен М.М, Дженнингс Р.Б. Влияние пропранолола на развитие некроза миокарда, вызванного окклюзией коронарной артерии//Метаболизм миокарда. М.: Медицина, 1979. - С. 388-403.

99. Розенштраух Л.В, Зайцев А.В Роль блуждающих нервов в развитии суправентрикулярных аритмий// Кардиология. 1994. - Т.34, № 4. - С. 47 - 53.

100. Розенштраух Л.В, Федоров В.В, Резник А.В. и др. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата 111 класса РГ-2//Кардиология. -2003.-№ 9.-С. 56-63.

101. Сабатин М.С, Антман Э.М, Ганц Л.И. Патофизиологические механизмы аритмий сердца// Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы/ под ред. Д.М. Аронова. М.: БИНОМ, 2003. - С. 329-351.

102. Сакс В.А, Конорев Е.А. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита: современное состояние исследований //Кардиология. 1992. -№3. - С. 82-91.

103. Сергеев П.В, Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Медицина, 1987. - 400с.

104. Сидоренко Г.И, Турин А.В, Сополева Ю.В., Иосава И.К. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемиче-ской болезни// Кардиология 1997. - №10. - С. 4-16.

105. Синг С. Н. Внезапная смерть и аритмии, осложняющие течение сердечной недостаточности. Международное руководство по сердечной недостаточности. -М: Медиа Сфера, 1995.-С.57-64.

106. Соленкова Н.В, Маслов Л.Н, Лишманов Ю.Б. и др. Стимуляция 5Г опиоидных рецепторов повышает порог желудочковой фибрилляции при постинфарктном кардиосклерозе: роль Клтр-каналов//Экспер. клин, фармакол. -2002. -№1.- С. 30-33.

107. Сыркин А. Л. Инфаркт миокарда. М.: МИА, 1998. - 398 с.

108. Сыркин А.С. Инфаркт миокарда. -М.: МИА, 2003. 466 с.

109. Ткачева Г.А., Балаболкин М.И, Ларичева И.П. Радиоиммунохимические методы исследования. М: Медицина, 1983. - 191 с.

110. Толейкис А.И, Джея П.П, Прашкявичус А.К. Функциональное состояние и механизмы повреждения митохондрий сердца при ишемии миокарда//Регуляция сократительной функции и метаболизма миокарда. -М.: НаукаД987. С. 213-236.

111. Угдыжекова Д. С. Роль центральных и периферических опиатных рецепторов в регуляции естественной устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям: автореф. дис. . канд. биол. наук. (03.00.13). Томск: НИИ кардиологии ТНЦ СОР АМН, 1998.-20 с.

112. Угдылсекова Д.С, Маслов Л.Н, Крьшатов А.В. и др. К вопросу о специфичности антиаритмического эффекта агонистов опиатных Ki-рецепторов // Экспер. клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 4. - С. 17-20.

113. Хаткевич А.Н, Дворянцев С.Н, Капелько В.И, Рууге Э.К. Защитный эффект ишемической предпосылки (прекондиционирования): влияние длительности ишемии//Кардиология. 1998. - №5. - С. 4-8.

114. Чазов Е.И. Возможные пути ограничения и уменьшения размеров инфаркта миокарда//Кардиология. 1990. - №4. - С. 75-80.

115. Чиченков О.Н. Анальгетические свойства различных лигандов опиоидных рецепторов//Анестезиол. Реаниматол. 1994. - №4. - С. 5-8.

116. Чиченков О.Н, Коробов Н.В. Сравнение анальгетической активности опиоидных пептидов при их интрацистернальном и внутривенном введении мышам // Фармакол токсикол. 1984. - № 1. - С. 23-26.

117. Шалаев С. В, Бухвалов В. А, Петрик Е. С, Шабалков Э. А. Опыт применения (3-адреноблокатора эсмолола у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой//Кардиология. 2002. -№6. -С. 4-7.

118. Шаров В.Г. Ультраструктура поврежденного кардиомиоцита//Регуляция сократительной функции и метаболизма миокарда. М.: Наука,1987. - С.188-212.

119. Шерман Д.М., Форманчук O.K. Влияние налоксона, налорфина и даларгина на течение шока от сочетания механической травмы и острой кровопотери//Пат. физиол. эксп. тер. 2004. - № 2. - С. 11- 14.

120. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии// Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции)/Под ред. Б.Б. Мороза. -М.: Медицина, 2001. С. 13-20.

121. Abbruscato Т. J. Blood-brain barrier permeability and bioavailability of a highly potent and mu-selective opioid receptor antagonist СТАР: comparison with morphine// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. -Vol. 280. - P. 399-402.

122. Abdelhamid E. E., Takemori A. E. Characteristics of p. and 8 opioid binding sites in strail sclices of strial slices of morphine-tolerant and -dependent mice//Eur. J. Pharmacol. 1991.-Vol. 198. - P. 157-163.

123. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates//Am. Heart. J.- 1985.-Vol. 110. P. 216-224.

124. Ahlner J., Anderson R. G., Torfgard K., Axelsson K. L. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of action//Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 351-423.

125. Allessie M. A W., Lammers. F. I. M., BonkeY. E. Intra-atrial re-entry as a mechanism for atrial flutter induced by acethylcholine and rapid pacing in the dog //Circulation. -1984. Vol. 70,N1. - P. 123-135.

126. Allouche S., Polastron J., Jauzac Ph. The S-opioid receptor regulates activity of ryanodine receptors in the human neuroblastoma cells line SK-N-BE// J. of Neurochemistry. -1996. Vol. 67.-P. 2461-2470.

127. Ambrosio G., Tritto I. How important is oxidative stressin ischemia, reperfusion and heart failure?// Dial. Cardiovasc. Med. 1998. - Vol. 3. - P. 25-31.

128. Atwal К. S., Grover G. J. Treatment of myocardial ischemia with ATP-sensitive potassium channel (KATP) openers// Current Pharmaceutical Design. 1996. - Vol. 2. -P. 585-595.

129. Argaud L., Gateau-Roesch O., Chalabreysse L. Preconditioning delays Ca2+-induced mitochondrial permeability transition// Cardiovasc. Res. 2004. - Vol. 61, N1. - P. -115-122.

130. Asano G., En Talcashi E., Ichiwata T. et al. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium//J. Nippon. Med. Sch. -2003.-Vol. 70, N5.- P. 384-392.

131. Babsky A., Hekmatyar S., Wehrli S. et al. Influence of ischemic preconditioning on intracellular sodium, pH, and cellular energy status in isolated perfused heart// Exp. Biol. Med. 2002. - Vol. 227, N7. - P. 520-528.

132. Banerjee S., Tang X.-L., Qiu Y., Bolli R. Nitroglycerin induces late preconditioning against myocardial stunning via a PKC-dependent pathway// Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. H2488-H2494.

133. Bankwala Z., Hale S. L., Kloner R. A. a-Adrenoceptor stimulation with exogenous norepinephrine or release of endogenous catecholamines mimics ischemic preconditioning// Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 1023-1028.

134. Bains C. P., Cohen M. V., Downey J. M. Signal transduction in ischemic preconditioning: the role of kinases and mitochondrial Katp channels// J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1999. - Vol. 10, N5. - P. 741-754.

135. Barrett T. D., Hayes E. S., Yong S. L. Ischemia-selectivity confers efficacy for suppression of ischemia-induced arrhythmias in rats// Eur. J. Pharmacol. -2000.-Vol. 398. -P. 365-374.

136. Barrington P. L. Effect of free radicals on the electrophisiological functions of cardiac membranes // Free Radical. Biol, and Med. 1990. - Vol. 9. - P. 355-365.

137. Becker, L. В, Terry L, Hock V. Generation of superoxide in cardiomyocutes during ischemia before reperfusion// Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 22402246.

138. Behling R.W, Malone H. J. Кдтр-channel openers protect against increased cytosolic calicium during ischemia and reperfusion// J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27.-P. 1809-1817.

139. Belcheva M. M, Vogel Z, Ignatova E. et al. Opioid modulation of extracellular signal-regulated protein kinase activity is Ras-dependent and involves Gy subunits// J. Neurochem. 1998. - Vol. 70. - P. 635-645.

140. Belcheva M. M, Wong Y. H, Coscia C. J. Evidence for transduction of mu but not kappa opioid modulation of extracellular signal-regulated kinase activity by Gz and G,2 proteins.// Cell. Signal. 2000. - Vol. 12. - P. 481-489.

141. Belcheva M. M, Szucs M, Wang D, Sadee W, Coscia C. J. p-Opioid receptor-mediated ERK-activation involves calmodulin-dependent EGF receptor transplantation// J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 33847-33853.

142. Belisle E, Kowaltowslci A. J. Opening of mitochondrial K+ channels increase ischemic ATP levels by preventing hydrolysis// J. Bioenerg. Biomembr. Vol. 34, N 4. -P. 285-298.

143. Bergey J. L, Beil M. E. Antiarrhythmic evalution of naloxone against acute coronary occlunion induced arrhythmias in pigs // Eur. J. Pharmacol. 1983. - Vol. 90.- P. 427-431.

144. Bers D. Calcium and cardiac rhythms. PhHysiological and pathophysiological// С ire. Res. -2002. Vol.90. - P. 14-17.

145. Bigger J. T, Sahar D. I. Clinical Types of proarrhythmic response to antiarrhythmic drugs//Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - P. 2E-9E.

146. Bolli R, Marban E. Molelcular and cellular mechanisms of myocardial stunning// Rhysiol. Rev. 1999. - Vol. 79, N5. - P. 609-634.

147. Borchard U. Hafiier D. Ion channels and arrhythmias // Z. ICardiol. 2000. - Vol. 89, N13,- P.6-12.

148. Botting J. H, Johnstone К. M, Macleod B. A. The effect of modulation of sympathetic activty on responces to ligation// Brit. J. Pharmacol. 1983. - Vol. 79, N 1.- P. 265-271.

149. Boveris A, Oshino N, Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide// Biochem. J. 1972. - Vol. 128. - P. 617-630.

150. Breithardt G, Borggrefe M, Camm J, Shenasa M. (Eds.) Antiarrhythmic Drugs: mechanisms of antiarrhythmic and proantiarrhythmic action/Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 1995. - 474 p.

151. Bristow M. R, Hershberger R. E, Port J. D, Minobe W. Pi- and p2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium// Mol. Pharmacol. 1989. - Vol. 35. - P. 295-303.

