Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нейрофизиологические механизмы обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания в норме и их аномалии при шизофрении

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейрофизиологические механизмы обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания в норме и их аномалии при шизофрении"

На правах рукописи

Лебедева Ирина Сергеевна

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАБОТКИ СЛУХОВОЙ ИНФОРМАЦИИ В УСЛОВИЯХ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ВНИМАНИЯ В НОРМЕ И ИХ АНОМАЛИИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

03 0013 - физиология,

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 2007

003163405

Работа выполнена

в Государственном учреждении Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук

Научные консультанты

Доктор биологических наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор биологических наук Доктор биологических наук

Изнак Андрей Федорович Цуцульковская Мэлла Яковлевна

Стрелец В Б

Славуцкая M В Федотчев А И

Ведущая организация: ГУ Научный Центр неврологии РАМН

Защита состоится «11 » февраля 2008 г в 15 часов 30 минут На заседании диссертационного совета Д 501 001 93 МГУ им M В Ломоносова по адресу 119992, г Москва, Ленинские горы, стр 1, кор 12, МГУ Биологический факультет, Аудитория М1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им M В Ломоносова Автореферат разослан января 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Доктор биологических наук

b é

^JJ^ ¿Я/ Б А Умарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Известно, что одной из основных патопсихологических характеристик такого тяжелого психического заболевания как шизофрения является нарушение когнитивных процессов, которое проявляется на всех этапах заболевания, связано с выраженностью текущей симптоматики, генетическим предрасположением к болезни и играет существенную роль в социальной адаптации больного (Критская ВП с соавт, 1991, Б В Зейгарник, 1986, Поляков Ю Ф , 1974, Gold J, Weinberger D , 1995)

Высокоинформативным подходом в исследовании когнитивных процессов является изучение вызванных потенциалов (ВП) (Иваницкий А М, с соавт , 1984, Гнездицкий В В , 1997, Рутман Э М, 1978) Проведенные исследования с использованием широкого спектра методик регистрации ВП свидетельствуют о том, что при шизофрении нарушены различные процессы обработки информации, хотя степень этих нарушений варьировала в разных работах (Стрелец В Б, 1968, Кирпиченко А А, 1978, Ogura С, с соавт 1991, Roth, W с соавт 1980) В последние годы одним из наиболее перспективных нейрофизиологических методов в биологической психиатрии признана регистрация слуховых ВП в условиях избирательного внимания (парадигма oddball), которая дает возможность, сопоставляя реакцию на «значимый -незначимый» стимул, выявить аномалии на определенных,

психофизиологически детерминированных этапах обработки слуховой информации (N Boutios с соавт, 1997, Pölich J, 1999, Костандов ЭАс соавт, 1993)

Актуальность настоящего исследования, однако, связана не только с изучением параметров слуховых ВП в парадигме избирательного внимания (как маркеров особенностей протекания когнитивных расстройств) при шизофрении, но и с тем, что в основу работы были положены два подхода, наиболее значимых на современном этапе изучения патогенеза шизофрении и других психических заболеваний

Первый основывается на том, что изучение шизофрении должно происходить в рамках болезни не как фиксированного состояния, а относительно различных этапов ее развития Нейрофизиологические, да и, в

целом, биологические исследования в этом направлении крайне малочисленны

Вторым значимым аспектом проводимого исследования стал мультидисциплинарный подход, который позволяет протестировать роль выявленных нейрофизиологических аномалий относительно других процессов, протекающих в головном мозге в норме и при шизофрении, расширить представления о психофизиологической значимости тех или иных волн ВП Бурное развитие в последние годы структурных (МРТ) исследований, изучения молекулярно-генетических основ функционирования головного мозга и иммунологических характеристик психических болезней требует синтеза этих данных с результатами нейрофизиологических исследований с целью определения многоуровневой иерархии механизмов обеспечения функций головного мозга в норме и в патологии Однако аналогично тому, что говорилось выше, число работ в этой области (особенно молекулярно-генетических и иммунологических исследований) исчисляется единицами

Таким образом, в проведенном исследовании нейрофизиологический метод анализа особенностей когнитивной сферы дополнялся мульдисциплинарными исследованиями структурно-функциональных особенностей головного мозга, и этот подход был применен к исследованиям в психически здоровой популяции и у больных шизофренией (с анализом динамики патологических процессов на различных этапах заболевания)

Цель и основные задачи исследования.

Настоящая работа ставила своей целью определить особенности обработки слуховой информации головным мозгом в условиях избирательного внимания (с использованием метода слуховых ВП) в норме и патологии, и вычленить те нейрофизиологические процессы, которые наиболее тесно связаны с патогенезом шизофрении.

Сообразно вышесказанному были сформулированы следующие задачи 1) Определение особенностей нейрофизиологических механизмов обработки слуховой информации (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) в популяции психически здоровых людей

2) Выявление аномалий в процессах обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) у больных шизофренией на различных этапах заболевания Определение взаимосвязей между нейрофизиологическими характеристиками слуховых ВП в парадигме oddball и клиническими особенностями протекания заболевания

3) Сопоставление характеристик процессов обработки слуховой информации с данными о структурно-функциональных особенностях головного мозга, определяемыми методами других наук (психологическим, структурно-морфологическим, иммунологическим, молекулярно-генетическим) и выявление изменения этих взаимосвязей, вызванных болезнью

4) Синтез полученной информации, определение связи между нарушением механизмов обработки слуховой информации и патогенезом шизофрении

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Аномалии нейрофизиологических процессов обработки слуховой информации наблюдаются на всех этапах шизофрении, проявляются до манифестации психоза, являются динамически развивающимися, нарастающими параллельно развитию заболевания

1 1 Наиболее тесно связанными с патогенезом шизофрении являются две группы процессов первая - существующая до манифестации болезни и ассоциируемая с редукцией волны N100 на незначимый стимул, отражает нарушения, связанные с циклом восстановления нервного субстрата, обеспечением длительно повторяющихся процессов, может трактоваться в терминах повышенной истощаемости нервного субстрата Эти процессы связаны в первую очередь со слуховой корой

Другая группа процессов, также берущая начало до манифестации болезни, связана с редукцией волны РЗОО и отражает структурно-функциональную дефицитарность широкой сети структур мозга, вовлеченных в процессы поддержания рабочей памяти с обновлением контекста, оценки значимости поступившей информации и произведенного действия, обеспечения проводимого действия

1 2 Выделенные два типа процессов характеризуются определенной динамикой относительно манифестации и развития болезни так, на этапе первого психотического эпизода второй тип значимо интенсифицировался, в то время как первый практически не усиливался В то же время, по мере

развития болезни происходит как нарастание выраженности обеих этих процессов, так и появление новых патологических изменений

1 3 Интенсивность упомянутых выше процессов связана с показателями, определяемыми на других уровнях патогенеза, в т ч с иммунологическими, психологическими, структурно-морфологическими аномалиями

2 Шизофрения приводит к качественному изменению взаимосвязей в структуре межуровневого обеспечения функционирования головного мозга

2 1 У психически здорового человека гиппокамп, миндалина и хвостатые ядра «включены» в процессы обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания Более быстрое протекание ментальных процессов ассоциируется с меньшими объемами этих структур При шизофрении взаимосвязи между процессами обработки слуховой информации и гиппокампом и миндалиной значительно редуцированы, при этом в противоположность тому, что наблюдается у психически здоровых людей, меньшие объемы хвостатых ядер, гиппокампа, миндалины ассоциируются с большими отклонениями в процессах обработки слуховой информации

2 2 У больных шизофренией отсутствуют выявленные у психически здоровых людей взаимосвязи между большей активностью и\или синхронизацией активности структур мозга, связанных с процессами обновления контекста, активацией следов памяти, оценкой значимости поступающей информации и завершением ее обработки (отражающимся в более высокой амплитуде волны Р300) и генотипом Met/Met гена СОМТ (связываемым с более высоким уровнем дофамина в префронтальной коре головного мозга)

2 3 В отличие от психически здоровых испытуемых у больных шизофренией обнаружено значительно более выраженное сопряжение между аномалиями процессов обработки слуховой информации (проявляющихся, в первую очередь, в редукции амплитуды волн N100 и Р300) и маркерами состояния иммунной системы, а также нарушениями ряда характеристик внимания

Научная новизна исследования.

Впервые на репрезентативном материале были протестированы все основные компоненты слуховых ВП в парадигме oddball (как маркеры

стадий обработки слуховой информации) относительно различных этапов патогенеза шизофрении

Уникальным в мировом масштабе является определение нейрофизиологических показателей, которые можно рассматривать как генетические маркеры предрасположения к шизофрении, при этом впервые было показано, что числу этих маркеров относится не только редукция амплитуды волны РЗОО, но также и волны N100 ВП на незначимый стимул

Впервые были проанализированы корреляции между особенностями протекания нейрофизиологических процессов обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания (по данным всех компонент слуховых ВП) и характеристиками лимбических структур (гиппокамп, миндалина) и хвостатых ядер в норме и при шизофрении, а также с рядом иммунологических и психологических характеристик Впервые были протестированы ассоциации между полиморфизмом гена СОМТ и параметрами всех волн слуховых ВП в парадигме oddball

Впервые были проведены исследования изменений параметров слуховых ВП в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода с акцентом на доминирование той или иной симптоматики, впервые в одном исследовании сопоставлялись данные о профиле изменений всех этапов процессов обработки слуховой информации (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) при разных формах эндогенных психических заболеваний Теоретическое значение

Полученные данные значительно расширяют представления о нейрофизиологическом обеспечении обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания, связывают отдельные этапы этой обработки с рядом морфо-функциональных особенностей головного мозга, вносят существенный вклад в понимание нейрофизиологических механизмов, наиболее тесно ассоциированных с патогенезом шизофрении, и механизмов текущего болезненного процесса Практическая значимость работы.

Результаты настоящего исследования могут быть использованы в психиатрической практике, в частности в виде параклинических маркеров состояния психически больного человека, а также при обследовании групп риска по психическим заболеваниям Развитие подходов, использованных в данной работе, позволит использовать нейрофизиологические показатели

(параметры слуховых ВП в парадигме oddball) также для целей дифференциальной диагностики и прогноза проводимого лечения

Публикации и апробация работы.

Результаты диссертационной работы в качестве докладов были представлены на XXVIII конференции Европейского общества по изучению генетики человека в Лондоне в 1996 г, на III и V региональных конференциях Европейской коллегии по нейропсихофармакологии в Афинах в 1998 г и в Санкт-Петербурге в 2000 г, на региональном конгрессе по биологической психиатрии во Флоренции в 1998 г, на VI,VIII, X, XII Всемирных конгрессах по психиатрической генетике в Бонне в 1998 г, в Версале в 2000 г, в Брюсселе в 2002 г в Бостоне в 2005, на XII конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии в Лондоне в 1999 г , на XI международном конгрессе по электромиографии и клинической нейрофизиологии в Праге в 1999 г, на ХЗ, XIII Всемирных конгрессах по психиатрии в Гамбурге в 1999 г, в Каире в 2005 г, X, XI конгрессах ассоциации европейских психиатров в Праге в 2000, в Стокгольме в 2002 г , на XI, XIII, XVI международных конгрессах Международного общества по электромагитной топографии мозга в Франкфурте-на-Майне в 2000, в Неаполе в 2002 г в Берне в 2005 г , на VIII, XIV Съездах психиатров России в Москве в 2000 г, 2005 г, на VII, VIII Всемирном конгрессе по биологической психиатрии в Берлине в 2001 г, в Вене в 2005 г, на конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» в Москве в 2003 г, на тематической конференции Всемирной психиатрической ассоциации «Диагноз в психиатрии интеграция разных наук» в Вене в 2003 г, на Всероссийской научной конференции по проблеме «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» в Москве в 2003, на XII, XIII зимних семинарах по шизофрении в Давосе в 2004 г, 2006 г, на VIII, X конференциях «Стресс и поведение» в Санкт-Петербурге в 2004 г, в 2007 г , на XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» в Санкт-Петербурге в 2005 г, на II Международной конференции национального общества нейронаук Румынии в Бухаресте в 2006 г, на I Европейской конференции по исследованию шизофрении в Дюссельдорфе в 2007 г на Всероссийской конференции с международным участием «Структурно-функциональные, нейрохимические и

иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» в Москве в 2007, а также были представлены в виде доклада «Нейрофизиологические аспекты шизофрении» на секции проблем эволюции материи Московского общества испытателей природы в декабре 2003 г

Публикации: По материалам диссертации было опубликовано 54 научных работы, список которых приводится в конце автореферата

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 2йЧ/ страницах машинописного текста Работа состоит из введения, 9 глав (обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, 7 глав по результатам собственных исследований), заключения, выводов и списка литературы, содержащего 394 источника (из них ^^отечественных и 34^ зарубежных) Работа иллюстрирована таблицами и ^^ рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объект исследования

Выборка психически здоровых испытуемых включала 90 человек в возрасте от 18 до 68 лет Выборка психически больных включала 193 больных с разными формами эндогенного заболевания в возрасте 18-65 лет, находящихся на лечении или проходящих консультативное обследование в клинике НЦПЗ РАМН или в Московской ГКПБ N 1 им Н Алексеева У 126 человек была диагносцирована шизофрения (рубрика Р20 по МКБ-10), с параноидной и приступообразной формами течения болезни У 21 человека было диагносцировано шизотипическое расстройство или малопрогредиентная шизофрения (рубрика Б21 по МКБ-10), у 28 человек -шизоаффективный психоз (Б25 по МКБ-10), у 18 больных - аффективное расстройство (рубрики Б31-33 по МКБ-10, все эти больные поступили в клинику с депрессивным состоянием различной степени выраженности)

Третья выборка включала непораженных родственников (первой степени родства) больных Она состояла из 104 родителя больных (38-65 год), 22 сибса (17-45 лет), 7 детей больных (19-30 лет)

Обследование испытуемых и клинический анализ проводили сотрудники НЦПЗ РАМН д м н Абрамова ЛИ,, д м н Каледа В Г, к м н Бархатова А Н , Омельченко М А, д м н Орлова В А , к м н Воскресенская Н И

Критериями включения для всех испытуемых являлись 1) отсутствие нарушений слуха, 2) отсутствие в анамнезе тяжелых соматических и неврологических заболеваний, ЧМТ с потерей сознания более 5 минут,

3) отсутствие в анамнезе алкогольной или наркотической зависимости,

4) праворукость

Регистрация слуховых вызванных потенциалов

Регистрация слуховых вызванных потенциалов проводилась в стандартной парадигме oddball с вероятностью предъявления целевого стимула (тон, частота 2 кГц, интенсивность 60 дБ) - 0 2 и нецелевого (тон, частота 1 кГц, интенсивность 60 дБ) - 0 8 Общее число целевых стимулов составляло 30, они подавались бинаурально, с частотой раз в две секунды, межстимульный интервал варьировал в диапазоне 20% Престимульный интервал составлял 60 мс

Испытуемые находились в положении полулежа или сидя, с закрытыми глазами, им давалась инструкция как можно быстрее нажимать большим пальцем правой руки на кнопку на предъявление целевого стимула и пропускать нецелевые

ЭЭГ регистрировали на электроэнцефалографе Эра-18 (Италия) в 16 отведениях с референтными ипсилатеральными ушными электродами, ВП регистрировались на системе картирования Brain Atlas (Bio-logic, США) Эпоха анализа составляла 512 мсек, включая 60 мсек престимульный интервал Во время записи автоматически выделялись и вырезались артефакты (отклонения более 100 мкВ) Обработка и выделение ВП проводилась системой картирования в автоматическом режиме по всем предъявленным стимулам

Записанные файлы переводились в т н ascll форму и обрабатывались на PC С помощью специальной программы для визуализации ВП на PC, предоставленной Шараевым Г В (1994), проводилась автоматическая коррекция значений относительно престимульного интервала (суммация с последующим усреднением величин для периода престимульного интервала, всего 30 значений, с последующим вычитанием получившихся величин из значений дня оставшегося временного интервала) Затем вручную проводилась маркировка пиков волн ВП с последующим программным обсчетом пиковых латентностей и амплитуд компонентов

В ВП на незначимые стимулы выделялись пики N100 и Р200 Первый определялся как доминирующая негативная волна в интервале 80-160 мс, второй - как первая после N100 доминирующая позитивная волна в интервале 160-280 мс В ВП на значимые стимулы выделялись пики N100, N200 и РЗОО Критерий выделения первого компонента был аналогичен тому, который использовался для анализа ВП на незначимые стимулы Компонент N200 определялся как максимальная негативная волна (после компонента N100) в условном интервале 180-290 мс Компонент РЗОО выделялся как наибольшая позитивная волна в интервале 280-450 мс Для каждого компонента ВП в отведениях F7,F3, F4, F8,T3, СЗ, CZ, С4, Т4, РЗ, PZ, Р4 определялись пиковые латентности и амплитуды В случае, если запись была загрязнена артефактами или искомый компонент не выделялся, делался пропуск, который затем учитывался путем исключения данного параметра из статистического анализа

Статистический анализ данных проводился с помощью программ из пакета статистических программ SPSS 10 0 Для решения различных задач в отдельных главах были использованы разные выборки испытуемых и различные методы статистического анализа

Особенности материала и методов, использованных для решения отдельных задач

I. Изучение компонентов слуховых ВП в парадигме oddball в популяции психически здоровых испытуемых проводили в группе психически здоровых испытуемых, состоящей из 56 человек (18-45 лет, ср возраст 26 5+6 8 лет, 23 мужчины и 33 женщины)

II. Для выявления аномалий параметров слуховых ВП при шизофрении была выбрана группа из 68 больных (рубрики F20 00, F20 01, F20 02, F20 03, F20 09, F20 22, F20 29 по МКБ-10) Группа включала 35 мужчин и 33 женщины, возраст 18-45 лет, ср возраст 26,0+-6 4 лет, длительность заболевания после манифестации составляла в среднем 3 3+-3 5 лет Регистрация ВП осуществлялась незадолго до выписки из клиники, на фоне значительного редуцирования психопатологической симптоматики, больные были в стабилизированном состоянии, близком к ремиссии

Для сравнения с больными из выборки психически здоровых испытуемых была подобрана по возрасту и полу группа контроля (48 человек, 21 мужчина, 27 женщин, ср возраст 26,7+-6 9 лет)

III. Для определения нозологической специфичности аномалий ВП были обследованы группы больных с разной нозологией На первом этапе обследовались 18 больных с аффективными расстройствами (рубрики F31-33, 10 женщин, 8 мужчин, в возрасте 17-45 лет (ср возраст 28 8+-8 1 лет)), 18 больных шизофренией (рубрики F20 00, F20 01, F20 02 и F20 03 по МКБ-10, 9 женщин и 9 мужчин, в возрасте 18-46 лет (ср возраст 26 3+-8 8 лет)), контрольная группа психически здоровых испытуемых состояла из 9 женщин, 9 мужчин в возрасте 18-45 лет (средний возраст 28,3+-8,3 лет)

На втором этапе обследовались группа больных шизоаффективным психозом (17 мужчин, возраст 17-39 лет, ср возраст 24 3+-6 5 лет), больных шизотипическим расстройством (17 мужчин, возраст 17-40 лет, ср возраст 25 4+-6 3 лет), контрольная группа психически здоровых людей включала 17 мужчин (возраст 18-38 лет, ср возраст 24 5+-6 3 лет)

IV. Анализ корреляций между аномалиями параметров ВП и клиническими характеристиками состояния больного проводился в двух выборках больных Первая состояла из 27 больных (18 мужчин, 9 женщин, средний возраст 28 3+-7 5 лет) Оценка выраженности позитивных и негативных психопатологических расстройств проводилась согласно градации тяжести расстройств психической деятельности А А Снежневского (Снежневский А В 1983) Уровни позитивной и негативной симптоматики оценивались на день нейрофизиологического обследования

Вторая выборка включала 14 больных мужчин (18-29 лет, ср возраст 24 1+-5 3 лет) Все больные были первично обследованы на 1й-10ый день после поступления в стационар, те в период выраженных психопатологических явлений Повторное клиническое и нейрофизиологическое обследование проводилось у больных незадолго перед выпиской из клиники на фоне значительного улучшения психического состояния Состояние больного оценивалось по шкале PANSS, для анализа была выбрана суммарная оценка по субшкале позитивных симптомов, а также общее количество балов по шкале PANSS

V. Для изучения аномалий слуховых ВП в парадигме oddball в выборке больных эндогенным психозом, госпитализированных с первым психотическим приступом была сформирована группа из 68 больных в том числе приступообразной формой шизофрении (F 20 по МКБ-10) и шизоаффективным психозом (F25) мужского пола юношеского возраста (1725 лет) госпитализированных с первым психотическим приступом Группа

была разделена на подгруппы с преобладанием кататонической симптоматики (22 чел, ср возраст 21 1+-2 1), с преобладанием галлюцинаторно-бредовой симптоматики (22 чел, 20 9+-2 3), с преобладанием аффективно-бредовой симптоматики (24 чел, 21 9+-2 1) Группа контроля включала 15 психически здоровых мужчин в возрасте 17-25 лет (ср возраст 21 3+-2 7 лет)

VI. Для определения взаимосвязей между выявленными аномалиями слуховых ВП в парадигме oddball у больных шизофренией и отклонениями, выявленными методами других наук, в том числе психологическими, структурно-морфологическими и иммунологическими были сформированы несколько выборок испытуемых

1) Определение корреляции между нейрофизиологическими показателями обработки слуховой информации и патопсихологическими характеристиками внимания

Исследование проводилось в рамках совместной работы с отделом по изучению состояния риска функциональных психических расстройств НЦПЗ РАМН (психологическое обследование проводила к п н Савина Т Д )

Группу больных шизофренией составляли 18 человек (7 женщин, 11 мужчин, возраст 20-29 лет, ср возраст 25 7+-4 0 лет), группа психически здоровых испытуемых включала 13 человек (8 женщин, 5 мужчин, возраст 20-29 лет, ср возраст 25 6+-3 2)

Психологическое и электроэнцефалографическое исследования проводились в случайной последовательности друг за другом Психологическое обследование включало определение особенностей внимания с использованием методик «парных цифр» Ш Виттенборна, «сложения однозначных чисел», «поиска зашумленных слов» По результатам тестирования для каждого испытуемого определялись показатели объема, переключаемое™, устойчивости внимания, характеристик внимания в условиях длительного сосредоточения и непроизвольного внимания (Савина Т Д , 1980, 1982)

2) Определение корреляции между нейрофизиологическими показателями обработки слуховой информации и данными о структурной патологии мозга А) Первый фрагмент исследований проводился в рамках совместной работы с отделением лучевых и компьютерно-томографических исследований

НЦПЗ РАМН (анализ данных проводился руководителем отдела Савватеевой НЮ)

Была обследована группа из 12 больных шизофренией (7 женщин, 5 мужчин) в возрасте 18-65 лет (ср возраст 34,6+-14,6 лет)

КТ-обследование проводили на аппарате "Somatom-CR" фирмы «Сименс» (Германия), поперечными сечениями шириной 4 и 8 мм в аксиальной проекции МРТ-обследование проводили на аппарате 0 12 Т «Образ-1» (Россия) в режиме спин- и мультиэхо Исследование проводилось в аксиальной плоскости срезами шириной 8 мм Совпадение

морфометрических данных, получаемых при использовании данных томографов было предварительно показано на материале одних и тех же семей, обследованных как на одном, так и на другом аппарате (Орлова В А с соавт, 1999) Для каждого испытуемого рассчитывались ширина переднего рога в области головки хвостатого ядра, ширина центрального отдела, ширина заднего рога боковых желудочков головного мозга

Б) Второй фрагмент исследований проводился в рамках совместной работы с Учебно-научным Межфакультетским и Междисциплинарным Центром Магнитной Томографии и Спектроскопии МГУ им М В Ломоносова (МРТ обследование и анализ данных проводилось под руководством д м н, профессора Губского Л В, в обследовании испытуемых участвовал Куприянов Д А, анализ полученных изображений осуществлялся Воронковой Ю А )

Выборка испытуемых включала 12 больных приступообразной шизофренией (9 мужчин, 3 женщины, возраст 18-44, ср возраст 25,7+- 7,2 года) и 16 психически здоровых испытуемых (11 женщин, 5 мужчин, возраст 19-56, ср возраст 38,3+-12,4 года

MP-томография производилась на магнитно-резонансном томографе Tomikon S50 (BRUKER) с индукцией магнитного поля 0 5 Тесла Исследование включало получение Т]-взвешенных изображений головного мозга в косой корональной проекции с помощью градиентной трехмерной методики высокого разрешения SP GEFI 3D (TR=26 5 мс, ТЕ=7 мс, толщина среза 3 мм, flip angle 35°, NEX - 4, размер воксела 0 625x0 625x3 мм) Модификация исходной импульсной последовательности SP GEFI 3D, реализованная на томографе Tomikon S50, была усовершенствована сотрудниками ЦМТС МГУ и адаптирована специально для исследований

парагиппокампальной и гиппокампальной областей таким образом, чтобы получать Ti-взвешенные изображения высокого пространственного разрешения с максимальным контрастом серого и белого вещества мозга

При настройке протокола сканирования пакет (или исследуемый объем) задавался таким образом, чтобы охватить весь головной мозг в косой корональной проекции, перпендикулярной длинной оси гиппокампов Благодаря высокому соотношению сигнал/шум, пространственной согласованности срезов и их малой толщине, позволяющей снизить влияние эффекта усреднения на результаты измерений, данная серия срезов использовалась для оценки объемов вышеуказанных структур мозга Полученные серии изображений обрабатывались одним и тем же исследователем на рабочей станции SGI Indy MR-Station (Silicon Graphics Inc, USA) с помощью программного пакета ParaVision, входящего в стандартное обеспечение томографа

