Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август

Хрусталев, Денис Александрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август"

На правах рукописи

Хрусталев Денис Александрович

Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август (экспериментальное исследование)

03.00.04. - биохимия

03.00.25. - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА 2005

Работа выполнена в лаборатории ультраструктуры и цитохимии мозга ГУ НИИ мозга РАМН

Научные руководители:

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Доведова Елизавета Леонтьевна; доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Худоерков Рудольф Михайлович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Узбеков Марат Галиевич ) доктор биологических наук Башкатова Валентина Германовна

Ведущая организация: НИИ физиологии им. Ухтомского А. А. Санкт-Петербургского Университета.

Защита состоится « »_2005 г. в " "

на заседании диссертационного совета Д 212.203.13 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, ГСП, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, ГСП, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.б.

Автореферат разослан " "_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор фармацевтических наук, доцент

Т.П. Лагуткина

16119

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Познание центральных молекулярных механизмов, определяющих формы адаптивного видового и патологического поведения и предрасположенность к заболеваниям ЦНС является актуальной проблемой современной биологии. Представляет интерес изучение взаимоотношения между нейрохимическими и функциональными особенностями нервной системы и поведения индивидуумов с различным типом нервной системы. В последнее время в научных исследованиях приобретает все большее значение использование животных с генетически детерминированными формами поведения. Это позволяет изучать эмоциональные проявления и поведение этих животных в сопоставлении с морфофункциональной и биохимической организацией их мозга, а также изучать компенсаторные механизмы реакций этих животных на внешние воздействия (Башкатова В. Г. и соавт., 2003, 2004; Swerdlow N., Kuczenski R. et all., 2005; Corda M., Piras G., et all., 2005; Amini В., Yang P., et all., 2004).

Среди таких генетически выведенных животных заслуживают внимания крысы Август, которые характеризуются повышенной эмоциональной реактивностью, склонностью к стрессу и особенностями поведения (Судаков К. В., 1981; Попова Н. К., 1995; Войтенко Н. Н., 1998; Кошгак Е. В. и соавт., 2004). Крысы Август и Вистар являются удобной моделью для изучения индивидуально-группового различия в поведении, и устойчивости и адаптации к стрессу. Это определяет перспективность сравнительного нейрохимического исследования мозга 2 линий крыс.

Поиск биологически активных веществ, в частности, коротких пептидов, способных регулировать протекание биохимических процессов, является одной из задач нейробиологаи и нейрохимии.

Является крайне важным исследование механизмов нормализующего действия ретуляторных пептидов на патологические процессы в мозге в условиях экспериментальных моделей. (Гомазков О. А., 1997).

В результате такого подхода становится возможной оценка перспективности дальнейшей работы, направленной на практическое применение пептидных соединений при патологических состояниях ЦНС.

Дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) в настоящее время относят к эндогенным регуляторным пептидам. ДСИП оказывает модулирующее влияние на метаболические процессы в мозге при разных функциональных состояниях организма. В частности, показаны его антистрессорные и регуляторные эффекты при моделировании гипокинезии, пшероксии, холодовом и эмоциональном стрессе, гипоксии, эпилепсии (Салиева Р. М. и соавт., 1989; Менджерицкий А. М. и соавт., 1991; Коплик Э. В., Судаков К. В., 1997; Ковальзои В. М., 2001; Судаков К. В. и соавт., 2004; Шустанова Т. А. и соавт., 2004; Stanojlovic О. et all., 2004; Popovich I. G. et all., 2004). Выявлено влияние ДСИП на моноаминергические медиаторные системы мозга животных (Монаков М. Ю., Доведова Б. Л., 1998; ShandraA. A., Godlevskii L. S. et all., 1998; Khvatova E. M, Rubanova N. A, et all., 1995).

При моделировании функциональных расстройств особое место занимает амфетамин, способный вызывать у животных дисфункцию дофаминергической системы, выражающуюся в характерном стереотипном поведении («фенаминовая

стереотипия»), являясь сильным психостимулирующим препаратом (Kokinidis L., 1980; Machiyama Y. 1994; Машковский М. Д., 1993).

Считается доказанным участие нейромедиаторов и ферментных систем мозга (например, моноаминоксидазы) в этиологии некоторых неврологических и психических заболеваний (Москвитина Т. А., 1991, Войтенко Н. Н., 1998).

Настоящая работа направлена на изучение механизмов взаимодействия различных медиаторных систем и их взаимосвязи с морфохимической организацией мозга крыс Вистар и Август, отличающихся поведенческими характеристиками в условиях нормы и экспериментальной патологии.

Целью работы явилось изучить регулирующее влияние дельта-сон индуцирующего пептида на нейромедиаторные системы, участвующие в синтезе и распаде дофамина и серотонина, в сенсомоторной коре и хвостатом ядре головного мозга крыс Вистар и Август, отличающихся устойчивостью к стрессу, в условиях моделирования дисфункции дофаминергической системы в короткие и длительные сроки путем системного введения амфетамина.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. В сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга контрольных 1фыс Вистар и Август исследовать активность ферментов, участвующих в синтезе (тирозингидрокснлаза) и распаде дофамина (моноаминоксидаза Б), и содержание эндогенного дигидроксифениланина - предшественника дофамина.

2 В сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга интактных крыс Вистар и Август исследовать активность ферментов, участвующих в синтезе (тршггофангидроксилаза) и распаде (моноаминоксидаза А) серотонина.

3 Изучить изменения исследуемых биохимических показателей в исследованных структурах мозга крыс Вистар и Август под влиянием амфетамина in vivo в течение 60 минут и 3-х недель.

4 Изучить влияние ДСИП in vivo на изменения биохимических показателей, возникающих под влиянием амфетамина.

5. Проанализировать направленность изменений дофаминергической и серотонинергической систем мозга крыс Вистар и Август в условиях системного введения амфетамина и действии ДСИП.

6. Провести сравнительный анализ ответных реакций исследованных структур мозга на действие ДСИП и амфетамина на метаболизм серотонина и дофамина.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У крыс Август, склонных к стрессу, активность ферментов, участвующих в синтезе серотонина и дофамина исходно ниже, чем у крыс Вистар, устойчивых к стрессу, что наиболее выражено в хвостатом ядре.

2. Системы синтеза серотонина и дофамина в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга крыс Вистар и Август на воздействие амфетамина реагируют реципрокно, а системы утилизации нейромедиаторов дают однонаправленную реакцию.

3. Введение ДСИП контрольным крысам Вистар и Август снижает активность ферментов дофаминергической системы и повышает активность ферментов серотонинергической системы.

4. ДСИП, вводимый крысам Вистар и Август на фоне действия амфетамина, оказывает регулирующее влияние на показатели обмена серотонина и дофамина.

При этом нормализующее действие пептида в значительной мере проявляется в отношении показателей, претерпевающих наибольшие изменения.

5. ДСИП, вводимый до начала действия амфетамина, оказывает превентивный эффект, предотвращая нарушения обмена исследованных нейромедиаторов, вызванные амфетамином.

Научная новизна и практическая значимость работы.

В работе установлено, что животные с генетически детерминированной физиологической активностью - крысы Август (эмоционально реактивные и склонные к стрессу), отличаются от крыс Вистар (эмоционально резистентные и устойчивые к стрессу) по показателям обмена серотонина и дофамина в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга.

Крысы Вистар и Август обнаруживают различные ответные реакции исследованных нейромедиаторных систем под влиянием амфетамина и ДСИП, что свидетельствует о взаимосвязи генетических факторов с особенностями обмена нейромедиаторов в образованиях мозга, различающихся по структуре и функции.

Полученные в работе данные о нормализующем действии ДСИП, как биологически активном соединении, могут быть использованы при проведении исследований в клинических условиях и изучения регуляции функций ЦНС при дофаминовой патологии, в частности, амфетаминовых психозах.

Представленные данные о закономерностях функционирования ферментных систем, связанных с метаболизмом дофамина и серотонина в структурах мозга крыс Вистар и Август, различающихся устойчивостью к стрессу, в норме и при экспериментальных воздействиях выявляют взаимосвязь между особенностями метаболизма мозга, и типом нервной деятельности и поведения.

Апробация работы: материалы диссертации были доложены на TV Международной конференции «Колосовские чтения» (С.-Петербург, 2002), на конференции молодых ученых (Москва, 2002,2003), на Международной конференции «Stress and Behaviour» (С.-Петербург, 2004,2005), на конференции «Механизмы синаптической передачи» (Москва, 2004), на конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 291 источников, из которых 177 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 27 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводили на половозрелых крысах-самцах Вистар и Август массой 150-200 грамм. Суммарное количество использованных особей каждой линии крыс - 120.

В каждой серии экспериментов животных делили на следующие группы:

1. Контрольная группа крыс, получавшие 0,9% раствор NaCl в количестве эквивалентным введению препаратов животным других ipyun Крысы контрольной группы являлись группой сравнения.

2. 2-ой группе крыс вводили препарат амфетамин (Sigma) в дозе 1,0 мг/кг однократно при воздействии препарата в течение 60 минут или длительно: в течение 21 дня, ежедневно.

3. 3-ей группе крыс вводили амфетамин по схеме, что и животным 2-ой группы, и на этом фоне они получали однократную инъекцию ДСИП в дозе 60 мкг/кг за 30 минут до использования в опыте, в случае длительного введения амфетамина ДСИП вводили после последней инъекции препарата.

4. 4-ей группе крыс вводили однократно ДСИП в той же дозе за 30 минут до введения амфетамина (в случае однократного его введения).

Во всех случаях использовали внутрибрюшинное введение препаратов.

Величины показателей, полученных для экспериментальных животных каждой серии, сравнивали с данными контрольной группы, которые принимали за 100%.

Обработку ткани мозга и выделение фракций митохондрий сенсомоторной коры и хвостатого ядра проводили в холодной камере при 0-4° С.

Субфракции сенсомоторной коры и хвостатого ядра изолировали при помощи дифференциального центрифугирования (Бизольд Д., 1967).

Активность моноаминоксидазы типа А (МАО А) (КФ. 1.4.3.4, моноамин-02-оксидоредуктаза, дезаминирующая) определяли в субфракциях сенсомоторной коры и хвостатого ядра спектрофотометрическим методом при длине волны 250 нм (Popov N., Rosler V. et all., 1971) В качестве субстрата использовали серотонин креатинин-сульфат (Sigma) Активность фермента выражали в АЕ^о/мг белка.

Активность моноаминоксидазы типа Б (МАО Б) (КФ. 1.4.3.4, моноамин-02-оксидоредуктаза, дезаминирующая) определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 450 нм (Горкин В. 3., Веревкина И. В., и соавт., 1968) в модификации. В качестве субстрата использовали пара-нитрофенилэтиламин (Россия). Активность фермента выражали в ДЕ450/мг белка.

Активность тирозингидроксилазы (ТирГд) (КФ. 1.14.18.1, тирозин 3-монооксигеназа) определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 335 нм (Минеева-Вялых М. Ф., 1976) с модификацией. В качестве субстрата использовали L-тирозин (Sigma). Активность фермента выражали в ДЕ335/МГ белка.

Содержание дигидроксифенилаланина (ДОФА) определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 510 нм (Shiman R„ Akino M., et all., 1971) с модификациями. Активность фермента выражали в АЕ510/МГ белка.

Активность триптофакгидроксилазы (ТрпГд) (КФ 1. 13.11.11, монооксигеназа) определяли флуорометрическим методом при excitation - 290 нм, emission 540 нм (Fridman P., Kappelman А Н., et all., 1972). В качестве субстрата использовали L-триптофан (Sigma). Активность фермента выражали в нмолях образующегося триптофана по калибровочной кривой.

Методы определения активностей ТирГд, ТрпГд и содержания ДОФА автором были налажены и внедрены в работу лаборатории впервые.

Содержание белка в суспензии субфракций определяли по методу Лоури (Lowry О. H., Rosenbrough N., et all., 1951), выражали в г ткани и использовали для расчета удельной ферментной активности. Калибровочную кривую строили, используя разведения бычьего сывороточного альбумина (Koch-Light, Англия).

Статистическую обработку данных проводили при помощи параметрического метода критерия Стьюдента и непараметрического критерия и Манна-Уитни. Различия между выборками считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице 1 представлены экспериментальные материалы, отражающие активность исследованных ферментов в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга контрольных крыс Вистар и Август.

Таблица 1. Активность ферментов метаболизма дофамина и серотонина в структурах мозга крыс линий Вистар и Август (контроль). (М±т).

Вистар Август

Сенсомоторнм кора Хвостатое ядро Сенсомоторная кора Хвостатое ядро

ТирГд 1,20±0,19 2,10±0,26 1,46±0,24 1,46±0,13

МАО Б 0,48±0,08 0,50±0,07 0,40±0,07 0,38±0,06

ДОФА 0,82±0,11 0,87±0,13 0,67±0,10 0,74±0,11

ТрпГд 1,07±0,22 4,03±0,59 0,87±0,15 2,55±0,38

МАО А 0,25±0,04 0,45±0,08 0,19±0,05 0,26±0,07

Сравнительный анализ показывает, что активность исследованных, ферментов в мозге контрольных крыс Август ниже, чем у крыс Вистар, что свидетельствует об исходных функционально-биохимических особенностях этих животных.

Таким образом, исходя из представленных данных, можно сделать заключение, что крысы линий Август и Вистар, отличающиеся по поведенческим характеристикам, имеют определенные различия и в уровне метаболизма мозга, более выраженные в отношении ключевого фермента синтеза дофамина - ТирГд и ферментов серотонинергической системы.

Представленные материалы демонстрируют морфохимические отличия крыс Август в сравнении с крысами Вистар и выявляют взаимосвязь генетических факторов и типа нервной деятельности с особенностями метаболизма биогенных аминов мозга линейных крыс.

Таким образом, работа на генетически различных крысах Вистар н Август позволила выявить в норме метаболические особенности, которые вероятно во многом определяют индивидуальные признаки поведения животных, и позволяют оценить роль отдельных структур мозга в этих процессах. Это является одним из подходов для выяснения механизмов пластичности мозга и его адаптационных возможностей, особенно при действии неблагоприятных и патологаческих факторов внешней среды, в зависимости от типа нервной системы, что необходимо учитывать в эксперименте при выборе модели, объекта и условий исследования

Экспериментальные данные, отражающие эффекты ДСИП на состояние нейромедиаторных систем мозга интактных крыс, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность ферментов обмена дофамина и серотонина, содержание ДОФА в структурах мозга крыс Вистар и Август в норме и при краткосрочном (30 мин) действии ДСИП (М±т; контроль -100%; * - статистически достоверные различия при р<0,05).

Сенсомоторная кора

Вистар Август

УСЛОВИЯ ОПЫТА ПОКАЗАТЕЛЬ контроль ДСИП контроль ДСИП

ТирГд 1,20±0,19 100,0% 1,17±0,17 97,5% 1,46±0,24 100,0% 1,38±0,16 94,5%

ДОФА 0,82±0,11 100,0% 0,69±0,10 97,5% 0,67±0,10 100,0% 0,58±0,08 86,6%

МАО Б 0,48±0,08 100,0% 0,34±0,06 70,8%* 0,38±0,07 100,0% 0,32±0,05 84,2%

ТрпГд 1,07±0,21 100,0% 1,16±0,20 108,4% 0,87±0,15 100,0% 0,91±0,16 104,6%

МАО А 0,25±0,05 100,0% 0,32±0,0б 128,0% 0,19±0,06 100,0% 0,28±0,06 147,4%*

Хвостатое ядро

ТирГд 2,10±0,19 100,0% 1,72±0,23 81,9% 1,46±0,13 100,0% 1,29±0,15 88,4%

ДОФА 0,87±0,13 100,0% 0,62±0,11 71,3%* 0,74±0,11 100,0% 0,57±0,09 77,0%*

МАО Б 0,50±0,07 100,0% 0,41±0,06 82,0% 0,27±0,06 100,0% 0,23±0,04 85,2%

ТрпГд 4,03±0,59 100,0% 4,680,37 116,1% 2,55±0,38 100,0% 2,84±0,41 111,4%

МАО А 0,45±0,07 100,0% 0,73±0,09 162,%* 0,26±0,09 100,0% 0,42±0,09 161,5%*

В целом можно заключить, что механизм действия ДСИТТ проявляется через активацию серотонинергической и подавление дофаминергической систем, при этом эффекты ДСИП выражены сильнее в системе утилизации серотонина и дофамина и более проявляются в хвостатом ядре обеих линий крыс. Установлено, что активность исследованных нейромедиаторных систем в структурах мозга двух линий крыс изменяется реципрокно. Однако, накопленные в настоящее время факты не позволяют утверждать первичность действия пептида на определенную нейромедиаторную систему.

