Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Центральные механизмы стресспротективного действия пептида, вызывающего дельта-сон

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Центральные механизмы стресспротективного действия пептида, вызывающего дельта-сон"

На правах рукописи

УМ РЮХИ II

Павел Евгеньевич

Центральные механизмы стресспротективного действия пептида, вызывающего дельта-сон.

03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой сте«рни доктора медицинских наук

—^изо

Рязань-2007

003161030

Работа выполнена в Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени ПК Анохина Российской академии медицинских наук»

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Судаков Константин Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Будылина Софья Михайловна доктор медицинских наук, профессор Козловская Марина Михайловна доктор медицинских наук, профессор Самко Юрий Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию»

Защита диссертации состоится >> О/^Т&^рЛ 2007 г в 12 ч мин на заседании Диссертационного совета Д208 084 02 ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им акад И П Павлова Росздрава» (г Рязань, ул Высоковольтная, д 9)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им акад ИП Павлова Росздрава» (390026, г Рязань, ул Шевченко, д 34)

Автореферат разослан 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного с--—

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема эмоционального стресса имеет огромную медико-социальную значимость Эмоциональный стресс возникает в конфликтных ситуациях, когда субъекты длительно не могут удовлетворить свои ведущие социальные или биологические потребности (К В Судаков, 1990)

Развитие эмоционального стресса определяется центральными механизмами Ведущая роль в организации соматовегетативных реакций в конфликтных ситуациях, порождающих эмоциональный стресс, принадлежит лимбико-ретикулярным структурам мозга и гипоталамусу, играющему трштерную (запускающую) роль (Ланг Г Ф, 1950, Анохин П К, 1960, Мясников А Л, 1965, Р MacLeati, 1970, Levi L, 1971, Горизонтов П Д, 1981, Судаков KB 1997) В основе нейрональных механизмов эмоционального стресса лежит избирательная реорганизация молекулярных нейрохимических свойств и пластическая перестройка метаболизма нейронов лимбических структур мозга и коры При эмоциональном стрессе в центральной нервной системе складывается специфическая нейрохимическая интеграция эмоционального возбуждения, которая характеризуется перестройкой интегративных функций нейронов на основе изменения их чувствительности к нейромедиаторам и нейромодуляторам (Юматов Е А, 1986) В процессе эмоционального возбуждения участвуют нейропептиды, например субстанция П, ангиотензин II, брадикинин и многие другие (Вальдман АВ, Звартау ЭЭ, Козловская ММ, 1976, Шерстнев ВВ, Бадиков В И, 1978, Юматов ЕА, Скоцеляс ЮГ, Быкова ЕВ, Гехт К, 1980). Среди эндогенных пептидов выявлен ряд веществ, повышающих устойчивость к эмоциональному стрессу, в частности, пептид, вызывающий дельта-сон (Коплик Е В , Хованская Т П, Ульянинский Л С , 1992, Каплан А Я, Кошелев В Б и др , 1992, Ковальзон ВМ, 1994, 2000, Прудченко И А , Михалева ИИ, 1994, Ковальзон ВМ, Сеспульо Р, Жуве М, 1997) Пептид, вызывающий дельта-сон, обладает широким спектром антистрессорных эффектов, действуя на органы стресс-маркеры, содержание моноаминов в центральной нервной системе, повышая

выживаемость животных в условиях конфликтных ситуаций (Судаков К В, Салиева Р М , Яновский К и др, 1991)

Другим примером соединения пептидной природы со стресспротективным эффектом является нейроакгивный фрагмент адренокортикотропного гормона, синтетическим аналогом которого является Семакс (Каплан А Я, Каменский А А, Ашмарин ЙП, Незавибатько ВН, 1991, Ашмарин ИП, Мясоедов НФ, 1997) Антистрессорное действие Семакса в конфликтных ситуациях проявляется в подавлении стресс-индуцированной гипертрофии надпочечников и других проявлений эмоционального стресса (Прудченко И А , Михалева ИИ, 1994, Судаков KB, 1998)

Вышесказанное предопределило необходимость дальнейшего глубокого исследования центральных пептидершческих механизмов развития эмоционального возбуждения на современном уровне с учетом факторов генетической детерминации Предпосылками к данному исследованию явились следующие закономерности, выявленные при изучении механизмов устойчивости к эмоциональному стрессу

1 Устойчивость к эмоциональному стрессу детерминируется генетическими и индивидуальными механизмами (Юматов ЕА, 1977, Судаков KB, 1981, Маркель A JI, 1985, Dunbar F , 1943)

2 В деятельности мозга существуют центральные пептидергические механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу, в которых принимают участие стресспротективные пептиды, в частности, субстанция П, пролактин, пептид, вызывающий дельта-сон, АКТГ, опиоидные пептиды (Юматов Е А, 1977, Ашмарин И П и др , 1982, Судаков К В , Коплик Е В , 1982, Moore К Е, et al, 1987, Oehme Р et al, 1988)

3 При эмоциональных реакциях и эмоциональном стрессе в лимбико-ретикулярных структурах головного мозга формируется специфическая нейромедиаторная интеграция эмоционального возбуждения, запускающая весь комплекс сомато-вегетативных проявлений

В свете этих представлений целью и задачами данного исследования явилось изучение роли антистрессорных пептидов в нейрохимической интеграции

эмоционального возбуждения На уровне целого мозга эта проблема может быть изучена при помощи картирования экспрессии ранних генов, отражающих активацию нейронных структур (Sharp FR, Sagar SM, Swanson RA, 1990) Ha уровне отдельных нейронов данная интеграция отражается в изменении характеристик импульсной активности и химической чувствительности к нейротрансмиттерам (Юматов Е А, 1986)

Цель работы: изучить центральные нейрофизиологические механизмы стресспротективного действия олигопептидов на примере пептида, вызывающего дельта-сон

Задачи исследования:

1 Изучить морфофункциональные характеристики действия ПВДС и в качестве сравнения аналога кортикотропина Семакса на лимбические структуры и сенсомоторную кору головного мозга путем исследования экспрессии раннего гена c-Fos в нейронах у крыс до и после стрессорной нагрузки

2 Изучить действие ПВДС на характер импульсной активности нейронов головного мозга, участвующих в интеграции эмоционального возбуждения

3 Изучить чувствительность нейронов эмоциогенных структур головного мозга к возбуждающим и тормозным нейромедиаторам в условиях подведения ПВДС

4 Выяснить хеморецепторные механизмы действия ПВДС на систему возбуждающих аминокислот

5 Определить роль NMDA-рецепторов и белкового синтеза в механизмах участия ПВДС в стрессиндуцированной активации паравентрикулярных ядер гипоталамуса

Концепция.

В формировании нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения принимают участие ранние гены При стрессорной нагрузке в эмоциогенных структурах центральной нервной системы происходит усиление экспрессии раннего гена c-Fos Активация экспрессии раннего гена c-Fos при эмоциональном напряжении опосредована системой возбуждающих аминокислот и в частности действием глутамата

Пептид, вызывающий дельта-сон и нейроактивный фрагмент кортикотропина Семакс вызывают усиление экспрессии протоонкогена с-Ров в обычных условиях содержания и, напротив, подавляют стрессиндуцированную экспрессию с-Ров в трштерных эмоциогенных структурах головного мозга при эмоциональном напряжении

Участие антистрессорных олигопептидов в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения проявляется в снижении чувствительности глутаматных ИМЛА-рецепторов и изменении интегративной функции нейронов Таким образом, антистрессорные олигопептиды снижают стрессиндуцированную активацию лимбических структур головного мозга за счет подавления экспрессии ранних генов при участии ЫМБА-рецепторов

Научная новизна исследования, В работе впервые показано, что ПВДС и фрагмент АКТГ подавляют стрессиндуцированную экспрессию раннего гена с-Роэ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и лимбических структурах мозга у крыс после иммобилизации, сопровождающейся электрокожным раздражением В иссчедовании установлено, что эффекты олигоопептидов на эмоциогенные популяции нейронов различаются в контрольных условиях и при отрицательном эмоциональном напряжении В условиях эмоционального покоя ПВДС и фрагмент АКТГ индуцируют экспрессию гена с-Ров в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и лимбических структурах гочовного мозга Показано, что в активации нейронов эмоциогенных структур головного мозга важную роль играет глутаматергическая система мозга Обнаружено, что ПВДС повышает частоту импульсной активности нейронов лимбических структур мозга, а также обладает способностью блокировать возбуждающие эффекты глутамата и, таким образом, предотвращает явления глутаматной стрессиндуцированной эксайтотоксичности

Впервые установлены хеморецепторные механизмы действия ПВДС на нейроны эмоциогенных структур головного мозга Показано, что участие ПВДС в интеграции эмоционального возбуждения реализуется за счет ЫМБА-глутаматных рецепторов ПВДС не оказывает эффекта на АМРА/каинатные глутаматные рецепторы, а также на рецепторы ГАМК Показано, что в механизмах подавления стрессиндуцированной экспрессии раннего гена с-Роэ в паравентрикулярных ядрах

гипоталамуса существенная роль принадлежит ИМОА-рецепторам и индукции синтеза белковых факторов

Теоретическая и практическая значимость исследования. Выявлены особенности импульсной активности нейронов эмоциогенных структур головного мозга у активных (прогностически устойчивых к стрессорным нагрузкам) и пассивных крыс как в обьгчных условиях, так и при стрессорных нагрузках

Раскрыты нейрональные механизмы центрального действия ПВДС, обладающего выраженными стресс-протективными свойствами В частности, установлено, что ПВДС и Семакс модулируют экспрессию раннего гена с-Ров в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной и латеральной перегородке мозга В то же время ПВДС оказывает модулирующее действие на импульсную активность нейронов сенсомоторной коры, дорсального гиппокампа, переднего вентрального ядра таламуса и латерального гипоталамуса

В исследовании также показано, что ключевым звеном действия ПВДС является изменение химической чувствительности нейронов к возбуждающему действию глутамата Поскольку глутамату принадлежит важная роль в регуляции функций центральной нервной системы, результаты настоящего исследования открывают новые перспективы практического использования антистрессорных свойств ПВДС В частности, обнаруженные эффекты ПВДС и Семакса формируют фундаментальную базу для клинического применения данных пептидов в случаях формирования глутаматиндуцированной эксайтотоксичности для лечения ишемических повреждений мозга, судорожных состояний и т д Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры нормальной физиологии Московской медицинской академии имени И М Сеченова, а также в работу Института биоорганической химии им академиков М М Шемякина и Ю А Овчинникова РАН при создании рекомендаций для применения препарата Дельтаран в клинической практике

Положения, выносимые на защиту.

1 ПВДС, а также фрагмент кортикотропина Семакс активируют экспрессию гена с-Роб в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и перегородке и подавляют

стрессиндуцированную экспрессию гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, перегородке и гиппокампе

2 ПВДС при микроионофоретическом подведении активирует нейроны дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса

3 Действие ПВДС на нейроны головного мозга опосредуется глутаматными NMDA-рецепторами, причем олигопептид уменьшает чувствительность глутаматных NMDA-рецепторов

4 Действие ПВДС зависит от интегративных механизмов нейронов на основе белоксинтезирующего механизма

Апробация работы. Материалы исследования доложены на втором и третьем российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000 г, 2004 г), представлены и неоднократно обсуждались на XVIII Съезде физиологов России (Казань, 2001 г), представлены на XIX Съезде физиологов России (Екатеринбург, 2004 г), XX Съезде физиологического общества имени ИП Павлова (Москва, 2007), доложены на научной конференции молодых ученых института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (Москва, 10-11 октября 2001 г), а также на II Российской конференции молодых ученых (Москва, 24-28 апреля 2001 г), представлены на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 г) и IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002 г), доложены на международном симпозиуме «Стресс и адаптация» (Белокуриха, 2003 г), «Стресс и поведение» (Москва, 2003 г), 2-м международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Карадаг, Феодосия, 2003 г), доложены на 1П Конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 20-24 января 2004 г) Данные также были представлены на 1-ой Международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность" (Москва, 26-28 октября 2004 г), международном конгрессе "Neuroscience for Medicine and Psychology" (2007) Результаты исследования обсуждались на конференции в НИИ неврологии РАМН Помимо этого, результаты работы были неоднократно доложены и апробированы на заседаниях и сессиях НИИНФ РАМН, а также на конференциях кафедры нормальной физиологии ММА имени И М Сеченова

Публикации. По теме диссертации опубликована 31 научная работа Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения и выводов Работа изложена на 288 страницах машинописного текста, и содержит 29 рисунков и 24 таблицы Список использованной литературы представлен 539 источниками, из них 184 отечественных и 355 зарубежных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Основной объем исследования. Эксперименты проведены в весенне-летний период на 250 крысах самцах линии Вистар, массой 280-320г Животных содержали при комнатной температуре в условиях свободного доступа к пище и воде Перед началом экспериментов поведение животных исследовали в открытом поле

Тестирование крыс в открытом поле. Открытое поле представляло круглую площадку диаметром 900 мм со стенкой высотой 400 мм, разделенную на 36 квадратов и имеющую 8 столбиков Особенности поведения крыс в открытом поле являются прогностическими критериями устойчивости к эмоциональному стрессу Поведение каждой крысы тестировали в течение 9 минут Открытое поле во время эксперимента равномерно освещалось двумя лампами по 75 Вт На основе показателей поведения в открытом поле крысы были разделены на активных (80 животных), пассивных (80 особей) и занявших промежуточное положение по характеристикам поведения в тесте открытого поля (90 крыс) Для этого использовали коэффициент, представляющий отношение количества пересеченных крысой квадратов открытого поля к сумме латентных движений (ЛП) первого движения и выхода в центр поля Активные (в популяционном плане прогностически устойчивые к действию стресса) крысы характеризовались большими значениями коэффициента, то есть высокой двигательной активностью и короткими латентными периодами первого движения и выхода в центр открытого поля Пассивные животные (прогностически предрасположенные к стрессу) характеризовались низкими значениями данного коэффициента (Коплик

Е В , Салиева Р М, Горбунова А В , 1995, Коплик Е В, Грызунов Ю А, Копаева Л В , Добрецов Г Е, Судаков К В , 2001)

Иммуногистохимическое исследование экспрессии раннего гена c-Fos. В

специальной серии экспериментов 30 активных (прогностически устойчивых) и 30 пассивных (прогностически предрасположенных) к эмоциональному стрессу животных были разделены на 6 групп Каждая группа состояла из 5 активных и 5 пассивных крыс

Первую ("контрольную) группу составили 5 активных и 5 пассивных животных, которые были сакрифицированы через 1 час после внутрибрюшинной инъекции 1 мл воды для инъекций Животным второй группы (5-ти активным и 5-ти пассивным) за 1 час до декапитации внутрибрюшинно в дозе 60 нмоль/кг вводили пептид, вызывающий дельта-сон (Serva), растворенный в 1 мл воды для инъекций Животным 3-й группы (5 устойчивых и 5 предрасположенных крыс) внутрибрюшинно вводили аналог фрагмента АКТГ (4-10) - Семакс (Институт молекулярной генетики РАН) в дозе 0 05 мг/кг в 1 мл воды для инъекций Животным 4-й группы (5 активных и 5 пассивных) внутрибрюшинно вводили 1 мл воды для инъекций, а затем их помещали в условия конфликтной ситуации Животные этой группы были декапитированы через 1 час после начала иммобилизации Крысам 5-ой группы (5 активных и 5 пассивных в тесте открытого поля) непосредственно перед помещением в тесные «домики» вводили ПВДС (60 нмоль/кг в 1 мл воды для инъекций) Животные этой группы подвергались иммобилизации в течение 1 часа, а затем были сакрифицированы Крысам 6-й группы (5 активных и 5 пассивных) до иммобилизации внутрибрюшинно вводили Семакс (0 05 мг/кг в 1 мл воды для инъекций) Крысы были декапитированы через час после начала иммобилизации

Методика моделирования эмоционального стресса путем иммобилизации крыс с электрокожным раздражением. Крыс помещали в условия конфликтной ситуации - иммобилизации в тесном «домике» в течение часа с одновременным стохастическим надпороговым электрокожным раздражением переменным электрическим током напряжением 4-6 Вольт частотой 50 Гц с

длительностью импульсов 1 мс Продолжительность каждой стимуляции составляла 30-60 секунд В течение часа наносили 16-18 раздражений

После декапитадии у крыс извлекали головной мозг Мозг замораживали в изопропаноле при температуре - 45°С Фронтальные срезы мозга толщиной 30 мкм получали с помощью замораживающего микротома при температуре -18°С Для идентификации клеток, содержащих белок Fos, продукт экспрессии раннего гена с-fos, осуществляли иммуногистохимическое исследование Срезы мозга фиксировали в 4% растворе параформальдегида (Sigma) После промывки в растворе фосфатного буфера предметные стекла помещали в лабораторную станцию (Shandon), в которой на препараты наносили первичные антитела -поликлональную сыворотку кролика Ab-5 (Calbiochem) в разведении 1 5000 После инкубации и отмывки в растворе фосфатного буфера добавляли биотинилированные антитела (Vector Laboratories), а затем комплекс авидина и биотина (Vectastain Elite ABC Kit) После отмывки в растворе фосфатного буфера предметные стекла помещали в раствор 3,3 диаминобензидина (Amersham) и перекиси водорода Инкубация продолжалась 3 минуты Окрашенные срезы обезвоживали в батарее спиртов, помещали в толуол и накрывали покровными стеклами с использованием смолы Депекс (Baxter)

Методика автоматического «слепого» компьютерного метода для подсчета количества Fos-позитивных нейронов в различных эмоциогенных структурах головного мозга. Для оценки количества Fos-гюзитивных клеток в структурах мозга использовали микроскоп Олимпус и видеокамеру Самсунг SAC410PD Особенности индукции гена c-Fos изучали в эмоциогенных структурах мозга парвоцеллюлярном отделе паравентрикулярного ядра гипоталамуса, вентромедиальном гипоталамуса, постеролатеральном кортикальном ядре, базолатеральной миндалине, медиальной и латеральной перегородке, дорсальном гиппокампе, сенсомоторной коре Для идентификации структур мозга использовали стереотаксический атлас мозга крысы (Paxmos G, Watson С , 1998) Автоматизированный подсчет и выделение Fos-позитивных клеток на срезах мозга осуществляли при помощи компьютерной программы для обработки изображений Image-Pro Plus К иммунопозитивным относили нейроны, окраска ядер которых

лежала в диапазоне цветов от коричневого до черного Подсчет количества Fos -позитивных клеток проводили на участках мозга площадью 0 07 мм2 (0 23x0 31 мм) При этом суммировали количество клеток на серийных срезах, проходящих через данную структуру Для количественной оценки числа Fos-позитивных клеток результаты представлены в виде средних величин ± стандартная ошибка среднего для 5 крыс каждой группы с учетом количества клеток на серийных срезах отдельных структур мозга

Микроэлектродная техника для регистрации импульсной активности отдельных нейронов лимбических структур и сенсомоторной коры мозга.

В отдельной серии экспериментов на 30 активных и 30 пассивных по поведению в открытом поле крысах исследовали эффекты микроионофоретического подведения ПВДС, глутамата, ГАМК, антагонистов NMDA-рецепторов МК-801 (дизоцилпина) и АМРА-рецепторов - NBQX на нейрональную импульсную активность За сутки до эксперимента животных скальпировали под эфирным наркозом В день эксперимента животных наркотизировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшинно) Известно, что уретан вызывает «диссоциативную» анестетезию и полностью сохраняет нейрофизиологические свойства нейронов (Espmoza S , Thomas H, 1983), a также вегетативные рефлексы (Herrera-Marschits M, You Z -В , Gomy M, Meana J J , Silveira R, Godukhm О V, Chen Y, Espinoza S , Pettersson E , Loidl С F, Lubec G , Andersson K, Nylander I, Terenras L, Ungerstedt U, 1996) Для нивелирования гипотермии в период нахождения животных в наркотизированном состоянии, температуру их тела при помощи резиновой грелки искусственно поддерживали в пределах 37-38°С Животных помещали в стереотаксический аппарат Stoeltmg (USA) В соответствии со стереотаксическими координатами через трепанационное отверстие в мозг вводили трех- или четырех канальные микроэлектроды Координаты отверстия соответствовали АР -2 мм, LP 1 мм Один канал микроэлектрода заполняли ЗМ раствором NaCl, а два других - веществами для микроионофореза Электрод проходил через сенсомоторную кору мозга, дорсальный гиппокамп, вентральное переднее таламическое ядро, латеральный гипоталамус и паравентрикулярное ядро гипоталамуса Как известно, именно

гипоталамусу принадлежит центральная роль в формировании эмоционального возбуждения Индифферентный электрод вживляли в носовые пазухи

После получения устойчивой записи фоновой активности нейронов к ним микроионофоретически подводили ПВДС (Serva), глутамат (Sigma), ГАМК (Sigma), блокатор NMDA-рецепторов МЕС-801 (Sigma) и АМРА-рецепторов NBQX (Sigma) Значение тока при микроионофорезе ПВДС составляло +20 нА, удерживающий ток -5нА, для глутамата -20нА, удерживающий + 5 нА, для ГАМК + 20 нА и -5 нА, для МК-801 -20 нА, удерживающий +5 нА и для NBQX + 20 нА и - 5 нА соответственно Концентрации растворов для микроионофореза равнялись соответственно 100 мкг/мл для ПВДС, 50мкг/мл для глутамата, 20 мг/мл для ГАМК, 5 мкг/мл для МК-801 и 300 мкг/мл для NBQX Достоверным изменением нейрональной активности считали увеличение или уменьшение частоты импульсации более чем на две а от исходного значения

Регистрацию нейрональной активности осуществляли экстраклеточно Активацией или торможением импульсной активности считались изменения частоты нейрональных спайков на две сигмы по сравнению с исходной Положение кончиков микроэлектродов контролировали на срезах мозга крыс после их декапитации (Paxinos, G , Watson, С , 1998) Для исключения токового эффекта при микроионофоретическом подведении исследуемых веществ использовали компенсационные токи Для контроля в ряде экспериментов каналы микроэлектродов заполняли водой для инъекций без растворенных веществ Отсутствие реакции при включении микроионофореза при отсутствии вещества указывало на то, что токовый эффект в данных условиях в опыте не проявлялся Запись нейрональной активности осуществляли на диск компьютера Сигнал с усилителя оцифровывали при помощи аналогово-цифрового преобразователя Для получения частотных гистограмм и паттернов нейрональной активности использовали специально разработанную программу (Умрюхин Е А, 2000) для выделения спайков по превышению сигнала порогового значения и автоматизированной регистрации и анализа количества спайков в единицу времени, а также для расчета продолжительности межимпульсных интервалов Для

окончательного представления данных использовалась также программа Microsoft Excel

Интрацеребровентрикулярное и интраперитонеальное введение дизоцилпина и циклогексимида. В отдельной серии опытов изучали влияние МК-801 и блокатора синтеза белка на рибосомах - циклогексимида на экспрессию гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у крыс при введении ПВДС Эксперименты данной серии проведены на 20 активных по поведению в открытом поле и 20 пассивных крысах самцах Вистар массой 250±10г Под барбамиловым наркозом (10мг/мл/крысу) животным в боковые желудочки мозга вживляли канюли Пяти прогностически устойчивым и пяти предрасположенным к эмоциональному стрессу крысам через 30 минут после введения в боковые желудочки мозга 10 мкл физиологического раствора внутрибрюшинно вводили ПВДС в дозе 60 нмоль/кг Через 1 час после внутрибрюшинных инъекций ПВДС крыс забивали декантацией 5-ти активным и 5-ти пассивным животным в боковые желудочки мозга в течение 30 секунд вводили раствор дизоцилпина (10 мкг в 10 мкл физраствора), и через 30 минут после введения дизоцилпина внутрибрюшинно вводили ПВДС в дозе 60 нмоль/кг Через 1 час после внутрибрюшинных инъекций ПВДС крыс забивали декапитацией 5-ти активным (прогностически устойчивым) и 5-ти пассивным (прогностически предрасположенным к эмоциональному стрессу) животным в боковые желудочки мозга в течение 30 секунд вводили раствор циклогексимида (20 мкг в 10 мкл физраствора), и через 30 минут после введения циклогексимида внутрибрюшинно вводили ПВДС в дозе 60 нмоль/кг Через 1 час после внутрибрюшинных инъекций ПВДС крыс забивали 5 активным и 5 пассивным крысам контрольных групп в боковые желудочки мозга в течение 30 секунд вводили 10 мкл физиологического раствора, и через 30 минут после этого внутрибрюшинно снова вводили физиологический раствор Через 1 час после внутрибрюшинных инъекций физиологического раствора крыс забивали декапитацией Протокол дальнейшего иммуногистохимического исследования и анализа данных описан нами выше Эксперименты с животными были проведены в соответствии с указом N755 (12 08 1977) Министерства здравоохранения России и протокол исследования был

одобрен этическим комитетом Ученого совета НИИ нормальной физиологии РАМН имени ПК Анохина

Статистическая обработка полученных данных. Достоверность полученных результатов вычисляли с помощью статистического пакета 81аПзйса 6 0, используя многофакторный дисперсионный анализ (методы АЖЗУА и МАЫОУА) и непараметрический критерий хи-квадрат ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Тестирование крыс в открытом поле. Крысы были разделены на три группы - активных, пассивных и с промежуточными значениями показателей поведения в открытом поле К активным по поведению в открытом поле были отнесены 80 крыс со следующими средними значениями показателей поведения в открытом поле латентным периодом первого движения 3 1±3 0

Показатель поведения Активные крысы Пассивные крысы

Латентный период первого движения (с) 31±30 ** 10 0+3 1

Латентный период выхода в центр открытого поля (с) 24 9+14 7 ** 124 5+15 1

Периферическая амбуляция 78 8±9 5* 46 0±5 2

Центральная амбуляция 14 6+4 9 ** 1 4±0 9

Периферические стойки 18 0+4 3 9 0±2 4

Центральные стойки 0 2+1 1 0

Продолжительность груминга (с) 15 1±6 0 20 8+42

Дефекации (п) 5 4±3 4 7 8±2 1

Уринации (п) 14+0 8 1 8±1 2

Таблица 1 Показатели поведения в тесте открытого поля у крыс с различной прогностической устойчивостью к стрессорным нагрузкам Данные представлены в виде средних величин±стандартная ошибка среднего Достоверность отличий параметров поведения в открытом поле у прогностически устойчивых и предрасположенных к эмоциональному стрессу крыс *р<0 05, ** р<0 01

секунд, латентным периодом выхода в центр 24 9±14 7 секунд, числом пересеченных периферических квадратов 78 8±9 5, центральных - 14 6±4 9, числом

периферических стоек 18 0±4 3, центральных - 0 2±11, продолжительностью груминга 15 1±6 0 секунд, количеством дефекаций 5 4±3 4, уринаций - 1 4±0 8 Как показано в таблице 1, к пассивным по поведению в открытом поле были отнесены 80 животных с латентным периодом первого движения 10 0±3 1 секунд, латентным периодом выхода в центр 124 5±15 1 секунд, числом пересеченных периферических квадратов 46 0±5 2, центральных - 14±0 9, числом периферических стоек 9 0±2 4, центральных - 0, продолжительностью груминга 20 8±4 2 секунд, количеством дефекаций 7 8±2 1, уринаций — 1 8±1 2 (Коплик Е В , Грызунов Ю А, Копаева Л В , Добрецов Г Е, Судаков К В , 2001)

Иммуногистохимическое исследование экспрессии раннего гена c-Fos в структурах головного мозга.

Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга у активных и пассивных в открытом поле крыс. Результаты опытов, характеризующие изменения экспрессии гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, базолатеральной миндалине, медиальной и латеральной перегородке мозга при введении ПВДС и Семакса активным и пассивным по поведению в открытом поле крысам представлены в таблицах 2 и 3 В контроле в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у пассивных животных обнаружен более высокий (р<0 05) уровень экспрессии гена c-Fos по сравнению с активными крысами В вентромедиальных ядрах гипоталамуса, также как и в паравентрикулярных, в контроле у пассивных животных обнаружена более выраженная (р<0 05)экспрессия гена c-Fos, по сравнению с активными, прогностически устойчивыми к эмоциональному стрессу, крысами Экспрессия гена c-Fos у активных крыс в базолатеральной миндалине оказалась более высокой (р<0 0001) по сравнению с пассивными животными

В постеролатеральных кортикальных амигдалоидных ядрах у пассивных животных количество Fos-шзитивных клеток достоверно (р<0 001) превышало уровень экспрессии гена c-Fos у активных животных Таким образом, как и в гипоталамусе, в постеролатеральных кортикальных амигдалоидных ядрах количество Fos-позитивных клеток у пассивных, то есть прогностически предрасположенных к эмоциональному стрессу животных, достоверно превышало данный показатель у активных крыс

Структура Крысы 1-ой группы (контроль) Крысы 2-ой группы (ПВДС) Крысы 3-й группы (Семакс) Крысы 4-й группы (стресс) Крысы 5-й группы (стресс+ПВДС) Крысы 6-й группы (стресс+Семакс)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 5 310 7 24 9+4 1 №# 11 3±1 6 М 73 2±8 0 *** 62 9±6 1 60 3±5 7

Вентромедиальный гипоталамус 29 1±2 6 - 43 0±10 1 28 4±5 3 - 37 4±9 2

Базолатеральная миндалина 15 7±1 5 14 5+1 2 13 2+1 4 16 5±1 0 18 4+1 2 16 4±1 2

Постеролатеральное кортикальное 28 25±1 1 - 71 6+7 6 т 25 0+2 6 - 53 9±2 6 ++

Латеральная перегородка 2 7±0 6 6 4+0 7 т 3 9±0 4 15 2±1 3 ** 11 6±0 7 + 13 7±1 0

Медиальная перегородка 3 8+0 7 6 9+1 3 4 3±1 4 9 8+1 4 * 9 6±1 6 9 1±1 0

Сенсомоторная кора 46 7+5 2 - 33 9±5 3 # 31 3±3 0 * - 46 1±4 3

Дорсальный гиппокамп 9 9±2 3 - 8 3+1 5 11 0+1 5 - 5 8+0 9 ++

Таблица 2 Количество Fos-позитивных клеток в паравентрикулярном, вентромедиальном гипоталамусе, базолатеральной, постеролатеральной миндалине, латеральной и медиальной перегородке, сенсомоторной коре и дорсальном гиппокампе у активных по поведению в открытом поле крыс Данные представлены в виде средних величин ± стандартные ошибки среднего Достоверности отличий количества иммунореактивных клеток у животных 1-й и 4-й группы ***-р<0 0001, **-р<0 005, *-р<0 05, 1-й и 2-й или 3-й групп Ш-р<0 0002, ##-р<0 005, #-р<0 05,4-й и 5-й группы ++-р<0 005

Структура Крысы 1-ой группы (контроль) Крысы 2-ой группы (ПВДС) Крысы 3-й группы (Семакс) Крысы 4-й группы (стресс) Крысы 5-й группы (стресс+ПВДС) Крысы 6-й группы (стресс+Семакс)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 9 5±1 8 * 7 8±1 3 17 2±2 4 # 73 9+6 0 *** 46 8±4 2 +++ 42 2+4 2 +++

Вентромедиальный гипоталамус 38 4+2 96 * - 37 5±3 0 37 7+3 3 - 35 0±9 2

Базолатеральная миндалина 8 8±0 8 10 1±1 4 7 3±1 0 12 3+1 1 * 12 6±1 1 11 1+0 9

Постеролатеральное кортикальное 37 2±3 8 ** - 35 5±4 6 24 4+4 2 - 34 4±2 6 +

Латеральная перегородка 0 9±0 3 ** 2 4±0 9 1 9±0 4 # 12 8 ±1 0 *** 8 5±1 4 + 9 8+14

Медиальная перегородка 2 0±0 6 * 2 3+0 3 0 8+0 4 8 2±1 1 ** 3 5±1 2 ++ 4 2+1 1 +

Сенсомоторная кора 56 7±4 9 * - 37 8+5 2 и 58 2+10 0 - 42 5±5 3 +

Дорсальный гиппокамп 3 3±0 7 * - 2 5±0 7 1 6±0 5 * - 3 6±1 0

Таблица 3 Количество Fos-позитивных клеток в паравентрикулярном, вентромедиальном гипоталамусе, базолатеральной, постеролатеральной миндалине, латеральной и медиальной перегородке, сенсомоторной коре и дорсальном гиппокампе у пассивных по поведению в открытом поле крыс Данные представлены в виде средних величин + стандартные ошибки среднего Достоверности отличий количества иммунореактивных клеток у животных у 1-й группы пассивных крыс по сравнению с активными животными ***-р<0 0001, **-р<0 005, * р<0 05, 1-й и 4-й группы ***-р<0 0001, **-р<0 005, *-р<0 05, 1-й и 3-й групп #-р<0 05, № - р<0 005, 4-й и 5-й или 6-й группы +++ р<0 0005, ++-р<0 005, +-р<0 05

В латеральной перегородке мозга у активных крыс количество Fos-позитивных клеток превышало их число у пассивных животных (р<0 005) В медиальной области перегородки у активных крыс количество иммунопозитивных клеток также преобладало (р<0 05) В сенсомоторной коре у активных крыс количество клеток, экспрессирующих ген c-Fos меньше, чем у пассивных животных (р<0 05) У активных 1фыс количество Fos-позитивных клеток в дорсальном пшпокампе достоверно (р<0 05) превышало данный показатель у пассивных крыс

Таким образом, в проведенных экспериментах показано, что активные в открытом поле крысы, характеризующиеся прогностически высокой активностью в открытом поле, отличаются большим количеством Fos-шзитивных клеток в базолатеральной миндалине, латеральной и медиальной перегородке мозга, а также в дорсальном гиппокампе, по сравнению с пассивными в открытом поле крысами В то же время, пассивные в открытом поле животные в контроле характеризуются более значительной экспрессией раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, постеролатеральных кортикальных амигдалярных ядрах, а также сенсомоторной коре, по сравнению с активными крысами

Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга активных и пассивных в открытом поле крыс на фоне предварительного введения ПВДС и Семакса Число Fos-позитивных клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у активных в открытом поле крыс, получивших инъекцию ПВДС, достоверно (р<0 0002) выросло по отношению к контролю На фоне введения ПВДС количество Fos-позитивных клеток в латеральной перегородке у активных крыс тоже достоверно (р<0 005) возросло по сравнению с контролем

Количество Fos-позитивных клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у активных и пассивных в открытом поле крыс, получивших внутрибрюшинную инъекцию Семакса, достоверно превысило контрольные показатели (р<0 005 и р<0 05 соответственно) У активных в открытом поле животных на фоне введения Семакса в постеролатеральном кортикальном ядре миндалины среднее количество Fos-позитивных клеток достоверно возросло

(р<0 005) по сравнению с контролем После введения Семакса количество Fos-позитивных клеток в сенсомоторной коре достоверно уменьшилось у активных (р<0 05) и пассивных в открытом поле животных (р<0 005)

После введения Семакса количество Fos-позитивных клеток в латеральной перегородке головного мозга у пассивных в открытом поле крыс достоверно возросло по сравнению с контролем (р<0 05)

Таким образом, инъекция ПВДС вызвала индукцию раннего гена c-Fos в паравентрикулярном гипоталамусе и латеральной перегородке у активных в открытом поле крыс Введение Семакса вызвало увеличение количества Fos-позитивных клеток у активных крыс в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, постеролатеральном кортикальном амигдалярном ядре и уменьшение экспрессии раннего гена c-Fos в сенсомоторной коре У пассивных животных после инъекции Семакса выявлено усиление экспрессии раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и латеральной перегородке и подавление экспрессии в сенсомоторной коре

Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга у крыс после иммобилизации с электрокожным раздражением. У крыс, подвергнутых иммобилизации и электрокожному раздражению в тесном «домике», число c-Fos иммунореактивных клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса составило у «активных» животных - 73 2±8, а у «пассивных» - 73 9+6 0, что существенно (р<0 0001) превысило контрольные показатели Таким образом, экспрессия раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса различалась у «активных» и «пассивных крыс», причем как в контроле, так и в условиях конфликтной ситуации, порождающей эмоциональный стресс

После иммобилизации животных в сочетании с электрокожным раздражением у пассивных животных в базолатеральной миндалине наблюдалось достоверное (р<0 02) возрастание экспрессии гена c-Fos по сравнению с контролем У активных и пассивных в открытом поле крыс при стрессорной нагрузке экспрессия c-Fos в латеральной области перегородки значительно (р<0 00002 и р<0 00001 соответственно) возросла по сравнению с контролем При иммобилизационном эмоциональном стрессе у активных и пассивных в открытом

поле крыс число Fos-позитивных клеток в области медиальной перегородки увеличилось по сравнению с контролем (р<0 05 и р<0 005 соответственно) У активных в открытом поле крыс количество клеток, экспрессирующих ранний ген c-Fos в сенсомоторной коре, достоверно (р<0 05) снизилось после одночасовой иммобилизации с электрокожным раздражением В дорсальном гиппокампе у пассивных в открытом поле животных отмечено достоверное (р<0 05) снижение количества клеток, экспрессирующих ранний ген c-Fos после иммобилизационного стресса

Таким образом, после одночасовой иммобилизации с электрокожным раздражением у активных в открытом поле крыс выявлена индукция раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, латеральной и медиальной перегородке и подавление экспрессии в сенсомоторной коре головного мозга У пассивных в открытом поле животных обнаружено индуцированное иммобилизацией увеличение количества Fos-позитивных клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, базолатеральной миндалине, медиальной и латеральной перегородке и уменьшение экспрессии c-Fos в дорсальном гиппокампе

Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга у крыс, которым до иммобилизации с электрокожным раздражением вводили ПВДС или Семакс.

У активных крыс, получивших до помещения в условия конфликтной ситуации инъекцию ПВДС, число Fos-позитивных клеток в латеральной перегородке достоверно (р<0 05) уменьшилось, по сравнению с животными, получившими инъекцию физиологического раствора У пассивных в открытом поле крыс, которым до иммобилизации был введен ПВДС, количество Fos-позитивных клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса достоверно (р<0 0005) уменьшилось по сравнению с животными, получившими до помещения в условия конфликтной ситуации физиологический раствор После предварительного введения ПВДС у пассивных в открытом поле крыс, подвергнутых иммобилизационному стрессу, количество Fos-иммунопозитивных клеток в латеральной и медиальной перегородке достоверно (р<0 05 и р<0 005) уменьшилось по сравнению с животными, получившими инъекцию физиологического раствора

Введение Семакса вызывало достоверное (р<0 005) подавление стрессиндуцированной экспрессии гена c-Fos в дорсальном гиппокампе у активных в открытом поле крыс В постеролатеральном кортикальном амигдалярном ядре у активных в открытом поле крыс, получивших предварительную инъекцию Семакса, количество Fos-позитивных клеток достоверно увеличилось (р<0 005) Введение Семакса до помещения крыс в условия конфликтной ситуации вызывало достоверное (р<0 0005) уменьшение экспрессии раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у пассивных крыс по сравнению с контролем У пассивных в открытом поле крыс, получивших до иммобилизационного стресса инъекцию Семакса, количество Fos-позитивных клеток в медиальной перегородке достоверно (р<0 05) уменьшилось по сравнению с крысами, получившими инъекцию физиологического раствора Предварительное введение Семакса достоверно (р<0 05) подавляло стрессиндуцированную экспрессию c-Fos в сенсомоторной коре у пассивных в открытом поле крыс В постеролатеральном кортикальном амигдалярном ядре у пассивных в открытом поле крыс, получивших предварительную инъекцию Семакса, количество Fos-позитивных клеток достоверно уменьшилось (р<0 05) Таким образом, предварительное введение ПВДС вызывало у активных в открытом поле крыс подавление индуцированной иммобилизацией экспрессии раннего гена c-Fos в латеральной перегородке, а у пассивных животных ПВДС подавлял индукцию с-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, латеральной и медиальной перегородке Предварительная инъекция Семакса у активных в открытом поле крыс вызывала подавление индуцированной иммобилизацией экспрессии раннего гена c-Fos в дорсальном гиппокампе и увеличила количество Fos-позитивных клеток в постеролатеральном кортикальном амигдалярном ядре У пассивных животных предварительное введение Семакса оказало тормозный эффект на индуцированную иммобилизацией экспрессию гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной перегородке, сенсомоторной коре и постеролатеральном кортикальном амигдалярном ядре После того, как были определены структуры мозга, в которых отмечается действие олигопептидов на

интеграцию эмоционального возбуждения мы перешли к исследованию импульсной активности нервных клеток в этих структурах

Изучение активности отдельных нейронов головного мозга у крыс в обычных условиях содержания и после иммобилизации с электрокожным раздражением. На 80 нейронах мозга были изучены особенности нейрональной активности у активных и пассивных крыс Результаты опытов приведены в таблице 4 Активные крысы характеризовались достоверно (р<0 05) меньшими значениями частоты импульсации нейронов в сенсомоторной коре, дорсальном гиппокампе, вешральном переднем ядре таламуса и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса по сравнению с пассивными животными При этом наиболее выраженные отличия между активными и пассивными 1фысами отмечены в вентральных передних ядрах таламуса После стрессорной нагрузки, вызванной иммобилизацией и электрокожным раздражением, у пассивных животных было отмечено достоверное снижение нейрональной активности (р<0 05)

Параметры Активные крысы Активные-стресс Пассивные крысы Пассивные-стресс

По всем структурам п=80 15,0±3,0 15,4±1,4 21,0±3,1 * 12,7±2,8 +

Сенсомоторная кора п=18 13,5+4,6 6,0±3,9 30,5±5,3 * 13,2±4,2

Дорсальный гиппокамп п=21 26,4±3,8 12,7±4,3 26,0+5,3 14,0+3,6

Вентральные передние ядра таламуса п=22 10,0+4,1 17,3±2,3 27,7±б,2 * 7,5±4,6 +

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса п=19 19,5±3,2 18,7±2,4 18,5±2,2 11,3+3,4

Таблица 4 Средняя частота нейрональной активности в головном мозгу у крыс активных и пассивных в тесте открытого поля в обычном состоянии и после стрессорной нагрузки Достоверности отличий частоты импульсации нейронов у активных и пассивных животных * - р<0 05, у крыс в обычных условиях и после эмоционального стресса - + р<0 05

При этом наибольшее уменьшение активности отмечено у пассивных крыс в вентральных передних ядрах таламуса У активных животных в изученных структурах мозга не было отмечено достоверного уменьшения нейрональной активности В вентральных передних ядрах активных крыс была выявлена тенденция к усилению нейрональной активности после стрессорной нагрузки

Изучение импульсной активности нейронов эмоциогенных структур головного мозга при микроионофоретическом подведении ПВДС. На 102 нейронах различных структур головного мозга исследовали влияние микроионофоретического подведения ПВДС (таблица 5) При подведении ПВДС были отмечены изменения в частотных характеристиках импульсной активности нейронов по сравнению с фоном ПВДС оказывал активирующее влияние на 51% нейронов дорсального гиппокампа, вентрального переднего таламического ядра, латерального гипоталамуса и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, торможение было отмечено у 24 5% нейронов и отсутствие реакций у 24 5% нейронов в данных структурах

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

По всем структурам 102 52(51%)** 25 (24 5%) 25 (24 5%)

Дорсальный гиппокамп 24 16 (67%) *** 6 (25%) 2 (8%)

Вентральные передние ядра таламуса 46 24 (52%) ** 13 (28%) 9 (20%)

Латеральный гипоталамус 15 4 (27%) 4 (27%) 7 (46%)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 17 8 (47%) * 2 (12%) 7 (41%)

Таблица 5 Реакции нейронов дорсального гиппокампа, вентрального переднего ядра таламуса и латерального гипоталамуса крыс на микроионофоретическое подведение ПВДС Достоверность отличия количества нейронов, которые активируются при подведении ПВДС, от числа тормозимых и нейронов с отсутствием эффекта микроионофореза * - р<0 05, ** - р<0 01, *** - р<0 001

В дорсальном гиппокампе у 67% нейронов при микроионофоретическом подведении ПВДС отмечена активация активности, у 25% - торможение и у 8% -отсутствие реакции В вентральных передних ядрах таламуса у 52% нейронов в

ответ на подведение ПВДС было отмечено увеличение частоты импульсации, у 28% - подавление и у 20% - отсутствие изменений характера ответа В латеральном гипоталамусе у 27% нейронов было отмечено увеличение частоты, у 27% -подавление и у 46% нейронов - отсутствие реакции на подведение ПДВС В паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у 47% нейронов в ответ на подведение ПВДС наблюдалось увеличение частоты импульсной активности, у 12% - ее торможение и у 41% - изменения отсутствовали

Таким образом наибольшее число нейронов, отвечающих на микроионофоретическое подведение ПВДС активацией, наблюдалось в дорсальном гиппокампе, в вентральном переднем таламическом ядре и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса В таблице 6 приведены реакции нейронов на микроионофоретическое подведение ПВДС в исследованных структурах мозга у активных и пассивных по поведению в открытом поле крыс Как показано на таблице у «активных» животных 47% нейронов при подведении ПВДС усилили импульсную активность, у 30% нейронов отмечено торможение, а 23% нейронов не изменили характер импульсной активности У пассивных по поведению в открытом поле крыс 56% нейронов при микроионофоретическом подведении ПВДС усилили импульсную активность, у 24% отмечено торможение активности и у 20% нейронов не отмечено изменений Таким образом, микроионофоретическое подведение ПВДС вызывало преимущественно активацию импульсной активности нейронов мозга Данный эффект в большей степени выражен у пассивных в открытом поле крыс

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Активные крысы 40 19 (47%) 12 (30%) 9 (23%)

Пассивные крысы 45 25 (56%) 11 (24%) 9 (20%)

Таблица 6 Особенности реакций нейронов на микроионофоретическое подведение ПВДС у активных и пассивных по поведению в открытом поле крыс

Изучение активности отдельных нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении глутамата. На 30 нейронах дорсального гиппокампа, вентрального переднего таламического ядра и паравентрикулярных ядер гипоталамуса

исследовали изменения импульсной активности по сравнению с фоном (таблица 7) в ответ на микроионофоретическое подведение глутамата Как следует из данных таблицы, глутамат вызывал активацию импульсной активности у 67% нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса У 17% нейронов при микроионофоретическом подведении глутамата в данных структурах отмечено торможение импульсной активности, и у 17% - отсутствие реакции В дорсальном гиппокампе у 73% нейронов было отмечено увеличение частоты импульсации, у 7% - торможение и у 20% - изменения частоты отсутствовали В паравентрикулярных ядрах таламуса у 75% нейронов было отмечено увеличение частоты импульсной активности и у 25% нейронов - торможение Таким образом, наибольшее число нейронов, отвечающих увеличением частоты импульсной активности на микроионофоретическое подведение глутамата, выявлено в дорсальном гиппокампе В таблице 8 приведены реакции нейронов на микроионофоретическое подведение глутамата в исследованных структурах мозга у активных и пассивных по поведению в открытом поле крыс Как показано на таблице, у активных крыс 74% нейронов при подведении глутамата усилили импульсную активность, у 21% нейронов отмечено торможение, а 5% нейронов не изменили характер импульсной активности

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

По всем структурам 30 20 (67%) ** 5 (17%) 5(17%)

Дорсальный гиппокамп 19 13 (68%) * 2(11%) 4 (21%)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 11 7 (64%) 3 (27%) 1 (9%)

Таблица 7 Реакции нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса крыс на микроионофоретическое подведение глутамата Достоверность отличия количества нейронов, которые активируются при микроионофоретическом подведении глутамата, от числа тормозимых и нейронов с отсутствием эффекта микроионофореза ** - р<0 01, *** - р<0 001

У пассивных в открытом поле крыс 55% нейронов при микроионофоретическом подведении глутамата усилило импульсную активность, у 9% отмечено торможение активности и у 36% нейронов не отмечено изменений

Таким образом, микроионофоретическое подведение глутамата вызывало

преимущественно активацию импульсной активности нейронов мозга

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Активные крысы 19 14 (74%) 4(21%) 1 (5%)

Пассивные крысы 11 6 (55%) 1 (9%) 4 (36%)

Таблица 8 Особенности реакций нейронов мозга на микроионофоретическое подведение глутамата у активных и пассивных по поведению в открытом поле крыс

Изучение активности нейронов дорсального гиппокамна и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении глутамата после предварительного подведения ПВДС. На 37

нейронах дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса исследовали активность нейронов в ответ на микроионофоретическое подведение

глутамата после предварительного микроионофоретического подведения к этим нейронам ПВДС

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

По всем структурам 37 17 (46%) * 15 (41%) * 5 (14%)

Дорсальный гиппскамп 17 7 (38%) 9 (54%) 1 (8%)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 20 10 (50%) б (30%) 4 (20%)

Таблица 9 Реакции нейронов дорсального гиппокампа и паравентральных ядер гипоталамуса крыс на микроионофоретическое подведение глутамата после предварительного микроионофоретического подведения ПВДС Достоверность отличия количества нейронов, активированных и тормозимых при микроионофоретическом подведении глутамата, от количества нейронов, активированных и тормозимых глутаматом после предварительного микроэлектрофореза ПВДС * - р<0 05

Как следует из таблицы 9, при микроионофоретическом подведении ПВДС эффект последующего подведения глутамата отсутствовал у 14% нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, а в 41% случаев, вместо активации после микроионофоретического подведения глутамата, отмечалось торможение нейрональной активности При этом в дорсальном гиппокампе 38% зарегистрированных нейронов при подведении глутамата на фоне

предварительного микроионофоретического подведения ПВДС увеличило частоту импульсной активности, 54% - уменьшило частоту импульсации и 8% - не изменил характер импульсной активности В паравешрикулярных ядрах гипоталамуса при микроионофоретическом подведении глутамата на фоне ПВДС у 50% нейронов было отмечено увеличение частоты импульсной активности, у 30% - торможение и у 20% - отсутствие изменений частотных характеристик при подведении глутамата на фоне ПВДС Таким образом, ПВДС наиболее выражено блокировал реакцию нейронов на микроионофоретическое подведение глутамата в дорсальном гиппокампе

В таблице 10 приведены реакции нейронов на микроионофоретическое подведение глутамата после предварительного подведения ПВДС в исследованных структурах мозга у активных и пассивных в открытом поле крыс Как показано на таблице у активных в открытом поле крыс 50% нейронов при подведении глутамата на фоне предварительного подведения ПВДС усилили импульсную активность, у 41% нейронов отмечено торможение, а 9% нейронов не изменили характер импульсной активности У пассивных в тесте открытого поля крыс 40% нейронов при микроионофоретическом подведении глутамата на фоне предварительного подведения ПВДС усилили импульсную активность, у 40% отмечено торможение активности и у 20% нейронов не отмечено изменений

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Активные крысы 22 11 (50%) 9 (41%) 2 (9%)

Пассивные крысы 15 6 (40%) 6 (40%) 3 (20%)

Таблица 10 Особенности реакций нейронов мозга на микроионофоретическое подведение глутамата после предварительного подведения ПВДС у активных и пассивных по поведению в открытом поле крыс

Таким образом, микроионофоретическое подведение глутамата на фоне предварительного подведения ПВДС привело к уменьшению количества активационных реакций на подведение глутамата

Изучение активности нейронов дорсального гиппокампа при совместном микроионофоретическом подведении глутамата и ПВДС. С целью установления эффектов совместного действия ПВДС и глутамата к 13 нейронам

дорсального гиппокампа одновременно микроионофоретически подводили глутамат и ПВДС Результаты показаны на таблице 11 При совместном подведении активация отмечена у 15% нейронов, торможение у 46%, отсутствие реакции на совместное подведение ПВДС и глутамата у 38% нейронов Таким образом, по сравнению с предварительным подведением, одновременное подведение ПВДС оказывало более выраженное блокирующее действие на возбуждающий эффект глутамата