Из предварительно обработанных серий изображений в программном пакете для работы с медицинскими изображениями OSIRIS версия 4 12, создавались пакеты срезов, содержащие исследуемые структуры Дальнейшим этапом работы была сегментация анатомических образований, объемы которых измерялись Использовался метод ручной сегментации Производилось измерение абсолютных объемов левого и правого гиппокампа, объемов левого и правого хвостатого ядра, объемов левой и правой миндалины

31 Определение корреляции между нейрофизиологическими показателями обработки слуховой информации и иммунологическими показателями

Данное исследование проводилось как совместная работа с лабораторией молекулярной биохимии (иммунологический анализ проводился под руководством д б н Клюшник Т П с участием д м н Щербаковой ИВ) Анализировался показатель активации врожденного иммунитета - активность лейкоцитарной эластазы - протеолитического фермента и маркера дегрануляционной активности нейтрофилов Также определялся уровень аутоантител к фактору роста нервов - характеристики приобретенного иммунитета

Были обследованы 18 больных шизофренией мужчин (F20 по МКБ-10), 18 - 25 лет (ср возраст 214+-2 6 года) Больные обследовались однократно после поступления в клинику, в состоянии обострения Состояние больного

оценивалось по шкале PANSS Контрольную группу составили психически здоровые испытуемые - 16 человек (3 мужчин, 13 женщин), в возрасте 18-44 года (ср возраст 27 3±7 9 лет) Дополнительными критериями исключения для всех обследуемых в этом фрагменте работы являлись острые и хронические инфекционные, воспалительные, аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания

Материалом иммунологического анализа явилась сыворотка периферической крови Кровь отбирали в микропробирки и после образования кровяного сгустка центрифугировали для получения сыворотки при 2500-3000 об/мин в течение 15-20 мин Сыворохку замораживали и хранили до анализа при t = - 20° С 1-3 недели Активность ЛЭ определяли модифицированным спектрофотометрическим энзиматическим методом с применением специфического субстрата N-BOC-Ala-ONp и оценивали в нмол/мин мл (Доценко В Л с соавт, 1994) Уровень аутоангител к фактору роста нервов (ФРН) определяли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа и оценивали в единицах оптической плотности (Е) (Клюшник Т П , 1997)

VII. Обследования родственников первой степени родства проводили в нескольких выборках, в том числе в выборках 15 родителей больных (7 женщин, 8 мужчин 30-65 лет, ср возраст 51 8+-10 8 лет), 15 сибсов и детей больных шизофренией или шизоаффективным психозом (7 женщин,8 мужчин, 17-35 лет, ср возраст 24 9+-4 7 года), контрольная группа включала две подгруппы (7 женщин,8 мужчин в каждой) 30-68 лет (ср возраст 49 3+119 лет) и 18-38 лет (26 0+-7 0 лет) Также обследовалась другая выборка из 52 психически здоровых родителя больных шизофренией (22 мужчин, 30 женщин, ср возраст 50 6+-7 9 лет) и 22 психически здоровых испытуемых (ср возраст 48 7+-10 7, 9 мужчин, 13 женщин) На последнем этапе обследовали психически здоровых родителей из семей с т н «спорадическими» случаями (всего обследовано 40 человек, 19 мужчин, 21 женщина, возраст 40-65 лет (ср возраст 51 7+-7 2 лет)), и психически здоровых людей из 22 семьей (всего обследовано 22 человека, 12 мужчин, 10 женщин, возраст 40-66 лет (ср возраст 50 7+-7 6 лет), где другой родитель был диагносцирован как больной приступообразной шизофренией, вялотекущей шизофренией, аффективным расстройством или являлся родственником первой или второй степени родства больному шизофренией Контроль в этом фрагменте работы включал психически здоровых

испытуемых из семей без случаев психической патологии (22 человека, 9 мужчин, 13 женщин, возраст 36-65 лет, ср возраст 49 5+-7 8 лет) VIII. Выявление ассоциаций между полиморфизмом гена СОМТ и особенностями волн слуховых ВП в парадигме oddball проводилось в рамках совместной работы с лабораторией клинической генетики НЦПЗ РАМН (работа проводилась сотрудниками лаборатории под руководством заведующей д б н Голимбет BE) Была проанализирована выборка больных из 64 человек больных шизофренией и шизоаффективным психозом (28 мужчин, 36 женщин, возраст 18-44 лет) Группа контроля включала в себя 72 психически здоровых родственников больных с разными эндогенными психическими заболеваниями, 36 мужчин и 36 женщин, возраст 17-60 лет, средний возраст 45,58±12,14 лет, из них родителей пробандов - 54 человек, сибсов - 18 человек

Молекулярно-генетическое исследование предусматривало отбор венозной крови больных, выделение ДНК с применением очистки фенолом и хлороформом и генотипирование с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР)

При генотипировании СОМТ денатурацию проводили в течение 5 минут при 95°С, далее следовали 30 циклов амплификации (95°С - 30 сек, 55°С - 30 сек, 72°С - 30 сек) На заключительной стадии образцы прогревали при 72°С 5 мин Полиморфные участки генов выявляли на анализаторе ДНК ABI Prism 310 по методике и с реагентами набора «SnaPshot ddNTP Primer Extention Kit» Использовались следующие праймеры для амплификации и выявления полиморфизма ACTGTGGCTACTCAGCTGTG CCTTTTTCCAGGTCTGACAA и TGCACACCTTGTCCTTCA

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1 ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССОВ ОБРАБОТКИ СЛУХОВОЙ ИНФОРМАЦИИ В ПОПУЛЯЦИИ ПСИХИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ

Согласно результатам проведенного исследования влияния на нейрофизиологические характеристики таких факторов как пол и возраст, было показано, что в психически здоровой популяции возраста 18-45 лет этапы обработки «незначимой» слуховой информации (отражающиеся в компонентах N100, Р200) являются процессами со слабой зависимостью от возраста, с малой вариабельностью локализации фокуса компонентов, вместе

с тем, были получены свидетельства более раннего нарастания процессов оттормаживания «незначимой» слуховой информации у женщин

Процессы обработки «значимой» информации слабо зависит от пола, однако, с возрастом по мере старения выявляется снижение амплитуды начальных этапов обработки информации (N100) и позднего когнитивного потенциала (РЗОО) Первое, вероятно, отражает ухудшение в процессах формирования следа памяти, а редукция активности на поздних этапах обработки слуховой информации, может быть вызвана отклонениями в процессах, ассоциируемых с поддержанием рабочей памяти (когда происходит обновление умственной модели окружения), с выделением ресурсов внимания и др Причиной подобных возрастных изменений очевидно является нарастание аномалий в структурах являющихся генераторами волн ВП (возрастные изменения в период от юношеского возраста до пожилого возраста в виде снижения объемов гиппокампа, префронтальной коры (Raz N с соавт, 1997, Allen J с соавт, 2005), редукции лобных и височных долей (Brickman А с соавт, 2006) описаны рядом авторов, хотя изменений в объеме передней поясной извилины при этом обнаружено не было (Raz N с соавт , 1997))

Таким образом, в норме, процессы обеспечения обработки «значимой» информации протекают сходным образом у мужчин и женщин, однако, отчетливо претерпевают изменения (редукция активности, десинхронизация) с возрастом, при этом минимальное влияние испытывают промежуточные этапы, связанные с классификацией стимулов и обеспечением двигательной реакции

2 ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССОВ ОБРАБОТКИ СЛУХОВОЙ

ИНФОРМАЦИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

2.1 Анализ отклонений в параметрах слуховых ВП в парадигме oddball на разных этапах развития заболевания

2 11 Исследования в группах непораженных родственников больных шизофренией

Проведенные исследования позволили выделить у непораженных родственников первой степени родства больных шизофренией ряд отклонений в параметрах слуховых ВП в парадигме oddball (см Таблица 1) Анализ соответствия полученных результатов критериям т н «эндофенотипов» (связь с заболеванием, наследование, слабая зависимость

от состояния больного, обнаружение у непораженных членов семей в большей пропорции, чем в общей популяции (Gottesman 11, Gould Т D , 2003)) и синтез данных с исследованиями других авторов (Blackwood D Н R с соавт, 1991, Price, G W с соавт, 2006, Almasy L с соавт 1999, O'Connor S с соавт 1994) позволили предположить, что редукция биоэлектрической активности в диапазоне N100 на незначимый стимул и диапазоне РЗОО является маркером предрасположения к шизофрении, испытывающим значительное влияние генетических факторов, и может быть выявлена у будущих больных еще до манифестации заболевания Следует отметить, что снижение амплитуды РЗОО у родственников первой степени родства удалось выявить только при выделении в выборке испытуемых с более высокой вероятностью «носительства» патологических генов При этом замедление волны РЗОО испытывает на себе как генетические, так и средовые влияния, и не может быть однозначно отнесено к маркерам предрасположения

Таблица 1 Результаты сравнения параметров слуховых ВП в парадигме oddball в трех выборках родственников первой степени родства больных шизофренией с подобранными по возрасту и полу выборками психически здоровых испытуемых из семей без отягощения по эндогенным психическим заболеваниям

Компоненты Выборка 1 Выборка 2 Выборка 3

Родители (15 чел) Сибсы и дети больных(15 чел) Родители (52 чел) Родители (40 чел), семьи со спорадическими случаями заболевания Родители (22 чел), семьи, где второй родитель болен или родственник больного

N100 незнач Амп снижена Не изменен Амп снижена Амп снижена Не изменен

Р200 Амнлнижен;1 Не изменен Не тестир Не изменен Не изменен

N100 знач Не изменен ЛП увеличен Не тестир Не изменено Не изменен

N200 ЛП увеличен ЛП увеличен ЛП увеличен Не изменен Не изменен

РЗОО Не изменен ЛП увеличен ЛП увеличен Амп снижена, -ЛП увеличен ЛПувеличеи

2 12 Анализ параметров слуховых ВП у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода

Обследование больных во время первого психотического эпизода показало наличие значимых отклонений у больных по сравнению с данными у психически здорового контроля (Рис 1)

Рис.1. Топография статистически значимых (р<0.05) различий между подгруппами больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода и группой контроля для отдельных компонентов слуховых ВП в парадигме oddball. .А - данные для волн N100 и Р200 ВП на незначимый стимул (обозначения соответствующих компонентов ВП слева), Б - данные для волн N100, N200, Р300 ВП на значимый стимул (обозначения соответствующих компонентов слева).

А

Примечание: Данные сгруппированы отдельно для латентных периодов и амплитуд соответствующих компонентов ВП и отдельно для подгрупп больных (1 подгруппа - с доминированием кататонических расстройств. 2-е доминированием галлюцинаторно-бредовых расстройств. 3-е доминированием аффективно-бредовых расстройств). На стандартном (фронто-каудальном) схематическом изображении головы отведение ЭЭГ обозначалось точкой, если различия между тестируемой группой и контролем достигали уровня значимости (р<0.05).

Очевидно, что аномалии в процессах обработки слуховой информации, которые, как предполагается, существуют до манифестации болезни, сохраняются (снижение амплитуды N100 на незначимый стимул) и даже усиливаются (снижение амплитуды Р300, увеличение ее ЛП) во время

первого психотического эпизода Независимо от доминирования той или иной симптоматики, у всех больных также обнаруживается снижение амплитуды волны N100 на значимые стимулы (уровня достоверности оно достигает преимущественно в височных отведениях) Таким образом, при переходе барьера «здоровье-болезнь», проявляются «новые» патологические процессы, связанные со слуховой корой - наиболее вероятной причиной является расширение зоны поражения, не исключены также нарушения в проекциях к лимбическим структурам, а также префронтальной коре Нельзя исключить, что на нейрофизиологическом уровне это проявляется в редукции субкомпонента волны N100 - тн негативности рассогласования (MMN) — связываемой с процессами автоматического сопоставления поступающих звуков со следом памяти Так, было показано, что на момент первого психотического эпизода амплитуда MMN коррелирует с объемом серого вещества в зоне Гешля (Salisbury DF с соавт, 2007), и редуцирована у больных шизофренией (Oades R с соавт, 2006)

В то же время ряд нейрофизиологических изменений в обследованных подгруппах больных был связан с доминированием той или иной психопатологической симптоматики нарастание максимума волны N200 было достоверно замедлено у больных с доминированием кататонической симптоматики и отсутствовало у больных с аффективно-бредовой симптоматикой, что предполагает сохранность процессов классификации стимула в последней группе В группе больных с первым психотическим приступом с преобладанием галлюцинаторно-бредовой симптоматикой не выявлялось изменений волны Р200, что в рамках представлений о психофизиологической значимости данного компонента ВП (García-Larrea, L с соавт, 1992) говорит об относительной сохранности в этой группе процессов оттормаживания незначимого стимула, по крайней мере, на начальном этапе болезни

2 13 Анализ аномалий слуховых ВП в парадигме oddball у больных с длительностью заболевания после манифестации несколько лет

Обследование больных с длительностью заболевания после манифестации несколько лет обнаружило выраженные аномалии нейрофизиологических характеристик (Рис 2)

Рис. 2. Слуховые ВП в парадигме oddball на незначимый (1) и значимый (2) стимул в разных отведениях (обозначение отведения слева) в группе больных шизофренией (сплошная линия) и психически здорового контроля (прерывистая линия). Результаты межгруппового сравнения указаны около соответствующей волны и обозначены А, если достоверные (р<0.05) различия обнаруживались по амплитуде, и ЛП - если по латентности.

Как видно из рисунка, отклонения выявлялись на всех этапах обработки слуховой информации: была обнаружена редукция биоэлектрической активности всех компонентов ВП (кроме волны N200), а также замедление

поздних потенциалов (N200, Р300) Подобные обширные

нейрофизиологические аномалии, очевидно, отражают нарастающие по мере развития заболевания патологические процессы в головном мозге (в литературе для их описания часто используется термин «нейродегенеративные процессы» (Csernansky J , 2007))

2.2. Влияние на выявленные аномалии слуховых ВП в парадигме oddball клинического состояния больного, специфичность найденных отклонений нейрофизиологических показателей в нозологически различных группах больных

При динамическом наблюдении больных шизофренией (оценивалась разница между вторым и первым обследованиями) был обнаружено, что чем больше снижались обпще суммарные баллы по шкале PANSS ко второму исследованию, тем больше уменьшался ЛП N100 на незначимый стимул (отведение Р4, г=0 56) , уменьшался ЛП Р200 (Cz, г=0 6), тем больше нарастала амплитуда N100 на незначимый стимул (Т4(г=-0 6), Р4 (i--0 58)), больше снижалась амплитуда N200 (F3(r=0 9)) Чем больше снижались суммарные баллы по субшкале позитивных расстройств, тем больше уменьшался ЛП N100 на незначимый стимул (Pz (г=0 57)), больше нарастал ЛП N100 на значимый стимул (ТЗ(г=-0 7)), больше нарастала амплитуда РЗОО (F3 (г=-0 7), СЗ (г=-0 55), РЗ (г=-0 56)) Таким образом, улучшение клинического состояния (оцениваемое по динамике показателей шкалы PANSS) сопровождается «нормализацией» нейрофизиологических показателей, следует также отметить, что эта закономерность была выражена в максимальной степени для волн N100 ВП на незначимый стимул и РЗОО При этом, первый нейрофизиологический показатель больше зависит от общей клинической оценки состояния больного (по шкале PANSS), в то время как динамика амплитуды РЗОО ассоциируется преимущественно с выраженностью позитивной симптоматики (оцениваемой по той же шкале)

При сравнении параметров слуховых ВП в парадигме oddball у психически больных из нозологически разных групп были обнаружены отклонения нейрофизиологических показателей (см Таблица 2)

Таблица 2 Результаты сравнения нейрофизиологических параметров слуховых ВП в парадигме oddball в группах больных с различной нозологией (в скобках шифр по МКБ-10) с данными у психически здоровых испытуемых

Нозологические Шизофрения Шизоаффектив Шизотипические Аффективные

группы (F20) ныи психоз расстройства расстройства

Компоненты ВП в N=18 (Р25) (F21) (Т31-33)

парадигме oddball N=17 N=17 N=18

N100 АМП Снижена Снижена с' _ "Л -Шижещ ' - Снижена 11

незнач ЛП Не изменен Не изменен Не изменен Не изменен

Р200 АМП Не изменена в данной выборке1 Снижена'' Снижена ~ Не изменена

ЛП Не изменен Не изменен СЩНжйн „ „ " > Увеличен. >

N100 знач АМП Не изменена в данной выборке2 .^нижена^ ^ ' '' , Снижена JJ^ ^ Не изменена

ЛП Не изменен Не изменен Не изменен Увеличен - у ¡!

N200 АМП Не изменена Не изменена Не изменена Не изменена

ЛП Увеличен Не изменен •яУвеййчен. ........ Увеличен- - >

Р300 АМП "Снижена Снижена Не изменена Не изменена

ЛП Увеличен Увеличен ! Увеличен Увеличен

Общим для всех тестируемых групп являлась редукция волны N100 ВП на незначимые стимулы и увеличение латентного периода волны Р300 При аффективных расстройствах регистрировалось замедление всех этапов обработки слуховой информации без аномалий амплитудных показателей (за исключением вышеупомянутой волны N100 на незначимые стимулы), что предполагает минимальное нарушение функций обработки слуховой информации Также относительно слабо выраженными были аномалии в группе с шизотипическим расстройством (где наблюдалось лить замедление поздних этапов без изменения их амплитудных параметров) В то же время в группе больных с шизоаффективным психозом отклонения параметров слуховых ВП были максимально близки к тем, что регистрируются при шизофрении за исключением волны N200 (ассоциируемой с процессами классификации стимула и обеспечения реакции)

12 При анализе другой, большей по объему выборки больных шизофренией в настоящей работе обнаружено значимое снижение амплитуды Р200 и N100 ВП на значимые стимулы относительно психически здоровых испытуемых

3 АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ ОСОБЕННОСТЯМИ ПРОЦЕССОВ ОБРАБОТКИ СЛУХОВОЙ ИНФОРМАЦИИ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА. ОПРЕДЕЛЕННЫМИ МЕТОДАМИ ДРУГИХ НАУК. В НОРМЕ И ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

3.1. Корреляции между параметрами слуховых ВП в парадигме oddball и характеристиками ряда структур мозга

В психически здоровой популяции была обнаружена зависимость между процессами обработки слуховой информации и объемами ряда лимбических и подкорковых структур Более быстрое протекание ментальных процессов на всех этапах обработки слуховой информации (за исключением диапазонов Р200 и N100 ВП на значимый стимул) ассоциировалось с меньшими объемами гиппокампа и миндалины, а для латентного периода волн на поздних этапах (N200, Р300) - еще и с меньшими объемами хвостатых ядер в левом полушарии При этом амплитуда волн Р200 и N100 на значимый стимул коррелировала с объемом гиппокампа (с обратной зависимостью в первом случае и с положительным знаком - во втором) Выявленные взаимосвязи предполагают «включенность» данных структур в соответствующие нейрофизиологические процессы Наиболее вероятная причина данного феномена определяется меньшей длиной проводящих путей, однако для этапов, ассоциируемых с оттормаживанием незначимого стимула (компонент Р200) и оценки физических параметров значимого стимула и формирования первичного следа памяти (компонент N100 на значимый стимул), очевиден более комплексный механизм взаимодействия, с преимущественным включением лимбических структур одного из полушарий

При шизофрении достоверные корреляции с параметрами гиппокампа и миндалины выявлялись в значительно меньшей степени (прямые корреляции обнаруживались только с амплитудами волн Р200 и N200) , что может быть связано с вызванным болезнью искажением взаимосвязей, свойственных «здоровому» мозгу

Большим объемам хвостатых ядер у больных шизофренией соответствовали большие амплитуды компонентов Р200, Р300 и меньшие амплитуды компонентов N100 на значимые стимулы, N200, те меньшие аномалии нейрофизиологических характеристик (особенно тех, что связаны

с процессами оттормаживания «ненужной» информации, оценкой значимости стимула, обновления информации, хранящейся в памяти) В контексте данных о структурных аномалиях при шизофрении (Harrison Р J, 2000, Tauscher-Wismewskz S с соавт 2002, S Heckers, 1997) большие объемы хвостатых ядер могут трактоваться как следствие меньших атрофических процессов в этих структурах и\или результат большего влияния фармакотерапии нейролептиками и\или результат неких компенсаторных реакций, что по сути предполагает большую «нормальность» процессов, вовлекающих хвостатые ядра

Большей ширине боковых желудочков соответствовали меньшие амплитуды Р200 и большие ЛП этого компонента, меньшие амплитуды N200 в лобных и передневисочных отделах и большие амплитуды этой волны в центро-теменных зонах, меньшие амплитуды и большие ЛП РЗОО Известно, что расширение боковых желудочков мозга относится к одним из наиболее часто встречающихся структурных аномалий при шизофрении (Pearlson О, Maish L, 1999) Обнаруженная межуровневая сопряженность является следствием того, что часть генераторов упомянутых выше волн находится в ряде подкорковых структур (McCarley R с соавт 1989, Egan М с соавт, 1994, Kiehl К, Liddle Р, 2001), а расширение боковых желудочков связывают с атрофическими процессами в том числе в этих областях (DeLisi L , 1999)

3.2. Корреляции между параметрами слуховых ВП в парадигме oddball и характеристиками внимания

Для параметров слуховых ВП в парадигме oddball в психически здоровой популяции значимые взаимосвязи с характеристиками внимания были выражены только для волны РЗОО и проявлялись в виде замедления данного компонента у испытуемых с более выраженными нарушениями переключаемости внимания и непроизвольного внимания, параметрами внимания в условиях длительного сосредоточения Учитывая, что используемые психологические методики вовлекают зрительную модальность, можно сделать вывод, что процессы обеспечения внимания в этом случае перекрываются с нейрофизиологическими процессами обработки слуховой информации только на поздних этапах, относящихся к временному диапазону после 270 мсек от момента предъявления стимула

В группе больных отмечались значимые корреляции с параметрами всех компонентов ВП, в частности, большие нарушения объема внимания

ассоциировались с меньшими амплитудами N100 ВП на незначимый стимул, Р200, N200, Р300, большие отклонения устойчивости внимания были связаны с меньшей амплитудой N100 ВП на незначимый стимул, амплитудой Р200, амплитудой Р300, аномалии в характеристиках непроизвольного внимания коррелировали с меньшей амплитудой N100 ВП на незначимый стимул, амплитудой N200

Выраженные межуровневые корреляции в группе больных и незначительное число подобных взаимосвязей в группе психически здоровых испытуемых, вероятно, связаны с тем, что в последнем случае различия в показателях внимания в большей степени были вызваны типологическими особенностями и отражались лишь в замедлении\ускорении ментальных процессов В то же время у больных шизофренией грубые нарушения внимания имели в основе морфо-функциональные аномалии, включающие, в том числе, и генераторы волн ВП, что приводило к редукции амплитуды ряда волн

3.3. Корреляции между параметрами слуховых ВП в парадигме oddball и некоторыми иммунологическими показателями (активностью лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и уровнем аутоантител к фактору роста нервов(ФРН))

Результаты корреляционного анализа между нейрофизиологическими и иммунологическими показателями представлены в Таблице 3

Таблица 3 Величины значимых (р<0 05) коэффициентов корреляций (в скобках) между показателями активности ЛЭ и уровнем антител к ФРН и рядом параметров ВП и топография выявленных взаимосвязей

Иммунологические показателя Аутоантетела к ФРН (Е) Активность ЛЭ (нмоль/мин мл)

Нейрофизиологические показатели

Амплитуда N100 в ВП на незначимый стимул, мкВ СЗ (-0 58), CZ (-0 56), С4 (-0 60)

Амплитуда N100 в ВП на значимый стимул, мкВ F4 (-0 58), С4(-0 6), CZ(-0 59), С4 (-0 72), Т4 (-0 65)

ЛП N100 в ВП на значимый стимул, мсек F3 (0 52), СЗ (0 56), CZ (0 59)

Амплитуда Р300, мкВ ТЗ(-0 54), СЗ(-0 54), CZ(-0 61)

ЛП Р300, мсек Т3(0 55), С4(0 57), Р3(0 59), PZ (0 5), Р4(0 72)

Как было показано в ряде исследований, активность ЛЭ может рассматриваться как маркер обострения шизофренического процесса, в то время как уровень аутоантител к фактору роста нервов связан с тяжестью заболевания (Юпошник ТП, Лидеман РР, 2001, Щербакова ИВ, 2005) Высказывалась гипотеза о том, что при шизофрении развитие некоего патологического процесса в мозге больных запускает цепь событий, способствующих активации иммунитета, в первую очередь врожденного При этом, дегрануляция нейтрофилов (с освобождением ЛЭ) происходит преимущественно на эндотелии сосудов гематоэнцефалического барьера, способствуя увеличению его проницаемости Как следствие, попадающие в кровоток антигены мозга воспринимаются клетками иммунной системы как чужеродные и инициируют иммунные реакции, в частности, могут вызывать синтез соответствующих аутоантител, хотя высокий уровень аутоантител характерен лишь для наиболее тяжелых нарушений функционирования нервной системы ( Башина В М с соавт, 1997, Щербакова ИВ с соавт, 2003, Козловская Г В , 2000, Юпошник Т П, Лидеман Р Р, 2001, Klushmk Т Р , et al, 1999)

В настоящей работе высокий уровень аутоантител к ФРН ассоциировался с низкими амплитудами N100 в ВП как значимый, так и незначимый стимул Подобные нейрофизиологические изменения предполагают выраженное функциональное и\или морфологическое поражение генераторов нейрональной активности в интервале 80-160 мсек после предъявления стимула Как считают, генераторы данных волн расположены в первичной и вторичной слуховой, и префронтальной коре (Calhoun V D с соавт, 2006, Naatanen R, 2003) и, таким образом, можно предположить, что аутоантитела к ФРН вовлечены в формирование поражений в вышеуказанных зонах головного мозга В то же время влияние процессов, маркером которых являются аутоантитела к ФРН, на генераторы РЗОО либо было невелико, либо скомпенсировано, и отклонения проявились только в виде замедления активации этих структур и\или некоторой десинхронизации их активности

