Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нейрофизиологические механизмы когнитивных нарушений при шизофрении

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейрофизиологические механизмы когнитивных нарушений при шизофрении"

Магомедов Рустам Арсенович

Нейрофизиологические механизмы когнитивных нарушений при шизофрении

Специальность: 03-00.13 - физиология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва

□ОЗ176497

003176497

Магомедов Рустам Арсенович

Нейрофизиологические механизмы когнитивных нарушений при шизофрении

Специальность: 03.00.13 — физиология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН на базе института Психиатрии Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Стрелец Валерия Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Урываев Юрий Викторович

доктор биологических наук Жаворонкова Людмила Алексеевна

Ведущая организация:

Научный центр психического здоровья (НЦПЗ) РАМН

Защита состоится "19" декабря 2007 г. в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии г. Москва

Автореферат разослан "_"_2007 г

С авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии г Москва

Ученый секретарь доктор биологических наук,

Специализированного профессор

совета

Раевский Владимир Вячеславович

Автореферат Актуальность исследования

Шизофрения — гетерогенное психическое заболевание с широким спектром нарушений когнитивной и эмоциональной систем Данному заболеванию подвержены представители всех социальных групп, вне зависимости от расовой и половой принадлежности Обычно заболевание дебютирует в возрасте до 25 лет, с возрастным максимумом, для мужчин 15-25 лет, для женщин 25-35 лет По данным Садока и Каплана распространенность составляет приблизительно 1% населения Частота заболеваемости положительно коррелирует с плотностью населения, в городах с населением более 1 млн человек распространенность шизофрении больше, нежели в населенных пунктах с численностью населения ЮОтыс и менее.

Социальное и экономическое значение этого заболевания велико, так, 90% всех больных шизофренией приходится на возрастную группу от 15 до 54 лет Больные и члены их семей подвергаются общественному остракизму, препятствующему нормальной социальной адаптации таких больных (Крепелин, Блейлер, Гурович) О об этом в частности говорит тот факт, что вероятность повторной госпитализации, в течении 2х лет после выписки, составляет от 40 до 60%

Несмотря на то, что шизофрению считают единым заболеванием, учитывая большую вариабельность когнитивных, эмоциональных и прочих нарушений представляется, что шизофрения включает в себя ряд расстройств, проявляющихся сходными симптомами на поведенческом уровне, включающее в себя гетерогенные по своей этиологии расстройства(Стрелец 1997). Это обусловливает большое количество классификаций шизофрении, что затрудняет исследования данного заболевания. Чтобы преодолеть эти трудности мы использовали

наиболее адекватную классификацию с разделением больных по ведущему синдрому ( позитивные или негативные)

В изучении патогенеза шизофрении много остается невыясненным С одной стороны значительную роль в возникновении болезни играет генетический фактор (Poijesz, Begleiter 2002), с другой стороны существенное влияние оказывает и окружающая среда (стрессы, переохлаждения, нейроинфекции), способная повлиять как в период беременности, еще на уровне закладки и развития нервных структур, так и в подростковом возрасте, уже непосредственно в момент клинической манифестации (Gruzelier, 1996).

На сегодняшний момент диагностика шизофрении целиком и полностью основывается на оценке врачом психиатрической истории болезни, психического статуса. Объективные исследования данного заболевания появившиеся и активно развивающиеся в последние десятилетия, в частности методы нейроимиджинга (ПЭТ, фМРТ, СПЕКТ) могут помочь в развитии понимания патогенеза шизофрении, что в конечном итоге должно привести не только к появлению методов объективной диагностики, но и к дальнейшему развитию лечебных методик.

Цели:

1. Исследовать нейрофизиологичесике механизмы шизофрении на основе анализа записи ритмов ЭЭГ у здоровых и у больных шизофренией в покое и в различных функциональных состояниях

1. в покое

2. счёт

3. пространственное воображение

4. счет часов по воображаемому циферблату

2 На основе анализа различий межполушарной асимметрии в норме и при шизофрении оценить характер функционального взаимодействия полушарий при данном заболевании

3. Методами когерентности и «типичных связей» оценить особенности интеграции, между корковыми областями в покое и при выполнении когнитивных проб ( 1-4, пункт 1)

4. Проанализировать области, в которых наблюдаются эти различия и определить их функциональное значение.

5. Описать нейромедиаторные системы которые вовлечены в нарушение когнитивных функций при шизофрении и роль гамма - ритма в этих процессах.

Для достижения поставленных целей были сформулированы следующие задачи

Задачи исследования

1. Записать ЭЭГ у двух групп больных шизофренией с позитивной (острые, с длительностью заболевания менее 2х лет) и негативной (хронические, с длительностью заболевания более 2х лет) симптоматикой и у одной группы здоровых испытуемых (группа контроля) в покое и при выполнении Зх различных функциональных проб

2. Определить достоверные различия между показателями мощности каждого из ритмов ЭЭГ в этих группах и области в которых они наблюдаются.

3 Вычислить функциональную асимметрию во всех ритмах в норме и при шизофрении и определить ее связь с заданиями

4. Выявить достоверные внутрикорковые взаимодействия методами когерентности (по фазе) и типичных связей (по частоте) по всем ритмам у здоровых испытуемых и у больных в различных экспериментальных ситуациях

5. На основе сопоставления мощности и связей определить особенности нейрофизиологических механизмов у обеих исследованных групп больных шизофренией

Положения выносимые на защиту

1. Имеются закономерные различия в паттернах ритмов ЭЭГ в норме и при шизофрении.

2. Повышение или снижение у больных шизофренией, по сравнению с нормой, спектральной мощности гамма - ритма отражает преобладание позитивных или негативных проявлений в их клиническом синдроме

3. Отсутствие функциональных межполушарных связей по гамму - ритму в передних областях при выполнении когнитивных заданий является характерной особенностью шизофрении.

Научная новизна работы.

Впервые проведен полный анализ различий гамма - ритма между здоровыми и больными с позитивным и негативными синдромами. Впервые анализ проводился как по мощности, так и по количеству, локализации и характеру внутрикорковых взаимодействий в покое и при выполнении когнитивных заданий.

Впервые обнаружены и описаны «расхождения» между повышением мощности гамма - ритма у больных шизофренией с позитивным синдромом и снижением внутрикорковой синхронной активности у них.