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Дорсальный гиппокамп 13 2 (15%) 6 (46%) 5 (38%)

Таблица 11 Изменение активности нейронов дорасального гиппокампа в ответ на одновременное микроионофоретическое подведение глутамата и ПВДС

Изучение активности нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ПВДС после предварительного подведения МК-801 (дизоцилпина). С целью установления возможного действия ПВДС на КМБА-рецепторы к глутамату на 29 нейронах дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса исследовали влияние блокатора МУГОА-рецепторов дизоцилпина (МК-801) на эффекты последующего микроионофоретического подведения ПВДС (таблица 12) После предварительного подведения блокатора глутаматных рецепторов МК-801 реакции нейронов на подведение ПВДС по сравнению с фоновым воздействием существенно изменились У 38% изученных нейронов отмечалась активация, у других 38% -тормозные реакции, у 24% нейронов отсутствовали изменения активности При этом, в дорсальном гиппокампе в ответ на подведение ПВДС после предварительного микроионофореза МК-801 активация была отмечена в 38% наблюдений, торможение - в 54% и отсутствие реакции - в 8% случаев В паравентрикулярных ядер гипоталамуса активация при микроионофоретическом подведении ПВДС после применения МК-801 была отмечена у 38% нейронов, торможение - у 25% и отсутствие реакции наблюдалось в 38% случаев

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

По всем структурам 29 11(38%) * 11 (38%) * 7 (24%)

Дорсальный гиппокамп 13 5 (38%) 7 (54%) 1 (8%)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 16 6 (38%) 4 (25%) 6 (38%)

Таблица 12 Реакции нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса на микроионофоретическое подведение ПВДС после предварительного микроионофоретического подведения МК-801 Достоверность отличия количества нейронов, активированных и тормозимых при микроионофоретическом подведении ПВДС, от количества нейронов, активированных и тормозимых при подведении ПВДС после предварительного электрофореза МК-801 * - р<0 05

Таким образом, отсутствие активирующего эффекта ПВДС после предварительного микроэлектрофореза МК-801 наиболее отчетливо наблюдалось у нейронов дорсального гиппокампа В таблице 13 приведены реакции нейронов на микроионофоретическое подведение ПВДС после предварительного подведения МК-801 в исследованных структурах мозга у активных и пассивных по поведению в открытом поле крыс Как показано на таблице у активных в открытом поле животных 36% нейронов при подведении ПВДС на фоне предварительного подведения МК-801 усилили импульсную активность, у 36% нейронов отмечено

торможение, а 27% нейронов не изменили характер импульсной активности

Параметры Количество исследованных нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Активные крысы И 4 (36%) 4 (36%) 3 (27%)

Пассивные крыссы 18 7 (39%) 7 (39%) 4 (22%)

Таблица 13 Особенности реакций нейронов мозга на микроионофоретическое подведение ПВДС после предварительного подведения МК-801 (дизоцилпина) у активных и пассивных в открытом поле крыс

У пассивных по поведению в открытом поле крыс 39% нейронов при микроионофоретическом подведении ПВДС на фоне предварительного подведения МК-801 усилили импульсную активность, у 39% отмечено торможение активности и у 22% нейронов не отмечено изменений Таким образом, предварительное

микроионофоретическое подведение МК-801 привело к уменьшению количества возбуждающих реакций в ответ на подведение ПВДС

Изучение активности отдельных нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при совместном микроионофоретическом подведении ПВДС и МК-801. На 27 нейронах дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса изучали влияние совместного микроионофоретического подведения МК-801 и ПВДС (таблица 14) Совместное подведение ПВДС и блокатора МШЗА-рецепторов МК-801 привело к угнетению импульсной активности 41% всех зарегистрированных нейронов, активации 26% и отсутствовал эффект при данных условиях у 33% исследованных нейронов В дорсальном гиппокампе ПВДС совместно с МК-801 активировал два изученных нейрона, угнетал пять нервных клеток и не влиял на активность шести нейронов В паравентрикулярных ядрах гипоталамуса совместное микроионофоретическое подведение ПВДС и МК-801 вызывало увеличение частоты импульсации у пяти нейронов, торможение - у шести нервных клеток Отсутствие реакций нейронов в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ПВДС и МК-801 было выявлено у трех нейронов

Параметр Количество нейронов Активация Угнетение Отсутствие эффекта

По всем структурам 27 7 (26%) 11 (41%) 9 (33%)

Дорсальный гиппокамп 13 2 (15%) 5 (38%) 6 (46%)

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 14 5 (36%) 6 (43%) 3 (21%)

Таблица 14 Изменение активности нейронов различных структур мозга в ответ на совместное микроионофоретическое подведение МК-801 и ПВДС

Таким образом, совместное подведение МК-801 и ПВДС вызывало преимущественно тормозное действие на нейроны сенсомоторной коры и паравентрикулярных ядер гипоталамуса В дорсальном гиппокампе и вентральном переднем ядре таламуса не было отмечено преобладания реакций активации нейронов, характерных для действия ПВДС По сравнению с предварительным

подведением, одновременное подведение МК-801 оказывало более выраженное блокирующее действие на возбуждающий эффект ПВ ДС

Изучение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ПВДС после предварительного подведения ]ЧВ<2Х. С целью установления возможного действия ПВДС на АМРА/каинатные-рецепторы к глутамату в специальной серии опытов на 14 нейронах паравентрикулярных ядер гипоталамуса исследовали влияние блокатора АМРА/каинатных-рецепторов КВС>Х на эффекты последующего микроионофоретического подведения ПВДС (таблица 15)

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 14 7 (50%) 3 (21%) 4 (29%)

Таблица 15 Изменение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса в ответ на микроионофоретическое подведение ПВДС после предварительного подведения ТчГВОХ

После предварительного подведения МЗС>Х реакции нейронов на микроионофоретическое подведение ПВДС по сравнению с фоновым воздействием существенно не изменились У 50% изученных нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса отмечалась активация и у 21% - тормозные реакции У 29% нейронов отмечено отсутствие изменения активности

Изучение активности отдельных нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при совместном микроионофоретическом подведении ПВДС и На 9 нейронах паравентрикулярных ядер гипоталамуса изучали влияние совместного микроионофоретического подведения МВС^Х и ПВДС (таблица 16)

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 9 4 (45%) 4 (44%) 1(11%)

Таблица 16 Изменение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса в ответ на совместное микроионофоретическое подведение ПВДС и №3(2Х

Совместное подведение ПВДС и блокатора АМРА/каинатных-рецепторов МВС>Х привело к усилению импульсной активности 44% зарегистрированных нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса, к торможению 44% нейронов и отсутствовал эффект при данных условиях в 12% случаев

Изучение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ГАМК. С целью изучения влияния ГАМК на активность нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса были проведены опыты, в которых осуществляли микроионофоретическое подведение этого тормозного нейромедиатора (таблица 17) В данных условиях 27% нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса усилили импульсную активность, 55% нейронов уменьшили частоту импульсации, и 18% нейронов не изменили частотные характеристики импульсной активности Микроионофоретическое подведение ГАМК оказывало преимущественно тормозное действие на активность нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 11 3 (27%) 6 (55%) 2 (18%)

Таблица 17 Изменение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса в ответ на микроионофоретическое подведение ГАМК

Изучение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ГАМК после предварительного подведения ПВДС. С целью изучения влияния ПВДС на чувствительность рецепторов нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса к ГАМК были проведены опыты, в которых осуществляли микроионофоретическое подведение ГАМК на фоне предварительного микроионофореза ПВДС (таблица 18) В данных условиях, как следует из таблицы, 21% нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса усилили импульсную активность, 64% уменьшили частоту импульсации и 14% не изменили свою активность

Микроионофоретическое подведение ПВДС не влияло на чувствительность рецепторов нейронов паравентршсулярных ядер гипоталамуса к ГАМК

Параметры Количество нейронов Активация Торможение Отсутствие эффекта

Паравентрикулярные ядра гипоталамуса 14 3 (21%) 9 (64%) 2 (14%)

Таблица 18 Изменение активности нейронов паравентршсулярных ядер гипоталамуса в ответ на микроионофоретическое подведение ГАМК после предварительного подведения ПВДС

Исследование экспрессии раннего гена с-Гов в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у крыс с различной активностью в открытом поле при введении ПВДС на фоне внутрижелудочкого введения блокаторов глутаматных рецепторов и белкового синтеза.

Данная серия опытов была проведена с целью изучения эффектов антагониста ЫМОА-рецепторов (МК-801) и блокатора белкового синтеза (циклогексимида) на подавление пептидом дельта-сна стрессиндуцированной экспрессии гена с-Роэ. Эксперименты данной серии проведены на 20 активных по поведению в открытом поле и 20 пассивных крысах

Количество Ров-позитивных клеток у активных крыс, получивших ПВДС до стрессорной нагрузки, оказалось достоверно ниже (р<0 0001), чем у активных крыс контрольной группы, получивших до стрессорной нагрузки инъекции физиологического раствора (таблица 19) У пассивных крыс, получивших до введения ПВДС внутрижелудочковую инъекцию блокатора глутаматных М/ША-рецепторов МК-801, количество Рог-позитивных клеток в паравентрикулярном ядре гипоталамуса оказалось больше (р<0 0001), чем у пассивных животных, которым ПВДС вводили на фоне физраствора Таким образом, антагонист ИМОА-рецепторов дизоцилпин у пассивных животных подавлял действие ПВДС, блокирующее стресс-индуцированную экспрессию гена с-Роэ

У активных и пассивных крыс, получивших за 30 минут до введения ПВДС внутрижелудочковую инъекцию блокатора белкового синтеза циклогексимида, количество Ров-позитивных клеток в паравентрикулярном ядре гипоталамуса увеличилось (р<0 001 и р<0 0001) по сравнению с животными, которым до

введения ПВДС интрацеребровентрикулярно вводили физиологический раствор По сравнению с дизоцилпином, циклогексимид более выражено блокировал подавление пептидом дельта-сна стресс-индуцированной экспрессии раннего гена

c-Fos

Параметры На фоне 1 с V На фонеi сv На фоне г с V На фоне г с V

И 1 р введения введения МК- введения

введения физраствора и i р 801 и г р циклогексимида и

физраствора введения ПВДС введения ПВДС 1 р введения ПВДС

Активные 31 8±2 9 15 1±2 1 20 6±2 6 40 8±6 9

крысы ffftft 44

Пассивные 15 5±2 5 8 8±2 6 43 3±7 3 35 8±5 0

крысы *

Таблица 19 Количество Ров-иммунореактивных клеток в парвоцеллюлярной части паравентрикулярных ядер гипоталамуса у активных и пассивных крыс подвергнутых стрессорной нагрузке и получивших до внутрибрюшинной инъекции ПВДС интрацеребровентрикулярную инъекцию блокатора ЭДШЗА-рецепторов (МК-801) или белкового синтеза (циклогексимида) Достоверности отличий количества иммунопозитивных клеток у устойчивых и предрасположенных к эмоциональному стрессу крыс * - р<0 05, ### - р<0 0001 - отличие количества иммунореактивных клеток у крыс, получивших ПВДС, от крыс, которым внутрибрюшинно вводили физраствор, М -р<0 001, - р<0 0001 - отличия количества иммунопозитивных клеток у крыс,

получивших ПВДС на фоне внутрижелудочкого введения МК-801 или циклогексимида, от крыс, получивших ПВДС после внутрюкелудочковой инъекции физраствора

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании механизмов эмоционального стресса Индивидуальный подход позволил раскрыть существование генетической детерминации устойчивости физиологических функций к эмоциональному напряжению (Юматов Е А, 1982, Судаков К В , 1998) В развитие представлений о центральных механизмах эмоционального стресса (Анохин П К, 1960, Судаков К В , 1978, Хананашвили М М, 1978, Симонов П В , 1987) было раскрыто участие пептидов в механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу и существование центральных пептидергических механизмов в ограничении развития эмоциональных состояний (Юматов ЕА, 1986) Эти направления позволили широким фронтом развернуть исследования по исследованию центральных механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу на основе современных подходов с участием факторов генетической детерминации Исходя из этих концептуальных представлений, мы поставили

задачу изучить участие известных эндогенных пептидов, повышающих устойчивость к эмоциональному стрессу в центральной нейромедиаторной интеграции эмоционального возбуждения, которая складывается в лимбико-ретикулярных структурах мозга на основе пластических перестроек катехоламинового метаболизма и реорганизации нейрохимических свойств нейронов В свете поставленной задачи было проведено изучение участия экспрессии гена c-Fos в эмоциогенных зонах мозга при формировании эмоционального напряжения В результате экспериментов было выявлено, что ранние гены участвуют в формировании нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения Обнаружено, что предрасположенные к эмоциональному стрессу крысы, по сравнению с устойчивыми, характеризуются достоверно большей экспрессией гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, что подтверждают результаты, полученные ранее (П Бабаи, 1997) Эти данные согласуются с результатами FR Sharp, SM Sagar, RA Swanson (1990), которые показали, что при стрессорных нагрузках происходит усиление экспрессии ранних генов в гипоталамусе и лимбико-ретикулярных структурах мозга

В развитие представлений о пептидергических механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу нами обнаружен эффект антистрессорных пептидов на экспрессию раннего гена c-Fos В частности в наших экспериментах показано, что ПВДС и Семакс подавляет экспрессию c-Fos в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга при эмоциональном напряжении Выявлена определенная закономерность стресспротективные пептиды подавляют экспрессию c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, которые представляют триггерную эмоциогенную область головного мозга, которая запускает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и целый комплекс периферических проявлений эмоционального стресса (Swanson L W, Sawchenko Р Е, 1980, Sabban Е, Nankova В , Serova L et al, 1998) У активных крыс ПВДС подавляет стрессиндуцированную экспрессию раннего гена c-Fos в латеральной перегородке У пассивных животных ПВДС подавляет стрессиндуцированную экспрессию c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, латеральной и

медиальной перегородке Семакс у активных крыс вызывает подавление стрессиндуцированной экспрессии раннего гена c-Fos в дорсальном гиппокампе У пассивных животных Семакс подавляет стрессиндуцированную экспрессию гена с-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной перегородке и сенсомоторной коре

Ранние гены играют в нервной системе роль регуляторов транскрипции определенных «поздних» генов (Braselmann S , Bergers G , Wrighton С et al, 1992) В частности, подавление антистрессорными пептидами стрессиндуцированной экспрессии c-Fos в паравентрикулярном гипоталамусе уменьшает синтез кортиколиберина (ключевого фактора стрессорного ответа), что уменьшает избыточное количество глюкокортикоидов, повышая стрессрезистентность и двигательную активность

В условиях эмоционального «покоя» ПВДС и Семакс оказывают противоположное действие на экспрессию раннего гена c-Fos в эмоциогенных структурах, увеличивая количество Fos-положительных клеток Введение ПВДС вызывает индукцию c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у активных крыс Введение Семакса приводит к усилению экспрессии c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и постеролатеральных кортикальных ядрах миндалины у активных в открытом поле животных, а также в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и латеральной перегородке у пассивных крыс. Выраженное индуцирующее действие Семакса на экспрессию ранних генов в условиях эмоционального «покоя» может отражать ноотропные свойства данного пептида (Ашмарин И П, 2001)

Хорошо известно, что различные нейромедиаторные системы вовлекаются в центральные механизмы формирования эмоционального стресса (Юматов Б А, 1986, Белова ЕВ , 1988, Tanaka M et al, 1988) Известно, что при эмоциональных реакциях и эмоциональном стрессе изменяется чувствительность нейронов мозга к норадреналину, серотонину и ацетилхолину (Лаврова Е В , 1977, Полесская M M, 1980, Юматов ЕА и др, 1983) В свете этих представлений на данном этапе исследования эмоционального стресса возникла необходимость изучения роли возбуждающих аминокислот в механизмах интеграции эмоционального

возбуждения На хеморецепторные свойства нейронов влияют некоторые пептиды, что отражает один из возможных механизмов их участия в центральных процессах устойчивости к эмоциональному стрессу Чувствительность к нейромедиаторам может изменяться при действии антистрессорных пептидов, в частности субстанции П (Юматов Е А , 1985)

В связи с этим, на следующем этапе был поставлен вопрос о хеморецепторных механизмах участия ПВДС в формировании специфической интеграции эмоционального возбуждения Обнаружено, что ПВДС вызывает усиление импульсной активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса и других эмоциогенных областей мозга При этом, наиболее выраженное активирующее действие ПВДС проявляет на характеристики импульсной активности нейронов прогностически предрасположенных к стрессорным нагрузкам крыс

Принимая во внимание, что глутаматергическая система играет важную роль в механизмах эмоционального стресса (Евсеев В А, 2002, Michaelis К, 1998), мы уделили особое внимание сравнительному анализу действия ПВДС на чувствительность нейронов эмоциогенных структур мозга к медиаторам главной возбуждающей (глутаматергической) и тормозной (ГАМКергической) системы головного мозга

В нашем исследовании обнаружено, что возбуждающий эффект глутамата наиболее выражен у прогностически устойчивых крыс При этом глутамат вызывает усиление импульсной активности нейронов в дорсальном гиппокампе и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса При совместном подведении ПВДС и глутамата нейропептид блокировал индуцированное глутаматом возбуждение нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса Предварительное подведение ПВДС также подавляло активацию импульсации нейронов дорсального гиппокампа в ответ на последующее подведение глутамата

Участие ПВДС в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения проявляется в снижении чувствительности глутаматных NMDA-рецепторов и изменении интегративной функции нейронов Таким образом, антистрессорные олигопептиды снижают стрессиндуцированную активацию лимбических структур

головного мозга за счет подавления экспрессии ранних генов при участии NMDA-рецепторов Известно несколько типов ионотропных глутаматных рецепторов -NMDA и АМРА-каинатные В исследованиях ЛБ Пиотровского (1992) показано, что пептиды, содержащие концевую глутаминовую кислоту, способны оказывать модулирующее действие на чувствительность NMDA-рецепторов Отметим, что нонапептид ПВДС (Трп-Ала-Гли-Гли-Асп-Ала-Сер-Гли-Глу) содержит крайнюю глутаминовую кислоту

В настоящем исследовании при одновременном подведении блокатора NMDA-рецепторов МК-801 и ПВДС к нейронам эмоциогенных структур мозга количество возбуждающих реакций на пептид достоверно снизилось Предварительное микроионофоретическое подведение МК-801 тоже уменьшило количество возбуждающих реакций в ответ на подведение ПВДС После одновременного и предварительного подведения NBQX (блокатора АМРА/каинатных рецепторов) и ПВДС реакции нейронов на микроионофоретическое подведение пептида достоверно не изменились по сравнению с контролем

Таким образом, участие ПВДС в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения обеспечивается модуляцией чувствительности глутаматных NMDA-рецепторов нейронов эмоциогенных структур головного мозга

Обнаруженный в нашей работе рецепторный механизм действия ПВДС объясняет выраженное действие данного пептида на дорсальный гиппокамп, в котором особо высока концентрация NMDA-рецепторов (Беспалов А Ю , Звартау Э Э, 2000) Активация NMDA-рецепторного комплекса вызывает индукцию ранних генов в мозге (Kaczmarek L, Siedlecki JA, Danysz W, 1988, Jakoi ER, Sombati S, Gerwin C, De Lorezo RJ, 1992), поэтому действие ПВДС на экспрессию c-Fos может формироваться за счет модуляции хемочувсгвительности NMDA-рецепторов

Для выяснения роли глутаматных рецепторов в механизмах действия ПВДС на стрессиндуцированную экспрессию ранних генов использовали блокатор NMDA-рецепторов МК-801 Блокатор вводили крысам

интрацеребровентрикулярно до инъекции пептида У подвергнутых стрессорной нагрузке пассивных крыс, получивших до введения ПВДС интрацеребровентрикулярную инъекцию МК-801, количество Ров-позитивных клеток в паравентрикулярном ядре гипоталамуса оказалось больше, чем у контрольных животных, которым ПВДС вводили на фоне физраствора Это подтверждает нашу концепцию о ключевой роли НМЮА-рецепторов в механизмах действия ПВДС на экспрессию ранних генов в эмоциогенных структурах головного мозга

Естественно, возникает вопрос, что определяет различное действие стресспротективных пептидов на экспрессию ранних генов в контроле и после стрессорной нагрузки? Возможно, кроме непосредственного аллостерического взаимодействия с ИМСА-рецепторами антистрессорные пептиды влияют на интегративные функции нейронов за счет синтеза белка Интегративные функции нейронов могут определять внутриклеточный ответ структур мозга на возбуждение ЫМБА-рецепторов Для проверки этого вопроса мы изучили роль блокатора белкового синтеза циклогексемида в механизмах действия ПВДС на стрессиндуцированную активацию нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса Показано, что у подвергнутых стрессорной нагрузке активных и пассивных крыс, получивших за 30 минут до введения ПВДС внутрижелудочковую инъекцию блокатора синтеза белка, количество Ров-позитивных клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса увеличилось по сравнению с контрольными животными, которым до введения ПВДС интрацеребровентрикулярно вводили физиологический раствор Таким образом, белковый синтез ключевым образом изменят реакцию эмоциогенных структур на стресспротективный пептид

Таким образом, обобщая полученные нами данные в свете представлений о центральных пептидергических механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу, можно утверждать следующее ранние гены принимают участие в формировании нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения В условиях конфликтных ситуаций стресслимитирующие олигопегггиды подавляют усиление экспрессии раннего гена с-Рое в триггерных эмоциогенных структурах

головного мозга, что свидетельствует о снижении их стрессиндуцированной активации

Глутаматергаческая система мозга активирует экспрессию раннего гена с-Роб при эмоциональном напряжении Нейропептиды, участвующие в интеграции эмоционального возбуждения в лимбико-ретикулярных структурах головного мозга, снижают чувствительность рецепторов возбуждающих аминокислот Центральный стресслимитирующий эффект пептида, вызывающего дельта-сон, реализуется за счет интегративного действия на «быстрые» ионотропные глутаматные МхМПА-рецепторы и белоксингезирующие механизмы нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса Благодаря указанным механизмам, антистрессорные олигопептиды снижают стрессиндуцированную активацию лимбических структур головного мозга

ВЫВОДЫ

1 Выявлены индивидуальные особенности возбуждения структур головного мозга у пассивных и активных в открытом поле крыс Пассивные и прогностически предрасположенные к стрессорным нагрузкам животные характеризуются более выраженной экспрессией раннего гена с-Роб в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, постеролатеральных кортикальных ядрах и сенсомоторной коре мозга по сравнению с активными крысами Активные и прогностически устойчивые к стрессу животные характеризуются более выраженным возбуждением нейронов базолатеральной миндалины, латеральной и медиальной перегородки, дорсального гиппокампа по сравнению с пассивными животными

2 Стресслимитирующие олигопептиды в условиях эмоционального покоя оказывают возбуждающее действие на экспрессию раннего гена с-Роэ в головном мозге ПВДС в условиях эмоционального покоя стимулирует экспрессию раннего гена с-Роб в триггерных эмоциогенных структурах мозга паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и латеральной перегородке головного мозга) у активных в открытом поле крыс Аналогично ПВДС, Семакс стимулирует экспрессию раннего гена с-Ров в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, латеральной перегородке и в постеролатеральном кортикальном ядре миндалины

3 Обнаружен значительный прирост экспрессии раннего гена с-Бов в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга крыс (паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, базолатеральной миндалине, латеральных и медиальных отделах перегородки) после стрессорной нагрузки Возбуждение эмоциогенных структур мозга более выражено у пассивных особей, по сравнению с активными В сенсомоторной коре и дорсальном пшпокампе головного мозга после стрессорной нагрузки, напротив, выявлено подавление экспрессии раннего гена с-Рое, что указывает на отличия участия этих структур в процессе эмоционального возбуждения

4 В условиях эмоционального напряжения стресслимитирующие олигопептиды подавляют возбуждение нейронов пейсмекерных эмоциогенных структур центральной нервной системы Обнаружено, что ПВДС блокирует вызванное стрессорной нагрузкой усиление экспрессии раннего гена с-Ров в латеральной перегородке мозга, паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальных и латеральных отделах перегородки мозга Аналогично Семакс подавляет стрессиндуцированную экспрессию раннего гена с-Бов в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной перегородке, сенсомоторной коре и в дорсальном гиппокампе

5 Более высокой активностью нейронов эмоциогенных структур головного мозга характеризуются пассивные животные, по сравнению с активными крысами ПВДС увеличивает частоту импульсации нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса, вентральных передних ядер таламуса и, особенно, дорсального гиппокампа Более сильное действие стресслимитирующий олигопептид оказывает на нейроны животных с пассивным типом поведения Усиление частоты нейрональной активности при его подведении коррелирует с концентрацией глутаматных ЫМБА-рецепторов в структурах головного мозга Усиление антистрессорными олигопептидами активности лимбических нейронов совпадает с их действием при картирования раннего гена с-Роэ

6 Импульсная активность нейронов лимбических структур мозга активируется при микроионофоретическом подведении глутамата Микроионофорез ПВДС способствует подавлению их активации, вызванной глутаматом Подведение

стресслимитирующего олигопептида не изменяет хемочувствительность нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса к ГАМК

7 За счет подавления чувствительности «быстрых» ионотропных глутаматных №\ЮА-рецепторов ПВДС участвует в нейрохимической интеграции возбуждения, снижая стрессиндуцированную экспрессию раннего гена с-Бов в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга, например - в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса

8 Стресслимитирующее действие антистрессорных олигопептидов обеспечивается изменением хемочувствительности нейронов лимбических структур головного мозга к возбуждающим нейромедиаторам Эффект ПВДС на нейроны эмоциогенных структур мозга формируется на основе интегративной функции нейронов, которая определяется белоксикгезирующим механизмом паравентрикулярных ядер гипоталамуса