Для показателя активности лейкоцитарной эластазы (маркера обострения шизофренического процесса) наблюдалась обратная зависимость повышенный уровень ЛЭ ассоциировался с выраженной редукцией РЗОО Так как активность лейкоцитарной эластазы модулируется клиническим состоянием больного и снижается до «нормальных» величин у больных в состоянии ремиссии (Щербакова И В, 2006) и сходный процесс

«нормализации» был найден в настоящем исследовании для волны РЗОО, можно предположить, что природа выявленной взаимосвязи определяется в первую очередь функциональными изменениями в морфологическом субстрате данного компонента ВП, в т ч в виде выраженной десинхронизации его генераторов, имеющей место у больного шизофренией в состоянии обострения

3.4. Ассоциации между параметрами слуховых ВП в парадигме oddball и полиморфизмом гена СОМТ

Анализ ассоциаций между параметрами волн ВП и молекулярно-генетическими характеристиками в группе контроля выявил связь между полиморфизмом гена СОМТ и амплитудой РЗОО у носителей генотипа Val/Val по сравнению с Met/Met наблюдались достоверно меньшие амплитуды РЗОО в отведениях РЗ (F=3 2, р=0 05, Post-hoc Бонферрони р=0 04), и Pz (F=4,3,p=0 02, Post-hoc Бонферрони р=0 02)

Ассоциация генотипа Met/Met СОМТ с более высокими значениями амплитуды РЗОО в контроле согласуется с результатами других авторов (Gallmat J с соавт, 2003) Эти результаты находятся в соответствии с данными о влиянии генотипа Met/Met на когнитивные функции а именно, при более высокой концентрации дофамина в префронтальной коре, которую обеспечивает наличие этого генотипа, достигаются лучшие результаты при выполнении когнитивных задач на внимание и рабочую память (Goldberg Т с соавт, 2003) При этом данные некоторых работ (Egan М с соавт, 2001, Goldberg Т с соавт, 2003) указывают, что родственники больных шизофренией с генотипом Met/Met отличались большей эффективностью выполнения нейрокогнитивных тестов

У больных подобных ассоциаций не выявлялось, что сходно с данными и других авторов, изучавших, например, связь полиморфизма СОМТ с эффективностью выполнения тестов на внимание (Rosa А с соавт, 2004) Природа этого явления может определяться целым рядом причин, в том числе и из-за влияния при болезни целого ряда факторов, не связанных с данными особенностями генотипа

4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предваряя итоговой обсуждение полученных данных, нельзя не остановиться на вопросе о возможном влиянии на них фактора проводимой фармакотерапии

В работе Hirayasu Ye соавт(1998) при сопоставлении групп больных шизофренией, никогда не леченных, ранее получавших лечение и контроля, амплитуда Р300 была сходным образом достоверно меньше в обеих группах больных (что, по мнению авторов, предполагает слабое влияние фармакотерапии), в то время как латентные периоды N200, Р300 были увеличены у больных, ранее получавших лечение по сравнению с больными никогда не леченным и нормой (т е эти параметры испытывали влияние приема психотропных препаратов) В работе Ford J с соавт (1994) было обнаружено, что ЛП N100 ВП на незначимые стимулы снижался, а амплитуда Р200 нарастала при приеме нейролептика (только для слуховой модальности) Cobum К с соавт, (1998), Gonul А с соавт (2003) и Schall U с соавт (1998) указывали на нарастание амплитуды P300 в результате лечения больных шизофренией различными нейролептиками

С другой стороны, в целом ряде работ было показано отсутствие влияния проводимой фармакотерапии, например, на параметры Р300 (Bramón Е с соавт 2004, В O'Donnell с соавт, 1995, Weil N с соавт, 1998) Ford Je соавт (1994) не обнаружили медикаментозного влияния на волны N100, N200, Р300 и предположили, что выявляемые другими авторами различия между группами без терапии и на терапии связаны, скорее, с тем, что эти больные различаются по тяжести заболевания В ряде исследований на здоровых добровольцах также не выявлялось влияние нейролептиков на Р300 (HublD с соавт, 2001)

В целом, следует признать, что используемые в психиатрической клинике препараты обладают способностью влиять на нейрональную активность, а, значит, параметры ВП Однако приведенные выше данные свидетельствует о том, что эффекты медикаментации следует рассматривать, преломляя через фактор заболевания как такового и состояния больного человека

Подводя итоги и синтезируя результаты, полученные в настоящей работе, с данными научной литературы, можно выдвинуть гипотезу о взаимосвязи ряда аномалий в процессах обработки слуховой информации с механизмами развития шизофрении

Полученные данные указывают на то, что наиболее ассоциируемыми с патогенезом шизофрении (проявляющимися на всех этапах заболевания, связанными с характерными для данного заболевания клиническими и патопсихологическими характеристиками) являются процессы, отражающиеся в редукции волн N100 ВП на незначимый стимул и Р300 Следует отметить, что если второй компонент ВП часто обсуждается в данном контексте, то относительно первого настоящая работа является первым таким широкомасштабным исследованием в мировой литературе

Как предполагается, во временном интервале волны N100 осуществляется «кодировка» физических характеристик звука в первичной слуховой коре (Naatanen R, Picton Т , 1987) Затем происходит сопоставление между поступившей «информацией» и имеющейся в памяти, после чего (в случае незначимого стимула) «включаются» активные процессы его оттормаживания (Giaid М с соавт, 2000)

В свою очередь, во временном интервале волны Р300, как считается, происходят процессы, связываемые с обновлением контекста, активацией следов памяти, оценкой значимости поступающей информации и завершением ее обработки (Donchm Е с соавт 1986, Иваницкий AM с соавт, 1984, Kramer, A, Strayer, D,1988, Polich, J, 2003, Strandburg R с соавт, 1990)

Снижение амплитуды N100 в ВП на незначимый стимул и амплитуды Р300 может быть следствием как поражения соответствующих генераторов, так и\или десинхронизации их активности

Данные, полученные в настоящей работе, свидетельствуют в пользу того, что «перекрывание» процессов, связанных с N100 и РЗОО является неполным так, структура корреляций, например, между нейрофизиологическими показателями и активностью лейкоцитарной эластазы или шириной боковых желудочков включает только амплитуду РЗОО, в то время как корреляции с уровнем аутоантигел к фактору роста нервов включают только амплитуду волн N100, разными оказываются взаимосвязи с клиническими оценками состояния больного - динамика амплитуды РЗОО связана с динамикой выраженности уровня позитивной симптоматики (оцениваемой по шкале PANSS), а амплитуды N100 ВП на незначимый стимул - с динамикой суммарной оценки по шкале PANSS, и т д

Причина более низкой амплитуды N100 при шизофрении, вероятно, связана в первую очередь с нарушением цикла восстановления нервного

субстрата, обеспечением длительно повторяющихся процессов В работе Mathalon D Н, с соавт (2004) было высказано предположение, что первопричиной является нарушение височно-лобных связей, однако, данные настоящего исследования и данные литературы не исключают и более обширной топографии поражения Процессы, отражающиеся в волне N100, вовлекают первичную и вторичную слуховую кору, префронтальные зоны коры, а также гиппокамп и миндалину (Hegerl U с соавт, 1994, Calhoun V с соавт 2007, Tarkka I с соавт , 1995, Hajek М с соавт, 1997), ряд авторов особо подчеркивает роль и передней поясной извилины, (Mulert С с соавт 2001), так что патологические изменения в этих структурах и\шш их взаимосвязях являются одним из факторов развития шизофрении (а также, судя по данным об относительной нозологической неспецифичности редукции N100 ВП на незначимые стимулы, и целого ряда других психических заболеваний)

Аналогичный подход может быть применен и при анализе аномалий волны РЗОО Широкий функциональный диапазон этого компонента слуховых ВП обеспечивается распространенным морфологическим субстратом, включающим такие структуры мозга, как верхнюю височную извилину, префронтальную кору, теменную кору, гиппокамп, таламус, поясную извилину, базальные ганглии и др (Kiehl К, Liddle Р, 2001, Мепоп V с соавт, 1997, Frodl-Bauch Т с соавт, 1999) Структурно-функциональные нарушения в этой сети очевидно вовлечены в патогенез шизофрении, хотя вклад отдельных звеньев выяснен еще не до конца

При переходе барьера «здоровье-болезнь» усиление первого типа процессов (связанных в первую очередь со слуховой корой и отражающихся преимущественно в редукции волны N100 на незначимый стимул) выражено незначительно В это же время процессы, связанные с редукцией волны РЗОО, отчетливо нарастают - здесь можно предположить качественный патологический сдвиг в какой-то (или каких-то) структурах, определяющих генерацию данного компонента волны слуховых ВП или связанных с его генераторами

ВЫВОДЫ:

1) В психически здоровой популяции возраста 18-45 лет этапы обработки «незначимой» слуховой информации являются процессами со слабой зависимостью от возраста, с малой вариабельностью локализации фокуса компонентов, хотя были получены свидетельства более раннего нарастания процессов оттормаживания «незначимой» слуховой информации у женщин Процессы обеспечения обработки «значимой» информации протекают сходным образом у мужчин и женщин, однако, отчетливо претерпевают изменения (редукция активности, десинхронизация) с возрастом, при этом минимальное влияние испытывают промежуточные этапы, связанные с классификацией стимулов и обеспечением двигательной реакции

2) У психически здорового человека гиппокамп, миндалина и хвостатые ядра «включены» в процессы обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания Более быстрое протекание ментальных процессов ассоциируется с меньшими объемами гиппокампа и миндалины, а в диапазоне волн N200 и Р300 - еще и с меньшими объемами хвостатых ядер в левом полушарии

3) Аномалии процессов обработки слуховой информации наблюдаются на всех этапах шизофрении, проявляются до манифестации психоза, являются динамически развивающимися, нарастающими параллельно развитию заболевания

4) Наиболее тесно связанными с патогенезом шизофрении являются две группы процессов первая - существующая до манифестации болезни и ассоциируемая с редукцией волны N100 на незначимый стимул, отражает нарушения, связанные с циклом восстановления нервного субстрата, обеспечением длительно повторяющихся процессов, может трактоваться в терминах повышенной истощаемости нервного субстрата Эти процессы связаны в первую очередь со слуховой корой

Другая группа процессов, также берущая начало до манифестации болезни, связана с редукцией волны Р300 и отражает структурно-функциональную дефицитарность широкой сети структур мозга, в том числе височной коры (включая и верхнюю височную извилину) лимбических структур, префронтальной коры, теменной коры, базальных ганглий и других, вовлеченных в процессы поддержания рабочей памяти с обновлением контекста, оценки значимости поступившей информации и произведенного действия, обеспечения проводимого действия

5) Выделенные два типа процессов характеризуются определенной динамикой относительно манифестации и развития шизофрении так, на этапе первого психотического эпизода второй тип значимо интенсифицировался, в то время как первый практически не усиливался В то же время, по мере развития болезни происходит как нарастание выраженности обеих этих процессов, так и появление новых патологических изменений

6) Интенсивность упомянутых выше процессов связана с показателями, определяемыми на других уровнях патогенеза, в т ч с иммунологическими, психологическими, структурно-морфологическими аномалиями

7) Шизофрения приводит к качественному изменению взаимосвязей в структуре межуровневого обеспечения функционирования головного мозга Так, при шизофрении взаимосвязи между процессами обработки слуховой информации и гиппокампом и миндалиной значительно редуцированы, в противоположность тому, что наблюдается у психически здоровых людей, меньшие объемы тестируемых структур ассоциируются с большими отклонениями в процессах обработки слуховой информации Также у больных отсутствуют выявленные у психически здоровых людей ассоциации между амплитудой волны Р300 и полиморфизмом гена СОМТ, однако, значительно в большей степени сопряжены тестируемые нейрофизиологические и иммунологические показатели, нейрофизиологические и психологические характеристики

8) Выявленные отдельные аномалии обработки слуховой информации при шизофрении регистрируются при аффективных расстройствах, шизоаффективном психозе, шизотипических расстройствах, что свидетельствует о «перекрывании» ряда патогенетических процессов в этих нозологически разных группах

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Lebedeva I.S., Orlova V А, Tmbnikov VI То the search of psychoneurophysiological markers m the group of genetic risk of schizophrenia// Abstracts of the XXVIII meeting of the Euiopean Society of human genetics, London, 11-13 April, 1996, P 101

2) Lebedeva I.S., Orlova V A , Savma T D P300 m the families of Schizophiemcs //Abstracts of the III ECNP regional meeting, Athene, Gieece, 2-4 April, 1998, P 18

3) Lebedeva I.S., Oilova V A, Savma T D Correlations between P300 and impairment of psychological characteristics in schizophrenics //Abstracts of Reg Congress of Biological psychiatry, Florence, Italy, April, 1998

4) Lebedeva I.S., Orlova V A , Savina T D P300 in the families of Schizophremcs //Abstracts of VI World Congress on psychiatric genetics, Bonn, Octobei 4-12, American Journal of medical genetics Neuropsychiatnc genetics, 1998, V 81, N 6, P 496

5) Savina T D., Lebedeva I.S., Orlova V A A comparative analysis of psychological aspect and EEG characteristics m sibs of schizophrenics //Abstracts of conference "Novel therapy strategy m schizophrenia spectrum and mood disorders European decade of brain research» Venice, Italy, 1998, P 180

6) Lebedeva I.S., Orlova V A, Savina T D The leflection of schizophrenic cognitive impairment m electrophysiological data //Abstracts of XII ECNP Congress, Septembei 21-25, London, 1999

7) Lebedeva I.S., Orlova V A, Savina T D The patterns of P300 deviations in schizophrenics and their first degree relatives //Abstracts X3 International Congress of electiomyography and clinical neurophysiology, Prague, September 7-11, 1999

8) Lebedeva I.S., Savina T D , Orlova V A P300 correlations with clinical and psychological chaiactenstics in schizophrenics //Abstracts of the XI World Congress on psychiatry, Hambuig, 1-7 August, 1999, V 2, P 155

9) Лебедева И.С., Орлова В A, Каледа В Г, Цуцульковская М Я Р300 слуховых вызванных потенциалов при шизофрении //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2000, V 100, N 1, С 47-49

10) Lebedeva I.S., Kaleda VG, Oleichik IV A compaiative P300 study of young adult patients with depiessive and depiessive-delusional disoideis //Abstracts of X congress of the association of European psychiatrists, October 28-November 1, Prague, 2000

11) Lebedeva I., Rollover V EEG pattern in schizophrenics and their sibs probable links with genetic predisposition //Abstracts of the V ECNP regional meeting St -Peteisburg , 2000, P2-022

12) Lebedeva I.S., Orlova V A , Trubmkov V I To the study of hentability of auditory P300 amplitude m the families of schizophrenics //Abstracts of the VIII Woild Congress on psychiatric genetics, 2000, Veisailles, France, 27-31 August, P 133

13) Lebedeva I., Orlova V Auditory event-related potentials (AEP) in parents of schizophrenics //Abstracts of the XI International ISBET congress, November 1619, Frankfurt-on-the Main, Germany, 2000

14) Лебедева И.С, Орлова В А ЭЭГ и Р300 у больных шизофренией и родственников больных первой степени родства //Материалы VIII съезда психиатров России, 10-13 октября, 2000, Российское общество психиатров, М, 2000, С 363-364

15) Лебедева И.С., Орлова В А Особенности Р300 у родственников больных шизофренией //Физиология человека, 2001, V 27, N 3, С 37-41

16) Lebedeva I., Orlova V Auditory event-related potentials (ERP) to target stimuli in patients with schizophrenia and then unaffected patents //Abstracts of VII World Congress of Biological Psychiatry, Berlin, 1-6 July, 2001 World J Biol Psychiatry, 2001, V2, Suppl 1, p IIS

17) Лебедева И.С., Абрамова Л И , Бондарь В В , Каледа В Г , Олейчик И В , Цуцульковская М Я Особенности обработки слуховой информации у больных шизофренией и аффективными расстройствами //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2002, V 102, N 1, С 56-60

18) Lebedeva I. , Orlova V, Kaleda V , Bondar V , Abramova L Auditory N1, N2, P3 m parents of patients with schizotypal and schizoaffective disorders //Abstracts of the X World Congress on Psychiatric Genetics 2002 Brüssel, 9-13 October, 2002, P 69

19) Lebedeva I., Kaleda VG, Correlations between P2 and P3 amplitudes and positive scores //Abstracts of XIII International Symposium of International Society for Brain Electromagnetic Topography (ISBET), Napoli , October 27-29,

2002, Bram Topography, 2003, V 15,N 3, P 201

20) Lebedeva I., Kaleda V, Orlova V, Fedorova E P3 and negative disorders scores m patients with schizophienia //Abstracts of the XI AEP Congress, Stockholm, 4-8 May 2002, P 337

21) Лебедева И.С., Абрамова Л И Аномалии нейрофизиологических характеристик когнитивных функций мозга у женщин с маниакально-депрессивным психозом // Конференция «Аффективные и шизоаффективные расстройства», Москва, 1-3 октября 2003, С 78

22) Lebedeva I., Kaleda V G Information processing in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder //Abstracts of WPA International Thematic conference "Diagnosis m psychiatry integrating the sciences", Vienna

2003, 19-22 June, P 245

23) Лебедева И.С., Орлова В A , Каледа В Г, Бондарь В В , Абрамова Л И Нейрофизиологические корреляты когнитивной деятельности у родителей больных шизофренией и шизоаффективным психозом //Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», Томск, 12-13 марта 2003 г, Сибирский вестник психиатрии и наркологии, 2003, V 1, N 27, С 9495

24) Лебедева И.С., Орлова В А, Савватеева Н Ю Взаимосвязи между параметрами Р300 и шириной боковых желудочков мозга у больных

шизофренией и их родственников //Физиология человека, 2003, V 29, N 6, С 101-104

25) Лебедева И.С., Каледа В Г Цуцульковская М Я О сопряженности изменений клинического состояния больных шизофренией с параметрами слуховых вызванных потенциалов и фоновой электроэнцефалограммы //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2003, V 103, N 7, С 16-20

26) Судаков С А , Лебедева И.С., Каледа В Г Применение кластерного анализа при исследовании клинико-нейрофизиологических корреляций //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2003, V 103, N 7, С 40-43

27) Лебедева И.С., Орлова В А, Каледа В Г , Бондарь В В , Абрамова JIИ , Воскресенская Н И , Ганишева Т К, Кайдан JI В Биоэлектрическая активность головного мозга у родителей больных шизофренией //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2003, V 103, N 11, С 43-48

28) Лебедева И.С., Бойченко Ю А, Губский Л В, Орлова В А, Воскресенская Н И , Ганишева Т К , Кайдан Л В , Сейку Ю В , Солохина Т А Р300 и морфометрические характеристики подкорковых и лимбических структур у больных шизофренией межполушарная асимметрия //Сб материалов Всероссийской научной конференции по проблеме «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» 30-31 октября, 2003 Москва, С 19

29) Бойченко Ю А, Лебедева И.С., Губский Л В, Орлова В А, Воскресенская Н И, Ганишева Т К, Кайдан Т С , Сейку Ю В , Солохина Т А Подкорковые и лимбические структуры мозга при шизофрении морфометрические (по данным МРТ) особенности и их взаимосвязи с клиническими характеристиками //Сб материалов Всероссийской научной конференции по проблеме «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» 30-31 октября, 2003 Москва, С 18

30) Lebedeva I. S., Orlova V А, Boitchenko Y A, Gubsky L V, Voscresenskaya NI The relationships between auditory P300 and psychological and MRI characteristics m patients with schizophiema//Abstiacts of the XII Biennial Winter Workshop on schizophrenia, Davos, February 2-7, 2004, Schizophrenia Research, V 67, N 1, Suppl 1,P 130

31) I.S.Lebedeva, T D Savma, V A Orlova, NI Voskresenskaya, T A Solokhina N200, P300 and anxiety level m unaffected sibs of patients with schizophrenia and psychiatry healthy subjects //Abstracts of VIII Conference "Stress and Behavior", 2004 Sankt-Petersburg, Психофармакология и биологическая наркология, N 23, 2004, С 728

32) Орлова В А, Савватеева Н Ю, Судаков С А, Лебедева И. С., Смирнов П В Наследуемость показателей асимметрии желудочков мозга в семьях больных шизофренией (по данным компьютерно-томографического исследования) //Российский психиатрический журнал, 2004, N 6, С 7-10

33) I. Lebedeva, V Orlova, Т Klushnik, I Shcherbakova, L Gubsky, N Efanova, T Savma The association of auditory P300 deviations with the other indices of

schizophrenia //Abstracts of XVI meeting of ISBET, 2005, 5-8 October, 2005, Bern, Switzerland, Bram Topography, 2005, V 18, N 2, P 27

34) I. Lebedeva, V Orlova, T Savma, L Gubsky, N Efanova, N Voskresenskaya Auditory P300 in the structure of bram indices in the families of schizophrenics and mentally healthy subjects //Abstracts of VIII Congress of biological psychiatry, June 28-July 3, 2005, Vienna, Austria The World journal of biological psychiatry, 2005, V 6, Suppl 1, P 231-232

35) I.S.Lebedeva, TD Savma, N P Sheibakova, EASolenova, V A Orlova, V G Kaleda, LI Abramova On the convergence of neurophysiological and neuropsychological anomalies in patients with schizophrenia //Abstracts of XIII WPA Woild Congiess, Cairo September 10-15, 2005

36) I. Lebedeva, V Oilova, V Kaleda, N Tsheibakova , T Savma, L Gubsky, P300 in the hieraichy of schizophrenia pathogenesis //Abstracts of XIIIth WPA World Congress, Cairo September 10-15, 2005

37) Lebedeva I., Kaleda V, Barkhatova A, Straltsova M On the perspectives of neurophysiological "cognitive" mdex (P300) m schizophrenia //Abstracts of the XIII Biennial Wmter Workshop on schizophrenia research Davos, 2-8 February 2006 Schizophrenia research, 2006, V 81, N 1,Suppl 1, P 171

38) Лебедева И.С., Савина T Д , Ефанова Н А, Губский Л В , Клюшник Т П Щербакова И В, Орлова В А„ Каледа В Г, Бархатова А Н, Абрамова Л И, Воскресенская НИ Р300 при шизофрении конвергенция с психологическими, МРТ и иммунологическими данными //Материалы XIV съезда психиатров России, 15-18 ноября 2005, Москва

39) Орлова В А, Воскресенская Н И , Савина Т Д, Ефанова Н Н, Соленова Е П, Щербакова Н П , Корсакова Н К, Лебедева И.С., Губский Л В , Куприянов Д А, Анисимов Н В , Солохина Т А Маркеры генетического риска шизофрении многоуровневые проявления, сопряженность характеристик XIV съезд психиатров России, 15-18 ноября 2005, Москва

40) В Е Голимбет, И.С. Лебедева, Г И Коровайцева, Т В Лежейко, Л И Абрамова, М А Стрельцова, В Г Каледа Молекулярно-генетический полиморфизм и компонент РЗОО слуховых вызванных потенциалов у больных шизофренией и их родственников //Материалы XIV съезда психиатров России, 15-18 ноября 2005 г Москва, С 475

41) ЮА Воронкова, И.С. Лебедева, Л В Губский, В А Орлова, НИ Воскресенская, Д А Куприянов, Н В Анисимов, Т А Солохина Подкорковые и лимбические структуры мозга и РЗОО у больных шизофренией //Физиология человека, 2005, V 31, N 2 С 18-23

42) Т Д Савина, И.СЛебедева, В А Орлова, Н И Воскресенская, Т К Ганишева, Л В Кайдан, Р А Николаев, Л П Фролова, Ю В Сейку, Т А Солохина, Н В Зверева Особенности внимания в семьях больных шизофренией сопряженность психологических и нейрофизиологических характеристик //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2005, V 105, N3, С 35-39

43) Юпошник Т П, Лебедева И.С., Щербакова И В , Орлова В А, Лидеман Р Р , Воскресенская Н И, Каледа В Г Взаимосвязь иммунологического и нейрофизиологического маркеров активации шизофренического процесса //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2005, V 105, N 10, С 42-45

44) Голимбет В Е, Лебедева И.С., Гриценко И К, Коровайцева Г И, Алфимова М В, Лежейко Т В , Абрамова Л И, Каледа В Г, Эбштейн Р П, Рогаев Е И Связь полиморфизма генов серотонинергической и дофаминергической систем с вызванными потенциалами (компонент Р300) у больных шизофренией и их родственников //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2005, V 105, N 10, С 35-41

45) Golimbet V , Gritsenko I, Alfimova M , Lebedeva I., Lezheiko T , Ebstem R Association study of the COMT gene Vall58Met polymorphism with auditory P300 and performance on neurocognitive tests m patients with schizophrenia and their relatives //Abstracts for the XII World Congress of Psychiatric Genetics, Boston American Journal of Medical Genetics Part В Neuropsychiatric Genetics, 2005, V 130B, N 1, P 110-111

46) Щербакова И В, Орлова В А, Ефанова Н Н, Лебедева И.С., Воскресенская Н И, Губский Л В, Клюшник Т П Взаимосвязь аутоиммунных реакций с нейрофизиологическими и нейроанатомическими особенностями при шизофрении //Материалы XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г //Журнал Нейроиммунология, 2005, V 3, N 2, С 199-200

47) Голимбет В Е, Лебедева И.С. , Алфимова М В , Коровайцева Г И , Лежейко Т В , Абрамова Л И , Каледа В Г Слуховые вызванные потенциалы (волна Р300), полиморфизм гена переносчика серотонина и некоторые психопатологические и психологические особенности больных шизофренией и их родственников //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2006,

V 106, N 2, С 44-49

48) Golimbet V, Gritsenko I, Alfimova M , Lebedeva I., Lezheiko T, Abramova L, Kaleda V, Ebstein R Association study of COMT gene Vall58Met polymorphism with auditory P300 and performance on neurocognitive tests ш patients with schizophrenia and then relatives //World J Biol Psychiatry 2006,

V 7, N 4, P 238-245

49) TV Lezheiko, I.S. Lebedeva, GI Koiovaitseva, MA Alfimova, AN Barkhatova, S A Borozdma, К V Chubabria, V E Golimbet Auditory-evoked potentials P300 and genes implicated with serotononergic and dopaminergic systems in patients with schizophienia and their lelatives //Abstracts of II International Conference of the National Neuroscience Society of Romania Neuronal excitability from molecular level to system Romanian Academy Library Bucharest, September 1-3, 2006 P 61

50) Lebedeva I, Kaleda V, Barkhatova A, Streltsova M, Abramova L Anomalies of auditory oddball N100 and P300 as the maikeis closely related to the pathogenesis of schizophrenia //Pioceedmgs of the X Jubilee multidisciplinary international conference of biological psychiatry Stress and Behavior, St Petersburg, Russia, May 16-20, 2007, P 29-30

51) И.С.Лебедева, В Г Каледа, АН Бархатова Нейрофизиологические характеристики когнитивных функций у больных с первым приступом эндогенного психоза юношеского возраста //Ж неврол и психиатрии им С С Корсакова, 2007, V 107, N 2, С 12-20

52) Lebedeva I., Kaleda V, Barkhatova А, Omelchenko М Anomalies of auditory oddball ERP in the first episode patients //Abstracts of the 1st Euiopean Conference on schizophrenia research, 26-28 September 2007, Dusseldorf, Germany

53) Лебедева И.С. Параметры слуховых ВП в парадигме oddball как возможные маркеры предрасположения к шизофрении //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия», 15-16 октября 2007, Санкт-Петербург, С 55

54) Лебедева И.С., Клюшник Т П, Омельченко М А, Каледа В Г, Сарманова 3 В , Отман И Н О взаимосвязи ряда нейрофизиологических и иммунологических показателей при шизофрении //В сб Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга (Материалы Всероссийской конференции с международным участием) Под ред С Н Иллариошкина, Москва, 2007, «Икар», С 336-339

Заказ № 127/12/07 Подписано в печать 28 12 2007 Тираж 150 зкз Уел пд 2,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ru , e-mail info@cfr ru

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Лебедева, Ирина Сергеевна

введение

глава 1. обзор литературы по теме диссертации

глава 2. характеристика материала, методы исследования

глава 3. слуховые вп в парадигме oddball у психически здоровых людей

глава 4. аномалии параметров компонентов слуховых вп в парадигме oddball у больных шизофренией

глава 5. изменения слуховых вп в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода

глава 6. анализ взаимосвязей между характеристиками волн слуховых вп и состоянием больного. определение нозологической специфичности выявленных отклонений параметров слуховых вп в парадигме oddball

глава 7. изменения слуховых вп в парадигме oddball как потенциальные эндофенотипы шизофрении

глава 8. взаимосвязи между параметрами слуховых вп в парадигме oddball и параметрами ряда структур мозга

глава 9. аномалии слуховых вп в парадигме oddball в структуре мультидисциплинарных (психологических, иммунологческих и молекулярно-генетических) данных о патогенезе шизофрении

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нейрофизиологические механизмы обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания в норме и их аномалии при шизофрении"

Актуальность исследования.