Впервые высказана гипотеза о взаимосвязи между нарушениями мощности и когерентностью гамма - ритма и нарушением функции нейромедиаторных систем при шизофрении, как с позитивным, так и с негативным синдромом Теоретическая и практическая значимость

Выявленные нарушения спектральной мощности и когерентного взаимодействия при шизофрении, и различных её синдромах, позволяют расширить и углубить наши представления о патогенезе данного заболевания и о компенсаторных механизмах развивающихся в процессе

течения заболевания Сравнительный анализ изменений при шизофорении с изменениями при других заболеваниях со сходными звеньями патогенеза, в смысле патологии ДОФАминовой системы, позволит расширить наши представления о механизмах как конитивных, эмоциональных, так и двигательных нарушений.

Выявленные изменения синхронизации и мощности ритмов ЭЭГ могут служить объективными вспомогательными показателями диагностики как шизофрении в целом, так и отдельных её синдромов

Особенности спектральной мощности быстрых ритмов позволяют определять и длительность заболевания, что особенно важно знать при прогнозировании лечения больных, т к от своевременности и правильности проводимых реабилитационных мероприятий зависит степень социальной адаптации больных

Полученные данные демонстрируют механизм когнитивных, поведенческих и эмоциональных нарушений при шизофрении, являясь специфическими при шизофрении и для отдельных ее синдромов (позитивный и негативный). Таким образом, полученные результаты позволяют отслеживать состояние больных в динамике, объективизируя клиническую картину заболевания и способствуя объективизации лечения

Контроль и изучение нейрофизиологических параметров могут продемонстрировать эффективность терапии шизофрении. Возможно сравнение эффективности терапии различными препаратами, с разным механизмом воздействия.

Выявленный "механизм" когнитивных нарушений позволяет разработать специализированные методики не медикаментозного коррекции больных шизофренией

Апробация работы

Материалы данной работы были представлены на:

Конференции молодых ученых, ВНД и НФ РАН - 2000, 2001,2002ГГ

Слушание важнейших достижений научно -исследовательской работы института 2002, 2004гг

11-s Europian Congress of clinical neurophisiol, Barselona. Spane-2002r

Апробация работы проведена 24 декабря 2002г, ИВНД и НФ РАН на совместном заседании лабораторий Психофизиологии (зав. лаб Стрелец В.Б ) и ВНД человека (зав. лаб Иваницкий AM)

Публикации

По материалам диссертации было опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в реферируемых журналах

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя.

Первую главу составляет обзор литературы Вторая глава посвящена характеристикам материала и методов исследования В остальных главах приводятся результаты собственных исследований и их краткое обсуждение В главе посвященной обсуждению полученных результатов проводится их анализ и сопоставление с данными литературы

Диссертация включает в себя 18 рисунков и 8 таблиц.

Библиографический указатель состоит из 105 источников

Материалы и методы исследования

В рамках данной работы исследовались следующие группы испытуемых

1 Группа контроля

2 Две группы больных диагностированные как Шизофрения (категория ¥2 по МКБ 10)

• после первого эпизода болезни (острые, с преобладанием позитивной симптоматики)

• с длительностью течения заболевания более двух лет (хронические, с преобладанием негативной)

В исследование отбирались, как в группу контроля, так и в группы больных, соматически здоровые правши, без указаний в анамнезе на черепно - мозговые травмы, воспалительные заболевания или иного рода органическую патологию ЦНС.

В группу контроля (норму) вошли лица от 18 до 55 лет Средний возраст - 28+6 Мужчин - 20 женщин -18

Группу острых больных составили 10 больных от 17 до 32 -х лет Средний возраст - 25+4 5 По 5 мужчин и женщин.

Третья группа — хронических больных - 10 больных от 28 до 54 лет. Средний возраст - 33+5. 5 мужчин и 5 женщин

Все больные находились вне терапии нейролептиками не менее семи дней.

ЭЭГ регистрировали в состоянии покоя (с закрытыми глазами), при открывании глаз, при выполнении испытуемыми когнитивных задач (с закрытыми глазами) на арифметический счет, пространственное воображение и счет часов по воображаемому циферблату. Когнитивные нагрузки состояли в следующем:

1 Выполнение задачи арифметический счет (испытуемым предлагалось следующее задание: от 100 отнимать по 7, от результата снова 7 и т д.)

2 Пространственное воображение (испытуемый должен был представить знакомую дорогу домой, в своем воображении идти по ней, «рассматривая» все, что происходит вокруг, при этом воспоминание должно было вызывать приятные эмоции, которые так же должны были быть максимально точно воспроизведены).

3. Мысленный счет часов по воображаемому циферблату (эта задача составлена так, что она адресовалась к обоим полушариям коры головного мозга).

Регистрация ЭЭГ при предъявлении тестов, проводилась при закрытых глазах, с последующим контролем полученных результатов. ЭЭГ регистрировали в затемненной, относительно звукоизолированной, экранированной камере.

Испытуемые находились сидя в кресле, с закрытыми глазами. Электроды располагали по международной схеме 1020% Фильтры высоких частот были установлены на 45 Гц, постоянная времени — 0,3 с Запись ЭЭГ проводили от 16 отведений. Ер1, Бр2, БЗ, ¥4, ¥7, Р8, СЗ, С4, ТЗ, Т4, Т5, Т6, РЗ, Р4, 01, 02 на установке, состоящей из 16-канального усилителя фирмы МБН (Москва) и персонального компьютера (частота опроса 100 Гц). Референтные электроды - ушные.

