Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей"

На правах рукописи

ЛЕЖЕЙКО ТАТЬЯНА ВИКТОРОВНА

Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей

03 00 15 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

□ОЗОВ6265

Москва 2007

003066265

Работа выполнена в лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН

Научный руководитель

доктор биологических наук Научный консультант доктор психологических наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

доктор биологических наук, институт Булаева Казима Багдадовна

общей генетики им Н И Вавилова РАН

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им ИМ Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится ш /0 2007 г в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212 203 05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая 8

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая 6 Автореферат разослан </#> 2007г

Голимбет Вера Евгеньевна Алфимова Маргарита Валентиновна

Щипков Валерий Петрович

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

ОБ Гигани

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Поиск молекулярно-генетических основ познавательных (когнитивных) функций человека является одной из фундаментальных научных проблем В то же время ее решение имеет важное значение и для медицины, в частности, для понимания природы когнитивного дефицита, который наблюдают при различных психических расстройствах, в том числе при шизофрении Это социально значимое заболевание характеризуется стойкими когнитивными нарушениями, которые влияют на психосоциальное функционирование больных, снижая качество их жизни Когнитивный дефицит также рассматривается как ведущий самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией

Как показывают психогенетические исследования, генетические факторы вносят существенный вклад в вариативность когнитивных показателей По разным данным этот вклад может составлять 50-80% (Ртке1 е1 а1 1995, МсОеагп е1 а1 1997) Однако конкретные гены, влияющие на когнитивные функции, до сих пор не выявлены В настоящее время ведется их интенсивный поиск с привлечением различных методических подходов Определены участки хромосом, для которых обнаружено сцепление с интеллектуальными способностями, описаны гены кандидаты, участвующие в биохимических процессах, которые могут влиять на выраженность некоторых когнитивных функций, найдена ассоциация полиморфизма этих генов с особенностями памяти и внимания у психически здоровых людей и у больных шизофренией (Рау1:оп 2006, ЗауПг е! а1 2006) С использованием методов прижизненной визуализации мозга получены данные, демонстрирующие особенности активации мозговых структур при решении когнитивных задач у людей с различными генотипами (Напп е! а1 2003)

Число генов-кандидатов, которые могут быть связаны с особенностями когнитивного функционирования у психически здоровых людей и с когнитивным дефицитом у больных шизофренией, постоянно растет. Большое число работ посвящено генам моноаминоергических систем и нейротрофических факторов, в том числе генам, кодирующим дофаминовые рецепторы, катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), фермент, играющий ключевую роль в распаде дофамина в префронтальной коре мозга, нейротрофического фактора головного мозга (ВБОТ)

Однако, поскольку эта область исследований стала развиваться относительно недавно, полученные результаты не позволяют сделать окончательного вывода о том, какие гены и каким образом оказывают влияние на когнитивное функционирование Для решения проблемы необходимы исследования, использующие разнообразные подходы к оценке когнитивных функций Актуальным является изучение совместного влияния генов на познавательные способности Также необходим поиск новых генов кандидатов, связанных с когнитивными признаками

Цель исследования

Цель настоящего исследования заключалась в поиске генов, связанных с познавательными процессами, в частности с особенностями памяти и внимания, в норме и при шизофрении

Задачи исследования:

1 Провести нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование в группах больных шизофренией, их психически здоровых родственников и лиц контрольной группы для оценки памяти и внимания

2 Исследовать распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах для генов дофаминовых рецепторов D4 и D5, катехол-О-метил-трансферазы, серотонинового рецептора типа 2А, переносчика серотонина, нейротрофического фактора головного мозга, синаптосомного белка SNAP-25 и инсулинового фактора роста IGF2

3 Выявить ассоциации между полиморфизмом указанных генов и эффективностью выполнения нейропсихологических тестов, оценивающих память и внимание

4 Изучить связь полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой системы с параметрами волны Р300 слуховых вызванных потенциалов

5 Оценить вклад совместного влияния генов в вариативность исследуемых когнитивных показателей

Научная новизна работы

Впервые получены данные о взаимном эффекте генов дофаминового рецептора DRD4 и гена СОМТ, а также генов нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и серотонинового рецептора типа 2а (5-HTR2A) на когнитивные признаки Гены синаптосомного белка SNAP-25, инсулиноподобного фактора роста IGF2 и дофаминового рецептора DRD5 впервые использованы доя изучения молекулярно-генетических основ познавательных процессов Впервые исследована связь между DRD4, 5-HTR2A и слуховыми вызванными потенциалами, регистрируемыми при выполнении когнитивной задачи Впервые показан сложный характер связи между полиморфизмом 5-HTTLPR гена переносчика серотонина и амплитудой вызванных слуховых потенциалов Р300 - короткий аллель оказался S связан с более низкими амплитудами и большей выраженностью признаков тревожного ряда у больных шизофренией и их родственников

Практическая значимость работы.

Полученные результаты о связи полиморфных вариантов изученных генов с когнитивными признаками вносят вклад в решение проблемы выявления молекулярно-генетических основ познавательных процессов

Данные о влиянии конкретных генов на вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита, а также важны для прогноза дальнейшей социальной реабилитации больного

Положения, выдвигаемые на защиту

1 Полиморфизм Т102С 5-HTR2A связан с вербальной памятью у больных шизофренией, но не у психически здоровых людей

2 Полиморфизм Val66Met BDNF играет роль в процессах произвольного и непроизвольного зрительного внимания как в норме, так и при шизофрении

3 Полиморфизм Vall48Met СОМГ связан с физиологическим ответом мозговых структур на выполнение когнитивной задачи на слуховое внимание

4. Параметры волны РЗОО и особенности аффективно-личностной сферы больных шизофренией и их родственников зависят от генетического варианта 5-HTTLPR

5 Полиморфизм SNAP-25 С1069Т связан с особенностями вербальной памяти и произвольного внимания

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на следующих научных конференциях

Российский съезд генетиков и селекционеров (Москва, Россия 2004),

XIII Всемирный конгресс по психиатрической генетике (Бостон, США 2005),

XIV съезд психиатров России (Москва, Россия 2005), 2-ая международная конференция по нейронаукам (Бухарест, Румыния 2006)

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 5 статей и 5 тезисов

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из следующих разделов «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», результаты собственных исследований и их обсуждение, изложенные в 4 главах, «Выводы» и «Список литературы» Список литературы содержит 311 библиографических источников, в том числе 20 отечественных и 291 иностранных Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и б рисунками

Благодарности

Автор искренне благодарит сотрудников лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН вне Г И Коровайцеву йене ОМ Лаврушину, сотрудников клинических отделений НЦПЗ РАМН д м н ЛИ Абрамову, к м н В Г Каледу, к м н М А Стрельцову, к м н А Н Бархатову и врачей-психиатров 1-ой городской психиатрической больницы им НА Алексеева г Москвы А А Муратову, К В Чубабрия, Л П Фролову, Т К Шемякину, совместно с которыми был проведен сбор клинического материала, а также выражает искреннюю признательность ведущему научному сотруднику лаборатории клинической генетики дпен MB Алфимовой за помощь в

интерпретации данных психологического обследования, к б н И С Лебедевой, старшему научному сотруднику отдела нейрофизиологии НЦПЗ РАМН, за предоставление нейрофизиологических данных и к м н И К Гриценко, сотруднику лаборатории психологических исследований больницы имени Сары Герцог г. Иерусалим (Израиль), за содействие в проведении молекулярно-генетических исследований

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводили в 3-х группах, первая из которых включала в себя больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра, вторая - их родственников первой степени родства и третья - психически здоровых людей без наследственного отягощения по шизофрении и другим формам эндогенных психозов Все испытуемые были этнически русскими Каждый из них дал информированное согласие на участие в исследовании Диагнозы больным устанавливали на основе критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Выраженность клинических симптомов определяли с помощью международной шкалы РАИББ

Экспериментально-психологический метод

Психологическое обследование было проведено у 331 больного, 109 родственников и 222 человек контрольной группы У 276 (83%) больных была обнаружена шизофрения, у 10 (3%) - шизотипическое расстройство личности (вялотекущая шизофрения согласно отечественной классификации) и у 45 (14%) - шизоаффективный психоз (расстройство шизофренического спектра, для которого характерны и психотические, и аффективные симптомы) Для исследования эпизодической вербальной памяти использовали непосредственное воспроизведение ряда из 10 слов, позволяющее оценить кратковременную память, и методику Пиктограммы для оценки опосредованной долговременной памяти Для исследования семантической вербальной памяти использовали две вербальных ассоциативных методики В первой методике («Слоговой») экспериментатор называл слог, а испытуемому предлагали ответить как можно быстрее словом, желательно существительным, которое бы начиналось с этого слога Предъявляли 30 двух- и 20 трехбуквенных слогов Показатель - коэффициент стандартности = количество стандартных слов/общее количество ответов* 100% Во второй методике оценивали семантическую вербальную беглость Испытуемого просили назвать за некоторое время как можно больше слов, принадлежащих к определенной семантической категории Этот метод используют как для изучения структуры семантической памяти, так и для исследования исполнительных функций При изучении внимания оценивали продуктивность перцептивного (зрительного) произвольного и непроизвольного внимания и способность к длительному сосредоточению внимания при выполнении задачи с высокой нагрузкой на рабочую память. В

первом случае использовали модифицированную методику X Мюнстерберга, состоящую в поиске зашумленных слов Испытуемому предъявляли бланк с рядами букв, среди которых имелись слова Задача испытуемого, просматривая бланк, называть эти слова Показателями произвольного внимания служили количество верно выделенных слов, время выполнения задания и время, затрачиваемое на поиск одного слова Вторая серия эксперимента была аналогична первой, однако, испытуемому давалась инструкция выполнить задание как можно быстрее и как можно точнее Для мотивации испытуемого ему указывали 1-2 слова, которые он пропустил в первой серии Для исследования непроизвольного внимания все буквы «о» и «н» в обеих сериях были написаны темно-зеленым цветом, в то время как остальные черным Через 2-3 минуты после выполнения задания испытуемого спрашивали, заметил ли он, какого цвета были буквы При верном ответе просили вспомнить, какие именно буквы были зелеными Концентрацию внимания и рабочую память оценивали с помощью серийного отсчитывания от 200 по 2 и по 5 до 100 Показатель - количество верно выполненных операций в минуту Измеряемые признаки были выбраны на основании факторного анализа и имели наибольшие нагрузки на когнитивные факторы Также учитывались и данные о коэффициентах наследуемости этих признаков в семьях с больным шизофренией пробандом (Алфимова 2006) Для оценки личностных черт использовали русскоязычные версии психологических тестов, в частности, Личностный опросник Айзенка, Методику многостороннего исследования личности (русская адаптированная версия известного теста MMPI) и Шкалу личностной тревожности Спилбергера

В нейрофизиологическом обследовании, которое заключалось в регистрации вызванных потенциалов, приняли участие 145 человек, в том числе 74 больных шизофренией и 71 их родственник Регистрацию слуховых вызванных потенциалов проводили в стандартной парадигме oddball с вероятностью предъявления целевого стимула 0,2 и нецелевого 0,8 Общее число целевых стимулов составляло 30

Молекулярно-генетические методы Молекулярно-генетические исследования предусматривали выделение ДНК из крови с последующим выявлением полиморфизма с использованием полимеразной цепной реакции Генотипирование было проведено с использованием термоциклера «Терцик» (5-HTR2A, BDNF, 5-HTTLPR) и на анализаторе ДНК ABI Prism 310 по методике и с реагентами набора «SnaPshot ddNTP Pnmer Extention Kit» (DRD4, DRD5, COMT, SNAP-25, IGF2)

Статистические методы

Статистическая обработка данных включала определение соответствия распределения генных частот в используемой выборке равновесию Харди-Вайнберга, сравнение частот в контрольной и исследуемой выборке с помощью критерия %2 Пирсона Связь между

когнитивными признаками и генотипами оценивали с использованием следующего подхода Сначала с помощью общей линейной модели определяли влияние эффекта генотипа(ов) и исследуемой группы (больные, их родственники, контроль) на когнитивный признак В качестве ковариаты вводили возраст испытуемых Затем в случае обнаружения статистически значимых эффектов проводили дисперсионный анализ в каждой группе При исследовании больных в качестве ковариаты учитывали выраженность клинических симптомов и длительность заболевания. Поскольку методика на зрительное внимание оценивает признаки, коррелирующие между собой, а также включает две серии измерений, при статистической обработке данных, полученных с помощью этой методики, использовали многофакторный дисперсионный анализ (MANOVA) и дисперсионный анализ с повторными измерениями (repeated measures ANOVA) Для учета множественности сравнений при парном сравнении использовали апостериорные (post hoc) тесты В некоторых случаях при попарном сравнении количественных признаков у носителей разных генотипов использовали тест Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика генов, выбранных для изучения связи их полиморфизма с когнитивными характеристиками, представлена в таблице 1