Одним из психических заболеваний, биологические исследования которых бурно развиваются в последние десятилетия, является шизофрения. Это эндогенное расстройство определяется как «психическое заболевание, характеризующееся дисгармоничностью и утратой единства психических функций (мышления, эмоций, моторики), длительным непрерывным или приступообразным течением и разной выраженностью продуктивных (позитивных) и негативных расстройств, приводящих к изменениям личности в виде аутизма, снижения энергетического потенциала, эмоционального обеднения и нарастающей инвертированности» (Тиганов А.С., 1987).

Проведенные Всемирной организацией здравоохранения обширные кросс-культуральные исследования показали, что частота шизофрении в разных популяциях составляет около 1%. Безусловно, подобная цифра мала по сравнению с встречаемостью других заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые или онкологические, однако, страдания, которые испытывает больной и члены его семьи, инвалидизация, высокие финансовые затраты на лечение - все это вместе с ореолом предубеждений, мифов и страхов в сознании других людей обуславливает особое отношение к данной болезни в социуме и объясняет те усилия, которые прилагает наука для выявления ее природы и излечения.

Еще почти девяносто лет назад Крепелин предположил, что в основе поведенческих аномалий при dementia praecox лежит поражение клеток коры больших полушарий мозга (Kraepelin Е., 1919, цит.по McCarley R. et al., 1997). С тех пор исследователи вновь и вновь обращаются к изучению морфологических, генетических, нейрофизиологических, биохимических, иммунологических аномалий при шизофрении - биологические исследования в настоящее время доминируют в исследованиях механизмов патогенеза этого заболевания. Суммируя современные представления о шизофрении, уместно сослаться на схему, предложенную Lieberman J. et al. (2001). Ниже приводится ее модифицированный вариант (Рис.1).

Рис. 1. Этапы развития шизофрении (модифицированная схема Lieberman J. et al. (2001)

Пубертат

Генетч-факторы, аиом. anoirros, синаптогенез,

Стресс, наркомания, кеблашпр.Енешнне шдегакя

Неспецгф ! Пожтиен , негатгган, Позшиен., негаттан., изменения ; аффект, расстройства, | расстройства, когнитивные поведения I юэгшгшвжые - ™ - —■!■■■ i аномалии

Примечание: Кривая линия - отклонения в состоянии больного человека относительно психически здоровых людей (уровень «нормы» - верхний горизонтальный отрезок).

Очевидно, что шизофрения является длительным мультифакторным заболеванием, патологические процессы в его основе берут начало задолго до манифестации психоза и не прекращаются после манифестации. Вместе с тем, общим для всех этапов развития болезни является такие нарушения как аномалии когнитивной (познавательной) сферы.

Возможность отнести нарушения познавательных функций к одним из основных черт шизофрении отмечается большинством исследователей (Поляков Ю. Ф., 1974; Савина Т.Д., Серебрякова Т.В., 1985; Зейгарник Б.В., 1986; Критская В.П. с соавт., 1991; Аведисова А.С., Вериго Н.Н., 2001; Критская В.Г., Мелешко Т.К., 2003; Магомедова М.В.,2003; Gold J., Weinberger D., 1995; Steinahauer S.R., Friedman D. 1995; Gur R. et al. 1997; McCarley R.W. et al. 1999; Lieberman J.A. et al. 2001; Lewis R., 2004; Heinrichs R.W., 2005; Green M.F., 2006). Согласно их данным, когнитивные нарушения происходят на всех этапах заболевания, связаны с выраженностью текущей симптоматики, генетическим предрасположением к болезни и играют существенную роль в социальной адаптации больного.

Причина данных нарушений, в первую очередь, лежит в существовании при шизофрении определенного континуума аномалий тех структур головного мозга, которые ассоциируются с обеспечением когнитивных функций, таких как память, внимание и ряд других. Так, Shenton М. et al. (2001), анализируя 193 работы по МРТ-исследованиям при шизофрении, указывают, что в 74% работ обнаружена патология гиппокампа и миндалины, в 100% - редукция серого вещества в верхней височной извилине. В 59% исследований описывались аномалии префронтальной коры и орбитофронтальных зон, в 60% - теменной коры, в 68% указывались изменения в базальных ганглиях.

Данные других исследователей также подтверждают, что к числу наиболее часто встречающихся аномалий при шизофрении относятся редукция гиппокампа и миндалины (обзор Pearlson G., Marsh L. 1998; обзоры Hopkins R, Lewis S, 2000; Arnold S. 2000;. Wright I. et al., 2000; Van Erp T.G., et al., 2002). В исследовании Velakoulis D. et al. (2006) было показано, что редукция гиппокампа возникает на начальных стадиях заболевания и нарастает в процессе болезни, а также то, что на этот процесс не влияет прием нейролептиков (как типичных, так и атипичных), в то же время изменения объемов миндалины у этих больных не выявлялись. Сходные данные приводились по результатам мета-анализа A. Vita et al. (2006), хотя в исследованиях Joyal С.С. et al. (2003) редукция миндалины была обнаружена уже на ранних этапах заболевания. Также в большинстве исследований обнаруживается редукция серого вещества в зоне верхней височной извилины (обзор Niznikiewicz М., et al, 2003)

Более противоречивыми являются данные о вовлеченности базальных ганглиев в патогенез шизофрении (обзор Hopkins R., Lewis S, 2000), что связывается с влиянием нейролептиков, действующих на дофаминэргическую систему мозга (обзор Harrison P.J., 2000), хотя в ряде работ подобное влияние и не было выявлено (Tauscher-Wisniewski S. et al., 2002).

Крайне значимыми в этой связи являются результаты исследований, где, используя методологию семейных исследований и исследований в группах высокого риска (проводимых на испытуемых не получающих психотропные препараты), авторы показывают, что ряд морфологических изменений может наблюдаться и до манифестации шизофрении. К числу обнаруженных таким образом аномалий относят уменьшение объемов гиппокампа (Lawrie S.M. et al, 2001; обзор Niznikiewicz М., et al., 2003; Rijsdijk FV et al, 2005; Suzuki M et al., 2005; обзор Fusar-Poli P, et al., 2007), миндалины (обзор Niznikiewicz M., et al., 2003; Suzuki M et al., 2005), редукция серого вещества в верхней височной извилине (обзор Niznikiewicz М., et al., 2003), передней поясной извилине (Borgwardt S.G. et al., 2007), редукция базальных ганглиев и мозжечка (обзор Fusar-Poli P., et al., 2007). После манифестации болезни, по данным ряда авторов, структурные изменения нарастают - у больных шизофренией в возрасте до 45 лет показана редукция серого вещества, более выраженная, чем у психически здоровых испытуемых (Farrow T.F. et al., 2005), в последнем случае авторы описывают максимальные изменения с акцентом в передней поясной извилине.

Необходимо отметить, что, по мнению большинства исследователей, патологические процессы, связанные с «поражением» головного мозга, происходят еще на начальных стадиях онтогенеза. К числу «первичных» повреждающих воздействий разные авторы относят вирусные инфекции, осложнения в родах и сопутствующую гипоксию, по мнению других исследователей, причиной патологии являются обусловленные преимущественно генетически нарушения миграции клеток, аномальный синаптогенез и ряд других процессов. Позже, под влиянием «вторичных» факторов (стресс, неблагоприятные, например химические, воздействия, употребление наркотических веществ), действующих уже на «ослабленный» мозг, запускается каскад событий, приводящих к переходу барьера здоровье-болезнь и манифестации психоза (обзор Weinberger D., 2000; обзор Rapoport J.L. et al., 2005). При этом, большинство авторов согласны в том, что каким бы ни было исходное «повреждающее» действие, на конечном этапе механизм развития шизофрении связан с дисрегуляцией дофаминэргической системы мозга (с вероятной гиперфункцией в стриатуме и гипофункцией в префронтальных отделах мозга), а также с гипофункцией NMDA рецепторов (Stone J., et al., 2007).

В рамках этих представлений следует особо остановиться на положении о влиянии генетических факторов, которое было неоднократно показано при шизофрении (Kinney D.K., Matthysse S., 1978; Murray R.M., et al., 1986; Tsuang M.T., et al., 1991; Вартанян M.E. 1981). Следует подчеркнуть, что поиск «гена\генов шизофрении» пока не дал результатов. На современном этапе развития молекулярно-генетических исследований считается, что шизофрения - крайне сложный динамический процесс, включающий действие множества генов (с малым эффектом) (обзор Lang U.E., et al. 2007). Данные являются крайне противоречивыми в исследованиях на разных выборках (обзор Lang U.E., et al. 2007), тем не менее, в рамках этого направления - поиска генов шизофрении - была предложена и разработана концепция т.н. эндофенотипов - генетически детерминированных характеристик - черт болезни (в т.ч. биологических по своей природе), избирательное изучение которых, как предполагается, позволит быстрее выделить патологические гены (обзор Gottesman I.I., Gould T.D., 2003).

Подводя итог этому краткому обзору, можно выделить те положения, на которых основываются современные исследования шизофрении. Во-первых, это представление о болезни как о длительном, динамическом мультифакторном процессе, который требует исследований на разных этапах заболевания, в т.ч. поиска аномалий существующих до манифестации психоза. Комплексный характер болезни также определяет необходимость мультидисциплинарного подхода - синтеза данных на различных уровнях патогенеза. И, наконец, учитывая, что наиболее устойчивой чертой заболевания являются когнитивные аномалии, большинство исследователей считает наиболее информативным для понимания природы шизофрении изучение механизмов возникновения нарушений когнитивных функций.

Все эти положения легли в основу настоящей работы, выполненной на нейрофизиологическом уровне с использованием такого подход к изучению биоэлектрической активности головного мозга как метод регистрации вызванных потенциалов.

По определению, вызванным потенциалом (ВП) называется суммарная биоэлектрическая активность головного мозга, зарегистрированная в ответ на повторяющееся внешнее воздействие. Особое внимание ученых данный метод привлек благодаря тому, что в структуре вызванного ответа могут быть выделены компоненты-волны, каждая из которых ассоциируется с определенными этапами обработки информации и, соответственно, активации различных структур мозга. Так, более ранние компоненты ВП связываются с этапами проведения нервного импульса по афферентным путям от соответствующего анализатора через подкорковые ядра к коре больших полушарий, более поздние - с процессами, протекающими непосредственно в коре больших полушарий и ряде подкорковых структур и ассоциациируемыми (в зависимости от методики) с различными особенностями протекания познавательных (когнитивных) процессов (Рутман Э.М, 1978; Иваницкий А.М, с соавт., 1984; Зенков Л.Р., Ронкин М.А. 1991: Гнездицкий В.В., 1997; Мачинская Р.И., 2003; Boutros N., et al. 1997; Polich J. 1999). Таким образом, характеристики вызванных потенциалов предоставляют исследователю возможность оценивать индивидуальную вариабельность протекания процессов обработки информации на различных, психофизиологически детерминированных этапах, что является крайне информативным для клинических исследований аномалий когнитивной деятельности при шизофрении.

Следует сказать, что применение ВП для изучения патогенеза шизофрении началось несколько десятилетий назад. В целом ряде работ (с использованием различных методик в рамках регистрации вызванных потенциалов) было показано изменение преимущественно поздних компонентов ВП, в то время как более ранние оказывались неизмененными или увеличенными (Buchsbaum М., Silverman J., 1968; Shagass С, et al., 1977). Немалый вклад внесли в подобные исследования отечественные ученые. Так, в исследованиях Стрелец В.Б. (1968, 1981) одними из первых было показано снижение амплитуды поздних компонентов ВП при шизофрении, что объяснялось десинхронизацией активности головного мозга при данном заболевании, в исследовании Файвишивского В.А. с соавт

1973) было обнаружено увеличение амплитуды компонента Р200 на начальных этапах заболевания у больных и снижение этого показателя с течением болезни. Последние авторы также обнаружили сходные изменения у биологических родственников больных, т.е. влияние генетического фактора на аномалии ВП. Дефицит увеличения амплитуды вызванного ответа на значимый стимул, отражающий дефицитарность обработки данного вида информации, был выявлен в исследовании Савиной Т.Д.

1974).

Плодотворным оказалось применение в исследованиях психических больных концепции информационного синтеза физических и сигнальных свойств стимула (Иваницкий A.M., с соавт., 1984). Авторы показали, что хотя максимально пораженными при шизофрении являются процессы обеспечения сигнальных, биологически значимых характеристик стимула, нарушения у больных касаются всех этапов сенсорно-перцептивного процесса таким образом, что «ранние волны. обнаруживают связь с показателями критерия решения». Для поздних волн свойственная норме связь промежуточных и поздних волн с критерием решения была нарушена. Был сделан вывод о том, что у больных шизофренией раньше чем в норме возникает «ощущение, лишенное полной информации о значимости стимула», что не позволяет «надежно» использовать его для «принятия перцептивных решений». Выявленные у больных нарушения и неустойчивость психофизиологических связей авторами рассматривается как свидетельство общей дезинтеграции в обеспечении психических процессов при шизофрении (при этом отдельные звенья могут оставаться нормальными).

В монографии Кирпиченко А.А. (1978) были подробно рассмотрены особенности параметров зрительных ВП у больных разными формами шизофрении, показано снижение амплитуды и увеличение ЛП волн в первую очередь у больных параноидной, шубообразной и злокачественной шизофренией. У них описано первичное поражение поздних компонентов волн ВП, при сохранности и даже акцентированности ранних волн на первых этапах становления болезни. По данным автора, общее развитие болезненного процесса при шизофрении сопровождалось снижением амплитуд компонент, в то время как становление ремиссии вызывает обратный процесс вместе с сокращением латентных периодов. Автор высказывает предположение о том, что «патологический процесс, поражая . неспецифические системы мозга,. приводит к тому, что больные теряют способность к определению биологической значимости поступающей информации» (что совпадает с гипотезой, высказанной Иваницким A.M. с соавт. (1984)). Следует отметить, что практически во всех указанных выше работах авторы использовали различные методики, в которых в той или иной степени дополнительно модулировался такой фактор как внимание, т.к. патология этого параметра познавательных процессов является одним из базовых когнитивных нарушений при шизофрении (Cornblatt В.А., Keilp J.G., 1994). В последние годы, однако, в этом аспекте произошел сдвиг к определенной стандартизации применяемых методик - наиболее востребованной в исследованиях патологического состояния головного мозга при шизофрении стала т.н. парадигма oddball (или Р300) регистрации ВП. Самым распространенным является вариант, при котором испытуемому предлагается задача на избирательное внимание: предъявляется два вида стимулов с инструкцией реагировать (нажимать на кнопку) только на один из них. Исследователь регистрирует два вида вызванных потенциалов: ВП на стимул, являющийся значимым, целевым в данной задаче (т.е. тот, на который должна последовать реакция), и ВП на незначимый, нецелевой стимул. В подавляющем числе исследований в ВП, зарегистрированных в парадигме oddball с предъявлением задачи на дифференцировку двух тонов выделяют пять основных компонентов: N100 в ВП на незначимый стимул, Р200 в ВП на незначимый стимул, N100 в ВП на значимый стимул, N200 в ВП на значимый стимул, РЗОО в ВП на значимый стимул 1

Таким образом, в парадигме oddball имеется возможность оценивать данные в нескольких направлениях, в т.ч. сопоставляя реакцию на «значимый - незначимый» стимул; выявляя аномалии на определенных, психофизиологически детерминированных этапах обработки слуховой информации. И хотя компоненты ВП имеют несколько генераторов в

1 Для удобства, далее при ссылке на компоненты в тексте пропускалась часть описания, так вместо : «компонент N100 в ВП на незначимый\значимый стимул в парадигме oddball» использовалось «N100 на незначимый\значимый стимул», для других компонентов использовались обозначения: Р200, N200, РЗОО. разных структурах, и последовательность их активации все еще неясна, распределение параметров волн в разных отведениях дает возможность оценивать и топографические особенности нейрофизиологических процессов. Все это стало причиной широкого распространения данной методики в психиатрической клинике, в том числе при изучении шизофрении и послужило основанием для выбора этой методики как основой в настоящей работе.

Данная методика адаптирована для различных модальностей, однако, в подавляющем числе работ при исследовании шизофрении она проводится в слуховой модальности. Причина состоит в том, что по ряду данных, аномалии именно слуховых ВП являются более информативными при шизофрении. Так, например, Mathalon D.H.,et al.(2000) не обнаружили изменения Р300 зрительных ВП даже при самых тяжелых состояниях у больных с данным заболеванием. Следует привести и данные о модально-специфичных аспектах генерации ВП. В исследовании Johnson R. Jr. (1989), проведенном у больных с резекцией средневисочных областей, было показано, что амплитуда Р300 в лобных областях в слуховой модальности снижается при резекции левой височной доли, а в зрительной модальности -при удалении правой височной области. В целом, вопрос этот еще окончательно не прояснен, однако, на основании имеющихся данных, в настоящем исследовании была выбрана методика oddball в слуховой модальности, и далее в тексте приводятся ссылки на научную литературу, в которых были использованы звуковые стимулы (в случае, если речь идет о зрительной модальности, это особо оговаривается).

Следует также сказать, что в подавляющем числе нейрофизиологических исследований когнитивных функций как в психически здоровой популяции, так и при шизофрении, внимание ученых было сконцентрировано лишь на некоторых (преимущественно поздних) этапах обработки информации, оставляя вне поля зрения более ранние этапы, а ведь их особенности могут оказывать существенное влияние на более поздние феномены. Аналогично, исследования слишком часто проводились лишь для нескольких отведений ЭЭГ. Как следствие, структура настоящего исследования была построена таким образом, чтобы на каждом этапе были изучены параметры всех волн слуховых ВП (как минимум в 10 отведениях).

Возвращаясь к упомянутым выше положениям об исследовании шизофрении, необходимо отметить, что нейрофизиологические исследования в аспекте разных этапов заболевания крайне малочисленны. Лишь в последнее время, на фоне данных о том, что более раннее вмешательство определяет более благоприятный исход болезни (Смулевич А.Б., 2005; Harris М. et al., 2005) началось активное изучение нейрофизиологических характеристик во время первого психотического эпизода (Brown К., et al., 2002; Van der Stelt О., et al., 2005; Umbricht D. et al, 2006). Далеки от завершения исследования генетических маркеров предрасположения к болезни (в частности на модели семейных исследований) - здесь число работ больше (Kidogami, Y.et al., 1991; Frangou, S., et al.,1997; Kimble M., et al. 2000; Bramon, E., et al., 2005; Price, G.W., et al., 2006 и др), однако, авторы чаще всего исследовали только компонент Р300, что значительно ограничивает информацию о генетически детерминируемых патогенетических процессах, которые могут протекать до манифестации шизофрении.

Еще одной значимой особенностью проводимого исследования стал мультидисциплинарный подход, который позволяет протестировать роль выявленных нейрофизиологических аномалий относительно других процессов, протекающих в головном мозге в норме и при шизофрении, расширить представления о психофизиологической значимости тех или иных волн ВП. Бурное развитие в последние годы структурных (МРТ) исследований, изучение молекулярно-генетических основ функционирования головного мозга, иммунологических особенностей психических болезней требует синтеза этих данных с результатами нейрофизиологических исследований, однако аналогично тому, что говорилось выше, число работ в этой области (особенно в аспекте молекулярно-генетических и иммунологических работ) исчисляется единицами (Gallinat J., et al., 2003, Bramon E., et al. 2006, Mulert C., et al. 2006).

Таким образом, в проведенном исследовании нейрофизиологический метод анализа особенностей когнитивной сферы дополнялся мульдисциплинарными исследованиями структурно-функциональных особенностей головного мозга, и этот подход был применен к исследованиям в психически здоровой популяции и у больных шизофренией с оценкой динамики патологии на различных этапах заболевания.

Цель и основные задачи исследования

Настоящая работа ставила своей целью определить особенности обработки информации головным мозгом в условиях избирательного внимания (с использованием метода слуховых ВП) в норме и патологии, и вычленить те нейрофизиологические процессы, которые наиболее тесно связаны с патогенезом шизофрении.

Сообразно вышесказанному были сформулированы следующие задачи:

1) Определение особенностей нейрофизиологических механизмов обработки слуховой информации (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) в популяции психически здоровых людей.

2) Выявление аномалий в процессах обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) у больных шизофренией на различных этапах заболевания. Определение взаимосвязей между нейрофизиологическими характеристиками слуховых ВП в парадигме oddball и клиническими особенностями протекания заболевания

3) Сопоставление характеристик процессов обработки слуховой информации с данными о структурно-функциональных особенностях головного мозга, определяемыми методами других наук (психологическим, структурно-морфологическим, иммунологическим, молекулярно-генетическим) и выявление изменения этих взаимосвязей, вызванных болезнью. 5) Синтез полученной информации, определение связи между нарушением механизмов обработки слуховой информации и патогенезом шизофрении. Научная новизна исследования.

Впервые на репрезентативном материале были протестированы все основные компоненты слуховых ВП в парадигме oddball (как маркеры стадий обработки слуховой информации) относительно различных этапов патогенеза шизофрении.

Уникальным в мировом масштабе является определение нейрофизиологических показателей, которые можно рассматривать как генетические маркеры предрасположения к шизофрении, при этом впервые было показано, что числу этих маркеров относится не только редукция амплитуды волны Р300, но также и волны N100 ВП на незначимый стимул.

Впервые были проанализированы корреляции между особенностями протекания нейрофизиологических процессов обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания (по данным всех компонент слуховых ВП) и характеристиками лимбических структур (гиппокамп, миндалина) и хвостатых ядер в норме и при шизофрении, а также с рядом иммунологических и психологических характеристик. Впервые были протестированы ассоциации между полиморфизмом гена СОМТ и параметрами всех волн слуховых ВП в парадигме oddball.

Впервые были проведены исследования изменений параметров слуховых ВП в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода с акцентом на доминирование той или иной симптоматики, впервые в одном исследовании сопоставлялись данные о профиле изменений всех этапов процессов обработки слуховой информации

16 по данным слуховых ВП в парадигме oddball) при разных формах эндогенных психических заболеваний.

Теоретическое значение

Полученные данные значительно расширяют представления о нейрофизиологическом обеспечении обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания, связывают отдельные этапы этой обработки с рядом морфо-функциональных особенностей головного мозга, вносят существенный вклад в понимание нейрофизиологических механизмов, наиболее тесно ассоциированных с патогенезом шизофрении, и механизмов текущего болезненного процесса. Практическая значимость работы.