152. Broom D. C, Nitsche J. F, Pintar J. E, Rice К. C. et al. Comparison of receptor mechanisms and efficacy requirements for delta-agonist-induced convulsive activity and nociception in mice// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 303. - P. 723-729.

153. Brown D. R. Delta-opioid receptor mRNA expression and immunogistochemical localization in porcine ileum// Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol. 43. - P. 1402-1410.

154. Cadet P, Mantione K. J, Stefano G. B. Molecular identification and functional expression of p3, a novel alternatively spliced variant of the human p opiate receptor gene// J. Immunol. 2003.-Vol. 170, N10,- P. 5118-5123.

155. Caffrey J. L. Enkephalin inhibits vagal control of heart rate, contractile force and coronary blood flow in the canine heart in vivo//J. Auton. Nerv. Syst. 1999. - Vol. 76, N2-3.-P. 75-72.

156. Cao Zh, Liu L, Winkle D. M. V. Activation of 5-opioid and kappa-opioid receptors by opioid peptides protects cardiomyocytes via КАтр channels// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. - Vol.285. -P. H1032-H1039.

157. Carmelit E. Cardiac ionic current and acute ischemia: from channels to arrhythmias//Rhysiol. Rev. 1999. - Vol.79. - P. 917-1017.

158. Cave A.C, Hearse D. J. Ischemic preconditioning and contractile function: Studies with normothermic and hypothermic global ischemia// J. Mol. Cell. Cardiol. -1992.-Vol. 24.-P. 1113-1123.

159. Cheng P.Y. Opioid-induced stimulation of fetal respiratory activity by (d-Ala2)deltorfmI in the heart// Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 230. - P. 85-88.

160. Chen Y.T. Plasma levels of endogenous opioid peptides in patients with acute myocardial infarction// Jpn. Heart. J. 1995. - Vol. 36. - P. 421-427.

161. Chen E. P, Bittner H. B, Davis R. D. et al. Extracellular superoxide dismutase transgene overexpression preserve postischaemic myocardial function in isolated murine hearts// Circulation. 1996. -N 1. - P. 412- 417.

162. Cherubini E, North R. Mu- and kappa-opioids inhibit transmitter release by different mechanisms// Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1985. - Vol. 82, N 6. - P. 18601863.

163. Chien G. L, Mohtadi K, Wolff R. A, Van Winkle D. M. Naloxone blockade of ischemic preconditioning does not require central nervous system participation// Basic Res. Cardiol. 1999. - Vol. 94. - P. 136-143.

164. Clapham D. E, Neer E. J. G-protein py subunits// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. - Vol. 37. - P. 167-203.

165. Clo C, Muscari C, Tantini B, Ventura C. Reduced mechanical activity of perfused rat heart following morphine or enkephalin peptides administration// Life Sci. -1985,- Vol.37, N14. P. 1327-333.

166. Cohen M. V, Thornton J. D, Sato H, Mild T, Downey J. M. Intravenous co-infusion of adenosine and norepinephrine preconditions the heart without adverse hemodynamic effects// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. - Vol. 114. - P. 236-242.

167. Connor M, Christie M. D. Opioid receptor signalling mechanisms// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - Vol. 26, N 7. - P. 493-499.

168. Corr P. B, Cain M.E, Witkovski F. X, Price D. A, Sobel В. E. Potential arrhythmogenic electro-physiological derangements in canine Purkinje fibers induced by lysophosphoglycerides// Circulat. Res. 1979. - Vol. 44, N 6. - P. 822-832.

169. Coetzee W.A, Owen P, Dennis S.C, Saman S. Reperfusion damage: free radicals mediate delayed membrane changes rather than early ventricular arrhythmias// Cardiovasc. Res. 1990. - Vol. 24, N2. - P. 156-164.

170. Coop A, Rice К. C. Role of 5-opioid receptors in biological processes// Drug News Perspect. 2000.-Vol.13,N8. - P.481-487.

171. Cotton R, Giles M. G, Show J. S, Timmas D. ICI 174,864: a highly selective antagonist for the opioid 5-receptor// Eur. J. Pharmocol. -1984. Vol. 97. - P. 331 - 332.

172. Cowan A, Zhu X. Z, Mosberg H. I. et al. Direct dependence studies in rats with agents selective for different types of opioid receptor// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. -Vol. 246, N3.-P. 950-955.

173. Cox D. A, Matlib M. A. Modulation of intramitochondrial free Ca2+4* 2+concentration by antagonists of Na Ca exchange// Trends. Pharmacol. Sci. - 1993. -Vol. 14.-P. 408-413.

174. Cranefield P. F, Aronson R. S, Witt A. L. Effects of verapamil on the normal action potential and on a calcium-dependent slow response of canine Purkinjie Fibers// Circ. Res. 1974. - Vol. 34. - P. 204-209.

175. Crestanello J. A, Doliba N. M, Babsky A. M. et al. Mitochondrial function during ischemic preconditioning// Surgery. 2002a. - Vol. 131, N2. - P. 172-178.

176. Crestanello J. A, Doliba N. M, Babsky A. M. et al. Ischemic preconditioning improves mitochondrial tolerance to experimental calcium overload// J. Surg. Res. -2002b.-Vol. 103, N2. P. 243-251.

177. Curtis M.O, Macliod B. A, Walker M. A. Model for the study of arrhythmias in miocardial ischaemia and infarction: the use of the rat // J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. -N4. -P. 399-419.

178. D'Alonzo A. J, Zhu J. L, Dorso C. R, Grover G. J. Proarrhythmic effects of pinacidil are partially mediated through enhancement of catecholamine release in isolated perfused guinea-pig hearts// J. Mol. Cell. Cardiol. -1998. Vol. 30. - P. 415-423.

179. Darius H, Osborne J. A, Reibel D. K, Lefer A. M. Protective actions of a stable prostacyclin analog in ischemia induced membrane damage in rat myocardium// Mol. Cell. Cardiol.- 1987.-Vol.3.-P. 243-250.

180. Dayton W. R, Schollmeyer J. V. Isolation from porcine cardiac muscle of a Ca2+-activated protease that partially degrades myofibrils // J. Mol. Cell. Cardiol. 1980. -Vol.12, N6,- P. 533-552.

181. Dhawan B. N., Cesselin F., Raghubir R. et al. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors// Pharmacol. Rev. 1996. - Vol.• 48, N4.-P. 567-592.

182. Droge. W. Free radicals in the Physiological control of cells function// Physiol. Rev.-2002. Vol. 82,- P. 47-95.

183. Drolet В., Yang Т., Daleau P. et al. Risperidone prolongs cardiac repolarization ® by blocking the rapid component of the delaued rectifier potassium current// J.

184. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - Vol. 41, N 6. - P. 934-937.

185. Dorain P. Antiarrhythmic drug therapy of artial fibrillation: focus on new• agents//J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2003. -Vol. 8. - P. S27-S31.

186. Doring H. J., Dehnert H. The Isolated Perfused Heart. According to Langendorff // Ed. By Dr. Christian Doring. Biomesstechnik Verlag. - 1988. - 239 p.

187. Downey J. M., Cohen M. V. Signal transduction in ischemic preconditioning//Z. Kardiol. 1995. - Vol. 84, N 4. - P. 77-86.

188. Du Toit E. F., Opie L.H. Role for the Na+/H+ exchanger in reperfusion stunning in isolated perfused rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 22. - P. 877883.

189. Du Toit E. F., Opie L. H. Antiarrhythmic properties of specific inhibitors of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase in the isolated perfused rat heart after coronaryartery ligation// J. Am. Coll. Cardiol. 1994a. - Vol. 23. - P. 1505-1510.

190. Du Toit E. F., Opie L. H. Inhibitors of Ca+ ATPase pump of sarcoplasmic reticulum attenuate reperfusion stunning in isolated rat heart// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1994b.-Vol. 24.-P. 678-684.

191. Du Toit E. F., Meiring J., Opie L. H. Relation of cyclic nucleotide rations to ischemic and reperfusion injury in nitric oxide-donor treated rat hearts// J. Cardiovasc. Pharmacol.-2001.-Vol. 38.-P. 529-538.

192. Dzimiri N. Receptor crosstalk. Implications for cardiovascular function, disease and therapy//Eur. J. Biochem. 2002. - Vol. 269. - P. 4713-4730.

193. Eaton P., Hearse D. J., Shattock M. J. Lipid hydroperoxide modification of protein during myocardial ischaemia// Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 51, N3. - P. 294-303.

194. Edwards R. J., Redwood S. R., Lambiase P. D. et al. Antiarrhythmic and anti-ischaemic effects of angina in patients with and without coronary collaterals// Heart. -2002. Vol. 88, N 6. - P. 604-610.

195. Eguchi M. Recent advances in selective opioid receptor agonists and antagonists// Medical Research Rev. 2004. - Vol. 24, N 2. - P. 182-212.

196. Ela C., Barg J., Vogel Z. et al. Distinct components of morphine effects on cardiac myocytes are mediated by the kappa and delta opioid receptors// J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 711-720.

197. Elde R. Distribution of neuropeptide receptors. New views of peptidergic neurotransmission made possible by antibodies to opioid receptors// Ann. NY Acad. Sci.- 1995. Vol. 757. - P. 390-404.

198. Emmerson P. J., Liu M.-R., Woods J. H., Medzihradsky F. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 271, N 3. - P. 1630-1637.

199. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. Myocardial damage during ischemia and reperfusion// Eur. Heart. J. 1993. - Vol. 14. - P. 25-30.

200. Flameng W, Scholz W. Sodium-proton exchange inhibition as a novel strategy for myocardial protection// In: Ischemia Reperfusion Injury in Cardiac Surgery. Georgetown: Landes Biosciense. 2001. - P. 70-78.

201. Ford W. R., Clanachan A. S., Hiley C. R., Jugdutt B. Angiotensin II reduces infarct size and has no effect on post-ischemic contracture dysfunction in isolated rat hearts// Br. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 134. - P. 38-45.

202. Forman L. J., Hock С. E, Harwell M, Estiow-Isabell S. The results of exposure to immobilization, hemorrhagic shock, and cardiac hypertrophy on beta-endorphin in rat cardiac tissue// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994. - Vol. 206. - P. 124-129.