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Поведение в «открытом поле» и электрическая активность лимбических структур и коры мозга крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу // Ж урн высшей нервной деятельности им И П Павлова - 1996 - Т 46, №5 - С 953956

2 Компьютерный анализ экспрессии раннего гена с-Азв в лимбических структурах мозга у крыс // Тр межвед науч совета по экспериментальной и прикладной физиологии - М, 1999 - Т 8 - С 211-218 - (Соавт К В Анохин, О Н Долгов)

3 Ранние гены в церебральных механизмах эмоционального стресса // Успехи физиол наук - 2000 - Т 31, №1 - С 54-70

4 Семакс и экспрессия гена с-й« в мозге у крыс устойчивых и предрасположенных к эмоциональному стрессу // Тез докл VII Рос Нац конгр «Человек и лекарство» - М ,2000 - С 554-555 - (Соавт Е В Коплик, И А Гривенников, К В Судаков, НФ Мясоедов, Л А Андреева)

5 Экспрессия гена с-Сэв в структурах мозга у крыс, устойчивых и предрасположенных к эмоциональному стрессу роль пептида, вызывающего

дельта-сон, и семакса // Второй Рос контр по патофизиологии - М, 2000 - С 226 -(Соавт Е В Коплик, К В Анохин, К В Судаков)

6 Экспрессия гена c-fos при эмоциональном стрессе у крыс блокирующая роль пептида, вызывающего дельта-сон // Рос физиол журн им И М Сеченова - 2000 -Т 86, №6-С 617-625 - (Совм с KB Судаков, ЕВ Коплик, К В Анохин)

7 Взаимодействие пептида, вызывающего дельта-сон, с NMDA-рецепторами различных структур мозга // Тез науч конф молодых ученых (Москва, 10-11 октября 2001 г ) - М ,2001 - С 29-30 - (Соавт Л К Павлова, Т С Павлова)

8 Дипептид вилон как фактор, повышающий устойчивость крыс к эмоциональному стрессу // Тез XVIII Съезда физиологов России (Казань, 25-28 сентября 2001 г) - Казань,2001 - С 246 - (Соавт Е В Коплик, С С Перцов, А Ф Мещеряков, К В Судаков, В X Хавинсон)

9 Особенности экспрессии раннего гена c-Fos в разных структурах мозга 1фыс при эмоциональном стрессе роль пептида дельта-сна // Тез XVIII Съезда физиологов России (Казань, 25-28 сентября 2001г) - Казань,2001 - С 246 - (Соавт Е В Коплик, К В Анохин)

10 Пептид дельта-сна и аналог АКТГ (4-10) влияют на экспрессию раннего гена c-Fos в лимбических структурах мозга крыс при эмоциональном стрессе // Тез II Рос конф молодых ученых (Москва,24-28 апреля 2001 г) - М ,2001 - С 272

И Экспрессия гена c-fos в мозге у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу в условиях внутрибрюшинного введения аналога АКТЦ4-10) - семакса // Журн высшей нервной деятельности им И П Павлова - 2001 -Т 51, №2 - С 220-227 - (Соавт ЕВ Коплик, И А Гривенников, Н Ф Мясоедов, К В Судаков)

12 Экспрессия раннего гена c-Fos при эмоциональном стрессе у крыс эффекты пептида, вызывающего дельта-сон, и фрагмента АКТГ И Изв Нац Академии наук Беларуси - Минск, 2001 - С 6-14 - (Совм с KB Судаков)

13 Delta-sleep inducing peptide (DSIP) and ACTH (4-10) analogue influence Fos-mduction m the limbic structures of the rat bram under emotional stress // Stress - 2001 -Vol4,№2-P 143-153 -(With KV Sudakov, EV Koplik, К V Anokhm)

14 Expression of the immediate early gene c-Fos during emotional stress m rats the blocking effect of delta-sleep inducing peptide // Neuroscience behavioral physiology -

2001 - Vol 31, №6 -P 635-640 - (With KV Sudakov, EV Koplik, К V Anokhm)

15 Влияние дипептида вилона на устойчивость крыс к эмоциональному стрессу // Рос физиол журн им ИМ Сеченова - 2002 -Т88, № И - С 1440-1452 - (Совм с Е В Коплик, А Ф Мещеряков, С С Перцов, К В Судаков, В X Хавинсон)

16 Дизоцилпин и циклогексемид блокируют эффекты подавления пептидом дельта-сна экспрессии гена c-Fos в паравентрикулярном гипоталамусе у крыс // News of biomedical sei (Беларусь) - 2002 - №4 - С 49-52

17 Пептид дельта-сна изменяет чувствительность нейрональных рецепторов к глутамату // Тез IX Рос Нац конгр «Человек и лекарство» - М, 2002 - С 675 -(Совм с Л К Павлова, К В Судаков, Е В Коплик, Т С Павлова)

18 Пептид, вызывающий дельта-сон, блокирует возбуждающие эффекты глутамата на нейронах мозга у крыс // Бюл эксперим биологии и медицины -

2002 - Т 134, №7 - С 9-11

19 Реакции нейронов мозга на микроионофорез пептида, вызывающего дельта-сон роль NMDA-рецепторов // Тр межведомственного ученого совета по экспериментальной и прикладной физиологии -М , 2002 - С 167-172

20 Роль NMDA-рецепторов в реализации нейрональных механизмов действия пептида, вызывающего дельта-сон // Вестн молодых ученых Сер Науки о жизни -2002 - №4 - С 23-27 - (Совм с Л К Павлова, Т С Павлова)

21 Циклогексимид блокирует подавление пептидом дельта-сна экспрессии раннего гена c-Fos в паравентрикулярых ядрах гипоталамуса у крыс // Бюл эксперим биологии и медицины - 2002 - Т 134, №9 - С 254-256

22 Дизоцилпин блокирует эффекты подавления пептидом дельта-сна экспрессии гена c-Fos в паравентрикулярном ядре гипоталамуса у крыс // Рос физиол журн им ИМ Сеченова- 2003 - Т89,№1- С3-7 - (Соавт KB Анохин, КС Раевский)

23 Нейрохимические механизмы антистрессорного действия пептида, вызывающего дельта-сон // Материалы 7-й междисциплинарной конф по биол психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 26-28 февраля 2003 г) - М ,2003 -С 106-108 -(Соавт Л К Павлова, ТС Павлова)

24 Пептид, вызывающий дельта-сон, в механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу молекулярно-клеточный аспект // Тез конгр «Прогрессивные научные технологии для здоровья человека» (Кара-Даг, 8-9 июня

2003 г ) - Кара-Даг, 2003 - С 221-222 - (Соавт К В Судаков)

25 Молекулярные механизмы ангистрессорного действия пептида, вызывающего дельта-сон, на нейроны центральной нервной системы // 1-я Междунар конф "Молекулярная медицина и биобезопасность" (Москва, 26-28 октября 2004 г) -М, 2004-С 177-178 -(Совм с KB Судаков)

26 Нейрональные механизмы стресс-протективного действия пептида, вызывающего дельта-сон // Тез докл XIX съезда физиол о-ва им И П Павлова -М, 2004 - Т 90,ч 1 - С 95 - (Прил к журн Рос физиол журн им И М Сеченова -

2004 - №8)

27 Нейрохимические механизмы эмоционального стресса югеточно-молекулярные основы антистрессорного действия пептида, вызывающего дельта-сон // Тез III конф молодых ученых России с Междунар участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 20-24 января 2004 г ) - М ,2004 - С 387

28 Delta-sleep inducing peptide and neuronal activity after glutamate microiontophoresis the role of NMDA-receptors//Pathophysiology - 2004 - Vol 11, №2 - P 81-86 - (With KV Sudakov, KS Raevsky)

29 Dizocilpine blocks the effects of delta sleep-inducmg peptide-induced suppression of c-fos gene expression m the paraventricular nucleus of the hypothalamus m rats // Neuroscience and Behavioral Physiology - 2004- Vol 34,№5.- P 501-505 - (Co-auth • KV Anokhm,КS Raevsky)

30 Дельта-сон индуцирующий пептид экспрессия ранних генов и активность нейронов гипоталамуса // Новые лекарственные препараты - М , 2007 - №3 - С 7279 - (Соавт Е В Коплик, О JI Терехина, И И Михалева, К В Судаков)

31 Роль пептидов в нейроэндокринных механизмах эмоционального стресса // Тез конгр "Neuroscience for Medicine and Psychology" (Судак, 12-20 июня 2007г ) -М, 2007-С 244-245

Подписано в печать 17 09 2007 г Исполнено 18 09 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 733 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Умрюхин, Павел Евгеньевич

Страница

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Организация эмоционального возбуждения в нейронных структурах центральной нервной системы при стрессорных нагрузках.

1.2. Экспрессия ранних генов как показатель и фактор интеграции эмоционального возбуждения в условиях конфликтных ситуаций.

1.3. Физиологическая роль нейропептидов в конфликтных ситуациях.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Основной объем исследования.

2.2 Тестирование крыс в открытом поле.

2.3 Иммуногистохимическое исследование экспрессии раннего гена c-Fos.

2.4 Описание методики моделирования эмоционального стресса путем иммобилизации крыс с электрокожным раздражением.

2.5 Методика автоматического «слепого» компьютерного метода для подсчета количества Fos-позитивных нейронов в различных эмоциогенных структурах головного мозга.

2.6 Микроэлектродная техника для регистрации имнульсной активности отдельных нейронов лимбических структур и сенсомоторной коры мозга.

2.7 Интрацеребровентрикулярное (в латеральные желудочки мозга) и интраперитонеальное введение дизоцилпина и циклогексимида.

2.8 Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Тестирование крыс в открытом поле.

3.2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии раннего гена c-Fos в структурах головного мозга.

3.2.1. Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга у активных и пассивных в открытом поле крыс.

3.2.2. Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга активных и пассивных в открытом поле крыс на фоне предварительного введения ПВДС и Семакса.

3.2.3. Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга у крыс после иммобилизации с электрокожным раздражением.

3.2.4. Экспрессия гена c-Fos в структурах головного мозга у крыс, которым до иммобилизации с электрокожным раздражением вводили ПВДС или Семакс.

3.3.1. Изучение активности отдельных нейронов головного мозга у крыс в обычных условиях содержания и после иммобилизации с электрокожным раздражением.

3.3.2. Изучение импульсной активности нейронов эмоциогенных структур головного мозга при микроионофоретическом подведении ПВДС.

3.3.3. Изучение активности отдельных нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении глутамата.

3.3.4. Изучение активности нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении глутамата после предварительного подведения ПВДС.

3.3.5. Изучение активности нейронов дорсального гиппокампа при совместном микроионофоретическом подведении глутамата и ПВДС.

3.3.6. Изучение активности нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ПВДС после предварительного подведения МК-801 (дизоцилпина).

3.3.7. Изучение активности отдельных нейронов дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при совместном микроионофоретическом подведении ПВДС и МК-801.

3.3.8. Изучение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ПВДС после предварительного подведения NBQX.

3.3.9. Изучение активности отдельных нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при совместном микроионофоретическом подведении ПВДС и NBQX.

З.З.Ю.Изучение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ГАМК.

3.3.11.Изучение активности нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса при микроионофоретическом подведении ГАМК после предварительного подведения ПВДС.

3.3.12.Исследование экспрессии раннего гена c-Fos в паравентрикулярном гипоталамусе крыс с различной активностью в тесте открытого поля при введении ПВДС на фоне внутрижелудочкого введении блокатора глутаматных рецепторов и белкового синтеза.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Центральные механизмы стресспротективного действия пептида, вызывающего дельта-сон"

Актуальность проблемы

Изучение механизмов эмоционального стресса, а также поиск путей повышения стресс-резистентности является важной и пока не решенной задачей современной физиологии. Классическая концепция стресса, как известно, была предложена Г. Селье (1936). Согласно представлениям Г. Селье, стресс является неспецифической реакцией живых существ на действие различных стрессоров, и имеет в основе, прежде всего, гипофизарно-надпочечниковые механизмы. В 1936г., описав впервые синдром биологического стресса, Г. Селье выделил его три стадии: стадию тревоги (I), стадию резистентности (II) и стадию истощения (III).

Согласно концепции Г. Селье, первая стадия стресса (тревоги) состоит в мобилизации адаптационных возможностей организма. Г.Селье обращал внимание на проявления, которые протекают на периферическом уровне организма. Они выражаются в реакциях надпочечников, иммунной системы и желудочно-кишечного тракта, описанных как «триада стресса». Если стрессор сильный (тяжелые ожоги, крайне высокая или низкая температура), из-за ограниченности резервов может наступить смерть.

Вторая стадия стресса — стадия сопротивления. Если действие совместимо с возможностями адаптации, то в организме стабилизируется фаза сопротивления. При этом признаки тревоги практически исчезают, а уровень сопротивляемости поднимается значительно выше обычного.

Третья стадия — фаза истощения. В результате длительного действия стрессорного раздражителя, несмотря на возросшую сопротивляемость стрессу, запасы адаптационной энергии постепенно истощаются. Тогда вновь возникают признаки реакции тревоги, но теперь они необратимы и индивид иогибает.

С7РГСССР

В исследованиях, которые были проведены в последующем, было показано, что ведущая роль в организации соматовегетативных реакций в конфликтных ситуациях, порождающих эмоциональный стресс, принадлежит лимбико-ретикулярным структурам мозга и гипоталамусу, играющему триггерную (запускающую) роль (Ланг Г.Ф., 1950; Анохин П.К., 1960; Мясников А.Л., 1965; Горизонтов П. Д., 1981; Судаков К.В., 1997; Р. MacLean, 1970; Levi L., 1971).

Определено, что в основе нейрональных механизмов эмоционального стресса лежит избирательная реорганизация молекулярных нейрохимических свойств и пластическая перестройка катехоламинового метаболизма нейронов лимбических структур мозга. В условиях стрессорных нагрузок в центральной нервной системе складывается специфическая нейрохимическая интеграция эмоционального возбуждения, которая характеризуется перестройкой интегративных функций нейронов на основе изменения их чувствительности к нейромедиаторам и нейромодуляторам (Судаков К.В., 1998).

В механизмах поведения при психоэмоциональных нагрузках важную роль играют нейропептиды, например: субстанция П, ангиотензин II, брадикинип и многие другие (Вальдман А.В., Звартау Э.Э., Козловская М.М., 1976; Шерстнев В.В., Бадиков В.И., 1978; Юматов Е.А. и др., 1980; Панченко Л.Ф. и др., 2000; Козловская М. М. и др., 2001). Особенно детально изучены и отражены в литературе протективные эффекты двух олигопентидов -пептида, вызывающего дельта-сон (Коплик Е.В., Хованская Т.П., Ульяшшский Л.С., 1992; Каплан А.Я. и др., 1992; Ковальзон В.М., 1994, 2000; Прудченко И.А. , Михалева И.И., 1994; Ковальзон В.М., Сеспульо Р., Жуве М., 1997), и нейроактивного фрагмента адренокортикотропного гормона, синтетическим аналогом которого является Семакс (Каплан А.Я. и др., 1991; Ашмарин И.П., Мясоедов Н.Ф., 1997).

Пептид, вызывающий дельта-сон, повышает выживаемость животных в условиях конфликтных ситуаций, улучшает мозговой кровоток, уменьшает прессорные сосудистые реакции, обладает антиаритмическим и другими эффектами. Семакс - нейроактивный фрагмент кортикотропина, модифицированный для повышения устойчивости к гидролитическим ферментам, в конфликтных ситуациях подавляет стресс-индуцированную активность гипофизарно-надпочечниковой системы, проявляет антиаритмическое действие, снижает активность перекисного окисления липидов (Судаков К.В., Иванов В.Т., Бадиков В.И., 1984; Коплик Е.В., Хованская Т.П., Ульянинский Л.С., 1992; Каплан А.Я. и др., 1992; Ковальзон В.М., 1994, 2000; Прудченко И.А. , Михалева И.И., 1994; Ковальзон В.М., Сеспульо Р., Жуве М., 1997; Судаков К.В., 1998).

Как видно, изучены преимущественно висцеральные и поведенческие эффекты стресспротективных нейропептидов. Требуется раскрыть нейрональные механизмы участия антистрессорных олигопептидов, в частности пептида вызывающего дельта-сон, и нейроактивного фрагмента адренокортикотропина в интеграции эмоционального возбуждения, которое формируется в лимбико-ретикулярных структурах головного мозга и лежит в основе соматовегетативных реакций и поведения животных в условиях конфликтной ситуации.

Можно выделить два экспериментальных подхода к изучению процессов интеграции эмоционального возбуждения, которое складывается в условиях эмоционального стресса. На уровне целого мозга она может быть изучена при помощи картирования экспрессии ранних генов, отражающих активацию нейронных структур (Sharp F.R., Sagar S.M., Swanson R.A., 1990). На уровне отдельных нейронов данная интеграция отражается в изменении характеристик импульсной активности и химической чувствительности, а также в перестройке катехоламинового метаболизма (Юматов Е.А., 1986). Эти два направления в исследовании центральной нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения определили цель данной работы.

Цель работы: изучить центральные нейрофизиологические механизмы участия антистрессорных олигопептидов в интеграции эмоционального возбуждения.

Задачи исследования:

1. Изучить морфофункциональные характеристики действия ПВДС и в качестве сравнения аналога кортикотропина Семакса на лимбические структуры и сенсомоторную кору головного мозга путем исследования экспрессии раннего гена c-Fos в нейронах у крыс до и после стрессорной нагрузки.

2. Изучить действие ПВДС на характер импульсной активности нейронов головного мозга, участвующих в интеграции эмоционального возбуждения.

Изучить чувствительность нейронов эмоциогенных структур головного мозга к возбуждающим и тормозным нейромедиаторам в условиях подведения ПВДС.

4.

Выяснить хеморецепторные механизмы действия ПВДС на систему возбуждающих аминокислот.

5.

Определить роль NMDA-рецепторов и белкового синтеза в механизмах участия ПВДС в стрессиндуцированной активации паравентрикулярных ядер гипоталамуса.

Концепция

В формировании нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения принимают участие ранние гены. При стрессорной нагрузке в эмоциогенных структурах центральной нервной системы происходит усиление экспрессии раннего гена c-Fos. Активация экспрессии раннего гена c-Fos при эмоциональном напряжении опосредована системой возбуждающих аминокислот и в частности действием глутамата.

Пептид, вызывающий дельта-сон и нейроактивный фрагмент кортикотропина Семакс вызывают усиление экспрессии протоонкогена c-Fos в обычных условиях содержания и, напротив, подавляют стрессиндуцированную экспрессию c-Fos в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга при эмоциональном напряжении.

Участие антистрессорных олигопептидов в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения проявляется в снижении чувствительности глутаматных NMDA-рецепторов и изменении интегративной функции нейронов. Таким образом, антистрессорные олигопептиды снижают стрессиндуцированную активацию лимбических структур головного мозга за счет подавления экспрессии ранних генов при участии NMDA-рецепторов.

Научная новизна результатов исследования

В работе впервые показано, что ПВДС и фрагмент АКТГ подавляют стрессиндуцированную экспрессию раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и лимбических структурах мозга у крыс после иммобилизации, сопровождающейся электрокожным раздражением. В исследовании установлено, что эффекты олигоопептидов на эмоциогенные популяции нейронов различаются в контрольных условиях и при отрицательном эмоциональном напряжении. В условиях эмоционального покоя ПВДС и фрагмент АКТГ индуцируют экспрессию гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и лимбических структурах головного мозга. Показано, что в активации нейронов эмоциогенных структур головного мозга важную роль играет глутаматергическая система мозга.

Обнаружено, что ПВДС повышает частоту импульсной активности нейронов лимбических структур мозга, а также обладает способностью блокировать возбуждающие эффекты глутамата и, таким образом, предотвращает явления глутаматной стрессиндуцированной эксайтотоксичности.

Впервые установлены хеморецепторные механизмы действия ПВДС на нейроны эмоциогенных структур головного мозга. Показано, что участие ПВДС в интеграции эмоционального возбуждения реализуется за счет NMDA-глутаматных рецепторов. ПВДС не оказывает эффекта на АМРА/каинатные глутаматные рецепторы, а также на рецепторы ГАМК.

Показано, что в механизмах подавления стрессиндуцированной экспрессии раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса существенную роль принадлежит NMDA-рецепторам и индукции синтеза белковых факторов.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявлены особенности импульсной активности нейронов эмоциогенных структур головного мозга у активных (прогностически устойчивых к стрессорным нагрузкам) и пассивных крыс, как в обычных условиях, так и при стрессорных нагрузках.

Раскрыты нейрональные механизмы центрального действия олигопептидов, обладающих выраженными стресс-протективными свойствами. В частности, установлено, что ПВДС и аналог кортикотропина модулируют экспрессию раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной и латеральной перегородке мозга. В то же время ПВДС оказывает модулирующее действие на импульсную активность нейронов сенсомоторной коры, дорсального гиппокампа, переднего вентрального ядра таламуса и латерального гипоталамуса.

В исследовании также показано, что ключевым звеном действия ПВДС является изменение химической чувствительности нейронов к возбуждающему действию глутамата. Поскольку глутамату принадлежит важная роль в регуляции функций центральной нервной системы, результаты настоящего исследования открывают новые перспективы практического использования антистрессорных свойств ПВДС. В частности, обнаруженные эффекты ПВДС и Семакса формируют фундаментальную базу для клинического применения данных пептидов в случаях формирования глутаматиндуцированной эксайтотоксичности для лечения ишемических повреждений мозга, судорожных состояний и т.д.

Положения, выносимые на защиту

1. Пептид, вызвающий дельта-сон, а также фагмент кортикотропина Семакс активируют экспрессию гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и перегородке и подавляют стрессиндуцированную экспрессию гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, перегородке и гиппокампе.

2. ПВДС при микроионофоретическом подведении активирует нейроны дорсального гиппокампа и паравентрикулярных ядер гипоталамуса.

3. Действие ПВДС на нейроны головного мозга опосредуется глутаматными NMDA-рецепторами, причем олигопептид уменьшает чувствительность глутаматных NMDA-рецепторов.

4. Действие ПВДС зависит от интегративных механизмов нейронов на основе белоксинтезирующего механизма.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Умрюхин, Павел Евгеньевич

выводы

1. Выявлены индивидуальные особенности возбуждения структур головного мозга у пассивных и активных в открытом поле крыс. Пассивные животные характеризуются более выраженной экспрессией раннего гена c-Fos в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, постеролатеральных кортикальных ядрах и сенсомоторной коре мозга по сравнению с активными крысами. Активные животные характеризуются более выраженным возбуждением нейронов базолатеральной миндалины, латеральной и медиальной перегородки, дорсального гиппокампа по сравнению с пассивными животными.

2. Стресслимитирующие олигопептиды в условиях эмоционального покоя оказывают возбуждающее действие на экспрессию раннего гена c-Fos в головном мозге. ПВДС в условиях эмоционального покоя стимулирует экспрессию раннего гена c-Fos в триггерных эмоциогенных структурах мозга: паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и латеральной перегородке головного мозга) у активных в открытом поле крыс. Аналогично ПВДС, Семакс стимулирует экспрессию раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, латеральной перегородке и в постеролатеральном кортикальном ядре миндалины.

3. Обнаружен значительный прирост экспрессии раннего гена c-Fos в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга крыс (паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, базолатеральной миндалине, латеральных и медиальных отделах перегородки) после стрессорной нагрузки. Возбуждение эмоциогенных структур мозга более выражено у пассивных особей, по сравнению с активными. В сенсомоторной коре и дорсальном гиппокампе головного мозга после стрессорной нагрузки, напротив, выявлено подавление экспрессии раннего гена c-Fos, что указывает на отличия участия этих структур в интеграции эмоционального возбуждения.

4. В условиях эмоционального напряжения стресслимитирующие олигопептиды подавляют возбуждение нейронов пейсмекерных эмоциогенных структур центральной нервной системы. Обнаружено, что ПВДС блокирует вызванное стрессорной нагрузкой усиление экспрессии раннего гена c-Fos в латеральной перегородке мозга, паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальных и латеральных отделах перегородки мозга. Аналогично Семакс подавляет стресс индуцированную экспрессию раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной перегородке, сенсомоторной коре и в дорсальном гиппокампе.

5. Более высокой активностью нейронов эмоциогенных структур головного мозга характеризуются пассивные животные, по сравнению с активными крысами. ПВДС увеличивает частоту импульсации нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса, вентральных передних ядер таламуса и, особенно, дорсального гиппокампа. Более сильное действие стресслимитирующий олигопептид оказывает на нейроны животных с пассивным типом поведения. Усиление частоты нейрональной активности при его подведении коррелирует с концентрацией глутаматных NMDA-рецепторов в структурах головного мозга. Усиление антистрессорными олигопептидами активности лимбических нейронов совпадает с их действием при картирования раннего гена c-Fos.

6. Импульсная активность нейронов лимбических структур мозга активируется при микроионофоретическом подведении глутамата. Микроионофорез ПВДС способствует подавлению их активации, вызванной глутаматом. Подведение стрессл имитирующего олигопептида не изменяет хемочувствительность нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса к ГАМК.

7. Участие ПВДС в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения осуществляется за счет «быстрых» ионотропных глутаматных NMDA-рецепторов. На основе подавления чувствительности глутаматных NMDA-рецепторов ПВДС участвует в нейрохимической интеграции возбуждения, снижая стрессиндуцированню экспрессию раннего гена c-Fos в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга, например - в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса.

8. Стресс лимитирующее действие антистрессорных олигопептидов обеспечивается изменением хемочувствительности нейронов лимбических структур головного мозга к возбуждающим нейромедиаторам. Эффект ПВДС на нейроны эмоциогенных структур мозга формируется на основе интегративной функции нейронов, которая определяется белоксинтезирующим механизмом паравентрикулярных ядер гипоталамуса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в диссертационной работе показано, что в формировании эмоционального возбуждения принимают участие ранние гены. Выявлены особенности экспрессии раннего гена c-Fos и характеристики импульсной активности нейронов в эмоциогенных структурах головного мозга при формировании специфической нейромедиаторной интеграции эмоционального возбуждения. В условиях эмоционального напряжения в центральной нервной системе происходит усиление экспрессии раннего гена c-Fos. Показаны особенности экспрессии ранних генов и характеристики нейрональной активности в мозге у крыс с различной прогностической устойчивостью к эмоциональным нагрузкам.