В таблицах 3 и 4 представлены данные о влиянии ДСИП на активность ферментов обмена биогенных аминов в структурах мозга крыс Вистар и Август до и после краткосрочного действия амфетамина.

Таблица 3. Активность ферментов синтеза и распада дофамина и серотонина в структурах мозга крыс Август в норме и под влиянием ДСИП до и после краткосрочного действия амфетамина (М±т; контроль - 100%; * - статистически достоверные различия при р<0,05)

Сенсомоторная кора

Условия опыта Контроль Амфетамин Амфетамин+ДСИП ДСИП+Амфетамин

Показатель

ТирГд 1,46±0,24 1,39±0,15 1,68±0,13 1,50±0,16

100,0% 95,2% 115,1% 102,7%

ДОФА 0,67±0,10 0,37±0,09 0,33±0,10 0,49±0,11

100,0% 55,2%* 49,3%* 73,1%

МАО Б 0,38±0,07 100,0% 0,41±0,05 107,9% 0,36±0,05 94,7% 0,35±0,05 92,1%

ТрпГд 0,87±0,15 100,0% 1,41±0,29 162,1%* 1,18±0,23 135,6%* 1,29*0,14 148,3%*

МАО А 0,19±0,06 100,0% 0,12±0,02 63,2%* 0,19±0,05 100,0% 0,23±0,07 121,1%

Хвостатое ядро

ТирГд 1,46±0,13 100,0% 1,06*0,14 72,6%* 1,27±0,17 82,2% 1,20±0,12 87,0%

ДОФА 0,74±0,11 100,0% 0,50±0,09 67,6%* 0,58±0,09 78,3%* 0,62±0,11 83,8%

МАО Б 0,27±0,06 100,0% 0,41±0,07 151,9%* 0,36±0,08 133,3% 0,32±0,06 118,5%

ТрпГд 2,55±0,38 100,0% 3,80±0,37 149,0%* 2,78±0,18 109,0% 2,42±0,26 94,9%

МАО А 0,26±0,09 100,0% 0,17±0,03 65,4%* 0,35±0,08 134,6% 0,34±0,06 130,7%

Таблица 4. Активность ферментов синтеза и распада дофамина и серотонина в структурах мозга крыс Висгар в норме и под влиянием ДСИП до и после краткосрочного действия амфетамина. (М±т; контроль - 100%; * - статистически достоверные различия при р<0,05).

Сенсомоторная кора

Условия опыта Показатель Контроль Амфетамин Амфетамин+ДСИП ДСИП+Амфетамин

ТирГд 1,20±0,19 100,0% 1,87±0,26 155,8%* 1,44±0,24 120,0% 1,63±0,23 135,8%*

ДОФА 0,82±0,11 100,0% 0,99±0,16 121,0%* 0,80±0,10 97,7% 0,76±0,11 92,7%

МАО Б 0,48±0,08 100,0% 0,61±0,08 127,1%* 0,49±0,07 102,1% 0,50±0,07 104,2%

ТрпГд 1,07±0,21 100,0% 0,90±0,17 84,1% 1,22±0,20 113,0% 1,21±0,19 112,0%

МАО А 0,25±0,05 100,0% 0,16±0,04 64,0%* 0,19±0,05 76,0% 0,28±0,06 112,0%

Хвостатое ядро

ТирГд 2,10±0,2б 100,0% 2,11±0,20 100,5% 2,20±0,25 104,8% 1,76±0,19 83,8%

ДОФА 0,87±0,13 100,0% 1,06±0,15 121,8%* 0,63±0,12 72,4% 0,77±0,13 88,5%

МАО Б 0,50±0,07 100,0% 0,56±0,07 112,0% 0,51±0,06 102,0% 0,45±0,05 90,0%

ТрпГд 4,03±0,59 100,0% 2,46±0,29 68,5%* 4,18±0,38 103,7% 3,35±0,32 83,1%

МАО А 0,45±0,07 100,0% 0,36±0,06 80,0% 0,40±0,06 88,9% 0,42±0,05 93,3%

Под влиянием амфетамина активность ТирГд у крыс Август не изменяется в коре и подавляется в хвостатом ядре (72,6%) от контроля, тогда как у крыс Вистар наблюдается повышение активности, значительно в сенсомоторной коре (155,8%). Содержание ДОФА отражает изменения в активности ТирГд в структурах мозга крыс Вистар и Август, вызванные действием амфетамина. Активность МАО Б у крыс Вистар и Август изменяется сходным образом, а именно повышается. Однократная инъекция амфетамина приводит к значимому повышению активности ТрпГд у крыс Август от контроля (162,1% в коре, 149,0% в хвостатом ядре) и ее подавлению у крыс Вистар (84,9% и 68,5%, соответственно). Межлинейные различия метаболизма мозга под влиянием амфетамина главным образом связаны с системой синтеза нейромедиаторов, что может указывать на большую чувствительность исследованных ферментов в мозге стресс-чувствительных крыс Август.

Таким образом, эти данные демонстрируют различия в ответной реакции ферментных систем мозга крыс Вистар и Август, отличающихся поведенческими характеристиками и свидетельствуют о большей чувствительности крыс Август к экспериментальному воздействию.

Можно предположить, что генетическая предрасположенность к стрессу и эмоциональная реактивность крыс Август, сопровождается нарушениями в функционировании нейромедиаторных систем мозга при действии неблагоприятных факторов, в частности амфетамина, при этом происходит перестройка обмена нейромедиаторов как ответная реакция на воздействие.

Однократная инъекция ДСИП на фоне краткосрочного действия амфетамина в основном нормализует исследованные параметры, что наиболее выражено при больших изменениях ферментной активности под влиянием амфетамина. Показана некоторая активация серотонинергической системы под влиянием ДСИП: повышение активности ТрпГд в коре до 135,6% у крыс Август и до 113,0% у крыс Вистар; активация МАО А до 134,6% в хвостатом ядре мозга крыс Август, тогда как в сенсомоторной коре крыс Август и в исследованных структурах крыс Вистар активность МАО А под влиянием ДСИП становится близкой к 100%.

Введение ДСИП способствует нормализации активности исследованных ферментов обмена нейромедиаторов, при этом действие пептида противоположно направлено действию амфетамина. Таким образом, применение ДСИП ведет к купированию эффектов амфетамина.

Введение ДСИП до начала действия амфетамина препятствует развитию нарушений ферментной активности структурах мозга крыс Вистар и Август, т.е. выявлен превентивный эффект ДСИП на исследуемые показатели в, реализующийся путем развития фазы предадаптации, которая способствует «подготовке» организма к влиянию неблагоприятных факторов.

Результаты влияния ДСИП на фоне хронического действия амфетамина представлены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5. Активность ферментов синтеза и распада дофамина и серотонина в структурах мозга крыс Август в норме и под влиянием ДСИП на фоне длительного действия амфетамина (21 день) (М±т; контроль - 100%, * - статистически достоверные различия при р<0,05).

Сенсомоторная кора

Условия опыта Показатель Контроль Амфетамин Амфетамин+ДСИП

ТирГд 1,46±0,10 100,0% 1,17±0,12 80,1%* 1,27±0,16 87,0%

ДОФА 0,67±0,10 100,0% 0,62±0,1 92,5% 0,65±0,10 97,0%

МАО Б 0,42±0,06 100,0% 0,49±0,07 116,7% 0,31±0,04 73,8%

ТрпГд 0,87±0,15 100,0% 1,19±0,17 136,8%* 0,97±0,11 111,5%

МАО А 0,19*0,06 100,0% 0,18±0,07 94,7% 0,23±0,06 121,1%

Хвостатое ядро

ТирГд 1,46±0,13 100,0% 1,38±0,16 93,2% 1,44±0,19 98,6%

ДОФА 0,74±0,11 100,0% 0,50±0,09 67,6%* 0,71±0,12 96,4%

МАО Б 0,50±0,07 100,0% 0,55±0,06 110,0% 0,38±0,05 76,0%

ТрпГд 2,55±0,38 100,0% 2,90±0,41 113,7% 2,52±0,43 98,8%

МАО А 0,26±0,09 100,0% 0,17*0,05 65,4%* 0,30±0,08 115,4%

Таблица 6. Активность ферментов синтеза и распада дофамина и серотонина в структурах мозга крыс Вистар в норме и под влиянием ДСИП на фоне длительного действия амфетамина. (М±т; контроль - 100%, * - статистически достоверные различия при р<0,05).

Сенсомоторная кора

Условия опыта Показатель Контроль Амфетамин Амфетамин+ДСИП

ТирГд 1,20±Ю,19 100,0% 1,32±0,14 110,0% 1,61±0,18 134,2%

ДОФА 0,82±0,11 100,0% 1,07±0,15 130,5%* 1,11±0,25 133,7%

МАО Б 0,48±0,08 100,0% 0,56±0,08 116,7% 0,51±0,06 106,3%

ТрпГд 1,07±0,21 100,0% 0,73±0,22 68,2%* 1,24±0,20 115,9%

МАО А 0,25±0,05 100,0% 0,15±0,03 60,0%* 0,30±0,05 120,0%

Хвостатое ядро

ТирГд 2,1 (Ж),26 100,0% 2,50±0,26 119,1% 2,29±0,27 109,1%

ДОФА 0,87±0,13 100,0% 1,И±0,17 127,6%* 0,88±0,12 101,2%

МАО Б 0,50±0,07 100,0% 0,52±0,06 104,0% 0,52±0,06 104,0%

ТрпГд 4,03±0,59 3,11±0,36 4,44±0,48

100,0% 77,2%* 110,2%

МАО А 0,45±0,07 0,28±0,04 0,60±0,09

100,0% 62,2%* 133,3%*

Длительное действие амфетамина оказывает сходные по направленности изменения в активности исследованных ферментов в структурах мозга крыс Вистар и Август с однократным его влиянием, но не одинаковые по выраженности. У крыс Август активность ТирГд подавляется в сенсомоторной коре до 80,1% и хвостатом ядре до 93,2% от контроля, тогда как у крыс Вистар незначительно повышается (110,0% и 119,1%, соответственно). Содержание эндогенного ДОФА в целом отражает направленность изменений активности ТирГд, а именно у крыс Август наблюдается снижение содержание ДОФА до 92,5% с сенсомоторной коре и до 67,6% в хвостатом ядре, у крыс Вистар после хронического введения амфетамина содержание ДОФА увеличивается до 130,5% и 127,6% от контроля соответственно. Активность МАО Б изменяется незначительно и однонаправлено у крыс Вистар и Август. Так, у крыс Август активность МАО Б практически не изменяется в сенсомоторной коре и увеличивается до 110,0% в хвостатом ядре, а у крыс Вистар возрастает до 116,7% и104,0% от контроля, соответственно.

Активность ТрпГд повышается в структурах мозга крыс Август (136,8% в коре и 113,7% в хвостатом ядре, от контроля), а у крыс Вистар подавляется (68,2% и 77,2%, соответственно) при длительном действии амфетамина. Активность МАО А у крыс Август при этом практически не меняется в сенсомоторной коре и статистически достоверно подавляется в хвостатом ядре (65,4%), у крыс Вистар подавляется до 60% и 62,2% от контроля соответственно.

Вызванные амфетамином нейрохимические изменения в дофаминергической системе реципрокно отражаются и на изменениях метаболизма серотонина. В виду того, что дофамин способен оказывать тоническое тормозное влияние на серотонинергические нейроны, как нами показано при моделировании дисфункции дофаминергической системы при длительном введении амфетамина. Однако, в мозге крыс Август обнаружена активация серотонинергической системы, что, по-видимому, отражает своеобразные взаимоотношения медиаторов.

Из представленных материалов можно сделать заключение, что, видимо, полученные различия в изменении метаболизма нейромедиаторных систем на воздействие амфетамином сводятся к неодинаковым ответным реакциям постсинаптических нейронов и резервным возможностям мозга крыс Вистар и Август. Полученные данные о действии амфетамина на ферментные системы обмена нейромедиаторов мозга двух линий крыс, отличающихся поведенческими характеристиками, дают возможность высказать новое представление об ответных реакциях структур мозга на воздействие у животных с разным типом нервной системы.

Однократное введение ДСИП на фоне длительного действия амфетамина оказывает нормализующее влияние на исследуемые показатели. У крыс Август активность ТирГд в коре после действия ДСИП на фоне амфетамина составляет 87,0%, в хвостатом ядре - 98,6% от контроля. Содержание ДОФА практически нормализуется в исследованных структурах мозга (97%). Активность МАО Б несколько снижается, составляя 73,8% в коре и 76,0% в хвостатом ядре.

Активность ТрпГд под влиянием ДСИП на фоне амфетамина снижается почти до 100%. Активность МАО А после ингибирующего действия амфетамина становится даже несколько выше нормы (121,1% в коре и 115,4% в хвостатом ядре).

У крыс Вистар активность ТирГд и содержание ДОФА под влиянием ДСИП остаются повышенными в коре после активирующего действия амфетамина и нормализуются в хвостатом ядре. Активность МАО Б под влиянием ДСИП изменяется незначительно. Активности ТрпГд и МАО А под влиянием ДСИП на фоне амфетамина становятся несколько выше 100% в коре и хвостатом ядре мозга крыс Вистар, что, видимо, связано с механизмом действия ДСИП на серотонинергическую систему.

Таким образом, можно заключить, что однократная инъекция ДСИП на фоне моделирования длительной дисфункции нейромедиаторных систем нивелирует действия амфетамина, корректируя и нормализуя измененные параметры.

На основании представленных в работе материалов можно сделать заключение, что нормализующее действие ДСИП выражается в поддержании такого баланса моноаминов, при котором угнетается активность ферментов дофаминергической системы и увеличивается активность серотонинершческой системы в стриокортикальных структурах мозга крыс Вистар и Август.

Также следует отметить существенный факт - эффективность ДСИП в сравнительно малой концентрации (60 мкг/кг массы тела). ДСИП способен корректировать стойкие нарушения в функционировании нейромедиаторных систем in vivo, вызванные длительным действием амфетамина, что позволяет говорить о данном пептиде, как об активном природном адаптогене. Более того, ДСИП способен в короткие сроки (30 минут) нивелировать влияние амфетамина, путем нормализации активности ферментных систем. Представленные в работе результаты расширяют имеюпдаеся сведения о роли коротких пептидов, и в частности ДСИП, в процессах регуляции активности моноаминергических систем мозга. Совокупность данных подтверждает точку зрения о том, что регуляторный эффект пептидов может проявляться более ярко в условиях нарушения функционирования ЦНС Показано, что взаимодействие нейромедиаторных систем вторично обуславливает возникновение характерного дисбаланса нейромедиаторов, что следует учитывать при выборе методов коррекции.

Анализ полученных в работе результатов в сопоставлении с литературными данными дает возможность использовать ДСИП или его производные в качестве лекарственных средств и позволяет рекомендовать ДСИП для испытания в клинике при различных стрессорных и патологических состояниях.