203. Fryer R. M., Hsu A. K, Nagase H, Gross G. J. Opioid-induced second window of cardioprotection: potential role of mitochondrial KAtp channels// Circ. Res. 1999. -Vol. 84, N7.-P. 846-851.

204. Fryer R. M, Eells J. T, Hsu A. K. Ischemic preconditioning in rats: role of mitichondrial KATp-channel in preservation of mitochondrial function// Am. J. Physiol. 2.000a. - Vol. 278. - P. H305-H312.

205. Fryer R .M, Hsu A. K, Nagase H, Gross G. J. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels // J. Pharmac. Exp. Ther. 2000b. - Vol. 294. - P. 451 - 457.

206. Fiyer R. M, Wang Y, Hsu A. K, Gross G.J. Essential activation of PKS-S in opioid-initiatedcardioprotection//Am. J. Physiol. -2001.-Vol. 280,№3. P. H1346-H1353.

207. Fuder II, Buder M, Riers H. D., Rothacher G. On the opioid receptor subtype inhibiting the evoked release of 3H-noradrenaline from guinea-pig atria in vitro. Naunyn-Schmiedeberg's // Arch. Phamiacol.- 1986.-Vol. 332, N2. P. 148-155.

208. Fulcida H, Luo C. S., Guo L, Digerness S.B. The effect of Katp channel activation on myocardial cationic and energic status during ischemia and reperfusion: role in cardioprotection// J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. - Vol. 33, N 3. -P. 545-560.

209. Fujita S, Smart S.C, Stowe D. F. Enhanced contractile responsiveness to cytosolic Ca(2+) by delta-2 opioid agonist deltorphin in intact guinea pig hearts// J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32, N 9. - P. 1647-59.

210. Gacel G, Foumil-Zaluski M. C., Roques B. P. D-Tyr-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr, a highly preferential ligand for 8-opiate receptors// FEBS Letters. -1980. Vol. 118, N2. - P. 245 - 250.

211. Ganz W, Buchbinder N, Marcus H. Intracoronary thrombolysis in evolving myocardial infarction// Am. Heart. J. 1981. - Vol. 101. - P. 4-13.

212. Garlid K. D, Pausek P. V, Yarov-Yarovoy The mitochondrial KAXP channel as a receptor for potassium channel openers// J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, N 15. - P. 8796 -8799.

213. Garlid K. D, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, Grover G. J. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels: Possible mechanism of cardioprotection// Circ. Res. 1997. - Vol. 81. - P. 1072-1082.

214. George S. R, Fan T, Xie Z. et al. Oligomerization of p- and 8-opioid receptors. Generation of novel functional properties// J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, N 34. - P. 26128-26135.

215. Gintant G. A. Advances in cardiac cellular electrophysiology: Implications for automacity and therapeutics //Ann. Rev. Phannacol. Toxicol.-1988. Vol. 28.-P. 61-81.

216. Gomoll A. W, Roth R. A, Swillo R. S, Grover G. J. Effect of timing of treatment of the glyburide-reversible cardioprotective activity of BMS-180448// J. Pharmacol. Exp. Therapy. 1997. -Vol. 281.- P. 24-33.

217. Goto M, Liu Y, Cohen M. V, Downey J. M. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts// Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 611-621.

218. Green D. W, Murray H.N, Sleph P. G, Grover G. J. Preconditioning in rat hearts is independent of mitochondrial F^o ATPase inhibition// Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. H90-H97.

219. Gres P, Schulz R, Umschlag C, Heusch G. Involvement of endogenous prostaglandins in ischemic preconditioning in pigs// Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55, N3.-P. 626-632.

220. Grinwald P. M, Nayler W. G. Calcium entry in the calcium paradox// J. Molec. Cell. Cardiol. 1981.-Vol. 13. - P. 867-880.

221. Gross G. J, Kersten J. R, Warltier D. C. Mechanisms of postischemic contractile disfunction//Ann. Thorac. Surg. 1999.-Vol. 68. -P. 1898-1904.

222. Gross G. J. The role of mitochondrial KAtp channels in cardioprotection// Basic Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95.-P. 280-284.

223. Grover G. J. Protective effects of ATP-sensitive potassium-channel openers in experimental myocardial ischemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. - Vol. 24, N 4. -P. S18-S27.

224. Grover G. J., Dzwonczyk S., Monticello Т. M. Comparative cardioprotective effects of cromakalim and diltiazem in ischemic hypertrophied rat heart // Amer. J. Physiol. 1996. - Vol. 270. - P. H174-H182.

225. Grover G. J., Garlid K. D. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology// J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 677695.

226. Grover G. J., McCullough J. R., D'Alonzo A. J. Cardioprotective profile of the cardiac-selective ATP-sensitive potassium channel opener BMS-180448// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, N1. - P. 40-50.

227. Hale S. L, Cloner R. A. Effect of combined Katp channel activation and Na+/H+ exchange ingibition on infarct size in rabbits// Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2000. Vol. 279. - P. 2673-2677.

228. Halestrap A. P. The mitochondrial permeability transition: its molecular mechanism and role in reperfusion injury// Biochem. Soc. Symp. 1999. - Vol. 66. - P. 181-203.

229. Halestrap A. P, Doran E, Gillespie J. P, O'Toole A. Mitochondria and cell death//Biochem. Soc. Trans. 2000.-Vol. 28, N2.-P. 170-177.

230. Hahn E. F, Pasternak G. W. Naloxonazine, a potent, long-acting inhibitor of opiate binding sites// Life Sci. 1982. - Vol. 31. - P. 1385-1388.

231. Hamm Ch. W, Opie L. H. Protection of infracting myocardium by slow channel inhibitors//Circ. Res. 1983. - Vol.52.- P. 1-129 -1-137.

232. Hansford R. G. Physiological-role of mitochondrial Ca2+ transport// J. Bioenerg. Biomembr. 1994. - Vol. 26. - P. 495-508.

233. Haramaki N, Stewart D. B, Aggarwal S, Ilceda H. Networking antioxidants in the isolated rat heart are selectively depleted by ischaemia-reperfosion // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 25, N 3. - P. 329-339.

234. Harrison G. J, Willis R. J, Headrick J. P. Extracellular adenosine levels and cellular energy metabolism in ischemically preconditioned rat heart// Cardiovasc. Res. -1998. Vol. 40.-P. 74—87.

235. Hausenloy D. J, Maddock H. L, Baxter G. F, Yellon D. M. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening: a new paradigm for myocardial preconditioning?// Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55, N3. - P. 534-543.

236. Hausenloy D. J, Duchen M. R, Yellon D. M. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening at reperfusion protects against ischaemia-reperfusion injury// Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 60, N3. - P. 617-625.

237. Hearse D. J., Tosaki A. Free radicals and calcium: Simultaneous inteacting triggers as determinants of vulnerability to reperfusion-induced arrhythmias in the heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 213-223.

238. Hempel A., Friedrich M., Schulter K. D. et al. ANP protects against repxygenation-induced hypercontracture in adult cardiomyocytes// Am. J. Physiol. -1997. Vol. 273.-P. H244-H249

239. Herbaczynska-Cedro K., Cordon-Majszak W. Attenuation by prostacyclin of adrenaline-stimulated lipid peroxidation in the myocardium// Pharmacol. Res. Commun. 1986.-Vol. 18,N4.-P. 321-332.

240. Hess M. L., Manson N. M. Molecular oxygen:fried and foe. The role of oxygen free radical system in the calcium paradox, the oxygen paradox and ischemia/reperfusion injury// J. Mol. Cel. Cardiol. 1984.-Vol. 16.-P. 969-985.

241. Higgins I. J., Allsopp D., Bailey P. J., D'Souza E. D. A. The relationship between glycolysis fatty acid metabolism and membrane integrity in neonatal myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1981.-Vol. 13, N 6.-P. 599-617.

242. Hill M., Takano H., Tang X.-L. et al. Nitroglycerin induces late preconditioning against myocardial infarction in conscious rabbits despite development of nitrate tolerance// Circulation. 2001. -Vol.104. - P. 694-699.

243. Hock V. T. L., Shao Z., Schumacker P. Т., Becker L. Mitochondrial electron transport can become a significant sourse of oxidative injury in cardiomyocytes// J. Mol. Cell. Card. 1997. - Vol. 29, N 5. - P. 2441-2450.

244. Hondeghem L. M. Katzung B. G. Antiarrhythmic agents: the modulated receptor mechanism of action of sodium and calcium channel blocking drugs// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1984. - Vol. 24. - P. 387-423.

245. Horowitz L. N., Zipes D. P., Bigger J. T. Proarrhythmia, arrhythmogenesis or aggradation of arrhythmia a status report, 1986// Am. Cardiol. - 1987. - Vol. 59. - P. 54E-56E.

246. Ни K., Nattel S. Mechanisms of ischemic preconditioning in rat hearts. Involvement of a1B~sdrenoceptors, pertussis toxin-sensitive G proteins, and protein kinase С// Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2259-2265.

247. Huang X. D., Wong Т. M. Morphine and (D-Ala2-NM-Phe4,Gly-ol)-enkephalin increase the intracellular free calcium in isolated rat myocytes.Effect of naloxone orpretreatment with morphine// Life Sci. 1991. - Vol. 48, N11. - P. 1101-1107.

248. Hung C. F, Chang W. L, Liang H. C, Su M. J. Identification of opioid receptors in the sympathetic and parasympathetic nerves of guinea-pig atria// Fundam. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 14, N 4. - P. 387-94.

249. Ilceda M, Nelson C. S, Shinagawa H. et al. Cyclic AMP regulates the calcium transients released from IP3-sensitive stores by activation of rat kappa-opioid receptors expressed in CHO cells// Harcourt. Publishers Ltd. 2000. - P. 1-10.

250. Illes P, Ramme D, Starke K. Presynaptic opioid delta-receptors in the rabbit mesenteric artery// J. Physiol. 1986. - Vol. 379. - P. 217-228.

251. Illes P, Bettermann R, Ramme D. Sympathoinhibitory opiod receptors in the cardiovascular system// Brain Peptides and Catecholamines in Cardiovascular Regulation. New York: Raven Press - 1987. - Vol. 4. - P. 169-184.

252. Imanishi S, McAllister R. G, Surawicz B. The effect of verapamil and lidocain on the automatic depolarization in guinea pig ventricular myocardium// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1978. - Vol. 207. - P. 294-299.