ЭЭГ регистрировали в течение 100 сек для каждой функциональной пробы. Для получения результатов использовали программу «НЕЙРОКАРТОГРАФ» фирмы МБН При расчете спектральных показателей проводилось усреднение данных анализа 10 свободных от артефактов эпох, длительностью 5 секунд, отдельно для каждой функциональной пробы (задачи) В работе использовались результаты исследования спектральной мощности отдельных частотных диапазонов (дельта, тета1, тета2, альфа, бета1, бета2), усредненные по группам испытуемых для каждой из функциональных проб-заданий. Полученные данные в дальнейшем использовались для построения и обработки карт спектральной мощности исследованных диапазонов, а также

для изучения корковых взаимодействий методами когерентности и "типичных" связей

Для исследования корковых взаимодействий (метод оригинально разработан А М Иваницким) использовался собственный пакет программ (Новотоцкий - Власов В Ю, Голикова Ж В , Стрелец В Б ) Процедура анализа состояла в следующем

1 Отбор из записи (ЮОсек) ЭЭГ 5-9 свободных от артефактов интервалов длительностью 10 сек

2 Выбранные интервалы подвергались быстрому преобразованию Фурье с последующим усреднением и получением индивидуальных спектров

3 Индивидуальные спектры дважды сглаживались фильтром скользящего среднего и подвергались процедуре нормализации

4 В каждом из частотных диапазонов отбирались три наибольших по амплитуде пика (разность между высотой пика и соседнего минимума - больше половины высоты пика)

5 Для каждой пары отведений устанавливали спектральные пики, точно совпадающие по частоте и их частоты

6 Для каждой группы, каждого состояния и каждой пары отведений строили гистограмму частот связей, по которой находили частоту связи имеющую наибольшую вероятность

7 Достоверность полученных таким образом связей, наиболее типичных для каждой из групп испытуемых оценивали по методу Монте - Карло

Достоверность внутри- и межгрупповых сравнений нейрофизиологических показателей оперделяли с помощью пакета прогамм АЫОУА Статистическая обработка показателей когерентности и типичных взаим одействий определялась с помощью метода у2

Так же все группы испытуемых проходили нейропсихологическое обследование с бальной оценкой (0-3

балла) результатов тестирования (Корсакова, Филатова 2000) основанной на методике Лурия, где большая величина оценки соответствовала худшему выполнению теста. С дальнейшим качественным и статистическим анализом полученных результатов (по критерию Манн - Уитни).

Порядок предъявления проб был постоянным

Результаты

I. Картирование спектральной мощности ритмов ЭЭГ в норме и при шизофрении

1. Сопоставление мощности ритмов ЭЭГ у здоровых и у больных шизофренией

При визуальном анализе карт спектральной мощности обнаружено, что у группы контроля спектральное распределение ритмов симметрично как в фоновой ЭЭГ, так и при выполнении психофизиологических тестов, в то время как в обеих группах больных шизофренией отмечалась разнонаправленная асимметрия распределения мощности ритмов (острые больные - преимущественно правостороннее смещение показателей максимальных значений мощности ритмов, а у хронических - левостороннее). Описанная асимметрия отмечается как в фоновом состоянии, так и при выполнении когнитивных заданий

Спектральная мощность ритмов ЭЭГ

норма

количественных показателей фоновой ЭЭГ ритма у острых больных в

хронич. больные

При анализе выявлено:

Снижение мощности дельта левой лобно-височной и обеих нижневисочных областях (Т7, Т5 и Т6), а у хронических - во всех областях, кроме правых височной и нижневисочной (РЗ, Р4, Т4 и Т6).

Снижение мощности тета 1 -ритма у острых больных во всех областях, кроме префронтальных и правых лобной, теменной, лобно-височной, височной и нижневисочной (Рр1, 2, Р4, Р4, Б8, Т4, Т6). У хронических больных мощность этого ритма снижена во всех областях кроме правых височной и нижневисочной (Т4, Т6).

Мощность тета2-ритма у больных не отличается от нормы.

Мощность альфа-ритма у острых больных превышает аналогичный показатель группы контроля в правой нижневисочной области (Т6), а у хронических - снижена в правой затылочной области (02).

При анализе мощности бета!-ритма выявлены

разнонаправленные её изменения в обеих группах больных, так

у острых больных мощность бета 1-ритма выше чем у нормы в правых лобно-височной , височной и обеих нижневисочных областях (Г8, Т4, Т5 и Т6), а у хронических - снижена в затылочных (01, 02) областях.

Мощность бета2-ритма у острых больных не отличается от нормы; у хронических она снижена в правых теменной и затылочной (Р4, 02) областях.

Дельта I Тета I Тета 2

Альфа

Бета 1

Бета 2

§ I & |

¿1

О СГЧ О СГЧ О О \

. - , . П рз Г< № /п И Г4 Т1 Г« I*' /г? П П Г.\

о\ /о о о о\ /о о о о\ /О о о «\ /о о о о\

- 8)/а ¿1 8 5)18 8 а 8)(8 8 3 ®)(8 8 8 в)

в 8/\в в 5 в/ \8 8 в «/Чв в В $/\8 8 8 8/ ~ ' « -в^/

ч вм-г"4-«» " О .¿г о^Ч.

кГ о о "X /О О о о\ & г „ о о сХ

« от о о о л , 2' ; ф о о Т) о « н ' о о |

■О 8 \ 01 \о дч В/ \о и О о о/ 1 т< \С 8 о 8/

3- У \

X 10

Рис №2 Достоверные отличия мощности ЭЭГритмов у больных шизофренией, по сравнению с нормой, в состоянии покоя, (я больше чем в норме » меньше чем в норме)

Результаты показали, что наибольшие отличия показателей мощности отмечаются в дельта - и тета - диапазонах, являясь более выраженным у хронических больных, по сравнению с острыми, при и этом дефицит медленной активности в фоновой ЭЭГ имеет место у всех больных шизофренией, преобладая у острых больных в передних областях левого полушария за исключением лобно-височных и теменных, а у хронических охватывая и их. Следует особо отметить более высокие показатели мощности ритмов фоновой ЭЭГ в альфа и бета! и бета 2 диапазонах у острых больных. Второй значимый результат: более низкая, по сравнению с нормой, мощность альфа - ритма в правой затылочной области у хронических больных, при этом именно в этой области снижены и показатели более быстрых ритмов - бета1- и бета2, что

прослеживается не только в фоновой ЭЭГ, но и при выполнении тестов

2. Сопоставление асимметрии мощности ритмов у здоровых и больных шизофренией.