Полученные материалы о действии амфетамина и ДСИП на нейромедиаторный обмен мозга крыс Вистар и Август, отличающихся поведенческими характеристиками и устойчивостью к стрессу, помогают приблизиться к пониманию фундаментальных проблем современной нейробиолоши и нейрохимии. Следует учитывать генетико-функциональные факторы, определяющие различия между линиями животных, что может быть особенно важно при использовании фармакологических препаратов и их влияние на организм, как животных, так и человека.

ВЫВОДЫ

1. Животные, отличающиеся поведенческими характеристиками, эмоциональной реактивностью, устойчивостью к стрессу (крысы Вистар и Август), исходно отличаются и показателями обмена биогенных аминов в различных по структуре и функции образованиях мозга.

2. Выявлено, что у интакгных крыс Август активность ферментов, участвующих в синтезе и распаде серотонина (триптофангидроксилаза и моноаминоксидаза А) и дофамина (тирозингидроксилаза, моноаминоксидаза Б и содержание эндогенного дигидроксифениланина) ниже в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга, чем у крыс Вистар.

3. Показаны различия в распределении активности исследованных ферментов в корково-подкорковых структурах мозга крыс Вистар и Август, с преобладанием активности в хвостатом ядре.

4. Ферментные системы синтеза серотонина и дофамина (гадроксилазы) мозга крыс Вистар и Август при действии амфетамина (60 минут и 21 день) изменяются реципрокно, а ферменты утилизации нейромедиаторов (оксидазы) -однонаправлено.

5. Дельта-сон индуцирующий пептид при краткосрочном действии у интакгных животных стимулирует активность ферментов серотонинергической системы и снижает активность ферментов дофаминергической системы и содержание дигидроксифенилаланина в исследованных структурах мозга.

6. Дельта-сон индуцирующий пептид на фоне действия амфетамина оказывает регулирующий эффект на активность ферментов обмена серотонина и дофамина, что в значительной мере проявляется в отношении показателей, претерпевающих наибольшие изменения.

7. Дельта-сон индуцирующий пептид при предварительном его введении оказывает превентивный эффект, предотвращая нарушения ферментных систем метаболизма нейромедиаторов, вызванные действием амфетамина.

(

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Герштейн Л. М., Доведова Е. Л., Монаков М. Ю., Хрусталев Д. А. Роль I морфохимической пластичности коры больших полушарий в генетико-функциональной организации мозга.// Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга: Тез. всерос. конф. - НИИ Мозга РАМН. Москва, 2001.-С. 24.

2. Доведова Е. Л., Хрусталев Д. А., Данилова И. Е. Морфохимические особенности ферментных систем в образованиях мозга крыс различных линий в норме и при экспериментальном воздействии. // Колосовские чтения

2002: IV международная конференция по функциональной нейроморфологии. - Санкт-Петербург, 2002.-С.100.

3. Хрусталев Д. А. Активность ферментных систем в структурах мозга крыс, отличающихся по поведенческим характеристикам. // Сборник тезисов конференции молодых ученых. Институт Высшей Нервной Деятельности РАН.-Москва, 2002.-С. 10

4. Хрусталев Д. А Состояние серотонинергической системы мозга крыс Август при экспериментальных воздействиях. // Сборник тезисов конференции молодых ученых. Институт Высшей Нервной Деятельности РАН.-Москва, 2003.-С. 46-47.

5. Хрусталев Д. А., Данилова И. Е., Доведова Е. JI. Нейрохимическая пластичность структур мозга крыс линий Вистар и Август при экспериментальных воздействиях. // Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга: Сборник тезисов Всерос. Конф. НИИ мозга РАМН.-Москва, 2003.-С. 102.

6. Доведова Е. Л., Хрусталев Д. А. Коррекция дельта - сон индуцирующим пептидом действия амфетамина на активность ферментов катаболизма нейромедиаторов в мозге стресс - реактивных крыс линии Август. // Стресс и экстремальные состояния: 2 Международный Симтазиум.-Феодосия, 2003.-С. 176-179.

7. Хрусталев Д. А. Активность ферментов обмена нейромедиаторов в образованиях мозга крыс с различными поведенческими характеристиками II Рос. Физиол. Журн. Им. И. М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 8.-С. 285.

8. Доведова Е. Л., Хрусталев Д. А., Мельникова И. Е. Сравнительный анализ активности ферментных систем в структурах мозга различных линий крыс в условиях экспериментальной патологии // Проблема интеграции функций в физиологии и медицине: Тез. докл. конференции ПЧУЛ. Бизнесфест. -Минск, 2004.-С. 115-116.

9. Khrustalyov D. A., Dovedova Е. L., Popova N. S. Functional and biochemical characteristics of Wistar and August strain rats under stress influence. // Stress and Behavior: 8-th multidisciplinary international conference of biological psychiatry J. "Psychopharmacology and biological narcology. - 2004.- № 2-3.-P. 721-722.

Ю.Герштейн Л. M., Доведова Е. Л., Хрусталев Д. А. Морфохимическая характеристика структур мозга крыс после воздействия дельта-сон индуцирующего пептида на фоне хронического введения амфетамина. // Ж. Морфология,- 2004. - Т. 125, № З.-С. 74-77.

И.Доведова Е. Л., Попова Н. С., Хрусталев Д. А. Активность ферментов синтеза и катаболизма некоторых нейромедиаторов как показатель функционального состояния линейных крыс. // Механизмы синаптической передачи: Тез. докл. Всерос. Конф. - Москва, 2004.-С. 35.

12. Хрусталев Д. А, Доведова Е. Л., Ещенко Н. Д. Влияние амфетамина на активность ферментов метаболизма нейромедиаторов в структурах головного мозга крыс линий Вистар и Август. // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2004. - Сер. 3, Вып. З.-С. 55-59.

13. Хрусталев Д. А. Влияние амфетамина на ферментную активность синтеза медиаторов мозга крыс. // Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты: Тез. докл. Всерос. Конф. - Москва, 2005.-С.63.

14. Хрусталев Д. А., Доведова Е. Л. Активность ферментов обмена некоторых биогенных аминов в структурах мозга крыс линии Август при действии пептида дельта-сна. // Нейрохимия. - 2005. - Т. 22, № 1.-С. 44-49.

15. Khrustalyov D. A., Dovedova Е. L. Comparison of different amphetamine doses action on the brain metabolism of rats with different behavioural patterns. // Stress

and Behavior: 9-th multidisciplinary international conference of biological psychiatry. J Psychophannacology and Biol. Narcology. - 2005. - № 2.-P. 887. 16.Доведова E.JI., Хрусталев ДА., Худоерков P.M. Эффекты ДСИП на активность ферментов обмена биогенных аминов в мозге крыс Вистар и Август // Бюлл. Экспериментальной Биологии и Медицины.-2005 (В печати).

Хрусталев Денис Александрович (Россия) «Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август»

(экспериментальное исследование). Исследовали на субклеточном уровне влияние in vivo дельта-сон индуцирующего пептида (ДСИП) на фоне однократного и длительного действия амфетамина в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга крыс Вистар и Август, отличающихся стресс устойчивостью. Изучали состояние нейромедиаторных систем по показателям активности ферментов обмена дофамина (тирозингидроксилаза, моноаминоксидаза Б) и серотонина (триптофангидроксилаза и моноаминоксидаза А), а также содержание эндогенного диоксифенилаланина во фракциях исследованных структур мозга крыс.

Показано, что крысы Вистар и Август исходно отличаются по исследованным показателям. При системном введении амфетамина крыс Вистар и Август обнаружены различные ответные реакции нейромедиаторных систем. Обнаружено, что ДСИП при однократном его применении на фоне действия амфетамина приводит к коррекции исследованных показателей в коре и хвостатом ядре мозга линейных крыс, что свидетельствует о возможности практического применения ДСИП как природного регулятора метаболизма ЦНС при заболеваниях дофаминзависимой этиологии.

Denis A. Khrustalyov (Russia) "Delta-sleep inducing peptide action during the modeling of neurotransmitter systems dysfunction in the brain of Wistar and August rats (experimental research)"

Effects of delta-sleep inducing peptide (DSIP) in vivo after short and long-term amphetamine action were investigated on subcellular level in the cortex and caudate nucleus of the brain of Wistar and August rats with different resistance to stress The state of neurotransmitter systems was evaluated by the measurement of the activities of dopamine (tyrosine hydroxylase, monoaminoxidase B) and serotonin (tryptophan hydroxylase, monoaminoxidase A) metabolizing enzymes, the content of endogenous dioxyphenylalanin in the investigated brain structures was also determined

It was found that under normal conditions Wistar and August rats differ by the investigated parameters of neurotransmitter metabolism. The results of this comparative neurochemical study demonstrate diverse response reactions of neurotransmitter metabolism in August and Wistar rats' brain on amphetamine. It was shown that a single injection of DSIP after amphetamine administration leads to a correction of the investigated parameters in the cortex and caudate nucleus in both rat strains. These data suggest that DSIP might be considered as a natural regulator of CNS metabolism in dopamine dependent pathology.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 20.09.05 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60

is 1 7 л 9 8

РНБ Русский фонд

2006-4 16619

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Хрусталев, Денис Александрович

ВВЕДЕНИЕ.л.:.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА.

1.1.1. Локализация дофаминергических нейронов в мозге.11'

1.1.2. Метаболизм дофамина.:.

1.1.3.Ферменты метаболизма дофамина.

1.1.4.Биологическая роль дофамина.

1.2. СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА.!.

1.2.1. Локализация серотонинергических нейронов в мозге.

1.2.2. Метаболизм серотонина.

1.2.3. Биологическая роль серотонина.л.

1.2.4.моноаминоксидазы мозга.

1.3. ХИМИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КРЫС ВИСТАР И

АВГУСТ.451.4. СОСТОЯНИЕ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ

ДИСФУНКЦИИ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ.

1.5. ДЕЛЬТА-СОН ИНДУЦИРУЮЩИЙ ПЕПТИД-СТРУКТУРА, СВОЙСТВА,

ЭФФЕКТЫ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Постановка эксперимента.

2.2. Выделение ткани.'.

2.4. Определение активности моноамшюксидазы типа А в субфракциях сенсомоторной коры и хвостатого ядра.

2.5. Определение активности моноаминоксидазы типа Б в субфракциях исследованных структур мозга.:.

2.6. Определение активности тирозингнлроксилазы в субфракциях иследованных структур мозга.

2.7. Определение содержания эндогенного дигндрокснфениланина в субфракциях исследованных структур мозга.

2.8. Определение активности триптофангидрокснлазы в субфракциях исследованных структур мозга.л.

2.9. Определение содержания белка в субфракциях исследованных структур мозга.

2.10. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИХ

ХАРАКТЕРИСТИК ЛИНЕЙНЫХ КРЫС В НОРМЕ.

3.2. ВЛИЯНИЕ ДЕЛЬТА-СОН ИНДУЦИРУЮЩЕГО ПЕПТИДА (ДСИП) IN VIVO

НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ ОБМЕНА БИОГЕННЫХ АМИНОВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА КРЫС ВИСТАР И АВГУСТ В НОРМЕ.

3.2.1. Влияние ДСИП на активность ферментов дофаминергической системы.

3.2.2. Влияние ДСИП на активность ферментов серотонннергической системы.'.

3.3. АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ ОБМЕНА БИОГЕННЫХ АМИНОВ МОЗГА ЛИНЕЙНЫХ КРЫС И ЭФФЕКТЫ ДСИП В УСЛОВИЯХ КРАТКОСРОЧНОГО

ДЕЙСТВИЯ АМФЕТАМИНА (1.0 МГ/КГ).105'

3.3.1. Активность ферментов дофаминергической системы при однократном введении амфетамина.

3.3.2. Влияние ДСИП на активность ферментов дофаминергической системы до и после однократного введения амфетамина.

3.3.3. Активность ферментов серотонинергической системы при однократном введении амфетамина.:.

3.3.4. Влияние ДСИП на активность ферментов серотонинергической системы до и после однократного введения амфетамина.%.

3.4. АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ ОБМЕНА БИОГЕННЫХ АМИНОВ МОЗГА ЛИНЕЙНЫХ КРЫС И ЭФФЕКТЫ ДСИП В УСЛОВИЯХ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЛИЯНИЯ АМФЕТАМИНА (1.0 МГ/КГ).

3.4.1. Активность ферментов дофаминергической системы при длительном действии' амфетамина.

3.4.2. Влияние ДСИП на активность ферментов дофаминергической системы на фоне длительного действия амфетамина.130'

3.4.3. Аетивность ферментов серотонинергической системы при длительном действии амфетамина.

3.4.4. Влияние ДСИП на активность ферментов серотонинергической системы на фоне длительного действия амфетамина.

3.5. АКТИВНОСТЬ МОНОАМИНОКСИДАЗ МОЗГА КРЫС И ЭФФЕКТЫ ДСИП В УСЛОВИЯХ КРАТКОСРОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ АМФЕТАМИНОМ (2,5 МГ/КГ).

3.5.1. Активность моноаминоксндазы типа Б при однократном введении амфетамина.'.

3.5.2. Влияние ДСИП на активность моноаминоксндазы типа Б. на фоне однократного введения амфетамина.

3.5.3. Активность моноаминоксндазы типа А при однократном введении амфетамина149 *

3.5.4. Влияние ДСИП на активность моноаминоксндазы типа А на фоне однократного введения амфетамина.

3.6. АКТИВНОСТЬ МОНОАМИНОКСИДАЗ МОЗГА ЛИНЕЙНЫХ КРЫС И ЭФФЕКТЫ ДСИП В УСЛОВИЯХ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЛИЯНИЯ АМФЕТАМИНА (2,5 МГ/КГ).

3.6.1. Активность моноаминоксндазы типа Б на фоне длительного действия амфетамина

3.6.2. Влияние ДСИП на активность моноаминоксндазы типа Б на фоне длительного ' действия амфетамина.

3.6.3. Активность моноаминоксндазы типа А на фоне длительного действия амфетамина

3.6.4. Влияние ДСИП на активность моноаминоксндазы типа А на фоне длительного дейсвия амфетамина.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август"

Познание механизмов, лежащих в основе морфофункциональной й нейрохимической пластичности мозга, и раскрытие нейрохимических закономерностей, определяющих стабильную работу различных структурно-функциональных образований мозга, являются актуальной задачей современной нейробиологии и медицины.

В последнее время в научных исследованиях приобретает все большее значение использование животных с генетически детерминированными формами поведения. Это позволяет изучать эмоциональные проявления и поведение этих животных в сопоставлении с морфофункциональной и биохимической организацией их ЦНС, а также изучать компенсаторные механизмы реакций этих животных на внешние воздействия' (Башкатова* В. Г. и соавт., 2003, 2004; Swerdlow N., Kuczenski R. el all., 2005; Corda M., Piras G., et all., 2005; Amini В., Yang P., el all., 2004).

Среди таких генетически выведенных животных заслуживают внимания крысы линии Август, которые характеризуются повышенной эмоциональной реактивностью, склонностью к стрессу и особенностями поведения (Судаков К. В., 1981; Войтенко Н. Н., 1998; Коплик Е. В. и соавт., 2004). По сравнению с крысами Вистар, которым свойственна низкая эмоциональная реактивность и устойчивость к стрессу, крысы Август быстрее стареют и у лих медленнее вырабатываются условные рефлексы (Меринг Т. А., 1986), а также крысы Август отличаются от крыс Вистар содержанием белков в различных нейронах (Худоерков Р. М., Герштейн JI. М., 2002), эндогенных пептидов - вещества Р, пептида дельта-сна и p-эндорфина (Юматов Е. А. и соавт., 1987), биогенных аминов (Горбунова А. В., 1998), а также величиной экспрессии c-fos белков в разных образованиях мозга (Судаков К. В., Умрюхин П. Е., 2001).