253. Itzhak Y, Pasternak G. W. Interaction of D-Se/,leu5. enkephalin-Thr6 (DSLET), a relatively selective delta ligand, with mu opioid binding sites// Life Sci. 1987,- Vol.40. -P. 307-315.

254. Iversen L. Function and distribution of peptides in the nervous system // Biochem. Soc. Trans.- 1985.-Vol.l3,Nl. P. 35-37.

255. Iwai T, Tanonalca K, Inouer R, Kasahara S, Motegi K, Nagaya S, Talceo S. Sodium accumulation during ischemia induces mitochondrial damage in perfused rat hearts// Cardiovasc. Res. -2002a.-Vol. 55, N1.-P. 141-149.

256. Iwai T, Tanonalca K, Inouer R, Talceo S. Mitochondrial damage during ischemia detemiine post-ischenic contractile disfunction in perfused rat heart// J. Mol. Cell.Cardiol. -2002b. Vol. 34, N 7. - P. 699- 702.

257. Jaffe J. H, Martin W. R. Opioid analgesics and antagonists// The Phamiacological Basis of Therapeutics: 8 ed. / Ed. by A.G. Gilman, T.W. Rail, A.S. Nies, P. Taylor. New York: PergamonPress. - 1990.-Vol. 21. - P. 485-521.

258. Javadov S. A, Clarke S, Griffiths E. J, Halestrap A. P. Ischaemic preconditioning inhibits opening of mitochondrial permeability transition pores in the reperfused rat heart// J. Physiol. 2003. - Vol. 549, N2. - P. 513-524.

259. Jeroudi M. O, Triana F. J, Bharat S. P, Bolli R. Effect of superoxide dismutase and catalase, given separately, on myocardial "stunning" // Amer. J. Physiol. 1990. -Vol. 253.-P. 889-901.

260. Jung O, Englert H.C, Jung W, Linz W. The KATp blocker HMR 1883 does not abolish the benefit of ischemic preconditioning on myocardial infarct mass in anesthetized rabbits// Arch. Pharmacol. 2000. - Vol. 361. - P. 445-451.

261. Kaneco M, Hayashi H, ICobayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals // Jap. Circ. J. -1991.-Vol. 55.- P. 868-877.

262. Kato R, Foex P. Fentanyl reduces infarction but not stunning via 8-opioid receptors and protein kinase С in rats// Brith. J. of Anaesthesia. 2000. - Vol. 84, N5. -P. 608-614.

263. Kark M, Tanaka S, Boiling S. F. Myocardial protection by ischemic preconditioning and delta opioid receptor activation in the isolated working rat heart// J. of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2001.- P. 1-10.

264. Karmazyn M. Mechanisms of protection of the ischemic and reperfused myocardium by sodium-hydrogen exchange inhibition// J. Thrombosis and Thrombolysis.- 1999.-Vol. 8.-P. 33-38.

265. Kelly R. A, Balligan J. L, Smith T. W. Nitric oxide and cardiac function// Circ. Res. 1996. - Vol. 79. - P. 363-380.

266. Kevelaitis E, Peynet J, Launay J.-M. Menasche Ph. Opening of potassium channels. The common cardioprotective link betwin preconditioning and natural hibernation?// Circ. 1999. - Vol. 99. - P. 3079-3085.

267. Klein H. H., Bohle R. M., Pich S. et al. Time-dependent protection by Na+/H+ exchange inhibition in a regionally ischemic, reperfused porcine heart preparation with low residual blood flow// J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P.795-801.

268. Kloner R. A., Jennings R. B. Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning and their clinical implications. Part III Circulation. 2001. - Vol. 104. -P.2981-2989.

269. Kolar F., Parratt J. R. Antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in hearts of spontaneously hypertensive rats// Exp. Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 2, N 2. - P. 124127.

270. Korge P., Honda H.M., Weiss J.N. Pritection of cardiac mitochondria by diazoxide and protein kinase C: implications for ischemic preconditioning// Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2002. - Vol. 99, N5.-P. 3312-3317.

271. Krieg Т., Qin Q., Cohen M. V., Downey J. M. ACh and adenosine activate PI3-kinase in rabbit hearts through transactivation of receptor tyrosine kinases// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283, N6. - P. H2322-H2330.

272. Kuzmin A. I., Gourine A. V., Molosh A. I., Lakomlcin V. I. Effects of preconditioning on myocardial intestinal levels of ATP an its catabolites during regional ischemia and reperfusion in the rat// Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 127136.

273. Kuzume K., Wolff R. A., Amakawa K., Winkle D. M. V. Sustained exongenous administration of Met5-enkephalin protects against infarction in vivo// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285. - P. H2463-H2470.

274. Lasley R. D., Konyn P. J., Hegge J. O., Mentzer R. M. Effects of ischemic and adenosine preconditioning on intestinal fluid adenosine and myocardial infarct size// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1995.-Vol. 38.-P. H1460-H1666.

275. Laurent S., Marsh J. D., Smith T. W. Enkephalins increase cyclic adenosine monophosphate content, calcium uptake and contractile state in cultured chick embrio heart cells// J. Clin. Invest. 1986. - Vol. 77, N 5. - P. 1436-1440.

276. Laurikka J., Wu Z. K., Iisalo P. et al. Regional ischemic preconditioning enhances myocardial performance in off-pump coronary artery bypass grafting// Chest. -2002.-Vol. 121, N4.-P. 1183-1189.

277. Law P.Y, Loh H. H. Regulation of opioid receptor activities// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289, N 2. - P. 607-624.

278. Lawson C. S, Avrikan M, Shattock M. J, Hearse D. J. Preconditioning and reperfusion arrhythmias in the isolated rat heart: true protection or temporal shift in vulnerability? // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 2274-2274.

279. Ledda F, Corti V, Manteli L. Indirect evidence for a role prostaglandins as second messengers of the prejunctional effect of opioids in guinea-pig ventricular preparations// Eur. J. Pharmacology. -1989. Vol. 162. - P. 323-327.

280. Leesar M. A, Stoddard M. F, Dawn B. et al. Delayed preconditioning-mimetic action of nitroglycerin in patients undergoing coronary angioplasty// Circulation. 2001. -Vol.103. -P. 2935-2941.

281. Levac B. A, O'Dowd B. F, George S. R. Oligomerization of opioid receptors: generation of novel signaling units// Curr. Opin. Pharmacol. 2002. - Vol. 2, N 1. - P. 76-81.

282. Levitsky J, Gurell D, Frishman W. H. Sodium ion/hydrogen ion exchange inhibition: a new pharmacologic approach to myocardial ischemia and reperfusion injury// J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 38. - P. 887-897.

283. Levraut. J, Iwase H, Hock V. T. L, Schumacker P.T. Cell death during ischemia:relationship to mitochondrial depolarization and ROS generation// Am. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2003.-Vol. 284. P. 549-558.

284. Levy M.N. Role of calcium in arrhythmogenesis // Circulation. 1989. - Vol. 80, N6,- P. 23-30.

285. Li Y, Kloner R. A. Cardioprotective effects of ischemic preconditioning are not mediated by prostanoids// Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26. - P. 226-231

286. Limbruno U, Zucchi R, Ronca-Testoni S, Mariani M. Sarcoplasmic reticulum in the "stunned" myocardium// J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. - Vol. 21. - P. 1063-1072.

287. Ling G. S. F, Spiegel K, Lockhart S. H, Pasternak G. W. Separation of opioid analgesia from respiratory depression: evidence for different receptor mechanisms// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985. - Vol. 232.-P. 149-155.

288. Lishmanov Yu. B, Maslov L. N, Ugdyzhekova D. S. Participation of central and peripheral kj and k2 opioid receptors in arrhythmogenesis// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999.- Vol.26. - P. 1325-1335.

289. Liu G. S, Thornton J, Van Winkle D. M, Downey J. M. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by Ai adenosine receptors in rabbit heart//Circulation. 1991.-Vol. 84.-P. 350-356.

290. Liu Y, Downey J. M. Ischemic preconditioning protect against infarction in rat heart// Am. J. Physiol. 1992a. - Vol. 263. - P. 1107-1112.

291. Liu G. S, Richard S. C, Olsson R. A., Downey J.M. Evidence that adenosine A3 receptor may mediate the protection afforded by preconditioning in the isolated rabbit heart//Cardiovasc. Res.-1994.-Vol. 28,- P. 1057-1061.

292. Liu Y, Tsuchida A., Cohen M. V., Downey J. M. Pretreatment with angiotensin II activates protein kinase С and limits myocardial infarction in isolated rabbit hearts// J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27. - P. 883-892.

293. Liu G. S., Downey J. M., Cohen M.V. Adenosine, ischemia, and preconditioning/ Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics. Eds. K.A. Jacobson, Jarvis M. F, Wiley-Liss, Inc. 1997.-P. 153-172.

294. Liu Y, Sato T, O'Rurke B, Marban E. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels. Novel effector of cardioprotection?// Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 24632469.

295. Llobell F, Laorden L. Characterization of the opioid receptor subtypes mediating the negative inotropic effects of DAMGO, DPDPE and U-50,488H in isolated human right atria strips// Neuropeptides. 1995. - Vol. 29. - P. 115-119.

296. Lompre A. M., Anger M., Levitslcy D. Sarco(endo)plasmic reticulum calcium pumps in the cardiovascular system: function and gene expression// J. Mol. Cell. Cardiol.- 1994,- Vol.26. P. 1109- 1121.

297. Lord J. A. H., Waterield A. A., Hughes J., Kosterlitz H. W. Endogenous opioid peptides: multiplle agonists and receptors// Nature (Lond). 1977. - Vol. 267. - P. 459499.

298. Lowenstein C. J., Snyder S. H. Nitric oxide, a novel biologic messenger// Cell. -1992.-Vol. 70.-P. 705-725.

299. Malco E., Ronai A. Z. Characterization of kappa and delta opioid receptors in isolated organs by using type/subtype selective agonists and antagonists// Med. Sci. Monit. 2001. -Vol. 7, N3. - P. 350-356.

300. Martin W. R., Eades С. E., Thompson J. A., Gilbert P. E. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976. - Vol. 197. - P. 517-532.

301. Maslov L. N., Lishmanov Yu. B. The anti-arrhythmic effect of D-Ala2, Leu5,Arg6-enlcephalin and its possible mechanism// Int. J. Cardiol. 1993. - Vol. 40, N 2.-P. 89-94.