Проведенные нами опыты выявили, что наиболее отчетливые различия экспрессии раннего гена c-Fos и характеристик нейрональной активности у подвижных и пассивных в открытом поле крыс отмечаются в эмоциогенных структурах лимбической системы.

Установлено, что пептид, вызывающий дельта-сон, и аналог фрагмента адренокортикотропного гормона (АКТГ 4-10) влияют на экспрессию раннего гена c-Fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, медиальной и латеральной перегородке мозга. Антистрессорные олигопептиды (ПВДС, Семакс) подавляют экспрессию раннего гена c-Fos в триггерных эмоциогенных структурах головного мозга при эмоциональном напряжении. Участие ПВДС в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения проявляется в снижении чувствительности глутаматных NMDA-рецепторов. ПВДС не оказывает действия на чувствительность АМРА/каинатных рецепторов. Снижение чувствительности нейронов к глутамату и изменение биосинтеза белка при введении ПВДС определяет ключевой механизм участия этого антистрессорного олигопептида в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения. Благодаря этому антистрессорные олигопептиды участвуют в нейрохимической интеграции эмоционального возбуждения, снижая стрессиндуцированную активацию лимбических структур головного мозга. Таким образом, данные пептиды способны подавлять стрессиндуцированную активацию ключевых отделов мозга, формирующих эмоциональное возбуждение, и таким образом предотвращать центральные и периферические нарушения функций организма в условиях эмоционального напряжения в конфликтных ситуациях.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Умрюхин, Павел Евгеньевич, Рязань

1. Абрамова А.Б. Индукция гена c-fos в мозге цыплят при зрительном импринтинге / А.Б. Абрамова, К.В. Анохин // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 1997.- Т.47, №4.- С.766-770.

2. АКТГ, кортикостерон и бета-эндорфин в плазме крови крыс подвергнутых длительному иммобилизационному стрессу / Е.А. Кияткин и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1985. -Т. 100,№8.- С. 157-160.

3. Амирагова М.Г. Нейроэндокринные механизмы гипертензии, развивающейся во время хронического эмоционального стресса / М.Г. Амирагова//Exp. Clin. Endocrinol.- 1989.- Vol.94,№ 3.- Р.281-294.

4. Анализ механизма стресс-протективного действия дельта-сон индуцирующего пептида / Р.Ю. Лухананов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1990.- Т.109, С.46-47.

5. Анохин К.В. Молекулярные сценарии консолидации долговременной памяти К.В Анохин. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 1997.- Т.47, №.2.- С.261-279.

6. Анохин К.В. Системная организация поведения: новизна как ведущий фактор экспрессии ранних генов в мозге при обучении / К.В. Анохин, К.В. Судаков // Успехи физиол. наук.- 1993.- Т.3,№24.- С.53-70.

7. Анохин К.В. Экспрессия гена c-Fos в мозге мышей во время обучения активному избеганию / К.В. Анохин, А.Е. Рябинин, К.В. Судаков // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 2000.- Т.50, №.1 С.89-94.

8. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П.К. Анохин. М.: Медицина, 1968.- 547с.

9. Ю.Анохин П.К. Физиологические основы патогенеза гипертензивных состояний / П.К. Анохин // Cor et vasa.- 1960.- Т.2, №4.- С.251 -280.

10. П.Анохин П.К. Физиологические основы патогенеза гипертензивных состояний сосудистой системы / П.К. Анохин // Новые медико-биологические концепции этиологии и патогенеза, разрабатываемые в медицинских институтах РСФСР.- М., 1962.- С.3-5.

11. Анохина И.П. Нейрогуморальные факторы индивидуальной устойчивости к эмоциональному стрессу / И.П. Анохина // Мотивация и эмоциональный стресс.- М.,1987.- Ч.2.- С.3-8.

12. З.Анохина И.П. Участие нейропептида холецистокинина в механизмах регуляции эмоций и влечений / И.П. Анохина, Т.В. Проскурякова // Вестн. Рос. Акад. мед. наук. -2002.- №6.- С.36-40.

13. Антиишемические свойства нейропептида семакс: электроэнцефалографический анализ / А.Я. Каплан и др. // Всесоюз. симпоз. «Применение малых регуляторных пептидов в анестезиологии и интенсивной терапии».- М., 1991.- С.78.

14. Антонова J1.B. Участие АКТГ и его фрагментов в модуляции процесса обучения / J1.B. Антонова, А.А. Каменский // Фармакология нейропептидов.- М., 1982.- С. 125-147.

15. Артюхина Н.И. Индивидуальные различия в реакциях на острый стресс, связанные с типом поведения. Структурные изменения в мозге / Н.И. Артюхина, К.Ю. Саркисова // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1993.- Т.116,№8.- С.210-204.

16. Ашмарин И.П. Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропептидов (на пути к единой концепции) / И.П. Ашмарин, С.В. Королева // Вестн. Рос. Акад. мед. наук.- 2002.- №6.-С.40-48.

17. Ашмарин И.П. Прогнозируемые и неожиданные физиологические эффекты олигопептидов (глипролинов, аналогов АКТГ 4-10, тафцина и тиролиберина) / И.П. Ашмарин // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2001.- Т.87, №11.- С.1471-1476.

18. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия / И.П. Ашмарин // Журн. эволюционной биохимии и физиологии.- 1982.- Т. XVIII, №1.- С.3-10.

19. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды. Функциональный континуум / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова. // Биохимия.- 1986.- Т.51, №4. С. 531.

20. Бабаи П. Особенности экспрессии гена c-fos в мозге крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу: дис. канд. биол. наук / П. Бабаи.-М., 1997.- 121с.

21. Беспалов АЛО. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау.- СПб.: Невский диалект, 2000.-297с.

22. Большакова Т.Д. Клиническое применение исследования катехоламинов / Т.Д. Большакова // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева.-1976.- Т.21,№2.- С. 196-203.

23. Буреш Л.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения /Я.П. Буреш, О.П. Бурешова, Дж. Хьюстон.- М., 1991.- 400с.

24. Буров Ю.В. Нейрохимия и фармокология и алкоголизма / Ю.В. Буров, Н.Н. Ведерникова.- М.: Медицина, 1985.- 240с.

25. Вальдман А.В. Психофармакология невротических расстройств / А.В. Вальдман, Ю.А. Александровский.- М.: Медицина, 1987.- 288с.

26. Вальдман А.В. Психофармакология эмоций / А.В. Вальдман, Э.Э. Звартау, М.М. Козловская.- М.: Медицина, 1976.

27. Вальдман А.В. Сопоставление патологических проявлений высшей нервной деятельности и молекулярно-биологических процессов мозга вдинамике развития экспериментальных неврозов / А.В. Вальдман // Вестн. АМН СССР.- 1987.- №8.- С.67-78.

28. Ведущая роль митохондриальой деполяризации в механизме глутамат-вызыванного нарушения Са++ гомеостаза / Б.И. Ходоров и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. - Т.87, №4. - С. 459-467.

29. Ведяев Д.Ф. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу: дис. канд. мед. наук / Д.Ф. Ведяев.- М., 1982.- 137с.

30. ЗЬВедяев Д.Ф. Реакции нейронов ретикулярной формации среднего мозга на микроионофоретическое подведение пептида, вызывающего дельта-сон (DSIP) / Д.Ф. Ведяев, Е.В. Коплик // X съезд физиологов Украины.-Киев, 1982.- С.67-65.

31. Взаимодействие дельта сон индуцирующего пептида с клеточными мембранами in vitro / Г.Т. Рихирева и др. // Биоорг. химия.- 1999.-Т.25,№.5.- С.334-340.

32. Виглинская И.В., Салимов P.M., Майский А.И. Эффекты дельта-сон индуцирующего пептида на электрофизиологические параметры сна во время отмены алкоголя у крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1990.- Т.110, №9. С.281-283.

33. Влияние (L-PHE7) и (D-PHE7) АКТГ(4-10) и аналога АКТГ(4-10) пролонгированного действия на активность ацетилхолинэстеразы головного мозга крыс / Н.Г. Алексидзе и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1983.- Т.96, №7.- С. 24-26.

34. Влияние дельта-сон-индуцирующего пептида (ДСИП) на активность глутаминсинтетазы в коре больших полушарий головного мозга у крыс в норме и при иммобилизации / М.Г. Маклецова и др. // Нейрохимия.-1995.- Т. 12, вып.З.- С.34-39.

35. Влияние неокиоторфина и 5 -сон-индуцирующего пептида на ректальную температуру крыс в норме, при гипотермии и в период самосогревания /

36. И.Ю. Павлов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1998.Т. 126, №7.- С.113-116.

37. Влияние семакса и АКТГ(5-10) на импульсную активность центральных нейронов / В.В. Яснецов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1998. Т. 125, № 3. - С. 304-306.

38. Войников В.К. Физиологический стресс и регуляция активности генома клеток эукариотов / В.К. Войников, Г.Г. Иванова // Успехи совр. биологии.- 1983.- Т.105,вып.1.- С.3-16.

39. Габуния А.Е. Ангиотензин-Н и пептид, вызывающий дельта-сон, в организации поведенческих и соматовегетативных реакций гипоталамического происхождения: дис. канд. мед. наук / А.Е Габуния. М.,1988.- 137с.

40. Герштейн JT.M. Морфохимическая характеристика мозга крыс, генетически предрасположенных (Август) и устойчивых (Вистар) к эмоциональному стрессу / J1.M. Герштейн, А.В. Сергутина, P.M. Худоерков // Нейрохимия.- 1991.- Т. 17, №2.- С. 135-139.

41. Глипролины и семакс предотвращают стресс-индуцированные нарушения микроциркуляции в артериях брыжейки / Г.Н. Копылова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2003. -Т. 136, №5.- С.441-443.

42. Годухин О.В., Щипакина Т.Г. Механизмы синаптической пластичности: роль фосфорилирования синаптических белков и экспрессии генов / О.В. Годухин, Т.Г. Щипакина // Успехи физиол. наук.- 1995. -Т.26,№3. -С.41-57.

43. Гомазков О.А. Регуляторные молекулярные механизмы нейрохимических процессов. История и современность / О.А. Гомазков // Успехи физиол. наук. -2003.- Т.34, №3. -С.42-54.

44. Горизонтов П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение / П.Д. Горизонтов. -М., 1981.-С.5-28.

45. Громова Е.А. Моноаминергические структуры мозга и их роль в формировании функциональных систем эмоционального различного поведения в норме и патологии / Е.А. Громова // Системные механизмы мотиваций.-М., 1982.-С. 180-183.

46. Дамбинова С.А. Нейро рецепторы глутамата / С.А. Дамбинова.- J1.: Наука, 1989.- 144с.

47. Дерморфины, пептид DSIP и сон у кроликов / В.М. Ковальзон и др. // Нейрохимия.- 2002.- Т.19, №4.- С.288-292.

48. Дьячкова Г.И. Изменение реакции самораздражения при введении кроликам в желудочки мозга вазопрессина и ангиотензина II / Г.И.

49. Дьячкова, В.И. Бадиков // Вазоактивные пептиды. София, 1980. - С.21-22.

50. Журавлев Б.В. Анализ импульсной активности нейронов орбитальной коры кроликов при пищевом поведении / Б.В. Журавлев, Н.Н. Шамаев // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -1981. -Т.31,№5. С.1010-1017.

51. Изменение уровней норадреналина в адреналсинтезирующих структурах продолговатого мозга крыс, разным образом реагирующих на длительную одноразовую иммобилизацию / Р. Кветнянский и др. // Пробл. эндокринологии.- 1981.- Т.27, №6.- С.58-63.

52. Изменения бластогенетической трасформации лимфоцитов во время киндлинга вызванного пикротоксином у крыс / А.И. Брусенцов и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -1998.- Т.84, №3. С.233-237.

53. Изменения уровня катехоламинов в норадреналинсинтезирующих структурах мозга крыс после иммобилизации / Т.И. Белова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1982.- Т.93, №2.- С.8-9.

54. Исследования механизма противосудорожного эффекта дельта-сон индуцирующего пептида в условиях повышенного давления кислорода / А.В. Менджерицкий и др. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 1996.-Т.82, №1. С.59-64.

55. Казанджян Р.В. Исследование эффекта дельта-сон-индуцирующего пептида (ДСИП) на содержание белковых фракций и лейкоцитов в крови крыс в условиях иммобилизационного стресса / Р.В. Казанджян, А.С. Саргсян // Нейрохимия. -2000.- Т.17, №2. С. 126-130.

56. Катехоламины надпочечников крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1997. -Т.123, №6. -С.645-648.

57. Ковальзон В.М. Гипногенные свойства аналогов ПВДС: структурно-функциональные взаимоотношения / В.М. Ковальзон. // Изв. Акад. наук. Сер. Биология. -2001.- С.467-474.

58. Ковальзон В.М. Эмоциональное напряжение и сон: изучение у адреналэктомированных крыс / В.М. Ковальзон, Р. Сеспульо, М. Жуве // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1997. -Т.47, N3.-C.584-591.

59. Кольдиц М. Чувствительность нейронов парафасцикулярного комплекса таламуса кролика к ангиотензину II при раздражении вентромедиального гипоталамуса / М. Кольдиц, А.Н. Кравцов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1984.- Т.97, №2.- С. 172-174.

60. Коплик Е.В. Тест открытого поля как прогностический критерий устойчивости крыс Вистар к эмоциональному стрессу / Е.В. Коплик и др. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -1995.-Т.45,№.4. С.775-781.

61. Коплик Е.В. Участие лимбико-ретикулярных образований мозга в механизме артериальной гипертензии гипоталамического происхождения: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В. Коплик.- М., 1974. -21с.

62. Королева С.В. Поиск оптимальных комбинаций регуляторных пептидов, снижающих тревожность. Теоретическое обоснование / С.В. Королева, И.П. Ашмарин // Изв. АН. Сер. Биолог. -2001.- №1.- С.63-73.

63. Кругликов Р.И. Взаимодействие субстратов как основа их участия в интегративной деятельности мозга / Р.И. Кругликов // Тез. докл. XVсъезда Всесоюз. физиол. о-ва им И.П. Павлова. Кишинев, 1987.- Т.1.-С.140.

64. Кураев Г. А. Эффет пептида дельта-сна на ультраструктурные особенности сенсомоторной коры крыс / Г.А. Кураев, A.M. Менджерицкий, A.M. Повилайтите // Цитология и генетика. -1991. -Т.25, №2.-С. 13-16.

65. Лаврова Е.В. Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов / Е.В. Лаврова.- Волгоград, 1977. -С.183-185.

66. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг.- М.:Медгиз, 1950.

67. Лечение пептической язвы пептидом Семакс / И.О. Иваников и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2002.- Т. 134, №1. -С.73-74.

68. Лихачева Л.В. Реакция самостимуляции латерального гипоталамуса в условиях введения мет-энкефалина / Л.В Лихачева // Проблемы физиологии гипоталамуса.- Киев, 1987.- Вып.21.- С.9.

69. Лысенко А.В. Свойства и механизмы реализации биологических эффектов пептида, индуцирующего дельта-сон / А.В. Лысенко, A.M. Менджерицкий // Успехи совр. биологии.- 1995. -Т.115, вып.6.- С.729-735.

70. Малиновская Н.К. Мелатонин и язвенная болезнь: автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.К. Малиновская.- М., 1998.

71. Маркель А.Л. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель, Ю.К. Галактионов // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 1988.- Т.38, №5.- С.855-862.

72. Медведев И.О. Исследование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов на экспериментальных моделях хронической боли и опиатной зависимости: автореф. дис. канд. мед. наук / И.О. Медведев.- СПб., 2001.-24с.

73. Механизмы антистрессорного действия пептида, вызывающего дельта-сон / К.В. Судаков и др. // Стресс, адаптация и функциональные нарушения: тез. Всесоюз. симпоз. Кишинев, 1984. - С.356-357.

74. Мозговые олигопептиды анальгетические пептиды, стимуляторы памяти и сна / И.П. Ашмарин и др. // Молекулярная биология.- 1978.-Т.12,№5.- С.965-979.

75. Монаков М.Ю. Влияние дельта-сон индуцирующего пептида и тафцина на метаболизм биогенных аминов при моделировании гипо- и гиперфункции моноаминергической медиаторной системы / М.Ю. Монаков, E.JI. Доведова// Нейрохимия.- 1999.- Т. 16, №4.- С.287-293.

76. Морфометрические доказательства активации аксосоматических синапсов при введении дельта-сон индуцирующего пептида / A.M. Менджерицкий и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1992.-№2.- С.202-203.

77. Мошарова И.В. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему / И.В. Мошарова, А.О. Сапецкий, II.C. Косицын // Успехи физиол. наук.- 2004.-Т.35, №1.- С. 2042.

78. Мясников АЛ. Гипертоническая болезнь и атеросклероз / A.JI. Мясников. М: Медицина, 1965.

79. Нейропротективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации, глутаматпой токсичности и оксидативном стрессе in vitro / Н.А. Андреева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2000. -Т.130, №10.- С.418-421.

80. Нейротрофические факторы и антитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функций мозга / В.В. Шерстнев и др. // Вестн. РАМН. 2002. - №6. - С.48-52.,

81. Никонов В.В. Стресс. Современный патофизиологический подход к лечению / В.В. Никонов.- Харьков: Консум, 2002.- 237с.

82. Особенности экспрессии гена глюкокортикоидного рецептора у гипертензивных крыс линии НИСАГ / Ю.В. Хворостова и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. - Т.89, №12. - С.1523-1528.

83. Павлова Л.К. и др // Тез. IX Рос. Нац. конгр. «Человек и лекарство».- М., 2002. -С.675.

84. Пептид дельта-сна в сомато -вегетативных реакциях, вызванных раздражением отрицательных эмоциогенных зон гипоталамуса / В.И. Бадиков и др. // Здравоохранение.- 1983,- №5.- С.37-40.

85. Пептид дельта-сна как фактор, повышающий устойчивость животных к эмоциональному стрессу / К.В. Судаков и др. // Докл. АН СССР. 1982. - Т.267,№ 1. - С.230-233.

86. Пептид, вызывающий дельта-сон, как фактор, повышающий содержание вещества П в гипоталамусе и устойчивость крыс к эмоциональному стрессу / К.В. Судаков и др. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1991. -Т.41,№3. -С.558-563.

87. Перцов С.С. Изучение роли интерлейкина-1-бета в механизмах устойчивости к острому эмоциональному стрессу: автореф. дис. канд. мед. наук / С.С. Перцов.- М., 1995.

88. Перцов С.С. Мелатонин и язвообразование в желудке крыс при остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов, А.С. Сосновский, Г.В. Пирогова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1998.- Т. 125, №1.- С.12-15.

89. Пиотровский Л.Б. Поиск веществ, избирательно влияющих на медиаторную передачу возбуждающих аминокислот / Л.Б. Пиотровский // Вестн. РАМН. -1992.- №7.- С.57-62.

90. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс / А.Я. Каплан и др. // Физиология человека.- 1992. -Т.18, №5.- С.104-107.

91. Полесская М.М. Конвергентные свойства и химическая чувствительность нейронов ретикулярной формации среднего мозга ненаркотизированных кроликов // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова.- 1980.- Т.66, №9.-С.1319-1324.

92. Попова И.Ю. Медиальная септальная область в мозге зимоспящих: исследование нейронной активности in vitro при действии нейронептидов и моноаминов: автореф. дис. канд. биол. наук / И.Ю. Попова. М.,2004. -22с.

93. Поражение слизистой оболочки желудка у крыс различных линий при остром эмоциональном стрессе: протективный эффект интерлейкина-1-бета / С.С. Перцов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1994.-№3.- С.238-239.

94. Преадаптация организма к действию неблагоприятных факторов путем введения эндогенного адаптогена — дельта-сон-индуцирующего пептида / Д.В. Альперович и др. //Нейрохимия.- 1999.- Т. 16, №1.- С.29-36.

95. Прудченко И.А. Проблема эндогенности пептида дельта-сна / И.А. Прудченко, И.И. Михалева // Успехи совр. биологии. -1994. -Т.114,вып.6. -С.728.

96. Регуляторные пептиды и ферменты их обмена в молекулярных механизмах развития стресс-реакции / Л.Ф. Панченко и др. // Нейрохимия.- 2000.- Т. 17, №2. С.83-92.

97. Регуляция дельта-сон индуцирующим пептидом перекисного окисления липидов в мозге крыс при холодовом стрессе / Т.А., Шустанова и др. // Нейрохимия. 1999. - Т.16, №3. - С.218-226.

98. Роль дельта-сон-индуцированного пептида в формировании нейропатологических синдромов / А.А. Шандр. и др. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. - Т.81, №9. - С. 13-24.

99. Роль протеолитических ферментов в механизме действия дельта-сон-индуцирующего пептида в норме и в условиях гипокинезии / А.В. Менджерицкий и др. // Нейрохимия.- 1996.- Т. 13,вып. 1,- С.23-32.

100. Самецкий Е.А. Пластичность нейрональных структур при действии пирацетама и дельта-сон индуцирующего пептида в условиях гипероксии: автореф. дис. канд.биол. наук / Е.А. Самецкий. Ростов н/Д., 1996.

101. Самецкий Е.А. Соотношение нейромедиаторных аминокислот при сравнительном анализе стресспротекторных эффектов дельта-сон-индуцирующего пептида и пирацетама / А.В. Менджерицкий и др. // Вопр. мед. химии.- 1995.- Т.41, №1.- С.16-19.

102. Самко Ю.Н. Врожденное и приобретенное оборонительное поведение в условиях действия ингибиторов синтеза белка и олнгопептидов: автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.Н. Самко,- М., 1996.- 33 с.

103. Саркисова К.Ю. Связь между типом поведения, особенностями окислительного метаболизма мозга и устойчивостью к патогенным воздействиям: автореф. дис. д-ра биол. наук / К.Ю. Саркисова.- М., 1997. -69с.

104. Секреторная активность тучных клеток во время стресса: эффекты Пролил-Глицил-Пролина и семакса / Б.А. Умарова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 136, №4. -С.325-327.

105. Сергутина А.В. Нейрохимическая характеристика действия дельта-сониндуцирующего пептида при гиперактивности дофаминергической системы крыс Вистар / А.В. Сергутина, JI.M. Герштейн // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2000.- Т. 130, №11.- С.536-538.

106. Симонов П.В. Мотивированный мозг / П.В. Симонов.- М.: Наука, 1987.-237с.

107. Симонов П.В. Стресс как индикатор индивидуально-типологических различий / П.В. Симонов // Патол. физиология и эксперим. терапия.-1992.- №4. С.83-86.

108. Синтез и антиэпилептические свойства аналогов пептида дельта-сна / И.А. Прудченко и др. // Биоорган, химия. -1993.- Т. 19, №1.- С.43-55.

109. Смахтин М.Ю. Влияние регуляторных пептидов на гепатоцеллюлярные и иммунную функцию организма: автореф. дис. д-ра биол. наук / М.Ю. Смахтин.- М., 2004. 42с.

110. Соболевский А.И. Изучение функциональной архитектуры канала NMDA-рецепторов с помощью блокаторов / А.И. Соболевский, Б.И. Ходоров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2000.- Т.86, №9.- С. 1118-1137.

111. Соллертинская Т.Н. Гипоталамо-кортикальные связи в филогенезе позвоночных / Т.Н. Соллертинская // Успехи физиол. наук. 1973.- Т.4, №4. - С.54-89.

112. Сосновский А.С. Спонтанное поведение крыс и вызванное иммобилизационным стрессом накопление ТБК-активных продуктов в тканях: кластерный анализ / А.С. Сосновский // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -1993. Т.43, №5. - С. 1033-1035.

113. Сравнительное изучение фрагментов тафтсина на показатели условной реакции пассивного избегания / М.М. Козловская и др. // Хим. фармац. жури. -2001.- №3.

114. Стрекалова Т.В. Дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП): проблемы эндогенного происхождения и биологической активности / Т.В. Стрекалова // 1998. -Т. 15, вып. С.227-237.

115. Стрекалова Т.В. Особенности оборонительного поведения у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу: эффекты пептида, вызывающего дельта-сон: дис. канд. мед. наук / Т.В. Стрекалова.-М.,1995.

116. Структурные и функциональные характеристики нейронов сенсомоторной коры крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу / Н.Н. Боголепов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.- Т. 132, №2.- С.715-718.

117. Судаков К.В. Антистрессорные эффекты пептида, вызывающего дельта-сон / К.В. Судаков // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. -1991. Т.77, №3. - С.3-15.

118. Судаков К.В. Генетические и индивидуальные различия сердечнососудистых нарушений у крыс при экспериментальном эмоциональном стрессе / К.В. Судаков, В.А. Душкин, Е.А. Юматов // Вестн. АМН СССР. 1981.-№ 12. - С.32-39.

119. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу / К.В. Судаков. -М., 1998. 264с.

120. Судаков К.В. Механизмы "застойных" изменений в лимбико-ретикулярных структурах мозга при эмоциональном стрессе / К.В.

121. Судаков // Теоретическая и прикладная физиология. М.,1992. -Т.1. Эмоциональный стресс. -С.7-26.

122. Судаков К.В. Нарушение деятельности мозга как первичная реакция при эмоциональном стрессе / К.В. Судаков // Стресс и адаптация.-Кишинев, 1978. -С.57.

123. Судаков К.В. Нейрохимическая природа "застойного" возбуждения в структурах мозга при эмоциональном стрессе / К.В. Судаков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1995. - №1. - С.3-8.

124. Судаков К.В. Олигопептиды в системных механизмах поведения / К.В. Судаков // Физиологически активные пептиды. Пущино, 1988. - С.68-79.