Имеющиеся данные в силу их фрагментарности, не дают целостного представления о состоянии обмена веществ в мозге крыс линии Август, но явно указывают на имеющее место у этих животных нарушений обменного характера, что позволяет рассматривать крыс этой линии как удобную модель для изучения нарушенного обмена нейромедиаторов и дают возможность влиять на этот обмен с помощью фармакологических препаратов и биологически активных веществ, в частности, регуляторных пептидов.

Известно, что многие поведенческие реакции животных и высшие психические функции человека определяются уровнем метаболизма биологически активных веществ в отдельных структурах мозга на субклеточном уровне, а также участием нейромедиаторных систем в патогенезе различных психических расстройств (Узбеков М. Т., Герштейн JI. М., 1984; Ашмарин И. П., 2001).

На протяжении последних десятилетий короткие пептиды и, в частности, нейропептиды вызывают повышенный интерес в клинических и экспериментальных исследованиях, поскольку они способны оказывать регулирующее влияние на функциональную активность мозга. (Ашмарин И. П., Каменская М. А., 1988; Гомазков О. А., 1995; Ашмарин И. П., 1999).

В настоящее время одной из основных тенденций в исследовании регуляторных пептидов является изучение их действия на физйологические и патофизиологические процессы мозга, что способствует раскрытию патогенеза различных заболеваний нервной системы (Гомазков О. А., 1995).

В ряде исследований было показано, что дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) являющийся эндогенным регупяторным пептидом, оказывает модулирующее влияние на метаболизм мозга при различных функциональных состояниях организма (Kaeser Н., 1984; Stanojlovic О., Zivanovic D., et all., 2000) и участвует в ряде физиологических и патологических процессов:, стресс, иммунные и эндокринные ответы, циркадные ритмы, опиатная и алкогольная зависимость, боль и т.д. (Судаков К. В., 1992; Прудченко И, А., Сташевская л. В. и соавт., 1993; Апьперович Д. В. и соавт., 1999). Выявлено, что ДСИП участвует в терморегуляции организма, воздействуя на дофаминергическую и серотонинергическую системы, причем свои эффекты ДСИП реализует в основном через 5-НТ|А рецепторы (Tsunashima К. et all., 1994). Обнаружено влияние пептида на моноаминергические медиаторные системы мозга животных, что имеет большое значение, учитывая важную роль биогенных аминов в механизмах формирования психопатологических состояний. Действие ДСИП наиболее выражено при функциональных нарушениях, являясь фактором внутреннего подкрепления (Доведова Е. JI., Монаков М. Ю., 1998; Shandra A. A., Godlevskii L. S. et all., 1998; Khvatova E. M., Rubanova N. A. et all.', 1995).

Вышеизложенное обуславливает интерес к изучению влияния коротких пептидов и ДСИП в частности на метаболизм биогенных аминов в условиях моделирования дисфункции дофамннергической системы мозга. Однако, несмотря на большое число экспериментальных работ, показывающих регуляторный и антистрессорный эффекты ДСИП, механизмы влияния этого пептида на обмен нейромедиаторов мозга животных, отличающихся склонностью к стрессу, остается мало изученным.

При моделировании функциональных расстройств особое место занимает амфетамин, способный вызывать у животных шизофреноподобные состояния, которые сходны с нарушениями, наблюдаемыми у лиц, злоупотребляющих амфетамином (Machiyama Y., 1992). Использование такой модели становится более актуальной, учитывая тот фактор, что в США употребление амфетамина (экстази), особенно молодыми людьми в качестве стимулирующего препарата, носит стихийный характер (Kokoshka J., Fleckenstein A., et all., 2000).

Основное внимание при исследовании действия амфетамина сосредоточено на его способности вызывать дисфункцию дофамннергической системы (Kokinidis L., 1980; Machiyama Y. 1994). В свете дофаминовой теории шизофрении и соответствующих представлений о роли катехоламинов в ее этиологии большое значение в терапии этого заболевания отводится нейролептикам. Однако длительное использование нейролептиков может сопровождаться осложнениями и побочными действиями. В связи с этим проблема поиска эндогенных, биологически активных веществ, способных модулировать синаптическую передачу и оказывать нормализующее влияние на метаболизм нейромедиаторов мозга является актуальной.

Настоящая работа направлена на изучение механизмов взаимодействия различных медиаторных систем и их взаимосвязи с морфо химической организацией головного мозга крыс Вистар и Август, отличающихся поведенческими характеристиками в условиях нормы и экспериментальной патологии.

Целью работы явилось изучить регулирующее влияние дельта-сон индуцирующего пептида на нейромедиаторные системы, участвующие в синтезе и распаде дофамина и серотонина, в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга крыс Вистар и Август, отличающихся устойчивостью к стрессу, в условиях моделирования дисфункции дофаминергической системы в короткие и длительные сроки путем системного введения амфетамина.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1 .В сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга контрольных крыс Вистар и Август исследовать активность ферментов, участвующих в синтезе (тирозингидроксилаза) и распаде дофамина (моноаминоксидаза Б), и содержание эндогенного дигидроксифениланина — предшественника дофамина.

2. В сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга интактных крыс Вистар и Август исследовать активность ферментов, участвующих в синтезе (триптофангидроксилаза) и распаде (моноаминоксидаза А) серотонина.

3. Изучить изменения исследуемых биохимических показателей в исследованных структурах мозга крыс Вистар и Август под влиянием амфетамина in vivo в течение 60 минут и 3-х недель.

4. Изучить влияние ДСИП in vivo на изменения биохимических показателей, возникающих под влиянием амфетамина.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Системы синтеза серотонина и дофамина в сенсомоторной - коре и хвостатом ядре мозга крыс Вистар и Август на воздействие амфетамина реагируют реципрокно, а системы утилизации нейромедиаторов- дают однонаправленную реакцию.

4. ДСИП, вводимый крысам Вистар и Август на фоне действия амфетамина, оказывает регулирующее влияние на показатели обмена серотонина и дофамина. При этом нормализующее действие пептида в значительной мере проявляется в отношении показателей, претерпевающих наибольшие изменения.

В работе установлено, что животные, отличающиеся устойчивостью к стрессу и поведенческими характеристиками, отличаются и показателями обмена серотонина и дофамина в сенсомоторной коре и хвостатом ядре.

В работе показаны особенности изменения обмена нейромедиаторов в ответ на введение амфетамина у крыс Вистар и Август. У крыс Август, склонных к стрессу, активность триптофангндроксилазы повышалась, а активность тирозингидроксилазы и содержание дигидроксифениланина снижалось, в то время как у крыс Вистар, устойчивых к стрессу, наблюдалась обратная реакция в изменениях исследуемых показателей.

Выявлено, что однократная инъекция ДСИП интактным животным ведет к активации серотонинергической системы и подавлению компонентов дофаминергической системы в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга крыс Вистар и Август, что наиболее выражено в системе утилизации биогенных аминов (активность моноаминоксидаз А и Б).

Установлено, что ДСИП на фоне действия амфетамина наиболее заметно регулирует обмен исследуемых нейромедиаторов у крыс Вистар в образованиях кортико-стриатной системы.

Экспериментальные материалы представленной работы свидетельствуют, что ДСИП оказывает превентивный эффект, при однократном его введении до начала действия амфетамина.

Данные, полученные в работе о влиянии ДСИП на нейромедиаторный обмен мозга крыс Вистар и Август, как у контрольных животных, так и получавших амфетамин, значительно расширяют и дополняют имеющиеся представления о механизмах действия ДСИП в качестве регуляторного пептида и адаптогена.

Результаты проведенного исследования не только дают новые сведения о закономерностях обмена нейромедиаторов в образованиях мозга, различающихся по структуре и функции (сенсомоторная кора и хвостатое ядро), но и представляют новые данные об особенностях нейрохимической организации мозга животных с генетически детерминированными формами поведения.

Рассматриваемые в целом результаты выполненной работы создают экспериментальную предпосылку для оценки индивидуально-групповых различий животных и использования ДСИП в качестве природного адаптогена.

Научная новизна исследования

Животные с генетически детерминированной физиологической активностью — крысы линии Август (эмоционально реактивные и склонные к стрессу), отличаются от крыс линии Вистар (эмоционально резистентных и устойчивых к стрессу) не только показателями обмена серотонина и дофамина в контроле в сенсомоторной коре и хвостатом ядре, но и обнаруживают различные ответные реакции исследованных нейромедиаторных систем под влиянием амфетамина и ДСИП, что свидетельствует о взаимосвязи генетических факторов и типа нервной деятельности с особенностями обмена нейромедиаторов в структурах мозга, различающихся по структуре и функции.

Научно-практическая значимость.

Полученные в работе материалы о нормализующем действии ДСИП, как биологически активном соединении, могут быть использованы, для регуляции функций ЦНС при дофаминовой патологии, в частности амфетаминовых психозах, что следует учитывать при применении лекарственных средств в клинических условиях.

Представленные данные о закономерностях функционирования ферментных систем, связанных с метаболизмом дофамина и серотонина в структурах мозга крыс Вистар и Август, различающихся устойчивостью к стрессу, в норме и при экспериментальных воздействиях выявляют взаимосвязь между особенностями метаболизма мозга и типом нервной деятельности и поведением. Это может оказаться полезным в научных исследованиях и в клинике при медикаментозных влияниях на организм.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Хрусталев, Денис Александрович

выводы

2. Выявлено, что у интактных крыс Август активность ферментов, участвующих в синтезе и распаде серотонина (триптофангидроксилаза и моноаминоксидаза А) и дофамина (тирозингидроксипаза, моноаминоксидаза Б и содержание эндогенного дигидроксифениланина) ниже в сенсомоторной коре и хвостатом ядре мозга, чем у крыс Вистар.

4. ферментные системы синтеза серотонина и дофамина (гидроксилазы) мозга крыс Вистар и Август при действии амфетамина (60 минут и 21 день) изменяются реципрокно, а ферменты утилизации нейромедиаторов (оксидазы) - однонаправлено.

5. Дельта-сон индуцирующий пептид при краткосрочном действии у интактных животных стимулирует активность ферментов серотонинергической системы и снижает активность ферментов дофамннергической системы и содержание дигидроксифенилаланина в исследованных структурах мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На протяжении длительного времени все большее число исследователей, работающих в области изучения нервной системы и поведения животных, для выяснения морфофункциональных механизмов деятельности мозга используют генетические модели, применение которых позволяет решать одну из наиболее сложных проблем биологии — проблему причинно-следственных взаимоотношений между функциональным состоянием животных и биохимическими особенностями структур мозга. Важное место в этом отводится индивидуально-типологическим характеристикам нервной системы, которые во многом определяют особенности поведения животных и человека.

Данная экспериментальная работа направлена на изучение метаболизма мозга крыс с различными генетически детерминированными формами поведения: крысы линии Август (стресс-чувствительные и эмоционально реактивные, со сниженной двигательной активностью) и крысы линии Вистар (стресс-устойчивые, эмоционально резистентные). Показаны межлинейные различия в активности ферментов обмена нейромедиаторов, относящихся к серотонинергической и дофаминергической системам мозга. Эти различия в большей степени касаются ферментов обмена серотонина, особенно его синтеза. Уровень активности триптофангидроксилазы (ТрпГд) и моноаминоксидазы типа А (МАО А) исходно ниже в корково-подкорковых структурах мозга крыс Август, по сравнению с крысами Вистар. В отношении дофаминергической системы обнаруживаются меньшие различия исследуемых показателей, однако, в норме активность тирозингидроксилазы (ТирГд) и моноаминоксидазы типа Б (МАО Б) и содержание ДОФА также несколько ниже у крыс Август.

Показана большая активность исследованных ферментов в хвостатом ядре по сравнению с сенсомоторной корой у обеих линий крыс, что может свидетельствовать о важном значении хвостатого ядра в нейромедиаторных процессах. Если рассматривать хвостатое ядро как подкорковый центр двигательной системы, то полученные результаты согласуются с выявленной двигательной заторможенностью крыс Август в тесте «открытое поле». Исходя из концепции морфохимической организации ЦНС, сравнительный анализ отдельных структур мозга позволяет подойти к целостному пониманию его работы и функционирования.

Таким образом, работа на генетически различных линиях животных позволила выявить в норме метаболические особенности, как на биохимическом, так и на поведенческом уровнях, которые вероятно во многом определяют индивидуальные признаки поведения животных, и позволяют оценить роль отдельных структур мозга в этих процессах. Это является одним из подходов для выяснения механизмов пластичности мозга и его адаптационных возможностей, особенно при действии неблагоприятных и патологических факторов внешней среды, в зависимости от типа нервной системы, что необходимо учитывать в эксперименте при выборе .модели, объекта и условий исследования. В целом, следует идентифицировать животных, в частности линейных крыс, учитывая их особенности поведения и исходное функциональное состояние.

В нашем исследовании в качестве экспериментального воздействия, избирательно влияющего на метаболизм, или высвобождение определенного медиатора был использован амфетамин. В настоящее время считается, что основным в действии амфетамина является его влияние на дофаминергическую систему, вызывая ее гиперфункцию. Однако, признается, что в рамках этой концепции трудно объяснить вариабельность и сложность течения процессов при действии амфетамина (Bunney В. S., 1987). В последние годы появились исследования, доказывающие, что в механизме действия амфетамина не последнюю роль могут играть и другие нейромедиаторные системы (Доведова Е. JL, 2003), а также генерация оксида азота и активных форм кислорода (Башкатова В. Г. и соавт., 2003). Дофаминергическая' система, являясь антагонистом глутаматергической, осуществляет тормозное влияние на передачу в кору сенсорной информации (Carlsson А., 1991). Поскольку

167 очевидно, что преимущественное нарушение in vivo функционального состояния дофаминергической системы и других нейромедиаторных систем в целом вызывает или сопровождается появлением специфических синдромов, например стереотипное поведение, что свидетельствует о возникновении фармакологически индуцированной патологии.

Со стороны дофаминергической системы под влиянием амфетамина (1,0 мг/кг) отмечаются изменения активности ферментов, которые касаются главным образом фермента синтеза дофамина - тирозингидроксилазы (ТирГд) и содержания ДОФА. В структурах мозга крыс Август наблюдается подавление активности ТирГд, тогда как у крыс Вистар ее повышение при действии психостимулятора. При этом у обеих линий крыс имеет место активация МАО Б, выраженная в различной степени.

Индуцированные амфетамином нейрохимические изменения в дофаминергической системе реципрокно отражаются и на изменениях метаболизма серотонина. В виду того, что дофамин способен оказывать тоническое тормозное влияние на серотонинергические нейроны, что показано при моделировании дисфункции дофаминергической системы при длительном введении амфетамина, в структурах мозга крыс Вистар, наблюдается угнетение метаболизма серотонина. Однако, в мозге крыс Август обнаружена активация серотонинергической системы, что, по-видимому, отражает своеобразные взаимоотношения медиаторов.

В работе показаны межлинейные особенности метаболизма биогенных аминов при действии амфетамина, которые ' затрагивают и серотонинергическую систему. В относительно низкой концентрации амфетамина (1,0 мг/кг) при его однократном применении эти особенности проявляются в отношении фермента синтеза серотонина -тириптофангидроксилазы (ТрпГд), когда наблюдаются разнонаправленные изменения активности ТрпГд в структурах мозга линейных крыс. У крыс Вистар обнаружено подавление серотонинергической системы в целом и активности ТрпГл в частности, а у крыс Август - активация ТрпГд. Следует отметить, что активность МАО А имеет одинаковую тенденцию к подавлению в мозге обеих линий крыс. Однако при действии большей концентраций амфетамина (2,5 мг/кг) у линейных крыс показано противоположно направленное действие психостимулятора по активности МАО А, а-именно активация у крыс Август и подавление МАО А у крыс Вистар.