302. Maslov L., Lishmanov Y. B. Change in opioid peptide level in the heart blood plasma during acute myocardial ischaemia complicated by ventricular fibrillation// Clinical. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol. 22. - P. 812-816.

303. Mason J. W. Amiodarone// Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316. - P. 455-466.

304. May P, Mittler J, Ertel N. Enkephalins and pituitary hormone release modification of responsiveness to LHRH // Hormone Research. 1979. - Vol.10. - P. 57-63.

305. Mei D. A, Nithipatikom K, Lasley R. D, Gross G. J. Myocardial preconditioning produced by ischemia, hypoxia, and а Кдтр channel opener: effects on interstitial adenosine in dogs//J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 1225-1236.

306. Meisner G. Ryanodine receptors/Ca2+ release channels and their regulation by endogenous effectors//Annu. Rev. Physiol. 1994. - Vol. 56. - P. 485-508.

307. Megaritis G, Merkouris M, Georgoussi Z. Functional domains of 8- and p-opioid receptors responsible for adenylyl cyclase inhibition. // Receptors Channels.- 2000. Vol. 7, N 3. - P. 199-212.

308. Mekhail N. A, Doss D. N, Bravo E. L, Estafanous F. G. Fentanyl stimulates atrial nartiuretic peptide secretion// J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 26. - P. 425434.

309. Melin A. M, Peuchant E, Perromant A, Clerc M. In vitro influence of ascorbate on lipid peroxidation in rat testis and heart microsomes // Mol. Cell. Biochem.- 1997.-Vol. 169, N1-2.-P. 171-176.

310. Miki T, Cohen M, Downey J. M. Opioid receptor contributes to ischemic preconditioning through protein kinase С activation in rabbits// Mol. Cell. Biochem. -1998.- Vol. 186.-P. 3-12.

311. Minami M. Molecular biology of the opioid receptors: Structures functions and distributions//Neurosci Res.- 1995.-Vol. 23. P. 121-45.

312. Mirro M. J, Watanabe A. M, Bailey J. C. Electrophysiological effects of disopyramide and quinidine on guinea pig atria and canine cardiac Purkinjie Fibers// Circ. Res. 1980. - Vol. 46. - P. 660-667.

313. Misquita С. M, Mack D. P, Grover A. K. Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ (SERCA) pumps: line to heart beats and calcium waves// Cell. Calcium. 1999. - Vol. 25 . - P. 277-290.

314. Miura K., Kano S, Nakai T, Ichihara K. Inhibitory effects of glibenclamide and pertussis toxin on the attenuation of ischemia-induced myocardial acidosis following ischemic preconditioning in dogs// Jpn. Circ. J. 1997. - Vol. 61. - P. 709-714.

315. Miyawaki H, AshrafM. Ca2+ as a mediator of ischemic preconditioning// Circ. Res. 1997. - Vol. 80. - P. 790-799.

316. Mocani M. M, Maddock H, Baxter G. et al. Glimepiride, a novel sulfonilurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diasoxide//Circ.-2001.-Vol. 103.-P. 3111-3116.

317. Mochazzab-H. К. M, Kaminski P. M, Wolin M. S. Lactate and p02 modulate superoxide anion production in bovine cardiac myocytes: potential role of NADH oxidase// Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 614-620.

318. Moore E.M. Electrophysiological properties of a new antiarrhythmic drug tocainide//Am. J. Cardiol. 1978. - Vol. 41. - P. 703.

319. Motte G, Dinanian S, Sebag C. Mechanismes electrophysiologues des aiythmies ventriculares de l'infarct dumyocarde//Arch. Mai. Coeur. Vaiss. -1994. Vol. 87, N 1. -P. 55 -60.

320. Moss I, Friedman E. Beta-endorphin: effect on respiratory regulation // Life Sci. 1978.-Vol.23, N 12.-P.1271-1276.

321. Motulslcy H. J, Maisel A. S, Snavely M. D, Insel P.A. Quinidine is a competitive antagonist at a ai- and a2-adrenergic receptor// Circ. Res. 1984. - Vol. 55. -P. 378-381.

322. Moukarbel G.V, Ayoub Ch.M, Abchee A.B. Pharmacological therapy for myocardial reperfusion injury// Current Opinion in Pharmacology. 2004. - Vol. 4. - P. 147-153.

323. Murdock D.K, Loeb M. D. J. M, Euler D.E, Randall W.C. Electrophysiology of coronary reperfusion. A mechanism forreperfusion arrhythmias // Circulation. 1980. -Vol. 61, N1.-P. 175-182.

324. Murry C.E, Jennings R.B, Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium// Circulation. 1986. - Vol. 74. - P. 1124-1136.

325. Murry C.E, Richard V.J, Reimer KA, Jennings R.B. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage a sustained ischemic episode// Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - P. 913-931.

326. Nair L. A, Grant A.O. Emerging class III antiarrhythmic agents: mechanism of action and proarrhythmic potential// Cardiovasc. Drugs Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 149-16 7.

327. Narita M, Ozalci S, Ioka M. et al. Different motivational effects induced by the endogenous p-opioid receptor ligands endomorphin-1 and -2 in the mouse// Neuroscience. -2001. Vol. 105, N 1.-P. -213-218.

328. Nattel S, Singh B.N. Evolution, mechanisms and classification of antiarrhythmic drugs: focus on class III actions// Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84. - P. 11R-19R.

329. Nayler W.G., Poole-Wilson P, Williams A. Hypoxia and calcium // J. Molec. Cell. Cardiol.- 1979.-Vol.11, N7. P. 683-706.

330. Neuman F. J., Kosa I, Dickfeld T. Recovery of muocardial perfusion in acute myocardial infarction after successful ballon angioplasty and stent placement in the infarct-related coronary artery// J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 1270-1276.

331. Nevo I, Levy R, Bayewitch M, Vogel Z. Acute and chronic activation of the mu-opioid receptor with the endogenous ligand endomorphin differentially regulates adenylyl cyclase isozymes//Neuropharmacology. -2000. Vol. 39, N3. - P. 364-371.

332. Niggli E. Regulatory function of Na-Ca exchange in the heart:milestones and outlook// J. Memb. Biol. 1999. - Vol.168. - P. 107-130.

333. Nohl H. A novel superoxide radical generation in heart mitochondria// FEBS Lett. -1993. Vol. 214. - P. 268-273.

334. North R, Williams J. How do opiates inhibit neurotransmitter release// Trends. Neurosci. 1983. - Vol.6, N 8. - P.337.

335. Norris R.M., Brown M.A, Clarke E.D. Prevention of ventricular fibrillation during acute myocardial infarction by intravenous propranolol// Lancet. 1984. - Vol. 2. -P. 883-886.

336. Okruhlicova L., Ravingerova, Pancza D., Tribulova N. The role of adenylate cyclase in ischemic Preconditioning in the rat heart: a cytochemical study// Gen. Physiol. Biophys. 1999.• Vol.18, N. 1,- P. 44-47.

337. Okruhlicova L., Ravingerova, Pancza D., Tribulova N., Style J., Stetka R. Activation of adenylate cyclase system in the preconditioned rat heart// Physiol. Res. 2000. - Vol. 49. - P.• 251-259.

338. Okubo S., Bernardo N. L., Yoshida K., ICukreja R.C. Myocardial preconditioning: basic concepts and potential mechanisms// Mol. Cell. Biochem. 1999. -Vol. 196, N1-2. - P. 3-12.

339. Oldenbrug O., Cohen M., Yellon D.M., Downey J.M. Mitochondrial KATPmchannels: role in cardioprotection// Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55. - P. 429-437.

340. Onoprishvili I. The bovine mu-opioid receptor cloning of cDNA and phamiacological characterization of the receptor expressed in mammalian cells// Brain. Res. Mol. Brain. Res.• 1999.-Vol. 73.- P. 129-137.

341. Onoprishvili I. The bovine mu-opioid receptor cloning of cDNA and pharmacological characterization of the receptor expressed in mammalian cells// Brain. Res. Mol. Brain. Res. -1999.-Vol. 73.-P. 129-137.

342. Opie L. H. Sympathetic stimulation of ischemic myocardium: role of plasma free fatty acids and potassium // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. - Vol.12. - P. S31-38.

343. Opie L.H. Calcium antagonists, venricular arrhythmias, sudden cardiac death: A• ф major challenge for the future // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 18. - P.1. S81-S86.

344. Opie L.H., Coetzee W.A., Dennis S.C., Thandroyen F.T. A potential role of calcium ions in early ischemic and reperfusion arrhythmias // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1988. Vol. 522. - P. 464-477.

345. Orlowsky J., Kandasamy R.A., Shull G.E. Molecular cloning of putative members of Na/H exchanger gene family// J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 93319339.

346. Osnes J. В, Skomedal T, Oye I. On the role of cyclic nucleotides in the heart muscle contraction and relaxation// Progr. Pharmacol. 1980. - Vol. 4. - P. 47-62.

347. Ozkan C, Bienegraeber M, Dzeja P.P., Terzic A. Potassium channel openers protect cardiac mitochondria by attenuating oxidant stress at reoxygenation// Am. J. Physiol. Circ. Physiol. -2002. Vol. 282.-P. H531-H539.

348. Paakkari P. I, Feuerstein G, Siren A.L. Evidence for differential opioid mur and mu2~ receptor-mediated regulation of heart rate in the conscious rat // Neurophannacol. 1992. - Vol. 31,N8.-P. 777—827. . . , "1 '

349. Pabla R, Curtis M J. Effects of NO modulation on cardiac arrhythmias in the rat isolated heart// Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 984-992.

350. Pan Y. X, Bolan E. A, Abbadie C, Chang A, Zuckennan A, Rossi G, Pasternak G. W. Identification and characterization of three new alternatively spliced p-opioid receptor isoform// Mol. Pharmacol. — 1999.- Vol.56. P. 396-403.

351. Pantos С. I, Cokkinos D. D, Tzeis S. M. et al. Hyperthyroidism is associated with preserved preconditioning capacity but intensified and accelerated ischaemic contracture in rat heart// Basic Res. Cardiol. 1999. - Vol. 94, N4. - P. 254-260.

352. Pasternak G. W, Childers S.R, Snyder S.H. Opiate analgesia: evidence for mediation by a subpopulation of opiate receptors// Science. 1980. - Vol. 208. - P. 514516.