125. Судаков К.В. Опыт изучения сердечно-сосудистых функций при экспериментальных эмоциональных стрессах / К.В. Судаков, Е.А. Юматов // Вопр. кибернетики. М., 1978. -С.59-65.- (Вып. 37: Системный анализ вегетативных функций).

126. Судаков К.В. Пластичность системных механизмов мозга / К.В. Судаков // Успехи физиол. наук. 1996. - Т.27, №2. - С.3-27.

127. Судаков К.В. Системные функции мозга в условиях действия блокаторов синтеза белка и олигопептидов / К.В. Судаков // Вестн. РАМН. -1992. №7. -С.40-47.

128. Судаков К.В. Экспрессия раннего гена c-Fos при эмоциональном стрессе у крыс: эффекты пептида, вызывающего дельта-сон, и фрагмента АКТГ / К.В. Судаков, П.Е. Умрюхин // Изв. Нац. Академии наук Беларуси.- 2001.- С.6-14.

129. Судаков К.В. Эмоциональный стресс в генезе церебро-висцеральных нарушений / К.В Судаков // Мотивация и эмоциональный стресс. — М.,1987. -Ч. 2. -С.20-27.

130. Судаков К.В. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / К.В. Судаков. Волгоград, 1997. - 168с.

131. Сухбат Г. Влияние пептида, вызывающего дельта-сон, на центральные и вегетативные механизмы эмоциональных реакций / Г. Сухбат // Нейропептиды: их роль в физиологии патологии. Томск, 1985. - С.123.

132. Ульянинский JI.C. Физиологические подходы к повышению устойчивости сердечной деятельности при эмоциональном стрессе / J1.C. Ульянинский//Вестн. РАМН. 1995.-№ 11.-С. 21-26.

133. Умрюхин П.Е. Пептид, вызывающий дельта-сон, блокирует возбуждающие эффекты глутамата на нейронах мозга у крыс / П.Е. Умрюхин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №7.-С. 9-11.

134. Умрюхин П.Е. Ранние гены в церебральных механизмах эмоционального стресса / П.Е. Умрюхин // Успехи физиол. наук -200, -Т.31, №1. С.54-70.

135. Умрюхин П.Е. Циклогексимид блокирует подавление пептидом дельта-сна экспрессии раннего гена c-Fos в паравентрикулярых ядрах гипоталамуса у крыс / П.Е. Умрюхин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №9. - С.254-256.

136. Умрюхин П.Е. Электрическая активность лимбико-ретикулярных структур и коры мозга у крыс с различным поведением в открытом поле: эффекты пептида, вызывающего дельта-сон: дис. канд. мед. наук / П.Е. Умрюхин. М., 1998. -105 с.

137. Унгар Г. Проблема молекулярного кода памяти / Г. Унгар // Физиология человека. 1977. - Т.З, №5. - С.808-820.

138. Уровень неэстерифнцированных жирных кислот в альбуминовой фракции сыворотки крови у крыс с различной двигательной активностью в открытом поле / Е.В. Коплик и др. // Докл. РАН,- 2001.- Т.378, №1.-С.1-3.

139. Устойчивость сердечно-сосудистых функций у крыс различных генетических линий в условиях эмоционального стресса / Е.А. Юматов и др. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -1979. -Т.29, №5. С.1052-1059.

140. Участие факторов адгезии в процессах обучения и памяти у взрослых животных / В.В. Шерстнев и др. // Тр. Науч. совета РАМН по экспериментальной и прикладной физиологии. 1996. - Т.6. - С.91-101.

141. Фактор устойчивости к эмоциональному стрессу в мозге крыс / Е.А. Юматов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1982. №6. -С.21-23.

142. Федянина Н.Г. Роль пептида, вызывающего дельта-сон, в механизмах реакций самораздражения и избегания: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Г. Федянина. М.,1987. - 23с.

143. Фурдуй Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов / Ф.И. Фурдуй. Кишинев: Штиинца, 1986.

144. Хватова Е.М. Влияние пептида, индуцирующего дельта-сон, и каталитические свойства митохондриальной малатдегидрогеназы мозга / Е.М. Хватова, М.Р. Гайнуллин, И.И. Михалева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - Т.СХ1Х, №2. -С. 141-143.

145. Худоерков P.M. Цитохимические и морфологические изменения нейронов головного мозга под влиянием пептида 5 -сна / P.M. Худоерков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, №7.- С.98-100.

146. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е. Миндалевидный комплекс мозга / С.А. Чепурнов, Н.Е. Чепурнова. М.: Изд-во МГУ, 1981.

147. Шаляпина В.Г. Роль кортикотропин-рилизинг фактора в нарушении поведения после неизбегаемого стресса у активных и пассивных крыс /

148. B.Г. Шаляпина// Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2005. - Т.55, №2. - С.241-246.

149. Шерстнев В.В. Белки и пептиды в механизмах интегративной деятельности мозга: дис. д-ра мед. наук / В.В. Шерстнев. — М.,1984.-355с.

150. Шерстнев В.В. Естественные олигопептиды и функции центральной нервной системы / В.В. Шерстнев, А.Б. Полетаев, О.Н. Долгов // Успехи физиол. наук. 1979. -Т. 10, №3. -С.66-86.

151. Шерстнев В.В. Исследование роли ангиотензина II в формировании центральных механизмов отрицательных эмоционально-мотивационных состояний / В.В. Шерстнев, В.И. Бадиков // Механизмы системной деятельности мозга. Горькиий, 1978.

152. Шерстнев В.В. Мозгоспецифические пептиды / В.В. Шерстнев // Физиологически активные пептиды. Пущино, 1988. - С.25-33.

153. Шерстнев В.В. Нейроспецифические регуляторные белки генома клеток мозга и системные процессы памяти / В.В Шерстнев // Вестн. РАМН. 1994.- №10. - С.16-19.

154. Шихевич С.Г. Реакция гипофизарно-надпочечниковой системы на стрессорные и иммунные стимулы у серых крыс, селекционируемых по поведению / С.Г. Шихевич, И.Н. Оськина, И.З. Плюснина // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. -Т.88, №6. -С.781-788.

155. Шулейкина К.В. Системная организация пищевого поведения / К.В. Шулейкина. М.: Наука, 1971.

156. Шустанова Т.А. Регуляция дельта-сон индуцирующим пептидом свободнорадикальных процессов в тканях и мембранах эритроцитов крыс при действии холода: автореф. дис. канд. биол. наук / Т.А. Шустанова. -Ростов н/Д., 1999. 24с.

157. Экспериментальный эмоциональный стресс. Прогностические критерии устойчивости, роль олигопептидов / К.В. Судаков и др. // Эмоциональный стресс. Физиологические и медико-социальные аспекты. -Харьков: Прапор, 1990. С. 12-19.

158. Экспрессия гена c-Fos в мозга крыс с различным исследовательским и защитным поведением / П. Бабаи и др. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 2000.- Т.50, №6. -С.966-973.

159. Экспрессия гена c-Fos при эмоциональном стрессе у крыс: блокирующая роль пептида, вызывающего дельта-сон / К.В. Судаков и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - Т.86, №6.- С.617-625.

160. Эмоциональный стресс и уровень мелатонина в крови / Н.К. Малиновская и др. // Вестн. Рос. Академии мед. наук.- 1997.- №7.- С.51-54.

161. Эндогенные пептиды в организации соматовегетативных реакций при гипоталамической стимуляции / В.И. Бадиков и др. // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова,- 1985.- №7.- С.840-847.

162. Эффект пептида дельта-сна и серотонина на нейроны змеи / Л.Д Карпенко и др. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 1994.- Т.44, №2.- С.342-347.

163. Эффекты активации глутаматных ионотропных связей нейронов сенсомоторной коры при условном рефлексе / В.М. Сторожук и др. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2002. -Т.52, №3. -С.292-301.

164. Эффекты дельта-сон индуцирующего пептида во время ишемического повреждения мозга крыс / А.А. Шандра и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. -Т.83,вып.3. - С.95-99.

165. Эффекты ноотропных агентов на импульсную активность нейронов коры головного мозга / В.В. Яснецов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т.64,№6. - С.3-6.

166. Юматов Е.А. Микроионофоретическое исследование химической чувствительности нейронов медиального гипоталамуса к субстанции Р у крыс / Е.А. Юматов, Е. Быкова // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. -1987. №8. - С. 1052-1056.

167. Юматов Е.А. Нейромедиаторная интеграция эмоционального возбуждения и механизмы устойчивости к стрессу / Е.А. Юматов // Вестн. Рос. Акад. мед. наук. 1995. -№11.- С.9-16.

168. Юматов Е.А. Прогнозирование устойчивости к эмоциональному стрессу на основе индивидуального тестирования поведения / Е.А. Юматов, О.А. Мещерякова // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -1990. Т.40, №3. - С.525-532.

169. Юматов Е.А. Прогностические критерии ориентировочно-исследовательской активности животных / Е.А. Юматов // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / под ред. К.В. Судакова, В.И. Петрова. Волгоград. 1997.

170. Юматов Е.А. Системный подход как концептуальная основа исследования эмоциональных стрессов / Е.А. Юматов // Вестн. акад. мед. наук СССР. 1982. - №2. - С.63-69.

171. Юматов Е.А. Физиологически адекватная экспериментальная модель агрессии и эмоционального стресса / Е.А. Юматов, Е.И. Певцова, JI.A. Мезенцева // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -1988. Т.38,№.2 - С.350-354.

172. Юматов Е.А. Химическая чувствительность нейронов к норадреналину при иммобилизационном стрессе у крыс / Е.А. Юматов, Е.А. Кияткин // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1983. - Т.ЗЗ, №6. - С.1128-1134.

173. Юматов Е.А. Центральные нейрохимические механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу: дис. д-ра мед. наук / Е.А. Юматов. М., 1986. -411с.

174. Юматов Е.А. Центральные пептидэргические механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу / Е.А. Юматов // Эмоциональный стресс. Физиологические и медико-социальные аспекты. Харьков: Прапор, 1990. - С.43-54.

175. A comparative analysis of learning and exploratory behavior of rats with varying resistance to stressor influences and the level of brrain monoamines / K.Yu Ismailova et al. // Neurosci. Behav. Physiol. 1993. - Vol.23,№4. -P.336-343.

176. A comparison of two immediate-early genes, c-fos and NGFI-B, as markers for functional activation in stress-related neuroendocrine pathways / R.K.W. Chan et al. //J. Neuroscience. -1993. Vol.13. - P.5126-5138.

177. A defect in nurting in mice lacking the immediate early gene fos В / J.R. Brown et al. // Cell -1996. Vol.66. - P.297-309.

178. A naturally occurring delta-EEG enhancing nonapeptide in rabbits / G.A. Schoenenberger et al. // Pflugers archives. 1977. - Vol.369. - P.99-109.

179. A negative correlation between the induction of long-term potentiation and activation of immediate early genes / S.S. Schreiber et al. // Mol. Brain res. -1983.- Vol.51. -P.199-205.

180. Activation of fos in mouse amygdala by local infusion of norepinephrine or atipamezole / E.A. Stone et al. // Brain res. 1997. - Vol.778. - P. 1-5.

181. Activation of immediate early genes after acute stress / S.S. Schreiber et al. // Neuroreport. 1991. - Vol.2,№1. - P.17-20.

182. Additional evidence that small amounts of a peptide can cross the blood-brain barrier / A.J. Kastin et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1979. -Vol.11.-P.719.

183. Adelman G. Encyclopedia of neurosciences / G. Adelman; ed.: G.Adelman. 1987.

184. Adenosine A2a receptor agonists increase Fos-like immunoreactivity in mesolimbic areas / A. Pinna et al. // Brain res. 1997.- Vol.759. - P.41-49.

185. Adrenergic receptors mediate changes in c-fos mRNA levels in brain / R.M. Gubits et al. // Brain Res. Molecular Brain Res. 1989. - Vol.6,№l. - P.39-45.

186. Akbulut K.G. The effects of melanotonin on humoral immune responses of young and aged rats / K.G. Akbulut, В Goniil., H. Akbulut // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P.146.

187. Alcohol selectivity attenuates stress-induced c-fos expression in rat hippocampus / A.E. Ryabinin et al. // J. Neurosci. 1995.- Vol.15. - P.721-730.

188. An evaluation of gamma-glutamyl dipeptide derivatives as antagonists of amino acid-induced Na+ fluxes in rat striatum slices / N.Tal et al. // J. Neurochem. 1982. - Vol.39. - P.574-576.

189. Anand B.C. Circulatory and respiratory changes induced by electrical stimulation of the limbic system / B.C. Anand, S. Dua // J. Neurophysiol. -1959.-Vol.19.-P.393-400.

190. Anochin K.V. C-fos gene expressions in the mice brain after active avoidance learning / K.V. Anochin, A.E. Ryabinin // Abstracts of the 14th Annual Meeting of the European Neuroscience Association.- Cambrige, 1991. P.296.

191. Anochin K.V. Expressions of c-fos and c-jun genes in the neocortex and hippocampus of mice after passive avoidance learning / K.V. Anochin, A.E. Ryabinin // International Journal of Memory. 1993. - Vol.1. - P.67-70.

192. Arachidonic acid induces c-jun gene expression in stromal cells stimulated by interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha: evidence for a tyrosine-kinase-dependent process / M.T. Rizzo et al. // Blood. 1995. - Vol.86,№8. -P.2967-2975.

193. Archer J. Tests for emotionality in rats and mice: a review / J. Archer // Anim. Behav. 1973. - Vol.21, №2. - P.205-235.

194. Attenuation of Fos-like immunoreactivity in the trigeminal nucleus caudalis following trigeminovascular activation in the anaesthetised guinea-pig / J.S. Clayton et al. // Brain res. 1997. - Vol.775. - P.74-80.

195. Auger A.P. Progesterone enhances an estradiol-induced increase in Fos immunoreactivity in localized regions of female rat forebrain / A.P. Auger, J.D. Blaustein // J. Neurosci. 1995. - Vol.15. - P.2272-2279.

196. Autoregulation of fos: the dyad symetry element as the major target of repression / H. Konig et al. // EMBO Journ. 1989. - Vol.8. - P.2559-2559.

197. Babaei P. Stress-induced c-fos expression in the rat brain is individual-typological dependent / P. Babaei, K.V. Sudakov // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl. 1).-P.221.

198. Bading H. Regulation of gene expression in hippocampal neurons by distinct calcium signaling pathways / H. Bading, D.D. Ginty, M.E. Greenberg // Science. -1993. Vol.260. - P. 181-186.

199. Banks W.A. DSIP crosses the blood-brain barrier in dogs: some correlation with proteine binding / W.A. Banks, A.J. Kastin, D.H. Coy // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol.17, N.5. - P.l009-1014.

200. Barker J.L. Physiological roles of peptides in the nervous system. / J.L. Barker // Peptides in neurobiology.- New York;London: Plenum Press, 1977. -P.295-343.

201. Barman S.M. Differential effects of an NMDA and non-NMDA receptor antagonist on medullary lateral tegmental field neurons / S.M. Barman, M.S. Orer, G.L. Gebber // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Сотр. Physiol. -2002.-Vol.282.-P.100-113.

202. Basal expression of the inducible transcription factors c-Jun, JunB, JunD, c-Fos, FosB, and Krox-24 in the adult rat brain / T. Herdegen et al. // J. Сотр. Neurol. 1995. - Vol.354,№1. - P.39-56.

203. Beck C.H. Acute treatment with antidepressant drugs selectively increases the expression of c-fos in the rat brain / C.H. Beck // J. Psychiatry-Neurosci. -1995. -Vol.20, №l.-P.25-32.

204. Beck C.H. Conditioned fear-induced changes in behavior and in the expression of the immediate early gene c-fos: with and without diazepam pretreatment / C.H. Beck, H.C. Fibiger // The Journal of Neurosci. -1995. -Vol.15. P.709-720.

205. Behavioral profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behavior / G. Liebsch et al. // Behav. Brain res. 1998. -Vol.94. -P.301-310.

206. Behavioural and intestinal responses to novelity in rats selected for divering reactivity in the open field test / R. Stam et al. // Behav. Brain res. 1997. -Vol.88,№2. - P.231-238.

207. Bjartell A. Immunoreactive delta sleep-inducing peptide in the rat hypothalamus, pituitary and adrenal gland: effects of adrenalectomy / A. Bjartell, F. Sundler, R. Ekman // Horm Res.- 1991.- Vol. 36.- P.52-62.

208. Blizard D. Autonomic reactivity in the rat: effects of genetic selection for emotionality / D.Blizard // J. Compar. and Physiol. Psychol. 1971. - Vol.76. -P.282.

209. Bonaz B. Abdominal surgery induces Fos immunoreactivity in the rat brain / B. Bonaz, V. Plourde, Y.Tache // J. Сотр. Neurol. 1994. - Vol.349. - P.212-222.

210. Bonaz B. Water-avoidance stress-induced c-fos expression in the rat brain and stimulation of fecal output: role of corticotropin-releasing factor / B. Bonaz, Y. Tache // Brain-Res. 1994. - Vol.641, №1. - P.21-28.

211. Brain corticosteroid and neurosteroid receptors and emotional stress / B. Bohus et al. // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P.220.

212. Buckingham J.C. Stress and neuroendocrine-immune axis / J.C. Buckingham // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P. 144.

213. Bullitt E. Expression of c-fos protein as a marker for neuronal activity following noxious stimulation in the rat / E. Bullitt // J. Сотр. Neurol. 1990. - Vol.296.-P.517-530.

214. Carter D.A. Neurotransmitter-stimulated immediate early gene responses are organized through differential post-synaptic receptor mechanisms / D.A. Carter//Mol. Brain res. 1992. - Vol.16. - P. 111-118.

215. C-fos expression as a molecular marker in corticotropin-releasing factor-induced seizures / F. Marrosu et al. // Synapse. 1996. - Vol.24,№3. - P.297-304.

216. C-fos gene expression in the rat brain after different stressful stimuli / S. Barabanova et al. // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P.147.

217. C-fos immunoreactivity in the brain following electrical or chemical stimulation of the medial hypothalamus of freely moving rats / M.C. Silveira et al. // Brain Res. 1995. - Vol.674,№2. - P.265-274.

218. C-fos mRNA, Fos, and Fos related antigen induction by hypertonic saline and stress / F.R. Sharp et al. // J. Neuroscience. 1991. - Vol.11. - P.2321-2331.

219. Chiang C.H. Effects of pH, electric current, and enzyme inhibitors on iontophoresis of delta sleep-inducing peptide / C.H. Chiang, C.H. Shao, J.L. Chen // Drug Dev Ind Pharm .-1998. Vol.24. - P.431-438.

220. Cholecystokinin induces Fos expression in catecholaminergic neurons of the macaque monkey caudal medulla / D.A. Schreihofer et al. // Brain Res. -1997.-Vol.770.-P.37-44.

221. Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons / A. Vyas et al. // J. Neurosci. 2002. -Vol.22,Iss. 15.- P.6810-6818.

222. Clements J.D. Transmitter timme-course in the synaptic cleft: its role in central synaptic function / J.D. Clements // Trends Neurosci. -1996. -Vol.19. -P.163-171.

223. Cochran B.H. Regulation of immediate early gene expression / B.H. Cochran // NIDA-Res-Monogr. 1993. - Vol.125. - P.3-24.

224. Coco M.L. Differential expression of c-fos in coping and non coping rats / M.L. Coco, J.M. Weiss // Abstracts society for Neuroscience, 25th Annual meeting. 1995. - Vol.21, Part 1. - P.6.

225. Cohen D.R. Transcriptional activation and repression by Fos are independent functions independent functions / D.R. Cohen, T. Curran. // Mol. Cell. Biol. 1990. - Vol.10. - P.4243-4255.

226. Comparison of the effects of DSIP and SP 1-11 on stress-induced chronic sleep disorders in rats / E. Wachtel et al. // Pharmazie. 1987. - Vol.42,№ 3. -P.188-190.

227. Conditioned-fear stress increases Fos expression in monoaminergic and GABAergic neurons of the locus coeruleus and dorsal raphe nuclei / Y. Ishida et al. // Synapse. 2002. - Vol.45,Iss.l. - P.46-51.

228. Consolidation of transient ionotropic glutamate signals through nuclear transcription factors in the brain / Y. Yonedo et al. // Progress in Neurobiology. 2001. - Vol.63, Iss. 6. - P. 697 - 719.

229. Cooper J.R., Bloom F.E. and Roth R.H. The Biochemical Basis of J.R., Cooper F.E. Bloom and R.H. Roth // Neuropharmacology. 7th edn. Edition.-Oxford: Univ. Press, 1996.

230. Corticosteroid regulation of IL-1 receptors in the mouse hippocampus: effects of glucocorticoid treatment, stress, and adrenalectomy / C. Betancur et al. // Neuroendocrinology. 1994. - Vol.59,№2. - P. 120-128.

231. Cotman C.W. Excitatory amino acids in the brain focus on NMDA receptors / C.W. Cotman, L.L. Iverson // Trends Neurosci. -1987.- Vol.10. P.263-272.

232. Curran T. Fos and Jun: The AP-1 connection / T. Curran, B.R. Franza Jr. // Cell. 1988. - Vol.55. - P.395-397.

233. Curran T. Fos: an immediate-early transcription factor in neurons / T. Curran, J.I. Morgan //J-Neurobiol. 1995. - Vol.26,№3. - P.403-412.

234. Cycloheximide prevents kainate-induced neuronal death and c-fos expression in adult rat brain / S.S. Schreiber et al. // J. Mol. Neuroscience. -1993.-Vol.4.-P. 149-159.

235. Davis M. Are different parts of the extended amygdala involved in fear versus anxiety? / M. Davis // Biol. Psychiatry. 1998. - Vol.44. - P. 1239-1247.

236. Davis M. Neurobiology of fear responses: the role of the amygdala / M. Davis // J .Neuropsychiatry Clin, neurosci. -1997. Vol.9. - P.382-402.

237. De Wied D. // Peptides in neurobiology / ed. H. Gainer.- N.Y: Plenum, 1977.-P. 397-448.

238. De Wied D. Effects of peptide hormones on behavior / D. De Wied // Neuropeptides, Basics and Perspectives / ed.: D.De Wied .- 1990. P. 1-44.

239. Dean C. Mapping of carotid baroreceptor subtype projections to the nucleus tractus solitarius using c-fos immunohistochemistry / C. Dean, J.L. Seagard // Brain res. 1997. - Vol.758. - P.201-208.

240. Delta sleep inducing peptide (DSIP): effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia / E.M. Khvatova et al. // Peptides. 2003. - Vol.24. - P.307-311.

241. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): EEG and motor activity in rabbits following intravenous administration / M. Monnier et al. // Neuroscience letters. 1977.-P.9-13.

242. Delta sleep-inducing peptide andits tetrapeptide analogue alleviate severity of metaphit seizures / O. Stanojlovic et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. -2004. -Vol.77,Iss.2. P.227-234.

243. Delta sleep-inducing peptide in normal humans and in patients with sleep apnea and narcolepsy / A.N. Vgontzas et al. // Peptides. 1995. - Vol. 16,№6. -P.l 153-1156.

244. Delta sleep-inducing peptide in the rat brain: an immunohistological microscopic study / J Constantinidis et al. // Neuropsychobiology -1983.-Vol.l0.-P.94-100.

245. Delta sleep-inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress / K.V. Sudakov et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. USA.- 1995 -Vol.771.-P.240-251.

246. Delta-sleep inducing peptide (DSIP) and ACTH (4-10) analogue influence Fos-induction in the limbic structures of the rat brain under emotional stress / K.V. Sudakov et al. // Stress. 2001. - Vol.4, № 2. - P. 143-153.

247. Delta-sleep-inducing peptide reduces CRF-induced corticosterone release / M.V. Graf et al. //Neuroendocrinology. 1985. - Vol.41. - P. 353-356.

248. Denenberg V.H. Open field behavior. What does it mean? / V.H. Denenberg //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1969. - Vol.159, Pt.3. - P.852-859.

249. Desensitization of Fos protein induction in rat striatum and nucleus accumbens folowing repeated administration of A9-tetra hydrocannabinol / A. Miyamoto et al. // Brain res. 1997. - Vol.763. -P.137-140.

250. Design and investigation of an ACTH(4-10) analogue lacking D-amino acids and hydrophobic radicals / I.P. Ashmarin et al. // Neurosci. Res. Commun. -1995. Vol.16,№2. - P. 105-112.

251. Different effects of delta-sleep-inducing peptide on arginine-vasopressin and ACTH secretion in normal men / P. Chiodera et al. // Horm Res. -1994.-Vol.42. P.267-272.

252. Differential expression of fos family and jun family mRNAs in the rat hypothalamo-pituitary-adrenal axis after immobilization stress / E. Senba et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1994. - Vol.24,№ 1-4. - P.283-294.

253. Differential regulation by MK801 of immediate-early genes, brain-derived neurotrophic factor and trk receptor mRNA induced by a kindling after-discharge. / P.E. Hughes et al. // Molecular brain research. 1998.- Vol.53, Iss.1-2. - P. 138-151.

254. Dishman R.K. Brain monoamines, exercise, and behavioral stress: animal models / R.K. Dishman // Med. Sci. Sports Exerc. 1997. - Vol.29,№l. - P.63-74.

255. Distribution and specific binding of 3H-DSIP / M.V. Graf et al. // Experientia. -1981. Vol.37,N.6. - P.625-627.

256. Distribution of delta sleep-inducing peptide in the newborn and infant human hypothalamus: an immunohistochemical study / M. Najimi et al. // Biol. Res. 2001. - Vol.34. - P.31-42.

257. Distribution of the delta sleep-inducing peptide in the brain of rabbits: study by immunofluorescence / Charnay et al. // С R Acad Sci III. -1988.- Vol.306. P.529-535.

258. Dizocilpine maleate, an n-methyl-D-aspartate antagonist, inhibits dipsogenic responses and c-fos expression induced by intracerebral infusion of angiotensin II / Z. Xu et al. // Neuroscience. 1997. - Vol.78,№l. - P.203-214.