Результаты настоящего исследования могут быть использованы в психиатрической практике, в частности в виде параклинических маркеров состояния психически больного человека, а также при обследовании групп риска по психическим заболеваниям. Развитие подходов, использованных в данной работе, позволит использовать нейрофизиологические показатели (параметры слуховых ВП в парадигме oddball) также для целей дифференциальной диагностики и прогноза проводимого лечения.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Лебедева, Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1) В психически здоровой популяции в возрасте 18-45 лет этапы обработки «незначимой» слуховой информации (отражающиеся в компонентах N100, Р200) являются процессами со слабой зависимостью от возраста, с малой вариабельностью локализации фокуса компонентов, индивидуальные вариации в параметрах компонент не связаны с надмодальными характеристиками внимания, хотя были получены свидетельства более раннего нарастания процессов оттормаживания «незначимой» слуховой информации у женщин. Процессы обеспечения обработки «значимой» информации протекают сходным образом у мужчин и женщин, однако, отчетливо претерпевают изменения (редукция активности, десинхронизация) с возрастом, при этом минимальное влияние испытывают промежуточные этапы, связанные с классификацией стимулов и обеспечением двигательной реакции.

2) У психически здорового человека гиппокамп, миндалина и хвостатые ядра «включены» в процессы обработки слуховой инфомрации в условиях избирательного внимания. Более быстрое протекание ментальных процессво ассцоиируется с меньшими объемами гиппокампа и миндалины, а в диапазоне волн N200, РЗОО - еще и с меньшими объемами хвостатых ядер в левом полушарии.

3) Аномалии процессов обработки слуховой информации наблюдаются на всех этапах шизофрении, проявляются до манифестации психоза, являются динамически развивающимися, нарастающими параллельно развитию заболевания.

4) Наиболее тесно связанными с патогенезом шизофрении являются две группы процессов: первая - существующая до манифестации болезни и ассоциируемая с редукцией волны N100 на незначимый стимул, отражает нарушения, связанные с циклом восстановления нервного субстрата, обеспечением длительно повторяющихся процессов, может трактоваться в терминах повышенной истощаемости нервного субстрата. Эти процессы связаны в первую очередь со слуховой корой.

Другая группа процессов, также берущая начало до манифестации болезни, связана с редукцией волны РЗОО и отражает структурно-функциональную дефицитарность широкой сети структур мозга, в том числе височной коры (включая и верхнюю височную извилину) лимбических структур, префронтальной коры, теменной коры, базальных ганглий и других, вовлеченных в процессы поддержания рабочей памяти с обновлением контекста, оценки значимости поступившей информации и произведенного действия, обеспечения проводимого действия.

5) Выделенные два типа процессов характеризуются определенной динамикой относительно манифестации и развития шизофрении: так, на этапе первого психотического эпизода второй тип значимо интенсифицировался, в то время как первый практически не усиливался. В то же время, по мере развития болезни происходит как нарастание выраженности обеих этих процессов, так и появление новых патологических изменений.

6) Интенсивность упомянутых выше процессов связана с показателями, определяемыми на других уровнях патогенеза, в т.ч. с иммунологическими, психологическими, структурно-морфологическими аномалиями.

7) Шизофрения приводит к качественному изменению взаимосвязей в структуре межуровневого обеспечения функционирования головного мозга. Так, при шизофрении взаимосвязи между процессами обработки слуховой информации и гиппокампом и миндалиной значительно редуцированы, в противоположность тому, что наблюдается у психически здоровых людей, меньшие объемы тестируемых структур ассоциируются с большими отклонениями в процессах обработки слуховой информации. Также у больных отсутствуют выявленные у психически здоровых людей ассоциации между амплитудой волны РЗОО и полиморфизмом гена СОМТ, однако, значительно в большей степени сопряжены тестируемые

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обсуждая полученные результаты и соотнося их с целью исследования и поставленными задачами, можно говорить о том, что был выявлен ряд ранее неизвестных особенностей протекания нейрофизиологических процессов обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания в психически здоровой популяции и подтверждены закономерности, уже существующие в литературе.

Согласно результатам исследований, в психически здоровой популяции возраста 18-45 лет этапы обработки «незначимой» слуховой информации (отражающиеся в компонентах N100, Р200) являются процессами со слабой зависимостью от возраста, с малой вариабельностью локализации фокуса компонентов, индивидуальные вариации в параметрах компонентов не связаны с надмодальными характеристиками внимания, но были получены свидетельства более раннего нарастания процессов оттормаживания «незначимой» слуховой информации у женщин.

Процессы обработки «значимой» информации слабо зависит от пола, однако, с возрастом выявляется снижение амплитуды начальных этапов обработки информации (N100) и позднего когнитивного потенциала (РЗОО). Первое, вероятно, отражает ухудшение в процессах формирования следа памяти, а редукция активности на поздних этапах обработки слуховой информации может быть вызвана отклонениями в процессах, ассоциируемых с поддержанием рабочей памяти (когда происходит обновление умственной модели окружения), с выделением ресурсов внимания и др. Причиной подобных возрастных изменений очевидно является нарастание аномалий в соответствующей нейрональном субстрате (динамика в период от юношеского до пожилого возраста в виде снижения объемов ряда структур, в т.ч. включая гиппокамп, префронтальную кору (Raz N., et al., 1997; Allen J.S., et al., 2005), редукции белого вещества фронтальных и височных долей (Brickman A.M., et al., 2006) описаны рядом авторов, хотя возрастных изменений в объеме передней поясной извилины обнаружено не было (Raz N et al., 1997)

Таким образом, в норме, процессы обеспечения обработки «значимой» информации протекают сходным образом у мужчин и женщин, однако, отчетливо претерпевают изменения (редукция активности, десинхронизация) с возрастом, при этом минимальное влияние испытывают промежуточные этапы, связанные с классификацией стимулов и обеспечением двигательной реакции. Кроме того, в настоящем исследовании было показано, что в психически здоровой популяции 18-45 лет механизмы, определяющие особенности внимания с вовлечением зрительной модальности (в первую очередь, такие аспекты как переключаемость, внимание в условиях длительного сосредоточения, характеристики непроизвольного внимания) перекрываются с нейрофизиологическими процессами обработки слуховой информации только на поздних этапах, относящихся к временному диапазону после 270 мсек от момента предъявления стимула.

Для механизмов, обеспечивающих обработку слуховой информации, была обнаружена зависимость от объема ряда лимбических и подкорковых структур. Более быстрое протекание ментальных процессов на всех этапах обработки слуховой информации (за исключением диапазонов Р200 и N100 ВП на значимый стимул) ассоциировалось с меньшими объемами гиппокампа и миндалины, а для латентного периода волн на поздних этапах (N200, РЗОО) - еще и с меньшими объемами хвостатых ядер в левом полушарии. При этом амплитуда волн Р200 и N100 на значимый стимул коррелировала с объемом гиппокампа (с обратной зависимостью в первом случае и с положительным знаком - во втором). Выявленные взаимосвязи предполагают «включенность» данных структур в соответствующие нейрофизиологические процессы. В литературе широко распространено мнение о том, что миндалина и гиппокамп не являются генераторами волн слуховых ВП, в первую очередь РЗОО (Nishitani N., et al. 1999; Onifrj M. et al. 1991), т.к. после хирургических вмешательств эта волна продолжает регистрироваться. Однако на основании полученных данных, следует все же предположить, что эти лимбические структуры входят в нейрональную сеть, обеспечивающую обработку слуховой информации, хотя непосредственная величина их активации может быть невысокой.

Анализ иммунологических характеристик (маркера врожденного иммунитета - активности лейкоцитарной эластазы и маркера приобретенного иммунитета уровня аутоантител к фактору роста нервов) не выявил их сопряженности с параметрами слуховых ВП в парадигме oddball у психически здоровых людей.

И, наконец, анализ ассоциаций между параметрами волн слуховых ВП и полиморфизмом гена СОМТ (проведенный у психически здоровых людей с генетическим отягощением - родственников первой степени родства больным шизофренией) выявил связь между генотипом Met/Met (ассоциируемым с большей активностью дофамина в префронтальной коре) и «лучшим» обеспечением процессов обработки «значимого» стимула -более быстрым протеканием процессов первичной обработки физических параметров, классификацией значимых стимулов (отражающихся в ЛП волн N100, N200) и большей активностью или синхронизацией активности нейрональных сетей, связанных с оценкой значимости стимула, обеспечения реакции, выбора плана действий (ассоциируемых с волной РЗОО).

При переходе к результатам, полученным при анализе слуховых ВП в группах больных шизофренией и рядом других психических расстройств, можно отметить, что аномалии процессов обработки слуховой информации наблюдаются на всех этапах патогенеза шизофрении. Так, по результатам исследования непораженных родственников первой степени родства больных шизофренией, в совокупности с данными о наследуемости параметров слуховых ВП и их связи с шизофренией, имеются основания предположить, что редукция биоэлектрической активности в диапазоне N100 на незначимый стимул и диапазоне РЗОО является маркером предрасположения к шизофрении, испытывающим значительное влияние генетических факторов и может быть выявлена у будущих больных еще до манифестации заболевания. Установлено, что замедление волны РЗОО испытывает на себе как генетические, так и средовые влияния, и не может быть однозначно отнесено к маркерам предрасположения.

В период первого психотческого эпизода эти аномалии сохраняются (снижение амплитуды N100 на незначимый стимул) и даже усиливаются (снижение амплитуды РЗОО, увеличение ее ЛП). Независимо от доминирования той или иной симптоматики, у всех больных также обнаруживается снижение амплитуды волны N100 на значимые стимулы (уровня достоверности оно достигает преимущественно в височных отведениях - т.е. наблюдается параллелизм относительно волны на незначимый стимул). Можно предположить, что при переходе барьера здоровье-болезнь, несколько интенсифицируются процессы, связанные со слуховой корой, возможно, вследствие редукции серого вещества, не исключены нарушения в проекциях к лимбическим структурам, а также фронтальной коре. Нельзя исключить, что на нейрофизиологическом уровне это проявляется в редукции т.н. негативности рассогласования (MMN) -связываемой с процессами автоматического сопоставления поступающих звуков со следом памяти. Так, было показано, что на момент первого психотического эпизода амплитуда MMN коррелирует с объемом серого вещества в зоне Гешля (Salisbury DF et al., 2007), и редуцирована у больных шизофренией (Oades RD et al., 2006).

В то же время ряд нейрофизиологических изменений может быть связан с доминированием той или иной психопатологической симптоматики: нарастание максимума волны N200 было достоверно замедлено у больных с доминированием кататонической симптоматики и отсутствовало у больных с аффективно-бредовой симптоматикой. Необходимо подчеркнуть, что в выборке больных шизоаффективным психозом, обследованной на другом этапе настоящей работы, также отсутствовали изменения N200, что может отражать различия в механизмах, лежащих в основе патологии шизофрении и шизоаффективного психоза. Данный факт был выявлен впервые, и, может быть связан с меньшей пораженностью структур - вероятных генераторов волны, например таких, как височная кора, включая ассоциативную кору, первичные моторные зоны, мозжечок (Calhoun V., et al. 2007), гиппокамп (Egan M.F. et al. 1994; O'Donnell В., et al. 1993) и другие, связанные с функцией классификации стимула и обеспечения моторной реакции, у больных с шизоаффективным психозом.

В группе больных с первым психотическим приступом с преобладанием галлюцинаторно-бредовой симптоматики не выявлялось изменений волны Р200, что предполагает относительную сохранность в этой группе процессов оттормаживания незначимого стимула, по крайней мере, на начальном этапе болезни. Внешне это противоречит предположению Костандова Э.А, с соавт. (1993) о том, что нарушение оттормаживания незначимой информации является основой позитивных расстройств, однако, здесь, видимо, стоит подчеркнуть, что «избыточность» берет свое начало не столько в обработке мозгом незначимых, нецелевых звуков как целевых, сколько в патологических процессах в диапазоне РЗОО, когда происходит оценка значимости поступившей информации и произведенного действия.

Наконец, у больных с длительностью заболевания после манифестации несколько лет, аномалии нейрофизиологических характеристик выражены в значительно большей степени и захватывают все этапы обработки слуховой информации: выявляется редукция биоэлектрической активности всех компонентов ВП (кроме волны N200), а также замедление поздних когнитивных потенциалов, что, скорее всего, является следствием «нейродегенеративных» изменений при этом заболевании (Csernansky JG, 2007).

Следует также сказать, что выявленные аномалии обработки слуховой информации при шизофрении не являются специфичными и регистрируются и в других нозологических группах (аффективные расстройства, шизоаффективный психоз, шизотипическое расстройство). Общим для всех тестируемых групп являлась редукция волны N100 ВП на незначимые стимулы и увеличение латентного периода волны РЗОО. Одновременно, при аффективных расстройствах регистрировалось замедление всех этапов обработки слуховой информации без аномалий амплитудных показателей (за исключением вышеупомянутой волны N100 на незначимые стимулы), что предполагает минимальное нарушение функций обработки слуховой информации. Также относительно слабо выраженными были аномалии в группе с шизотипическим расстройством (где наблюдалось лишь замедление поздних этапов без изменения их амплитудных параметров). В то же время в группе больных с шизоаффективным психозом отклонения параметров слуховых ВП были максимально близки к тем, что регистрируются при шизофрении за исключением волны N200 (что предполагает относительную сохранность у них процессов классификации стимула и обеспечения двигательной реакции).

Вместе с тем, при динамическом наблюдении больных шизофренией выявлен факт модуляции амплитудных параметров волн N100 на незначимый стимул и РЗОО выраженностью психопатологических расстройств - улучшение состояния (оцениваемое по динамике шкалы PANSS) сопровождается тенденцией к «нормализации» данных показателей. При этом, первый нейрофизиологический показатель больше зависит от общей клинической оценки состояния больного (по шкале PANSS), в то время как амплитуда РЗОО ассоциируется преимущественно с выраженностью позитивной симптоматики (оцениваемой по той же шкале).

Таким образом, процессы, стоящие за изменением параметров слуховых ВП при шизофрении, проявляются до манифестации болезни, являются динамически развивающимися, нарастающими параллельно течению заболевания, вместе с тем, выраженность некоторых из этих процессов может модулироваться состоянием больного - с тенденцией к «нормализации» при улучшении клинического состояния.

Обнаруженные межуровневые корреляции у больных шизофренией могут анализироваться в плане взаимосвязей между различными маркерами шизофрении. С другой стороны, подобные корреляции позволяют, как и в психически здоровой популяции, оценить перекрываемость механизмов тех или иных процессов или характеристик, определяемых методами разных наук. В этом аспекте можно сказать, что максимальная сопряженность с маркерами шизофрении (определенными другими методами) была выявлена для редукции амплитуды компонента РЗОО - этот феномен наблюдался параллельно с расширением боковых желудочков (здесь также выявлялась зависимость и с увеличением ЛП данного компонента), дефицитарностью объема и устойчивости внимания. Также у больных шизофренией выявлялась взаимосвязь между редукцией РЗОО и обострением врожденного иммунитета, меньшими объемами хвостатых ядер.

Аномалии внимания (устойчивость, объем) коррелировали со снижением амплитуды N100 на незначимый стимул, однако, изменения данного компонента не были связаны с параметрами тестируемых морфологических структур головного мозга, и были связаны с маркером приобретенного иммунитета.

Расширение боковых желудочков и меньшие объемы миндалины коррелировали с меньшей амплитудой волны Р200.

Достаточно сложная картина взаимосвязей была выявлена для волны N200 - так, большая ширина боковых желудочков коррелировала с более сниженной амплитудой этой волны в лобных и височных отведениях, но одновременно с большей амплитудой данного компонента в центро-теменных зонах и более коротким его латентным периодом (т.е. более локализованным фокусом в центро-теменных зонах). Большие объемы хвостатых ядер и меньшие объемы правого гиппокампа также коррелировали с меньшей амплитудой N200.

И, наконец, амплитуды N100 на значимый стимул были тем меньше, чем больше были объемы хвостатых ядер, выше показатели уровня антител к фактору роста нервов, также данный компонент был более замедлен при больших значениях показателя обострения врожденного иммунитета.

Сопоставление данной структуры корреляций с той, что регистрируется в психически здоровой популяции, позволяет сделать вывод о качественно разных межуровневых зависимостях в норме и при шизофрении.

В первую очередь обращает на себя внимание отсутствие выраженных корреляций с параметрами гиппокампа и миндалины, которые были характерны для здоровой популяции, что может быть вызвано, например, нарушением процессов «включения» данных структур в генерацию процессов обработки слуховой информации. Качественно изменены были также структуры взаимосвязей с иммунологическими и молекулярно-генетическими параметрами.

В целом, синтезируя результаты, полученные в настоящей работе, с данными научной литературы, может быть выдвинута гипотеза о взаимосвязи аномалий нейрофизиологических механизмах процессов обработки слуховой информации с патогенезом шизофрении.

Полученные данные с очевидностью подтверждают тот факт, что наиболее ассоциируемыми с патогенезом шизофрении (проявляющимися на всех этапах заболевания, связанными с характерными для данного заболевания клиническими и патопсихологическими характеристиками) являются процессы, отражающиеся в аномалиях волн N100 ВП на незначимый стимул и РЗОО. Следует отметить, что если второй компонент ВП часто обсуждается в данном контексте, то относительно первого настоящая работа является первым таким широкомасштабным исследованием в мировой литературе.

В этой связи стоит рассмотреть подробнее существующие представления о психофизиологических процессах, происходящих в головном мозге во временных интервалах, соответствующих данным волнам ВП и о вовлечении тех или иных структур мозга в эти процессы.

Согласно имеющимся научным представлениям, во время выполнения головным мозгом задачи в парадигме oddball выделяют два типа процессов. Первые, получившие в англоязычной литературе название "top-down", связываются с «установкой», поддержанием «плана действия», хранением и извлечением из памяти данных о параметрах стимулов и т.д. Вторые (T.H."bottom-up"), определяются непосредственно процессами обработки стимулов.

Как предполагается, во временном интервале волны N100 осуществляется «кодировка» физических характеристик звука в первичной слуховой коре. Затем происходит сопоставление между поступившей «информацией» и имеющейся в памяти, после чего (в случае незначимого стимула) «включаются» активные процессы его оттормаживания (обзор Giard М et al., 2000), хотя последнее попадает уже во временной интервал следующего компонента, т.е. Р200.

Помимо первичной слуховой коры, в данные процессы, вероятнее всего, вовлечена ассоциативная слуховая кора, фронтальные или префронтальные зоны коры, а также гиппокамп и миндалина (последнее подтверждается и данными настоящей работы). Ряд авторов особо подчеркивает роль передней поясной извилины, как структуры, которая осуществляет дифференцировку поступающей информации (Grottaz-Herbette S., Menon V., 2006). Авторы предполагают, что различение значимого/незначимого стимула происходит в период около 160 мсек, однако в другом исследовании ученые относят эти процессы к более раннему периоду, разделяя компонент N100 на два субкомпонента - первый (90-100 мсек) который связывается ими с активацией слуховой коры, и второй (120-130 мсек) - ассоциируемый с активацией передней поясной извилины (Mulert С., et al., 2001)

В свою очередь, во временном интервале волны РЗОО, как считается, проходят процессы, связываемые с обновлением контекста, активацией следов памяти, оценкой значимости поступающей информации и завершением ее обработки. Подобный широкий функциональный диапазон обеспечивается распространенной активацией морфологического субстрата, включая такие структуры мозга, как (по данным разных авторов), верхнюю височную извилину, префронтальную кору, теменную кору, гиппокамп, таламус, поясную извилину, базальные ганглии и др.

Снижение амплитуды N100 в ВП на незначимый стимул и амплитуды РЗОО может быть следствием целого ряда процессов. Являются ли они относительно независимыми или ассоциируются с определенными аномалиями, специфичными только для обоих этих временных периодов? Данные, полученные в настоящей работе, свидетельствуют в пользу того, что «перекрывание» механизмов данных процессов является неполным: так, структура корреляций, например, с активностью лейкоцитарной эластазы или шириной боковых желудочков не включает амплитуду N100 ВП на незначимые стимулы, разными оказываются взаимосвязи с клиническими оценками состояния больного.

Рассмотрим причины редукции амплитуды биоэлектрической активности, которые валидны для первого компонента ВП на незначимый стимул. Снижение амплитуды N100 может быть вызвано рядом процессов (которые могут быть как обособленными, так и перекрывающимися друг с другом).

1) Нарушения на предыдущих этапах обработки слуховой информации (и в соответствующих структурах). Если рассматривать данные о параметрах слуховых вызванных потенциалов ствола мозга, то большинство исследователей все же не находит аномалий при шизофрении. (Josiassen RC et al, 1980, Pfefferbaum А, с соаавт., 1980), хотя в некоторых работах было обнаружено замедление латентных периодов пиков N3 and N5 (Harell М, et al., 1986).

Намного больший объем исследований связан с процессами, которые отражаются в предшествующей N100 волне Р50. И хотя для ее регистрации, как правило, используется другая парадигма, данные литературы подчеркивают существование аномалий Р50 (отсутствие свойственной норме редукции), которые связываются с нарушениями процессов т.н. «сенсорного фильтра», с увеличением объема обрабатываемой «незначимой» информации, (N. Boutros et al, 2004). Однако, в этом случае авторы описывают увеличение амплитуды следующего компонента, т.е. N100 (Freedman, R. et al., 1983), что явно отсутствовало в настоящей работе.

2) Аномалии в структуре и функциях первичной слуховой коры - одного из основных субстратов волны N100. В пользу подобного предположения говорят данные об измененной тонотопии первичной слуховой коры при шизофрении (Rojas D.C., et al., 2002) . Также были обнаружены снижение объема тел пирамиднных нейронов в 3 слое первичной слуховой коры (зона 41), которые связываются преимущественно с т.н. «bottom-up» процессами (Sweet R. et al., 2004). С другой стороны, в работе Kiehl К., Liddle Р. (2001) с использованием фМРТ не выявлялись различия в активации первичной слуховой коры у больных шизофренией и здоровых испытуемых.

3) Нарушения, связанные с изменением цикла восстановления нервного субстрата, обеспечением длительно повторяющихся процессов, удержанием уровня бодрствования, Как следует из особенностей регистрации ВП в методике oddball, волны ВП на незначимый стимул усредняются по значительно большему числу предъявлений, чем ВП на значимый стимул, поэтому упомянутые выше нарушения могут быть причиной того, что при шизофрении амплитуды N100 на незначимый стимул достоверно ниже, чем в норме.

Так, прямое влияние уровня бодрствования на амплитуду N100 обсуждалось в целом ряде работ (обзор Garcia-Larrea L., et al., 1992; Shelley A.-M., et al., 1999). В этой связи, однако, следует заметить, что изменение (снижение) уровня бодрствования все же предполагает сходные изменения и в отношении других компонентов, кроме N100 и РЗОО.

Интересно, что в норме при повторном предъявлении стимулов наблюдается редукция амплитуды N100 (феномен т.н. «привыкания»), данные литературы по этой теме подробно разбираются в обзоре Budd Т. W, et al. (1998), при этом авторы на основании своих экспериментальных работ показывают, что в первую очередь это связано с фактором рефрактерности. Вполне возможно, что одной из основных черт шизофрении является аномалия, объясняемая в терминах более быстрой «истощаемости» нейронального субстрата, а значимыми факторами здесь могут быть аутоиммунные процессы, нарушения функции глии или микроциркуляции, неоднократно показанные при этом заболевании (Смирнов В.К, 1982, Hanson D, Gottesman I, 2005, Uranova N. et al, 2001).

Аргументами «за» данное предположение являются данные о снижении амплитуды N100 при шизофрении при использовании других методик, в том числе с простым предъявлением последовательности звуков без вовлечения избирательного внимания (Lifshitz К et al, 1987).

В этой связи возникает вопрос, почему аналогичный дефицит не проявляется для другой волны, также усредняемой по большему числу стимулов - Р200. Вероятной причиной здесь может быть то, что, этот компонент, отражающий тормозные процессы, определяется активностью несколько иных структур (и/или нейромедиаторных систем) мозга, состояние которых более сохранно.

Следует отметить, что «вовлеченными» могут оказаться различные структуры в сети, включающей первичная - вторичная слуховая кора -префронтальная кора - передняя поясная извилина - гиппокамп и др. В работе Mathalon D.H, et al. (2004) было высказано предположение, что первопричиной является нарушение височно-лобных связей, однако, данные настоящего исследования не исключают и более обширной топографии «поражения».

В целом, вероятнее всего, причина более низкой амплитуды N100 при шизофрении включает в себя несколько указанных факторов, однако, в первую очередь это процессы связанные с нарушением рефрактерности. Указание на дефицитарность ряда структур помимо первичной и вторичной слуховой коры и вместе с тем наличие некоторой «истощаемости» нервного субстрата хорошо согласуется с полученными в настоящей работе данным о выраженной корреляции волны N100 ВП на незначимые стимулы с надмодальными нарушениями внимания при шизофрении, предположении о возможном существовании данных процессов до начала болезни, корреляциям динамики амплитуды с динамикой суммарного балла по шкале PANSS. Более того, факт частой встречаемости данной нейрофизиологической аномалии в нозологически различных группах психически больных позволяет предположить, что данный феномен может быть маркером ряда болезней, как круга шизофрении, так и аффективных расстройств.

Переходя к обсуждению волны РЗОО было бы логично использовать тот же подход, выделяя несколько разных процессов и рассматривая их как с точки зрения психофизиологической значимости, так и структурно-морфологического обеспечения. Здесь также можно предполагать нарушения в структурах, которые связываются с генерацией РЗОО (передней верхней височной извилине, таламусе, теменной внутренней и верхней дольках, передней и задней поясной извилине, правой латеральной лобной коре, гиппокамп, базальные ганглии), что проявляется в аномалиях внимания, а также процессах поддержания рабочей памяти с обновлением контекста, оценки значимости поступившей информации и произведенного действия. С другой стороны, необходимо оценить степень влияния процессов, предшествующих волне РЗОО или происходящих параллельно, в первую очередь это касается обеспечения двигательных реакций. В ряде работ корреляции времени реакции были найдены с ЛП и амплитудой РЗОО (Holm A., et al. 2006), в то время как в других (Michaelwski H.J., et al., 1986) корреляции обнаруживались с ЛП N200. Учитывая тот факт, что время реакции даже у больных часто попадает в диапазон 250-450 мсек, можно предположить, что процессы обеспечения двигательной реакции могут протекать параллельно с теми, что связываются с когнитивной составляющей РЗОО. Вероятность наложения на РЗОО потенциалов, связанных с движением, обсуждалась в литературе (Salisbury, D.F.,et al., 2001) и была признана существующей, особенно для центральных зон контралатеральных доминирующей руке. С другой стороны, выраженная редукция РЗОО обнаруживается и при использовании парадигмы, где требуется считать целевые стимулы в уме, что исключает значимое влияние данного фактора.

Обсуждая редукцию РЗОО с точки зрения нарушения ряда психофизиологических процессов, нельзя не упомянуть один из них, который достаточно редко рассматривается в литературе. Дело в том, что на период данной волны приходится еще и завершающий этап в обработке информации в предложенной парадигме на избирательное внимание, т.е. происходит оттормаживание всей обработанной информации (Rockstroh В., et al., 1996). В этом аспекте снижение амплитуды могло бы означать недостаточную активность тормозных процессов и возможно дальнейшую обработку информации, однако, например, данные по параметрам т.н. «поздней медленной волны» (следующей за РЗОО) указывают на ее редукцию аналогично РЗОО (Galletly С. et al., 2007) и все же исключают данное предположение.

Рассматривая РЗОО при шизофрении, необходимо упомянуть такое изменение ее параметров как увеличение латентного периода. Замедление поздних когнитивных процессов выявлялось как потенциальный маркер предрасположения к шизофрении в ряде исследований, обнаруживалось оно и в некоторых семейных выборках в настоящей работе. Тем не менее, как было показано здесь и в работах других авторов, для данного показателя наблюдается высокий процент влияния средовых факторов, что не исключает возможности сопряженности этой аномалии с шизофренией, но не позволяет использовать ее как надежный маркер заболевания.

Касательно потенциального морфологического субстрата наблюдаемых нейрофизиологических изменений, следует отметить, что в большинстве МРТ исследований в группах риска были выявлены значимые изменения, сходные с теми, что наблюдаются у больных шизофренией.

Так, у испытуемых из группы риска по сравнению с контролем обнаруживалось снижение плотности серого вещества в височных долях, правой лобной и теменной долях, а у тех, у кого через 2-3 года произошла манифестация болезни, отмечались также изменения в левой височной доле и правом отделе мозжечка. (Job D.E., et al., 2005), в другом исследовании у тех испытуемых из группы риска, кто позже манифестировал, были обнаружены меньшая плотность серого вещества в островке справа, нижней лобной и верхней височной извилинах (Borgwardt S.J., et al., 2007), в группе риска были выявлены также редукция гиппокампа (Wood S.J., et al., 2005; Phillips L.J., et al., 2002), хотя последние авторы обнаружили, что это более выражено у больных с т.н. «спорадическими» случаями.

Подобные факты - наличие структурных изменений даже у тех испытуемых из группы высокого риска, кто на период наблюдения не заболел, согласуется с выводом настоящей работы о том, что наличие нейрофизиологических аномалий N100 на незначимый стимул и РЗОО -вероятных генетических маркеров предрасположения не является обязательным для развития шизофрении.

Подводя итоги настоящей работы, нельзя не остановиться на двух вопросах, имеющих принципиальное значение. Во-первых, какое влияние на полученные данные оказывал фактор терапии, и, во-вторых, являются ли обнаруженные закономерности (например, в аспекте «истощаемости» субстрата) модально-специфичными?

ВЛИЯНИЕ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ

В работах Pfefferbaum A. et al., (1989) и Ogura C.et al., (1991), указывалось, что больные без лечения и на фоне лечения отличались друг от друга по характеристикам ВП. А в исследовании Hirayasu Y.et al. (1998) при сопоставлении групп больных шизофренией, никогда не леченных, ранее получавших лечение и контроля, амплитуда РЗОО была сходным образом достоверно меньше в обеих группах больных (что, по мнению авторов, предполагает слабое влияние фармакотерапии), в то время как латентные периоды N200, РЗОО были увеличены у больных, ранее получавших лечение по сравнению с больными никогда не леченным и нормой (т.е. эти параметры предположительно испытывали влияние действия психотропных препаратов).

Coburn К. et al., (1998), приводят данные о том, что нейролептики снижают ЛП РЗОО в центро-теменных зонах до контрольных значений. Амплитуда РЗОО достоверно росла (преимущественно в лобно-центральных зонах), однако, даже после лечения оставалась достоверно ниже, чем в контрольной группе психически здоровых испытуемых. Gonul A., et al. (2003) и Schall U., et al. (1998) получили сходные данные о нарастании амплитуды РЗОО по результатам лечения различными нейролептиками.

Относительно других волн ВП данных значительно меньше - так, в работе Ford J., et al. (1994) было обнаружено, что ЛП N100 ВП на незначимые стимулы снижался, а амплитуда Р200 нарастала при приеме нейролептика (только для слуховой модальности).

Anderer P. et al. (2002) показали, что транквилизаторы увеличивают ЛП РЗОО, прием галопиридола приводит к снижению активности структур мозга, не вовлеченных в генерацию N100 ВП на незначимый стимул и РЗОО, антидепрессант повышал амплитуду N100 и РЗОО во многих зонах мозга (особенно в левой префронтальной коре). В исследованиях на здоровых добровольцах (Urata J., et al., 1996) было показано, что бензодиазепины увеличивают ЛП и снижают амплитуду РЗОО.

С другой стороны, в целом ряде работ было показано отсутствие влияния проводимой фармакотерапии, например, на параметры РЗОО

O'Donnell В., et al, 1995; Weir N. et al., 1998; Bramon E., et al., 2004). Ha основании собственных данных, J.Ford et al. (1994) не обнаружили влияния терапии на N100, N200, РЗОО и предположили, что выявляемые другими авторами различия между группами без терапии и на терапии связаны, скорее, с тем, что эти больные различаются по тяжести заболевания и у второй группы больных терапия не может быть отменена. В исследованиях на здоровых добровольцах также не выявллось влияние нейролептиков на РЗОО (Hubl D.,et al., 2001).

В целом, следует признать, что используемые в психиатрической клинике препараты, которые оказывают выраженное действие в первую очередь на дофаминэргическую и серотонинэргическую системы мозга, обладают способностью влиять на нейрональную активность, а, значит, параметры ВП. Однако, совпадение данных об аномалиях ВП у больных, никогда не принимавших препараты и находящихся на терапии, свидетельствует, что эффекты медикаментации следует рассматривать, преломляя через фактор заболевания как такового и клинического состояния больного человека. Относительно проводимого исследования следует также упомянуть, что при изучении межуровневых сопряжений исследования проводились максимально приближенно друг к другу, что позволяет элиминировать влияние фактора терапии.

МОДАЛЬНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ ВЫЯВЛЕННЫХ

ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ

Обращаясь к этому вопросу, необходимо подчеркнуть противоречивость данных. Так, Wood S.M., et al., (2006) не обнаружили редукции N100 зрительных ВП на незначимый стимул при шизофрении, Potts G.F., et al. (2002) описывали редукцию волны N200 без изменения РЗОО. Исследования в группах риска, с использованием парадигмы oddball в зрительной модальности (Davenport N.D., et al, 2006) показали сходную редукцию зрительных РЗОО у больных и их сибсов, аналогичные данные у родственников больных приводились Sponheim S.R, etal. (2006), однако при этом авторы описывали увеличение амплитуды ранних компонент. Yeap S, et al. (2006) рассматривают в качестве эндофенотипа редукцию Р1 (ВП на предъявление паттерна шахматной доски). Katsanis J, et al. (1996) не выявили различий по параметрам зрительных ВП (предъявление стимулов 4 интенсивностей) между больным и во время первого эпизода, их родственниками и нормой. Даже этого малого перечисления достаточно, чтобы подчеркнуть определенную модальную специфичность обнаруженных закономерностей, что вероятнее всего, связано с большим вовлечением височных отделов в генерацию слуховых ВП.

РЕЗЮМЕ

Суммируя полученные данные с данными литературы, можно предположить, что в группах риска, у испытуемых вероятных носителей генов предрасположения к эндогенным психическим заболеваниям, наблюдается определенный диапазон патологических, динамически развивающихся аномалий обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания. Один из полюсов данного континуума связан с процессами, происходящими, вероятнее всего, в верхней височной извилине и проявляющимися в виде нарушений, связанных с циклом восстановления нервного субстрата, обеспечением длительно повторяющихся процессов, повышенной истощаемостью нервного субстрата.

Другой полюс определяют отклонения в процессах обработки слуховой информации, ассоциируемые с поддержанием рабочей памяти, оценкой значимости поступившей информации и произведенного действия, обеспечением проводимого действия. В основе наблюдаемых аномалий лежит накапливающаяся структурно-функциональная дефицитарность широкой сети структур мозга, в том числе гиппокампа, миндалины, базальных ганглиев и ряда других. Подобные изменения в целом, являются более специфичными именно для развития шизофрении. В период манифестации психоза, и, вероятно, непосредственно до этого, происходят качественные изменения в упомянутых выше процессах, на фоне заболевания выраженность именно этих процессов ассоциируется с продуктивной психопатологической симптоматикой.

И, наконец, с течением заболевания формируется более устойчивый патологический паттерн, с вовлечением всех этапов обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания, что сопряжено с выраженностью психопатологических расстройств и психологических аномалий внимания. Вместе с тем, обнаруживаются зависимости патологического нейрофизиологического паттерна от распада морфо-функциональных связей в нейрональном субстрате обработки слуховой информации, ведущих к гиппокампу и миндалине, выявляется значимая редукция влияния генетических факторов, свзанных с вариабельностю активности дофамина в префронтальной коре, значимым модулирующим фактором становится состояние иммунной системы.

Подводя итог, следует сказать, что наиболее перспективными в аспекте дальнейших исследований в аспекте практического применения данных настоящего исследования могли бы быть исследования степени перекрытия упомянутых выше двух групп процессов в группах риска, влияния этого показателя на выраженность предрасположения к заболеванию и возможности создания на основе выделенных закономерностей показателей для целей генетического консультирования. Другим направлением является дифференцировка различных нейрофизиологических процессов, протекающих одновременно во временных диапазонах отдельных волн с возможно более индивидуально специфичными оценками состояния когнитивной сферы для каждого больного, что может иметь важное значение как параклинический показатель с прогностическими и дифференциально-диагностическими целями.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Лебедева, Ирина Сергеевна, Москва

1. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Шизофрения и когнитивный дефицит// Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. -N. 3. -С. 6-12

2. Балашов А.М, Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. - Т.8. -N.6 - С.4-9

3. Вартанян М.Е. Современные аспекты генетики мультифакториальных заболеваний// Вопросы общей генетики. М. Наука. - 1981. - С.441-448

4. Вовин Р.Я., Морозов В.И., Бакурович А.Я. и др. Изучение морфологических особенностей головного мозга больных шизофренией методом компьютерной томографии// Ж.невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1989. - Т.89. -N.7. - С.52-57

5. Воробьева Е.В. Интеллект и мотивация достижения: психофизиологические и психогенетические предикторы. Автореф. докт.психол.наук/Ростов-на-Дону. 2007. - 47С.

6. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике/ Изд-во Таганрогского государственного радиотехнического университета. Таганрог. - 1997. - 147С.

7. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Любов Е.Б. Клиника первого психотического эпизода (дневной стационар или отделение с режимомдневного стационара, профилированные для помощи больным с первым эпизодом шизофрении).Методические рекомендации. 2003. - Москва.

8. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а-1 протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом// Вопросы мед. химии. 1994. - Т.40. - N3. - С.20-25

9. П.Зейгарник Б.В. Патопсихология/ Издательство Московского университета. Москва. - 198612.3енков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. М, 1991. - 347 С.

10. Иваницкий A.M., Стрелец В.Б., Корсаков И. А. Информационные процессы мозга и психическая деятельность. М.Наука. 1984. - 135 С.

11. Кал еда В.Г. Первый приступ юношеского эндогенного психоза (клинико-психопатологическое, клинико-патогенетическое и клинико-катамнестическое исследование)/ Автореф. докт. мед.наук. Москва. -2007.-40С.

12. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервнопсихических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы/ Автореф .дис. доктора мед. наук. М. - 1997. - 44С.

13. Клюшник Т.П., Лидеман P.P. Аутоиммунные механизмы в генезе нарушений развития нервной системы// Вестн.Рос.Акад.Мед.наук. -2001. Т.7. - С.32-34

14. Кирпиченко А.А, Нейрофизиологические аспекты шизофрении. Минск, «Беларусь». - 1978.- 112 С.

15. Костандов Э.А., Захарова Н.Н., Рещикова Т.Н„ Чакьров В.Е. Нарушение механизма селекции информации у больных шизофренией// Ж.неврологии и психиатр.им С.С.Корсакова. 1993. - Т.93. - С.55-58

16. Критская В.Г, Мелешко Т.К. Экспериментально-психологическое исследование эндогенных психозов юношеского возраста// Психиатрия. -2003. -N5.-C.41-45

17. Критская В.П, Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф. Патология психической деятельности при шизофрении: мотивация, общение, познание. М. -1991.-С.35

18. Лильин Е.Т, Трубников В.П, Ванюков М.М. Введение в современную фармакогенетику/М.Медицина. 1984. - 141С.

19. Магомедова М.В. Соотношение социального функционирования и нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством на раннем и отдаленном этапе болезни/ Автореф. канд.мед.наук. Москва - 2003.

20. Мачинская Р.И.Нейрофизиологические механизмы произвольного внимания (аналитический обзор)// Журн.высшей нервной деятельности и нейрофизиологии. 2003. - Т.53. - N2. - С.133-150

21. Плотников В.В„ Татаренко Е.Е. Интеллектуальная деятельность на разных стадинях приступообразной шизофрении// Ж.неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1978. - Т. 78. - N6. - С.884-888

22. Поляков Ю. Ф. Патология познавательной деятельности при шизофрении/Москва. 1974.

23. Ревенок Е.В., Гнездицкий В.В., Калашникова JI.A. Различия параметров РЗОО, нейропсихологического профиля и когнитивных нарушений при деменции коркового и подкоркового типов//Физиология человека. 2001 . - Т. 27. - N3. - С. 42-53.

24. Рутман Э.М. Вызванные потенциалы и их использование в психофизиологических исследованиях/ В кн.: Естественнонаучные основы психологии. Под. ред. А.А. Смирнова, А.Р. Лурия, В.Д. Небылицына. Москва. - Педагогика. - 1978. - С. 278-294

25. Савина Т.Д. Особенности амплитудных показателей вызванных потенциалов у здоровых людей и больных шизофренией при восприятии стимулов разной значимости//Ж. неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1974. - Т.74. - N6. - С.1855-1858

26. Савина Т.Д. Об особенностях внимания у больных шизофренией с разной степенью выраженности дефекта// Ж. Неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1980. Т.80. - N12. - С.1846-1850

27. Савина Т.Д., Серебрякова Т.В. К вопросу об особенностях нарушения психической активности у больных шизофренией// Ж. Неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1985. - Т.85. -N.12. - С.1819-1825

28. Свардоский А.И., Туркин A.M. Динамика отека мозга при тяжелой черепно-мозговой травме (компьютерно-томографическое и магнитно-резонансное исследование)// Вопросы нейрохирургии. 1991. - N.5. -С.20-26

29. Сидорова М.А., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Особенности нейрокогнитивных расстройств у больных шизоаффективным психозом и приступообразной шизофренией юношеского возраста// Психиатрия. -2004.-N6.- С. 15-21

30. Смирнов В.К. Микрогемодинамика и особенности капиллярной проницаемости при шизофрении// Ж. неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1982. - Т.82. - N5. - С.70-75

31. Смулевич А.Б. Неманифестные формы шизофрении психопатология и терапия// Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2005. -T.105.-N5.-C. 4—10

32. Снежневский А.В. Синдромологичесая и нозологическая классификация психической патологии. Руководство по психиатрии/Москва, Медицина. -1983.-230 С.

33. Сторожакова Я.А., Холодова О.Е. Первый психотический эпизод: клинико-социальные и организационные аспекты// Социальная и клиническая психиатрия. 2000. - Т. 10. - N 2. - С. 74-80

34. Стрелец В.Б. Исследование биоэлектрической активности мозга больных шизофренией с помощью вызванных потенциалов// Ж. неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1968. -Т.68. -N1. - С.62-68

35. Стрелец В.Б. Структура внутрикорковых связей на различных этапах восприятия в норме, при истерической психопатии и при шизхофрении// Ж. Неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1981. - Т. 81. - N9. -С.1347-1353

36. Тиганов А.С. Эндогенные психические заболевания. Москва. - 1987.

37. Файвишеский В.А., Фокина А.В., Граборова Н.И. Изучение некоторых биологических показателей у родственников больных ядерной шизофренией// Ж.неврологии и психиатрии им.С.С.Корскакова. 1973. -Т.73. - N9. - С.1398-1402

38. Щербакова И.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-прогредиентной шизофрении// Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. Т. 105.-N3.-С. 43-46

39. Abernethy L.J., Cooke R.W., Foulder-Hughes L. Caudate and hippocampal volumes, intelligence, and motor impairment in 7-year-old children who were born preterm// Pediatric Res. 2004 - V.55. - N5. - P.884-893

40. Allen J.S., Bruss J., Brown C.K., Damasio H. Normal neuroanatomical variation due to age: the major lobes and a parcellation of the temporal region// Neurobiol. Aging. 2005. - V.26. -N9. - P.l245-1260

41. Ally B.A., Jones G.E., Cole J.A., Budson A.E. The P300 component in patients with Alzheimer's disease and their biological children// Biological Psychology. -2006,- Y.72. N2. - P.180-187

42. Amado-Boccara I., Danion J.M. Cognitive impact of antidepressants// Encephale. -1994. Spec. N1. - P.215-222

43. Anderer P., Pscual-Marqui R., Semlitsch H., Saletu B. Eclectrical sources of P300 event-related brain potentials revealed by low resolution electromagnetic topography. 1. Effects of normal aging// Neuropsychobiology. 1998. - V.37. - N1. -P.20-27

44. Andreasen N.C., Flaum M., Swayze V. 2nd, O'Leary D.S., Alliger R., Cohen G., Ehrhardt J., Yuh W.T. Intelligence and brain structure in normal individuals//Am. J. Psychiatry. 1994. - V.151. -N3. - P.456-457

45. Arnold S. Hippocampal pathology. // The neuropathology of schizophrenia. Progress and interperetation. Ed.P.J.Harrison, G.W. Roberts. - Oxford. University press. - 2000. - P.351-368

46. Bahramali H., Gordon E., Lagopoulos J., Lim C.L., Li W., Leslie J., Wright J. The effects of age on late components of the ERP and reaction time// Exp. Aging Res. 1999. - V.25. - N1. - P.69-80

47. Bare M., Rektor I. Basal ganglia involvement in sensory and cognitive processing. A depth electrode CNV study in human subjects// Clinical Neurophysiology. 2001. - V.l 12. - N11. - P.2022-2030

48. Basar-Eroglu C., Basar E., Schmielau F. P300 in freely moving cats with intracranial electrodes// Int. J. Neuroscience. 1991. - Y.60. - N3-4. - P.215-226

49. Basso M., Yang J., Warren L., MacAvoy M.G., Varma P., Bronen R.A., van Dyck C.H. Volumetry of amygdala and hippocampus and memory performance in Alzheimer's disease// Psychiatry Res. 2006. - V.l46. - N3 -P.251-261

50. Bharath S., Gangadhar В., Janakiramaiah N. P300 in family studies of schizophrenia: review and critique// Int. J. Psychophysiology. 2000. - V.38. -P.43-54

51. Blackwood D. P300 as a trait and state marker// Lancet. 2000. - V.355. -N9206.-P.771-772

52. Blackwood D., St.Clair D., Muir W., Duffy J. Auditory P300 and eye tracking dysfunction in schizophrenic pedigrees// Arch.Gen.Psychiatry. 1991. - V.48. -N10.- P.899-905

53. Blum K., Braverman E.R., Dinardo M.J., Wood R.C., Sheridan P.J. Prolonged P300 latency in a neuropsychiatric population with the D2 dopamine receptor Al allele// Pharmacogenetics. 1994. - V.4. - N6. - P.313-322

54. Boutros N., Korzyukov O., Jansen В., Feingold A., Bell M. Sensory gating deficits during the mid-latency phase of information processing in medicated schizophrenia patients// Psychiatry Res. 2004. - Y.126. N3. P.203-215

55. Boutros N., Nasrallah H., Leighty R.,Torello M., Tueting P., Olson S. Auditory evoked potentials, clinical vs research applications// Psychiatry Res. 1997. -V.69. -P.183-195

56. Boutros N.N., Gooding D., Sundaresan K., Burroughs S., Johanson C.E. Cocaine-dependence and cocaine-induced paranoia and mid-latency auditory evoked responses and sensory gating// Psychiatry Res. 2006. - V.145. - N2-3. - P.147-154

57. Boyer P, Phillips JL, Rousseau FL, Ilivitsky S. Hippocampal abnormalities and memory deficits: new evidence of a strong pathophysiological link in schizophrenia// Brain Res Rev. 2007. - V.54. - N1. - P.92-112

58. Bramon E, Dempster E, Frangou S, McDonald C, Schoenberg P, MacCabe J.H, Walshe M, Sham P, Collier D, Murray R.M. Is there an association between the COMT gene and P300 endophenotypes?// Eur. Psychiatry. 2006. -V.21. -Nl. -P.70-73

59. Bramon E, McDonald C, Croft R.J, Landau S, Fibey F, Gruzelier J.H, Sham P.C, Frangou S, Murray R.M. Is the P300 wave an endophenotype for schizophrenia? A meta-analysis and a family study// Neuroimage. 2005. -V.27. - N4. - P. 960-968

60. Bramon E, Rabe-Hesketh S, Sham P, Murray R, Frangou S. Meta-analysis of the P50 and P300 waveforms in schizophrenia// Schizophrenia Res. 2004. - V.70. - N2-3. - P.315-329

61. Brecher M, Porjesz B, Begleiter H. The N2 component of the event-related potential in schizophrenic patients// Elecroencephalogr.Clin. Neurophysiol. -1987. V.66. - P.369-375

62. Brickman A.M., Zimmerman M.E, Paul R.H, Grieve S.M, Tate D.F, Cohen R.A, Williams L.M, Clark C.R, Gordon E. Regional white matter and neuropsychological functioning across the adult lifespan// Biological Psychiatry. 2006. - V.60. - N5. - P.444-453

63. Brown K.J, Gonsalvez C, Harris A, Williams L, Gordon E. Target and non-target ERP disturbances in first episode vs. chronic schizophrenia// Clinical Neurophysiology. 2002. - V.l 13. - N11,- P.1754-1763

64. Buchsbaum M, Silverman J. Stimulus intensity control and the cortical evoked response//Psychosom. Med. 1968.-V.30. -Nl. - P. 12-22

65. Budd Т., Barry R., Gordon E., Rennie C., Michie P.T. Decrement of the N1 auditory event-related potential with stimulus repetition: habituation vs. Refractoriness// Int. J. Psychophysiology. 1998. - V.31. - N1. - P.51-68

66. Burkhart M.A., Thomas D.G. Event-related potential measures of attention in moderately depressed subjects// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. -1993.-V.88. Nl -P.42-50

67. СаШ X., Vendrell P., Bartres-Faz D., Clemente I., Bargallo N., Jurado M.A., Serra-Grabulosa J.M., Junque C. Impact of the COMT Vall08/158 Met and DAT genotypes on prefrontal function in healthy subjects// Neuroimage. -2007. V.37. - N4. - P.1437-1444

68. Calhoun V.D., Adali Т., Pearlson G., Kieh K. Neuronal chronometry of target detection: Fusion of hemodynamic and event-related potential data//Neuroimage. 2006. - V.30. - N2. -P.544-553

69. Caligiuri M., Hellige J., Cherry В., Kwok W., Lulow L.L., Lohr J.B. Lateralized cognitive dysfunction and psychotic symptoms in schizophrenia //Schizophrenia Res. 2005. - V.80. - N2-3. - P.151-161

70. Callaway E. 3rd, Jones R.T., Donchin E. Auditory evoked potential variability in schizophrenia //Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1970. - V.29. -N5. - P.421-428

71. Coburn K., Shillcutt S., Tucker K., Estes K., Brin F.B., Merai P., Moore N.C. P300 delay and attenuation in schizophrenia: reversal by neuroleptic medication //Biological Psychiatry. 1998. - V.44. - N6. - P.466-474

72. Coffman J.A., Torello M.W., Lewis C.E., Fortin L.D., Martin D.J. Event-related brain potentials in depressed patients treated with electroconvulsive therapy// Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1989. - V.13. - N5. - P.687-692

73. Cooper R.J., Todd J., McGill K., Michie P.T. Auditory sensory memory and the aging brain: A mismatch negativity study// Neurobiol Aging. 2006. -V.27. -N5. - P.752-762

74. Cornblatt B.A., Keilp J.G. Impaired attention, genetics, and the pathophysiology of schizophrenia// Schizophrenia Bull. 1994. - V.20. -Nl. -P.31-46

75. Coyle S., Gordon E., Howson A., Meares R. The effects of age on auditory event-related potentials// Exp. Aging Res. 1991. - V.17. - N2. - P.103-111

76. Csernansky J.G. Neurodegeneration in schizophrenia: evidence from in vivo neuroimaging studies// Scientific World Journal. 2007. - V.2. - N7. - P. 135143

77. Davenport N.D., Sponheim S.R., Stanwyck J.J. Neural anomalies during visual search in schizophrenia patients and unaffected siblings of schizophrenia patients// Schizophr Res. 2006. - V.82. - N1. - P. 15-26