Гены DRD4, СОМТ, BDNF, 5-HTR2A, 5-HTTLPR, DRD5 ранее были использованы для изучения связи с когнитивными характеристиками Гены SNAP-25 и IGF2 использованы в таком анализе впервые

Изучение распределения генотипов показало, что для всех маркеров оно не отличалось от ожидаемого распределения Харди-Вайнберга за исключением маркера С2207Т IGF2, что можно объяснить крайне низкой частотой одного из генотипов (менее 1%) В целом полученные значения частоты аллелей и генотипов всех изученных маркеров совпадали со значениями, полученными для других европейских популяций При сравнении частоты аллелей и генотипов в группах больных шизофренией и контроле не было обнаружено ассоциации между полиморфизмом какого-либо из изученных генов и этим заболеванием

Далее был проведен поиск связи между генами кандидатами и когнитивными функциями у больных шизофренией, их родственников и психически здоровых людей без наследственного отягощения по шизофрении Для этого сравнивали эффективность выполнения когнитивных тестов у носителей различных генотипов. Ниже представлены основные результаты проведенного исследования

Таблица 1

Характеристика генов и полиморфных маркеров

Ген Хромосома Полиморфные участки Обозначение аллелей

Дофаминовый рецептор D4 (DRD4) 11р15 5 Замена нуклеотидов в области промотора гена в положениях -521 (цитозин на тимин), -616 (гуанин на цитозин), -809 (аденин на гуанин) С, Т G, С A, G

Катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ) 22qll 21 Замена нуклеотидов (гуанин на аденин) в экзоне 4, вызывающая замещение аминокислот - валин на метионин в положении 158 Val, Met

Рецептор серотонина типа 2А (.5-HTR2A) 13ql4-q21 Замена нуклеотидов (тимин на цитозин) в положении 102 в экзоне 1 т, С

Переносчик серотонина (5-НТГ) 17ql 1 l-ql2 Нуклеотидные повторы размером 22 пары оснований в области, прилегающей к промотору L (длинный аллель), jS (короткий аллель)

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) 11р13 Замена нуклеотидов, вызывающая замещение аминокислот - валин на метионин в положении 66 Val, Met

Синаптосомный белок (SNAP-25) 20pl2-pll 2 Замена нуклеотидов в области промотора гена в положениях -1069 (тимин на цитозин), -1065(тимин на гуанин) Т,С T.G

Инсулиноподобны й фактор роста (IGF2) llpl5 5 Замена нуклеотидов в области 3' нетранслируемого участка гена в положениях -2207 (цитозин на тимин), -1156(тимин на цитозин), -Apal (гуанин на аденин) С,Т Т,С G.A

Дофаминовый рецептор D5 (DRD5) 4pl6 1 Микросателлиты в области, прилегающей к точке инициации транскрипции гена (CT/GT/GA)„

Ген 5-HTR2A

Полиморфизм гена 5-HTR2A и показатели вербальной памяти.

Из всех изученных характеристик полиморфизм 5-HTR2A оказался связан с показателями эпизодической и семантической вербальной памяти у больных шизофренией Статистически значимые различия были получены для кратковременной памяти у больных шизофренией, причем носители генотипа СС воспроизводили меньше слов, чем носители генотипов ТТ (р=0 04) и ТС (р=0 003) Для оценки вклада генотипа и клинического состояния больных в изменения кратковременной памяти был проведен регрессионный анализ, в результате чего получена значимая регрессионная модель (F=14 1, df=4 2, р<0 0001), согласно которой не только генотип, но и длительность шизофрении являлись предикторами кратковременной памяти, вместе объясняя 20% дисперсии этого признака При этом вклад генотипа составлял только 2% Ранее было показано (Golimbet et al 20Об), что у больных шизофренией выполнение теста на вербальную беглость опосредовано в значительной степени половым фактором Мужчины в среднем воспроизводят меньше слов, чем женщины При разделении выборки больных с учетом пола наиболее низкие значения вербальной беглости наблюдались у мужчин с генотипом СС Они значимо отличались от величин, полученных для носителей генотипов ТТ и ТС (р=0 037) Значимые отличия между генотипами ТТ и СС (р=0,02) были отмечены в группе мужчин, которые страдали хронической формой шизофрении (длительность болезни более 10 лет)

Таким образом, полученные данные в определенной степени указывают на то, что низкая эффективность выполнения когнитивных тестов у больных шизофренией с генотипом СС в основном связана с их клиническим состоянием Следует отметить, что в ряде работ, посвященных изучению полиморфизма 5-HTR2A у больных шизофренией, именно генотип СС был связан с более тяжелым клиническим состоянием или его последствиями, в том числе с хронической формой заболевания (Joober et al 1999)

Ген BDNF

Роль полиморфизма ValóóMet в процессах произвольного и непроизвольного зрительного внимания. Эти виды внимания оценивали при выполнении теста X Мюнстерберга. Ассоциация была обнаружена меясду полиморфизмом гена и особенностями произвольного внимания Полученная статистическая модель указывала на значимый эффект группы (р<0 00001), а также на тенденцию к влиянию возраста и генотипа BDNF на показатели произвольного внимания Дальнейший анализ влияния генотипа BDNF с учетом возраста и группы обнаружил, что эффект генотипа был значим для показателей времени, затрачиваемого на поиск одного слова (р=0 050) Носители аллеля Met тратили на поиск одного слова больше времени, чем лица без этого аллеля В первой серии теста эффект оказался значимым для всей выборки Вклад полиморфизма Val66Met в вариативность

показателя внимания составил 1% Внутри каждой группы эффект генотипа не достигал уровня значимости Во второй серии время поиска одного слова не зависело от генотипа в общей выборке В группах непораженных индивидов (родственников и здоровых) инструкция действовать быстрее приводила к уравниванию времени, затрачиваемого на поиск одного слова, носителями разных генотипов У больных такого уравнивания не наблюдалось Напротив, различия, которые выявлялись в первой серии, усилились и достигли уровня достоверности (р=0 03) Различия по непроизвольному вниманию между носителями различных генотипов BDNF оказались значимы в общей выборке (р=0 02) Лица с генотипом, содержащим хотя бы одну копию аллеля Met, чаще не замечали, что некоторые буквы отличались по цвету, чем носители генотипа Val/Val Кроме того, в группах больных и здоровых испытуемых носители аллеля Met реже идентифицировали выделенные цветом буквы, чем испытуемые, в генотипе которых этот аллель отсутствовал Таким образом, носители генотипа Val/Val имеют некоторое преимущество как в отношении времени, затрачиваемого на поиск одного слова, при произвольном внимании, так и в отношении непроизвольного внимания Полученные данные согласуются с литературными данными о лучшем выполнении когнитивных задач носителями генотипа Val/Val и могут означать, что у его носителей имеется большее количество ресурсов для обработки входящих сигналов В то же время не исключено, что, как предполагают другие исследователи (Tsai et al 2004), данный полиморфизм связан со специфическим зрительно-пространственными способностями в большей степени, чем с интеллектуальными ресурсами в целом

Ген СОМТ

Связь полиморфизма VallS8Met с параметрами волны Р300 слуховых вызванных потенциалов Одним из основных методов изучения механизмов познавательных нарушений является регистрация биоэлектрических потенциалов мозга, в частности вызванных потенциалов, из которых наибольший интерес представляет компонент Р300 Р300 -позитивная волна с пиком между 300 и 500 мс, которая генерируется в ответ на предъявления испытуемому целевых или неожиданных и необычных стимулов Повышенное внимание к этой волне вызвано многочисленными данными о связи ее характеристик (амплитуды, латентности) с особенностями процессов избирательного внимания, обновления информации, хранящейся в памяти, и другими когнитивными процессами При сравнении параметров этой волны у носителей различных генотипов СОМТ мы обнаружили, что в группе родственников полиморфизм гена СОМТ был достоверно связан с амплитудой в центральном (р=0,01) и теменном отведениях левого полушария (р-0 004), при этом более низкие значения амплитуды были отмечены для генотипа Val/Val Эти результаты в определенной мере согласуются с данными других авторов (Gallmat et al 2003, Tsai et al 2003), а также находятся в соответствии с современными

теоретическими представлениями (Weinberger et al 2003) и экспериментальными данными о влиянии генотипа Met/Met на когнитивную функцию А именно, при более высокой концентрации дофамина в префронтальной коре головного мозга, которую обеспечивает наличие этого генотипа, связанного с низкой активностью фермента, повышается эффективность выполнения когнитивных задач на внимание и рабочую память

Ген переносчика серотонина.

Полиморфизм S-HTTLPR, параметры волны Р300 и особенности эмоционального состояния. Связь генетического варианта с результатами выполнения когнитивной задачи может быть опосредована как психологическими особенностями испытуемых, так и выраженностью клинических симптомов, если исследование проводится у больных шизофренией Мы попытались оценить вклад генетических вариантов, в частности, обусловленных полиморфизмом 5-HTTLPR гена переносчика серотонина, в проявления как когнитивной, так и аффективно-личностной сферы Известно, что этот полиморфизм связан с признаками тревожного ряда (Greenberg et al 2001, Lesch et al 1996), и в тоже время имеет отношение к некоторым нейрофизиологическим особенностями при выполнении когнитивных тестов (Fallgatter et al 2004, Battaglia et al 2005) Для решения задачи был предложен подход, который предусматривает разделение испытуемых на более гомогенные в отношении величины амплитуды подгруппы Такой подход представляется оправданным в связи с тем, что в популяции в целом амплитуда варьирует в очень широких пределах (два порядка) и отклонение амплитуды Р300 от ее среднего значения, по-видимому, представляет собой индивидуально устойчивый признак, не связанный с наличием психопатологии Группы были обозначены как т+ - с амплитудой выше среднего значения и те- - с амплитудой ниже среднего значения При сравнении испытуемых с различными генотипами переносчика серотонина в группе т+ выявлены значимые различия (р=0 02) в величине амплитуды между носителями генотипов LL и SS При этом носители генотипа SS отличались более низкими значениями амплитуды по сравнению с носителями генотипа LL Мы также рассмотрели аффективно-личностные особенности испытуемых с генотипами LL и SS в группе т+ Для этого было проведено сравнение оценок по шкалам психологических опросников у носителей разных генотипов Из всех включенных в анализ черт личности, достоверные различия между носителями генотипов LL и SS были получены для признаков, измеряемых MMPI и отражающих преимущественно выраженность черт тревожного ряда ипохондрии, депрессии, тревожности При этом у носителей генотипа SS оценки по перечисленным шкалам были выше, чем у носителей генотипа LL Следует отметить, что приведенные различия обнаружены только у родственников У больных различия в выраженности всех измеренных психологических признаков оказались незначимыми Учитывая, что особенности

эмоционально-личностной сферы больных могут быть более точно отражены с помощью клинической оценки, чем с помощью самоотчетов, мы сравнили больных с различными генотипами по выраженности клинических симптомов У носителей генотипа SS были в большей степени выражены симптомы, связанные с тревогой и депрессией В то же время как психологические, так и клинические признаки не были связаны с амплитудой РЗОО Полученные результаты указывают на сложную связь амплитуды Р300, молекулярно-генетического полиморфизма, а также клинических симптомов у больных шизофренией или психометрически оцениваемых особенностей аффективно-личностной сферы у родственников больных В группе с амплитудами РЗОО выше среднего величина амплитуды связана с генотипом переносчика серотонина, который, в свою очередь, вносит вклад в выраженность психологических особенностей, связанных с тревожностью и депрессивностью, у родственников больных и клинических признаков, характерных для депрессивного состояния, у больных шизофренией

Поиск новых генов кандидатов, связанных с когнитивными признаками

Полиморфизм указанных ниже генов впервые использован для изучения когнитивных признаков как у психически здоровых людей, так и у больных шизофренией