259. Dragunovv M. Axotomized medial septal-diagonal band neurons express Jun like immunoreactivity / M. Dragunow // Mol. Brain Res. 1992. - Vol.15. -P. 141-144.

260. Dragunow M. Localization and induction of c-fos protein-like immunoreactive material in the nuclei of adult mammalian neurons / M. Dragunow, H.A. Robertson // Brain res. 1988. - Vol.440. - P.252-260.

261. Dragunow M. The use of c-fos as a metabolic marker in neuronal pathway tracing / M. Dragunow, R. Faull // J. Neurosci. Methods. 1989. - Vol.29. -P.261-265.

262. Dudai Y. The neurobiology of memory. Concept, finding, trends / Y. Dudai.- Oxford: Univ. Press, 1989. -340p.

263. Dunbar F. Psychosomatic diagnosis / F. Dunbar. New York; London, 1945.

264. Duncan G.E. Topographic patterns of brain activity in response to swim stress: assesment by 2-deoxyglucose uptake and expression of fos like immunoreactivity / G.E. Duncan, K.B. Johnson, G.R. Breese // J. Neurosci. -1993.- Vol.13. P.3932-3943.

265. Early induction of c-fos precedes increased expression of corticotropin-releasing factor messenger ribonucleic acid in the paraventricular neurons afterimmobilisation stress / Т. Imaki et al. // Endocrinology. 1992. - Vol.131. -P.240-246.

266. Effect of early experience on behavior and immune response in the rat / S. Von Hoersten et al. // Physiol. Behav. 1993. - Vol.54,№5. - P.931-940.

267. Effects of delta-sleep-inducing peptide on NMDA-induced convulsive activity in rats / A.A. Shandra et al. // Neuroscibehavphysiol. 1998. -Vol.28. - P.694-697.

268. Effects of early experience on c-fos gene expression in the chick forebrain / K.V. Anochin et al. // Brain res. 1991. - Vol.544. - P. 101.

269. Effects of MK-801 and electroconvulsive shock on c-Fos expression in the rat hippocampus and frontal cortex / Y.M. Ahn et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -2002. Vol.26, №3. - P.513-517.

270. Effects of the novelty or familiarity of visual stimuli on the expression of the immediate early gene c-fos in rat brain / X.O. Zhu et al. // Neurosci. 1995.- Vol.69,N3. P.821-829.

271. Egawa-Tsuzuki T. et al. // Exp. Neurol. 2004. -Vol.l86,№l. - P.89-98.

272. Entry of the synthetic ACTH (4-10) analogue into the rat brain following intravenous injection / V.N. Potaman et al. // Neuroscience Letters. 1991. -Vol.127.-P. 133-136.

273. Ericsson A. A functional anatomical analysis of central pathways subserving the effects of interleukin-1 on stress-related neuroendocrine neurons / A. Ericsson, K.J. Kovacs, P.E. Sawchenko // J Neurosci. 1994. - Vol. 14,№2. -P.897-913.

274. Espinoza S. Retinotopic organization of striate and extrastriate visual cortex in the hooded rat / S. Espinoza, H.Thomas // Brain res. 1983. - Vol.272, №1.- P.137-144.

275. Evidence for a role of delta-inducing peptide in slow-wave sleep and sleep-related growth gormone release in the rat / K.S Iyer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). 1988. - Vol.85. - P.3653-3656.

276. Evidence for multiple activators for stress-activated protein kinase/c-Jun amino-terminal kinases. Existence of novel activators / T. Moriguchi et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270,№22. - P.l2969-12972.

277. Excitatory action of some aspartate- and glutamate-containing dipeptides after intracerebroventricular injection in mice / A.P. Garyaev et al. // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol.197, Iss. 2-3. - P.157-160.

278. Exiatory amino-acid receptor activation produces a selective and long-lasting modulation of gene expression in hippocampal neurons / E.R. Jakoi et al. // Brain res. 1992. - Vol.582. - P.282-290.

279. Expression of c-Fos immunoreactivity in transmitter-characterized neurons after stress / S. Ceccatelli et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. -Vol.86. - P.9569-9573.

280. Expression of c-fos in regions of the basal limbic forebrain following intracerebroventricular corticotropin-releasing factor in unstressed or stressed male rats / F.J. Arnold et al. // Neuroscience. 1992. - Vol.51, №2. - P.377-390.

281. Felszeghy K., Sasvari M., Nyakas C. // Horm. Behav. 1993. - Vol.27,№ 3. - P.380-396.

282. Fos and jun in rat central amygdaloid nucleus and paraventricular nucleus after stress / J. Honkaniemi et al. // Neuroreport. 1992. - Vol.3,№10. -P.849-52.

283. Fos-like immunoreactivity in the rat hypothalamic-pituitary axis after immobilization stress / J. Kononen et al. // Endocrinology. 1992. -Vol.130,№5. - P.3041-3047.

284. Functional classification of antidepressants based on antagonism of swim stress-induced fos-like immunoreactivity / G.E. Duncan et al. // J. Pharmacol.Exp.Ther. 1996.- Vol.277,№2. - P. 1076-1089.

285. Gajate C. et al. // Biochem. and Biophys. Res. Commun. -1996. Vol.218, №1. - P.267-272.

286. Galeeva A.Yu. Emotional stress has no effects in rats with active coping style / A.Yu. Galeeva, D.A. Zhukov // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P.222.

287. Genetically determined differences in noradrenergic input to the brain cortex: a histochemical and biochemical study in two inbred strains of mice / B. Berger et al. //Neuroscience. 1979. - Vol.4,№7. - P.877-888.

288. Ghosh A. Learning more about NMDA-receptor regulation / A. Ghosh // Science. 2002. - Vol.295. - P.449-451.

289. Gibbs R.B. Nerve growth factor induces Fos-like immunoreactivity within identified cholinergic neurons in the adult rat basal forebrain / R.B. Gibbs, C. Martynowski // Brain Res. 1997. - Vol.753. - P. 141-151.

290. Giovanelli L. Oxytocin neurons in the rat hypothalamus exhibit c-fos immunoreactivity upon osmotic stress / L. Giovanelli, P. Shirmami, G.F. Jirikowski //Brain res. 1990. - Vol.531. - P.299-303.

291. Givalois L. Concomitant changes in CRH mRNA levels in rats hippocampus and hypothalamus following immobilization stress / L. Givalois, S. Arancibia, L. Tapia-Arancibia//Molecular brain research. 2000. - Vol.75. - P. 166-171.

292. Glycyl glutamine, an inhibitory neuropeptide derived from beta-endorphin / D.C. Parish et al. //Nature. 1983. - Vol.306,Iss. 5940. - P.267-270.

293. Gomez R.E. Open field behavvior and cariovascular responses to stress in normal rats / R.E. Gomez, G. Pirra, M.A. Cannata // Physiol. Behav. 1989. -Vol.45. - P.767-769.

294. Gorbunova A.V. Monoamines in locus coeruleus and stability of animals under emotional stress / A.V Gorbunova // Pathophysiology: abstracts of the

295. International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). -P.222.

296. Gottesmann C. The neurophysiology of sleep and waking: intracerebral connections, functioning and ascending influences of the medulla oblongata / C. Gottesmann // Progress in Neurobiology. 1999. - Vol.59,Iss. 1. - P. 1-54.

297. Graf M.V. Delta-sleep inducing peptide (DSIP): an update / M.V. Graf, A.J. Kastin // Peptides. 1986. - Vol.7, №7. - P.l 165-1187.

298. Graf M.V. DSIP-like material exists in peripheral organs of rats in large dissociable form / M.V. Graf, A.J. Kastin // Proc. Soc. Biol. And Med. 1984. - Vol. 177,N.I.-P. 197-204.

299. Growth factors and membrane depolarization activate distinct programs of early response gene expression dissociation of fos and jun induction / D.P. Bartel et al. // Genes Dev. -1989. Vol.3. - P.304-313.

300. Guldenaar S.E. Double immunofluorescence staining of Fos and Jun in the hypothalamus of the rat / S.E. Guldenaar, K. Wang, J.T. McCabe // Cell Tissue Res. 1994. - Vol.276,№l. - p.l-6.

301. Hall C.S. Emotional behavior in the rat I. Defecation and urination as measures of individual differences of emotionality / C.S. Hall // J. Сотр. Psychol. 1936. - Vol.18. - P. 385-403.

302. Hall C.S. Emotional behavior in the rat III. The relationship between emotionality and ambulatory activity / C.S. Hall // J. Сотр. Psychol. 1936. -Vol.22. - P. 345-352.

303. Hanada R.J. Induction of c-fos in the brain and anterior pituatary gland by a novel enviroment / R.J. Hanada, K.M. Nunley, M.R. Bollnow // Neuroreport. -1993.-Vol.9.-P.1079-1082.

304. Harbuz M.S. Dissociation between c-fos mRNA in the paraventricular nucleus and corticosterone secretion in rats with adjuvant-induced arthritis / M.S. Harbuz, D.S. Jessop //J. Endocrinol. 1999. -Vol. 163,Iss. 1. - P. 107-113.

305. Herschman H.R. Extracellular signals, transcriptional responses and cellular specificity / H.R. Herschman // Trends Pharmacol. Sci. 1989. - Vol.14. -P.455-458.

306. Hirsjarvi P.A. Effects of light and noise test stimuli on the open-field behavior of Wistar rats / P.A. Hirsjarvi, M.A. Junnila // Scandinavian Journal of Psychology. 1986. - Vol.27. - P.311-319.

307. Hirsjarvi P.A. Gentled and non-handled rats in a stressful open-field situation; differences in performance / P.A. Hirsjarvi, M.A. Junnila, T.U. Valiaho // Scandinavian Journal of Psychology. 1990. -Vol.31,№4. - P.259-265.

308. Hoesli E. Autoradiographic localization of binding sites for the H3-DSIP on neurons of cultured rat brainstem / E. Hoesli, G.A. Schoenenberger, E. Hoesli // Brain. Res. 1983. - Vol.279,N.3. - P.374-376.

309. Hoffman G.E. C-fos and related immediate early gene products as markers of activity in neuroendocrine systems / G.E. Hoffman, M.S. Smith, J.G. Verbalis // Front. Neuroendocrinol. 1993. - Vol. 14,№3. - P. 173-213.

310. Honkaniemi J. Colocalization of peptide-a tyrosine hydroxilase-like immunoreactivities with Fos-immunoreactive neurons in rat central amygdaloid nucleus after immobilization stress / J. Honkaniemi // Brain res. -1992.-Vol.598.-P.107-113.

311. Hosli E. Autoradiographic localization of binding sites for the delta sleep-inducing peptide (3H.DSIP) on neurons of cultured rat brain stem / E. Hosli, G.A. Schoenenberger, L. Hosli // Brain Res- 1983.- Vol.279. P.374-376.

312. Hosli E. Cellular localization of binding sites for 3H-DSIP on neurones of cultured rat brain stem / E. Hosli, G.A. Schoenenberger, L. Hosli // Eur. Neurol. 1984.- Vol.23. - P.317-320.

313. Hsu S. Use of avidin-biotin-peroxidase complex (ABC) in immunoperoxidase techniques: a comparison between ABC and unlabelledantibody (PAP) procedures / S. Hsu, L. Raine, H. Fanger // J. Histochem. Cytochem. 1981. - Vol.29. - P.577-580.

314. Ни B. Functional N-methyl-D-aspartate and non- N-methyl-D-aspartate receptors are expressed by rat supraoptic neurosecretory cells in vitro / B. Hu, C. Bourgue//J. Neuroendocrin. 1991. - Vol.3. - P.509-514.

315. Huang C.C. An investigation into signal transduction mechanisms involved in insulin-induced long-term depression in the CA1 region of the hippocampus / C.C Huang, C.C. Lee, K.S. Hsu // J. Neurochem. 2004. - Vol.89,№l. -P.217-231.

316. Hughes P. Induction of immediate-early genes and the control of neurotransmitter-regulated gene expression within the nervous system / P. Hughes, M. Dragunow// Pharmacol. Rev. 1995. - Vol.47. - P. 133-178.

317. Hughes R.N. Effect of experimenter and test location novelity on nonspecific activity in rats and its modification by metamphetamine / R.N. Hughes, I.J. Beveridge // New Zealand Psychologists. 1980. - Vol.9. - P.15-18.

318. Human plazma DSIP decreases at the inhibition of sleep at different circadian times / E. Seifritz et al. // Peptides. 1995. - Vol. 16,№8. - P. 14751481.

319. Hunt S.P. Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons / S.P. Hunt, A. Pini, G. Evan // Vol.328. P.632-634.

320. Hyper-Reactive hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis in rats bred for high anxiety-related behaviour / R. Landgraf et al. // Journal of Neuroendocrinology. 1999. - Vol.11. - P.405-407.

321. Identification of fos target genes by the use of selective induction systems / S. Braselmann et al. //J.Cell. Sci. Suppl. -1992.-Vol.16. P.97-109.

322. Immediate-early genes, kindling and long-term potentiation / M. Dragunow et al. //Neurosci. Biobehav. Rev. -1989. Vol.13. - P.301-313.

323. Immunohistochemical distribution of delta sleep inducing peptide in the rabbit brain and hypophysis / Y. Charnay et al. // Neuroendocrinology -1989.- Vol.49.-P. 169-75.

324. Induction and desensitization of the c-fos mRNA response to nicotine in rat brain / B.M. Sharp et al. // Mol. Cell. Neurosci. 1993. - Vol.4. - P. 199-208.

325. Induction and habituation of c-fos and zif/268 by acute and repeated stressors / Y. Watanabe, E. Stone, B.S. McEwen // Neuroreport. 1994. -Vol.5.-P.1321-1324.

326. Induction and habituation of immediate early gene expression in rat brain by acute and repeated restraint stress / K.R. Melia et al. // Journal of Neuroscience. 1994. - Vol. 14,№10. - P.5929-5938.

327. Induction of c-fos immunoreactivity in the rat forebrain by conditioned and unconditioned aversive stimuli / M.A. Pezzone et al. // Brain res. 1992. -Vol.597. -P.41-50.

328. Induction of c-fos mRNA in rat brain by conditioned and unconditioned stressors / M.A. Smith et al. // Brain Res. 1992. - Vol.578. - P.135-141.

329. Induction of multiple immediate early genes in rat hypothalamic paraventricular nucleus after stress / J. Honkaniemi et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1994. - Vol.25,№3-4. - P.234-241.

330. Induction of the c-fos protooncogene in rat amygdala during unconditioned and unconditioned fear / S. Campeau et al. // Brain res. 1991. - Vol.565. -P.349-352.

331. Induction of tyrosine hydroxylase gene expression by a nonneuronal nonpituitary-mediated mechanism in immobilization stress / B. Nankova et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91,№13. - P.5937-5941.

332. Inescapable footshocks induce progressive and long-lasting behavioural changes in male rats / H.H. Van Dijken et al. // Physiol. Behav. 1992. -Vol.51,№4. - P.787-794.

333. Influence of a 1-h immobilization stress on sleep and CLIP (ACTH(18-39)) brain contents in adrenalectomized rats / C. Bonnet et al. // Brain Res. 2000 - Vol.853,№2. - P.323-329.

334. Interleukin-1 activation of FOS proto-oncogene protein in the rat hypothalamus / S.L. Chang et al. // Brain Res. 1993. - Vol.617. - P.123-130.

335. Interleukin-1, interleukin-6 and tumor necrosis factor activity in thermal injured rats / J. Minic et al. // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P. 157.

336. Intracerebroventricular administration of corticotropin-releasing factor antagonist attenuates c-fos mRNA expression in the paraventricular nucleus after stress / T. Imaki et al. // Neuroendocrinology. 1995. - Vol.61. - P.445-452.

337. Ivinskis I. A study of the validity of open-field measures / I. Ivinskis // Austr. J Psychol. 1970. - Vol.22. - P.175-183.

338. Iyer K.S. Delta-sleep inducing peptide (DSIP) stimulates the release of LH but not FSH via a hypothalamic site of action in the rat / K.S. Iyer, S.M. McCann // Brain Res. Bull. 1987. - Vol. 19,№5. - P.535-538.

339. Iyer S.K. Delta sleep-inducing peptide (DSIP) stimulates growth gormone (GH) release in the rat by hypothalamic and pituitary actions / S.K. Iyer, S.M. McCann // Peptides. 1987. - Vol.8. - P.45-48.

340. Jacobson L. Induction of fos-like immunoreactivity in hypothalamic corticotropin releasing factor neurons after adrenalectomy in the rat / L. Jacobson, F.R. Sharp, M.F. Dallman // Endocrinology. 1990. - Vol.126. -P. 1709-1720.о

341. Joels М. Arginine -vasopressin enhances the responses of lateral septal neurons in the rat to excitatory amino acids and fimbria-fornix stimuli / M. Joels,I.J.A. Urban // Brain Res. 1984. - Vol.3 П.- P.201-209.

342. Joels M. Modulatory actions of steroid hormones and neuropeptides on electrical activity in brain / M. Joels // European Journal of Pharmacology. -2000. Vol.405,Iss.1-3. - P.207-216.

343. Jones A.W. Structure-activity relations of dipeptide antagonists of excitatory amino acids / A.W. Jones, D.A.S. Smith, J.C. Watkins // Neurocsience. 1984. - Vol.l3,N.2.-P.573-581.

344. Joyce M. The appearance of Fos protein-like immunoreactivity in the hypothalamus of developing rats in response to cold ambient temperatures / M. Joyce, G.A. Barr // Neuroscience. 1992. - Vol.49. - P. 163-173.

345. Jun like immunoreactivity in the CNS of the adult rat: basal and transynaptically induced espression of an immediate-early gene / T. Herdegen et al. //Neuroscience. 1991. - Vol.41. - P.643-654.

346. Kaczmarek L. C-fos protooncogene expression and neuronal plasticity / L. Kaczmarek, E. Nikolajew // Acta Neurobiol. Exp. 1990. - Vol.50. - P. 173179.

347. Kaczmarek L. Proto-oncogene c-fos induction in rat hippocampus / L. Kaczmarek, J.A. Siedlecki, W. Danysz // Brain Res. 1988. - Vol.427,№2. -P.183-186.

348. Kaczmarek L. Protooncogene c-fos induction in rat hippocampus / L. Kaczmarek, J.A. Siedlecki, D. Woijciech // Molecular Brain Res. 1988. -Vol.3.-P.183-186.

349. Katz R.J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression / R.J. Katz, K.A. Roth, B.J. Carrol // Neuroscience and biobehavioral reviews. 1981. - Vol.5,№2. - P.247-251.

350. Kaufman G.D. Neurochemical basis of plasticity and adaptation 1. Immediate early gene expression / G.D. Kaufman, A.A. Perachio // Neurochemistry of the vestibular system / ed.: A.J. Beitz.- Press CRC.

351. Khovanskaya T.P. Neurochemical effects of delta sleep inducing peptide under acute emotional stress / T.P. Khovanskaya, E.V. Koplik // Neuroscience.- 1989.- Vol.15. P.l 1-19.

352. Kiyatkin E.A. Modulation of striatal neuronal activity by glutamate and GABA: iontophoresis in awake, unrestrained rats / E.A. Kiyatkin, G.V. Rebec // Brain Res. 1999. - Vol.822,Iss.l-2. - P.88-106.

353. Kononen J. Circadian rhythm in c-fos-like immunoreactivity in the rat brain / J. Kononen, J. Koistinaho, H. Alho // Neurosci. Lett. 1990. - Vol.l20,№l. -P.105-108.

354. Koplik E.V. Restoration of emotional stress reactions in rats following disruption of the limbic structures of the brain by delta-sleep-inducing peptide / E.V. Koplik, K.V. Sudakov // Neurosci Behav Physiol. 1999. - Vol.29,№1.- P.45-51.

355. Kovalzon V.M. Physiological role of the delta sleep-inducing peptide (DSIP) / V.M. Kovalzon // Peptide Science Present and Future / ed.: Y. Shimonishi.- Dordrecht: Kluwer,1999. - P.757-758.

356. Kovalzon V.M. REM-sleep deprivation, stress and emotional behavior in rats / V.M. Kovalzon, V.L. Tsibulsky // Behav.Brain Res. 1984. - Vol.14, N.3. - P.235-245.

357. Kozinets I.A. Interrelations between interleukin 1 production and action under stress / I.A. Kozinets, S.N. Shanin, E.G. Rybakina // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl. 1).-P.l54.

358. Larsen P.J. Functional identification of central afferent projections conveying information of acute "stress" to the hypothalamic paraventricularnucleus / P.J. Larsen, J.D. Mikkelsen // J.Neurosci. 1995. - Vol. 15,№4. -P.2609-2627.

359. Lee S. Induction of c-fos and CRF mRNA by MK-801 in the parvocellular paraventricular nucleus of the rat hypothalamus / S. Lee, C. Rivier, G. Torres / // Brain Res. Mol. Brain. Res. - 1994. - Vol.24,Iss.l-4. - P. 192-198.

360. Li C.Y. Rat cerebellar granule cells are protected from glutamate-induced excitotoxicity by S-nitrosoglutathione but not glutathione / C.Y. Li, T.Y. Chin, S.I-I. Chueh // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2004. - Vol.286,№4. - P.893-904.

361. Lichtensteiger W. Spike activity and histofluorescence correlated in the giant dopamine neurone of Planorbis corneus / W. Lichtensteiger, D. Felix, F. Hefti // Brain res. 1979. - Vol. 170,№2. - P.231-245.

362. Lipid peroxidation in emotional stress in rats. Correlation with open field behavior / A.S. Sosnovsky et al. // Bull. Exp. Biol. Med. 1992. - Vol.l 13. -P.22-29.

363. Liu H.N. Glutamate induces c-fos proto-oncogene expression and inhibits proliferation in oligodendrocyte progenitors: receptor characterization / H.N. Liu, G. Almazan // Eur. J. Neurosci. 1995. - Vol.7,Iss. 12. - P.2355-2363.

364. Luckman S.M. Induction of c-fos expression in hypothalamic magnocellular neurons requires synaptic activation and not simply increased spike activity / S.M. Luckman, R.E. Dyball, G. Leng // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14,№8. -P.4825-4830.

365. Macario A.J.L. Stress genes: an introductory overview / A.J.L. Macario, E.C. de Macario // Stress. 1997. - Vol.l,№3. - P.123-134.

366. Mac Lean P.D. The triune brain in evolution / P.D Mac Lean.- N.Y.: Plenum Press, 1990.-672p.

367. Mapping patterns of c-fos expression in the centra nervous system after seizure / J.L Morgan et al. // Science. 1987. - Vol.237. - P.192-197.

368. Martinez M. Mapping Brain response to social stress in rodents with c-fos expression: a review / M. Martinez, A. Calvo-Torrennt, J. Herbert // Stress. -2002.-Vol.5,№1.-P.3-13.

369. Masserman Y.H. The affective reactions elicited by hypothalamic stimulation / Y.H. Masserman // Psychosom. Med. 1949. - Vol.3. - P.3-10.

370. Matthews D.E. Regulation of protein metabolism during stress / D.E. Matthews, A. Battezzati // Curr. Opin. Gen. Surg. 1993. - P.72-77.

371. Matthies H. In search of cellular mechanisms of memory / I I. Matthies // Progr. In Neurobiology. 1989. - Vol.32. - P.277-349.

372. Mc Ewen B.S. Stress, sex, hippocampal plasticity: relevance to psychiatric disorders. / B.S. McEwen // Clinical Neuroscience Research. 2001. -Vol.l,Iss.l-2. - P. 19-34.

373. McCluskey L.P. Local immune regulation in the central nervous system by substance P vs. glutamate / L.P. McCluskey, L.A. Lampson // Journal of Neuroimmunology. 2001. - Vol.1166. - P.136-146.

374. McEwen B.S. Stressful experience, brain and emotions: developmental, genetic, and hormonal influences / B.S McEwen // The cognitive Neurosciences / ed.: M.S. Gassaniga.- Cambridge: MIT press, 1995. P. 11171135.

375. Mc Ewen B.S. The vulnerability of the hippocampus to protective and destructive effects of glucorticoids in relation to stress / B.S. McEwen, E.A. Gould, R.R. Sakai // Br. J. Psychiatry. 1992. - Vol.160 (Suppl.15). - P.18-24.

376. McKinley M.J. Intravenous angiotensin II induces Fos-immunoreactivity in circumventricular organs of the lamina terminalis / M.J. McKinley, E. Badoer, B.J. Oldfield // Brain res. 1992. - Vol.594. - P.295-300.

377. Mele A. Effects of the NMDA-antagonist, MK-801, on stress-induced alterations of dopamine dependent behavior / A. Mele, S. Cabib, A. Oliverio // Psychopharmacology Berl. 1995. - Vol.ll7,№3. - P.313-317.

378. Mendonca Netto S. Role of hippocampal 5HT1A receptors on elevated plus maze exploration after a single restraint experience / S. Mendonca Netto, F.S. Guimaraes // Behav. Brain Res. 1996. - Vol.77. - P.215-218.

379. Michaelis E.K. Molecular biology of glutamate receptors in the central nervous system and their role in excitotoxicity, oxidative stress and aging / E.K

380. Microglia in degenerative neurological disease / P.L. McGeer et al. // Glia. 1993.-Vol.7.-P.84-92.

381. MK-801 attenuates c-Fos and c-Jun expression after in vitro ischemia in rat neuronal cell culttures but not in PC 12 cells / R. Gerlach et al. // Neurol. Res. 2002. - Vol.24,№7. - P.725-729.

382. Morgan J.I. Calcium as a modulator of the immediate-early gene cascade in neurons / J.I. Morgan, T.Curran // Cell. 1988. - Vol.9. - P.303-311.

383. Morgan J.I. Immediate-early genes: ten years on / J.I. Morgan, T. Curran // Trends. Neurosci. 1995. - Vol. 18,№2. - P.66-67.