353. Pasternak G.W. The pharmacology of mu analgesics: from patients to genes// Neuroscientist. 2001. - Vol. 7, N 3. - P. 220-231.

354. Patel H. J, Giembycz L, Spicuzza Naloxone-insensitive inhibition of acetylcholine release from parasympathetic nerves innervating guinea-pig trachea by the novel opioid, nociceptin//Br. J. Pharmacol. -1997.-Vol. 120. P. 735-736.

355. Patel H. J, Hsu A, Gross G. J. Delayed cardioprotection is mediated via a non-peptide 8 opioid agonist, SNC-121, independent of opioid receptor stimulation// Basic Res. Cardiol. 2004. - Vol. 98. - P. 38-45.

356. Paul D, Pasternak G.W. Opioids and the control of pain. Chapter 5// In: Neurotherapeutics: Emerging Strategies. Eds. L. Pullan, J. Patel. Humana Press Inc., Totowa, 1995.-NJ.-P. 167-192.

357. Peart J.N, Patel H.H, Gross G. J. 5-Opioid receptor activation mimics ischemic preconditioning in the canine heart// J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - Vol. 42, N1.1. P. 78-81.

358. Peart J. N., Gross E.R., Gross G.J. Effect of exogenous kappa-opioid receptor activation in rat model of myocardial infarction// J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. -Vol. 43, N3,-P. 410-415.

359. Pencheva N., Pospiselc J., Hauzerova L., Milanov P. Activity profiles of dalargin and its analogues in p-,5- and к-opioid receptor elective bioassays// Brit. J. of Pharmacology. 1999. - Vol. 128. - P. 569-576.

360. Pepe S., Xiao R-P., Altschuld R., Lacatta E.G. Gross Talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart// Circulation. 1997. -Vol. 95, N8. - P. 2122-2129.

361. Periyasamy S. M. Inhibition of cardiac sarcolemmal Na+/K+ antiporter by opioids // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1992. - Vol.70, N7. - P.1048-1056.

362. Piper H.M., Balser C., Ladilov Y.V., Schafer M., Siegmund В., Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D. The role of Na+/H+ exchange in ischemic-reperfusion// Basic Res. Cardiol. 1996. - Vol. 91. - P. 191-202.

363. Pogwisd S.M. Hie contribution of nonreentrant mechanisms to malignant ventricular arrhythmias // Basic. Res. Cardiol. -1992. Vol. 87, N.2. - P. 115 - 129.

364. Portogese P.S. Naltrindole: a highly selective and potent non-peptide 5-opioid receptor antagonist// Eur. J. Phamiacology. -1988. Vol.146. - P. 185-186.

365. Post H., Heusch G. Ischemic preconditioning. Experimental facts and clinical perspective// Minerva Cardioangiol. 2002. - Vol. 50, N 6. - P. 569-605.

366. Prioiy S. G., Napolitano C., Diehl L., Schwartz P. Z. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome// Circulation. 1994. - Vol. 89, N4. -P. 1681-1689.

367. Przylclenk K., Simkhovich B. Z., Bauer В., Kloner R.A. Cellular mechanisms of infarct size reduction with ischemic preconditioning. Role of calcium?// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 874. - P. 192-210.

368. Pyle W.G., Smith T.D., Hofmann P.A. Cardioprotection with kappa-opioid receptor stimulation is associated with a slowing of cross-bridge cycling// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2000. Vol. 279, N4.-P. H1941-H1948.

369. Pyle W. G., Lester J. W., Hofman P.A. Effects of к-opioid activation on myocardium// Am. J. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. H669-H678.

370. Pugsley M.K, Penz W. P, Walker M. J. A, Wong Т. M. Antiarrhythmic effect ofU-50,488H in rats subjected to coronary artery occlusion//Eur. J. Pharmacol. -1992.-Vol. 212,- P. 15-19.

371. Qian W, Rudy Y. Unidirectional block and reentiy of cardiac excitation: a model study// Cii-c.Res.-1990.-Vol.66, N2. P. 367-382.

372. Quock R.M, Burkey Т.Н., Varga E. et al. The 6-opioid receptor: molecular pharmacology,signal transduction, and the determination of drug efficacy// Am. Soc. Pharmacol. Exp. Therap. 1999. - Vol. 51, N3. - P. 503-532.

373. Rabkin S.W. Effect of DAGO on epinephrine-induced arrhythmias in the rat and the interrelationship to the parasympathetic nervous system// Life Science. 1989. - Vol. 45. - P. 1039-1047.

374. Rabkin S. W. Dynorphin A (1-13) in the brain suppresses epinephrine-induced ventricular premature complexes and venticular tachyarrhythmias // Regulatory Peptides. 1992. -Vol.41. -P. 95-107.

375. Rabkin S.W. Morphine and morphiceptine increase the threshold of epinephrine-induced cardiac arrhythmias in the rat through brain mu opioid receptorsn // Clin. Experim. Pharmacol. Physiol. 1993. - Vol. 20. - P. 95 -102.

376. Rakhit R.D, Edwards RJ, Mockridge J.W, Baydoun A.R, Wyatt A.W, Mann G.E, Marber M.S. Nitric oxide-induced cardioprotection in cultured rat ventricular myocytes//Am. J. Physiol. Heart. 2000. - Vol. 278. - P. H1211-H1217.

377. Ratore N, John S, Kale M, Bhathagar D. Lipid peroxidation and antioxidant enzymes in isoproterenol induced oxidative stress in rat tissues // Pharmacol. Res. -1998.-Vol. 38,N4.- P. 297-303.

378. Ree J. M.V, Gerrits M.A.F, Vanderschuren L. J. M. Opioids, reward and addiction:an encounter of biology, psychology,and medicine// Am. Soc. Pharmacol. Exp. Therap. 1999. - Vol. 51, N2. - P. 341-396.

379. Reimer K.A, Murry C.E, Yanasawa I, Hill M. L, Jennings R.B. Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis// Am. J. Physiol.- 1986.-Vol. 251.-P. H1306-H1315.

380. Reimer K.A., Rasmussen M.M, Jennings R.B. Reduction by propranolol of myocardial necrosis following temporary coronary artery occlusion in dogs// Circ. Res. -1973. Vol. 33.- P. 353-360.

381. Reimer K.A, Rasmussen M.M, Jennings R.B. On the nature of protection by propranolol against myocardial necrosis after temporary coronary occlusion in dogs// Am. J. Cardiol. 1976. - Vol. 37. - P. 520.

382. Rice К. C, Kleiman J. E, Brady L. S. Interaction of opioid peptides and other drugs withmultiple kappa receptors in rat and human brain. Evidence for species differences//Peptides. 1992. - Vol.-13, N5. - P. 977-987.

383. Roden D.M. Antiarrhythmic drugs: from mechanisms to clinical practice// Heart.- 2000. Vol. 84. - P. 339-346.

384. Roden D. M. Cardiovascular Pharmacogenomics// Circ. 2003. - Vol.108. - P. 3071-3074.

385. Roden D. M, Balser I. R, George A.L., Anderson M.E. Cardiac ion channels// Annu. Rev. Physiol. 2002. - Vol. 64. - P. 431-475.

386. Roden D.M., George A.L. Ir. The genetic basis of variability in drugs responses// Nat. Rev. Drug. Discov. 2002. - Vol. 1, N1. - P. 37-44.

387. Roden M.D. Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias// Cardiovasc. Res.- 2001. Vol.50. - P.224-231.

388. Roden M.D. Drug-induced prolongation of the QT interval// N. Engl. J. Med. -2004.-Vol. 350. P. 2618-2621.

389. Romano M. A, Seymour E. M., Jennifer A. B, Boiling S.F. Relative contribution of endogenous opioids to myocardial ischemic tolerance// J. Surgical Res. -2004.-Vol. 118.-P. 32-37.

390. Rosen M. R, Wit A.L. Electropharmacology of antiarrhythmic drugs// Am. Heart J. 1983. - Vol. 106, N 4. - P. 829-839.

391. Rosen M.R., Witt A.L. Arrhythmogenic actions of antiarrhythmic drugs// A. J. Cardiol. 1987. - Vol.59. - P. 10E-18E.

392. Rosen M.R. New approaches to antiarrhythmic therapy, part II. Emerging therapeutic applications of the cell biology of cardiac arrhythmias// Circulation. 2001. -Vol.l04.-P.2990-2994.

393. Rosenshtraukh L, Danilo P, Anyukhovskty E. P. Mechanisms for vagal modulation of ventricular repolarization and of coronary occlusion-induced lethal arrhythmias in cats// Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 722-732.

394. Ross E. Mechanism of action of catecholamines: biochemical basic of the regulation of catecholamine-stimulated adenylate cyclase// The Biochemical Regulation of Blood Pressure / Ed. byR.L. Soffer,N.Y. Wiley.- London, 1981,- P. 301-318.

395. Rubovitch V, Gafni M, Same Y. The mu opioid agonist DAMGO stimulates cAMP production in SK-N-SH cells through a PLC-PKC-Ca++ pathway// Brain Res. Mol. Brain Res. 2003. - Vol. 110, N2. - P. 261-266.

396. Russel J, Bass P, Goldberg L.I. Antagonism of gut, but not central effects of morphine with quaternary narcotic antagonists//Eur. J. Phannacol.-1982.-Vol. 78. -P. 255-261.

397. Russell D.C, Lawrie J.S, Riemersma R.A, Oliver M.F. Mechanisms of phase la and lb early ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia in the dog// Am. J. Cardiol. 1984. - Vol. 53. - P. 307-312.

398. Ruth J. A, Eiden L.E. Leucine-enkephalin modulation of catecholamine positive chronotropy in rat atria is receptorspecific and calcium-dependent// Neuropeptides. -1984.-Vol. 4.-P. 101-108.

399. Ryden L, Arienigo R, Amman K. Effect of convertinge enzyme inhibitors on coronary flow and myocardial ischemia// Circulation. -1990. -Vol. 81. P. 147-152.

400. Sakamoto J, Miura T, Tsushida A, Fulmma T, Hasegawa T, Shimamoto K. Reperfusion arrhythmias in the murine heart: their characteristics and alteration after ischemic preconditioning// Basic Res. Cardiol. 1999. - Vol. 94. - P. 489-495.