Анализ асимметрии, вычислявшийся при помощи коэффициента асимметрии (КА), показал, что во всех группах асимметрия менее выражена на медленных ритмах (дельта, тета1,2) и более выражена на быстрых (альфа, бета 1,2) В фоновом состоянии число асимметрий преобладает у острых больных, при выполнении же тестов большее число отмечается уже у группы здоровых, при этом во всех тестах, кроме счета часов, у острых больных большая часть асимметрий приходилась на дельта - тета2 диапазон. У группы контроля во всех тестах, кроме счета часов, выделялись два квадранта с преобладанием в них мощности быстрых ритмов - левый задний и правый передний В тесте же на счет часов преобладание отмечается уже в правой затылочной и левой височной областях Острых больных более активно правое полушарие, с единственным исключением - левая центральная область в альфа диапазоне при счете часов У хронических больных число асимметрий наименьшее, более того, только в одном тесте асимметрия наблюдалась в альфа и бета2 диапазоне - тест на пространственное воображение, в остальных случаях отмечавшееся преобладание одного из полушарий замечено в тета 1-2 диапазоне

3. Сравнение средних значений всех отведений спекральной мощности ритмов у здоровых и больных шизофренией

Анализ средних значений всех отведений спектральной мощности ритмов показал:

В фоновом состоянии в диапазонах от дельта ритма до альфа характерна следующая зависимость - максимальное значение средних значений выявлено у группы контроля, наименьшее - у

хронических больных, острые больные занимают промежуточное положение, между данными группами.

В бета! и бета2 диапазонах характерны максимальные значения мощности у острых больных, минимальные у хронических, промежуточное значение в данном случае занимают значения выявленные у группы контроля. Подобная зависимость характера как для фонового состояния, так и при выполнении тестов.

4. Среднее значение гамма - ритма для каждого из отведений

Рис 3 Спектральная мощность Гамма - ритма (30 - 40 ГЦ)

АРИФМ. СЧЕТ

Учитывая особое значение гамма ритма для когнитивных процессов мы рассмотрели его пространственное распределение в фоне и при выполнении тестов (рис 3). При этом максимальные значения мощности отмечены у группы

острых больных, практически по всем отведениям, кроме затылочных областей, где во всех тестах мощность гамма ритма у здоровых была выше и левой височной, в фоне и при арифметическом счете, но эти изменения не были достоверными

Достоверно более высокая мощность гамма ритма была выявлена у острых больных во всех тестах в префронтальных отделах и в лобных - с двух сторон в тесте на пространственное воображение, справа - при арифметическом счете и слева при счете часов У хронических больных - в фоне достоверно ниже значения мощности в правых теменной и затылочной областях, в тестах на арифметический счет и пространственное воображение — достоверное снижение в правой затылочной, и в тесте на счет часов - правые лобная и теменная области

Обращает на себя внимание разнонаправленность имеющихся изменений у острых и хронических больных, т е у острых больных отмечается повышение мощности, а у хронических ее снижение, по сравнению с нормой Так же имеющиеся изменения у острых больных охватывают передние отделы, причем с двух сторон, в то время как у хронических больных - задействованы преимущественно задние отделы и только правого полушария

И. Внутрикорковые взаимодействия, исследованные методом когерентности, в норме и при шизофрении

Анализ синхронизации выявленной методом когерентности показал (см рис 4-7)

Максимальное количество когерентных связей выявлено у группы здоровых испытуемых, наименьшее - у острых больных, хронические же больные занимают промежуточное положение Отмеченная закономерность касается как внутри -, так и межполушарных связей

рис. №4 ЧИСЛО КОГЕРЕНТНЫХ СВЯЗЕЙ В ФОНЕ

дельта тета1 тета2 альфа бета1 бета2

¡¡¡норма О "острые" б-е шизофр. И хронические б-е шизо*

Причем, количество связей в альфа диапазоне максимально во всех группах испытуемых, при этом с дальнейшим увеличением частоты диапазонов в группах больных количество связей прогрессивно уменьшается, в то время как в группе контроля количество связей в бета1 и бета2 диапазонах находится примерно на одном уровне (рис 4). Подобная же закономерность отслеживается и при выполнении тестов.

В группе контроля, см рис 5, наименьшее количество связей выявлено в дельта и тета1 диапазонах, причем выявленные связи были только внутриполушарные и практически не меняли своей локализации при выполнении теста. На дельта ритме выявлялись, как в фоне, так и в тесте, две внутриполушарные связи, в тета1 диапазоне в фоне выявлены продольные внутриполушарные связи, в тесте на счет часов появляется дополнительная связь — Рр2-Р4. В тета2 диапазоне появляется большое количество внутри и межполушарных связей, с

некоторым преимущественным расположением их в передних отделах, число и расположение которых не претерпевает значительных изменений при выполнении теста. На альфа ритме сохраняется тенденция, как к увеличению числа связей, так и к преимущественно переднему их расположению. В тесте число и локализация связей значительно не изменяются. В быстрых ритмах картина несколько изменяется - есть все межполушарные короткие прямые и диагональные связи, отсутствуя в фоне, передних отделах.

Рис №5 Когерентность. Группа контроля.

Дельта

Тета! | Тета2

Альфа

Бета!

Бета2

В группе острых больных, см рис. № 6, на дельта и тета1 связей не выявлено, в тета2 диапазоне выявлены следующие связи, так, в фоновом состоянии, выявлено 5 коротких продольных, внутриполушарных связей ( от Рр1 до РЗ и от ¥р2 до С4), одна поперечная (СЗ-ТЗ) и одна межполушарная (Ир 1 -Рр2). При счете часов имеются, описанные в фоне, продольные внутриполушарные и межполушарная связь, поперечная внутриполушарная отсутствует. В альфа диапазоне отмечается наибольшее количество связей, как в фоне, так и при выполнении пробы, при этом выявлены как внутри, так межполушарные связи. Связи располагаются преимущественно в передних отделах.

В бета1 диапазоне количество связей значительно снижается, а межполушарные связи не выявляются. В фоновом состоянии выявлено 7 продольных и 2 поперечные связи. В тесте счет часов пропадают две внутриполушарные связи справа (02-Р4, С4-Т4).

Дельта

Тета!

Тета2

Альфа

Бета!

Бета2

Рис 6 Когерентность. Острые больные.

Исследование когерентности бета2 диапазона так же не выявило межполушарных связей, определяются только внутриполушарные продольные связи; в фоне - 7 коротких, от Бр2 до 02 и от РЗ до О], в тесте на счет часов - исчезают связи Рр2-Б4 и Р4-02.