На основании представленных в работе материалов можно заключить, что краткосрочное действие амфетамина, может рассматриваться как сильное, фармакологически индуцированное, стрессорное воздействие и в целом может свидетельствовать об особенностях ответной реакции нейромедиаторных систем мозга крыс Август и повышенной их чувствительности к воздействию. Это подтверждается и более низким уровнем активности исследованных ферментов в норме у крыс Август по сравнению с крысами Вистар.

Таким образом, можно предположить, что генетическая предрасположенность к стрессу и эмоциональной реактивности крыс Август, сопровождается аномалиями в функционировании нейромедиаторных систем мозга при действии неблагоприятных факторов, в частности амфетамина, при этом происходит перестройка обмена нейромедиаторов как ответной реакции на воздействие.

Психотропный эффект амфетамина вероятно обусловлен его влиянием на' микрофизиологические процессы синаптической передачи, что опосредованно может вызвать изменения в протекании внутриклеточных реакций синтеза/распада медиатора (Раевский К. С., Сотникова Т. Д., 1996).

Межлинейные различия метаболизма мозга под влиянием амфетамина главным образом связаны с системой синтеза нейромедиаторов, что может указывать на большую чувствительность исследованных ферментов в мозге стресс-чувствительных крыс Август.

Обнаруженная активация МАО Б в структурах мозга обеих линий крыс, вероятно, является следствием активирующего влияния амфетамина на высвобождение дофамина. Изменения активности ТирГд оказывается качественно различной в структурах мозга крыс Вистар и Август. Снижение активности ТирГд при действии амфетамина в больших дозах или при длительном его введении, связанный с дегенерацией стриатных нервных терминален и аксонов, ранее уже был описан в литературе (Jaworska L., Budziszeweska В., Lason W., 1994; Kuhn D., Arthur R., 1998; Wan F. Shiah I. et all., 2000; Duarte J., Carvalho F., et all., 2004).

При хп и тельном моделировании дисфункции исследованных нейромедиаторных систем наблюдается та же тенденция нарушения метаболизма, но иная по выраженности изменений исследованных параметров, чем при однократном действии амфетамина.

Из представленных материалов можно сделать заключение, что, по-видимому, полученные различия в изменении метаболизма нейромедиаторных систем на воздействие амфетамином сводятся к неодинаковым ответным реакциям постсинаптических нейронов и резервным возможностям мозга крыс Вистар и Авгу ст.

Полученные данные о действии амфетамина на ферментные системы обмена нейромедиаторов мозга двух линий крыс, отличающихся поведенческими характеристиками и чувствительностью к экспериментальному воздействию, делают возможным высказать новое представление об ответных реакциях структур мозга на воздействие у животных с разным типом нервной системы.

Известно, что функционально обусловленная нейрохимическая пластичность нейронов и субклеточных органелл проявляется при компенсаторно-восстановительных процессах в условиях нарушения метаболизма ЦНС. Для регуляции обмена нейромедиаторов в экспериментальных условиях в работе использовали ДСИП in vivo, который известен как гипногенный пептидный корректор полифункционального действия на организм, важным свойством которого является антистрессорная и адаптогенная активность. Показано, что эффекты ДСИП наиболее ярко проявляются при нарушении функционирования ЦНС и при моделировании * патологических состояний, являясь фактором внутреннего' подкрепления для обеспечения адаптивного поведения животных.

В данной работе показано, что в норме ДСИП приводит к активации серотонинергической и подавлению дофаминергнческой систем, и эти изменения более выражены в отношении ферментов утилизации и в хвостатом ядре мозга крыс Вистар. В мозге крыс Август наблюдается однонаправленная тенденция, но менее выраженная.

На основании представленных в работе данных, можно сделать вывод, что основным результатом действия ДСИП при экспериментальном моделировании хронического и острого синдрома дисфункции медиаторных систем является нормализация процессов метаболизма нейромедиаторов, нарушенных в результате действия амфетамина.

Не исключено, что показанная в работе коррекция исследованных показателей под влиянием ДСИП не является первичной, но может отражать процессы в синаптических структурах, о чем свидетельствуют результаты эффектов ДСИП на активность МАО А и Б в синаптосомах мозга кроликов при введении предшественника дофамина - L-ДОФА и могут быть использованы при анализе возможных механизмов действия пептида.' Очевидно,' что в условиях такой модели первично активируются метаболические пути распада медиатора, на которые вероятно и оказывает свое влияние ДСИП (Доведова Е. JL, 1989; Bogolepov N. N„ Popova Е. N. et all., 2004).

В настоящем исследовании представлены результаты влияния ДСИП на активность ферментов синтеза и распада дофамина и серотонина. Не исключено, что в реализации активирующего эффекта ДСИП лежит механизм Ф его действия на активность ферментов, метаболизирующих серотонин. В работе показана активация МАО А и ТрпГд в структурах мозга' крыс Вистар и Август под влиянием пептида.

На основании представленных в работе материалов можно сделать заключение, что нормализующее действие ДСИП выражается в поддержании такого баланса моноаминов, при котором пептид оказывает угнетающее действие на активность ферментов дофаминергической системы и усиление тормозной медиаторной системы в стриокортикальных структурах мозга линейных крыс. Полученные нами результаты и известные из литературы данные о действии ДСИП не позволяют с полной уверенностью утверждать, что является первичным при его введении, но, несомненно, что изменения в активности исследованных нейромедиаторных систем, играют важную, и возможно ведущую, роль в функционировании мозга и организма в целом.

Изменение соотношения тормозных и возбуждающих нейромедиаторов после введения ДСИП на фоне длительного или острого моделирования дисфункции нейромедиаторных систем может лежать в основе таких его эффектов, как подавление двигательной активности, сглаживание «фенаминовой стереотипии».

Представленные в работе результаты расширяют имеющиеся сведения о роли коротких пептидов, и в частности ДСИП, в процессах регуляции активности моноаминергических систем мозга. Совокупность данных подтверждает точку зрения о том, что регуляторный эффект пептидов может проявляться более ярко в условиях нарушения функционирования ЦНС. Показано, что взаимодействие нейромедиаторных систем вторично обуславливает возникновение характерного медиаторного дисбаланса, что следует учитывать при выборе методов коррекции.

Введение ДСИП приводит к нормализации активности исследованных ферментов обмена нейромедиаторов, при этом действие пептида противоположно направлено действию амфетамина. Таким образом, применение ДСИП ведет к купированию эффектов амфетамина.

По-видимому, таким же образом реализуется и превентивный эффект ДСИП, когда предварительное его введение до начала действия амфетамина предотвращает его влияние. Показано, что предварительное введение ДСИП способствует повышению резистентности организма, благодаря развитию состояния предадаптационной фазы путем активации стресс-лимитирующей серотонинергической системы мозга и влияния на системы синтеза и утилизации биогенных аминов в корково-подкорковых образованиях мозга, при котором устанавливается новый уровень метаболизма,, способствующий подготовке организма к действию неблагоприятных факторов.

В целом, можно сделать заключение, что применение ДСИП как до, так и после действия амфетамина, ведет к нормализации исследованных показателей в мозге линейных крыс и даже к некоторой активации ТрпГд и МАО А в сенсомоторной коре, которая выражена в меньшей степени у крыс Вистар, чем у крыс Август. Таким образом, можно считать, что ДСИП в полной мере реализует свои эффекты у стресс-чувствительных крыс линии Август. Следует подчеркнуть, что пептид максимально влияет на те показатели обмена нейромедиаторов, которые под влиянием амфетамина претерпевают наибольшие изменения.

Вероятно, ДСИП запускает в мозге каскад химических реакций, препятствующих развитию резких отклонений от нормального функционирования нейромедиаторных систем путем изменения активности основных ферментов обмена нейромедиаторов. Это указывает на наличие у ДСИП протекторного эффекта. Полученные в работе материалы об эффекте ДСИП в условиях краткосрочного действия амфетамина, с учетом данных литературы о влиянии ДСИП на активность нейромедиаторных и гормональных систем при стресс-воздействиях, позволяет рекомендовать ДСИП для использования в профилактике стрессорных повреждений при действии экстремальных факторов.

Полученные экспериментальные данные о коррекции биохимических показателей и как следствие, изменение поведенческих характеристик, при введении ДСИП, свидетельствуют о способности ДСИП проникать через гематоэнцефалический барьер, что не согласуется с мнением некоторых исследователей, которые ставят под сомнение такую возможность (Стрекалова Т. В., 1998).

В целом, полученные экспериментальные материалы свидетельствуют о выраженном корректирующем эффекте ДСИП в условиях нарушения функционирования нейромедиаторных систем. Обнаруженные феномены раскрывают, наряду с уже известнми, еще один аспект биологической активности ДСИП.

Анализ полученных в работе данных в сопоставлении с литературными материалами дает возможность использовать ДСИП или его производные в качестве лекарственных средств и позволяет рекомендовать ДСИП для испытания в клинике при различных стрессорных и патологических состояниях.

Полученные в работе материалы о действии амфетамина и ДСИП на нейромедиаторный обмен мозга двух линий крыс, отличающихся поведенческими характеристиками помогает приблизиться к пониманию фундаментальных проблем современной нейробиологии и нейрохимии, когда следует учитывать генетико-функциональные факторы, определяющие различия между линиями животных, что может быть особенно важно прй различных фармакологических воздействиях на организм, как животных, так и человека.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Хрусталев, Денис Александрович, Москва

1. Авруцкий Г. Я. Современные психотропные средства и их применение в лечении шизофрении. Изд-во «Медицина» М.: 1964.304с.

2. Альперович Д. В. Лысенко А. в. Михалева И. И. Менджерицкий А. М. Предадаптация организма к действию неблагоприятных факторов путем введения эндогенного адаптогена дельта-сон индуцирующего пептида. Нейрохимия. 1999. Т. 16. № 1.С. 29-36.

3. Аляутднн Р. Н. Калихевич В. Н. Чуркина В. И. Исследование гипногенных свойств пептида дельта-сна и его структурных аналогов. Фармакология и токсикология. 1984. Т. 47. № 3. С. 26-30.

4. Арушанян Э. Б. О нейролептическом паркинсонизме и поздней дискенезии и методах фармакологической коррекции этих патологических состояний: обзор. Журнал невропатологии и психиатрии 1985. Вып. 2. С.269-277.

5. Арушанян Э. Б. Батурин В. А. Белозерцев Ю: А., Дутов' А. А., Нечепаева Л. В. Окладников В. И. Отеллин В. А. Столяров Г. В. Толпышев Б. А. Фармакологическое и физиологическое изучение функций хвостатого ядра. Чита. 1981.

6. Арушанян Э. Б. Отеллин В. А. Хвостатое ядро. Изд-во «Наука», Ленингр. отд-ние. 1976. 224с.

7. Афанасьев И. И. Дворкина М. Л. Новоселов И.А. Раевский К. С. Совместное влияние амфетамина и мидантана на дофаминергическую передачу. Нейрофармакологня. 2003. № 1. С. 53-58.

8. Ахрем А. А. Галактионов С. Г. Голубович Р. В. Кинарский Л. И. Теоретический конформацнонный анализ пептида, индуцирующего дельта-сон. Биофизика. 1982. Т. 27. Jfe 2. С.324-325.

9. Ашмарин И. П. Биохимия мозга. Изд-во С.-Петербургского Университета. 1999. 326 с.

10. Ашмармн И. П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1982. Т. 18. № 1. С. 3.

11. Ашмарин И. П. Сигнальные молекулы и социальное поведение. Нейрохимия. 2001. Т. 18. № 4. С. 243-250.

12. Ашмарин И. П. Доведова Е. JI. Влияние пептида 6-сна на активность ацетилхолинэстеразы и моноаминоксидазы в синаптосомах и митохондриях мозга кролика in vitro. Доклады АН СССР. 1980. Т. 255. № 6. С. 1501-1503.

13. Ашмарин И. П. Каменская М. А. Нейропептиды в синаптической передаче. ВИНИТИ ИНТ. Серия Физиология человека и животных. 1988. № 34. 184 с.

14. Башкатова В. Г. Крауз М. Праст Г. Ванин А. Ф. Внеклеточное содержание ацетилхолина и аденозина и генерация оксида азота в мозге крыс при действии амфетамина. Нейрохимия. 2003. Т. 20. № 3. С. 201-205.

15. Башкатова В. Г. Маликова Л. А. Алексеева О. Г. Микоян В. Д., Праст Г. Панченко Л. Ф. Активация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов первого подтипа увеличивает генерацию оксида азота в стриатуме мозга крыс. Нейрохимия. 2004. Т. 21. №4. С. 250-253.

16. Бизольд Д. Биохимия и функция нервной системы. Л. Наука, 1967

17. Бондаренко Т. И. Калмыкова Ю. А. Шустанова Т. А. Михалева И. И. Фармакологическое действие дельта-сон индуцирующего пептида в условиях экспериментального острого панкреатита. Эксперим. Клиническая Фармакол. 2002. Т. 65. №2. С. 44-48.

18. Буданцев А. Ю. Моноаминергические системы мозга. Изд-во «Наука» М.: 1976. 212с.

19. Васильевых Л. Г. Горкин В. 3. Коган 3. С. Некоторые кинетические особенности мембраносвязанной моноаминоксидазы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1977. Т. 83. С. 288-289.

20. Войтенко Н. Н. Функциональная активность моноаминоксидаз мозга и её особенности при генетически детерминированных формах поведения: Дисс. . докт. биол. наук. Новосибирск. 1998.267с.

21. Габуния А. Е. Ангиотензин-И и пептид, вызывающий дельта-сон, в организации поведенческих н соматовегетатнвных реакций гипоталамического происхождения. Автореферат днсс. на сонскк. м. н. М. 1988.

22. Герштенн Jl. М. Роль нейромедиаторов и белков в генетико-функциональной организации мозга животных. Онтогенез. 2001. Т. 32, № 1. С. 35-40.

23. Герштенн Jl. М. Сергутина А. В., Рахманова В. И. Морфохимические проявления хронического амфетамина в мозге и их коррекция с помощью пептида дельта-сна. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. № 11. 1993. С. 555т 557.

24. Герштенн Л. М. Сергутина А. В. Худоерков Р. М. Морфохимическая характеристика мозга крыс генетически предрасположенных (Август) и устойчивых (Вистар) к эмоциональному стрессу. Нейрохнмия. 2000. Т.17.№2. С.135-139.

25. Глебов Р. Н. Крыжановскнй Г. Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина. 1978.221-261.

26. Гомазков О. А. Физиологически активные пептиды. М. ИПГМ. .1995. 144 с.

27. Горбунова А. В. Биогенные амины в ЦНС у крыс Август и Вистар в условиях экспериментального эмоционального стресса. Нейрохнмия. 1998. Т.15. №3. С.293-300

28. Горбунова А. В. Моноамины мозга в условиях экспериментальных эмоциональных стрессов: действие физических или химических факторов. Нейрохнмия. 1990. Т. 16. № 4. С. 273-286.

29. Горкин В. 3. Аминоксндазы и их значение в медицине. М.: Медицина, 1981.336с.

30. Грннявнчюс К. А. Мнлашюс А. М. Влияние пептида дельта-сна (DSIP) на медленный сон у кролика. Журнал высшей нервной деятельности. 1982. Т. 32. №6. С. 1084-1089.

31. Громов Л. А. Фармакотерапия тревожных состояний. В: Актуальные проблемы психопатологий. Киев. 1998. С. 87-88.

32. Г ромова Е. А. Серотоннн и его рать в организме. Изд-во «Медицина», М.: 1966. 182с.

33. Доведова Е. Л. Действие амфетамина на морфохимическую организацию мозга. Ж. неврологни и психиатрии. 2003. Т. 103. № 12. С. 39-41.

34. Доведова Е. Л. Эффекты пептида дельта-сна на метаболизм биогенных аминов в условиях экспериментальной патологии, вызванной введением L-ДОФА и пенициллина. Нейрохимия. 1989. Т. 8. № 1. С. 87-94.