78. DeLisi L. Regional brain volume change over the life-time course of schizophrenia//J.of Psychiatric Res. 1999. -N33,- P.535-540

79. DeLisi L.E. Defining the course of brain structural change and plasticity in schizophrenia// Psychiatry Res. 1999. - V.92. -Nl. - P. 1-9

80. Demiralp Т., U9ok A., Devrim M., Isoglu-Alka9 U., Tecer A., Polich J. N2 and P3 components of event-related potential in first-episode schizophrenic patients: scalp topography, medication, and latency effects// Psychiatry Res. -V.lll. -N2-3.-P.167-179

81. Donchin E., Karis D., Bashore Т., Coles M. et al. Cognititve psychophysiology and human information processing. In: Coles M., Donchin E. Porges S. edit. Psychophysiology: systems, processes, applications,. N-Y Guilford Press. 1986. - P.244-267

82. Donchin, E., Coles, M. Is the P300 component a manifestation of context updating? //Behavioural Brain Science. 1988. - V.l 1. - P357-374

83. Duffy F.H. Long latency evoked potential database for clinical applications: justification and examples// Clin. EEG and Neuroscience. 2005. - V.36 - N2. - P.88-98

84. Duncan-Johnson, С. С. P300 latency: A new metric of information processing// Psychophysiology. 1981. - V.l8. - P.207-215

85. Egan M., Goldberg Т., Kolachana В., Callicott J., Mazzanti Ch., Straub R., Goldman D., Weinberger D. Effect of COMT Vail08/158 Met genotype onfrontal lobe function and risk for schizophrenia// PNAS. 2001. - V.98. -N12.-P. 6917-6922

86. Egan M.F., Goldberg Т.Е., Gscheidle T. Relative risk for cognitive impairments in siblings of patients with schizophrenia// Biological Psychiatry. -2001. V.50. -N2.-P. 98-107

87. Farrow T.F., Whitford T.J., Williams L.M., Gomes L., Harris A.W. Diagnosis-related regional gray matter loss over two years in first episode schizophrenia and bipolar disorder// Biological Psychiatry. 2005. - V.58. -N9. -P.713-723

88. Faux S., Torello M., McCarley R., Shenton M., Duffy F. P300 in schizophrenia: confirmation and statistical validation of temporal region deficit in P300 topography// Biological Psychiatry. 1988. - V.23. - P.776-790

89. Fernandes L., Keller J., Giese-Davis J., Hicks B.D., Klein D.N., Miller G.A. Converging evidence for a cognitive anomaly in early psychopathology //Psychophysiology. 1999. -V.36. -P.511-521

90. Fleischhacker W.W. Treatment of first-episode schizophrenia //Eur. Psychiatry. 2002. - V.17. - Suppl 4. - P.371-375

91. Ford J., Mathalon D., Marsh L., Faustman W., Harris D., Hoff A.L., Beal M., Pfefferbaum A. P300 amplitude is related to clinical state in severely and moderately ill patients with schizophrenia// Biological Psychiatry. 1999. -V.46. - P.94-101

92. Ford J., White P., Csernansky G., Faustman V., Roth W.T., Pfefferbaum A. ERPs in schizophrenia: effects of medication// Biological Psychiatry. 1994. -V.36. - P.153-170

93. Ford J.M., White P.M., Lim K.O., Pfefferbaum A. Schizophrenics have fewer and smaller P300s: a single-trail analysis// Biological Psychiatry. 1994. - V.35. -P.96-103

94. Frangou S., Sharma Т., Alarcon G., Sigmudsson Т., Takei N., Binnie C., Murray R.M. The Maudsley family study, II: endogenous event-related potentials in familial schizophrenia// Schizophrenia Res. 1997. - V.23. - N1. -P.45-53

95. Freedman R., Ross R., Leonard S., Myles-Worsley M., Adams C.E., et al. Early biomarkers of psychosis// Dialogues Clin. Neuroscience. 2005. - V.7. -N1. - P.17-29

96. Freedman, R., Adler L.E., Waldo M.C., Franks R.D. Neurophysiological evidence for a deficit in the inhibitory pathways of schizophrenics: comparison of medicated and drug-free patients// Biological Psychiatry. 1983. - V.18. -P. 537-551

97. Friedman D., Squires-Wheeler E. Event-related potentials (ERPs) as indicators of risk for schizophrenia// Schizophrenia Bull. 1994. - V.20. - N1. -P.63-74

98. Frodl-Bauch Т., Bottlender R., Hegerl U. Neurochemical substrates and neuroanatomical generators of the event-related P300// Neuropsychobiology. Pharmacoelectroencephalography. Main Edit. Hermann W.M. Neuropsychobiology. 1999. - V.40. - P.86-94

99. Frodl-Bauch Т.,Gallinat J., Meisenzahl E.-M., Moller H.J., Hegerl U. P300 subcomponents reflect different aspects of psychopathology in schizophrenia// Biological Psychiatry. 1999. - V.45. - N1. - P. 116-126

100. Galletly C., MacFarlaneb A., Clarke C. Impaired updating of working memory in schizophrenia// Int. J. Psychophysiology. 2007. - V.63. - N3. -P.265-274

101. Gangadhar B.N, Ancy J, Janakiramaiah N, Umapathy С. P300 amplitude in non-bipolar, melancholic depression// J. Affect. Disord. 1993. - V.28. -N1. - P.57-60

102. Garcia-Larrea L, Lukaszewics A.-C, Maugguierre F. Revisiting the oddball paradigm: non-target vs neutral stimuli and the evaluation of the ERJP attentional effects//Neuropsychologia. 1992. - V.30. - N8. - P.723-741

103. Gassab L, Mechri A, Dogui M, Gaha L, d'Amato T, Dalery J, Saoud M. Abnormalities of auditory event-related potentials in students with high scores on the Schizotypal Personality Questionnaire// Psychiatry Res. 2006. -V.144.-N2-3.-P.117-122

104. Giard M, Fort A, Mouchitang-Rostaing Y, Pernier J. Neurophysiological mechanisms of auditory selective attention in humans// Frontiers in bioscience. 2000. - V.5. - P.d84-94

105. Giard M, Perrin F, Pernier J, Peronnet F. Several attention-related wave forms in auditory areas: a topographic study// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1988. - V.69. -P.371-384

106. Gold J, Weinberger D. Cognitive deficits and the neurobioilogy of schizophrenia// Current opinion in Neurobiology. 1995. - V.5 - P.225-230

107. Golgeli A, Suer C, Ozesmi C, Dolu N, Ascioglu M, Sahin O. The effect of sex differences on event-related potentials in young adults// Int. J. Neuroscience. 1999. - V.99. - N1-4. - P.69-77

108. Gonul A, Suerb C, Coburnc K, Ozesmib C, Oguzd A, Yilmaz A. Effects of olanzapine on auditory P300 in schizophrenia// Progress in Neuro

109. Psychopharmacology and Biological Psychiatry.2003. V.27. -Nl. - P.173-177

110. Goodin D., Desmedt J., Maurer K., Nuwer M.R. IFCN recommended standards for long-latency auditory event-related potentials. Report of an IFCN committee// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1994. - V.91. -P. 18-20

111. Gottesman I.I., Gould T.D. The endophenotype concept in psychiatry. Etymology and strategic intentions// Am. J. Psychiatry. 2003. - V.160. - N4. -P.636-645

112. Graybiel A. The Basal Ganglia and Cognitive Pattern Generators// Schizophrenia Bull. 1997. - V.23. - N3. - P.459-469

113. Green M.F. Cognitive impairment and functional outcome in schizophrenia and bipolar disorder// J. Clin. Psychiatry. 2006. - V.67. - Suppl 9. - P.3-8

114. Grottaz-Herbette S., Menon V. Where and when anterior cingulate cortex modulates attentional response: combined fMRI and ERP evidence// J.Cognitive Neuroscience. 2006. - V.18. - N5. - 766-780

115. Gunduz H., Wu H., Ashtari M., Bogerts В., Crandall D., Robinson D.G., Alvir J., Lieberman J., Kane J., Bilder R. Basal ganglia volumes in first-episode schizophrenia and healthy comparison subjects// Biological Psychiatry. -2002.-V.51. -N10.-P.801-808

116. Gur R., Ragland J., Gur R. Cognitive changes in schizophrenia a critical look// Int.Rev.of Psychiatry. 1997. - V.9.-P.449-457

117. Habeych M.E., Charles P.J., Sclabassi R.J., Kirisci L., Tarter R.E. Direct and mediated associations between P300 amplitude in childhood and substance use disorders outcome in young adulthood// Biological Psychiatry. 2005. -V.57. -Nl. -P.76-82

118. Hajek M., Boehle C., Huonker R., Volz H.-P. et al. Abnormalities of auditory evokecd magnetic fields in the right hemisphere of schzioprhenic females// Schizophrenia Res. 1997. - V.24. - P.329-332

119. Halgren E., Marinkovic K., Chauvel P. Generators of the late cognitive potentials in auditory and visual oddball tasks// Electroencephalogr. Clin.Neurophysiology. 1998. - V.106. -N2. - P. 156-164

120. Hall M.H., Schulze K., Rijsdijk F., Picchioni M., Ettinger U., Bramon E., Freedman R., Murray R.M., Sham P. Heritability and Reliability of РЗОО, P50 and Duration Mismatch Negativity// Behav. Genet. 2006. - V.36. -N6. -P.845-857

121. Hansch E.C., Syndulko K., Cohen S.N., Goldberg Z., Potvin A.R., Tourtellotte W.W. Cognition in Parkinson disease: an event-related potential perspective// Ann. Neurology. 1982. - V.l 1. - N6. - P.599-607

122. Hansenne M., Ansseau M. P300 event-related potential and serotonin-lA activity in depression// Eur. Psychiatry. 1999. - V.14. - N3. - P.143-147

123. Hanson D., Gottesman I. Theories of schizophrenia: a genetic-inflammatory-vascular synthesis// BMC Med. Genet. 2005. - V.6. - P.7.

124. Harell M., Englender M., Demer M., Kimhi R., Zohar M. Auditory brain stem responses in schizophrenic patients// Laryngoscope. 1986. - V.96. - N8. -P.908-910

125. Harrison P.J. Neuropathological consequences of schizophrenia treatments// The neuropathology of schizophrenia. Progress and interperetation. Ed.P.J.Harrison, G.W. Roberts. Oxford. University press. - 2000. - P.351-368

126. Heckers S. Neuropathology of schizophrenia: Cortex, Thalamus, Basal Ganglia, and Neurotransmitter-specific projection systems// Schizophrenia Bull. 1997. - V.23. - N3. - P.403-421

127. Hegerl U., Gallinat J., Mrowinski D. Intensity dependence of auditory evoked dipole source activity// Int .J.Psychophysiology. 1994. -V.l7. - P.l-13

128. Heidrich A., Strik W. Auditory P300 topography and neuropsychological test performance: evidence for left hemispheric dysfunction in schizophrenia// Biological Psychiatry. 1997. - V.41. - P.327-335

129. Heinrichs R.W. The primacy of cognition in schizophrenia//Am. Psychol. -2005. V.60. - N3. - P.229-242

130. Hemsley D. The development of a cognitive model of schizophrenia: placing it in context// Neuroscience and Biobehav. Reviews. 2005. - V.29. -P.977-988

131. Hetrick W.P., Sandman C.A., Bunney W.E. Jr, Jin Y., Potkin S.G., White M.H. Gender differences in gating of the auditory evoked potential in normal subjects// Biological Psychiatry. 1996. - V.39. - N1. - P.51-58.

132. Hirayasu Y., Asato N., Ohta H., Hokama H., Arakaki H., Ogura C. Abnormalities of auditory event-related potentials in shcizophrenia prior to treatment// Biological Psychiatry. 1998. - V.43. - P.244-253

133. Holm A., Ranta-aho P., Sallinen M., Karjalainen P., Muller K. Relationship of P300 single-trial responses with reaction time and preceding stimulus sequence// Int. J. Psychophysiology. 2006. - V.61. - N2. - P.244-252

134. Hopkins R., Lewis S. Structural imaging findings and macroscopic pathology// The neuropathology of schizophrenia. Progress and interperetation. Ed.P.J.Harrison, G.W. Roberts. Oxford. University press. - 2000. - P.55-56

135. Horovitz S.G., Skudlarski P., Gore J.C. Correlations and dissociations between BOLD signal and P300 amplitude in an auditory oddball task: a parametric approach to combining fMRI and ERP// Magn. Reson. Imaging. -2002. V.20. - N4. - P.319-325

136. Houlihan, M., Stelmack, R., Campbell, К. P300 and cognitive ability: Assessing the roles of processing speed, perceptual processing demands and task difficulty// Intelligence. 1998. - V.26. -P.9-25.

137. Iragui V.J., Kutas M., Mitchiner M.R., Hillyard S.A. Effects of aging on event-related brain potentials and reaction times in an auditory oddball task// Psychophysiology. 1993. - V.30. - N1. - P. 10-22

138. Iwanami A., Kato N., Kasai K., Kamio S., Furukawa S., Fukuda M., Nakagome K., Araki Т., Okajima Y., Isono H., Kamijima К. P300 amplitude over temporal regions in schizophrenia// Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience. -2002. V.252. - P. 1-7

139. Javitt D.C. Intracortical mechanisms of mismatch negativity dysfunction in schizophrenia// Audiol. Neurootol. 2000. - Y.5. - N3-4. - P.207-215

140. Jeon Y.-W., Polich J. Meta analysis of P300 and schizophrenia: patients, paradigms, and practival implications// Psychophysiology. 2003. - V.40. -P.684-701

141. Job D.E., Whalley H.C., Johnstone E.C., Lawrie S.M. Grey matter changes over time in high risk subjects developing schizophrenia// Neuroimage. 2005. - V.25. - N4. -P.1023-1030

142. Johnson R. A triarchic model of P300 amplitude// Psychophysiology. -1986.- V.23. P.367-384

143. Johnson R. Jr. Auditory and visual P300s in temporal lobectomy patients: evidence for modality-dependent generators// Psychophysiology. -1989. -V.26. N6. - P.633-650

144. Johnson R. On the neural generators of the P300: from temporal lobecromy patients// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1995. - Suppl. 44. -P.110-129.

145. Josiassen R.C., Busk J., Hart A.D., Vanderploeg R. Early auditory information processing in schizophrenia: a preliminary report// Biological Psychology. 1980. - V.10. -N.3. -P.225-234

146. Juckel G., Muller-Schubert A., Gaebel W., Hegerl U. Residual symptoms and P300 in schizophrenic outpatients// Psychiatry Res. 1996. - V.65. - N1. -P.23-32

147. Juckel G., Reischies F.M., Muller-Schubert A., Vogel A.C., Gaebel W., Hegerl U. Ventricle size and P300 in schizophrenia// Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience. 1994. - V.243. - N6. - P.352-354

148. Karaaslan, F., Gonul, A.S., Oguz, A., Erdinc, E., Esel, E. P300 changes in major depressive disorders with and without psychotic features// J. Affect. Disord. 2003. - V.73. - N3. - P.283-287

149. Karoumi, В., Laurent, A., Rosenfeld, F., Rochet, Т., Brunon, A.-M., Dalery, J., d'Amato, Т., Saoud, M. Alteration of event related potentials in siblings discordant for schizophrenia// Schizophrenia Res. 2000. - V.41. - N2. -P.325-334

150. Kasper S, Resinger E. Cognitive effects and antipsychotic treatment// Psychoneuroendocrinology. 2003. - V.28. - Suppl. 1. - P.27-38

151. Katsanis J., Iacono W.G., Beiser M. Visual event-related potentials in first-episode psychotic patients and their relatives// Psychophysiology. 1996. -V.33. -N3.-P.207-217

152. Kempel P., Lampe K., Parnefjord R., Hennig J., Kunert H.J. Auditory-evoked potentials and selective attention: different ways of information processing in cannabis users and controls// Neuropsychobiology. 2003. -V.48. - N2. - P.95-101

153. Keshavan M., Bagwell W.W., Haas G., Sweeney J., Schooler N., Pettegrew G. Changes in caudate volume with neuroleptic treatment// Lancet. 1994. -V.344. -P. 14-34

154. Kessier C., A. Steinberg. Evoked potential variation in schizophrenic subgroups// Biological Psychiatry. 1989.- V.26.-N4. - P.372-380

155. Kidogami, Y., Yoneda, H., Asaba, H., Sakai, Т. P300 in first degree relatives of schizophrenics// Schizophrenia Res. 1991. - V.6. - N1. - P.9-13

156. Kiehl K., Liddle P. An event-related functional magnetic resonance imaging study of an auditory oddball task in schizophrenia// Schizophrenia Res. 2001. - V.48. - N2-3.- P.159-171

157. Kiehl K., Stevens M., Celone K., Kurtz M., Krystal J.Abnormal hemodynamics in schizophrenia during an auditory oddball task// Biological Psychiatry.- 2005.-V.57. N9.-P. 1029-1040

158. Kim M.S., Kang S.S., Youn Т., Kang D.H., Kim J.J., Kwon J.S. Neuropsychological correlates of P300 abnormalities in patients with schizophrenia and obsessive-compulsive disorder// Psychiatry Res. 2003. -V.123. - N2. - P.109-123

159. Kimble M., Lyons M., O'Donnell В., Nestor, P., Niznikiewics M., Toomey R. The effect of family status and schizotypy on electrophysiologic measures of attention and semantic processing// Biological Psychiatry. 2000. - V.47. -N5. - P.402-412

160. Kinney D.K., Matthysse S. Genetic transmission of schizophrenia// Ann. Rev. Med. 1978. - V.29. - P.459-473

161. Klein С, Berg P, Rockstroh B, Andresen B. Topography of the auditory P300 in schizotypal personality// Biological Psychiatry. 1999. - V.45. - N12.- P.1612-1621

162. Knight R.T. Decrease response to novel stimuli after prefrontal lesions in humans//Electroencephalogr.Clin.Neurophysiology. 1984.-V.59. - P.9-20

163. Knight R.T. Scabini D, Woods D.L, Clayworth C. Contribution of temporal-parietal junction to the human auditory P3// Brain Res. 1989. -V.502. - N1. - P. 109-116

164. Kraepelin E. Dementia praecox//N.-Y.1919 Цит. no McCarley R, O'Donnell B, Niznikiewicz M. et al, 1997

165. Kramer A. F, Strayer D. L. Assessing the development of automatic processing: An application of dual-track and event-related brain potential methodologies// Biological Psychology. 1988. - V.26. - P.231-267

166. Kropotov J, Etlinger S. Selection of actions in the basal ganglia-thalamocortical circuits: review and model// Int. J. Psychophysiology. 1999. -V.31. -N3.-P.197-217

167. Kutas M, Hillyard S, Volpe B, Gazzaniga M. Late positive event-related potentials after commissural section in humans// J. neuroscience. 1990. -V.2. -P.258-271

168. Kutas M, McCarthy G, Donchin E. Augmenting mental chronometry: The P300 as a measure of stimulus evaluation time// Science. 1977. - V.197. -P.792-795

169. Kutcher S.P, Blackwood D.H, Gaskell D.F, Muir W.J, St Clair D.M. Auditory P300 does not differentiate borderline personality disorder from schizotypal personality disorder// Biological.Psychiatry. 1989. - V.26. - N8.- P.766-774

170. Lagopoulos J, Gordon E, Barhamali H, Lim C, Li W, Clouston P, Morris J. Dysfunctions of automatic (P300a) and controlled (P300b) processing in Parkinson's disease//Neurol Res. 1998. - V.20. - N1. - P.5-10

171. Lang U.E, Puis I, Muller D.J, Strutz-Seebohm N, Gallinat J. Molecular mechanisms of schizophrenia//Cell. Physiol. Biochem. 2007. - V.20. - N6. -P.687-702

172. Laurent A., Garcia-Larrea L., d'Amato Т., Boson J-l., Saoud M., Marie-Cardine M., Maugiere F., Dalery J. Auditory event-related potentials and clinical scores in unmedicated schizophrenic patients// Psychiatry Res. 1999. - V.86. - P.229-238

173. Lawrie S.M., Whalley H.C., Abukmeil S.S., Kestelman J.N., et al. Brain structure, genetic liability, and psychotic symptoms in subjects at high risk of developing schizophrenia// Biological Psychiatry. 2001. - V.49. - N10.-P.811-823

174. Leboyer M., Bellivier F., Nosten-Bertrand M., Jouvent R., Pauls D., Mallet J. Psychiatric genetics: search for phenotypes// Trends in neurosciences. -1998. V.21. - N.3. - P.102-105

175. Lewis R. Should cognitive deficit be a diagnostic criterion for schizophrenia?//J. Psychiatry Neuroscience. 2004. - V.29. - N2. - P.l02-113

176. Lieberman J.A., Perkins D., Belger A., Chakos M., Jarskog F. et al. The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesisi, pathophysiology, and therapeutic approaches//Biological Psychiatry. 2001.- V.50. - P.884-897

177. Lifshitz K., Lee K.L., Susswein S. Long-term replicability of EEG spectra and auditory evoked potentials in schizophrenic and normal subjects// Neuropsychobiology. 1987. - V.18. - N4. - P.205-211

178. Liu Z., Tam W.C., Xue Z., Yao S., Wu D. Positive and negative symptom profile schizophrenia and abnormalities in the P300 component of the event-related potential: a longitudinal controlled study// Psychiatry Res. 2004. -V.132. - N2. - P. 131-139

179. Loopuijt L.D. Villablanca J.R. Increase in size of the caudate nucleus of the cat after a prenatal neocortical lesion// Brain Res. 1993. - V.71. - N1. - P.59-68

180. Maeda H., Morita R., Kawamura N., Nakazawa Y. Amplitude and area of the auditory P300 recorded with eyes open reflect remission of schizophrenia// Biological Psychiatry. 1996. - V.39. - P.743-746

181. Malla A.K., Norman R.M., Takhar J. et al. Can patients at risk for persistent negative symptoms be indentified during their first episode of psychosis?// J. Nerv. Ment. Dis. -2004. V.192. N.7. P.455-463.