В группе хронических больных (рис. 7) - в дельта диапазоне связей не выявлено, в тета1 диапазоне - одна связь, в состоянии покоя - Рр1-Р3. В тета2 диапазоне количество связей увеличивается, появляются как внутри, так и межполушарные связи, количество которых увеличивается при выполнении теста, в том числе в передних отделах, где появляются дополнительные межполушарные вязи В альфа диапазоне динамика изменения числа связей схожа с тета2 диапазоном, но количество как внутри, так и межполушарных связей больше, чем в тета2 диапазоне. В бета1 диапазоне количество связей снижается, по сравнению с альфа и тета2 диапазонами. В фоновом состоянии выявлены все внутриполушарные короткие

продольные связи, внутриполушарные поперечные, кроме VI-РЗ, и диагональные Рр2-Р8, Р4-Т4, Т4-Р4, ТЗ-РЗ, межполушарные - РЗ-Р4, 01-02.

Рис 7 Когерентность. Хронические больные.

В тесте на счет часов число и локализация внутриполушарных связей соответствует таковому в фоновом состоянии, за исключением отсутствующей связи Р7-ТЗ. В бета2 диапазоне количество связей меньше чем в бета!. Число связей и их расположение значительных изменений не претерпевает в процессе выполнения теста так, в тесте на счет часов, число и расположение связей отличается от фона появлением дополнительной связи - ТЗ-СЗ.

Раким образом во всех диапазонах и при выполнении теста на счёт часов максимальное число связей наблюдается у группы контроля и минимальное - у группы острых больных, хронические больные, по данному показателю занимают промежуточное положение.

Для всех групп испытуемых характерно наименьшее число связей в дельта и тета! диапазонах, у группы контроля 2 и 8 соответственно, хронических - ! в тета1 диапазоне, у острых больных связей в данных диапазонах нет. Выявленные связи были только внутриполушарные.

Во всех трех группах выявлено значительное увеличение числа связей в тета2 диапазоне, в данном диапазоне появляются и межполушарные связи

На альфа ритме сохраняется тенденция к увеличению числа связей, где у всех групп их число наибольшее С дальнейшим увеличением частоты диапазонов у обеих групп больных отмечается снижение числа связей, более выраженное для хронических больных У группы контроля число связей в бета1 и бета2 диапазонах примерно на одном уровне

Таким образом, несмотря на то, что показатель мощности быстрых ритмов превышал норму количество связей у острых больных наименьшее из всех трех групп, а межполушарных связей в обоих бета диапазонах невыявлено У хронических больных показатели мощности были снижены, а количество связей больше, чем у острых больных, но меньше чем у нормы, при этом выявленные межполушарные связи в бета2 диапазоне имеются только в задних отделах - 01-02

III. Внутрикорковые взаимодействия исследованные методом типичных связей, в норме и при шизофрении

При анализе типичных связей выявлена та же закономерность, что и при анализе когерентности -максимальное количество связей - в группе контроля, а наименьшее - в группе острых больных, группа хронических больных, по числу связей, занимает промежуточное положение (рис 8-10)

В группе контроля, количество связей выявленных данным методом максимально на медленных ритмах - в дельта и тета1-2 диапазонах В фоновом состоянии в дельта диапазоне типичных связей больше в правом заднем квадранте, внутри и межполушарных В процессе выполнения теста на счет часов типичные связи распределяются более равномерно по областям

головного мозга, появляются дополнительные связи в передних отделах В тета1 диапазоне количество связей увеличивается, при выполнении теста большее число связей выявлено в правом полушарии В тета2 диапазоне количество связей является максимальным, выявлено большое количество как внутри, так и межполушарных связей В фоновом состоянии связи располагаются преимущественно в передних отделах, в тесте на счет часов - в передне - центральных отделах

Рис 8 Типичные связи Группа контроля

В альфа диапазоне количество связей уменьшается, по сравнению с тета2 ритмом В фоновом состоянии и при выполнении теста выявлено большое количество внутри и межполушарных связей, причем в ходе выполнения теста количество связей увеличивается На бета1 ритме количество связей минимально из всех анализируемых ритмов В фоне выявлено лишь 3 межполушарных и 12 внутриполушарных связей При выполнении теста на счет часов количество межполушарных связей снижается до 2, внутриполушарных связей больше слева, 12, справа выявлено 7 внутриполушарных связей В бета2 диапазоне число связей, как внутри, так и межполушарных, увеличивается, по сравнению с бета! ритмом

В процессе выполнения теста число межполушарных связей значительно не изменяется, так в фоновом состоянии выявлено

8 связей, при счете часов - 9 По частоте имеющиеся связи, внутри и межполушарные, близки к гамма ритму

В группе острых больных количество выявленных связей значительно меньше чем в группе контроля

Рис 9 Типичные связи Группа острых больных

На дельта ритме в, фоновом состоянии, выявлена одна связь Рр 1 -ТЗ, в тесте количество связей увеличивается до 10. В тета1 диапазоне в фоновом состоянии выявлено большее количество связей, нежели в дельта диапазоне В тесте на счет часов выявлено 3 связи в левом заднем квадранте На тета2 ритме в фоновом состоянии выявлено максимально число связей, число которых снижается при выполнения теста На альфа ритме в фоновом состоянии связей не выявлено В тесте выявлено максимальное число связей - 8. На бета1 ритме связей не выявлено На бета2 ритме выявлена одна связь в тесте на счет часов - Рр1-С3

В группе хронических больных так же выявлено меньшее, по сравнению с группой контроля, количество связей

Дельта

Тета!

Тета2

Альфа

Бета!

