Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение связи генов дофаминергической системы с особенностями психологических и психопатологических признаков человека

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Гриценко, Инга Карловна

Введение 1

Глава 1. Обзор литературы 7

1.1. Гены дофаминовой системы и черты личности человека 7

1.2. Гены дофаминовой системы и когнитивные функции 24

1.3. Гены дофаминовой системы и их связь с шизофренией 28-

Глава 2. Объекты и методы исследования 43

2.1. Объекты исследования 43

2.2. Методы исследования 44-

Глава 3. Полиморфные маркеры гена дофаминового рецептора

DRD4 51

3.1. Распределение аллелей, генотипов и гаплотипов у больных шизофренией и в контрольной группе 51

3.2. Связь генетических вариантов DRD4 с психологическими характеристиками психически здоровых людей, больных шизофренией и их родственников 62

3.2.1. Изучение черт личности 62

3.2.2. Изучение когнитивных признаков 79

3.3. Полиморфные маркеры гена DRD4 и клинические особенности больных шизофренией 87-

Глава 4. Полиморфный маркер Vall58Met гена СОМТ и его связь с психологическими признаками у больных шизофренией и у психически здоровых людей 102

4.1. Распределение генетических вариантов у больных шизофренией и в контрольной группе 102

4.2. Полиморфизм гена СОМТ и черты личности 105

4.3. Полиморфизм гена СОМТ и когнитивные признаки 110

4.4. Полиморфизм гена СОМТ и клинические особенности шизофрении 113-

Глава 5. Совместное влияние полиморфных маркеров Генов СОМТ и DRD4 на психологические признаки у психически здоровых людей и больных шизофренией 116

5.1. Черты личности 116

5.2. Когнитивные признаки 122-128 Выводы 129 Список литературы 130

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение связи генов дофаминергической системы с особенностями психологических и психопатологических признаков человека"

Актуальность работы.

Поиск генов, связанных с проявлением психологических особенностей человека, а также психопатологических симптомов у больных с различными психическими заболеваниями является одним из важных направлений генетики поведения и психиатрической генетики. Изучение молекулярно-генетической структуры личности человека представляет интерес как с точки зрения понимания биологической природы индивидуальных различий в поведении человека, так и в аспекте связи этих различий с развитием психических расстройств. К настоящему времени получены убедительные доказательства, свидетельствующие о значимом вкладе наследственных факторов в индивидуально-психологические особенности человека, в том числе его темперамент. Согласно результатам психогенетических исследований, показатели наследуемости для черт темперамента составляют 30-60%; причем особенности темперамента, так же как и другие психологические свойства, являющиеся количественными характеристиками, зависят от суммарного влияния или взаимодействия многих генов с небольшими эффектами. Интенсивное изучение молекулярно-генетических предпосылок темперамента было связано с открытием генов, кодирующих белки, функции которых в биохимических процессах мозга известны. Соотнести эти гены с определенными чертами темперамента позволила психобиологическая модель индивидуальности С.Р. Клонинджера, который выделил 4 черты: «избегание вреда», «поиск новизны», «зависимость от награды» и «настойчивость» и предположил связь признака «избегание вреда» с серотониновой системой мозга, «поиск новизны» - с дофаминовой, а «зависимость от награды» - с норадреналиновой.

Известно, что дофамин играет важную роль в функционировании лимбической системы мозга, а также лобной коры. Нарушения дофаминового обмена являются причиной ряда неврологических и психических расстройств. В частности, одна из наиболее распространенных биохимических гипотез возникновения и развития такого социально-значимого психического заболевания, как шизофрения, предполагает нарушение дофаминового обмена и патологические изменения на уровне дофаминовых рецепторов и дофаминовой нейротрансмиссии в соответствующих областях мозга.

На современном этапе исследования роли генов дофаминергической системы в межиндивидуальных психологических различиях людей, а также в проявлении клинических симптомов шизофрении, наибольшее внимание уделяется генам дофаминового рецептора D4 (DRD4) и катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). Ген DRD4 отличается высокой степенью полиморфизма. Именно на примере этого гена было получено первое подтверждение модели С.Р. Клонинджера: оказалось, что полиморфный участок, представленный различным числом нуклеотидных повторов (VNTR) в экзоне 3, связан с «поиском новизны» (Ebstein et al 1996; Benjamin et al 1996). При этом было обнаружено, что носители варианта с большим числом повторов (длинный аллель) являются людьми, для которых в большей степени характерны исследовательская активность, стремление к поиску новых ощущений и тяга к риску, чем для тех, у кого присутствует короткий аллель. Кроме того, была найдена ассоциация между длинным аллелем и шизофренией (Lung et al 2002; Glatt et al 2003), а также проявлением ее клинических симптомов (Serretti et al 2001).

Были сделаны попытки объяснить полученные противоречия тем, что полиморфизм VNTR находится в неравновесии по сцеплению с другим маркером, который в действительности и влияет на изучаемый признак. В контексте этого предположения интерес вызвали работы, в которых описаны несколько полиморфных участков, в том числе -809G/A, -616C/G, -521 С/Т, в 5'-области гена DRD4. При изучении влияния полиморфизма гена DRD4 на его экспрессию Okuyama et al (2000) нашли изменения в транскрипционной активности, связанные с нуклеотидными заменами в сайте -521 С/Т. Оказалось, что в случае вариантов, включающих аллель Т, активность транскрипции была на 40% ниже по сравнению с аллелем С. Обнаружение функционального характера полиморфизма -521 С/Т, который, как было показано позднее, был сцеплен с маркером VNTR, явилось основанием для изучения его связи с психологическими признаками. При оценке «поиска новизны» у носителей разных генотипов было показано, что аллель С связан с более высокими значениями этой черты личности (Okuyama et al 2000; Ronai et al 2001). Ген COMT кодирует фермент, который играет ключевую роль в распаде дофамина, в том числе в передней коре мозга. В этом гене описан полиморфный маркер Vall58Met, вызывающий 4-х кратное изменение активности фермента. Поскольку в случае аллеля Met активность фермента ниже, его носители предположительно характеризуются более высокой активностью дофамина. Была обнаружена ассоциация аллеля Val с «поиском новизны» (Tsai et al 2004), а также с шизофренией (Shifman et al 2002).

Однако приведенные выше результаты не позволяют сделать окончательного вывода о влиянии генов DRD4 и СОМТ на психологические признаки и патогенез шизофрении. Это связано с тем, что исследования в этой области весьма немногочисленны и противоречивы. Как правило, в анализе ассоциаций используется только один полиморфный маркер, который сопоставляют с выраженностью признаков, измеренных с помощью одного. психологического теста. Таким образом, необходим дальнейший поиск ассоциации полиморфных вариантов генов дофаминергической системы с психологическими признаками и психопатологическими проявлениями, но с использованием комплексного подхода.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы состояла в изучении связи полиморфных маркеров -809G/A, -616C/G и -521 С/Т гена DRD4 и полиморфизма Vall58Met гена СОМТ с психологическими чертами у психически здоровых людей и психопатологическими проявлениями у больных шизофренией из русской популяции.

Задачи исследования включали:

1. Формирование выборки, включающей психических здоровых людей и больных шизофренией из русской популяции, выделение ДНК и психологическое обследование.

2. Генотипирование образцов ДНК для генов рецептора дофамина D4 и СОМТ.

3. Поиск ассоциации полученных генотипов с психологическими признаками и психопатологическими особенностями и выявление возможных сочетаний генетических вариантов, влияющих на их выраженность.

Научная новизна работы

Впервые изучение связи молекулярно-генетического полиморфизма с психологическими характеристиками было проведено с использованием большого числа количественных признаков, измеряемых с помощью различных опросников, а также патопсихологических методик, оценивающих когнитивные свойства. Исследование осуществлено на репрезентативной выборке, включающей больных, их родственников и контрольную группу здоровых лиц. Впервые показано, что полиморфизм гена дофаминового рецептора D4 связан с психологическими признаками, относящимися к социальной активности, не только у психически здоровых лиц, но и у больных шизофренией. Впервые обнаружена ассоциация полиморфных маркеров -809G/A, -616C/G и -521 С/Т гена DRD4 с выраженностью симптомов, связанных с возбуждением и расстройством мышления, у женщин, больных шизофренией. Впервые обнаружено совместное влияние полиморфизма генов DRD4 и СОМТ на поиск новизны у психически здоровых женщин. Впервые в русской популяции определены частоты аллелей, генотипов и гаплотипов для полиморфных маркеров-809G/A,-616C/G и-521 С/Т гена DRD4.

Научно-практическое значение

Полученные результаты о связи полиморфных вариантов генов DRD4 и СОМТ с особенностями личности вносят вклад в изучение проблемы поиска молекулярно-генетических основ поведения человека. Связь полиморфизма гена DRD4 и СОМТ с поиском новизны и экстраверсией может быть использована при оценке прогноза шизофрении, в частности, варианты гена DRD4, ассоциированные с высоким уровнем этих признаков, могут рассматриваться как протективные при оценке течения и исхода заболевания. Обнаруженная ассоциация между полиморфизмом гена DRD4 и симптомами шизофрении у женщин может быть принята во внимание при индивидуализации терапии с использованием нейролептиков, взаимодействующих с DRD4, с учетом генотипа и пола пациента. Данные о распределении аллелей, генотипов и гаплотипов для полиморфных маркеров -809G/A, -616C/G и -521 С/Т гена DRD4 у русских представляют интерес для исследователей, работающих в области генетики популяций.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Гриценко, Инга Карловна

Выводы

1. Гены дофаминергической системы DRD4 и СОМТ вносят вклад в проявление личностных особенностей психически здоровых людей, а также связаны с выраженностью ряда клинических симптомов у больных шизофренией, в частности:

• черты личности, на которые оказывает влияние полиморфизм изученных генов, характеризуют активность человека, в том числе и социальную, которая оценивается по таким показателям как экстраверсия, поиск новизны и гипомания.

• полиморфизм гена DRD4 оказывает влияние на выраженность клинических симптомов, связанных с нарушением мышления и возбуждением, у больных шизофренией.

2. Влияние генов на психологические и психопатологические признаки в значительной степени опосредовано половым фактором и, как правило, имеет место у женщин, но не у мужчин.

3. Обнаружено совместное влияние полиморфных вариантов DRD4 и СОМТ на выраженность черт личности, связанных с активностью, и нейрокогнитивных признаков как у психически здоровых людей, так и у больных шизофренией.

4. Найдена ассоциация гаплотипа гена DRD4 (маркеры -616C/G и -521 С/Т) с шизофренией.

5. Показано, что распределение аллелей и генотипов DRD4 и СОМТ в русской популяции не отличается от этих величин в европейских популяциях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Гриценко, Инга Карловна, Москва

1. Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Трубников В.И. Метод вызванных потенциалов в исследовании познавательных процессов при шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. 99(1): 62-68.

2. Березин Ф.Б., Мирошников М.П., Рожанец Р.В. Методика многостороннего исследования личности//М. Медицина. 1976. 175 С.

3. Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. 1984. М. Мир. 265.

4. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. 2001. М.135.

5. Русалов В.М. Новый вариант адаптации личностного теста EPI // Психологический журнал 1987. 8(1): 13-126.

6. Ханин Ю.Л. Исследование тревоги в спорте // Вопросы психологии. 1978. 6. 94-106.

7. Asherson Р, Mant R, Holmans Р, Williams J, Cardno A, Murphy K, Jones L, Collier D, McGuffm P, Owen MJ. Linkage, association and mutational analysis of the dopamine D3 receptor gene in schizophrenia // Mol Psychiatry 1996. 1 (2): 125-132.

8. Akil M, Kolachana BS, Rothmond DA, Hyde TM, Weinberger DR, Kleinman JE. Catechol-O-methyltransferase genotype and dopamine regulation in the human brain//JNeurosci. 2003. 23(6): 2008-2013.

9. Anttila S, Illi A, Kampman O, Mattila KM, Lehtimaki T, Leinonen E. Interaction between NOTCH4 and catechol-O-methyltransferase genotypes in schizophrenia patients with poor response to typical neuroleptics // Pharmacogenetics 2004. 14(5): 303-307.

10. Arbelle S., Benjamin J., Golin M. et al. Relation of shyness in grade school children to the genotype for the long form of the serotonin transporter promoterregion polymorphism. // Am. J. Psychiatry. 2003. 160: 671-676.

11. Arinami Т., Itokawa,M., Engushi,H., Tagaya,H., Yano,S., Shimizu,H., Hamagushi,H., Totu,M. Association of dopamine D2 receptor molecular variant with schizophreni // Lancet 1994. 343: 703-704.

12. Arinami T, Gao M, Hamaguchi H, Torn M. A functional polymorphism in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia//Hum Mol Genet 1997. 6(4): 577-582.

13. Auerbach J.G., Geller V., Lezer S. et al. Dopamine D4 receptor (D4DR) and serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) polymorphisms in the determination of temperament in 2-month-old infants. // Mol. Psychiatry. 1999. 4: 369-373.

14. Avramopoulus D., Stefanis NC., Hantoumi I., Smyrnis N., Evdokimidis I., Stefanis CN. Higher scores of self reported schizotypy in healthy young males carrying the COMT high activity allele // Mol Psychiatry 2002. 7: 706-711.

15. Ball D, Hill L, Eley TC, Chorney MJ, Chorney K, Thompson LA, Detterman DK, Benbow C, Lubinski D, Owen M, McGuffin P, Plomin R. Dopamine markers and general cognitive ability//Neuroreport 1998. 9(2): 347-349.

16. Bau C.H., Roman Т., Almeida S., Hutz M.H. Dopamine D4 receptor gene and personality dimensions in Brazilian male alcoholics. // Psychiatr Genet. 1999.9: 139-143.

17. Bearden CE, Jawad AF, Lynch DR, Sokol S, Kanes SJ, McDonald-McGinn

18. DM, Saitta SC, Harris SE, Moss E, Wang PP, Zackai E, Emanuel BS, Simon TJ. Effects of a Functional COMT Polymorphism on Prefrontal Cognitive Function in Patients With 22ql 1.2 Deletion Syndrome // Am J Psychiatry 2004. 161(9): 1700-1702.

19. Benjamin J., Li L., Patterson C., Greenberg B.D., Murphy D.L., Hamer D.H. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. //Nat. Genet. 1996. 12: 81-84.

20. Benjamin J., Osher Y., Belmaker R.H., Ebstein R. No significant associations between two dopamine receptor polymorphisms and normal temperament. // Hum. Psychopharmacol 1998. 13: 11-15.

21. Blum K., Braversman E.R., Wu S. et al Association of polymorphisms of dopamine D2 receptor (DRD2), dopamine transporter (DAT1) genes with schizoid/avoidant behaviors //Mol Psychiatry 1997. 2(3): 239-246.

22. Bookman ЕВ, Taylor RE, Adams-Campbell L, Kittles RA. DRD4 promoter SNPs and gender effects on Extraversion in African Americans // Mol Psychiatry 2002. 7(7): 786-789.

23. Bray NJ, Buckland PR, Williams NM, Williams HJ, Norton N, Owen MJ, O'Donovan MC. A haplotype implicated in schizophrenia susceptibility is associated with reduced COMT expression in human brain // Am J Hum Genet 2003. 73(1): 152-161.

24. Breen G, Brown J, Maude S, Fox H, Collier D, Li T, Arranz M, Shaw D, St Clair D -141 С del/ins polymorphism of the dopamine receptor 2 gene is associated with schizophrenia in a British population // Am J Med Genet 1999. 88(4). 407-410.

25. Burgert E, Crocq MA, Bausch E, Macher JP, Morris-Rosendahl DJ. No association between the tyrosine hydroxylase microsatellite marker HUMTH01 and schizophrenia or bipolar I disorder // Psychiatr Genet 1998. 8(2). 45-48.

26. Carey G., DiLalla D.L. Personality and psychopathology: genetic perspectives. //J. Abnorm. Psychol. 1994. 103: 32-43.

27. Catalano M, Nobile M, Novelli E, Nothen MM, Smeraldi E. Distribution of a novel mutation in the first exon of the human dopamine D4 receptor gene in psychotic patients // Biol Psychiatry 1993. 34(7): 459-464.

28. Chang F.M., Kidd J.R., Livak K.J., Pakstis A J., Kidd K.K. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus. // Hum Genet 1996. 98: 91-101.

29. Chen CH, Lee YR, Liu MY, Wei FC, Koong FJ, Hwu HG, Hsiao KJ. Identification of a Bgll polymorphism of catechol-O-methyltransferase (COMT) gene, and association study with schizophrenia // Am J Med Genet 1996 67(6): 556-559.

30. Chen CH, Lee YR, Chung MY, Wei FC, Koong FJ, Shaw CK, Yeh JI, Hsiao KJ. Systematic mutation analysis of the catechol O-methyltransferasegene as a candidate gene for schizophrenia // Am J Psychiatry. 1999. 156(8): 1273-1275.

31. Chen X, Wang X, O'Neill AF, Walsh D, Kendler KS. Variants in the catechol-o-methyltransferase (COMT) gene are associated with schizophrenia in Irish high-density families // Mol Psychiatry 2004. 9(10): 962-967.

32. Cloninger C.R. A systematic method for clinical description and classification of personality variants: a proposal // Arch. Gen. Psychiatry 1987. 44: 573-588.

33. Cloninger C.R., Svrakic D.M. Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment. // Psychiatry. 1997. 60: 120-141.

34. Cloninger C.R., Van Eerdewegh P., Goate A. et al. Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits. // Am. J. Med. Genet. 1998.81:313-317.

35. Collier DA, Li T. The genetics of schizophrenia: glutamate not dopamine? // Eur J Pharmacol. 2003. 480(1-3): 177-184.

36. Comings D.E., Gonzales N., Saucier G., Johnson J.P., MacMurray J.P. The DRD4 gene and the spiritual transcendence scale of the character temperament index. //Psychiatr. Genet. 2000. 10: 185-189.

37. Condray R, Steinhauer SR. Schizotypal personality disorder in individuals with and without schizophrenic relatives: similarities and contrasts in neurocognitive and clinical functioning // Schizophr Res. 1992. 7(1): 33-41.

38. Cravchik A, Sibley DR, Gejman PV Analysis of neuroleptic binding affinities and potencies for the different human D2 dopamine receptor missense variants//Pharmacogenetics 1999. 9(1): 17-23.

39. Davis K.L., Kahn,R.S., Ko,G., Davidson,M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization // Am J Psychiatry 1991. 148: 1474-1486.

40. De Brettes В., Berlin I., Laurent C. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A polymorphism is not associated with Novelty Seeking, Harm Avoidance and Reward Dependence in healthy subjects. // Eur. Psychiatry. 1998. 13: 427430.

41. De Frias CM, Annerbrink K, Westberg L, Eriksson E, Adolfsson R, Nilsson LG. COMT Gene Polymorphism Is Associated with Declarative Memory in Adulthood and Old Age // Behav Genet. 2004. 34(5): 533-539.

42. De Luca A., Rizzardi M., Buccino A. et al. Association of dopamine D4 receptor (DRD4) exon III repeat polymorphism with temperament in 3-year-old infants.//Neurogenetics. 2003.4: 207-212.

43. DiMaio S., Grizenko N., Joober R. Dopamine gene and attention-deficit hyperactivity disorder: a review. J // Psychiztry Neurosci 2003. 28(1): 27-38.

44. Dollfus S, Everitt B, Ribeyre JM, Assouly-Besse F, Sharp C, Petit M. 1996. Identifying subtypes of schizophrenia by cluster analysis // Schi Bull 22(3): 545555.

45. Dubertret С, Gorwood P, Gouya L, Deybach JC, Ades J. Association and excess of transmission of a DRD2 haplotype in a sample of French schizophrenic patients // Schizophr Res 2001. 49(1-2): 203-212.

46. Ebstein R.P., Macciardi,F., Blaine,D., Nemanov,L., Gur,E., Avinon,M., Belmaker,R.H., Lerer,B. Positive association between a DRD3 exonl polymorphism (Mscl) and schizophrenia in an Israel non-Ashkenazi population // Psychiatr Genet 1995. 5.13.

47. Ebstein R.P., Novick O., Umansky R. et al. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. //Nat. Genet. 1996. V. 12. P. 78-80.

48. Ebstein R.P., Gritsenko I., Nemanov L. et al. No association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and the tridimensional Personality Questionnaire (TPQ) temperament of harm avoidance. //Mol. Psychiatry. 1997. 2: 224-226.

49. Ebstein R.P., Levine J., Geller V. et al. Dopamine D4 receptor and serotonin transporter promoter in the determination of neonatal temperament // Mol. Psychiatry. 1998. 3: 238-246.

50. Egan MF, Goldberg ТЕ, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. Effect of COMT Vall08/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia // Proc Natl Acad Sci USA. 2001.98(12): 6917-6922.

51. Ekelund J Lichtermann D. Jarvelin MR, Peltonen L. Association between novelty seeking and the Type 4 dopamine receptor gene in a large Finnish cohort sample. //Am. J. Psychiatry. 1999. 156: 1453-1455.

52. Ekelund J, Suhonen J, Jarvelin MR, Peltonen L, Lichtermann D. Noassociation of the -521 C/T polymorphism in the promoter of DRD4 withnovelty seeking // Mol Psychiatry 2001. 6(6): 618-619.

53. Enoch M.A., Xu K., Ferro E., Harris C.R., Goldman D. Genetic origins of anxiety in women: a role for a functional catechol-O-methyltransferase polymorphism//Psychiatr. Genet. 2003. 13: 33-41.

54. Fanous AH, Neale MC, Straub RE, Webb ВТ, O'Neill AF, Walsh D, Kendler KS. Clinical features of psychotic disorders and polymorphisms in HT2A, DRD2, DRD4, SLC6A3 (DAT1), and BDNF: a family based association study // Am J Med Genet. 2004. 125B(1): 69-78.

55. Floresco SB, West AR, Grace AA. Reply to 'extrasynaptic dopamine and phasic neuronal activity" // Nat Neurosci 2004. 7: 199.

56. Fossella J., Sommer Т., Fan J., Wu Y., Swanson JM, Pfaff D., Posner MI. Assessing the molecular genetics of attention networks // BMC Neuroscience 2002. 3: 14-21.

57. Gallinat J, Bajbouj M, Sander T, Schlattmann P, Xu K, Ferro EF, Goldman D, Winterer G. Association of the G1947A COMT (Val(108/158)Met) gene polymorphism with prefrontal P300 during information processing // Biol Psychiatry. 2003. 54(1): 40-48.

58. Gebhardt C., Leisch F., Schussler P. Et al. Non-association of dopamine D4 and D2 receptor genes with personality in healthy individuals // Psychiatr. Genet 2000. 10: 131-137.

59. Gejman PV, Ram A, Gelehter J, Friedman E, Cao Q, Pickar D, Blum K, Noble EP, Kranzler HR, O'Malley S, Hamer DH, Whitsitt F. No structural mutation in the dopamine D2 receptor gene in alcoholism or schizophrenia // J Am Med Assn 1994. 271:204-208.

60. Gelernter, J.; Kennedy, J. L.; Van Tol, H. H. M.; Niznik, H. В.; Civelli, O., Kidd, H.B.; Civelli, O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine //Nature 1991. 350: 610-614.

61. Gelernter J., Kranzler H., Coccaro E.F. et al. D4 dopamine-receptor (DRD4) allels and novelty-seeking in substance-dependent, personality-disorder, and control subjects. //Am. J. Hum. Genet. 1997. 61: 1144-1152.

62. Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT. Association between a functional- catechol O-methyltransferase gene polymorphism and schizophrenia: meta-analysis of case-control and family-based studies // Am J Psychiatry. 2003. 160(3): 469-476

63. Glatt SJ., Faraone SV, Tsuang MT. Schizophrenia is not associated with DRD4 48-base-pair- repeat length or individual alleles: results of a metaanalysis. Biol Psychiatry 2003-a. 54: 629-635.

64. Gogos JA, Morgan M, Luine V, Santha M, Ogawa S, Pfaff D, Karayiorgou M. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95(17): 9991-9996.

65. Grace AA. The tonic/phasic model of dopamine system regulation and its implications for understanding alcohol and psychostimulant craving // Addiction 2000. 95 (Suppl2): 119-128.

66. Grandy DK, Marchionni MA, Makam H et al. Cloning of the cDNA and gene for a human D2 dopamine receptor // Proc Natl Acad Sci USA 1989. 86: 97629766.

67. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Manandyan K.K. et al. 5HTR2A genepolymorphism and personality traits in patients with major psychoses // Eur. Psychiatry. 2002. 17: 24-28.

68. Harano M. Ser-311-Cys polymorphism of the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia—an analysis of schizophrenic patients in Fukuoka // Kurume Med 1997. 44(3): 201-208.

69. Hariri A.R., Mattay V.S., Tessitore A. et al. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdale // Science. 2002. 297: 400403.

70. Hawi Z, McCabe U, Straub RE, O'Neill A, Kendler KS, Walsh D, Gill M Examination of new and reported data of the DRD3/MscI polymorphism: no support for the proposed association with schizophrenia // Mol Psychiatry 1998. 3(2): 150-155.

71. Herken H, Erdal ME. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in schizophrenia: evidence for association between symptomatology and prognosis //Psychiatr Genet. 2001. 11(2): 105-109.

72. Herken H, Erdal ME, В оке О, Savas HA. Tardive dyskinesia is not associated with the polymorphisms of 5-HT2A receptor gene, serotonin transporter gene and catechol-o-methyltransferase gene // Eur Psychiatry. 2003. 18(2): 77-81.

73. Hong CJ, Lee YL, Sim CB, Hwu HG. Dopamine D4 receptor variants in Chinese sporadic and familial schizophrenics // Am J Med Genet. 1997. 74(4): 412-415.

74. Jardemark K, Wadenberg ML, Grillner P, Svensson TH. Dopamine D3 and D4 receptor antagonists in the treatment of schizophrenia // Curr Opin Investig Drugs. 2002. 3(1): 101-105.

75. Jonsson E.G., Nothen M.M., Gustavsson J.P. et al. Lack of evidence for allelic association between personality traits and the dopamine D4 receptor gene polymorphisms. //Am. J. Psychiatry. 1997. 154: 697-699.

76. Jonsson EG, Geijer T, Gyllander A, Terenius L, Sedvall GC. Failure to replicate an association between a rare allele of a tyrosine hydroxylase gene microsatellite and schizophrenia // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosc 1998. 248(2): 61-63.

77. Jonsson EG, Nothen MM, Grunhage F, Farde L, Nakashima Y, Propping P, Sedvall GC. Polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and their relationships to striatal dopamine receptor density of healthy volunteers // Mol Psychiatry 1999. 4(3): 290-296.

78. Jonsson EG, Ivo R, Forslund K, Mattila-Evenden M, Rylander G, Cichon S, Propping P, Nothen MM, Asberg M, Sedvall GC. No association between a promoter dopamine D(4) receptor gene variant and schizophrenia // Am J Med Genet 2001.105(6): 525-528.

79. Jonsson EJ, Goran CS, Nothen MM et al. Dopamine receptor gene (DRD4) variants and schizophrenia: meta-analyses // Schizophrenia Res. 2003.61: 111119.

80. Joyce PR, Rogers GR, Miller AL. et al. Polymorphisms of DRD4 and DRD3 and risk of avoidant and obsessive personality traits and disorders // Psychiatry Res. 2003.119(1-2): 1-10.

81. Kaneshima M, Higa T, Nakamoto H, Nagamine M An association study between the Cys311 variant of dopamine D2 receptor gene and schizophrenia in the Okinawan population//Psychiatry ClinNeurosci 1997. 51(6): 379-381.

82. Katsuragi S., Kunugi H., Sano A. et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits. // Biol. Psychiatry. 1999.45:368-370.

83. Kauhanen J, Hallikainen T, Tuomainen TP, Koulu M, Karvonen MK, Salonen JT. Association between the functional polymorphism of catechol-O-methyltransferase gene and alcohol consumption among social drinkers // Alcoholism: Clin Exp Res 2000. 24: 135-139.

84. Kay SR, Sevy S. Pyramidical model of schizophrenia // Schi Bull 11990. 6(3): 537-545.

85. Kazmi M., Snyder L., Cypess A., Graber S., Sakmar T. Selective reconstitution of human D4 dopamine receptor variants with Gi alpha subtypes. // Biochemistry. 2000. 39: 3734-3744.

86. Keltikangas-Jarvinen L., Elovainio M., Kivimaki M. et al. Association between the type 4 dopamine receptor gene polymorphism and novelty seeking. // Psychosom. Med. 2003. 65: 471-476.

87. Keltikangas-Jarvinen L, Raikkonen K, Ekelund J, Peltonen L. Nature and nurture in novelty seeking. // Mol. Psychiatry. 2004. 9: 308-311.

88. Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H. В.; Jovanovic, V. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population //Nature 1992. 358: 149-152.

89. Kimble M, Lyons M, O'Donnell B, Nestor P, Niznikiewicz M, Toomey R. The effect of family status and schizotypy on electrophysiologic measures of attention and semantic processing // Biol Psychiatry. 2000. 47(5): 402-412.

90. Kluger A.N., Siegfried Z., Ebstein R.P. A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking. // Mol. Psychiatry. 2002. 7: 712-717.

91. Kuhn K.U., Meyer K., Nothen M.M. et al. Allelic variants of dopamine receptor D4 (DRD4) and serotonin receptor 5HT2c (HTR2c) and temperament factors: replication tests. // Am. J. Med. Genet. 1999. 88: 168-172.

92. T, Sham PC, Vallada H, Xie T, Tang X, Murray RM, Liu X, Collier DA. Preferential transmission of the high activity allele of COMT in schizophrenia. Psychiatr Genet. 1996 Fall;6(3): 131-3.

93. McGlashan Т.Н., Bardenstein KK. Gender differences in affective, schizoaffective, and schizophrenic disorders // Schizophr Bull. 1990; 6(2): 319329.

94. Macciardi F, Verga M, Kennedy JL, Petronis A, Bersani G, Pancheri P, Smeraldi E. An association study between schizophrenia and the dopamine receptor genes DRD3 and DRD4 using haplotype relative risk // Hum Hered 1994. 44(6): 328-333.

95. Malhotra A.K., Virkkunen M., Rooney W. et al. The association between the dopamine D4 receptor (D4DR) 16 amino acid repeat polymorphism and novelty seeking. //Mol. Psychiatry. 1996. 1. 388-391.

96. Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, Bates JA, Goldberg T, Goldman D. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition // Am J Psychiatry. 2002. 159(4): 652-654.

97. Manki H, Kanba S, Muramatsu T, Higushi S, Suzuki E, Matsushita S. Dopamine D2, D3 and D4 receptor and transporter gene polymorphism and mood disorders // J Affect Disord 1996. 40: 7-13.

98. Marzella PL, Hill C, Keks N, Singh B, Copolov D. The binding of both 3H.nemonapride and [3H]raclopride is increased in schizophrenia // Biol Psychiatry. 1997. 42(8): 648-654.

99. Mass R, Schoemig T, Hitschfeld K, Wall E, Haasen C. Psychopathological syndromes of schizophrenia: evaluation of the dimensional structure of the positive and negative syndrome scale // Schi Bull 2000. 26(1): 167-177.

100. Matsumoto M, Hidaka K, Tada S, Tasaki Y, Yamaguchi T. Low levels of mRNA for dopamine D4 receptor in human cerebral cortex and striatum // J Neurochem. 1996. 66(3): 915-919.

101. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, Kolachana B, KippenhanS, Mclnerney-Leo A, Nussbaum R, Weinberger DR, Berman KF. Midbrain dopamine and prefrontal function in humans: interaction and modulation by COMT genotype // NatNeurosci. 2005. 8(5): 594-596.

102. Mill J, Fisher N, Curran S. et al. Polymorphisms in the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder. // Neuroreport. 2003.14(11): 1463-1466.

103. Mitsuyasu H., Ozawa H., Takeda Y., Fukumaki Y. Novel polymorphisms in the upstream region og the human dopamine D4 receptor (DRD4) gene // J Hum Genet 1999. 44: 416-418.

104. Mozley L.H., Gur R.C., Mozley P.D., Mozley R.E. 2001. Striatal dopamine transporters and cognitive functioning in healthy men and women // Am J Psychiatry. 158: 1492-1499.

105. Mulcrone J, Kerwin RW. The regional pattern of D4 gene expression in human brain//Neurosci Lett. 1997.234(2-3): 147-150.

106. Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R. et al. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta-analysis // Mol. Psychiatry. 2003. 8: 471-484.

107. Murray AM, Hyde TM, Knable MB, Herman MM, Bigelow LB, Carter JM, Weinberger DR, Kleinman JE. Distribution of putative D4 dopamine receptors in postmortem striatum from patients with schizophrenia // J Neurosci. 1995. 15(3 Pt 2): 2186-2191.

108. Nimgaonkar V.L., Zhang X.R., Caldwell J., Gangull,G., Chakravarti A. Association study of schizophrenia with dopamine D3 receptor gene polymorphisms: Probable effects of family history of schizophrenia // Am .J.Med Genet 1993.-48:214-217.

109. Noble EP. The DRD2 gene in psychiatric and neurological disorders and its phenotypes // Pharmacogenomics 2000. 1(3): 309-333.

110. Ohara K, Nakamura Y, Xie DW, Ishigaki T, Deng ZL, Tani K, Zhang HY, Kondo N, Liu JC, Miyasato K, Ohara K. Polymorphisms of dopamine D2-like (D2, D3, and D4) receptors in schizophrenia // Biol Psychiatry. 1996. 15;40(12): 1209-1217.

111. Ohmori O, Shinkai T, Kojima H, Terao T, Suzuki T, Mita T, Abe K. Association study of a functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in Japanese schizophrenics //Neurosci Lett. 1998. 243(1-3): 109112.