401. Sakurada S, Zadina J. E, Kastin A. J. et al. Differential involvement of p-opioid receptor subtypes in endomorphin-1- and -2-induced antinociception// Eur. J. Pharmacol. 1999,- Vol. 372, N1.- P. 25-30.

402. Sakurada S, Hayashi T, Yuhki M. et al. Differential antagonism of endomorphin-1 and endomorphin-2 spinal antinociception by naloxonazine and 3-methoxynaltrexone// Brain Res. 2000. - Vol. 881, N 1. - P. 1-8.

403. Sakurada S, Hayashi T, Yuhki M. et al. Differential antinociceptive effects induced by intrathecally administered endomorphin-1 and endomorphin-2 in the mouse// Eur. J. Pharmacol. 2001.- Vol. 427.-P. 203-210.

404. Sargent С. A., Wilde W. M., Dzonczyk S., Grover G. J. Glyburide-reversible cardio-protective effects of calcium-independent phospholipase A2 ingibition in ischemic rat heart // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 31. - P. 270-277.

405. Sargent C. A., Wilde W. M., Dzonczyk S. et al. The effect of a2-adrenoreceptor antagonists in isolated globally ischemic rat hearts // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 261.- P. 25-32.

406. Same Y., Hochman I., Eshed M., Oppenheimer E. Antiarrhythmic action of naloxone: direct, non- opiate effect on the rat heart // Life Sci. 1988. - Vol. 43, N 10. -P. 859-864.

407. Schiller P.W., Nguyen T.M.D., Chung N. N. Peripheral antinociceptive effect of an extremely m-selective polar dermorphin analog (DALDA) // The International Narcotic Research Conference'89, Alan R. Liss. New York. 1990. - P. 53-56.

408. Schiller P.W., Nguyen Т. M. D., Berezowska I. et al. Synthesis and in vitro opioid activity profiles of DALDA analogues// Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. -P. 895-901.

409. Scholz W., Albus H. Na+/H+ exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfosion// Basic Res. Cardiol. 1993. - Vol. 88. - P. 443-455.

410. Schott R. J., Rohman S., Braun E. R. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium// Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - P. 1133-1144.

411. Schultz J. E. J., Rose E., Yao Z., Gross G. J. Evidence for involvement of opioid receptors in ischemic preconditioning in rat hearts// Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. -P. H2157-H2161.

412. Schultz J. J., Hsu A. K., Gross G. J. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart// Circ. Res. -1996.-Vol.78.- P. 1100-1104.

413. Schultz J. E. J., Hsu A. K., Gross G. J. Ischemic preconditioning is mediated by a peripheral opioid receptor mechanism in the intact rat heat// J. Mol. Cell. Cardiol. -1997a.-Vol. 29.-P. 1355-1362.

414. Schultz J. J., Yao Z., Cavero I., Gross G. J. Glibenclamide induced blockade of ischemic preconditioning in time dependent in intact rat heart// Am. J. Physiol. ~ 1997b. Vol. 272. - P. 2607-2615.

415. Schultz J. J., Hsu A. K., Gross G. J. Ischemic preconditioning in the intact rat heart is mediated by Sr but not p- or к-opioid receptors // Circulation. 1998a. - Vol.97. - P. 1282 -1289.

416. Schultz J. E .J., Hsu A. K., Nagase H., Gross G. J. TAN-67, a 5ropioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of G,y0 proteins and Katp channels// Am. J. Physiol. 1998b. - Vol. 274. - P. 909-914.

417. Schulz R., Cohen M.V., Downey J. M., Heusch G. Signal transduction of ischemic preconditioning// Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 52, N 2. - P. 181-198.

418. Serruys P. W., Simoons M. L., Suryapranata H. Preservation of global and left ventricular function after early thrombolysis in acute myocardium infarction// J. Am. Coll. Cardiol. -1986. Vol. 7. - P. 729-742.

419. Shinmura K., Kodani E., Xuan Y.T. et al. Effect of aspirin on late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits// J. Am. Coll. Cardiol. -2003. Vol. 41, N7.-P. 1183-1194.

420. Sharma S., Klee W., Nierenberg M. Opiate-dependent modulation of adenylate cyclase // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74, N 11. - P. 3365-3369.

421. Sigg D., Coles J., Oeltgen P., Iaizzo P. A. Role of 8-opioid receptor agonists on infarct size reduction in swine// Am. J. Physiol. Heart. Circ.Physiol. 2002. - Vol. 282. -P. H1953-H960.

422. Singh B. N. Comparative mechanisms of action of antiarrhythmic agents: Singificance of lengthening repolarisation//Control of cardiac arrhythmias by lengthening repolarisation/ Ed. Singh B.N. New York, 1988. - P. 367—400.

423. Smart D., Lambert D. G. S-Opioids stimulate inositol 1,4,5- Trisphosphate formation, and so mobilize Ca 2+ from intracellular stores, in undifferentiated NG108-15 cells// J. of Neurochemistry. 1996. - Vol. 66. - P. 1462-1467.

424. Smart D., Smith G., Lambert D.G. p-Opioid receptor stimulation of inositol(l,4,5)trisphosphate formation via a pertussis toxin-sensitive G protein// J. Neurochemistry. -1994. -Vol. 62. P. 1009-1014.

425. Smith Т., Clark S. The role of peripheral enkephalins and endorphins // Symp. Med. Hoechst. 1982. -N 18. - P. 401-417.

426. Snabaitis А. К. Hearse D. J, Avkiran M. Regulation of sarkolemmal Na+/H+ exchange by hudrogen peroxide in adult rat ventricular myocytes// Cardiovasc. Res. -2002. Vol. 53.-P. 470^180.

427. Sniono N, Rao V, Weisel R. D. et al. L-Arginine protects human hearts cells from low-volume anoxia and reoxigenation// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2002,- Vol. 282. P. H805-H815.

428. Sofouglu M, Portoghese P. S, Takemoryi A. E. Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice: Evidence for delta opioid receptor subtypes// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - Vol. 257. - P. 647680.

429. Sommers H. M, Jennings R. B. Ventricular fibrillation and myocardial necrosis after transient ischemia. Effect of treatment with oxygen, procainamide, reserpine and propranolol// Arch. Intern. Med. 1972. - Vol. 129. - P. 780.

430. Sperelalds N, Wahler G. M. Regulation of Ca2+ influx in myocardial cells by beta adrenergic receptors, cyclic nucleotides, and phosphorylation// Mol. Cell. Biochem.- 1988.-Vol. 82. P. 19-28.

431. Sperelakis N, Sunagawa M, Yokochiki H, Nakamura M. Regulation of ion channels in myocardial cells and protection of ischemic myocardium// Heart Failure Reviews. 2000. - Vol. 5. - P. 139-166.

432. Springhorn J. P, Claucomb W. C. Translation of heart proenkephalin mRNA and secretion of enkephalin peptides from cultured cardiac myocytes//Am. J. Physiol. 1992 .- Vol. 63. P. H1560-H1566.

433. Steenbergen C, Murphy E, Levy L, London R. E. Elevation in cytosolic free calcium concentration early in myocardial ischemia in perfused rat heart// Circ. Res. -1987.-Vol. 60. P. 700-707.

434. Stefano G. B, Zhu W, Cadet P. et al. A hormonal role for endogenous opiate alkaloids: vascular tissues// Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 21-26.

435. Suzuki M. Cyclipiasonic acid, an inhibitor of the sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump, reduces Ca2+ - dependent IC+ currents in guinea - pig smooth muscle cells// Br. J. Pharmacol. -1992.-Vol. 107,- P. 134-140.

436. Suzuki M, Saito T, Sato T. et al. Cardioptotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in mice// Circ.- 2003. Vol. 107, N 5. - P. 682-685.

437. Takano H, Tang X. L, ICodani E, Bolli R. Late preconditioning enhances recovery of myocardial function after infarction in conscious rabbits// Am. J. Physiol. -2000. Vol. 279, N 5. - P. H2372-H2381.

438. Talcata Y, Hirayama Y, ICiyomi S. et al. The beneficial effects of atrial natriuretic peptide on arrhythmias and myocardial high-energy phosphates after reperfusion// Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 32. - P. 286-293.

439. Takasaki Y., Wolf R. A., Chien G. L., Van Winkle D. M. Met ^enkephalin protects isolated adult rabbit cardiomyocytes via 5-opioid receptors// Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277.- P. H2442-H2450.

440. Tang X. L, Takano H, Rizvi A. et al. Oxidant species trigger late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002.-Vol. 282,N1.-P. H281-H291.

441. Tani M, Neely J. Role of intracellular Na+ in Ca2+ overload and depressed recovery of ventricular function of reperfused ischemic rat heart. Possible involvement of H+-Na+ and Na+-Ca2+ exchange// Circ. Res. 1989. - Vol. 65. - P. 1045-1056.

442. Tanonaka K, Takeos Na+ overload-induced mitochondrial dysfunction in myocardial ischemia/reperfusion injury// Nippon Yakuriaki Zasshi. 2003. - Vol. 121, N 5.-P. 339-348.

443. Taylor T, Dluhy R, Williams G. В eta-endorphin supressed adrenocorticotropin and Cortisol levels in 9 normal human subjects// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. -Vol. 57,N3.-P. 592-596.

444. Tseng L. F., Narita M., Suganuma C. et al. Differential antinociceptive effects of endomorphin-1 and endomorphin-2 in the mouse// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. -Vol. 292, N2.-P. 576-583.

445. Tsuchida A, Liu Y, Cohen M.V, Downey J. M. arAdrenergic precondition rabbit ischemic myocardium indepenendent of adenosine by direct activation of protein kinase C// Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 576-585.

446. Tsuchida A, Miura Т., Tanno M. et al. Infarct size limitation by nicorandil K(ATP) channels, sarcolemmal K(ATP) channels, and protein kinase C// J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40, N8. - P. 1523-1530.

447. Van Winkle D.W, Thornton J. D, Downey J. D. The natural history of preconditioning: cardioprotection depends on duration of transient ischemia and time to subsequent ischemia// Coronary Artery Disease. 1991. - Vol. 2. - P. 613-619.

448. Van Wylen D. G. L. Effect of Ischemic preconditioning on interstitial purine metabolite and lactate accumulation during myocardial ischemia//Circulation. 1994. -Vol. 89. - P. 2283-2289.

449. Varga E.V., Li X, Stropova D, Zalewska T. et al. The third extracellular pool of the human 5-opioid receptor determines the selectivity of 5-opioid agonists// Mol. Pharmacology. 1996. - Vol. 50. - P. 1619-1624.