384. Morgan J.I. Inducible proto-oncogenes of the nervous system: their contribution to transcription factors and neuroplastisity / J.I. Morgan, T. Curran // Progr. Brain Res. 1990. - Vol.86. - P.287-294.

385. Morgan J.I. Memories of fos / J.I. Morgan, T. Curran 11 Bioassay. 1987. -Vol.7,№6. - P.255-258.

386. Morgan J.I. Role of ion flux in the control of c-fos expression / J.I. Morgan, T. Curran // Nature. 1985. - Vol.322. - P.552-555.

387. Morgan J.I. Stimulus-induced coupling in neurons: role of cellular immediate-early genes / J.I. Morgan, T. Curran // Trends Neurosci. 1989. -Vol.12. -P.459-462.

388. Morgan J.I. Stimulus-transcription coupling in the nervous system: involvement of the inducible proto-oncogenes fos and jun / J.I. Morgan, T. Curran // Ann. Rev. Neurosci. 1991. - Vol.14. - P.421-451.

389. Morinobu S. Chronic antidepressant treatment down-regulates the induction of c-fos mRNA in response to acute stress in rat frontal cortex / S. Morinobu, M. Nibuya, R.S. Duman // Neuropsychopharmacology. 1995. - Vol. 12,№3. -P.221-228.

390. Morris B.J. Stimulation of immediate early gene expression in striatal neurons by nitric oxide / B.J. Morris // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270,№42. -P.24740-24744.

391. Mouse brain c-fos mRNA distribution following a single electroconvulsive shock / J.L. Daval et al. // J. Neurochem. 1989. - Vol.52,№6. - P. 19541957.

392. Nagahara A.H. Age-related changes in c-fos mRNA induction after open-field exposure in the rat brain / A.H. Nagahara, R.J. Handa // Neurobiol. Aging. 1997. - Vol.l8,№l. - P.45-55.

393. Naloxone-precipitated morphine withdrawal elicits increases in c-fos mRNA expression in restrited regions of the infant rat brain / T. Maeda et al. // Jpn. J. Pharmacol. 2002. - Vol.90,№3. - P.270-275.

394. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain / W. Wan et al. // Brain Res. Bull. 1994. -Vol.34,№1.-P.7-14.

395. Non-competitive NMDA receptor antagonists moderate seizure-induced c-fos expression in the rat cerebral cortex / R. Szakacs et al. // Brain res. Bull. -2003. Vol.59,№6. - P.485-493.

396. Noradrenergic activation of immediate early genes in rat cerebral cortex / G. Bing et al. //Molecular Brain Research. -1991. Vol. 11. - P.43-46.

397. Normanton J.R. Comparison of the effects of two 'sleep' peptides, delta sleep-inducing peptide and arginine-vasotocin, on single neurons in the rat and rabbit brain stem / J.R. Normanton., J.P. Gent // Neuroscience. 1983. -Vol.8,Iss.l. - P. 107-114.

398. Noxious colorectal distention induced-c-Fos protein in limbic brain structures in the rat / R.J. Traub et al. // Neurosci. Lett. 1996. - Vol.215,№3. - P.165-168.

399. Okano K. Effects of intrathecally injected glutamate and substance P antagonists on repeated cold stress-induced hyperalgesia in rats / K.Okano, Y. Kuraishi, M. Satoh//Biol. Pharm. Bull. 1995.- Vol.18,№1. - P.42-44.

400. On the origin of extracellular glutamate levels monitored in the basal ganglia of the rat by in vivo microdialysis / M. Herrera-Marschits et al. // Journal of Neurochemistry. -1996. Vol.66,№4. - P. 1726-1735.

401. Open field behavior of rats reared in different social conditions: the effects of stress and imipramine / A. Plaznik et al. // Pol. J. Pharmacol. 1993. -Vol.45,№3. - P.243-252.

402. Oxytocin attenuates stress-induced c-fos mRNA expression in specific forebrain regions associated with modulation of hypothalamo-pituitary-adrenalactivity / R.J. Windle et al. // Journal of Neurosci. 2004. - Vol.24, №12. - P. 2974-2982.

403. Ozawa S. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system / S. Ozawa, H. Kamiya., K. Tsuzuki // Progress in Neurobiology. 1998. - Vol.54.- P.581-618.

404. Pacak K. Stressor Specificity of Central Neuroendocrine Responses: Implications for Stress-Related Disorders / K. Pacak, M. Palkovits // Endocrine Reviews. 2001. - Vol.22, № 4. - P. 502-548.

405. Palkovits M. Organization of the stress response at the anatomical level / M. Palkovits // Prog. Brain Res. 1987. - Vol.72. - P.47-55.

406. Palkovits M. Stress-induced Fos-like immunoreactivity in the pons and medulla oblongata of rats / M. Palkovits, J.S. Baffi, K. Pacak // Stress. 1997.- Vol.1,№3. P.l55-168.

407. Pan B. C-fos expression in the hypothalamo-pituitary system induced by electroacupuncture or noxious stimulation / B. Pan, J.M. Castro-Lopes, A. Coimbra // Neuroreport. 1994. - Vol.5. - P. 1649-1652.

408. Papez J.W. A proposed mechanism of emotion / J.W. Papez // Arch. Neurol. Psychiatry. 1937. - Vol.38. - P.725-743.

409. Paraventricular stimulation with glutamate elicits bradycardia and pituitary responses / D.N. Darlington et al. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol.256. -P.l 12-119.

410. Pare W. Stress ulcer suseptibility and depression in Wistar-Kyoto rats / W. Pare // Physiol. Behav. 1989. - Vol.46. - P.993-998.

411. Pare W.P. Differences in the stress response of Wistar-Kyoto (WKY) rats from different vendors / W.P. Pare, J. Kluczynsky // Physiol. Behav. 1997. -Vol.62,№3. - P.643-648.

412. Pare W.P. Open field, learned helplessness, conditioned defensive burying and forced-swim tests in WKY rats / W.P. Pare // Physiol. Behav. 1994. -Vol.55,№3. P.433-439.

413. Parrott R.F. Stress-induced changes in c-fos immunoreactivity in the porcine brain / R.F. Parrott, S.V. Vellucci // Br. Vet. J. 1994. - Vol. 150,№4. - P.355-363.

414. Parvalbumin- acalbindin-containing neurons express c-fos protein in primary and secondary mirror epileptic foci of the rat neocortex / A. Mihaly et al. // Brain res. 1997. - Vol.761. - P.135-145.

415. Pattern and time course of immediate early gene expression in rat brain following acute stress / W.E. Cullinan et al. // Neuroscience. 1995. -Vol.64,№2. - P.477-505.

416. Paxinos G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, C. Watson.-4th edition.- Academic Press. 1998. P.474.

417. Peng Z.C. A sensitive double immunostaining protocol for Fos-immunoreactive neurons / Z.C. Peng, S. Chen, M. Bentivoglio // Brain Res. Bull. 1995. - Vol.36,№1. - P.101-105.

418. Persistent c-fos expression in the brains of mice with chronic social stress / S. Matsuda et al. // Neurosci. Res. 1996. - Vol.26,№2. - P.157-170.

419. Persistent stress-induced sensitization of adrenocortical and startle responses / R.J. Servatius et al. // Physiol. Behav. 1994. - Vol.56. - P.945-954.

420. Pollard B.J. Delta sleep-inducing peptide / B.J. Pollard, C.J.D. Pomfrett // European Journal of Anaaesthesiology. 2001. - Vol. 18,№7. - P.419-422.

421. Praag H.M. Adapt. Capabilities nervous system / H.M. Praag, W. Verhoeven.- N.Y., 1980. P. 229-252.

422. Preston K. The role of inducible transcription factors in apoptotic nerve cell death / K. Preston // Br. Res. Rev. 1995. - Vol.21. - P. 1-28.

423. Quipazine and light have similar effects on c-fos induction in the rat suprachiasmatic nucleus / R.W. Mayer et al. // Brain res. 1997. - Vol.765. -P.337-342.

424. Raeissi S. In-vitro characterization of blood-brain barrier permeability to delta sleep-inducing peptide / S. Raeissi, K.L. Audus // J. Pharm. Pharmacol. -1989.-Vol.41.-P. 848-852.

425. Rapid increase of an immediate early gene messenger RNA in hippocampal neurons by synaptic NMDA receptor activation / A.J. Cole et al. // Nature. -1989.-Vol.340.-P.474-476.

426. Rea M.A. Local administration of EAA antagonists blocks light-induced phase shifts and c-fos expression in hamster SCN / M.A. Rea, B. Buckley, L.M. Lutton//Am. J. Physiol. 1993. - Vol.265. - P.l 191-1198.

427. Reboucas R.C. Handling and isolation in the three strains of rats affect open field exploration, boarding and predation / R.C. Reboucas, W.R. Schmidek // Physiol. Behav. 1997. - Vol.62,№5. - P.l 159-1164.

428. Reciprocal modulation of corticotropin-releasing factor and interleukin-1 receptors following ether-laparotomy stress in the mouse / T. Takao et al. // Brain Res. 1994. - Vol.660,№l. - P. 170-174.

429. Reduction of oxidative stress by melatonin: physiology versus pharmacology / R.J. Reiter et al. // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P.267.

430. Regional characteristics of stress-induced increases in brain noradrenaline release in rats / M. Tanaka et al. // Pharmacology Biochemistry & Behavior. 1983.-Vol.19.-P.543-547.

431. Regional distribution of substance P in the brain of the rat / M.J. Brownstein et al. // Brain. Res. 1976. - Vol.116,№2. - P.299-305.

432. Regulation of free radical processes by delta-sleep inducing peptide in rat tissues under cold stress / T.A. Shustanova et al. // Biochemistry (Mosc). -2001.-Vol.66.-P.632-639.

433. Relationship of substance P to catecholamines, stress, and hypertension / P. Oehme et al. // J Cardiovasc Pharmacol. 1987. - Vol.lO,Suppl. 1-2. - P. 109111.

434. Renal ischemia enhances electrical activity and Fos protein expression of the rostral ventrolateral medullary neurons in rats / Y.F. Ding et al. // Sheng Li Xue Bao. 2001. - Vol.53, №5. - P.369-374

435. Resistance to emotional stress and cerebral ischemia in rats / E.V. Koplik et al. // Proceedings for Natural Sciences.- Matica Srpska Novi Sad 95. 1998. -P. 17-23.

436. Robertson G.S. D1 and D2 dopamine receptors differentially regulate c-fos expression in striatonigral and striatopallidal neurons / G.S. Robertson, S.R. Vicent, H.C. Fibiger//Neuroscience. 1992. - Vol.49. - P.285-296.

437. Robertson H.A. Immediate early genes, neuronal plastisity and memory / H.A. Robertson // Biochem. and Cell. Biol.- 1992.- Vol.70,№9.- P.729-737.

438. Role of the hypothalamic pituitary adrenal axis in the control of the response to stress and infection / S.M. McCann et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. -2000.-Vol.33.-P.1121-1131.

439. Roth К.A. Stress, behavioural arousal and open field activity a reexamination of emotionality in the rat / K.A. Roth, R.J. Katz // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1979. - Vol.3. - P.247-263.

440. Russell P.A. Effects of repeated testing on rats' locomotor activity in the open field / P.A. Russell, D.J. Williams // Anim. Behav. 1973. - Vol.21. -P.109-112.

441. Rybnikova E.A. Striatal CRH contributes to selecting the behavioral strategy in stress / E.A. Rybnikova, V.G. Shalyapina // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology. 1998. - Vol.5 (Suppl.l). -P.225.

442. Sacculecontribution to immediate early gene induction in the gerbil brainstem with posterior canal galvanic or hypergravity stimulation / Т.Н. Marshburn etal. //Brainres. 1997. - Vol.761. - P.51-58.

443. Sagar S.M. Expression of c-fos protein in brain: metabolic mapping at the cellular level / S.M.Sagar, F.R. Sharp, T. Curran // Science. 1988. - Vol.240. - P. 1328-1331.

444. Saturable mechanism for delta sleep-inducing peptide (DSIP) at the blood-brain barrier of the vascularly perfused guinea pig brain / B.V. Zlokovic et al. // Peptides. 1989. - Vol. 10,№2. - P.249-254.

445. Scheng M. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system / M. Scheng, M.E. Greenberg // Neuron. 1990. -Vol.4. - P.477-485.

446. Schoenenberger G.A. Characterization, properties and multivariate functions of delta-sleep-inducing peptide (DSIP) / G.A. Schoenenberger // Eur Neurol. -1984.-Vol.23.-P.321-345.

447. Schoenenberger G.A., Monnier M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. -Vol.4.-P. 1282-1286.

448. Seizure related changes in the regulation of opioid genes and transcription factors in the dentate gyrus of rat hippocampus / R. Przewlocki et al. // Neuroscience. 1995. - Vol.68,№1. - P.73-81.

449. Sharp F.R. Alterations in gene expression as an index of neuronal injury: heat shock and the immediate early gene response / F.R. Sharp, S.M. Sagar // Neurotoxicology. 1994. - Vol. 15,№1. - P.51-59.

450. Sharp F.R. Metabolic mapping with cellular resolution: c-fos and other immediate-early genes in the nervous system / F.R. Sharp, S.M. Sagar, R.A. Swanson //Neuron. 1990. - Vol.4. - P.477-485.

451. Sharp F.R. Metabolic mapping with cellular resolution: c-fos vs. 2-deoxyglucose / F.R. Sharp, S.M. Sagar, R.A. Swanson // Crit. Rev. Neurobiol. 1993.-Vol.7.-P.205-228.

452. Short inescapable stress produces long-lasting changes in the brain-pituitary-adrenal axis of adult male rats / H.H. Van Dijken et al. // Neuroendocrinology. 1993. - Vol.58. - P.57-64.

453. Sohn S. Glutamate neurotoxicity in mouse cortical neurons: atypical necrosis with DNA ladders and chromatin condensation / S. Sohn, E.Y. Kim, B.J. Gwag //Neuroscience Letters. 1998. - Vol.240,Iss.3. - P. 147-150.

454. Somatostatin potently stimulates in vivo striatal dopamine and gamma-aminobutyric acid release by a glutamate-dependent action / G. Hathway et al. //J. Neurochem. 1998. - Vol.70,№4. - P. 1740-1749.

455. Somatostatin stimulates striatal acetylcholine release by glutamatergic receptors: an in vivo microdialysis study / A. Rakovska et al. // Neurochemistiy International. 2002. - Vol.40. - P.269-275.

456. Sosnovsky A.S. Behavioral clusters and the rat brain antioxidant enzymes in immobilization stress / A.S. Sosnovsky, T.S. Balashova, A.A. Kubatiev // Neuroscience. 1993. - Vol.19. - P.141-149.

457. Sosnovsky A.S. Decreased platelet aggregability in rats after immobilisation stress / A.S. Sosnovsky, A.A. Kubatiev // Stress medicine. 1993. - Vol.9. -P.207-214.

458. State-dependent effects of some neuropeptides and neurotransmitters on neuronal activity of the medial septal area in brain slices of the ground squirrel, Citellus undulates / K.I. Zenchenko et al. // Neuroscience- 2000-Vol.96,Iss.4. P. 791-805.

459. Stefanic P. Aspartate and glutamate mimetic structuress in biologically active compounds / P. Stefanic, M.S. Dolenc // Curr. Med. Chem. 2004. -Vol. 11,№8. -P.945-968.

460. Stress induced c-fos expression in the rat brain: activation mechanism of sympathetic pathway / E. Senba et al. // Brain Res. Bull. 1993. - Vol.31. -P.329-344.

461. Stress persistently increases NMDA receptor-mediated binding of (3H)PDBu (a marker for protein kinase C) in the amygdala, and re-exposure to the stressful context reactivates the increase / T.J. Shors et al. // Brain res. -1997.- Vol.750. -P.293-301.

462. Stress selectively increases fos protein in dopamine neurons innervating the prefrontal cortex / A.Y. Deutch et al. // Cerebral cortex. 1991. - Vol.l,№4. -P.273-292.

463. Stress triggered activation of neurotransmitter gene expression / E. Sabban et al. // Pathophysiology: abstracts of the III International Congress of Pathophysiology). 1998. - Vol.5 (Suppl.l). - P.220.

464. Stress, antidepressant treatments, and neurotrophic factors: molecular and cellular mechanisms / R.S. Duman et al. // Neuroscientist. 1995. - Vol.l. -P.351-360.

465. Stress-induced activation of neuronal activity and corticotropin-releasing factor gene expression in the paraventricular nucleus is modulated by glucocorticoids in rats / T. Imaki et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.96, №1. - P.231-238.

466. Stress-induced c-fos expression in the rats brain: a comparison of averaging and typological analysis / P. Babaei et al. // J. Neuroscience Research Communications. 2000. -Vol.27,N.l. - P.95-102.

467. Stress-induced changes in messenger RNA levels of N-methyl-D-aspartate and AMPA receptor subunits in selected regions of the rat hippocampus and hypothalamus / V. Bartanusz et al. // Neuroscience. -1995. Vol.66,№2. -P.247-52.

468. Stress-induced expression of the c-fos protooncogene in the hippocampal formation / Titze-de- R. Almeida et al. // Brazil. J. Med Biol. Res. 1994. -Vol.27. - P.1083-1088.

469. Stress-induced norepinephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal activity: in vivo microdialysis studies / K. Pacak et al. // Front. Neuroendocrinol. 1995. -Vol.6,№2. -P.89-150.

470. Substance P and the nervous system with special reference to its clinical significance / S. Kito et al. // Horumon To Rinsho. - 1979. - Vol.27,№2. -P.133-139.

471. Suchecki D. Prenatal stress and emotional response of adult offspring / D. Suchecki, J. Palermo-Neto // Physiol. Behav. 1991. - Vol.49,№3. - P.423-426.

472. Sudakov K.V. Delta-sleep inducing peptide and neuronal activity after glutamate microiontophoresis: the role of NMDA-receptors / K.V. Sudakov, P.E. Umryukhin, K.S. Raevsky // Pathophysiology. 2004.

473. Sudakov K.V. Strain differences in brain biogenic amines concentration in rats with different resistance to emotional stress / K.V. Sudakov, T.I. Belova, J.A. Yumatov // Endocrinologia Experimentalis. 1985. - Vol.l9,№l. - P.39-45.

474. Sudakov K.V. Stress coping effects of delta-sleep inducing peptide / K.V. Sudakov // Stress. Neuroendocrine and molecular approaches / eds.: R. Kvetnansky, R. Mc Carthy, J. Axelrod. 1992. - Vol.1. - P.59-72.

475. Swanson L.W. Paraventricular nucleus: a site for the integration of neuroendocrine and autonomic mechanisms / L.W. Swanson, P.E. Sawchenko //Neuroendocrinology. 1980. - Vol.31. - P.410-417.

476. Swim stress increases the potency of glycine at the N-methyl-D-aspartate receptor complex / G. Nowak et al. // J. Neurochem. 1995. - Vol.64,№2. -P.925-927.

477. Synthetic ACTH analogue Semax displays nootropic-like activity in humans / A.Ya. Kaplan et al. // Neurosci. Res. Commun. 1996. - Vol. 19,№2. - P. 115-123.

478. Szekrly A.M. In primary culture of cerebral granules the activation of NMDA receptors induces c-fos mRNA expression / A.M. Szekrly, L.M. Barbacia, L.Alho // Molec. Pharmac. 1989. - Vol.35. - P.401-408.

479. Tachibana Т. Open-field test for rats: correlation analisis / T. Tachibana // Psychological reports. 1982. - Vol.50. - P.899-910.

480. Tan Z. PVN c-fos expression, HPA axis response and immune cell distribution during restraint stress / Z. Tan., S. Nagata // J. UOEH -2002. -Vol.24,Tss.2.-P.131-149.

481. The C-terminal dipeptide of beta-endorphin: a neuropeptide with inhibitory activity/D.G. Smyth et al. // Life Sci. 1983. - Vol.33,Suppl.l. - P.575-578.

482. The in vivo relevance of the varied channel-blocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurons / M.W. Jones et al. // Neuropharmacology. 2001. - Vol.41,Iss. 1. - P.50-61.

483. The protective effect of IL-1 beta on stress-induced gastric mucosal damage in rat / Z. Huang et al. // Sheng-Li-Hsueh-Pao. 1995. - Vol.47,№4. - P.313-319.

484. The Psychosocial environment and psychosomatic diseases / L. Levi et al. // Proceedings of an international interdisciplinary symposium (Stockholm, April 1970).- London;New York: Oxford University Press, 1971.- P.

485. The time course of glutamate in the synaptic cleft / J.D. Clements et al. // Science. -1992.- Vol.258. P. 1498-1501.

486. Tobler I. Effect of delta sleep inducing peptide (DSIP) and arginine vasotocin (AVT) on sleep and motor activity in the rat / I. Tobler, A.A. Borbely// Waking Sleeping. 1980. - Vol.4,Iss.2. - P. 139-153.

487. Tolle T.R. Immediate early genes in the central nervous system / T.R. Tolle, J. Schadrack, W. Zieglgensberger. ,1995.- 174 p.

488. Umemoto S. Differential regulation of IEGs in the rat PVH in single and repeated stress models / S. Umemoto, Y. Kawai, E. Senba // Neuroreport. -1994. Vol.6,No.l. - P.201-204.

489. Unconditioned anxiety and social behaviour in two rat lines selectively bred for high and low anxiety-related behaviour / M.S.H. Henniger et al. // Behavioural brain research. 2000. -Vol.111. - P. 153-163.

490. Urban I.J. Two actions of vasopressin on neurons in the rat ventral hippocampus: a microiontophoretic study / I.J. Urban, M.J. Killian // Neuropeptides. 1990. - Vol.16.- P.83-90.

491. Use of Fos-related antigens (FRAS) as markers of neuronal activity: FRA changes in dopamine neurons during proestrus, pregnancy and lactation / G.E. Hoffman et al. // Brain res. 1994. - Vol.654. - P.207-215.

492. Van den Ilooff P. Vasopressin facilitates excitatory transmission in slices of the rat dorso-lateral septum / P. Van den Hooff, I.J. Urban // Synapse. 1990. -Vol.5. - P.201-206.

493. Van den Hooff P. Vasopressin maintains long-term potentiation in rat lateral septum slices / P.Van den Hooff, I.J. Urban, D. De Wied // Brain Res. 1989. -Vol.505.-P.181-186.

494. Vellucci S.V. Expression of c-fos in the ovine brain following different types of stress, or central administration of corticotrophin-releasing hormone / S.V. Vellucci, R.F. Parrott. // Exp. Physiol. 1994. - Vol.79,№2. - P.241.

495. Vesce S. Synaptic transmission with the glia / S. Vesce, P. Bezzi, A.Volterra //News Physiol. Sci. 2001. - Vol.16. - P. 178-184.

496. Walsh R.N. The open-field test: a critical review / R.N. Walsh, R.A. Cummins // Psychol. Bull. 1976. - Vol.83,№3. - P.482-504.

497. What brain structures are active during emotions effect of brain stimulation elicited aversion on c-fos immunoreactivity / G. Sander et al. // Behav. Brain Res. - 1993. - Vol.58, lss.1-2. - P.9-18.

498. Williams D.J. Open field behaviour in rats. Effects of handling, sex and repeated testing / D.J. Williams, P.A. Russell // Brit. Journal of Psych. 1972.- Vol.63,№4. P.593-596.

499. Wirtshafter D. Compartmentally specific effects of quinpirole on the striatal Fos expression induced by stimulation of D1-receptors in intact rats / D. Wirtshafter, G. Schardt, K.E. Asin // Brain Res. 1997. - Vol.771. - P.271-277.

500. Wirtshafter D. Interactive effects of stimulation of D1 and D2 dopamine receptors on Fos expression in the lateral habenula / D. Wirtshafter, J.C. Krebs // Brain res. 1997. - Vol.750. - P.245-250.

501. Woodside B. Lactation reduces Fos induction in the paraventricular and supraoptic nuclei of the hypothalamus after urethane administration in rats / B. Woodside, S. Amir//Brain res. 1997. - Vol.752. - P.319-323.

502. Xu Z. Effects of intracerebroventricular dizocilpine (MK-801) on dehydratation-induced dipsogenic resposes, plasma vasopressin and c-fos expression in the rat forebrain / Z. Xu, J. Herbert // Brain res. 1998- Vol.784.- P.91-99.

503. Xu Z. Regional suppression by lesions in the anterior third ventricle of c-fos expression induced by either angiotensin II or hypertonic saline / Z. Xu, J. Herbert//Neuroscience. 1995. - Vol.67,№1. - P.135-147.

504. Yeh C.K. Characteristics of c-fos and jun В gene expression in A5 cells after beta-adrenoreceptor stimulation and during the cell cycle / C.K. Yeh, M.A. Chinchetru, E. Kousvelari // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol.1090. -P.173-180.

505. Yehuda S. Modification of the hypothermic circadian cycles induced by DSIP and melatonin in pinealectomised and hypophysectomized rats / S. Yehuda, D. Mostofsky // Peptides. 1984. - Vol.5. - P.495-497.

506. Yehuda S. Possible serotoninergic mediation of induction of sleep signs of DSIP and by d-amphetamine / S.Yehuda, D. Mostofsky // Int. J. Neurosci. -1982.-Vol.16.-P. 221-226.

507. Zafar H.M. Effect of acute or repeated stress on behavior and brain norepinephrine system in Wistar-Kyoto (WKY) rats / H.M. Zafar, W.P. Pare, S.M. Tejani-Butt // Brain Res. Bull. 1997. - Vol.44,№3. - P.289-295.

508. Zhang J. Distribution, regulation and colocalization of the genes encoding the EP2- and EP4-PGE2 receptors in the rat brain and neuronal responses to systemic inflammation / J. Zhang, S.Rivest // Eur. J. Neurosci. 1999. -Vol.l 1.-P.2651-2668.

509. Zhang Y. Role of monoaminergic systems in Fos response to stress in the mouse and rat brain / Y. Zhang, E.A. Stone // Abstracts society for Neuroscience, 25th Annual meeting. 1995. - Vol.21,Parti. - P. 189-194.