Бета2

К О

е

Рис 10 Типичные связи Группа хронических больных

Максимальное число связей выявлено в фоновом состоянии на тета2 ритме На альфа ритме межполушарных связей не выявлено как в фоновом состоянии, так и при выполнении теста

В фоновом состоянии имеются три внутриполушарные связи в левом переднем квадранте При счете часов - связей не выявлено На бета1 ритме, как в фоновом состоянии, так и при выполнении теста на счет часов, связей не выявлено На бета2 ритме в фоновом состоянии выявлена одна связь - Т5-РЗ При выполнении теста на счет часов выявлена одна внутриполушарная связь - Рр1-Р3

IV. Исследование когнитивных функции в норме и у больных шизофренией

В нашем исследовании нейропсихологическое тестирование проводилось по методике Лурия, с применением шкалы бальной оценки результатов тестирования, от 0 до 3 баллов (Корсакова, Филатова 2000г), где большая оценка соответствовала худшему выполнению теста, в дальнейшем будет употребляться термин хорошее и плохое выполнение

За исключением одного теста - отсроченное воспроизведение 5 - ти не связанных по смыслу слов, в котором результаты у группы контроля были хуже, чем у группы острых больных, во всех остальных случаях - результаты выполнения тестов в группе контроля были лучше чем у любой из групп больных.

При сравнении результатов оценки тестирования групп больных между собой - так же имеется однозначная тенденция - результаты выполнения тестов лучше у группы больных с первым эпизодом, лишь при оценки зрительного гнозиса -результаты близки - 0.79 - острые больные, 0.78 - хронические (рис №12).

Рис №11 Результаты выполнения нейропсихологических тестов различными группами испытуемых

* * К 1

А {\ * ? / ^ < \ \ * i/h /г i , *

* * К > •' ' У' \ 1 / \ /14 * / ? \ / ! * /п\ * /\уУ J is Ж / * г. /\ 1 I %\/ Л\ :

w' /W* \ / / х. г ч И •*' *; Л / •• ^ А ; п f ' ■ /W / i h, f U | / vv ; 1 f- A f -

\ / 4 \ 7 \\ // t V / * I / И 1! * * ; u «' i . V Ш i . I

/ V У \ \] •] / *........< i \ t t 4 ;

Hmt-хь - К™ Осгрыъ —*—Хр. f

В обеих группах больных достоверные отличия от нормы (р<0 05 по критерию Манн-Уитни) были обнаружены по большинству тестов, но наиболее заметные отличия отмечены по критериям выполнения тестов на непосредственную зрительную память, кинетический праксис, самостоятельный рисунок, воспроизведение фигуры Рея-Остеррица, вербальное мышление. Значительно сниженными, по сравнению с нормой, оказались и нейродинамические параметры

Качественный анализ показал: у пациентов обеих групп нарушена произвольная регуляция деятельности, с варьированием нарушений от незначительного снижения контроля за деятельностью, до несостоятельности в построении программы, даже в условиях вторичной коррекции Больные испытывали трудности в построении и реализации стратегии решения задач, в понимании смысла пословиц и рассказов в пробах на вербальное и всрбально-логическое мышление Выраженность нарушения невербального мышления была несколько меньшей, являясь наибольшей в группе хронических больных. Нарушение регуляторного мышления проявлялось в виде не эффективных стратегиях выполнения заданий, ригидности ошибок, персевераций

Анализ позволяет сделать вывод о преимущественном вовлечении префронтальных и заднелобных (премоторных) отделов и связанных с ними глубинных структур ретикуло-фронтального комплекса Дополнительно - имеются симптомы дифицита обеих височных областей, теменных и теменно-височно-затылочных отделов (в большей степени справа) Особо необходимо отметить данные за недостаточность межполушарного взаимодействия на уровне мозолистого тела, что коррелирует с данными, описанными в предыдущих главах

V. Обсуждение.

Наши данные показали, что больные шизофренией (категория ¥2, по МКБ - 10) подразделенные на две группы -«острые» (первый эпизод, с длительностью заболевания менее двух лет), и «хронические» (исследованные на более поздней стадии заболевания, с длительностью более двух лет), обнаруживают совершен разные показатели мощности ритмов ЭЭГ, особенно в быстрых диапазонах (бета, гамма)

Для первой группы больных было характерно возбужденно дезорганизованное поведение, неспособность тормозить нерелевантную умственную и двигательную активность, а также галлюцинации (нарушение «отражения реальности», которая иногда выделяется в отдельную группу), для второй группы больных были характеры психомоторная бедность, как результат замедления психической активности и глобальный когнитивный дефицит.

В целом, нарушение интегративной переработки информации при шизофрении давно описано классиками психиатрии как «потеря внутреннего единства» и нарушения «интрапсихической коордиации» (Креплин, Блейлер)

Полученные данные прежде всего свидетельствуют о том, что если в норме в покое все усредненные ритмы относительно симметричны, то у больных шизофренией имеет место выраженная асимметрия

Тот факт, что у острых больных в покое большинство ритмов лучше выражено в правом полушарии (правополушарная асимметрия), а у хронических в левом (левополушарная асимметрия), свидетельствует о том, что у острых больных отмечается относительное преобладание возбуждение правого полушария, а у хронических - левого

Более высокая амплитуда средних по всем отведениям значений медленных ритмов, как в покое, так и при выполнении

тестов в норме, по сравнению с шизофренией, указывает на снижение у больных энергии «фундаментальных» медленных ритмов, что сопоставимо с суждением психиатров о «пониженном энергетическом потенциале» у больных шизофренией

Многопараметрический комбинаторный анализ медленных ритмов ЭЭГ (Стрелец с соавт 2007) показал, что в наибольшей степени при шизофрении нарушены функции правой лобной и левой нижнее - височной областей, ответственных за процессы обучения и памяти

Однако наиболее важным, по результатам многочисленны современных исследований для выполнения когнитивной функции оказался гамма - ритм

Полученные нами данные отчетливо показывают нарушение топографического распределения и асимметрию гамма - ритма в обеих группах шизофрении, как в фоне, так и при выполнении когнитивных заданий, причем эта асимметрия часто носит парадоксальный (контрлатеральный), по отношению к заданию, характер (активация правого полушария при левополушарном задании) Кроме того, в отличие от мощности медленных волн, мощность быстрых (бета, гамма) волн у острых больных шизофренией повышена, по сравнению с нормой, а у хронических - снижена, но в меньшей степени чем медленных

Повышение гамма - ритма во фронтальных областях, выявляющиеся при выполнении когнитивных тестов у острых больных шизофренией по - видимому свидетельствует о компенсаторной функции мозга, возникающей в ответ на патологические факторы дебюта шизофренического процесса. У хронических больных этого не происходит, но у них имеет место достоверное снижение, по сравнению с нормой, мощности быстрых ритмов, однако не во всех, а только в теменно — затылочных областях