Ген SNAP-2S. Полиморфизм G1065T оказался связан с рядом признаков, причем эта связь была обнаружена во всех исследованных группах Так, в контрольной группе найдена ассоциация этого полиморфизма с вербальной беглостью (р=0 016), причем лица с генотипом GG в среднем имели более высокие показатели по сравнению с носителями генотипа ТТ В группе родственников больных ассоциация полиморфизма с вербальной беглостью была отмечена на уровне тенденции (р=0 08) при сохранении закономерностей, обнаруженных в контрольной группе, те у носителей генотипа GG значения вербальной беглости были выше, чем у носителей генотипа ТТ При объединении контрольной группы и группы родственников больных был обнаружен эффект генотипа на кратковременную память (р=0 04), при этом эффект группового статуса оказался незначимым Кроме того, как больные шизофренией, так и здоровые люди с генотипом GG отличались большей избирательностью произвольного зрительного внимания, т е находили больше слов при выполнении теста Мюнстерберга При построении модели, включающей в качестве зависимой переменной композитный индекс (число найденных слов, время, затраченное на их поиск, и время, затраченное на поиск одного слова в одной серии), а в качестве независимых переменных - генотип и групповой статус с поправкой на возраст испытуемых оказалось, что на показатели первой серии влияет генотип (р=0 01) и возраст испытуемых (р=0 04), но не групповой статус Однако при этом обнаружен эффект взаимодействия группы и генотипа (р=0.006) Для показателей второй серии выявлены только основные эффекты группы (р=0 047) и генотипа (р=0 03), но не найдено эффекта взаимодействия

между этими факторами Таким образом, полиморфизм G1065T связан с особенностями вербальной памяти и произвольного внимания Поскольку ассоциация наблюдается во всех исследованных группах, можно предположить, что патогенетический процесс оказывает в данном случае опосредованное влияние, что проявляется лишь в снижении когнитивных показателей в среднем по группам Независимо от измеряемой функции (память или внимание) носители генотипа GG лучше выполняли тесты, чем носители генотипа ТТ, что может указывать на связь данного генотипа с общим интеллектом

Ген DRD 5. Известно, что дофаминовые рецепторы типа D5 имеют отношение к процессам, связанным с когнитивным функционированием Полиморфизм, представленный микросателлитными повторами ДНК, связан с таким психическим расстройством детского возраста как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (Li et al 2006) Различия проявлялись в частоте генотипов, содержащих аллель длиной 148 п н, которая была значимо выше у больных детей по сравнению со здоровыми Важно отметить, что при включении в анализ различных форм синдрома, ассоциацию наблюдали именно с фенотипами, для которых были характерны расстройства внимания (Lowe et al 2004) Более высокая частота аллеля длиной 148 п н по сравнению с психически здоровыми людьми отмечена и в группе больных шизофренией (Muir et al 2001) Мы оценили выраженность когнитивных признаков у носителей различных генотипов, предположив, что в группе носителей генотипов, содержащих указанный аллель, эффективность тестов на внимание может быть ниже, чем у носителей других генотипов В группе больных шизофренией носители генотипов, содержащих две копии аллеля длиной 148 п н , находили меньше слов (р=0 01), чем носители генотипа с одной копией аллеля или его отсутствием, т е отличались более низким уровнем продуктивности произвольного зрительного внимания Таким образом, полученные результаты отчасти подтверждают выдвинутое нами предположение

Эффект взаимодействия генов и когнитивные признаки

Механизмы совместного воздействия генов на психические процессы практически не изучены Поэтому, приступая к такого рода исследованию, мы руководствовались немногочисленными литературными данными о межгенных взаимодействиях, а также включали в анализ гены, имеющие отношение к одной и той же моноаминэргической системе, в нашем случае дофаминовой или серотониновой.

Эффект взаимодействия генов DRD4 и СОМГ. Изучение совместного действия этих генов представляет интерес, поскольку кодируемые ими продукты, а именно фермент СОМТ, разлагающий дофамин и рецепторы дофамина, проявляют наибольшую активность в префронтальной коре головного мозга - регионе, с которым связывают когнитивное функционирование Эффект взаимодействия СОМТ и DRD4 на вербальную беглость был обнаружен в группе больных шизофренией

(р=0 05) Наилучшие показатели демонстрировали носители генотипов Val/Val + СС и Met/Met + TT Учитывая данные о функциональных последствиях рассматриваемых полиморфных участков, можно предположить, что носители генотипа Val/Val + СС характеризуются высокой активностью СОМТ и большим количеством рецепторов D4, а носители генотипа Met/Met + TT — низкой активностью фермента и малым количеством рецепторов Возможно также, что задействован более сложный механизм, вовлекающий соотношение тонической дофаминовой активности, в регуляции которой участвуют СОМТ и рецепторы D1 в префронтальных и D2 в подкорковых регионах мозга, и фазической, обусловленной, в том числе, воздействием дофамина на рецепторы D4 в орбитофронтальной коре (Bilder et al 2004) Также обнаружен эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 -809G/A (р=0 001 и р=0 01) на концентрацию внимания (показатель внимания и рабочей памяти) как у больных, так и в группе непораженных индивидов Причем у больных и здоровых имели место сходные закономерности Самые высокие результаты продемонстрировали лица, которые являлись гомозиготами по аллелям Val и G, а самые низкие -гомозиготы по аллелям Met и А В отсутствии данных о функциональных коррелятах полиморфизма -809G/A трудно предположить, каковы могут быть мозговые механизмы, формирующие различия по вниманию Вместе с тем, тот факт, что в двух независимых выборках обнаружены сходные результаты, указывает, что выявленные статистические различия не являются случайными

Эффект взаимодействия генов BDNF и 5-HTR2A. Эффект взаимодействия генотипов BDNF и 5-HTR2A был обнаружен при изучении произвольного зрительного внимания Взаимодействие между генотипами с учетом группы и серии было выявлено для времени поиска одного слова (р=0 03) Эффект генотипа по гену 5-HTR2A был более отчетливым в группе лиц, в генотипе которых имелся аллель Met Апостериорный анализ выявил значимые различия в группе больных шизофренией В первой серии больные с генотипами Val/Met + ТС затрачивали значимо больше времени на поиск одного слова, чем больные с генотипом Val/Val + СС Во второй серии носители генотипов Val/Met + ТС затрачивали больше времени, чем все больные с генотипами Val/Val, а лица с генотипами Val/Met + TT больше, чем лица с генотипом Val/Val + СС Таким образом, на времени поиска одного слова неблагоприятно сказывалось сочетание аллелей Met и Г В общей выборке и выборке родственников также оказался значимым эффект взаимодействия генотипов по генам BDNF и 5-HTR2A на непроизвольное зрительное внимание Для BDNF сохранялась тенденция к большей продуктивности непроизвольного внимания у лиц с генотипом Val/Val Среди лиц с генотипами Val/Met выделялась группа Val/Met + СС, представители которой реже идентифицировали буквы, чем остальные испытуемые В каждой группе в отдельности для них также сохранялась тенденция к более редкой идентификации букв Можно предположить, что за статистическим эффектом взаимодействия генотипов, по-видимому, стоит сочетание

различных поведенческих особенностей, а именно, межиндивидуальных различий по зрительно-перцептивным способностям, связанных с геном BDNF, и мотивационно обусловленных стратегий выполнения задания, связанных с полиморфизмом гена 5-HTR2A

Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что связь полиморфизма генов-кандидатов с когнитивными характеристиками в целом носит сложный характер и может быть опосредована различными факторами в зависимости от исследуемого гена и измеряемой характеристики

Выводы

1 При изучении полиморфизма гена 5-HTR2A показано, что эффективность выполнения когнитивных тестов на вербальную память у больных шизофренией определяется не только генотипом, но также полом и клиническим состоянием Мужчины с хроническим течением шизофрении с генотипом СС отличались худшими показателями выполнения тестов

2 Полиморфизм ValóóMet BDNF связан с эффективностью выполнения тестов, оценивающих как произвольное, так и непроизвольное зрительное внимание, причем во всех исследуемый группах носители генотипа Val/Val демонстрировали более высокие показатели продуктивности внимания

3 Генетические варианты СОМТ связаны с показателями внимания, которые оценивают по величине амплитуды Р300 вызванных слуховых потенциалов, при этом более низкие значения амплитуды отмечены у родственников больных с генотипом Val/Val

4 Обнаружен сложный характер связи между полиморфизмом 5-HTTLPR и амплитудой вызванных слуховых потенциалов Р300 Короткий аллель S оказался связан с более низкими амплитудами и большей выраженностью признаков тревожного ряда у больных шизофренией и их родственников

5 Найдена ассоциация полиморфизма SNAP-25, IGF2 и DRD5 и эффективностью выполнения когнитивных тестов, оценивающих вербальную память и произвольное зрительное внимание, что позволяет рассматривать эти гены в качестве возможных кандидатов при молекулярно-генетических исследованиях когнитивного функционирования.

6 Обнаружен эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 -809G/A и генотипов BDNF и 5-HTR2A на показатели зрительного внимания, как у больных, так и в группе непораженных индивидов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 BE Голимбет, М В Алфимова, Н Г Митюшина, JIИ Абрамова, А Н Бархатова, Т.В. Лежейко, ОМ Лаврушина, KB Чубабрия, А А Муратова Полиморфные варианты гена рецептора серотонина типа 2а и когнитивные нарушения у больных шизофренией Сборник «Генетика в XXI веке современное состояние и перспективы развития» Москва УРСС 2004 т2 С 64

2 Голимбет В Е , Лебедева И С , Гриценко И К , Коровайцева Г И , Алфимова М В , Лежейко Т.В., Абрамова Л И , Каледа В Г, Эбштейн Р П Связь полиморфизма генов серотонинергической и дофаминергической систем с вызванными потенциалами (компонент РЗОО) у больных шизофренией и их родственников Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова 2005 -105 -10-35-41

3 V Golimbet, I Gritsenko,M Alfimova I Lebedeva, T Lezheiko, R Ebstem Association study of the COMT Vall58Met polymorphism and peiformance on neurocogmtive tests inpatients with schizophrenia and their relatives XIII World Congress on Psychiatric Genetics 2005 Abstract Book Wiley-Liss, Inc -110-111

4 Т.В. Лежейко, M В Алфимова, С А Бороздина, Л И Абрамова, В Г Каледа, В Е Голимбет Связь полиморфизма генов дофаминового рецептора (DRD4) и катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) с управляющими функциями и вниманием в семьях больных шизофренией XIV съезд психиатров России 15-18 ноября 2005 г (Материалы съезда) Российское общество психиатров Москва 2005 с 490

5 В Е Голимбет, И С Лебедева, Г И Коровайцева, Т.В. Лежейко, Л И Абрамова, МА Стрельцова, В Г Каледа Молекулярно-генетический полиморфизм и компонент РЗОО слуховых вызванных потенциалов у больных шизофренией и их родственников XIV съезд психиатров России15-18 ноября 2005 г (Материалы съезда) Российское общество психиатров Москва 2005 с 475

6 В Е Голимбет, И С Лебедева, М В Алфимова, Г И Коровайцева, Т.В. Лежейко, Л И Абрамова, В Г Каледа Слуховые вызванные потенциалы (волна РЗОО), полиморфизм гена переносчика серотонина и некоторые психопатологические и психологические особенности больных шизофренией и их родственников Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова 2006-106-2-44-49

7 Golimbet VE, Gntsenko IK, Alfimova MV, Lebedeva IS, Lezheiko TV, Abramova LI, Kaleda VG, Ebstem RP Association study of COMT gene Vall58Met polymorphism with auditory P300 and performance on neurocogmtive tests m patients with schizophrenia and their relatives World J Biol Psychiatry 2006,7(4) 238-245

8 TV Lezheiko, IS Lebedeva, GI Korovaitseva, MA Alfimova, AN Barkhatova, SA Borozdma, KV Chubabna, VE Golimbet Auditory-evoked potentials P300 and genes implicated with serotononergic and dopaminergic systems m patients with schizophrenia and their relatives 2nd International Conference of the National Neuroscience Society of Romania Neuronal excitability, from molecular level to system Romanian Academy Library Bucharest, September 1-3,2006 p 61

9. M В Алфимова, В E Голимбет, И К Гриценко, JIИ Абрамова, М А Стрельцова, И В Хлопина, Р Эбштейн Взаимодействие генов дофаминергической системы и когнитивные функции у больных шизофренией, их родственников и здоровых лиц из общей популяции Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова 2006-106-7-5763

10 М В Алфимова, Т.В. Лежейко, В.Е Голимбет, Г И Коровайцева, О М Лаврушина, Н Ю Колесина, Л П Фролова, А А Муратова, Л И Абрамова, В Г Каледа Роль генетического полиморфизма мозгового нейротрофического фактора в процессах произвольного и непроизвольного зрительного внимания и их патологии при шизофрении Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова 2007 -107 -(в печати)

ЛЕЖЕЙКО Татьяна Викторовна, (Россия). Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей.

Диссертация посвящена поиску генов, связанных с позшвагельяыми процессами, в норме и при шизофрении с помощью различных методик, оценивающих когнитивные функции Изучены показатели внимания и памяти у больных шизофренией, их родственников первой степени родства и психически здоровых людей без семейной отягощенности психическими заболеваниями, а также проведено генотипирование всех групп по нескольким генам, имеющим отношение к когнитивному функционированию(5-#77Ш, BDNF, 5-HTTLPR, DRD4, DRD5, СОМТ, SNAP-25, IGF2) Показано, что связь полиморфизма генов-кандидатов с когнитивными характеристиками в целом носит сложный характер и может быть опосредована различными факторами в зависимости от исследуемого гена и измеряемой характеристики Обнаружен эффект взаимодействия генов на когнитивные характеристики Найдена ассоциация генов с показателями внимания, оцениваемыми по параметрам волны РЗОО слуховых вызванных потенциалов

Ключевые слова гены, внимание, память, дофамин, серотонин, нейротрофический фактор роста, шизофрения, слуховые вызванные потенциалы, волна РЗОО

LEZHEIKO Tatyana Viktorovna, (Russia). Contribution of molecular-genetic polymorphism to cognitive traits in patients with schizophrenia and psychiatrically well subjects.

The dissertation aimed at searching for association between genes implicated with cognitive functioning measured with different methods Neuropsychological tests assessing attention and memory were administered to patients with schizophrenia, their psychiatrically-well relatives and control subjects without family history of schizophrenia In all groups, genotypmg for candidate genes (5-HTR2A, BDNF, 5-HTTLPR, DRD4, DRD5, COMT, SNAP-25, IGF2) thought to be involved m cognitive processes was conducted The impact of the genes polymorphisms on test performance was of complex character being mediated by different factors depending on a gene studied and a cognitive parameter Effect of gene x gene interaction on some cognitive traits was demonstrated An association between gene polymorphism and attention selectivity assessed by P300 auditory evoked potentials was found

Key words genes, attention, memory, dopamine, serotonin, neurotrophic growth factor, schizophrenia, auditory evoked potentials, P300 wave

Подписано в печать 10 09 2007 г Исполнено 12 09 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 706 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лежейко, Татьяна Викторовна

Введение 1

Глава 1. Обзор литературы 4

1.1. Нарушение когнитивных функций при шизофрении 4

1.2. Роль генетических факторов в нарушении познавательных процессов при шизофрении 8

1.3. Поиск молекулярно-генетических маркеров, связанных с познавательными функциями 14

Глава 2. Объекты и методы исследования 27

2.1. Объекты исследования 27

2.2. Методы исследования 28-

Глава 3. Гены-кандидаты: общая характеристика и особенности аллельного распределения у больных и в контрольной группе 38-

Глава 4. Связь полиморфизма генов кандидатов с показателями, оценивающими память и внимание 57

4.1. Ген 5-НТК2А

4.1.1. Полиморфизм гена 5-НТИ2А и показатели вербальной памяти 59

4.1.2. Полиморфизм гена 5-НТК2А и внимание 64

4.2. Ген СОМТ 67

4.3. Ген 72

4.4. Поиск новых генов кандидатов, связанных с функциями памяти и внимания 4.4.1. Полиморфизм гена 8ИАР

4.4.2. Полиморфизм гена БЯО 5 4.4.3 Полиморфизм гена ЮР

86-89 90

Глава 5. Связь полиморфизма генов кандидатов с показателями слухового произвольного внимания 98

Глава 6. Влияние взаимодействия генов на показатели памяти и внимания

6.1. Эффект взаимодействия генов БИТИ и СОМТ

6.2. Эффект взаимодействия генов ЕШМ7 и 5-НТ112А

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей"

Когнитивные или познавательные функции относят к высшим психическим функциям, которые, имея сложную морфологическую основу в виде многокомпонентных функциональных систем, отражают состояние головного мозга. Когнитивные функции включают в себя память, внимание, речь, целенаправленную двигательную активность (праксис) и целостное восприятие (гнозис). Нарушения познавательных функций обнаружены при различных заболеваниях, в том числе и при таком социально-значимом психическом заболевании как шизофрения. Это заболевание характеризуется стойкими когнитивными нарушениями, которые влияют на психосоциальное функционирование больных, снижая качество их жизни. Когнитивный дефицит также рассматривается как самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией. Однако, несмотря на большое количество исследований, вопрос о психологических и нейробиологических механизмах когнитивных нарушений при шизофрении остается нерешенным. Выделение первичных когнитивных нарушений и познание их биологических основ в значительной степени затрудняется влиянием таких факторов, как наличие галлюцинаторно-бредовой симптоматики, трудностями установления контакта с больным, влиянием психофармакотерапии и гетерогенностью проявлений болезни. Это диктует необходимость разработки новых подходов к изучению когнитивного дефицита при шизофрении. Одним из таких подходов может стать интеграция методов современной количественной и молекулярной генетики в комплекс мер по исследованию особенностей познавательных процессов у больных, страдающих данным заболеванием.

Поиск молекулярно-генетических основ познавательных функций является одной из фундаментальных научных проблем. Как показывают психогенетические исследования, генетические факторы вносят существенный вклад в вариативность когнитивных показателей. По разным данным этот вклад может составлять 50-80% в общей популяции (Finkel et al.1995; McClearn et al.1997). Однако конкретные гены, влияющие на когнитивные функции, до сих пор не выявлены. В настоящее время ведется их интенсивный поиск с привлечением различных методических подходов. Определены участки хромосом, для которых обнаружено сцепление с интеллектуальными способностями; описаны гены кандидаты, участвующие в биохимических процессах, которые могут влиять на выраженность некоторых когнитивных функций; найдена ассоциация полиморфизма этих генов с особенностями памяти и внимания у психически здоровых людей и у больных шизофренией (Payton 2006, Savitz et al. 2006). С использованием методов прижизненной визуализации мозга получены данные, демонстрирующие особенности активации мозговых структур при решении когнитивных задач у людей с различными генотипами (Hariri et al. 2003).

Однако, поскольку эта область исследований стала развиваться относительно недавно, полученные результаты не позволяют сделать окончательного вывода о том, какие гены и каким образом оказывают влияние на когнитивное функционирование. Для решения проблемы необходимы исследования, использующие разнообразные подходы к оценке когнитивных функций. Актуальным является изучение совместного влияния генов на познавательные способности. Также необходим поиск новых генов кандидатов, связанных с когнитивными признаками.

Цель исследования. Цель настоящего исследования заключалась в поиске генов, связанных с познавательными процессами, в частности с особенностями памяти и внимания, в норме и при шизофрении.

Задачи исследования: 1. Провести нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование в группах больных шизофренией, их психически здоровых родственников и лиц контрольной группы для оценки памяти и внимания.

2. Исследовать распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах для генов дофаминовых рецепторов 04 и Б5, катехол-О-метил-трансферазы, серотонинового рецептора типа 2А, переносчика серотонина, нейротрофического фактора головного мозга, синаптосомного белка 8ИАР-25 и инсулинового фактора роста ЮБ2.

3. Выявить ассоциации между полиморфизмом указанных генов и эффективностью выполнения нейропсихологических тестов, оценивающих память и внимание.

4. Изучить связь полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой системы с параметрами волны РЗОО слуховых вызванных потенциалов.

5. Оценить вклад совместного влияния генов в вариативность исследуемых когнитивных показателей.

Практическая значимость работы. Полученные результаты о связи полиморфных вариантов изученных генов с когнитивными признаками вносят вклад в решение проблемы выявления молекулярно-генетических основ познавательных процессов.

Данные о влиянии конкретных генов на вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита, а также важны для прогноза дальнейшей социальной реабилитации больного.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Лежейко, Татьяна Викторовна

Выводы

1. При изучении полиморфизма гена 5-HTR2A показано, что эффективность выполнения когнитивных тестов на вербальную память у больных шизофренией определяется не только генотипом, но также полом и клиническим состоянием. Мужчины с хроническим течением шизофрении с генотипом СС отличались худшими показателями выполнения тестов.

2. Полиморфизм ValóóMet BDNF связан с эффективностью выполнения тестов, оценивающих как произвольное, так и непроизвольное зрительное внимание, причем во всех исследуемый группах носители генотипа Val/Val демонстрировали более высокие показатели продуктивности внимания.

3. Генетические варианты COMI связаны с показателями внимания, которые оценивают по величине амплитуды Р300 вызванных слуховых потенциалов, при этом более низкие значения амплитуды отмечены у родственников больных с генотипом VaWal.

4. Обнаружен сложный характер связи между полиморфизмом 5-HTTLPR и амплитудой вызванных слуховых потенциалов Р300. Короткий аллель S оказался связан с более низкими амплитудами и большей выраженностью признаков тревожного ряда у больных шизофренией и их родственников.

5. Найдена ассоциация полиморфизма SNAP-25, IGF2 и DRD5 и эффективностью выполнения когнитивных тестов, оценивающих вербальную память и произвольное зрительное внимание, что позволяет рассматривать эти гены в качестве возможных кандидатов при молекулярно-генетических исследованиях когнитивного функционирования.

6. Обнаружен эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 -809G/A и генотипов BDNF и 5-HTR2A на показатели зрительного внимания, как у больных, так и в группе непораженных индивидов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лежейко, Татьяна Викторовна, Москва

1. Аведнсова A.C., Вериго H.H. Когнитивный дефицит при шизофрении // Российский психиатрический журнал.- 2002.- № 3. С. 21-24.

2. Алфимова М.В. Наследственные факторы в структуре нарушений познавательных процессов при шизофрении // Дисс. докт. биол. наук. 2006. М. 376

3. Алфимова М.В. Построение психологических предикторов генетического риска возникновения шизофрении в отягощенных семьях. //Дисс. канд. психол. наук.- М.: МГУ, 1992. -159 с.

4. Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Трубников В.И. Метод вызванных потенциалов в исследовании познавательных процессов при шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999.99(1): 62-68.

5. Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Н.Г. Митюшина Н.Г. Полиморфизм гена серотонинового рецептора (5-HTR2A) и продуктивность речевых ассоциативных процессов в норме и при шизофрении.// Молекулярная биология 2003.-37.-1.-68-73.

6. Березнн Ф.Б., Мирошников М.П., Рожанец Р.В. Методика многостороннего исследования личности//М. Медицина. 1976.175 С.

7. Голимбет В.Е.,Алфимова М.В., Митюшина Н.Г., Фролова Л.П., ШемякинаТ.К. Ассоциация локуса Т102С гена 5HTR2A с функциями внимания и памяти у больных шизофренией. //Медицинская генетика 2004. T.3.-№7.-340-344.

8. Гриценко И.К., Голимбет В.Е.' Абрамова Л.И., Муратова A.A., Чубабрия К.В., Шемякина Т.К., Фролова. Л.П. Ассоциация полиморфных вариантов гена рецептора дофамина D4 с выраженностью некоторых симптомов у больных шизофренией.// Психиатрия 2005.-3.-52-59.

9. Калуев A.B. Нейрогенетика и нейробиология памяти и тревожности.// Нейронауки 6 (8) 2006, с. 19-28

10. Критская В.П., Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф. Патология психической деятельности при шизофрении: мотивация, общение, познание. //М.: Изд-во МГУ, 1991. с.265

11. Лебедева И.С, Орлова В.А., Каледа В.Г., Бондарь В.В., Абрамова Л.И., Воскресенская Н.И., Ганишева Т.К., Кайдан Л.В. Биоэлектрическая активность головного мозга у родителей больных шизофренией.// Ж. неврол. и психиат им.С.С.Корсакова., 2003.11,4348

12. Лебедева U.C., Каледа В.Г. Цуцульковская М.Я. О сопряженности изменений клинического состояния больных шиофренией с параметрами слуховых вызванныхпотенциалов и фоновой электроэнцефалограммы.// Ж. неврол. и психиатрии им. С.С.

13. Корсакова, 2003.103,7,16-20.

14. Магомедова М.В. О нейрокогнитивном дефиците и его связи с уровнем социальной компетенции у больных шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия.- 2000. № 1. - С. 92-98.

15. Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование.//М. Мир. 1984.265.

16. Мелешко Т.К. Об особом типе формирования познавательной деятельности при шизофрении // Экспериментально-психологические исследования патологии психической деятельности при шизофрении / Под ред. Полякова Ю.Ф.- М., 1982 С. 59-88.

17. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. // М., 2001. 238 с.

18. Русалов В.М. Новый вариант адаптации личностного теста EPI // Психологический журнал 1987. 8(1): 13-126.

19. Ткаченко С.В., Бочаров А.В. Нейропсихологический анализ дефекта при шизофрении и аффективных психозах // Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). -Спб., 1991.-95-124.

20. Ханин ЮЛ. Исследование тревоги в спорте // Вопросы психологии. 1978.6.94-106.

21. Abdolmaleky НМ, Faraone SV, Glatt SJ, Tsuang MT. Meta-analysis of association between the T102C polymorphism of the 5HT2a receptor gene and schizophrenia.// Schizophr Res. 2004 Mar. l;67(l):53-62.

22. Addington J., Addington D. Neurocognitive and social functioning in schizophrenia // Schizophr. Bull. -1999; -V. 25. P. 173-182.

23. Akil M, Kolachana BS, Rothmond DA, Hyde TM, Weinberger DR, Kleinman JE. Catechol-O-methyltransferase genotype and dopamine regulation in the human brain // J Neurosci. 2003;23(6): 2008-2013.

24. Ando J., Ono Y., Wright M.J. Genetic structure of spatial arid verbal working memory // Behav. Genet. 2001; - V. 31. - P. 615-624.

25. Anokhin A.P., Heath A.C., Ralano A. Genetic influences on frontal brain function: WCST performance in twins // Neuroreport. 2003;- V. 14. - P. 1975-1978.

26. Anokhin AP, Todorov AA, Madden PA et al. Brain event-related potentials, dopamine D2 receptor gene polymorphism, and smoking. //Genet Epidemiol. 1999;17 SuppI 1,37-42.

27. Anton ES, Marchionni MA, Lee KF, Rakic P. Role of GGF/ neuregulin signaling in interactions between migrating neurons and radial glia in the developing cerebral cortex. //Development 1997;124(18):3501-3510.

28. Appels M.C., Sitskoorn M.M., Westers P., Lems E., Kahn R.S. Cognitive dysfunctions in parents of schizophrenic patients parallel the deficits found in patients // Schizophr. Res.- 2003; -V. 63.-P. 285-293.

29. Arranz MJ; Munro, J; Sham, P; Kirov, G; Murray, RM; Collier, DA; Kerwin, RW. Metaanalysis of studies on genetic variation in 5-HT2A receptors and clozapine response. Schizophr Res. 1998; 32(2), 93-99.

30. Bachner-Melman R, Zohar AH, Nemanov L, Heresco-Levy U, Gritsenko I, Ebstein RP. Association between the insulin-like growth factor 2 gene (IGF2) and scores on the Eating Attitudes Test in nonclinical subjects: a family-based study. 2005;3(4):243-5

31. Ball D, Hill L, Eley TC, Chorney MJ, Chorney K, Thompson LA, Detterman DK, Benbow C, Lubinski D, Owen M, McGuffin P, Plomin R. Dopamine markers and general cognitive ability // Neuroreport 1998;9(2): 347-349.

32. Barnett JH, Heron J, Ring SM, Golding J, Goldman D, Xu K, Jones PB.Gender-specific effects of the catechol-O-methyltransferase Vall08/158Met polymorphism on cognitive function in children. //Am J Psychiatry. 2007 Jan;164(l):142-9.

33. Bath KG, Lee FS. Variant BDNF (Val66Met) impact on brain structure and function. //Cogn Affect Behav Neurosci. 2006; Mar;6(l):79-85.

34. Battaglia M, Ogliari A, Zanoni A,, et al. Influence of the serotonin transporter promoter gene and shyness on children's cerebral responses to facial expressions. //Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(1), 85-94.

35. Bilder RM, Volavka J, Lachman HM, Grace AA.The catechol-O-methyltransferase polymorphism: relations to the tonic-phasic dopamine hypothesis and neuropsychiatric phenotypes//Neuropsychopharmacology 2004; 29(11): 1943-1961.

36. Blackwood DH, Glabus MF, Dunan J et al. Altered cerebral perfusion measured by SPECT in relatives of patients with schizophrenia. Correlations with memory and P300.// Br J Psychiatry. 1999;175 :357-366.

37. Bookman EB, Taylor RE, Adams-Campbell L, Kittles RA. DRD4 promoter SNPs and gender effects on Extraversión in African Americans.// Mol Psychiatry. 2002;7(7):786-9

38. Bramón E, Rabe-Hesketh S, Sham P. Meta-analysis of the P300 and P50 waveforms in schizophrenia. //Schizophr Res. 2004;70(2-3):315-329.

39. Bray NJ, Buckland PR, Williams NM, Williams HJ, Norton N, Owen MJ, ODonovan MC. A haplotype implicated in schizophrenia susceptibility is associated with reduced COMT expression in human brain // Am J Hum Genet 2003; 73(1): 152-161.

40. Breier AM, Grossman AD. Whole-genome analysis of the chromosome partitioning andsporulation protein SpoOJ (ParB) reveals spreading and origin-distal sites on the Bacillus subtilis chromosome.// Mol Microbiol. 2007 May;64(3):703-18

41. Brophy K, Hawi Z, Kirley A, Fitzgerald M, Gill M. Synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): evidence of linkage and association in the Irish, population.// Mol.Psychiatry.2002;7(8):913-7.

42. Buchanan R.W., Holstein C., Breier A. The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. // Biol. Psychiatry.- 1994;- V. 36. -P. 717-725.

43. Buchsbaum M.S., Yang S., Hazlett E. et al. Ventricular volume and asymmetry in schizotypal personality disorder and schizophrenia assessed with magnetic resonance imaging // Schizophr. Res. -1997; V. 27. - P. 45-53.

44. Buhot M.C., Martin S., Segu L. Role of serotonin in memory impairment // Ann. Med. -2000;-V. 32.-P. 210-221.

45. Burdick KE, Goldberg TE, Funke B, Bates JA, Lencz T, Kucherlapati R, Malhotra AK. DTNBP1 genotype influences cognitive decline in schizophrenia.// Schizophr Res. 2007 Jan;89(l-3): 169-72. Epub 2006 Oct 30.

46. Burgert E, Crocq MA, Bausch E, Macher JP, Morris-Rosendahl DJ. No association between the tyrosine hydroxylase microsatellite marker HUMTH01 and schizophrenia or bipolar I disorder// Psychiatr Genet 1998; 8(2). 45-48.

47. Cannon T. D, Marco E. Structural brain abnormalities as indicators of vulnerability to schizophrenia // Schizophr. Bull. 1994;- V. 20. - P. 89-102.

48. Cannon TD, Zorrilla LE, Shtasel D, Gur RE, Gur RC, Marco EJ, Moberg P, Price RA Neuropsychological functioning in siblings discordant for schizophrenia and healthy volunteers. //Arch Gen Psychiatry 1994; 51(8): 651-661.

49. Carey G., DiLalla D.L. Personality and psychopathology: genetic perspectives. // J. Abnorm. Psychol. 1994;103: 32-43.

50. Carr V.J., Dewis S.A., Lewin T.J. Preattentive visual search and perceptual grouping in schizophrenia. Psychiatry Res 1998; 79 (2):151-162.

51. Carro E, Torres-Aleman I.Serum insulin-like growth factor I in brain function. Keio J Med. 2006 Jun;55(2):59-63.).

52. Chen X, Wang X, O'Neill AF, Walsh D, Kendler KS. Variants in the catechol-o-methyltransferase (COMT) gene are associated with schizophrenia in Irish high-density families // Mol Psychiatry 2004;9(10): 962-967.

53. Chen CH, Lee YR, Chung MY, Wei FC, Koong FJ, Shaw CK, Yeh JI, Hsiao KJ. Systematic mutation analysis of the catechol O-methyltransferase gene as a candidate gene for schizophrenia //Am J Psychiatry. 1999;156(8): 1273-1275.

54. Chen CH, Lee YR, Liu MY, Wei FC, Koong FJ, Hwu HG, Hsiao KJ. Identification of a Bgll polymorphism of catechol-O-methyltransferase (COMT) gene, and association study with schizophrenia // Am J Med Genet 1996; 67(6): 556-559.

55. Chen W.J., Faraone S.V. Sustained attention deficits as markers of genetic susceptibility to schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 2000;- V. 97. - P. 52-57.

56. Chen W.J., Liu S.K., Chang C.J. et al. Sustained attention deficit and schizotypal personality features in nonpsychotic relatives of schizophrenic patients // Am. J. Psychiatry. 1998;- V. 155. -P.1214-1220.

57. Cirillo M.A., Seidman L.J. Verbal declarative memory dysfunction in schizophrenia: from clinical assessment to genetics and brain mechanisms // Neuropsychology Review. 2003; - V. 13. - P. 43-77.

58. Clarke H.F., Walker S.C., Crofts H.S. et al. Prefrontal serotonin depletion affects reversal learning but not attentional set shifting. //J Neurosci 2005; 25 (2): 532-538.

59. Cohen J.D., Servan-Schreiber D. Context, cortex and dopamine: a connectionist approach to behavior and biology in schizophrenia // Psychol. Rev. -1992;- V. 99.- P. 45-77.

60. Collier DA, Li T. The genetics of schizophrenia: glutamate not dopamine? // Eur J Pharmacol. 2003;480(l-3): 177-184.

61. Condray R, Steinhauer SR. Schizotypal personality disorder in individuals with and without schizophrenic relatives: similarities and contrasts in neurocognitive and clinical functioning // Schizophr Res. 1992;7(1): 33-41.

62. Conklin H.M., Calkins M.E., Anderson C.W., Dinzeo T.J., Iacono W.G. Recognition memory for faces in schizophrenia patients and their first-degree relatives // Neuropsychologia.- 2002;-V. 40.-P. 2314-2324.

63. Conklin H.M., Curtis C.E., Katsanis J., Iacono W.G. Verbal working memory impairment in schizophrenia patients and their first-degree relatives: evidence from the digit span task // Am. J. Psychiatry. 2000;- V. 157. - P. 275-277.

64. Cornblatt B.A., Risch N.J., Fans G., Friedman D., Erlenmeyer-Kimling L. The Continuous Performance Test, identical pairs version (CPT-IP): I. New findings about sustained attention in normal families // Psychiatry Res. -1998;- V. 26. P. 223-238.

65. Cornblatt B.A., Obuchowski M. Update of high-risk research: 1987-1997 // Int. Rev. Psychiatry. 1997; - V. 9. - P. 437-447.

66. CouII JT. Czerski PM, Leszczynska-Rodziewicz A, Dmitrzak-Weglarz M, Kapelski P, Neural correlates of attention and arousal: insights from electrophysiology, functional neuroimaging and psychopharmacology. Prog Neurobiol.1998 Jul;55(4):343-61.

67. D'Amato T., Saoud M., Triboulet P., Bertaud J.P., Dalery J. Vulnerability to schizophrenia. I: Familial nature of neuropsychologic indicators // Encephale. 1998; - V. 24. - P. 442-448.

68. David AS, Malmberg A, Brandt L, Allebeck P, Lewis G. IQ and risk for schizophrenia: a population-based cohort study. //Psychol Med.1997 Nov;27(6): 1311-23

69. Davis K.L., Kahn,R.S., Ko,G., Davidson,M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization// Am J Psychiatry 1991; 148:1474-1486.

70. De Frias CM, Annerbrink K, Westberg L, Eriksson E, Adolfsson R, Nilsson LG. Catechol O-methyltransferase Vall58Met polymorphism is associated with cognitive performance in nondemented adults.// J Cogn Neurosci. 2005 Jul;17(7):1018-25.

71. De Frias CM, Annerbrink K, Westberg L, Eriksson E, Adolfsson R, Nilsson LG. COMT Gene Polymorphism Is Associated with Declarative Memory in Adulthood and Old Age // Behav Genet. 2004;34(5): 533-539.

72. Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L. Genetic and neurochemical modulation of prefrontal cognitive functions in children. //Am J Psychiatry.2004;161(l):125-132.

73. DiMaio S., Grizenko N., Joober R. Dopamine gene and attention-deficit hyperactivity disorder: a review. J // Psychiztry Neurosci 2003;28(1): 27-38.

74. Dollfus S., Lombardo C., Benali K. et al. Executive/attentional cognitive functions in schizophrenic patients and their parents: a preliminary study // Schizophr. Res. 2002; - V. 53. - P. 93-99.

75. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., GoldbergT.E., Kolachana B.S., Bertolino A,

76. E. Zaitsev E., GoldB., Goldman D., DeanM., Lu B., Weinberger D.R. The BDNF val66met Polymorphism Affects Activity-Dependent Secretion of BDNF and Human Memory and Hippocampal Function.//Cell, Vol. 2003;112,257-269.

77. Egan M.F., Goldberg T.E., Kolachana B.S. et al. Effect of COMT Vall08/158Met genotype on frontal lobe function and risk schizophrenia // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2001a;- V. 98. -P. 6917-6922.

78. Egan M.F., Goldberg T.E., Gscheidle T. et al. Relative risk for cognitive impairments in siblings of patients with schizophrenia // Biol. Psychiatry. 2001b; - V. 50. - V. 98-107.

79. Egan M.F., Goldberg T.E., Gscheidle T. et al. Relative risk of attention deficits in siblings of patients with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2000; - V. 157. - P. 1309-1316.

80. Egan MF, Duncan CC, Suddath RL Event-related potential abnormalities correlate with structural brain alterations and clinical features in patients with chronic schizophrenia. //Schizophr Res. 1994;11(3):259-271.

81. Erlenmeyer-Kimling L., Rock D., Roberts S.A. et al. Attention, memory, and motor skills as childhood predictors of Schizophrenia-related psychoses: the New York High-Risk Project // Am. J. Psychiatry. 2000; - P. 157. - P. 1416-1422.

82. Fallgatter AJ, Herrmann MJ, Hohoff C, Ehlis AC, Jarczok TA, Freitag CM, Deckert J. DTNBP1 (dysbindin) gene variants modulate prefrontal brain function in healthy individuals. //Neuropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):2002-10.

83. Fallgatter AJ, Herrmann MJ, Roemmler J. et al. Allelic variation of serotonin transporter function modulates the brain electrical response for error processing. //Neuropsychopharmacology. 2004;29(8), 1506-1511.

84. Fan J., Wu Y., Fossella J.A., Posner M.I. Assessing heritability of attentional networks // BMC Neuroscience. 2001. - V. 2: 14.

85. Faraone SV, Seidman LJ, Kremen WS, Pepple JR, Lyons MJ, Tsuang MT Neuropsychological functioning among the nonpsychotic relatives of schizophrenic patients: a diagnostic efficiency analysis. //J Abnorm Psychol. 1995; 104(2): 286-304.

86. Finkel D; Pedersen, NL; McGue, M; McClearn, GE. Heritability of cognitive abilities in adult twins: comparison of Minnesota and Swedish data. Behav Genet 1995; 25(5), 421-431.

87. Floresco SB, West AR, Grace AA. Reply to 'extrasynaptic dopamine and phasic neuronal activity" // Nat Neurosci 2004; 7: 199.

88. Foltynie T, Lewis SG, Goldberg TE, Blackwell AD, Kolachana BS, Weinberger DR, Robbins TW, Barker RA. The BDNF Val66Met polymorphism has a gender specific influence on planning ability in Parkinson's disease. //J Neurol. 2005 Jul; 252(7):833-838.

89. Fossella J., Sommer T., Fan J. et al. Assessing the molecular genetics of attention networks // BMC Neuroscience. 2002; - V. 3:14.

90. Frangou S, Sharma T, Alarcon G. et al. The Maudsley Family Study, II: Endogenous event-related potentials in familial schizophrenia. //Schizophr Res. 1997; 23(l):45-53.

91. Freedman R., Coon H., Myles-Worsley M. et al. Linkage of neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. // Proc. Natl. Acad. Sei. US. -1997; V. 94. - P. 587592.

92. Friedman JA, Temporino H, Davis KL. Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in schizophrenia.// Biol Psychiatry. 1999;45(1): 1-16.

93. Frodl-Bauch T, Bottlender R, Hegerl U. Neurochemical substrates and neuroanatomical generators of the event-related P300. Neuropsychobiology. 1999;40(2):86-94.

94. Fuller R.L., Luck S.J., Braun E.L. et al. Impaired control of visual attention in schizophrenia. //J Abnorm Psychol 2006; 115 (2): 266-275.

95. Funke B, Finn CT, Plocik AM, Lake S, DeRosse P, Kane JM, Kucherlapati R, Malhotra AK. Association of the DTNBP1 locus with schizophrenia in a U.S. population. //Am J Hum Genet. 2004 Nov; 75(5):891-898.

96. Gallinat J, Bajbouj M, Sander T, Schlattmann P, Xu K, Ferro EF, Goldman D, Winterer G. Association of the G1947A COMT (Val(108/158)Met) gene polymorphism with prefrontal P300 during information processing // Biol Psychiatry. 2003.54(1): 40-48.

97. Gambini O., Campana A., Macciardi F., Scarone S. A preliminary report of a strong genetic component for thought disorder in normals. A twin study // Neuropsychobiology. 1997. - V. 36.-P. 13-18.

98. Gasperoni TL., Ekelund J., Huttunen M. et al. Genetic linkage and association between chromosome lq and working memory function in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 2003. -V. 116, suppl. l.-P. 8-16.

99. Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT. Association between a functional catechol O-methyltransferase gene polymorphism and schizophrenia: meta-analysis of case-control and family-based studies // Am J Psychiatry. 2003. 160(3): 469-476

100. Godlewski S, Rybakowski J, Hauser J. Association analysis of serotonin 2A receptor gene T102c polymorphism and schizophrenia.// World J Biol Psychiatry. 2003 Apr;4(2):69-73

101. Gogos JA, Morgan M, Luine V, Santha M, Ogawa S, Pfaff D, Karayiorgou M. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior// Proc Natl Acad Sei USA. 1998.95: 9991-9996.

102. Gold S., Arndt S., Nopoulos P. et al. Longitudinal study of cognitive function in first-episode and recent-onser schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1999. - V. 156. - P. 1342-1348.

103. Gold JM, Harvey PD. Cognitive deficits in schizophrenia. //Psychiatr Clin North Am. 1993 Jun;16(2):295-312

104. Goldberg TE, Straub RE, Callicott JH, Hariri A, Mattay VS, Bigelow L, Coppola R, Egan MF, Weinberger DR. The G72/G30 gene complex and cognitive abnormalities in schizophrenia. //Neuropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):2022-32.

105. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Ragland JD, Bigelow LB, Weinberger DR Learning and memory in monozygotic twins discordant for schizophrenia. //Psychol Med.1993. 23:71-85.

106. Goldman-Rakic PS., Selemon L.D. Frontal and anatomical aspects of prefrontal pathology in schizophrenia// Schizophr. Bull. 1997. - V. 23. - P. 437-458.

107. Golimbet VE, Alfimova MV, Gritsenko IK, Ebshteín RP. Dopamine system genes and personality traits of extraversión and novelty seeking. //Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova. 2006 Jul-Aug;56(4):457-63.

108. Golimbet VE., Alfimova M.V., Manandyan K.K. et al. 5HTR2A gene polymorphism and personality traits in patients with major psychoses // Eur. Psychiatry. 2002.17: 24-28.

109. Gosso MF, de Geus EJ, van Belzen MJ, Polderman TJ, Heutink P, Boomsma DI, Posthuma D. The SNAP-25 gene is associated with cognitive ability: evidence from a family-based study in two independent Dutch cohorts. //Mol Psychiatry. 2006 Sep;ll(9):878-86.

110. Gottesman II., Gould T.D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions // Am. J. Psychiatry. 2003. - V. 160. - P. 1-10.

111. Gottesman II., Shields J. Schizophrenia and genetics: A twin study vantage point. NY and London: Academic Press, 1972.

112. Grace AA. The tonic/phasic model of dopamine system regulation and its implications for understanding alcohol and psychostimulant craving // Addiction 2000. 95 (Suppl2): 119-128.

113. Green MF., Neuchterlein K.H. Should schizophrenia be treated as a neurocognitive disorder // Schizophr. Bull. 1999. - V. 25. - P. 309-318,

114. Greenberg BD, Li Q, Lucas FR. et al. Association between the serotonin transporter promoter polymorphism and personality traits in a primarily female population sample. Am J Med Genet 2000. 96(2), 202-216.

115. Gritsenko IK, Golimbet VE, Abramova LI. et al. An associative study of DRD4 gene polymorphisms in promoter region and clinical features of schizophrenic patients // Am J Med Genet 2004. V.130B.- N.l.-p.86.

116. Gunnell D, Lewis S, Wilkinson J, Georgieva L, Davey GS, Day IN, Holly JM, ODonovan MC, Owen MJ, Kirov G, Zammit S. IGF1, growth pathway polymorphisms and schizophrenia: a pooling study. //Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 Jan 5;144(1):117-20.

117. Gunnell D. & Holly, J. M. P. Do insulin-like growth factors underlie associations of birth complications, fetal and pre-adult growth with schizophrenia? I I Schizophrenia Research, 2004.67,309-311.

118. Gur RC., Ragland J.D., Gur R.E. Cognitive changes in schizophrenia a critical look // Int. Rev. Psychiatry. - 1997. - V. 9. - P. 449-457.

119. Halgren E, Marinkovic K, Chauvel P. Generators of the late cognitive potentials in auditory and visual oddball tasks.// Electroencephalogr Clin Neurophysiol.1998; 106(2): 156-164.

120. Hansell NK., James M.R., Duffy D.L. et al. Effect of the BDNF V166M polymorphism on working memory in healthy adolescents. Genes Brain Behav 2007; 6 (3): 260-268.

121. Hansenne M. P300 and personality: an investigation with the Cloninger's model. //Biol Psychol. 1999.50(2), 143-155.

122. Harano M. Ser-311-Cys polymorphism of the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia—an analysis of schizophrenic patients in Fukuoka // Kurume Med 1997.44(3): 201-208.

123. Harris SE, Fox H, Wright AF, Hayward C, Stair JM, Whalley LJ, Deary U. Mol Psychiatry. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is associated with age-related change in reasoning skills. 2006 May;ll(5):505-13.

124. Hariri AR., Goldberg T.E.,Mattay V.S. et al. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance.//! Neurosci 2003; 23 (17): 6690-6694.

125. Hariri AR., Mattay V.S., Tessitore A. et al. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdale // Science. 2002. 297: 400-403.

126. Heckers S., Goff D., Schachter D., Savage c., Fischman A., Alpert N., Rauch S. Functional imaging of memory retrieval in deficit vs nondeficit schizophrenia. //Arch Gen Psychiatry 1999; 56:1117-1123

127. Heinrichs RW., Zakzanis K.K. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence // Neuropsychology. 1998. - V. 12. - P. 426-445.

128. Hemberger M, Redies С, Krause R, Oswald J, Walter J, Fundel RH: H19 and Igf2 are expressed and differentially imprinted in neuroectoderm-derived cells in the mouse brain. //Dev Genes Evol 1998; 208:393-402

129. Hernandez I., Sokolov B.P. Abnormalities in 5-HT2A receptor mRNA expression in frontal cortex of chronic elderly schizophrenics with varying histories of neuroleptic treatment // J. Neurosci. Res. 2000. - V. 59. - P. 218-225.

130. Higashima M, Nagasawa T, Kawasaki Y. et al 2003Auditory P300 amplitude as a state marker for positive symptoms in schizophrenia: cross-sectional and retrospective longitudinal studies.// Schizophr Res. 59(2-3): 147-57.

131. Hou QL, Gao X, Lu Q, Zhang XH, Tu YY, Jin ML, Zhao GP, Yu L, Jing NH, Li BM. SNAP-25 in hippocampal CA3 region is required for long-term memory formation. //Biochem Biophys Res Commun. 2006 Sep 8;347(4):955-62.

132. Hurt J, Honer WG, Harrington CR, Wischik CM. Loss of synaptic but not cytoskeletal proteins in the cerebellum of chronic schizophrenics. //Mukaetova-Ladinska EB Neurosci Lett. 2002 Jan 14;317(3):161-5.)

133. James R, Adams RR, Christie S, Buchanan SR, Porteous DJ, Millar JK. Disrupted in Schizophrenia 1 (DISCI) is a multicompartmentalized protein that predominantly localizes to mitochondria. Mol Cell Neurosci. 2004;26:112-122.

134. Jeon YW, Polich J. Meta-analysis of P300 and schizophrenia: patients, paradigms, and practical implications. //Psychophysiology 2003.40(5):684-701.

135. Jones PB, Tarrant CJ. Specificity of developmental precursors to schizophrenia and affective disorders.// Schizophr Res. 1999 Sep 29;39(2):121-5; discussion 161

136. Jones P., Rodgers B., Murray R., Marmot M. Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort // Lancet. 1994. - V. 344. - P. 1398-1402.

137. Kahkonen S., Makinen V., Jaaskelainen I.P. et al. Serotonergic modulation of mismatch negativity.// Psychiatry Res 2005; 138 (1): 61-74.

138. Kamiya A, Kubo KI, TomodaT, et al. A schizophrenia associated mutation of DISCI, perturbs cerebral cortex development. //Nat Cell Biol. 2005;7:1067-1078.

139. Katsuragi S., Kunugi H., Sano A. et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits. // Biol. Psychiatry. 1999.45: 368-370.

140. Kay SR., Sevy S. Pyramidical model of schizophrenia // Schi Bull 1.1990.6(3): 537-545.

141. Kay SR., Fizbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. -1987. V. 13. - P. 261-276.

142. Kazmi M., Snyder L., Cypess A., Graber S., Sakmar T. Selective reconstitution of human D4 dopamine receptor variants with Gi alpha subtypes. // Biochemistry. 2000.39: 3734-3744.

143. Keefe RS., Silverman J.M., Roitman S.E. et al. Performance of nonpsychotic relatives of schizophrenic patients on cognitive tests. // Psychiatry Res. 1994. - V. 53. - P. 1-12.

144. Kimble M, Lyons M, O'Donnell B, Nestor P, Niznikiewicz M, Toomey R. The effect of family status and schizotypy on electrophysiologic measures of attention and semantic processing// Biol Psychiatry. 2000.47(5): 402-412.

145. Kraepelin E. Dementia praecox. Edinburgh, 1919.

146. Kremen WS., Seidman L.J., Faraone S.V., Tsuang M.T. Intelligence quotient ans neuropsychological profiles in patients with schizophrenia and normal volunteers // Biol. Psychiatry. 2001. - V. 50. - P. 453-462.

147. Kremen WS., Faraone S.V., Seidman L.J., Pepple J.R.,Tsuang M.T. Neuropsychological risk indicators for schizophernia: a preliminary study of female relatives of schizophrenic and bipolar subjects // Psychiatry Res. -1998. V. 79. - P. 227-240.

148. Kremen WS., Seidman L.J., Pepple J.R., Lyons M.J., Tsuang M.T., Faraone S.V. Neuropsychological risk indicators for schizophrenia: a review of family studies. //Schizophr. Bull.- 1994.- V. 20. P.103-119.

149. D, Sham PC, Owen MJ, He L. Meta-analysis shows significant association between dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). //Hum Mol Genet. 2006 Jul 15;15(14):2276-84.).

150. MacDonald AW., Pogue-Geile M.F., Johnson M.K., Carter C.S. A specific deficit in context processing in the unaffected siblings of patients with schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. -2003.-V. 60.-P. 57-65.

151. Malaspina D., Simon N. Goetz R.R. et al. The reliability and clinical correlates of figure-ground perception in schizophrenia.//J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16 (3): 277-283.

152. Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, Bates JA, Goldberg T, Goldman D. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition // Am J Psychiatry. 2002.159(4): 652-654.

153. Marzella PL, Hill C, Keks N, Singh B, Copolov D. The binding of both 3H.nemonapride and [3H]raclopride is increased in schizophrenia // Biol Psychiatry. 1997.42(8): 648-654.

154. Matsumoto M, Hidaka K, Tada S, Tasaki Y, Yamaguchi T. Low levels of mRNA for dopamine D4 receptor in human cerebral cortex and striatum // J Neurochem. 1996.66(3): 915919.

155. McCarty T., Abraham B., Fry R., Waring E.M. Thought disorder: current assessment, techniques, and future trends // Psychiatr. J. Univ. Ottava. 1989. - V. 14. - P. 520-526.

156. McGue M, Christensen K. The heritability of cognitive functioning in very old adults: evidence from Danish twins aged 75 years and older.// Psychol Aging. 2001 Jun;16(2):272-80.

157. McGurk SR. The effects of clozapine on cognitive functioning in schizophrenia.// J. Clin. Psychiatry. 1999. - V. 60, suppl.12. - P. 24-29.

158. Meltzer HY., Thompson P.A., Lee M.A., Ranjan R. Neuropsychologic deficits in schizophrenia: relation to social function and effect of antipsychotic drug treatment // Neuropsychopharmacology. 1996. - V. 14, suppl. 3. - P. 27S-33S.

159. Meltzer HY. Role of serotonin in the action of atypical antipsychotic drugs // Clin. Neurosci. -1995.-V.3.-P. 64-75.

160. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, Kolachana B, KippenhanS, Mclnerney-Leo A, Nussbaum R, Weinberger DR, Berman KF. Midbrain dopamine and prefrontal function in humans: interaction and modulation by COMT genotype // Nat Neurosci. 2005. 8(5): 594-596.

161. Miklowitz DJ. Family risk indicators in schizophrenia // Schizophr. Bull. -1994. V. 20. -P. 137-149.

162. Mill J, Fisher N, Curran S. et al. Polymorphisms in the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder. // Neuroreport. 2003.14(11): 1463-1466.

163. Millar JK, Pickard BS, Mackie S, et al. DISCI and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia that regulate cAMP signaling. //Science. 2005;310:1187-1191.

164. Mlrsky AF., Kugelmass S., Ingraham L.J., Frenkel E., Nathan M. Overview and summary: twenty-five-year followup of high-risk children // Schizophr. Bull. -1995. V. 21. - P. 227-239.

165. Mohamed S., Paulsen J.S., O'Leary D., Arndt S., Andreasen N. Generalized cognitive deficits in schizophrenia: a study of first-episode patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1999. - V. 56. - P. 749-754.

166. Moisés HW, Zoega T, Gottesman I The glial growth factors deficiency and synaptic destabilization hypothesis of schizophrenia.// BMC Psychiatry. 2002; 2: 8.

167. Moisés HW., Frieboes, R.M., Spelzhaus, P., Yang, L., Kohnke, M.,Herden-Kirchhoff, O., Vetter, P. & Neppert, J. No association between dopamine D2 receptor gene (DRD2) and human intelligence.// J Neural Transm 2001;108,115-121.

168. Mozley LH., Gur R.C., Mozley P.D., Mozley R.E. 2001. Striatal dopamine transporters and cognitive functioning in healthy men and women // Am J Psychiatry. 158:1492-1499.

169. Mulcrone J, Kerwin RW. The regional pattern of D4 gene expression in human brain // Neurosci Lett. 1997. 234(2-3): 147-150.

170. Muller TJ., Kalus P., Strik W.K. The neuropsychological meaning of auditory P300 in subtypes of schizophrenia.// World J Biol Psychiatry. 2001. 2.9-17.

171. Munafo MR., Clark T.G., Moore L.R., Payne E., Walton R., Flint J. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta-analysis // Mol. Psychiatry. -2003. V.8. - P. 471-484.

172. Murray AM, Hyde TM, Knable MB, Herman MM, Bigelow LB, Carter JM, Weinberger DR, Kleinman JE. Distribution of putative D4 dopamine receptors in postmortem striatum from patients with schizophrenia//J Neurosci. 1995.15(3 Pt 2): 2186-2191.

173. Myles-Worsley M., Coon H. Genetic and developmental factors in spontaneous selective attention: a study of normal twins // Psychiatry Res. -1997. V. 71. - P. 163-174

174. Nieman DH, Koelman JH, Linszen DH. Et al. Clinical and neuropsychological correlates of the P300 in schizophrenia.// Schizophr Res. 2002.55(1-2): 105-113.

175. Numakawa T,Suzuki S, Shimazu K, Koshimizu H, Hara T, Hatanaka H, Mei L, Lu B, Kojima M. J Cell Biol. BDNF-induced recruitment of TrkB receptor into neuronal lipid rafts: roles in synaptic modulation. 2004 Dec 20;167(6): 1205-15.

176. O'Driscoll GA., Florencio P.S., Gagnon D. et al. Amigdala-hippocampal volume and verbal memory in first-degree relatives of schizophrenic patients // Psychiatr. Res. 2001. - V. 107. -P. 75-85.

177. Ohmori O, Shinkai T, Kojima H, Terao T, Suzuki T, Mita T, Abe K. Association study of a functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in Japanese schizophrenics //Neurosci Lett. 1998. 243(1-3): 109-112.

178. Okada M, Corfas G. Neuregulinl downregulates postsynaptic GABAA receptors at the hippocampal inhibitory synapse. //Hippocampus 2004;14(3):337-344.

179. Okuyama Y., Ishiguro H., Nankai M. et al. Identification of a polymorphism un the promoter region of DRD4 associated with the human novelty seeking personality trait.// Mol Psychiatry. 2000. V.5. P.64-69.

180. Otten LJ, Gaillard AW, Wientjes CJ. The relation between event-related brain potential, heart rate, and blood pressure responses in an S1-S2 paradigm. //Biol Psychol. 1995.39(2-3), 81102.

181. Ozdag MF, Yorbik O, Ulas UH, Hamamcioglu K, Vural O Effect of methylphenidate on auditory event related potential in boys with attention deficit hyperactivity disorder. //Int J Pediatr 0torhinolaryngol.2004; 68(10): 1267-1272.

182. Palmatier MA, Kang AM, Kidd KK. Global variation in the frequencies of functionally different catechol-O-methyltransferase alleles // Biol Psychiatry. 1999.46(4): 557-567.

183. Papiol S, Molina V, Rosa A, Sanz J, Palomo T, Fananas L. Effect of interleukin-lbeta gene functional polymorphism on dorsolateral prefrontal cortex activity in schizophrenic patients. //Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 May 17

184. Pardo PJ., Knesevich M.A., Volger G.P. et al. Genetic and state variables of neurocognitive dysfunction in schizophrenia: a twin study // Schizophr. Bull. 2000. - V. 26. - P. 459-477.

185. Park TW, Yoon KS, Kim JH, Park WY, Hirvonen A, Kang D. Functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism and susceptibility to schizophrenia // Eur Neuropsychopharmacol. 2002.12(4): 299-303.

186. Park S., Holzman P.S., Goldman-Rakic P.S. Spatial working deficits in relatives of schizophrenic patients. // Arch. Gen. Psychiatry.- 1995. -V. 52. P. 821-828.

187. Pearlson GD., Marsh L. Structural brain imaging in schizophrenia: a selective review // Biol. Psychiatry. 1999. - V. 46. - P. 627-649.

188. Pfefferbaum A ,Mathalon DH, Ford JM, Rosenbloom M,. P300 reduction and prolongation with illness duration in schizophrenia. //Biol Psychiatry. 2000 Mar l;47(5):413-27

189. Pham NV, Nguyen MT, Hu JF, Vu TH, Hoffman AR: Dissociation of IGF2 and H19 imprinting in human brain. //Brain Res 1998; 810:1-8

190. Plomin R., DeFries J., Craig I., McGuffin P. Behavioral genetics // Behavioral genetics in thepostgenomic era. / Eds.: Plomin R., DeFries J., Craig I., McGuffin P. Washington: APA, 2003: 3-16.

191. Polesskaya, 0; Sokolov, B. Differential expression of the "C" and "T" alleles of the 5-HTR2A receptor gene in the temporal cortex of normal individuals and schizophrenics. //L Neurosci Res 2002,67,812-22.

192. Polich J. P300 in clinical application. In: Niedermeyer E., Lopes da Silva F. Electroencephalography. Basic principles, clinical applications, and related fields. 4th edition, Williams&Wilkins, A Waverly Company, 1999; 1073-1085.

193. Potkin SG., Fleming K., Jin Y., Gulasekaram B. Clozapine enhances neurocognition and clinical symptomatology more than standard neuroleptics. // J. Clin. Psychopharmacol. 2001. -V. 21.- P. 479-483.

194. Quervain DJF, Henke K, Aerni A, Coluccia D, Wollmer MA, Hock C, Nitsch RM, Papassotiropoulos A. A functional genetic variation of 5-HT2a receptor affects human memory //Nat Neurosci 2003.6(11): 1141.

195. Reuter M, Ott U, Vaitl D, Hennig J. Impaired executive control is associated with a variation in the promoter region of the tryptophan hydroxylase 2 gene. //J Cogn Neurosci. 2007 Mar;19(3):401-8.

196. Reuter M, Peters K, Schroeter K et al: The influence of the dopaminergic system on cognitive functioning: a molecular genetic approach.// Beh Brain Res 2005; 16: 93- 99.

197. Ronai Z, Guttman A, Keszler G, Sasvari-Szekely M. Capillary electrophoresis study on DNA-protein complex formation in the polymorphic 5' upstream region of the dopamine D4 receptor (DRD4) gene Curr Med Chem. 2004 Apr;ll(8):1023-9.

198. Ronai Z, Barta C, Guttman A, Lakatos K, Gervai J, Staub M, Sasvari-Szekely M. Genotyping the -521C/T functional polymorphism in the promoter region of dopamine D4 receptor (DRD4) gene.//Electrophoresis. 2001 Apr;22(6): 1102-5.

199. Rothbart MK., Derryberry D. Temperament in children. // Psychology at the turn of the Millennium. / Eds.: Von Hofsten C., Backman L. East Sussex: //Psychology Press, 2002.2:1736.

200. Rund BR. Cognitive disturbances in schizophrenics: what are they, and what is their origin? // Acta Psychiatr. Scand. 1988. - V. 77. - P.l 13-123.

201. Russell PN., Page A.E. Comparison of schizophrenics and normals on a visual search task. //Percept Mot Skills 1976; 42 (2): 399-402.

202. Rybakowski JK., Borkowska A. Eye movement and neuropsychological studies in first-degree relatives of schizophrenic patients // Schizophr. Res. 2002. - V. 54. - P. 105-110.

203. Savitz J., van der Merwe L., Stein D.J., Solms M., Ramesar R. Genotype and Childhood Sexual Trauma Moderate Neurocognitive Performance: A Possible Role for Brain-Derived Neurotrophic Factor and Apolipoprotein E Variants.// Biol Psychiatry 2007;

204. Savitz J., Solms M., Ramesar R. The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF. //Genes, Brain and Behavior 2006; 5: 311-328.

205. Saykin AJ., Shtasel D.L., Gur G.E. et al. Neuropsychological deficit in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia// Arch. Gen. Psychiatry. 1994. - V. 51. - P. 124-131.

206. Saykin AJ., Gur R.C., Gur R.E. et al. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning // Arch. Gen. Psychiatry. -1991. V. 48. - P. 618-624.

207. Schmidt LA., Fox N.A., Perez-Edgar K., Hu S., HamerD.H. Association of DRD4 with attention problems in normal childhood development // Psychiatr. Genet. 2001. - V. 11. - P. 25-29.

208. Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. Dopamine D4 receptors elevated in schizophrenia. Nature.1993.365(6445): 441-445.

209. Shagass C. Deviant cerebral functional topography as revealed by electrophysiology// Biological perspectives of schizophrenia / Eds.: Helmehem H., Henns F.A. S. Bernhard: John Wiley and Sons, 1987.- P. 237-253.

210. Sharma T., Lancaster E., Lee D. et al. Brain changes in schizophrenia: volumetric MRI study of families multiply affected with schizophrenia The Maudsley Family Study 5 // Br. J. Psychiatry. - 1998. - V. 173. - P. 132-138.

211. Shedlack K., Lee G., Sakuma M. et al. Language processing and memory in ill and well siblings from multiplex families affected with schizophrenia // Schizophr. Res. 1997. -V. 25. -P. 43-52.

212. Shenton ME., Solovay M.R., Holzman Ph.S., Coleman M., Gale H. Thought disorder in relatives of psychotic patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. - V. 46. - P. 897-901.

213. Shinka JA., Letsch E.A., Crawford F.C. DRD4 and novelty seeking: results of meta-analyses // Am. J. Med. Genet. 2002. - V. 114. - P. 643-648.

214. Singer MT., Wynne L.C. Thought disorder and family relations of schizophrenics: IV. Results and implications//Arch. Gen. Psychiatry. -1965. -V. 12. P. 201-212.

215. Sitskoorn MM, Aleman A, Ebisch SJ, Appels MC, Kahn RS. Cognitive deficits in relatives of patients with schizophrenia: a meta-analysis // Schizophr Res. 2004.- 71(2-3).- 285-295.

216. Staley JK, Malison RT, Innis RB. Imaging of the serotonergic system: inrteractions of neuroanatomical and functional abnormalities of depression.// Biol. Psychiatry 1998. V.44. P. 534-549.

217. Stefanis NC, Trikalinos TA, Avramopoulos D, Smyrnis N, Evdokimidis I, Ntzani EE, Ioannidis JP, Stefanis CN. Impact of Schizophrenia Candidate Genes on Schizotypy and Cognitive Endophenotypes at the Population Level. //Biol Psychiatry. 2007 Mar 7

218. Stefanis NC, Bresnick JN, Kerwin RW. et al Elevation of D4 dopamine receptor mRNA in postmortem schizophrenic brain. //Brain Res Mol Brain Res. 1998. 53(1-2): 112-119.

219. Stefansson SB, Jonsdottir TJ. Auditory event-related potentials, auditory digit span, and clinical symptoms in chronic schizophrenic men on neuroleptic medication.// Biol Psychiatry1996.40(l):19-27.

220. Stratta P., Daneluzzo E., Mattei P., Bustini M., Casacchia M., Rossi A. No deficit in Wisconsin Card Sorting Test performance of schizophrenic patients' first-degree relatives // Schizophr. Res.- 1997. V. 26. - P. 147-151.

221. Strauss J., Barr C.L., George C.J. et al. BDNF and COMT polymorphisms: relation to memory phenotypes in young adults with childhood-onset mood disorder. //Neuromolecular Med 2004; 5 (3): 181-192.

222. Tachikawa H, Harada S, Kawanishi Y, Okubo T, Suzuki T. Polymorphism of the 5'-upstream region of the human SNAP-25 gene: an association analysis with schizophrenia. //Neuropsychobiology. 2001 ;43(3): 131-3.

223. Tanaka G., Mori S., Inadomi H. et al. Clear distinction between preattentive and attentive process in schizophrenia by visual search performance. //Psychiatry Res 2007; 149 (1-3): 25-31.

224. Thapar A, O'Donovan M, Owen MJ. The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. //Hum Mol Genet. 2005 Oct 15;14 Spec No. 2:R275-82.

225. Thomson PA, Harris SE, Starr JM, Whalley LJ, Porteous DJ, Deary IJ. Association between genotype at an exonic SNP in DISCI and normal cognitive aging. //Neurosci Lett. 2005;389:41-45.

226. Thompson PM, Egbufoama S, Vawter MP.SNAP-25 reduction in the hippocampus of patients with schizophrenia. //Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 May;27(3):411-7.

227. Thompson PM, Kelley M, Yao J, Tsai G, van Kämmen DP. Elevated cerebrospinal fluid SNAP-25 in schizophrenia. //Biol Psychiatry. 2003-a Jun 15;53(12): 1132-7

228. Toulopoulou T., Rabe-Hesketh S., King H., Murray R.M., Morris R.G. Episodic memory in schizophrenic patients and their relatives // Schizophr Res. 2003. - V. 63. - P. 261-71.

229. Trimble MR. Biological Psychiatry. London: John Wiley and Sons, 1996.

230. Tsai SJ., Hong C.J., Yu Y.W., Chen T.J. Association Study of a Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Val66Met Polymorphism and Personality Trait and Intelligence in Healthy Young Females.//Neuropsychobiology. 2004-b. 49:13-16.

231. Tsai SJ, Yu YW, Chen TJ, Chen JY, Liou YJ, Chen MC, Hong CJ. Association study of a functional catechol-O-methyltransferase-gene polymorphism and cognitive function in healthy females //Neurosci Lett. 2003-a. 338(2): 123-126.

232. Tsai SJ., Yu, Y.W., Lin, C.H., Chen, T.J., Chen, S.P. & Hong, C.J. Dopamine D2 receptor and N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit genetic variants and intelligence. //Neuropsychobiology 2002.45,128-130.

233. Tunbridge EM, Bannerman DM, Sharp T, Harrison PJ. Catechol-o-methyltransferase inhibition improves set-shifting performance and elevates stimulated dopamine release in the rat prefrontal cortex // J Neurosci 2004. T. 24(23). C. 5331-2535.

234. Turetcky BI, Moberg PJ, Mozley L, Moelter ST, Argin RN, Gur RC, Gur RE. Memory-delineated subtypes of schizophrenia: relationship to clinical, neuroanatomical, and neurophysiological measures. //Neuropsychology 2002; 16:481-490.

235. Turetcky B, Colbath EA, Gur RE. P300 subcomponent abnormalities in schizophrenia: II. Longitudinal stability and relationship to symptom change.// Biol Psychiatry 1998.43,1,31-39.

236. Tuulio-Henriksson A., Arajarvi R., Partonen T. et al. J. Familial loading associates with impairment in visual span among healthy siblings of schizophrenia patients // Biol. Psychiatry. -2003.-V. 54.-P. 623-628.

237. Ucok A, Alpsan H, Cakir S, Saruhan-Direskeneli G. Association of a serotonin receptor 2A gene polymorphism with cognitive functions in patients with schizophrenia.// Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 Jan 12;

238. Van Os J, Jones PB. Neuroticism as a risk factor for schizophrenia // Psychol Med 2001. 31(6): 1129-1134.

239. Vedeniapin AB., Anokhin, A. P., Sirevaag, E. et al. Visual P300 and the self-directedness scale of the Temperament and Character Inventory. Psychiatry Res. 2001.101(2), 145-156.

240. Vollema MG, Postma B. Neurocognitive correlates of schizotypy in first degree relatives of schizophrenia patients // Schizophr Bull. 2002.28(3): 367-77.

241. Waldo MC., Adler L.E., Leonard S. et al. Familial transmission of risk factors in the first-degree relatives of schizophrenic people // Biol. Psychiatry. 2000. - V. 47. - P. 231-239.

242. Wang X, Zhong P, Yan Z. Dopamine D4 receptors modulate GABAergic signaling in pyramidal neurons of prefrontal cortex // J Neurosci. 2002.

243. Weinberger MF, Goldberg TE, Gscheidle T. Relative risk for cognitive impairments in siblings of patients with schizophrenia.//Biol Psychiatry 2001.50(2): 98-107

244. Weisbrod M, Hill H, Niethammer R, Sauer H. Genetic influence on auditory information processing in schizophrenia: P300 in monozygotic twins // Biol Psychiatry. 1999.- 46(5).- 721725.

245. Wingen M, Kuypers KP, Ramaekers JG. The role of 5-HT(la) and 5-HT (2a) receptors in attention and motor control: a mechanistic study in healthy volunteers.// Psychopharmacology (Berl). 2007.- 190(3):391-400.

246. Winterer G, Egan MF, Raedler T, Sanchez C, Jones DW, Coppola R, Weinberger DR. P300 and genetic risk for schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 2003.- 60(11).- 1158-1167.

247. Wong AH, Van Tol HH. The dopamine D4 receptors and mechanisms of antipsychotic atypicality // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 27(7): 1091-1099.

248. Wyatt RJ., Alexander R.C., Egan M.F., Kirch D.G. Schizophrenia, just the facts: what do we know, how well do we know it // Schizophr.Res 1988.1: 3-18.

249. Xu H, Kellendonk CB, Simpson EH, Keilp JG, Bruder GE, Polan HJ, Kandel ER, Gilliam TC DRD2 C957T polymorphism interacts with the COMT Vall58Met polymorphism in human working memory ability. //Schizophr Res. 2007 Feb; 90(1-3): 104-7.

250. Yu YW, Tsai SJ, Yang KH. et al Evidence for an association between polymorphism in the serotonin-2A receptor variant (102T/C) and increment of N100 amplitude in schizophrenics treated with clozapine. //Neuropsychobiology 2001.43(2):79-82.

251. Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D.R. The BDNF val66met Polymorphism Affects Activity-Dependent Secretion of BDNF and Human Memory and Hippocampal Function.//Cell, Vol. 2003; 112,257-269.

252. Zalewski Ch., Johnson-Selfridge M.T., Ohriner S., Zarella K., Seltzer J.C. A review of neuropsychological differences between paranoid and nonparanoid schizophrenia patients.// Schizophr. Bull. 1998. -V. 24.- P. 127-145.

253. Zhang K., Grady C.J., Tsapakis E.M., Andersen S.L., Tarazi F.I., Baldessarini R.J.

254. Regulation of working memory by dopamine D4 receptor in rats // Neuropsychopharmacology. 2004.29:1648-1655.

255. Zola-Morgan S., Squire LR. Neuroanatomy of memory. //Ann. Rev. Neurosci.1993. V. 16 P. 547-563.