35. Доведова Е. Л. Ашмарнн И. П. Действие «пептида дельта-сна» на активность моноаминоксидаз и ацетилхолинэстеразы в субклеточных фракциях из различных образований мозга кролика in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. Т.5. С. 56-58.

36. Доведова Е. Л. Герштейн Л. М. Нейрохимическая пластичность мозга в условиях экспериментальной патологии. В кн. Успехи функциональной нейрохимии. Изд-во С.-Петербургского Университета. 2003. С. 152-161.

37. Доведова Е. Л. Монаков М. Ю. Коррекция действия амфетамина пептидом, индуцирующим дельта-сон. Журнал неврологии и психиатр. 1997. Вып. 11. С. 43-46

38. Доведова Е. Л. Монаков М. Ю. Особенности метаболизма нейромедиаторов в корково-подкорковых структурах мозга крыс, отличающихся по поведенческим характеристикам Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. № 9. С. 289-291.

39. Доведова Е. Л. Попова Н. С. Качалова Л. М. Действие пептида дельта-сна на активность моноаминоксидаз. ацетилхолинэстеразы и биоэлектрическую активность двигательных структур головного мозга. Нейрохимия. 1983. Т. 2, № 3. С. 138-147.

40. Доведова Е. Л. Попова Н. С. Хрустатев Д. А. Активность ферментов синтеза и катаболизма некоторых нейромедиаторов как показатель функциональногосостояния крыс. «Механизмы синаптической передачи». Тезисы докладов. 2004. Москва. С. 35.

41. Ещенко Н. Д. Биохимия психических и нервных болезней. Изд-во С.-Петербургского Университета. 2004.200с.

42. Закусов В. В. Фармакология моноаминергических процессов. Изд-во «Медицина». М.: 1971. 352с.

43. Иноуэ Ш. Кнмура М. Ковальсон В. М. Михалева И. Й., Прудченко И. А. Структурно-функциональные взаимоотношения в гипогенных эффектах, пептида DSIP и его аналогов. Нейрохнмня. 1997.Т. 14. №2. С. 168-174.

44. Карпенко J1. Д. Ароян Е. В. Менджерицкий А. М. Филин Н. Н. Влияние пептида дельта-сна и серотонина на нейроны виноградной улитки. Журнал высшей нервной деятельности. 1994. Т. 44. Вып. 2. С.342-347.

45. Клодт П. М. Кудрин В. С. Сорокин А. Я. Раевский К. С. Влияние амфетамина и раклоприда на дофаминергическую передачу в дорзальном стриатуме у крыс КМ и Вистар. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2004. Т. 90, № 8. С.282.

46. Ковальзон В. М. Гипногенные свойства аналогов пептида DSIP: структурно-функциональные взаимоотношения. Изв. АН серия биологи. 2001. № 4. С. 467-474.

47. Коплнк Е. В. Ведяев В. Ф. Михалева И. И. Пептид дельта-сна как фактор, повышающий устойчивость к эмоциональному стрессу. Доклады АН СССР. Т. 267. № 1. 1982. С. 230-233.

48. Коплик Е. В. Судаков К. В. Восстановление нормальных реакций на стресс у крыс с разрушенными лнмбическнми структурами мозга дельта-сон индуцирующим пептидом. Физиологический журн. 1997. Т. 83, № 11-12. С. 29-38.

49. Малашенко Н. М. Елисеев А. В. Нейрофизиологический ' анализ механизмов иейроэндокрнннон регуляции при стрессе и антистрессовом действии пептида дельта-сна. Успехи физиологических наук. 1993.Т. 24. № 4. С. 29-46.

50. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. В 2-частях. М.: Медицина. 1993. 736+688 с.

51. Машковский М. Д. Андреева Н. И., Полежаева А. Н. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина. 1983

52. Менджерицкий А. М. Лысенко А. В. Ускова Н. И. Мационис А. Э., Повилайтите П. Е. Роль протеолнтических ферментов в механизме действия дельта-сон индуцирующего пептида в норме и в условиях гипокинезии. Нейрохимия. 1996.т Т. 13. Вып. 1.С. 23-32.

53. Менджерицкий А. М. Лысенко А. В. Фатеева Л. В. Менджерицкая Л. Г. в кн. «Успехи функциональной нейрохимии». Изд-во С.-Петербуржского Университета. 2003. С. 115-120.

54. Менджерицкий А. М. Маклецова М. Г. Ускова Н. И. Антистрессорный эффект дельта-сон индуцирующего пептида при гипокинетическом стрессе. Украинский биохимический журнал. 1991. Т. 63. 3 1. С. 34-37.

55. Меринг Т. А. Условнорефлекторная деятельность эмошюнальнореактнвных крыс в процессе старения. Журнал высшей нервной деятельности. 1988. Т.38. Вып.З. С.550-552.

56. Мертвецов Н. П. Регуляция экспрессии генов стероидными гормонами. Наука. 1990. 262 с.

57. Минеева-Вялых М. Ф. Метод прямого спектрофотометрического определения скорости тирозингидроксилазной реакции. Вопр мед химии 1976. Т. 22, № 2. С. 274-279.

58. Мнхатева И. И. Саргасян А. С. Баташова Т. А. Структурно-функциональное исследование пептида дельта-сна и его аналогов. IV Всесоюзный симпозиум по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ. Тезисы докладов. Рига. 1981. С.5.

59. Монаков М. Ю. Доведова Е. Л. Сравнительный анализ .обмена биогенных аминов при модулировании гипо- и гиперфункции моноаминергической медиаторной системы. Нейрохнмия. 1998. Т. 15. Вып. 3. С. 286-292.

60. Москвитина Т. А. О множественности и субстратной' специфичности мембраносвязанных моноаминоксндаз. Автореферат диссертации на соиск. . д. б. н. М. 1991.

61. Москвитина Т. А. Камышанская Н. С. Горкин В. 3. О нарушениях свойств митохонлриальной моноаминоксидазы мозга при шизофрении. Вопр. Мед. Химии. 1986. ЛЬ 1. с. 89-102.

62. Номенклатура ферментов. Рекомендации Международного биохимического союза по номенклатуре и классификации ферментов, а также по единицам ферментов и символам кинетики ферментативных реакций. М. 1979. 62с.

63. Нурмухаметова Е. Синдром хронической усталости: роль усиленного обмена серотонина. Росс. Мед. Ж. 1998. Т. 16. № 4. Секция неврология.

64. Перцов С. С. Коплик Е. В. Крауз В. Оехм П. Судаков К. В. Содержание катехоламинов в адреналовых железах крыс Вистар и Август после острого эмоционального стресса. Вести Национальной Академии Наук Белоруссии. 2001. № 1.С. 44-48.

65. Платонов И. А. Яснецов В. В. Влияние дельта-сон индуцирующего пептида на развшпе токсического отека мозга. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. Т. 114. № 11. С. 463-464.

66. Попова Н. К. Влияние антагонистов серотониновых рецепторов 5-НТ2А типа на реакцию испуга и замирания. 1997. В кн. Этологическая фармакология. Изд-во СпГМУ. с. 24.

67. Попова Н. С. Довелова Е. Л. Амфетаминовая гиперфункция дофаминергической системы и пептид дельта-сна. Российский физиологический журнал. 1998. Т. 84. № 1-2. С. 24-29

68. Попова Н. С. Качалова Л. М. Функциональное взаимодействие структур мозга: принципы, варианты, моделирование. Москва. 2001. 180с.

69. Прудченко И. А. Сташевская Л. В. Михалева И. И. Синтез и биологически свойства новых аналогов пептида дельта-сна. Антиэпилептический эффект. Биоорг. Химия. 1993. Т. 19. № 1. С. 43-55.

70. Раевский К. С. Дофаминовые рецепторы мозга: структура, функциональная роль, модуляция психотропными веществами. Вопр. Мед. Химии. 1997. Т. 43. Вып. 6. С. 553-565.

71. Раевский К. С. Функциональная роль и фармакологическая регуляция дофаминергической системы мозга. Вестник РАМН 1998,86 стр. 19-24.

72. Раевский К. С., Сотникова Т. Д., Гайнетдинов Р. Р. Дофаминергические системы мозга: рецепторная роль, фармакологическая регуляция. Успехи физиологических наук. 19%. Т.27. №4. С.3-29.

73. Рамсей Р. Механические исследования по моноаминоксидазе: значение для МАО А и МАО Б in situ. Вопросы мед. Химии. 1997. Т. 43. № 6. С. 457-470.

74. Рикирева Г. Т. Маклецова М. Г. Менджерицкий А. М. Изменения интенсивности свободнорадикатьных реакций в органах крыс при гипокинетическом стрессе и с защитой дельта-сном индуцирующим пептидом и его тирозинсодержащим аналогом

75. Рикмрева Г. Т. Соколова И. С. Рылова А. В. Изменение скорости биосинтеза белка в органах мышей под действием дельта-сон индуцирующего пептида и психоэмоционального стресса. Известия АН. № 2. 1995. С. 142-148.

76. Салиева Р. М. Ивановский К. Ратсак Р. Пептид, вызывающий дельта-сон. как фактор, повышающий содержание вещества Р в гипоталамусе и устойчивость крыс к эмоциональному стрессу. Журнал высшей нервной деятельности. 1991. Т. 41. №3. С. 558-563.

77. Салиева Р. М. Коплик Э. В. Каменов 3 А. Полетаев А. Б. Влияние бета-эндорфина и лельта-сон индуцирующего пептида на устойчивость к эмоциональному стрессу. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989. Т. 108. № 10. С. 464-466.

78. Саргсян А. С. Сумская JI. В. Александрова И. Ю. Синтез и некоторые биохимические свойства пептида дельта-сна и его аналогов. Биоорганическая химия. 1981. Т. 7. №8. С. 1125.

79. Семенова Т. П. Коповская М. М. Громова Е. А. Вальдман А. В. Особенности действия некоторых психостимуляторов на обучение и память крыс. Бюлл. Эксп. биол. и мед. 1988. Т. 16. № 8. С. 161-163.

80. Сергеев П. В. "Рецепторы" Волгоград. 1999. 640 с.

81. Серглтина А. В. Сравнительное цитохимическое исследование ЦНС крыс Вистар и Август при гиперфункции дофаминовой системы. Морфология. 1998. Т. 113. № 1.С. 51-53.

82. Серглтина А. В. Герштейн JI. М. Морфохимические особенности действия L-ДОФА на мозг крыс предрасположенных (Август) и резистентных (Вистар) к стрессу. «Стресс и экстремальные состояния». Тезисы докладов. Кра-Даг, Украина. 2003. С. 211-213.

83. Серглтина А. В. Рахманова В. И. Герштейн JI. М. Влияние амфетамина на морфохимическне показатели нейронов функционально различных структур мозга Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты. Тезисы докладов. Москва 2005.

84. Стрекалова Т. В. Дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП): проблемы эндогенного происхождения и биологической активности. Нейрохимия. 1998. Т. 15. № 3. С. 227-239.

85. Стрекалова Т. В. Изменение оборонительной реакции у крыс под влиянием пептида, вызывающего дельта-сон. Ж. высшей нервной деятельности. 1995. Т. 45. №3. С. 593-595.

86. Судаков К. В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Медицина. 1981.232с

87. Судаков К. В. Системные функции мозга в условиях действия блокаторов синтеза белка и олигопептидов. Вестник РАМН. 1992. № 7. С. 40-47.

88. Судаков К. В. Иванов В. Т. Коплик Е. В. Дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) как фактор, улучшающий устойчивость животных к острому эмоциональному стрессу. Журнал биологических наук. 1983. Т. 18. № 1. С. 1-5.

89. Судаков К. В. Кохлан Дж. П. Котов А. В. Сатиева Р. М., Полынцев Ю. В. Коплик Е. В. Каскадное последствие при введении пептида вызывающего дельта-сон. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. №1. С. 6-9. '

90. Судаков К. В. Умрхин П. Е. Раевский К. С. Дельта-сон индуцирующий пептид и нейронатьная активность после микроионфореза глутамата: роль NMDA-рецепторов. Патофизиология. 2004. Т. 11. № 2. С. 81-86.

91. Судаков К. В. Умрюхнн П. Е. Экспрессия гена c-fos при эмоциональном стрессе у крыс: эффекты пептида вызывающего дельта-сон. и фрагмента АКТГ. Вести биомедицинских наук. 2001. № 1. С. 6-13.

92. Судаков К. В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. М.: 1998. 263 с.

93. Титанов А. С. Эндогенные психические заболевания. М.: Наука. 1986.

94. Толпышев Б. А. Влияние фенамина и галоперидола на торможение моторики при стимуляции разных отделов хвостатого ядра. Фармакология и токсикология. 1974. № 37. С. 5-7.

95. Узбеков М. Г. Герштейн J1. М.„ Сергутина А. В. Ашмарин И. П. Пролонгированное действие нейролептиков на особенности обмена белков имедиаторов в отдельных микроструюурах мозга. Нейрохнмня. 1984. Т. 3, № 3. С. 236244.

96. Умрюхин П. Е. Дельта-сон индуцирующий пептид блокирует эффекты глутамата в нейронах мозга крыс. Бюлл. Экспер. Биологии и медицины. 2002. Т. 134, № 1.С. 5-7.

97. Хватова Е. М. Доведова Е. J1. Михалева И. И. Метаболическая эффективность пептида дельта-сна при стрессорных состояниях организма. Нейрохимия. 1987. Т. 6. Вып. 1.С.57-63.

98. Хрусталев Д. А. Доведова Е. JI. Активность ферментов обмена некоторых биогенных аминов в структурах мозга крыс линии Август при действии пептида дельта-сна. Нейрохнмня. 2005. Т. 22. № 1. С. 44-49.

99. Худоерков р. М. Герштейн л. М. Влияние галоперидола на содержание белков в нейронах мозга крыс, предрасположенных к эмоциональному' стрессу. Нейрохимия. 2000. Т. 17, № 3. С. 220-223.

100. Шустанова Т. А. Бондаренко Т. И. Милютина Н. П. Михалева И. И, Молекулярные эффекты дельта-сон индуцирующего пептида в интегративной деятельности мозга. Рос. Физиологический журн. Им. Сеченова. 2004. Т. 90, № 8. С. 242.

101. Юматов Е. А. Кириллова О. И. Попай М. и др. Журн. высшей нервной деятельности. 1987. Т.З. Вып.2. С.371-372.

102. Amini В. Yang P. В. Swann A. C. Dafiny N. differential locomotor responses in male rats from three stains to acute methvlphenidate. Int. J. Neuroscience. 2004. V. 114, №9. P. 1063-1084.

103. Andrews N. Pre- and post-synaptic actions of 8-OH DPAT in the rat social interaction test of anxiety. Behav. Pharmacology. 1994. V. 5. P. 75.

104. Arai Y. Kinemuchi F. difference between monoamine oxidase concentration in striatum and forebrain of aged and young rats. J. of Neural transiss. 1988. V. 72. P. 99105.

105. Auclair A. Blanc G. Glowinski J. Tassin J. P. role of serotonin 2 A receptors in the D-amphetamine-induced release of dopamine: comparison w ith previous data on alpha 1 b-adrenergic receptors. J. Neurochem. 2004. V. 9, № 2. P. 318-326.

106. Baumgarten H. G. Lachenmayer L. Serotonin neurotoxin past and present. Neurotox. Res. 2004. V. 6. № 7-8. P. 589-614.

107. Blanc Ci. Herve D. Simon H. Lisoprawski A. Glowinski J. Tassin J. P. Response to the stress of mesocortico-frontal dopaminergic neurons in rats after long-termisolation. Nature. 1980. V. 284. № 5753. P. 265-267.

108. Blier P. de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression. Trends Pharmacol. 1994. V. 15. № 7. P. 220-226.