При этом компенсаторный процесс, в виде повышения мощности быстрых ритмов, не является адекватным, о чем свидетельствуют грубые нарушения выполнения нейропсихологических тестов Такие нарушения могут быть связаны с другими важнейшими показателями, отражающими функциональные взаимодействия между корковыми (мозговыми) областями, такими как когерентность, типичные связи, спектральная ковариация и др Эти показатели при любом способе вычисления выявляют нарушение взаимодействия у больных шизофренией Если в норме в тестах количество межполушарных связей увеличивается, по сравнению с состоянием покоя, то у острых больных межполушарные связи отсутствуют, как в состоянии покоя, так и при выполнении тестов Резко снижено, по сравнению с нормой количество внутриполушарных связей, как в покое, так и при выполнении тестов, что свидетельствует о значительном разрушении системы функциональных внутрикорковых связей

У больных хронической шизофренией количество внутрикорковых связей, как межполушарных, так и внутриполушарных снижено, по сравнению с нормой, но несколько превышает аналогичный показатель у группы острых больных В фоне и на двух тестах у хронических больных функциональная связь между затылочными областями восстанавливается, что может свидетельствовать о проведении информации и через подкорковые структуры (Мага 1998, Князева 1998)

Однако этот механизм не в состоянии компенсировать нарушенные функции, о чем свидетельствует еще более грубые, чем при острой форме нарушение выполнения нейропсихологических тестов

Среди полученных данных обращает на себя особое внимание расхождение между повышением, по сравнению с нормой, мощности быстрой активности у острых больных и

снижением у них функциональных внутрикорковых связей с полным отсутствием межполушарных

Поскольку межполушарные связи по быстрой активности отсутствуют и у хронических больных мы назвали этот феномен «функциональным расщеплением полушарий»

Современная нейронаука рассматривает как критическое звено патофизиологии шизофрении патологию интеграции сенсорного входа с накопленной информацией, при этом имеет место нарушение временной интеграцией (Ап^геавеп е1 а1) Основная роль в этих процессах принадлежит гамма активности Имеется достаточно данных для того чтобы судить о том, что гамма синхронность является основным механизмом интеграции (связывания) мозговых функций с помощью нейронных сетей для обеспечения временной когерентности, перцепции и деятельности. С этой точки зрения шизофрения может отражать ошибки связывания и интеграции когнитивной активности обширных мозговых областей. Гамма ритм связан с произвольным вниманием, специфическими изменениями процессов внимания и восприятия вызванными инструкциями (Каплан 2005). Например, он снижается если стимул, который сравнивается с предыдущим подается с задержкой и увеличивается когда слово будет воспроизведено правильно (Каплан 2005), а так же при повышении трудности задания. Очевидно что гамма ритм составляет нейронный субстрат рабочей памяти, являясь таким образом сетевым феноменом, который отражает специфические когнитивные процессы. Было показано, на основании литературных данных, что нарушения гамма ритма, в частности при шизофрении, тесно связны с патологией ряда нейротрансмиттерных систем.

Шизофрения с позитивными симптомами может отражать ошибки связывания и интеграции когнитивной активности обширных мозговых областей тк при этой форме имеется много лишних связей Это происходит в связи с ранним, и недостаточным праннингом (иссечение избыточных синапсов в

пубертате), в результате наличия многочисленных и лишних связей возникают ошибки связывания и интеграции различных мозговых областей связей Ранний пранинг происходит в небольшом объеме так, что оставшиеся синапсы избыточны и неточны в функциональном отношении и обуславливают «позитивные» симптомы.

У хронических больных с негативной симптоматикой обнаружено снижение мощности гамма активности, что может быть обусловлено чрезмерным поздним праннингом и резким уменьшением числа синапсов, препятствующим корково -корковым коммуникациям

Психологические эксперименты (ЗПуе^ет 2000) показывают, что когда элементы одного объекта широко разбросаны в пространстве, больные шизофренией не могут воспринимать этот объект как целое, данный феномен соответствует обнаруженным нами нарушениям взаимодействий между корковыми областями, которые обслуживают «феномен связывания». Когнитивные нарушения далее проявляются при шизофрении в неспособности выполнять и двигательные действия, т.к. больные не могут поддерживать устойчивое мышечное напряжение, вызванное, например, необходимостью схватывания предмета.

Увеличение, или уменьшение мощности гамма активности у больных шизофренией могут быть в значительной степени связаны с дисфункцией ГАМК - эргической системы, поскольку ГАМК — эргическая интернейронная сеть играет большую роль в синхронизации гамма активности У больных шизофренией имеют место как структурные, так и функциональные нарушения в ГАМК системе Недавние посмертные исследования показали, что плотность аксонных терминалей в ГАМК - эргических нейронах, соединяющихся синапсами исключительно с «пирамидными» клетками, у больных шизофренией, селективно снижена на 40%, причем это не связано с лечением

При шизофрении с негативными симптомами и сниженной мощностью гамма активности обнаружено понижение способности ГАМК рецепторов к связыванию в лобных областях, ГАМК — эргические дисфункции могут отражаться в широко распространенных когнитивных нарушениях, характерных для больных с негативными симптомами.

Напротив «позитивные» симптомы шизофрении связаны с увеличением гамма активности, поскольку показано, что бензадиазепины снижают гамма активность, можно предполагать редукция (нормализация) гамма активности и есть тот механизм с помощью которого ГАМК - эргические агенты редуцируют позитивные симптомы и связанные с ними когнитивные нарушения

Значительную роль в нарушениях обнаруживаемых при шизофрении играет гипофункция NMDA (N - metal - d -aspartate) рецепторов, которая сопряжена с гипер активностью дофаминовой системы. Эксперименты на животных показали, что введение кетамина вызывает чрезмерную передачу в глутаматовой системе, через не NMDA - рецепторы, что в свою очередь усиливает гамма активность Патологическое увеличение гамма активности больных с позитивной симптоматикой отражает глутаматовую гиперактивность на тормозных интернейронах (из — за гипофункции NMDA рецепторов) Сходный механизм имеет увеличение гамма ативности у добровольцев, у которых под влиянием кетамина обнаружилась так же шизофреноподобная симптоматика

Фармакологические исследования показали, что кетаминовая инъекция тесно связана с дофаминовой активностью, т е дофаминовые агенты так же могут увеличивать гамма активность Очень важным оказался экспериментальный факт, что два дофаминовых агониста (phenclidine, methamphctammc) вызывают специфическое (только на этой частоте) повышение гамма активности в гиппокампе Напротив антогонист дофаминовых D2 - рецепторов галоперидол значимо подавляет

гамма активность в задании на селективное внимание Таким образом, модуляция гамма активности дофаминовой трансмиссией является важнейшим механизмом, с помощью которой галоперидол снижает шизофреническую симптоматику

Суммируя можно заключить что обе модели — гипофункция КГШ)А и дофаминовая, подтверждают, что патологическая гамма активность может проявляться у больных и как глютаматэргическая и как дофаминэргическая Антипсихотические препараты могут влиять на шизофренические симптомы через модуляцию гамма активности.

Гамма активность так же тесно связана с таламокортиальной функцией и холиэргической активностью В целом мозге активация неспецифической восходящей ретикулярной активирующей системой вносит значительный вклад в генерацию синхронной гамма активности. Особенно велика роль холинэргической активации в модуляции гамма активности связанной с этой системой. Новейшие фармакологические исследования показывают что мускариновая холинэргическая активность увеличена у больных с позитивными симптомами, причем анихолинэргические агенты (скопаламин) вызывают дефицит памяти и снижение мыслительных способности, в тоже время уменьшая гамма и бета активность ЭЭГ

Можно предположить, что нарушающие память влияния антиолинэргических препаратов при шизофрении действуют через механизм подавляющий гамма активность. Имеются данные, что клозапин (мускариновый холинэргический агонист) уменьшает когнитивный дефицит, улучшает скорость письма и плавность речи, редуцируя психомоторную бедность Таким образом, возможно, что первичный эффект новых антипсихотиков заключатся в положительном влиянии на

негативные симптомы,а не в снижении позитивной симптоматики

Важную роль в передаче синхронной мозговой активности играет мозолистое тело, больные с рассеченным мозолистым телом часто бывают такими же пассивными и выявляют сходную симптоматику с больными шизофренией с негативными симптомами Однако, через некоторое время после операции эти симптомы устраняются, тогда как при шизофрении они остаются неизменными. Особенно важна роль мозолистого тела в осуществлении межполушарных связей. Таким образом, патология мозолистого тела - фактор лежащий в основе патофизиологи шизофрении, причем мозолистое тело может быть как уменьшенным, так и увеличенным.

Резюмируя можно заключить что, увеличение гамма активности, при позитивных формах шизофрении и при некоторых неврологических заболеваниях с позитивными симптомами (болезнь Паркинсона, синдром хронических болей) модулируется NMDA и дофамином (Limas 1991, 1992), тогда как редукция гамма активности связана с негативными симптомами и отражает потерю функции, т е. потерю дендритных шипиков пирамидных нейронов глутаматовых рецепторов

Изложенные данные показывают что решающую роль функционального разобщения нейронных ансамблей при шизофрении приходят на смену теории аномального развития. Мы рассматриваем модели разобщения с той точки зрения на сколько они нарушают интеграцию синхронной мозговой активности и на сколько эти нарушения простираются Этот подход основывается на экспериментальных фактах, что нарушенная синхронизированная нейронная активность вносит вклад в нарушение селекции и образования взаимосвязанных цепей в раннем развивающимся мозге Она приводит к таким пластическим изменениям, как долговременная потенциация (LTP) и депрессия в синапсах, которая считается критическим

для обучения и памяти Например увеличение гамма активности близко связано с LTP, если оно превышает норму, то может развиться шизофрении с позитивными симптомами, а если оно снижено, то с негативными.

Мы высказываем предположение, что гамма активность может модулировать развитие шизофренических симптомов, в зависимости от типа синаптических изменений.

Выводы

1. Спектральная мощность медленных ритмов достоверно снижена у больных шизофренией, по сравнению с нормой, что соответствует «снижению энергетического потенциала» у больных.

2 Спектральная мощность быстрой активности повышена у острых больных и снижена у хронических.

3 Асимметрия в норме в покое отсутствует, при когнитивных заданиях она соответствует типу задания, у больных данная закономерность нарушена — асимметрия наблюдается в покое, при выполнении тестов она носит парадоксальный характер

4 Внутрикорковые взаимодействия у больных шизофренией снижены по сравнению с нормой по быстрым ритмам межполушарные связи отсутствуют (гамма - ритм) у острых и имеются единичные у хронических, что свидетельствует о нарушении межполушарных взаимодействий.

5. Отсутствие межполушарных связей по быстрым ритмам является характерной особенностью шизофрении

6 Увеличение мощности быстрых ритмов у острых больных определяет появление у них позитивной симптоматики, а уменьшение мощности этих ритмов у хронических больных -появление негативной симптоматики

7. Сочетание повышенной мощности гамма активности и отсутствие межполушарных связей как у острых, так и у хронических указывает на нарушение взаимодействия разных нейротрансмитгерных систем у больных шизофренией.

Список основных публикаций по теме диссертации

1. Стрелец В Б., Гарах Ж. В., Новотоцкий - Власов В Ю., Магомедов Р. А Соотношение между мощностью и синхронизацией ритмов ЭЭГ в норме и при когнитивной патологии // Журнал Высшей Нервной Деятельности 2005 т 55 № 4 с. 496 - 504

2. Стрелец В.Б, Гарах Ж В., Корсакова Н.К., Магомедов Р.А , Магомедова М.В , Новотоцкий-Власов В.Ю., Ребрейкина А Б Особенности гамма - ритма ЭЭГ и некоторых нейропсихологических нарушений у больных шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2004 т 16 №4 с 55 - 61

3. Стрелец В.Б , Магомедов Р.А, Гарах Ж. В., Новотоцкий -Власов В Ю Спектральная мощность и внутрикорковые взаимодействия по бета2 - ритму в норме и при шизофрении // Журнал Высшей Нервной Деятельности 2004 т 54 №2 с. 259 -266

4. Strelets V.B., Magomedov R.A, Magomedova М V Psychophisiological mechanism of cognitive deficit // Clinical Neurophysiology. 2002 Vol.113. P 94.