182. Mamah D., Wang L., Barch D., de Erausquin G.A., Gado M., Csernansky J.G. Structural analysis of the basal ganglia in schizophrenia// Schizophr Res. -2007. -V.89. N1-3. -P.59-71

183. Martin-Loeches M., Molina V., Munoz F., Hinojosa J. et al. P300 amplitude as a possible correlate of frontal degeneration in schizophrenia// Schizophrenia Res.-2001.-V.49. N1-2. P. 121-128

184. Mathalon D.H., Ford J.M., Pfefferbaum A. Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study// Biological Psychiatry. 2000. - V.47. - N5. - P.434-449

185. Mathalon D.H., Heinks Т., Ford J.M. Selective attention in schizophrenia: sparing and loss of executive control// AmJ.Psychiatry. 2004. - V.l61. -P.872-881

186. McCarley R., Faux S., Shenton M., Nestor P.G., Adams J. Event-related potentials in schizophrenia: their biological and clinical correlates and a new model of schizophrenic pathophysiology// Schziophrenia Res. 1991. - V.4. P.209-231

187. McCarley R., O'Donnell В., Niznikiewicz M., Salisbury D. et al. Update on electrophysiology in schizophrenia// Int. Rev. Psychiatry. 1997. - V.9. -P.373-386

188. McCarthy G., Wood C.C. Intracranial recordings of endogenous ERPs in humans// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1987. - Suppl.39. -P.331-337

189. McCarthy, G., Donchin, E. A metric for thought: A comparison of P300 latency and reaction time// Science. 1987. - Y.211. - P.77-80

190. McKay C., Heallam D., Copolov D. Central auditory processing in patients with auditory hallucinations// Am.J.Psychiatry. 2000. - V. 157. - P.759-766

191. Menon V., Ford J., Lim K., Gloverr G.H., Pfefferbaum A. Combined event-related fMRI and EEG evidence for temporal-pariwetal cortex activation during target detection// Neuroreport. 1997. - V.8. - N.14. - P.3029-3037

192. Michaelwski H.J., Prasher D.K., Starr A. Latency variability and temporal interrelationshipa of the auditory event-related potentials (N1, P2, N23, and P3) in normal subjects// Electroencephalogr. Clin.Neurophysiology. 1986. -V.65. - P.59-71

193. Michie P.T. What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia?// Int. J. Psychophysiology. 2001. - V.42. - N2. - P. 177-194

194. Mill J., Fisher N., Curran S., Richards S., Taylor E., Asherson P. Polymorphisms in the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder// Neuroreport. 2003. - V. 14. - N11. - P. 1463-1466

195. Milligan K.R., Lumsden J., Howard R.C., Howe J.P., Dundee J.W. Use of auditory evoked responses as a measure of recovery from benzodiazepine sedation// J. R. Soc. Med. 1989. - V.82. - N.10. - P.595-597

196. Miyazato Y., Ogura C. Abnormalities in event-related potentials: N100, N200 and P300 topography in alcoholics// Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1993. -V.47. - N.4. - P.853-862

197. Muir W., St.Clair D., Blackwood D., Long-latency auditory event-related potentials in schizophrenia and in bipolar and unipolar affective disorder// Psychological Medicine. 1991. - V.21. - P.867-879

198. Muler C., Gallinat J., Pascual-Marqui R., Dorn H., Frick K., Schlattmann P., Mientus S., Herrmann W., Winterer G. Reduced Event-Related Current Density in the Anterior Cingulate Cortex in Schizophrenia// Neurolmage. -2001. V.l3. - N4. - P.589-600

199. Murray R.M., Reveley A.M., McGuffin P. Genetic vulnerability to schizophrenia// Psychiatr Clin North Am. 1986. - V.9. - N1. - P.3-16

200. Naatanen R., Picton T. The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: a review and an analysis of the component structure// Psychophysiology. 1987. - V.24. - N4. - P.375-425

201. Nagasawa Т., Kamiya Т., Kawasaki Y., Higashima M., Urata K., Sakai N., Koshino Y. The relationshop between auditory ERP and neuropsychological assessments in schizophrenia// Int.J.Psychophysiology. 1999. - V.34. -P.267-274

202. Nagy E., Potts G.F., Loveland K.A. Sex-related ERP differences in deviance detection// Int. J. Psychophysiology. 2003. - V.48. - N3. - P.285-292

203. Nagy Z., Kolev K., Csonka E., Vastag M., Machovich R. Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes// Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - V.9. - N6. - P.471-478

204. Nieman D.H., Koelman J.H.T.M., Linszen D.H., Bour L.J., Dingemans P.M., Ongerboer de Visser B.W. Clinical and neuropsychological correlates of the P300 in schizophrenia// Schizophrenia Res. 2002. - V.55. - P.105-113

205. Niznikiewicz M., Kubicki M., Shenton M. Recent structural and functional imaging findings in schizophrenia// Current Opinion in Psychiatry. 2003. -V.16. -P.123-147

206. Noble E.P., Berman S.M., Ozkaragoz T.Z., Ritchie T. Prolonged P300 latency in children with the D2 dopamine receptor Al allele// Am. J. Hum. Genet. 1994. - V.54. - N4. - 658-668

207. Novak G., Ritter W., Vaughan H., Wiznitzer M. Differenciation of negative event-related potentials in an auditory discrimination task// Electroenceplhogr. Clin.Neurophysiology. 1990. - V.75. - P.255-275

208. Nuchpongsai P., Arakaki H., Langman P., Ogura C. N2 and P3b components of the event-related potential in students at risk for psychosis// Psychiatry Res. 1999. - V.88. - N.2. - P.131-141

209. O'Connor S., Morzorati S., Chrisitan J. Et al., Heritable features of the auditory oddball event-related potential: peaks, latencies, morphology and topography// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1994. - V.92. - N2. - P.115-125

210. O'Donnell В., Faux S., Mc Carley R., Kimble M.et al. Incleased rate of P300 latency prolongation with age in schizophrenia// Arch. Gen. Psychiatry. -1995. V.52. -P.544-549

211. O'Donnell В., Hokama H., McCarley R., et al. Auditory ERPs to non-target stimuli in schizophrenia: relationship to probability task-demands and target ERPs// Int. J. Psychophysiology. 1994. - V.17. - P.219-231

212. O'Donnell В., Vohs J., Hetrick W., et al. Auditory event-related abnormalities in bipolar disorders and schizophrenia. Int.J of psychophysiology. 2004. - V.53. - P.45-55

213. O'Donnell В., Shenton M., McCarley R., Faux S. et al. The auditory N2 component in schizophrenia: relationship to MRI temporal lobe gray matter and to other ERP abnormalities// Biological Psychiatry. 1993. - V. 34. -P.26-40

214. O'Donnell B.F., McCarley R.W., Potts G.F., Salisbury D.F., Nesor P.G. et al. Identification of neural circuits underlying P300 abnormalities in shciozphrenia// Psychophysiology. 1999. - V.36. - P.388-398

215. Ogura C., Nageishi Y., Matsubayashi M., Omuta F. et al. Abnormalities in event-related potenitials: N100, P200, P300 and slow waves in schizophrenia. Jap.J.Psychiat.Neurol. 1991. - V.45. - P.57-65

216. Ogura C., Nageishi Y., Omura F., Fukao K., Ohta H., Kishimoto A., Matsubayashi M. N200 component of event-related potentials in depression// Biological Psychiatry. 1993. - V.33. - N10. - P.720-726

217. Onifrj M., Gambi D., Fulgente Т., Bazzano S., Colamartino P. Persistence of a P3 component in severe amnestic syndrome// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1991. - V.78. - P.480-484

218. Optiz В., Mecklinger A., von Cramon D.Y. Kruggel F. Combining electrophysiological and hemodynamic measures of the auditory oddball// Psychophysiology. 1999. - V.36. - P.142-147

219. Papageorgiou C, Oulis P. , Vasios C, Kontopantelis E, Uzunoglu N, Rabavilas A, Christodoulou G.N. P300 alterations in schizophrenic patients experiencing auditory hallucinations// Eur. Neuropsychopharmacology. -2004. V.14. - N3. - P.227-236

220. Pearlson G, Marsh L. Structural brain imaging in schizophrenia: a selective review // Biological psychiatry. 1999. - V. 46. - P.627-633

221. Perez-Neri I, Ramirez-Bermudez J, Montes S, Rios C. Possible mechanisms of neurodegeneration in schizophrenia// Neurochem. Res. 2006. - V.31. -N10. -P.1279-1294

222. Peterson B.S, Riddle M.A, Cohen D.J, Katz L.D, Smith J.C, Leckman J.F. Human basal ganglia volume asymmetries on magnetic resonance images// Magn. Reson. Imaging. 1993. - V.ll. - N4. - P.493-498

223. Pfefferbaum A, Ford J, White P. P3 in schizophrenia is affected by stimulus modality, response requirements, medication status and negative symptoms//Arch.Gen.Psychiatrty. 1989. - V.46. - P.1035-1044

224. Pfefferbaum A, Horvath T.B, Roth W.T, Tinklenberg J.R, Kopell B.S. Auditory brain stem and cortical evoked potentials in schizophrenia//Biological Psychiatry. 1980. - V.15. - N2. - P.209-223

225. Pfefferbaum, A, Christensen, C, Ford J. M, Kopell B. Apparent response incompatibility effects on P300 latency depend on the task// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1986. - V.64. - P.424-437

226. Phillips L.J, Velakoulis D, Pantelis C, Wood S, Yuen H.P, Yung A.R, Desmond P, Brewer W, McGorry P.D. Non-reduction in hippocampal volume is associated with higher risk of psychosis// Schizophrenia Res. 2002. -V.58. - N2-3.-P.145-158

227. Polich J, A, Corey-Bloom J. Alzheimer's disease and P300: review and evaluation of task and modality// Curr. Alzheimer Res. 2005. - V.5. - P.515-25

228. Polich J. EEG and ERP assessment of normal aging// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1997. - V. 104 - N3. - P.244-256

229. Polich J. РЗОО in clinical application/ In: Niedermeyer E., Lopes da Silva F. Electroencephalography. Basic principles, clinical applications, and related fields. 4th edition. Williams&Wilkins, A Waverly Company. - 1999. -P.1073-1085

230. Polich J., Herbst К. P300 as a clinical assay: rationale, evaluation, and findings// IntJ.Psychophysiology. 2000. - V.38. - P.3-19

231. Polich, J. Attention, probability, and task demands as determinants of P300 latency from auditory stimuli// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology.-1986. V.63. P.251-259

232. Polich, J. Overview of P3a and РЗЬ/ Detection of change: Event-related potential and fMRI findings. Boston: Kluwer Academic Press. - 2003. - P. 83-98

233. Potts G.F., O'Donnell B.F., Hirayasu Y., McCarley R.W. Disruption of neural systems of visual attention in schizophrenia// Arch. Gen. Psychiatry. -2002,- V.59. -N.5. P.418-24

234. Rao K.M., Ananthnarayanan C.V., Gangadhar B.N., Janakiramaiah N. Smaller auditory P300 amplitude in schizophrenics in remission// Neuropsychobiology. 1995. V.32. - N3. - P.171-174

235. Rapoport J.L., Addington A.M., Frangou S., Psych M.R.The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005// Mol. Psychiatry. -2005. V.10. - N5. - P.434-449

236. Raz N., Gunning-Dixon F., Head D., Rodrigue K.M., Williamson A., Acker J.D. Selective aging of the human cerebral cortex observed in vivo: differentialvulnerability of the prefrontal gray matter// Cereb Cortex. 1997. - V.7. - N3. - P.268-282

237. Reinvang I. Cognitive event-related potentials in neuropsychological; assessment// Neuropsychological Review. 1999. - V.9. - P.231-248.

238. Reite M., Teale P., Goldstein L., Whalen J., Linnville S. Late auditory magnetic sources may differ in the left hemisphere of schizophrenic patients. A preliminary report// Arch. Gen. Psychiatry. 1989. - V.46. - N.6. - P.565-572

239. Rektor I., Kaiiovsky P., Bares M., Brazdil M., Streitova H., Klajblova H., Kuba R., Daniel P. A SEEG study of ERP in motor and premotor cortices and in the basal ganglia. // Clin. Neurophysiology. 2003. - V.l 14. - N3. - P.463-471.

240. Rijsdijk F.V., van Haren N.E., Picchioni M.M., McDonald C., Toulopoulou Т., Hulshoff H., Kahn R.S., Murray R., Sham P.C. Brain MRI abnormalities in schizophrenia: same genes or same environment?// Psychol. Med. 2005. -V.35. -N10. -P.1399-1409

241. Ritter W., Simson R., Voughan H. et al. A brain event related to the making of sensory discrimination// Science. 1979. - V.203. -P.1358-1361

242. Robinson D., Woerner M.G., Alvir J.M., Bilder R., et al. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder// Arch. Gen. Psychiatry. 1999. - V.56. - P.241-247

243. Rockstroh В., Muller M., Heinz A., Wagner M., Berg P., Elbert T. Modulation of auditory responses during oddball tasks// Biological Psychology. 1996. - V.43. - P.41-55

244. Rojas D.C., Bawn S.D., Carlson J.P., Arciniegas D.B., Teale P.D., Reite M.L. Alterations in tonotopy and auditory cerebral asymmetry in schizophrenia// Biological Psychiatry. 2002. - V.52. - N1. -P.32-39

245. Romani A., Merello S., Gozzoli L., Zerbi F., Grassi M., Cosi V. P300 and CT scan in patients with chronic schizophrenia// Br. J. Psychiatry. 1987. -151. -P.506-513

246. Rosa A., Peralta V., Cuesta M.J. et al New evidence of association between COMT gene and prefrontal neurocognitive function in healthy individuals fromsibling pairs discordant for psychosis// Am. J. Psychiatry. 2004. - V.161. -N6.-P.ll 10-1112

247. Rotenberg V. An integrative psychophysiological approach to brain hemisphere functions in schizophrenia// Neuroscience Biobehav. Rev. 1994.- V.18.-N4. P.487-495

248. Roth W., Pffeferbaum A., Horvath Т., Berger P., Kopell В. P3 reduction in auditory evoked potentials of schizophrenics// Electroencephalogr.Clin.Neurophysiology. 1980. - V.49. - P. 497-505

249. Roth W.T., Cannon E.H. Some features of the auditory evoked response in schizophrenics// Arch. Gen. Psychiatry. 1972. - V.27. - N4. - P.466-471

250. Roth, W. Horvath Т., Pffeferbaum A., Kopell B. Event-related potentials in schizophrenics// Electroencephalogr.Clin. Neurophysiology. 1980. - V.48. -P.127-139

251. Roxborough H., Muir W.J., Blackwood D.H., Walker M.T., Blackburn I.M. Neurophysiological and P300 abnormalities in schizophrenics and their relatives// Psychol.Medicine. 1993. - V.23. - N2. - P.305-314

252. Salisbury D., O'Donnell B.F., McCarley R., Shenton M., Benavage A. N2 event-related potential reflects attention deficit in schizophrenia// Biological Psychology. 1994. - V.39. - N.l. - P. 1-13

253. Salisbury D., Shenton M., McCarley R. P300 topography differs in schizophrenia and manic psychosis// Biological psychiatry. 1999. - V.45. -N1. - P.98-106

254. Salisbury D.F., Kuroki N., Kasai K., Shenton M.E., McCarley R.W. Progressive and interrelated functional and structural evidence of post-onset brain reduction in schizophrenia// Arch. Gen. Psychiatry. 2007. - V.64. - N5.- P.521-529

255. Salisbury D.F., Voglmaie, M.M., Siedman L.J., McCarley R.W. Topographic abnormalities of P3 in schizotypal personality disorder// Biological Psychiatry. 1996. - V.40. - N3. - P. 165-172

256. Salisbury, D.F., Rutherford В., Shenton M.E., McCarley R.W. Button-pressing affects P300 amplitude and scalp topography// Clin. Neurophysiology. -2001,- V.112. -N9. -P.1676-1684

257. Sara G., Gordon E., Kraiuhin C., Coyle S., Howson A., Meares R. The P300 ERP component: an index of cognitive dysfunction in depression?// J. Affect. Disord. 1994. - V.31. - N1. - P.29-3 8

258. Savitz J., Solms M., Ramesar R. The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF// Genes Brain Behav. 2006. - V.5. - N4. -P.311-328

259. Schatz J. Cognitive processing efficiency in schizophrenia: generalized vs domain specific deficits// Schizophrenia Res. 1998. - V.30. - N. 1. - P.41 -49

260. Scherk H., Falkai P. Effects of antipsychotics on brain structure//Curr. Opin. Psychiatry. 2006. - V.19. -N2. - P. 145-150

261. Schreiber H., Stolz-Born G., Rothmeier J., et al., Endogenous event-related brain potentials and psychometric performance in children at high risk for schizophrenia// Biological Psychiatry. 1991. - V.30. - N2. - P. 177- 183

262. Schroeder M.M., Lipton R.B., Ritter W., Giesser B.S., Vaughan H.G. Jr. Event-related potential correlates of early processing in normal aging// Int. J. Neuroscience. 1995. - V.80.-N.1-4.-P.371-382

263. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action// Can. J. Psychiatry. 2003. - V.48. - N1. -P.62-64

264. Seeman P., Guan H.C., Van Tol H.H. Dopamine D4 receptors elevated in schizophrenia// Nature. 1993. - V.365. - N.6445. - P.441-445

265. Shagass С., Straumanis J.J. Jr, Roemer R.A., Amadeo M. Evoked potentials of schizophrenics in several sensory modalities// Biological Psychiatry. 1977.- V.12. N2. -P.221-235

266. Shajahan P.M., Glabus M.F., Blackwood D.H., Ebmeier K.P. Brain activation during an auditory 'oddball task' in schizophrenia measured by single photon emission tomography// Psychol. Med. 1997. - V.27. - N.3. - P.587-594

267. Shapleske J., Rossell S., Simmons A., et al Are auditory hallucinations the consequence of abnormal cerebral lateralization? A morphometric MRI study of the sylvian fissure and planum temporale// Biological Psychiatry. 2001. -V.49. - N8. - P.685-693

268. Shelley A.-M., Silipo G., Javitt D. Diminished responsiveness of ERPs in schizophrenic subjects to changes in auditory stimulation parameters: implications for theories of cortical dysfunction// Schizophrenia Res. -1999. V.37. -Nl. - P.65-79

269. Shenton M., Dickey C., Frumin M., McCarley R. A review of MRI findings in schizophrenia// Schizophrenia Res. 2001. - V.49. - N1-2. - P.l-52

270. Shenton M.E., Faux S.F., McCarley R.W., Ballinger R., Coleman M., Duffy F.H. Clinical correlations of auditory P200 topography and left temporo-central deficits in schizophrenia: a preliminary study// J. Psychiatric Res. 1989. -V.23. - N1.-P.13-34

271. Shinba T. Neuronal firing activity in the dorsal hippocampus during the auditory discrimination oddball task in awake rats: relation to event-related potential generation//Cogn. Brain Res. 1999. - V.25 . - N8. - P.241-250

272. Solowij N., Michie P.Т., Fox A.M. Differential impairments of selective attention due to frequency and duration of cannabis use// Biological Psychiatry.- 1995.-V.37. -N10,-P.731-739

273. Sponheim S.R, McGuire K.A, Stanwyck J.J. Neural anomalies during sustained attention in first-degree biological relatives of schizophrenia patients// Biological Psychiatry. 2006. - V.60. - N3. - P.242-252

274. St.Clair D, Blackwood D, Muir W. P300 abnormalities in schizophrenic subtypes// J.Psychiatric.Res. 1989. - V.23. - N1. - P.49-55

275. Stapleton J, Halgren E, Moreno K. Endogenneous potentials after anterior temporal lobectomy//Neuropsychology. 1987. - V.25. - N.3. - P.549-557

276. Starra J, Foxb H, Harrisc S, Dearyc I, Whalleyb L. COMT genotype and cognitive ability: A longitudinal aging study// Neuroscience Letters. 2007. -V.421. - N1. -P.57-61

277. Stefanis N.C, Bresnick J.N, Kerwin R.W. et al. Elevation of D4 dopamine receptor mRNA in postmortem schizophrenic brain// Mol. Brain Res. 1998. -V. 53. -N.l-2. -P.112-119

278. Stefasson S, Johnsdottir T. Auditory event-related potentials, auditory digit span and clinical symptoms in chronic schizophrenic men on neuroleptic medication// Biological Psychiatry. 1996. - V.40. - P. 19-27

279. Steinhauer S.R, Hill S.Y. Auditory event-related potentials in children at high risk for alcoholism// J. Stud. Alcohol. 1993. - V.54. - N4. - P.408-421

280. Strandburg R, Marsh J, Brown W, Asarnow R. et al. Event-related potential correlates of impaired attention in schizophrenic children// Biological Psychiatry. 1990.- V.27. - P. 1103-1115

281. Stone J, Morrison PD, Pilowsky LS, Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia—a synthesis and selective review// J Psychopharmacol. 2007. - V.21. - N4. - P.440-452

282. Strik W.K., Dierks Т., Maurer К. Amplitudes of auditory P300 in remitted and residual schizophrenics: correlations with clinical features// Neuropsychobiology. 1993. - V.27. - N1, - P.54-60

283. Sutton, S., Braren, M., Zubin, J., John, E. R. Evoked-potential correlates of stimulus uncertainty// Science. 1965. - V.l50. - P.l 187-1188

284. Suzuki M., Zhou S.Y., Takahashi Т., Hagino H., Kawasaki Y., Niu L., Matsui M., Seto H, Kurachi M. Differential contributions of prefrontal and temporolimbic pathology to mechanisms of psychosis// Brain. 2005. - V.128.- P.2109-2122

285. Sweet R., Bergen S., Sun Z., Sampson A., Pierri J., Lewis D. Pyramidal cell size reduction in schizophrenia: evidence for involvement of auditory feedforward circuits// Biological Psychiatry. 2004. - V.55. - N12. - P.l 1281137

286. Tarkka I.M., Stoki£ D., Basile L., Papanicolaou A. Electric source localization of the auditory P300 agrees with magnetic source localization// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology/Evoked Potentials Section. 1995.- V.96. N.6. - P.538-545 ,

287. Taylor W.D., Zuchner S., Payne M.E., Messer D.F., Doty T.J., MacFall J.R., Beyer J.L., Krishnan K.R. The COMT Vall58Met polymorphism and temporal lobe morphometry in healthy adults// Psychiatry Res. 2007. -V.155. - N2. - P.173-177

288. Tisserand D.J., Visser P.J., van Boxtel M.P., Jolles J. The relation between global and limbic brain volumes on MRI and cognitive performance in healthy individuals across the age range// Neurobiol. Aging. 2000. - V.21. - N4. -P.569-576

289. Towey J.P., Tenke C.E., Bruder G.E., Leite P., Friedman D., Liebowitz M., Hollander E. Brain event-related potential correlates of overfocused attention in obsessive-compulsive disorder// Psychophysiology. 1994. - V.31. - N6. -P.:535-543

290. Trestman R.L., Horvath Т., Kalus O., Peterson A.E., Coccaro E., Mitropoulou V., Apter S., Davidson M., Siever L.J. Event-related potentials in schizotypal personality disorder//J. Neuropsychiatry Clin Neuroscience. 1996,- V.8. -Nl. -P.33-40

291. Tsuang M.T., Gilbertson M.W., Faraone S.V. The genetics of schizophrenia. Current knowledge and future directions// Schizophrenia Res. -1991. V.4. -N2. - P.157-71

292. Turetsky В., Colbath E.A., Gur R.E. P300 subcomponent abnormalities in schizophrenia: II. Longitudinal stability and relationship to symptom change// Biological Psychiatry. 1998. - V.43. - N1. - P.31-39

293. Turetsky В., Cannon Т., Gur R. P300 subcomponent abnormalities in schizophrenia: deficits in unaffected siblings of schizophrenic probands// Biological Psychiatry. 2000. - Y.47. - P. 380-390

294. Umbricht D., Bates J., Lieberman J., et al. Electrophysiological indices of automatic and controlled auditory information processing in first-episode, recent-onset and chronic schizophrenia// Biological Psychiatry. 2006. - V.59 N8. - P.762-772.

295. Uranova N., Orlovskaya D., Vikhreva O., Zimina I., Kolomeets N., Vostrikov Y., Rachmanova V. Electron microscopy of oligodendroglia in severe mental illness// Brain Res. Bull. 2001. - V.55. - N5. - P.597-610.

296. Urata J., Uchiyama M., Iyo M., Enomoto Т., Hayakawa Т., Tomiyama M., Nakajima Т., Sasaki H., et al. Effects of a small dose of triazolam on P300 and resting EEG// Psychopharmacology. 1996. - V.125. - N2. - P.179-184

297. Van der Stelt O., Lieberman J., Belger A. Auditory P300 in high-risk, recent-onset and chronic schizophrenia// Schizophrenia Res. 2005. - V.77. -N2-3. - P.309-320

298. Van Pelten C. Relationship between hippocampal volume and memory ability in healthy individuals across the lifespan: review and meta-analysis// Neuropsychologia. 2004. -V.42. -N10. - P. 1394-1413

299. Van Sweden В., M.Van Erp, F. Mesotten, M.N. Verbaten auditory information processing in schizophrenia: Subtype differences// Electroencepalogr. Clin. Neurophysiology. 1996. - V. 99. - N. 4. - P.360-366

300. Vandoolaeghe E, van Hunsel F, Nuyten D, Maes M. Auditory event related potentials in major depression: prolonged P300 latency and increased P200 amplitude// J. Affect. Disord. 1998. - V.48. - N2-3.- P.105-113

301. Verleger R., Kompf D., Neukater W. Event-related EEG potentials in mild dementia of the Alzheimer type// Electroencephalogr. Clin.Neurophysiology. -1992. V.84. - P.332-343

302. Verleger R. On the utility of P3 latency as an index of mental chronometry// Psychophysiology. 1997. - V.34. - P. 131-156

303. Visser L., Blout E. The use of p-nitrophenil N-tert-butyloxycarbonyl-L-alaninate as substrate for elastase// Biochim. Biophis. Acta. 1972. - V.268. -P.257-260

304. Vita A., De Peri L., Silenzi C., Dieci M. Brain morphology in first-episode schizophrenia: A meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies// Schizophrenia Res. 2006. - V.82. - N1. - P.75-88

305. Voelbel G.T., Bates M.E., Buckman J.F., Pandina G., Hendren R.L. Caudate nucleus volume and cognitive performance: Are they related in childhood psychopathology?// Biological Psychiatry. 2006. - V.60. - N9. -P.942-950

306. Waddington J., Lane A., Scully P. et al. Early cerebro-craniofacial dysmorphogenesis in schziophrenia: a lifetime trjectory model from neurodevelopmental basis to "neuroprogressive" process //J. Psychiatric Res. -1999.-V, 33. P. 477- 489

307. Wagner P., Roschke J., Grozinger M., Mann K. A replication study on P300 single trial analysis in schizophrenia: confirmation of a reduced number of'true positive' P300 waves// J. Psychiatric Res. 2000. - V.34. - N3. - P.255-259

308. Wang J., Y.Hirayashi, K-I.Hiramatsu, et al. Increased rate of P300 latency prolongation with age in drug-naive and first episode schizophrenia// Clinical neurophysiology. 2003. - V.l 14. -P.2029-2035

309. Weinberger D.R., Egan M.F., Bertolino A. Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia// Biological Psychiatry. 2001. - V.50. - N11. -P.825-844

310. Weir N, Fiaschi K., Machin D. The distribution and latency of the auditory P300 in schizophrenia and depression// Schizophrenia.Res. 1998. - V.31. -P.151-158

311. Weisbrod M., Hill H., Niethammer R., Sauer H. Genetic influence on auditory information processing in schizophrenia: P300 in monozygotic twins// Biological Psychiatry. 1999.- V.46. - P.721-725

312. Wickham H., Murray M. Can biological markers identify endophenotypes predisposing to schizophrenia? //Int.Rev. Psychiatry. 1997. - V.9. - P.355-364

313. Williams H., Owen M., О'Donovan M. Is COMT a susceptibitlity gene for sxhioprhenia? //Schzophrenia Bull. 2007. - V.33. - N3. - P.635-641

314. Winterer G., Musso F., Vucurevic G., Stoeter P., Konrad A, Seker B, Gallinat J, Dahmen N, Weinberger DR. COMT genotype predicts BOLD signal and noise characteristics in prefrontal circuits// Neuroimage. 2006. -V.32.-N4. -P. 1722-1732

315. Winterer G., Egan M.F., Raedler Т., Sanchez C., Jones, D.W., Coppola, R., Weinberger, D.R. P300 and genetic risk for schizophrenia// Arch Gen Psychiatry. 2003. - V.60. - N11. - P. 1158-1167

316. Wood S., Potts G.F, Hall J.F, Ulanday J.B, Netsiri C. Event-related potentials to auditory and visual selective attention in schizophrenia// Int. J. Psychophysiology. 2006. - V.60. - N1. - P.67-75

317. Woods DL. Auditory selective attention in middle-aged and elderly subjects: an event-related brain potential study// Electroencephalogr. Clin. Neurophysiology. 1992. - V.84. - N5. - P.456-468

318. Wright I, Rabe-Hesketh S, Woodruff P,David A,Murray R, Bullmore E. Meta-Analysis of Regional Brain Volumes// Am. J. Psychiatry. 2000. -V.157. - P.16-25

319. Wyatt R.J, Green M.F, Tuma A.H. Long-term morbidity associated with delayed treatment of first admission schizophrenic patients: a re-analysis of the Camarillo State Hospital data// Psychol Med. 1997. - V.27. - P.261-268