109. Bowyer J. F. Holson R. R. Methamphetamine and amphetamine neurotoxicity. In handbook of Neurotoxicology (Chang L. W. Dyer R. S. eds). 1995. P. 845-870. Marcelщ Dekker. New York.

110. Brodie M. S. Shefber S. A. Dunwiddie Т. V. Ethanol increases the firing rate of dopamine neurons of the rat ventral tegmental area in vivo. 1998. V. 508. P. 6569.

111. Burrows К. В. Gudelsky G. Yamamoto В. K. Rapid and transient inhibition of mitochondrial function following methamphetamine or 3,4-methylenedioxymethamphetamine administration. Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 398, № 1. P. 11-18.

112. Carlsson A. Amphetamine and brain catecholamines. Amphetamines and related compounds. Raven Press. 1970.

113. Carlsson A. Carlsson M. Svesson A. Shizophrenia viewed as a neurotransmitter imbalance syndrome, involving dyregulation of sensory input and arousal. Biol. Psvchiat. 1991. I.S.I. P. 567-468.

114. Carlsson A. Corodi H. Fuxe K. Hokfelt T. Effects of antidepressant drugs on the0 depletion of intraneuronal brain 5-hydroxy-tryptamine stores caused by 4-methyl-alphaethyl-meta-iyramine. European journal of Pharmacology. 1996. v. 5. P. 357-366.

115. Chiang С. H. Shao С. H. Chen J. I. Effects of pH. electric current and enzyme inhibitors on iontophoresis of delta-sleep inducing peptide. Drug Dev Ind. Pharm. 1998. V. 24. № 5. P.131-138.

116. Conell J. 5-HT2 receptors and anxiety. Behav. Pharmacology. 1995. V. 6, Suppl 1. P.35.

117. Constantinidis J. Bouras C. Guntem R. Taban С. H. Tiissot R. Delta sleep-inducing peptide in the rat brain: an immunohistological' microscopic' study. Neuropsx chobiology. 1983.V. 10. №2-3. P. 94-100.

118. Cooper J. Bloom F. Roth R. The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed. New York: Oxford University Press. 1991.qi 142. Copnen A. The biochemistry of affective disorders. J. of Psychiatry. 1967. V. 113. P.1237.

119. Corda M. G. Piras G. Lecca D. Femandez-Teniel A. Driscoll P., Giordi. O. The pcychogenetically selected Roman rat lines differ in the susceptibly to develop amphetamine sensitization. Behav. Brain Res. 2005. V. 157. № 1. P. 147-156.

120. Cosi C\. Chopin P. Marien M. Benazmide an inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase, attenuates methamphetamine-induce dopamine neurotoxicity in the C57B1/6N mouse. Brain Res. 1996. V. 735. P. 343-348.

121. Coupland N. Nutt D. J. Neurobiology of anxiety and panic. In Chgolecystokinin and Anxiety. Eds. Bradwein J. Vasar E. NY. 1995. Springer-Verlag. 1-32.

122. Davis B. A. Ya P. H. Boulton A. A. Wormith J. S. Addington D. Correlative relationship between biochemical activity and aggressive behaviour. Progr. Neuropsychopharmacology. 1983. V. 7. P. 529-535.

123. Dohi Т. Kitayama S. Kumagai K. Hashimoto W. Morita K. Pharmacology of 41 monoamine neurotransmitter transporters. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2002. V. 120, №5. P. 315-326.

124. Ellinwood E. H. Amphetamine psychosis: Systems and subjects. Drug abuse: Current concepts and research. Springfield. 111. Charles С Tomas. 1972.

125. Elliot J. M. Beveridge T. J. Psychostimulants and monoamine transporters: upsetting the balance. Curr. Opin Pharmacol. 2005. V. 5. № 1. P. 94-100.

126. Ferguson S. M. Robinson Т. E. Amphetamine-evoked gene expression in striopallidal neurons: regulation by cortocostriatal aflerents and the ERK/MAPK signaling cascade. J. Neurochemistry. 2004. V. 9. № 2. P. 337-348.

127. Ferre S. Cortes R. Artgas F. Dopaminergic regulation of the serotoninergic raphe-striatal pathway: microdialysis studies in freely moving rats. The journal of Neuroscience. 1994. V. 14. № 8. P. 4839-4846.

128. Fillmore M. Т. Kelly Т. H. Martin C. A. Effects of d-amphetamine in human models of information processing and inhibitor) control. Drug Alcohol Depend. 2005. V. 77. №2. P. 151-159.

129. Fink J. S. Smith G. P. Mesolimbicocortical dopamine terminal fields are necessary for normal locomotor and investigatory exploration in rats. Brain Res., 1980. V. 20, № 199. P. 2359-84.

130. Fowler C. J. Tipton K. F. Mac Kay A. V., Yodium M. B. Human platelet monoamine oxidase a useful enzyme in the study of psychiatric disorders. 1982. V. 7, №7. P. 1574-1594.

131. Friedman P. Kappelman H. Kaufman S. Partial purification and characterization of tryptophan hydroxylase from rabbit hindbrain. J. Biol Chem. 1972. V. 247, № 13. P. 4165-4173.

132. Fuxe H. Ahren К. Hamberger L. Hokfelt T. Turnover changes in the tubero-infundibular dopamine neurons during the ovarian cycle of the rat. Endocrinology. 1971.ш Vol. 88. № 6. P. 1415-1424.

133. Fuxe K. Ungerstedt U. Hokfelt Т. Olson L. Central monoaminergic pathways with emphasis on their relation to the so called 'extrapyramidal motor system'. Pharmacol Ther. 1977. Vol. 3. № 2. P. 169-210

134. Gerhardt G. A. Maloney RE Jr. Microdialysis studies of basal levels and stimulus-evoked overflow of dopamine and metabolites in the striatum of young and aged Fisher 344 rats. Brain Res. 1999. V. 816. № 1. P. 68-77.

135. Gibb J. W. Hanson G. R. Johnson M. neurochemical mechanism of toxicity. Irt amphetamine and its analogues: psychopharmacology. toxicity and Abuse (Cho A., Segal D. S. ed.). 1994. Marcel Dekker. New York. P. 825-843.

136. Gibb J. W. Kogan F. J. Influence of dopamine synthesis on methamphetamine-induced changes in striatal and adrenal tyrosine hydroxylase activity. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1979. V. 310. № 2. P. 185-187.

137. Glouinski J. Effects of amphetamine on various aspects of catecholaminemetabolism in the central nervous system of the rat. Amphetamine and related compounds. Raven Press. 1970.

138. GraefTF. G. Dual role of 5-HT in experimental anxiety. Behav. Pharmacol. 1995. V. 6, Suppl l.P. 146.

139. GraefTF. G. Role of 5-HT in stress, anxiety and depression. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. V. 54. № 1. P. 129-141.

140. Graf M. V. Kastin A. J. Delta-sleep inducing peptide (DS1P): An update. Peptides. 1986. V. 7. P. 1165.

141. Graf M. V. Kastin A. J. Fishman A. J. DSIP occurs in free from in mammalian plasma, human CSF and urine. Pharmacology Biochemistry behavior. 1984. V. 21. № 5. P.761-766.

142. Graf M. V. Shoenenberger G. A. Delta-sleep inducing peptide modulates the stimulation of rat pineal N-acetyItransferase activity by involving the a- adrenergicreceptor. Journal Neurochemistry. 1987. V. 48. P. 1252.

143. Griebel G. Variability in the effects of 5-HT-related compounds in experimental models of anxiety. Pol. J. Pharmacology. 19% V. 48. № 2. P. 129-136.

144. Grimsby J. Chen K. Wang L. J. Lan N. C. Shih J. C. Human monoamine oxidase A and В genes exon-intron organization. Proc. National Academy USA. 1991. V. 88. P.3637-3641.

145. Guilarte T. R. Nihei M. K. Mcglothan J. L. Howard A. S. Methamphetamine-induced deficits of brain monoaminegic neuronal markers: distal axotomy or neuronal plasticity. Neuroscience. 2003. V. 122. № 2. P. 499-513.

146. Gulle\ J. M. Reed J. L. Kuwajima M. Rebec G. V. amphetamine-induced behavioral activation with variable changes in basal ganglia output neurons recorded from awake, behaving rats. Brain Res. 2004. V. 1012, № 1-2. P. 108-118.

147. Haughey H. M. Fleckenstein A. E. Hanson G. R. Differential regional effects of methamphetamine on the activities of tryptophan and tyrosine hydroxylase. J. Neurochemistry. 1999. V. 72. № 2. P. 661-676.

148. Herve D. Tassin J. P. Barthelemy C. Blanc G. Lavielle S. Glowi'nski J. Difference in the reactivity of the mesocortical dopaminergic neurons to stress in the BALB/C and C57 BL/6 mice. Life Scie. 1979. V. 25. № 19. P. 1659-1664.

149. Hosli E. Schoenenbeiger G. A. Hosli L. Cellular localization of binding sites for 3H-DSIP on neurons of cultured rat brain stem. European Neurology. 1984. V. 23. № 5. P. 317-320.

150. Ikemoto S. Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behavior: a unilying interpretation with special interference to reward -seeking. Brain Res. Rev. 1999. V.31. № 1. P. 6-41.

151. Jaworska L. Budziszewska В. Lason W. Repeated amphetamine evokes biphasic alterations in the tyrosine hydroxy lase mRNA level in the rat adrenal medulla: an in situ hybridization study. J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994. V. 97. № 2. P. 87-91.

152. Johnson M. Sonsalla P. K. Letter A. A. Hanson G. R. Gibb J. W. Role of the 5-HT2 receptors in the methamphetamine induced neurochemical alterations. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V. 270.№ I. P. 97-103.

153. Johnston J. P. Some observation upon inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. Biochemistry pharmacology. 1968. V. 17. P. 1282-1297. •' 181. Kaeser H. E. A clinical trial with DS1P. Eur. Neurol. 1984. V. 23. № 5. P. 386-388.

154. Kafi S. Monnier M. Gal lard J. M. The delta-sleep inducing peptide (DSIP) increases duration of sleep in rats. The Journal of Neuroscience. 1979. V. 13. № 2. P. 169-172.

155. Kaminsky O. Klenorova V. Stohr J. Sida P. Hvnie S. Differences in the behaviour of Sprague-Dau ley and Lewis rats during repeated passive avoidance procedure: effect of amphetamine. Pharmacol. Res. 2001. V. 44. № 2. P. 117-122.

156. Kang H. Schuman E. M. A requirement for local protein synthesis in neurotropine-induced hyppocampal synaptic plasticity. Science. 1996. V. 273. P. 1402-1406.

157. Karoum F. Chrapusta S. J. Brinjak R. Hitri A. Wyatt R. J. Regional effects of amphetamine, cocaine, nomifensine and GBR 12909 on the dynamics of dopamine release and metabolism in the rat brain. Br. J. Pharmacology. 1994. V. 113, № 4. P. 1391-1399.

158. Kastin A. J. Nissen C. Schally A. V. Coy D. H. Radioimmunoassay of DSIP-Iike щ material in rat brain. Brain research. 1978. V. 3. № 6. P. 691-695

159. Kennett G. A. 5-HT1C receptor antagonists have anxiolytric-like actions in the rat social interaction model. Psychopharmacology. 1992. V. 107. P. 379-384.

160. Khrustalyov D. A. Dovedova E. L. Popova N. S. Functional and biochemical characteristics of Wistar and August strain rats under stress influence. J. Psychopharm. and narcology. 2004. № 2-3. P. 721 -722.

161. Delta sleep inducing peptide (DSIP): effect on respiration activity in rat brainmitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia. Peptides. 2003. V. 24.№2. P. 307-3II.

162. Kim J. П. Austin J. D. Tanabe L. Creekmore E. Vezina P. Activation of group III mGlu receptors blocks the enhanced drug taking induced by previous exposure to amphetamine. Eur. J. Neuroscience. 2005. V. 21. № 1. P. 295-300.

163. Kim J. J. Shih J. C. Chen K. Bao S. Selective enhancement of emotional, but not motor, learning in monoamine oxidase A deficient mice. Neurobiology. 1997. V. 97. P. 5929-5933.

164. Kitanaka N. Kitanaka J. Takemura M. Behavioral sensitization and alteration in monoamine metabolism in mice after single versus repeated methamphetamine administration. Eur. J. Pharmacology. 2003. V. 474. № 1. P. 63-70.

165. Kokkinidis Z. Anisman H. Amphetamine model of paranoid schizophrenia overview and elaboration of animal experimentation. Psychological Bill. 1980. Vol. 83. № 3. P. 551-579.

166. Kokoshka J. M. Fleckenstein A. E. Wilkins D. G. Hanson G. R. Age-dependent differential responses of monoaminergic systems to high doses of methamphetamine. J Neurochemestrv. 2000. Vol. 75. № 5. P. 2095-2102.

167. Konradi C. Cole R. L. Heckers S. Hyman S. E. Amphetamine Regulates gene expression in rat striatum transcription factor CREB. The journal of Neuroscience. V. 14. № 9. 1994. P. 5623-5634.

168. Koplik E. V. Gryzunov Y. A. Dobretsov G. E. Blood albumin in the mechanisms of individual resistance of rats to emotional stress. Neuroscience Behav. Physiology. 2003. V. 33. № 8. P. 827-832.

169. Koplik E. V. Sudakov К. V. Restoration of emotional stress reaction in rats following disruption of the limbic structures of the brain by delta-sleep inducing peptide. Neuroscience Behav. Physiology. 1999. V. 29, № 1. P. 45-51.

170. Kuhn D. M. Arthur R. Jr. Dopamine inactivates tryptophan hydroxylase and forms a redox-cycling quinoprotein: possible endogenous toxin to serotonin neurons.

171. Neuroscience. 1998. V. 18. № 18. P. 71111-7117.

172. Kuhn D. M. Geddes T. J. Molecular footprints of neurotoxic amphetamine action. Ann N. Y. Acad. Science. 2000. № 914. P. 92-103.

173. Kuhn D. M. Geddes T. J. Peroxynitrite inactivates Tryptophan Hydroxylase via sulfhydryl oxidation. J. Biol. Chemistry. 1999. V. 274. № 15. P. 29726-29732.

174. Kulikov A. Central serotonergic systems in the spontaneously hypertensive and Lewis rats strains that differ in the elevated plus-maze test of anxiety. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. V. 281. № 2. P. 775-787.

175. Lahdesmaki J. Sallinen J. MacDonald E. Scheinin M. AIpha2A-adrenoreceptors are important modulators of the effects of D-amphetamine on startle reactivity and brain monoamines. Neuropsychopharmacology. 2004. V. 29. № 7. P. 1282-1293.

176. Lan N. C. Chen Ch. Shih J. C. Expression of functional human monoamine oxidase A and cDNA in mammalian cells. Journal of Neurochemistry. 1989. V. 52. № 5. P.$ 1652-1654.

177. Lester D. The concentration of neurotransmitter metabolites in the cerebrospinal fluid of suicidal individuals: a meta-analysis. Pharmacopsychiat. 1998. V. 28. P. 45-50.

178. Levin E. D. Rose J. E. Acute and chronic nicotinic interaction with dopamine systems and working memory performance. Ann. NY Acad. Science. 1995. V. 757. P. 245-252.

179. Neurotoxin basic and Clinical Applications (Kostrzewa R. M. ed.). Human Press, Totowa. NJ. 1998. P. 235-268.

180. Lindstorm L. H. Ekman R. Walleus H. Delta-sleep inducing peptides in cerebrospinal fluid from schizophrenias, depressives and healthy volunteers. Biological psychiatry. 1985. V. 9. № 1. P. 83-90.

181. Link W. Koniertzko U. Kauselmann G. Somatodendritic expression of immediate early gene is regulated by synaptic activity. Proc. National academy science USA. 1995. V. 92. № 12. P. 5734-5738.

182. Lowry O. Roserbrough N. Faer A. Randall R. Protein measurement with Follin phenol reagent. Biol. chem. 1951. V. 193. № 1. P. 265-275.