450. Vasko J. S, Henney R. P, Brawley R. K, Morrow A.G. Effekt of morphine on ventricular function and myocardial contractile force// Am. J. Physiol. 1966. - Vol. 210.-P. 329-334.

451. Vaughan-Jones R. D., Lederer W. J, Eisner D. A. Ca2+ ions can affect intracellular pH in mammalian cardiac muscle // Nature. 1983. - Vol. 301, N 5. - P. 522-524.

452. Velebit V, Podrid Ph. J, Lown B. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmias by antiarrhythmic drugs// Circulation. 1982. -N5. - P. 886-894.

453. Ventura C, Bastagli L, Bernardi P. Guarnieri C. Opioid receptors in rat cardiac sarkolemma: effect of phenylephrine and isoproterenol// Biochem. Biophys. Acta. -1989. Vol. 987. - P. 69-74.

454. Ventura C., Spurgeon H. A, Lakatta E. G., Capogrossi M.C. к and 5 opioid receptor stimulation affects cardiac myocyte function and Ca2+ release from an intacellular pool in myocytes and neurons// Circ. Res. 1992. - Vol. 70. - P. 66-81.

455. Vollmar A M., Arendt R. M., Schulz R. The effect of opioids on plasma atrial natriuretic peptide// Eur. J. of Pharmacology. 1987. - Vol. 143. - P. 315-321.

456. Wang P., Gallagher K. P., Downey J. M., Cohen M.V. Pretreatment with endothelin-1 mimics ischemic preconditioning against infarction in isolated rabbit heart// J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 579-588.

457. Wang G-Y., Wu S., Pei J-M., Wong T-M. к- but not 8-opioid receptors mediate effects of ischemic preconditioning on both infarct and arrhythmia in rats// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H384-H391.

458. Wang Y., Talcashi E., Ayub Ah., Ashraf M. Downregulation of protein kinase С inhibits activation of mitochondrial KATP channel by diasoxide// Circ. 2001. - Vol. 104.-P. 85-90.

459. Wanlinsky P., Lefer A. M., Lebenthal M., Greenspon F., Goldberg S. Thromboxane A2 in acute myocardial infarction// Heat J. 1984. - Vol. 108. - P. 866-868.

460. Wasawa Т., Matsuolca A., Tajima G. Hydrogen peroxide plays a key role in the oxidation reaction of myoglobin by molecular oxygen. A computer simulation // Biophys. J. 1992.-Vol. 63.-P. 544-550.

461. Williams J. Т., Christie M. J., Manzoni O. Cellular and synaptic adaptation mediatindg opioid dependence// Physiol. Rev. 2001. - Vol. 81. - P. 299-343.

462. Wilson R. F., Wyche K., Christensen B.V., Laxon D.D. Effects of adenosine on human coronary arterial circulation// Circulation. 1990. ~ Vol. 82. - P. 1596 - 1606.

463. Witting P. K., Upston J. M., Stoclcer R. Role of alpha-tocopheroxyl radical in the initiation of lipid peroxidation in human low-density lipoprotein exposed to horse radish peroxidase//Biochemistry. 1997. - Vol. 36, N 6. -P. 1251-1258.

464. Wit A. L., Rosen M. R. Pathophysiologic mechanisms of cardiac arrhythmias// Am. Heart J.-1983. Vol. 106, N4. - P. 798-811.

465. Wolbrette D.L. Risk of proarrhythmia with class III antiarrhythmic agents: sex-based differences and other issues// Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 92, N 6A. - P. 39D

466. Wolozin В. L, Pasternak G. W. Classification of multiple morphine and enkephalin binding sites in the central nervous system// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1981.-Vol. 78. -P. 6181-6185.

467. Wong Т. M, Lee A. Y. S, Zhan C. Y. Cardiac effects of beta-endorphin in the isolated perfused rat heart // Neurosci. Lett. 1985. - Vol. 538, N20. - P. 21-29.

468. Wong Т. M, Lee A. Y .S. Chronic morphine treatment reduces the incidence of ventricular arrhythmias in the isolated rat heart induced by dynorphin 1-13 or myocardial ischemia and reperfusion //Neurosci. Lett. 1987. - Vol. 77. - P. 61-65.

469. Wong Т. M, Wu S. Roles of kappa opioid receptors in cardioprotection against ischemia: the signaling mechanisms/ /Sheng Li Xue Bao. 2003. - Vol. 55, N 2. - P. 115-120.

470. Woods K. L, Yeltey D, Yawy A. Beta blockers and antitrombotic treatment of secondary prevention after acute muocardial infarction// Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19. -P. 74-79.

471. Wu D, Soong Y, Zhao G-M, Szeto H. H. A highly peptide analgesic that protects against ischemia-reperfusion-induced myocardial stunning// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283.-P. H 783-H791.

472. Wu J, Zipes D. Transmural reentry during acute global ischemia and reperfusion in canine ventricular muscle// Am. J. Physiol Heart. Circ. Physiol. 2001. -Vol. 280. - P. H2717-H2725.

473. Wu S, Li H.Y, Wong Т. M. Cardioprotection of preconditioning by metabolic inhibition in the rat ventricular myocyte. Involvement of kappa-ipioid receptor// Circ. Res. 1999.-Vol. 84.-P. 1388-1395.

474. Xiao R-P., Spurgeon H. A., Capogrossi M. C., Lalcatta E. G. Stimulation of opioid receptors on cardiac ventricular myocytes reduces L-type Ca chanel current // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. - Vol. 25. - P. 661 - 666.

475. Xiao X. H., Allen D. G. Activity of the Na+/H+ exchanger is critical to reperfusion damage and preconditioning in the isolated rat heart// Cardiovasc. Res. -2000.-Vol. 48.-P. 244-253.

476. XiaQ., ShengJ.Z., TaiK.K., WongT.M. Effects of chronic U50,488H treatment on binding and mechanical responses of the rat herats/ /J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 268, N 2. - P. 930 - 933.

477. Xu M., Wang Y., Ayub A., Ashraf M. Mitochondrial K(ATP) channel activation reduces anoxic injury by restoring mitochondrial membrane potential// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2001. - Vol. 281, N3. - P. 1295 - 1303.

478. Yamaguchi I., Singh B.N., Mandel W. Electrophysiological actions of mexiletine on isolated rabbit atrial and canine ventricular muscle and Purkinjie fiber// Cardiovasc. Res. 1979. - Vol. 13. - P. 228-235.

479. Yang Т., Kanki H., Roden D. M. Phosphorylation of the IKs channel complex inhibits drug block: novel mechanism underlying variable antiarrhythmic drug action// Circ.-2003.-Vol. 108, N2.-P. 132-134.

480. Yashar P. R., Fransua M., Frisman W. H. The sodium-calcium ion membrane exchanger: physiologic significance and pharmacologic implications// J. Clin. Pharmacol. 1998.- Vol. 38.-P. 393-401.

481. Yaughan Williams E. M. A classification of antiarrhythmic action reassessed after a decade of new drugs// J. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 24. - P. 129-147.

482. Yasutake M., Ibulci Ch., Hearse D. J., Avkiran M. Na+/H+ exchange and reperfusion arrhythmias: protection by intracoronary infusion of a novel inhibitor// Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. H2430-H2440.

483. Younes A., Pepe S., Barron B. A., Spurgeon H. A., Lacatta E.G., Caffrey J. L. Cardial synthesis,processing,and coronary release of enkephalin-releated peptides// Am. J. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. H1989-H1998.

484. Yusuf S., Peto R., Lewis J. Beta blocade during and after acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials// Progr. Cardiovasc. Dis. 1985. - P. 335-371.

485. Yu X.-C, Wang H.-X, Pei J.-M. and Wong Т. M. Anti-arrhythmic Effect of к-opioid Receptor stimulation in the perfused rat heart: involvement of a cAMP-dependent Pathway// J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 1809-1819.

486. Yu X.C., Li H.Y, Wang H.X, Wong Т. M. U50,488H inhibits effects of norepinephrine in rat cardiomyocytes-cross-talk between к-opioid and p-adrenergic receptors//J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol.30. -P. 405-413.

487. Zadina J. E, Hackler L, Ge L.-J, Kastin A. J. A potent and selective endogenous agonist for the p-opiate receptor// Nature. 1997. - Vol. 386. - P. 499502.

488. Zhang, Wei-Min, Wong Talc-Ming Supression of cAMP by phosphoinisitol/Ca2+ pathway in the cardiac к-opioid receptor// Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 8287.

489. Zhu J, Ferrier G. R. Ischemic preconditioning: antiaiThythmic effects and electrophysilogical mechanisms in isolated ventricle// Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274.-P. H66-H75.

490. Zimlichman R, Gefel D, Eliahou H, Matas Z, Rosen B, Gass S, Ela C, Eilam Y, Vogel Z, Barg J. Expression of opioid receptors during heart ontogenity in normotensive and hypertensive rats// Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1020-1025.

491. Zipes D. P. A considerstion of antiarrhythmic therapy// Am. J. Cardiol. 1988a. -Vol. 61.-P. 70A-76A.

492. Zipes D. P. Proarrhythmic Events// Am. J. Cardiol. 1988b. - Vol. 61. - P. 70A-76A.

493. Zipes D.P. Transmural reentry during acute global ischemia and reperfusion in canine ventricular muscle// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280, N6. -P. H2717-H2725.

494. Zipes D. P. Early afterdepolarizations, U waves, and torsades de pointes// Circulation .-2002a. Vol.105. -P. 675-676.

495. Zipes D. P, Hall S, Rubart M. Kb-R7943 prevents acute, atrial fibrillation-induced shortening of atrial refractoriness in anesthetized dogs// Circulation. 2002b. -Vol. 106, N 11.- P. 1410-1419.

496. Zou Y. Both Gs and G; proteins are critically involved in isoproterenol-induced cardiomyocyte hypertrophy// J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 9760-9770.

497. Zucchi R, Ronca-Testoni S. The sarcoplasmatic reticulum Ca2+ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs and disease states// Am. Soc. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 49, N 1. - P. 1-51.

498. Zucchi R, Ronca F., Ronca-Testoni S. Modulation of sarcoplasmic reticulum function: a new strategy in cardioprotection?// Pharmacol. Therapeutics. 2001. - Vol. 89. - P. 47-65.