112. Okuyama Y, Ishiguro H, Torn M. et al. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia // Biochem Biophys Res Commun. 1999. 258(2): 292-295.

113. Okuyama Y., Ishiguro H., Nankai M., Shibuya H., Watanabe A., Arinami T.1.entification of a polymorphism un the promoter region of DRD4 associatedwith the human novelty seeking personality trait // Mol Psychiatry 2000. 5: 6469.

114. Ono Y., Manki H., Yoshimura K. et al. Association between dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism and novelty seeking in Japanese subjects. //Am. J. Med. Genet. 1997. 74: 501-503.

115. Ozkaragoz Т., Noble E.P. Extraversion. Interaction between D2 dopamine receptor polymorphisms and parental alcoholism. // Alcohol. 2000. 22: 139-146.

116. Palmatier MA, Kang AM, Kidd KK. Global variation in the frequencies of functionally different catechol-O-methyltransferase alleles // Biol Psychiatry. 1999. 46(4): 557-567.

117. Park TW, Yoon KS, Kim JH, Park WY, Hirvonen A, Kang D. Functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism and susceptibility to" schizophrenia//Eur Neuropsychopharmacol. 2002. 12(4): 299-303.

118. Parsian A., Todd R.D, Devor E.J, O'Malley K.L, Suarez B.K, Reich T, Cloninger C.R. Alcoholism and alleles of the human dopamine D2 receptor locus. Studies of association and linkage // Arch Gen Psychiatry 1991.48: 655-663.

119. Paterson AD, Ying DJ, Petronis A, Schoots O, Lieberman JA, Van Tol HH, Kennedy JL. A PstI restriction fragment length polymorphism in the 5'untranslated region of DRD4 is not associated with schizophrenia // Psychiatr Genet. 1996. 6(4): 191-193.

120. Persico A.M, Bird G., Gabbay F.H, Uhl G.R. D2 dopamine receptor gene TaqI Al and B1 restriction fragment length polymorphisms: enhanced frequencies in psychostimulant-preferring polysubstance abusers // Biol Psychiatry 1996. 40(8): 776-784.

121. Persico AM, Macciardi F. Genotypic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia // Am J Med Genet 1997. 74(1): 53-57.

122. Petronis A, Macciardi F, Athanassiades A, Paterson AD, Verga M, Meltzer HY, Cola P, Buchanan JA, Van Tol HH, Kennedy JL. Association study between the dopamine D4 receptor gene and schizophrenia // Am J Med Genet. 1995 60(5): 452-455.

123. Petronis, A.; Van Tol, H. H. M.; Lichter, J. В.; Livak, K. J.; Kennedy J. L. The D4 dopamine receptor gene maps on 1 lp proximal to HRAS // Genomics 1993.18: 161-163.

124. Plomin R., DeFries J., Craig I., McGuffin P. Behavioral genetics // Behavioral genetics in the postgenomic era. / Eds.: Plomin R., DeFries J., Craig I., McGuffin P. Washington: АРА, 2003: 3-16.

125. Pogue-Geile M., Ferrell R., Delka R., Debski Т., Manuck S. Human novelty-seeking personality and dopamine D4 receptor polymorphisms: a twin and genetic association study. // Am. J. Med. Genet. 81: 44-48.

126. Quervain DJF, Henke K, Aerni A, Coluccia D, Wollmer MA, Hock C, Nitsch RM, Papassotiropoulos A. A functional genetic variation of 5-HT2a receptor affects human memory //Nat Neurosci 2003. 6(11): 1141.

127. Ritsner M, Farkas H, Gibel A. Satisfaction with quality of life varies with temperament types of patients with schizophrenia // J Nerv Ment Dis 2003. 191(10): 668-674.

128. Roberts DA, Balderson D, Pickering-Brown SM, Deakin JF, Owen F. The relative abundance of dopamine D4 receptor mRNA in post mortem brains of schizophrenics and controls // Schizophr Res. 1996. 20(1-2): 171-174.

129. Ronai Z, Szekely A, Nemoda Z, Lakatos K, Gervai J, Staub M, Sasvari-Szekely M. Association between Novelty Seeking and the -521 C/T polymorphism in the promoter region of the DRD4 gene // Mol Psychiatry 2001. 6(1): 35-38.

130. Rothbart M.K., Derryberry D. Temperament in children. // Psychology at the turn of the Millennium. / Eds.: Von Hofsten C., Backman L. East Sussex:» Psychology Press, 2002. 2: 17-36.

131. Sanders AR, Rusu I, Duan J, Molen JE, Hou C, Schwab SG, Wildenauer DB, Martinez M, Gejman PV. Haplotypic association spanning the 22ql 1.21 genes COMT and ARVCF with schizophrenia // Mol Psychiatry. 2005. 10(4): 353365.

132. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor // Genomics 1991.11: 8-14.

133. Sasaki T, Hattori M, Fukuda R, Kunugu H, Nanko S. 5HT2A receptor T102C polymorphism and schizophrenia // Lancet 1996. 347: 1832.

134. Schinka JA, Letsch EA, Crawford FC. DRD4 and novelty seeking: resultsof meta-analyses // Am J Med Genet 2002. 114(6): 643-648.

135. Schmidt LA, Fox NA, Perez-Edgar K, Hu S, Hamer DH. Association of DRD4 with attention problems in normal childhood development //Psychiatr Genet. 2001. 11(1): 25-29

136. Schmidt L., Fox N., Rubin K., Hu S., Hamer D. Molecular genetics of shyness and aggression in preschoolers. // Personality Ind. Diff. 2002. 33: 227238.

137. Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. Dopamine D4 receptors elevated in schizophrenia//Nature. 1993. 365(6445): 441-445.

138. Serretti A, Lilli R, Lorenzi C. et al. DRD4 exon 3 variants associated with delusional symptomatology in major psychoses: a study on 2,011 affected subjects // Am J Med Genet. 2001. 105(3): 283-290.

139. Serretti A, Macciardi F, Catalano M. et al. Genetic variants of dopamine receptor D4 and psychopathology // Schizophr Bull. 1999. 25(3): 609-618.

140. Schafer M., Rujescu D., Giegling I., Guntermann A, Erfurth A, Bondy B, Moller H.J. Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the dopamine D(2) receptor gene // Am J Psychiatry 2001. 158(5): 802-804.

141. Shaikh S, Collier DA, Sham P, Pilowsky L, Sharma T, Lin LK, Crocq MA, Gill M, Kerwin R. Analysis of clozapine response and polymorphisms of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) in schizophrenic patients // Am J Med Genet. 1995 60(6): 541-545.

142. Sommer SS, Lind TJ, Heston LL, Sobell JL. Dopamine D4 receptor variants in unrelated schizophrenic cases and controls // Am J Med Genet. 1993. 48(2):90-93.

143. Stefanis NC, Bresnick JN, Kerwin RW, Schofield WN, McAllister G. Elevation of D4 dopamine receptor mRNA in postmortem schizophrenic brain // Brain Res Mol Brain Res. 1998. 53(1-2): 112-119.

144. Strobel A, Spinath FM, Angleitner A, Riemann R, Lesch KP. Lack of association between polymorphisms of the dopamine D4 receptor gene and personality//Neuropsychobiology 2003. 47(1): 52-56.

145. Strous RD, Nolan KA, Lapidus R, Diaz L, Saito T, Lachman HM. Aggressive behavior in schizophrenia is associated with the low enzyme activity COMT polymorphism: a replication study // Am J Med Genet. 2003. 120B(1): 29-34.

146. Sullivan P.E., Fifield W.J., Kennedy M.A. et al. Novelty seeking and a dopamine transporter gene polymorphism (DAT1) // Biol. Psychiatry. 1997. 42: 1070-1072.

147. Sullivan P.E., Kennedy M.A., Fifield W.J. et al. No association between novelty seeking and type 4 dopamine receptor gene (DRD4) in two New Zealand samples. //Am. J. Psychiatry. 1998. 155: 98-101.

148. Szekely A., Ronai Z., Nemoda Z. et al. Human personality dimensions of persistence and harm avoidance associated with DRD4 and 5-HTTLPR polymorphisms. //Am. J. Med. Genet. 2004. 126B: 106-110.

149. Tang Y, Wang Y, Cai Z. Schizophrenia and dopamine D4 gene polymorphism in Chinese population: association analysis // Zhonghua Yi Xue ZaZhi. 2001 81(16): 995-998.

150. Trimble M.R. Biological Psychiatry. London: John Wiley and Sons, 1996.

151. Tsai S.J., Wang Y.C., Chen J.Y., Hong C.J. Allelic variants of the tryptophan hydroxylase (A218C) and serotonin IB receptor (A-161T) and personality traits. //Neuropsychobiology. 2003.48: 68-71.

152. Tsai SJ, Yu YW, Chen TJ, Chen JY, Liou YJ, Chen MC, Hong CJ. Association study of a functional catechol-O-methyltransferase-gene polymorphism and cognitive function in healthy females //Neurosci Lett. 2003-a. 338(2): 123-126.

153. Tsai S.J., Hong C.J., Yu Y.W., Chen T.J. Association Study of a Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Val66Met Polymorphism and Personality Trait and Intelligence in Healthy Young Females. // Neuropsychobiology. 2004в. 49: 13-16.

154. Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, Chen TJ. Association study of catechol-O-methyltransferase gene and dopamine D4 receptor gene polymorphisms and personality traits in healthy young Chinese females // Neuropsychobiology.

155. Van Tol, H. H. M.; Bunzow, J. R.; Guan, H. C.; Sunahara, R. K.; Seeman, P.; Niznik, H.B.; Civelli, O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine //Nature 1991. 350: 610-614.

156. Vollema MG, Postma B. Neurocognitive correlates of schizotypy in first degree relatives of schizophrenia patients // Schizophr Bull. 2002. 28(3): 36777.

157. Wang X, Zhong P, Yan Z. Dopamine D4 receptors modulate GABAergic signaling in pyramidal neurons of prefrontal cortex // J Neurosci. 2002. 22(21): 9185-9193.

158. Wei J., Ramchand C.N., Hemmings G.P. Association of polymorphic VNTR region in the first intron of the human TH gene with disturbances of the catecholamine pathway in schizophrenia // Psychiatr Genet 1995. 5(2): 83-88.

159. Wei J, Hemmings GP. Lack of evidence for association between the COMT locus and schizophrenia // Psychiatr Genet. 1999. 9(4): 183-186.

160. Weinberger DR, Egan MF, Bertolino A, Callicott JH, Mattay VS, Lipska BK, Berman KF, Goldberg ТЕ. Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia //BiolPsychiatry 2001. 50(11): 825-44.

161. Wong AH, Van Tol HH. The dopamine D4 receptors and mechanisms of antipsychotic atypicality // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 27(7): 1091-1099.

162. Wonodi I, Stine ОС, Mitchell BD, Buchanan RW, Thaker GK. Association between Val 108/15 8 Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia // Am J Med Genet. 2003. 120B(1): 47-50.

163. Wyatt R.J., Alexander R.C., Egan M.F., Kirch D.G. Schizophrenia, just the facts: what do we know, how well do we know it // Schizophr.Res 1988. 1: 3-18.

164. Xing QH, Wu SN, Lin ZG, Li HF, Yang JD, Feng GY, Wang MT, Yang WW, He L. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene in schizophrenia //Schizophr Res. 2003. 65(1): 9-14.