183. Machivama Y. Chronic methamphetamine intoxication model of schizophrenia in animals. Schizophr. Bull. 1992. V. 18. № 1. P. 107-113.

184. Maldonaldo R. Robledo P., Chover A. J. Caine S. В. Koob G. F. D1 dopamine receptors in the nucleus accumbens modulate cocaine self-administration in the rat. Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. V. 45. P. 239-242.

185. Mann J. Arango V. The neurobiology of suicidal behavior, in: The Harvard

186. Medical School guide to suicide assessment and intervention. Jossey-Bass Publishers. San Francisco. 1998. p. 98-114.

187. Mann J. McBride A. Brown R. Relationship between central and peripheral serotonin indexes in depressed and suicidal inpatients. Arch. Gen. Psychiatry. 1992. V. 49. P. 442-446.

188. Mann J. Oquendo M. Underwood M.D. The neurobiology of suicide risk: a review for the clinician. J. Clin. Psychiatry. 1999. V. 60. P. 113-116.

189. McBride W. J. Murphy J. M. Gatto G. J. CNS mechanisms of alcohol self-administration. Alcohol Alcoholism Supll. 1993. V. 2. P. 463-467.

190. Mendzeritsky A. Verbitskv E. Kolpakova N. Basis and clinical aspects of .theory of functional systems. Lazetic and Sudakov. Novi Sad. 1998. P. 133-139.

191. Missale С. Nash S. R. Robinson S. W. Jaber M. Caron M. G. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 1998. Vol. 78, P.l 189-225.

192. Mockus S. M. Kumer S. C. Vrana К. E. a chimeric tyrosine/tryptophanhydroxylase. The tyrosine hydroxylase regulator) dopamine serves to stabilize enzyme activity. J. Mol. Neuroscience. 1997. V. 9. № 1. P. 35-18.

193. Moghaddam В. Roth R. H. Bunnev B. S. Characterization of dopamine release in the rat medial prefrontal cortex as assessed by in vivo microdialysis: comparison to the striatum. J. Neorosci. 1990. V. 36. № 3. P. 669-676.

194. Monnier M. Dudler L. Gachter R-. Transport of the synthetic peptide DSIP through the blood-brain barrier in rabbit. Experiential. 1977. V.33. № 12. P. 1609-1610.

195. Monnier V. Koller Т. Graber S. Humoral influence of induced sleep and arousal upon electrical brain activity of animal with crossed circulation. Exp. Neurol. 1963.V. 8. P. 264-277.

196. Moore К. E. Wuerthele S. M. Regulation of nigrostriatal and tuberoinfundibular-hypoph\ seal dopaminergic neurons. Prog. Neurobiol. 1979. V. 13. № 3. P. 325-359.

197. Myers C. S. Halladav A. K. Widmer D. A. Wagner G. C. Neurotoxic effect of amphetamine plus L-DOPA. Neuropsychopharmacol Boil Psychiatry. 1999. V. 23: P.731-740.

198. Nakamura A. Nakanishi H. Shiomi H. Characterization of release and metabolism of delta sleep-inducing peptide (DSIP) in the rat brain. Neuropeptides. 1993. V. 24. № 3. P. 131-138.

199. Nutt D. J. The pharmacology of human anxiety. Pharmacol. Ther. 1990. V. 47. P. 233-266.

200. Nvbere I. Thornwall M. Hetta j. Aminopeptidase in human CSF which degrades delta-sleep inducing peptides (DSIP). Biochemistry Biophysical Research

201. Communication. V. 167. №3. 1990. P. 1256-1262.

202. O'Collaghan J. P. Miller D. B. Neurotoxicity profiles of substituted amphetamines in the C57B1 6J mouse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V. 270. P. 741-751.

203. Packard M. G. White N. M. Dissociation of hippocampus and caudate nucleus memory systems by post-training intracerebral injection of dopamine agonists. Behav. Neuroscience. 1991. V. 105. P. 295-306.

204. Pavlin R. Monoamine oxidase activity in single nerve bodies from substantia nigra of rat and man. Experientia. 1988. V. 44. № 8. P. 710-712.

205. Philips G. D. Robbins T. W. Everitt B. J.Bilateral intra-accumbens self-administration of d-amphetamine: antagonism with intra-accumbens SCH 23390 and sulpiride. Psychopharmacology. 1994. V.l 14. P. 477-485.

206. Phillips S. R. Robson A. M. In vivo release of endogenous dopamine from rat caudate nucleus by phenyl ethylamine. Neuropharmacology. 1983. V. 22. № 11. P.1. Ф 1297-1301.

207. Popov N. Rosier V. Thiemann V. Mathies H.Eine empfindliche methode zur bestimmung der monoaminoxidase aktivitat im gewebe durch aldehydsemikarazon-messng. Acta biol. med. germ. 1971. Band 26. № 2. Seite 239-245.

208. Pouzet В. Didriksen M. Amt J., effects of the 5-HT (7) receptors antagonist SB-ай 258741 in animal models for schizophrenia. Pharmacol. Biochem. Behavior. 2002. V.71. №4. P. 655-665.

209. Preston К. L. Wagner G. C. Schuster C. R. Seiden L. S. Long-term effects of repeated methamphetamine administration on monoamine neurons in the rhesus monkeyw brain. Brain Res. 1985. V. 338. P. 243-248.

210. Randrup A. Jonas W. Brain dopamine and the amphetamine-reserpine interaction. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1967. V. 19. P.483-484.

211. Rang H. P. Dale M. M. Ritter J. M. Moore P. K. Pharmacology (5 ed). Edinburgh: Churchill Livingstone. 2003.

212. Ricaurte G. A. Guillen R. A. Seiden L. S. Schuster C. R. Moore R. Y. Dopamine nerve terminal degeneration produced by high doses of methylamphetamine in the rat brain. Brain Res. 1982. V. 235. P. 93-103.

213. Robertson G. S. Damsma G. Fibiger H. C. Characterization of dopamine release in the substantia nigra by in vivo microdialvsis freely moving rats. J. Nerosci. 1991. V. 11, №7. P. 2209-2216.

214. Robinson Т. E. Mocsary Z. Camp D. M. Whishaw I. Q. Time course of recovery of extracellular dopamine following partial damage to the nigrostratal dopamine system.ф Neuroscience. 1994. V. 14. P. 2687-26%.

215. Ryan L. J. Linder J. C. Martone M. E., Groves P. M. Histological and ultrastructural evidence that D-amphetamine causes degeneration in neostriatum and frontal cortex of rats. Brain Res. 1990. V. 518. P. 67-77.

216. Schneidcr-Helmet D. Gniiss F. Monnier M. Schenker J. Shoenenberger G. A. Acute and delayed effects of DSIP (delta-sleep inducing peptide) on human sleep behavior. Pharmacology and Toxicology. 1981. V. 19. № 8. P. 341-345.

217. Schoenenberger G. A. Gueni L. A. Halt A. M., Monnier M. Isolation and physical-chemical characterization of a humoral sleep-inducing substance in rabbits (factor delta). Experiential. 1972. V.28. P. 548-552.

218. Schoenenberger G. A. Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proc. Natl. Academy Science USA. 1977.V. 74. № 3. P. 1282* 1286.

219. Schultz W„ Apicella P. Ljungberg T. Responses of monkey dopamine neurons to a^ reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed responsetask. J. Neurosci. 1993. V. 13. P. 900-913.

220. Seeman P. Brain dopamine receptors. Pharmacol. Rev. .1980. Vol. 32, P. 229-331.

221. Segal D. S. Kelly P. H. Koob G. Roberts D. C. S. Nonstriatal dopamine mechanisms in the response to repeated d-amphetamine administration. Catecholamines: Basic and clinical frontiers. 1979. V.2. Pergamon Press.

222. Segal D. S. Weinberger S. В. Cahill J. McCunney S. J. Multiple daily amphetamine administration: Behavior and neurochemical alteration. Science. 1980. V. 207. P.904-906.

223. Seiden L. S. Sabol К. E. Neurotoxicity of methamphetamine related drugs and cocaine. In handbook of Neurotoxicology (Chang L. W. Dyer R. S. eds).1995. P. 824844. Marcel Dekker. New York.

224. Sesack S. R. Aoki C. Pickel V. M. Ultrastructural Iocalisdation of D2 receptor-like immunoreactivity in midbrain dopamine neurons and their striatal targets. J. Neuroscience. 1994. V. 14. № 1. P. 88-106.

225. Shi W. X. Pun C. L. Zhang X. X. Jones M. D. Bunney B. S. Dual effects of D-amphetamine on dopamine neurons mediated by dopamine and nondopamine receptors. Neuroscience. 2000. V. 20. № 9. P.3504-3511.

226. Shi W. X. Pun C. L. Zhou Y. Psychostimulants induce low-frequency oscillations in the firing activity of dopamine neurons. Neuropsychopharmacologv. 2004. V. 29, № 12. P. 2160-2167.

227. Shiman R. Akino M. Kaufman S. Solubilization and partial purification of tyrosine hydroxylase from bovine adrenal medulla. J. Biol Chem 1971. V. 1246, № 5'. P. 13301341.

228. Simon H. Scattion В. Moal M. L. Dopaminergic A10 neurons are involved in cognitive functions. Nature. 1980. V. 286. № 5769. P. 150-151.

229. Skagcrberg G. Bjartell A. Vallet P. G. Charnay Y. Immunocytochemical demonstration of DSIP-like imminoreactivity in the hypothalamus of the rat. Peptides. 1991. V. 12. №5. P. 1155-1159.

230. Sket D. Pavlin R. Monoamine oxidase in single nerve bodies from locus coeruleus of the rat. Biochemistry pharmacology. 1985. V. 34. № 7. P. 1025-1028.

231. Sol О. Troiar.i M. E. Web S. M. Reiter R. J. Influence of 5-sleep inducing peptide on melatonin synthesis in rat pineal gland. The Journal of Neuroscience. 1986. V. 70. P. 127.

232. Stanojlovic (). Zivanovic D. Mirkovic S. Mikhaleva I. 1. Delta-sleep inducing peptide and iis letrapeptide analogue alleviate severity of metaphit seizures. Pharmacol. Biochem. Behaviour. 2004. V. 77. № 2. P. 227-234.

233. Stanojlovic O. Zivanovic D. Susie V. The delta-sleep inducing peptide and its effect on the electroencephalogram and power spectrum density in rats with metaphit-'induced epilepsy. Srp. Arh. Celok Lek. 2001. V. 129. № 5-6. P. 114-118.

234. Stanojlovic O. Zivanovic D. Susie V. The effect of delta-sleep inducing peptide on the EEG and power spectra in rat. Indian J. Physiol. Pharmacology. 2000. V. 44, № 4. P. 428-434.

235. Sudakov К. V. Coghlan J. P. Kotov A. V. Salieva R. M.Koplic E. V. Delta-sleep inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress. Ann. N. Y. Acad. Science. 1995. V. 771. P. 240-251.

236. Sulzer D. Ta-Kung Chen. Lau Y. Y. Kristensen H. Rayport S., Ewing A. Amphetamine redistributes dopamine from synaptic vesicles to the cvtozol and promotes reverse transport. The Journal of Neuroscience. 1995. V.15. № 5. P.4102-4108.

237. Sumiyoshi Т. Suzuki K. Sakamoto H. Yamaguchi N. Mori H., Shiba K., Yokogawa K. A typicality of several antypsychotics on the basis of in vivo dopamine-D2 and serotonin-5HT receptor occupancy. Neuropsychopharmacology. 1995. V. 12, № 1. P. 57-64.

238. Thomas D. M. Dowgiert Т. Geddes T. J. Francescutti-Verbeem D., Liu X., Kuhn D. M. Microglial activation is a pharmacologically specific marker for neurotoxic amphetamines. Neuroscience Lett. 2004. V. 367. № 3. P. 349-354.

239. Tsunashima K. Kato N. Masui A. Takahashi K. The effect of delta-sleep inducing peptide (DSIP) on the changes of body (core) temperature induced by serotoninergic agonist in rats. Peptides. 1994. V. 510. P. 171-174.

240. Tzschenztke Т. M. Pharmacology and behavioral pharmacology of the mesocortical dopamine system. Prog. In Neurobiology. 2001.63. P.241-320

241. Wan F. J. Shiah I. S. Lin H. C. Huang S. Y. Tung C. S. Nomifensine attenuates d-amphetamine-induced dopamine neurotoxicity in the striatum of rats. Chin J. Physiology. 2000. V. 43. № 2. P. 69-74.

242. Westrin A. Fngstom G. Ekman R. Traskman-bendz L. Correlations between plasma-neuropeptides and temperament dimensions differ between suicidal patients and healthy controls. Journal Affect. Disord. 1998. V. 49. № 1. P. 45-54.

243. White N. M. Packard M.G. Seamans J. Memory enhancement by post-training peripheral administration of low doses of dopamine agonists: possible autoreceptor effect. Behav. Neural Biol. 1993. V. 59. P. 230-241.

244. White N. M. Viaud M. Localized intracaudate dopamine D2 receptor activation during the post-training period improves memory for visual or olfactory conditioned emotional responses in rats. Behav. Neural Biol. 1991. V. 55. P. 255-269.

245. Wilson J. M. Kalasinsky K. S. Levey A. 1. Bergeron C. Reiber G., Anthony R. M., ф Schmunk G. A. Shannak K. Haycock J. W. Kish S. J. Striatal dopamine nerve terminalmarkers in human, chronic methamphetamine users. Nat. Med. 1996. V. 2. P. 699-703. .

246. Wize R. A. Hofmann D. C. Localization of drug reward mechanisms by intracranila injections. Synapse. 1992. V. 10. P. 247-263.

247. Xie Г. l ong L. Barrett Т. Yuan J. Hatzidimitriou G. McCann U. D., Becker k. G., Donovan D. M. Ricaurte G. A. Changes in gene expression linked to methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity. J. Neuroscience. 2002. V. 22. № LP. 274-283.

248. Yakel J. L. Trussel L. O. Jackson M. B. The serotonin responses in cultured mouse hippocampus and striatum neurons. The Journal of Neuroscience. 1988. V. 8. P.1273.

249. Yang H.-Y. Т. NeffN. H. The monoamine oxidase of brain: selective inhibition with & drugs and the consequences for metabolism of the biogenic amines. Journal

250. Pharmacology Hxper. Therapy. 1974. V. 189. P. 733-740.

251. Yehuda S. Cfrosso R. DSIP a tool for investigating the sleep onset mechanism: a review. Neuroscience. !988. V. 38. P. 345.

252. Yehuda S. Kastin A. J. Peptides and thermoregulation. Neuroscience biobehavior Rev. V. 4 .Ys 4. 1980. P. 459-471.

253. Yehuda S. Mostofsky D. I. Possible serotoninergic mediation of induction of sleep signs by DSIP and by d-amphetamine. Int. J. Neuroscience. 1982. V. 16, № 3-4. P. 221226.

254. Zhuang Zh. Marks В. McCauley R. B. The insertion of monoamine oxidase A into membrane of rat liver mitochondria. Journal Biology Chemistry. 1992. V. 267. № 1. P. 591-596.1. БЛАГОДАРНОСТИ

255. А также сотрудникам лаборатории ультраструктуры и цитохимии мозга ГУ НИИ мозга РАМН за дружеское участие и помощь в работе.

256. Ведущем) научному сотруднику лаборатории ультраструктуры и цитохимии мозга ГУ НИН мозга РАМН, профессору, д.б.н. Лидии Михайловне Герштейн за полезные советы в подготовке диссертационного материала.

Информация о работе

Хрусталев, Денис Александрович
кандидата биологических наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.04

Диссертация

Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Действие дельта-сон индуцирующего пептида при моделировании дисфункций нейромедиаторных систем мозга крыс Вистар и Август - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы