Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль макроэлементов в функциональном и структурном гомеостазе щитовидной железы (клинико-экспериментальное исследование)

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль макроэлементов в функциональном и структурном гомеостазе щитовидной железы (клинико-экспериментальное исследование)"

На правах рукописи

Барышева Елена Сергеевна

РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ В ФУНКЦИОНАЛЬНОМ И СТРУКТУРНОМ ГОМЕОСТАЗЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (клинико-экспериментальное исследование)

03 00 13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□□3169330

Москва-2008

003169390

Работа выполнена на кафедре профилактической медицины химико-биологического факультета ГОУ ВПО «Оренбургский государственный университет»

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Нотова Светлана Внкторовна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор

медицинских наук, профессор Панчеико Леонид Федорович,

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита диссертации состоится «11» июня 2008 года в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212 203 10 при Российском государственном университете дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д 8

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6

Автореферат разрслан «5» мая 2008 г

Национальный научный центр наркологии Росздрава

доктор медицинских наук, профессор

Шакула Александр Васильевич,

ФГУ «Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор

Велданова Марина Владимировна

ООО «Польские лекарства»

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

НВ Ермакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Концепция о ключевой роли йода в функциональной и структурной реорганизации щитовидной железы в настоящее время считается общепризнанной (Алешин Б В , 1990, Авцын А П и соавт, 1991, Жаворонков А А и соавт, 1997, Древаль А В и соавт, 2000, Дедов И И и соавт, 2001, Герасимов Г А, 2001, Teng W et al, 2006, Li M et al, 2007, Zubiaur С A et al, 2007) К хорошо изученным аспектам описываемой проблемы можно отнести роль йодного дефицита в нарушении функции щитовидной железы, включая данные о патогенетических механизмах на уровне тиреоидной ткани и гипота-ламо-гипофизарной нейроэндокринной системы (Щеплягина JIА, 1998, Канд-рор В И, 1999, Ревич Б А, 2002, Касаткина Э П , 2006, Mathur S R et al, 2005, Rego-Iraeta A et al, 2007, Camargo R et al, 2007)

Вместе с тем, в литературе встречаются сведения о том, что морфофунк-циональное состояние щитовидной железы в той или иной мере зависит от поступления других эссенциальных (селен, цинк, медь) и токсичных химических элементов В отношении последних подробно описаны разнообразные биологические эффекты на разных уровнях организации живого и вариантах экспозиции, в популяционных исследованиях и эксперименте (Сусликов В JI, 2000, Агаджанян H А и соавт, 2001, Панченко Л Ф , 2004, Dabbaghmanesh M H et al, 2007) Накопление токсичных микроэлементов в организме человека и животных при этом чаще связывают с воздействием неблагоприятных факторов среды обитания, например, промышленных производств (Боев В M, 2004, Пономарен-ко А М. и соавт, 2007, Brasfleld S M et al, 2004, Mon К et al, 2006, Wistuba J et al, 2007)

Кроме того, в последние годы в литературе появились работы, связывающие действие ряда микроэлементов с развитием относительного дефицита йода в организме (Утенина В.В , 1999, Велданова M В , 2000, Касаткина Э П, 2001), что расценивается авторами в качестве возможного механизма развития патологии щитовидной железы Эти сведения позволили сформулировать концепцию йодного дефицита как комплексного микроэлементоза и выдвинуть задачи поиска новых струмогенных факторов (Решетник JIA и соавт, 2001, Derumeaux H et al, 2003, Brzozowska M et al, 2006)

Однако, немногочисленность популяционных исследований в этой области и экспериментальных подтверждений нарушенного структурно-функционального гомеостаза щитовидной железы диктует необходимость комплексного популяционного исследования и моделирования дефицита микроэлементов с последующим их включением для разработки новых подходов к коррекции микроэлементных дисбалансов и нарушений функций органа

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось определение роли эссенциальных и токсичных микроэлементов как факторов, обуславливающих структурно-функциональное состояние щитовидной железы

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи 1 Определить влияние особенностей обмена эссенциальных и токсич-

ных микроэлементов на функциональное и структурное состояние щитовидной железы

2 Экспериментально обосновать роль эссенциальных микроэлементов как факторов, определяющих функцию и структуру щитовидной железы

3 Исследовать в эксперименте особенности накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в ткани щитовидной железы

4 Изучить влияния токсичных микроэлементов (свинца и кадмия) на клеточную организацию щитовидной железы и органы нейроэндокринной регуляции, продукцию тиреоидных гормонов в условиях эксперимента

5 Установить ведущие факторы влияния на функциональную и структурную реорганизацию щитовидной железы методом главных компонент

6 Разработать практические рекомендации по нормализации функции щитовидной железы, основанные на применении препаратов эссенциальных микроэлементов, а также по использованию особенностей их накопления в организме человека для диагностики заболеваний щитовидной железы

Положения, выносимые на защиту:

1 Морфофункциональное состояние щитовидной железы обусловлено уровнем поступления и накопления в организме широкого спектра микроэлементов Наиболее выраженные протиреоидные эффекты, помимо йода, характерны для селена и цинка и проявляются в их позитивном синергидном влиянии на тиреоидную ткань и продукцию гормонов (регенерация при минеральном дефиците, протективные свойства при воздействии токсичных микроэлементов и конкурентные взаимоотношения с ними, взаимное потенцирование) Антити-реоидное действие токсичных микроэлементов кадмия и свинца выражается в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоидных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов тиреоидной системы

2 Антагонизм эссенциальных и токсичных микроэлементов является одним из важнейших факторов тиреоидного гомеостаза и выражается в устойчивых конкурентных взаимоотношениях между обменом в организме кадмия и свинца с одной стороны и йодом, селеном и цинком с другой

3 Установленные взаимосвязи между особенностями накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме и морфофункциональным состоянием щитовидной железы информативны при прогнозировании заболеваний щитовидной железы у людей, занятых во вредном производстве, и могут быть использованы для обоснования корригирующих мероприятий по нормализации тиреоидной функции

Научная новизна

Впервые проведено комплексное экспериментальное и клиническое исследование сопряженности изменений функции и структуры щитовидной железы с параметрами потребления и накопления токсичных и эссенциальных микроэлементов При этом установлено, что продукция тиреоидных гормонов и морфологические особенности щитовидной железы определяются обменом широкого спектра микроэлементов

Показано, что антитиреоидное действие токсичных микроэлементов

(кадмия и свинца) выражается в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоидных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов ти-реоидной системы При этом впервые обоснованы протективные эффекты йода, селена и цинка в отношении щитовидной железы с позиций межэлементного антагонизма, который выражается в устойчивых конкурентных взаимоотношениях между поступлением и накоплением в организме эссенциальных и токсичных микроэлементов Обоснован вывод о важной роли антагонизма эссенциальных и токсичных микроэлементов как фактора тиреоидного гомеостаза, функционально проявляющемся в разнонаправленном влиянии на щитовидную железу и нивелировании биологических эффектов друг друга

Впервые установлено синергидное влияние йода, селена и цинка на ти-реоидную ткань и продукцию гормонов, которое наблюдалось как при регенерации на фоне восполнения минерального дефицита, так и при воздействии токсичных микроэлементов

Экспериментальное моделирование дефицита эссенциальных микроэлементов в организме лабораторных животных с использованием полусинтетических рационов позволило впервые определить клиренс эссенциальных микроэлементов из организма на фоне тотального минерального дефицита, изолированного дефицита йода, селена и цинка, в том числе в условиях избыточного алиментарного поступления кадмия и свинца Проведено моделирование и показаны особенности алиментарного восполнения дефицита эссенциальных микроэлементов Представлено более выраженное снижение содержания йода и селена в органах и тканях на фоне избыточного алиментарного поступления кадмия и свинца

Впервые проведен многоэлементный анализ ткани щитовидной железы крыс и определены особенности накопления макро- и микроэлементов в данном органе на фоне применения различных рационов, в том числе в условиях формирования дефицита микроэлементов и избыточного поступления кадмия и свинца Выявлены отрицательные зависимости между уровнем накопления токсических (кадмия и свинца) и эссенциальных (йод, селен, цинк) микроэлементов в железе

При экспериментальном моделировании дефицита йода, селена и цинка и токсического влияния кадмия и свинца впервые показано вовлечение в процессы структурной реорганизации органов нейрорегуляции (передней доли гипофиза и гипоталамуса)

Впервые проведен сравнительный анализ сил влияния эссенциальных и токсичных микроэлементов на функциональные и структурные параметры щитовидной железы экспериментальных животных Показана статистически значимая роль алиментарного поступления йода, селена, цинка, а также токсичных кадмия и свинца на базовые морфологические признаки железы и продукцию тиреоидных гормонов Впервые установлено, что влияние цинка и селена на функцию и структуру щитовидной железы проявляется не только в их прямом протективном действии, но и в потенцировании протиреоидного действия йода

При сопоставлении концентраций микроэлементов в волосах в группах, отличающихся по уровню накопления йода и профессиональной принадлежно-

стью, выявлен параллелизм в накоплении эссенциальных микроэлементов и отрицательная взаимосвязь концентрации йода с содержанием токсичных микроэлементов Увеличение содержания в волосах токсичных элементов сопровождалось усилением их антагонизма с эссенциальными микроэлементами, в частности с йодом На этом фоне ослабевали положительные корреляционные связи между уровнями накопления йода и других эссенциальных микроэлементов (цинк, марганец, селен)

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты исследования расширяют представления о роли микроэлементов в формировании структуры и функции щитовидной железы в частности, касающейся протиреоидных эффектов йода, селена и цинка, а также антитиреоид-ного действия токсичных микроэлементов (кадмия, свинца, ртути) При проведении комплексного клинико-лабораторного и экспериментального исследования установлены и проанализированы взаимосвязи между особенностями накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме и морфофунк-циональным состоянием щитовидной железы Определены особенности функциональной и структурной реорганизации щитовидной железы при токсическом воздействии кадмия и свинца, установлены и описаны признаки их влияния на нейрорегуляторные механизмы тиреоидной системы Выявлено взаимное потенцирование протиреоидных свойств йода, селена и цинка

Указанные обстоятельства определили практическую значимость работы В частности, предложено рассматривать уровни накопления токсичных и эссенциальных микроэлементов в волосах как информативные соответственно при прогнозировании заболеваний щитовидной железы у людей, занятых во вредном производстве (Способ прогнозирования заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве, Патент РФ №2305846), и выявлении структурных нарушений щитовидной железы (Способ определения структурных нарушений щитовидной железы, Патент РФ №2302640)

Экспериментальное моделирование процессов формирования и восполнения дефицита микроэлементов, в том числе на фоне токсичного влияния кадмия и свинца, с учетом морфологических изменений в щитовидной железе и ее функции позволило обосновать использование препаратов йода, селена и цинка для нормализации тиреоидной функции и разработать соответствующие практические рекомендации

Выпущено информационно-методическое письмо «Комплексное применение препаратов йода, селена и цинка в коррекции нарушений тиреоидной функции» (МЗ Оренбургской области, 2007г )

Работа выполнена в рамках программ НИР ГОУ ОГУ «Изучение влияния микроэлементов на морфофункциональные показатели щитовидной железы» (№ гос регистрации 01200510042) и «Эколого-биохимическое обоснование методов коррекции микроэлементного статуса человека» (№ гос регистрации 01200510043) при грантовой поддержке в рамках программы «Университеты России» (регистрационные номера УР 11 01 234 и УР 11 01 235), а также гранта РГНФ 06-06-81604 а/У

Внедрение. Результаты исследования используются в научной и учебной

работе кафедры профилактической медицины Оренбургского государственного университета, кафедры патологической анатомии Оренбургской государственной медицинской академии, а также в клинической практике Оренбургской областной клинической больницы, медико-биологического научно-исследовательского центра «Ростоши», санатория-профилактория «Солнечный»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Межрегиональной конференции Биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003), I Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург, 2004), I Съезде Российского общества медицинской элементологии (РОСМЭМ, Москва, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Модернизация образования проблемы, поиски, решения» (Оренбург, 2004), IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004), III и IV Межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» (Санкт-Петербург, 2005, 2006), III International medizinischer congress «Evromedia» (Hannover, 2006), Международной научной конференции «Человек, питание, здоровье» (Тверь, 2006), VII и VIII Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2007), 23th Workshop «Macro and Trace Elements Mengen- und Spurenelemente» (Jena, 2006), I Всероссийской конференции «Центры оздоровительного питания - региональная политика здорового питания населения» (Новосибирск, 2006), II Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург, 2007), Сателлитном симпозиуме XX Съезда физиологов России (Москва, 2007), Third international symposium Federation of European societies on trace elements and minerals Festem (Santiago de Compostela, Spain, 2007), Международном форуме «Фундаментальные и прикладные проблемы питания» (Санкт-Петербург, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы экологии Южного Урала» (Оренбург, 2007), VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке», «Концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-медицинские аспекты экологического состояния Центрального экономического района России (Тверь, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 научных работы, из них 22 - в рецензируемых периодических изданиях Приоритетность исследований защищена двумя патентами РФ

Объем и структура. Диссертационная работа изложена на 334 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав с описанием собственных исследований, заключения, выводов и указателя использованной литературы Материал иллюстрирован 58 таблицами и 78 рисунками Список использованной литературы включает 633 источников, в том числе 324 - на иностранных языках

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе работы было проведено обследование жителей Оренбургской области в возрасте от 16 до 58 лет (n== 1310) При этом группы обследованных различались по возрасту и социальному статусу и состояли из учащихся колледжей и студентов университета (п=396), работников промышленных предприятий (п=611), служащих (п=303) Среди работников промышленных предприятий были отобраны три рандомизированные по полу и возрасту группы людей с различными доминирующими вредными факторами производства работники электроэнергетических предприятий (профессиональная группа ЭЭП, п=121), рабочие промышленного производства ПО «Стрела» (ПП, п=190) и рабочие химического предприятия (ХП, п=179) Работники промышленного производства были связаны с паяльными, сварочными, литейными и кузнечными работами. Работники химического производства - с обработкой резин, резинотехнических изделий и пластмасс, малярными работами Работники электроэнергетических предприятий подвергались воздействию таких факторов как электромагнитные и магнитные поля электроустановок, тепловое излучение, шум Идентификация вредных производственных факторов и отбор работников проводились на основании Приказа МЗ РФ №126 от 28 03 2003 г, «Списка производств, работ, профессий, должностей и показателей », утвержденного Постановлением правительства СССР №10 от 26 01 1991 г, Постановления Госкомтруда СССР №52 от 26 02 1991 г., Постановлений Минтруда РФ №№13-14 от 31 03 2003 г Группа служащих (п=303) включала в себя работников офисов предприятий и учреждений, не подвергавшихся влиянию вредных производственных факторов

В указанных профессиональных группах проведено исследование, включающее оценку среднесуточного потребления нутриентов и элементного статуса волос, сбор клинического анамнеза, а также консультирование врачами - терапевтом и эндокринологом По показаниям проводилось комплексное изучение структуры (ультразвуковое исследование сканером с датчиком 7,5 МГц, оценку пальпаторных размеров щитовидной железы по классификации ВОЗ, 1994) и функции щитовидной железы (определение уровня ТЗ (общий), Т4 (свободный) и ТТГ, ИФА тест-наборы ЗАО «Вектор-Бест» и ООО «Иммунотех», Россия, анализатор «StatFax», США) Оценка микронутриентной обеспеченности проведена у 496 человек с помощью программы «АСПОН-Питание» (утверждена МЗ РФ в 1996 г.). Полученные данные по содержанию основных питательных веществ и калорийности сравнивались с рекомендуемыми ВОЗ нормами потребления, микронутриентов - с адекватными уровнями потребления (АУП) пищевых и биологически активных веществ (Методические рекомендации 2 3.1 191504) Определение концентраций химических элементов в исследуемых образцах осуществлялось в лаборатории AHO «Центра биотической медицины» (г Москва, аттестат аккредитации ГСЭН RU ЦОА 311, РОСС RU 0001 513118) Все образцы биосубстратов подвергались пробоподготовке согласно требованиям МУК МЗ РФ 4 1 1482-03 и 4 1 1483-03 «Определение химических элементов в биологических средах и препаратах методами атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой и масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой» При этом использовались приборы атомно-эмиссионного (Optima 2000DV, PerkinElmer Corp ) и масс-спектрального (ELAN 9000, Perkm

Elmer Corp ) анализов с индуктивно связанной плазмой, а также система пробо-нодготовки с микроволновым разложением (Multiwave 3000, А Paar) Результаты сравнивали с референтными значениями (по Р Bertram, 1992, с дополнениями А В Скального, 2000, V Iyengar, 1988)

Вычисление суммарного коэффициента относительного содержания макроэлементов, эссенциальных и токсичных микроэлементов осуществлялось по формуле Ксум = Ki+ К2+К}+К№ где Kh К2, К3, К„ - уровни содержания химических элементов по отношению к 50-му центилю диапазона выявленных концентраций (Нотова С В , 2005)

Экспериментальное изучение влияния эссенциальных и токсичных микроэлементов на структурную организацию и функционирование щитовидной железы производили, используя оригинальные подходы к формированию дефицитов йода, селена и цинка в организме лабораторных животных, а также методики восполнения этих дефицитов и алиментарного воздействия, токсичных свинца и кадмия Основой исследования явилось применение разнообразных полусинтетических рационов, отличающихся по содержанию изучаемых химических элементов Принципиальная схема экспериментального исследования включала в себя следующие периоды а) синхронизация животных на специальной диете с тотальным минеральным дефицитом, б) формирование сбалансированного или дефицитного по йоду, селену и цинку состояния при использовании полусинтетических рационов, в) восполнение дефицитов дозированными количествами йода, селена, цинка или комплекса этих элементов, либо воздействие токсичными свинцом и кадмием

Исследование проводилось на самцах крыс линии «Wistar» (питомник РАМН «Столбовая») массой 100-250 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария ОГУ Все манипуляции, связанные с умерщвлением (декапигация под нембуталовым наркозом 40 мг/кг), отбором образцов тканей и органов и утилизацией отходов производили в соответствии с правилами работы с экспериментальными животными (Приказ МЗ СССР №179 от 10 10 1983) Всего в работе использовано 280 лабораторных животных, 40 из которых составили контрольную группу

Полноценный сбалансированный рацион (общевиварный, в дальнейшем обозначен как Рц), на котором содержалась контрольная группа животных, был составлен в соответствии с рекомендациями Института питания РАМН (2001) Рацион включал в себя натуральные ингредиенты Синхронизация животных производилась на рационе с тотальным минеральным дефицитом (Рд), основу которого составлял вываренный в дистиллированной воде полированный рис и поливитаминный комплекс (A, D, С, Е, РР, Вь В2, В6, В12 в дозах, рекомендованных Институтом питания РАМН). Поение осуществлялось бидистиллиро-ванной водой без ограничений Для всех опытных групп животных при моделировании дефицитов йода, селена и цинка, а также токсического воздействия свинца и кадмия в качестве основы применяли полусинтетический сбалансированный рацион, разработанный Институтом питания РАМН (Обольский О Л, 2001) Воспроизведение дефицита эссенциальных микроэлементов (RF Burk, 1987) достигалось за счет исключения из рациона соответствующих солей (йодистого калия, сульфата цинка и селенопирина, Рдл^гп) Влияние йода, селена,

цинка, кадмия и свинца изучалось с применением Рдл,5=,гп, содержащего только йод (0,0003 мг К1/ 1 животное/сутки), цинк (0,042 мг ZnS04), селен (0,014 мг селенопирина), кадмий и свинец (0,004 мг PbS04 и 3 мг CdS04) или все эти компоненты (Рь Р/„, Pso Ррь+Cd, Ppzn+Se, Pi+Zn+Se+Pb+Cd) Указанные дозы рассчитаны в соответствии с рекомендациями Дж Эмсли (1993)

Изучение морфологии щитовидной железы, гипоталамуса и передней доли гипофиза в экспериментальном исследовании на лабораторных животных проводилось с применением методов световой и электронной микроскопии При световой микроскопии после стандартной гистологической пробоподготовки готовили парафиновые срезы, которые окрашивали гематоксилином Майера и эозином Мукополисахариды выявляли перйодат-Шифф-реакцией по методу Мак-Мануса-Хочкисса-Шабадаша (Пирс Э , 1962) Для выявления С-клеток использован метод импрегнирования серебром по Гримелиусу С помощью окуляр-микрометра измеряли высоту тироцитов, диаметр и объем их ядер в соответствии с рекомендациями A Arnold (1951) Кроме того, с помощью окулярной точечной сетки определяли относительный объем основных тканевых компонентов щитовидной железы (эпителий, коллоид, строма), количество фолликулов на условной единице площади, относительный объем фолликулов мелких, средних размеров и крупных кистоподобных При электронно-микроскопическом исследовании после стандартной последовательной фиксации полутонкие срезы окрашивали по методике Т Sato и М Shamoto (1973) Ультратонкие срезы, полученные на ультратоме LKB-III, контрастировали цитратом свинца Срезы просматривали в электронных микроскопах ЭВМ 100АК и JEM-100CX2 при увеличении от 5600 до 40000

Результаты были подвергнуты статистической обработке стандартными методами вариационной статистики Для определения сил влияния признаков на результирующие параметры использовали процедуру дисперсионного анализа (Езекиэл М, 1966, Лакин Г Ф, 1990) с расчетом собственно сил влияния методом Плохинского Как правило, использовали анализ неортогональных дисперсионных комплексов Кроме того, при анализе взаимосвязей между признаками применена процедура факторного анализа, в частности, метод главных компонент с варимаксным вращением факторов Редуцирование матрицы данных и определение факторной структуры переменных проводилось в соответствии с рекомендациями (Окунь Я , 1974)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общие параметры нутриентной обеспеченности обследуемых. На начальном этапе исследования закономерный интерес представляли данные об уровнях потребления микроэлементов обследуемыми и его возрастно-лоловых и региональных особенностях Анализ базовых параметров рационов (потребление белков, жиров, углеводов, калорийность) с учетом возраста и пола обследованных показал, что среди достоверных отличий доминировали возрастные Так, для всех четырех макронутриентных параметров уровни потребления у взрослых женщин были статистически значимо выше, чем у девушек (на 25,7%, 21,5%, 41,3%, и 33,6% по белкам, жирам, углеводам и калорийности соответственно от АУП) Мужчины, по сравнению с юношами, характеризовались досто-

верно более высоким уровнем потребления белков (на 30,7% о г ЛУП) Еще более выраженные возрастные различия и их доминирование над тендерными проявились при сопоставлении уровней алиментарного потребления макро- и микроэлементов При этом по ряду элементов отмечены существенные превышения над нормальными уровнями (железо, кобальт, магний) Во всех возрастно-половых группах обследованных зарегистрирован значительный недостаток кальция (минимальный средний показатель потребления 52,6±4,5% от АУП отмечен у девушек, максимальный - 66,6±5,1% и 66,2±3,4% - у женщин и мужчин, у юношей -59,5±6,3%)

Наиболее устойчивые дефициты микроэлементов отмечены в отношении йода (минимальный показатель потребления 35,1 ±6,5% от АУП отмечен у девушек, максимальный - 56,3+7,2% - у женщин), селена (минимальный уровень

- 49,7+6,0% - у девушек, наибольший - 75,4±11,3% - у женщин) и, в меньшей степени, цинка (минимальный уровень - у девушек - 76,9±6,2%, максимальный

- у мужчин - 99,1+5,1%) В отношении дефицитов йода и селена (возможно, цинка) следует отметить, что они являются важной региональной особенностью Оренбургской области (Боев В М , 1998, 2002, Утенина В В , 1999, Нотова С В , 2005) С другой стороны, учитывая эссенциалыюсть йода, селена и цинка в функционировании щитовидной железы, данный феномен, применительно к нашему исследованию, послужил существенным обстоятельством, во многом определившим его направленность при экспериментальном моделировании дефицита эссенциальных микроэлементов в организме лабораторных животных

Профессиональная принадлежность как фактор накопления макро-н микроэлементов в организме. Антропогенные неблагоприятные факторы среды во многом определяют химический состав организма, его элементный статус В первую очередь это относится к людям, занятым на вредных производствах или проживающим вблизи промышленных предприятий (Агаджанян НА. и соавт, 2001, Маймулов В Г и соавт, 2002, Боев В М и соавт, 2002) Крайние варианты такого влияния выражаются в виде профессиональных мик-роэлементозов (Авцын АП и соавт, 1991), отличающихся повышенным, по сравнению с фоновыми значениями, содержанием в биосубстратах (в т ч волосах) приоритетных для конкретного производства химических элементов (Скальный А.В и соавт, 2003)

При оценке уровней накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в волосах обследуемых (п=854) мы, прежде всего, ориентировались на возможное влияние производственных факторов на профессиональную принадлежность обследуемых

Эссенциальные микроэлементы проявили значительные межгрупповые отличия Наибольший суммарный коэффициент накопления (Кз-е55=12,3) отмечен в группе работников промышленного производства и был обусловлен более высоким накоплением кобальта, хрома, железа, йода и селена У работников электроэнергетических предприятий (Кз-ез5=9,1) относительно высокий суммарный коэффициент определялся повышенным уровнем накопления хрома и железа У работников химических производств более высокие концентрации зарегистрированы для йода и селена =2,65, К5с =0,27), по сравнению с уча-

щимися (Kj =0,49, Kse =0,17), при существенно меньших концентрациях марганца

Наибольшая межгрупповая вариабельность выявлена в отношении накопления токсичных микроэлементов При этом доминирующей закономерностью распределения было преимущественное их накопление в волосах работников промышленного (Ks-tox==14,6) и химических (Ks-tox=7,4) производств, а также электроэнергет!гческих предприятий (Ks-tox=ll,8) Наиболее существенный вклад в столь высокое накопление токсичных микроэлементов в этих группах был обеспечен кадмием, свинцом и ртутью Последние два элемента при этом во всех профессиональных группах работающих (включая служащих) встречались в достоверно больших концентрациях по сравнению с учащимися Для группы работников химических производств существенно менее высокий уровень накопления алюминия (Kai=0,47, против КА1=1,48 для ЭЭП и KAi=0,60 для ПП) определил и меньшее значение соответствующего суммарного коэффициента

Таким образом, при анализе накопления микроэлементов в организме показано, что в отношении токсичных микроэлементов (свинца, кадмия, ртути) влияние профессиональной принадлежности обследуемых является доминирующим Максимальные концентрации и соответствующие суммарные коэффициенты накопления отмечены в профессиональных группах, связанных с металлообработкой и у работников электроэнергетических предприятий. При этом межгрупповые отличия концентраций эссенциальных микроэлементов были обусловлены в основном элементами (хром, кобальт, железо), которые также могут быть отнесены к производственным поллютантам

Анализ корреляций между поступлением и накоплением эссенциальных н токсичных микроэлементов. На следующем этапе исследования изучались связи уровня поступления с пищей эссенциальных микроэлементов с их концентрациями в волосах, а также с накоплением в волосах токсичных микроэлементов (кадмия, свинца, ртути) В целом результаты такого сопоставления с использованием корреляционного анализа выявили множественные положительные связи между поступлением и накоплением эссенциальных микроэлементов (для цинка г=+0,310, Р<0,05 и селена г=+0,353, Р<0,05) Так, концентрация йода в волосах была достоверно связана с его количеством в пище (рис 1) Для токсичных микроэлементов кадмия, свинца и ртути показаны отрицательные корреляционные связи с уровнем поступления йода в организм Соответствующие коэффициенты корреляции составили для кадмия г=-0,215 (Р<0,05), свинца г= -0,189 (Р<0,05) и ртути г—0,119 (Р<0,05)

Значимые положительные межэлементные взаимосвязи, характерные для эссенциальных микроэлементов, могут свидетельствовать как о биологической сопряженности биохимических процессов их утилизации, так и о влиянии небиологических причин (например, социальных различий обследуемых, традиций и привычек в питании)

Установленные отрицательные связи между поступлением эссенциальных и накоплением в организме токсичных микроэлементов свидетельствуют об антагонистических взаимоотношениях между эссенциальными и токсичными микроэлементами в организме, отмеченные помимо нашего исследования и рядом других авторов (Gupta P. et al, 1999, Панченко JIФ , 2004, Скальный А В и

соавт, 2004) Такой антагонизм может быть обусловлен конкурентным связыванием транспортных белков, включая трансмембранные транспортные системы, а также тканевых субстанций, отвечающих за депонирование эссенциальных микроэлементов в организме

25---------1у = 0,0595х-1,1042

^ = 0,3871

0

50

100

150

200

Рис. 1 Связь концентрации йода в волосах с уровнем его потребления с пищей Обозначения По оси абсцисс - среднесуточное потребление йода, мкг По оси ординат - концентрация йода в волосах, мкг/г

Поскольку для формирования структуры и функции щитовидной железы критическим является накопление йода в организме, нами проведен анализ концентраций химических элементов в волосах в группах, полученных ранжированием по содержанию йода (до 0,27 мкг/г, от 0,27 до 4,2 мкг/г и более 4,2 мкг/г) При этом проводилось также ранжирование элементов по их относительной концентрации в волосах (по отношению к медиане нормальных диапазонов концентраций) и расчет суммарных коэффициентов накопления макро- микро- и токсичных элементов (рис 2) Кроме того, такое сопоставление концентраций йода в волосах с концентрациями других элементов проведено во всей выборке, а также в группах обследуемых, отличающихся профессиональной принадлежностью

Полученные результаты в целом подтверждают данные корреляционного анализа и сопоставимы с уровнем накопления химических элементов в волосах обследуемых групп Показана положительная корреляционная связь накопления йода и других эссенциальных микроэлементов, которая в различных профессиональных группах подвержена вариациям.

18 16 14 -12 -10 8 -6 -4 2 -0

>4,2 мкг/г

□ Кэ-тасго й! Кэ-езэ ■ КэЛох

<0,27 мкг/г

0,27-4,2 мкг/г

Рис. 2 Суммарные относительные показатели накопления элементов в волосах обследуемых при различных уровнях йода (все профессиональные группы) Обозначения: По оси абсцисс - уровень накопления йода в волосах. По оси ординат -значения суммарных коэффициентов накопления макро- эссенциальных микро- и токсичных химических элементов (усл. ед.). * - Р<0,05 для различий с группой с пониженным уровнем йода. ** — Р<0,05 для различий с группой с нормальным уровнем йода.

В частности, эта связь в значительно меньшей степени проявлялась в группах с выраженным влиянием производственных факторов (работники промышленных предприятий), что, по нашему мнению, отражает конкурентные взаимоотношения токсичных металлов (кадмия, свинца, ртути), концентрации, которых, как правило, были ниже при более высоком содержании йода. С другой стороны, показана отрицательная взаимосвязь концентрации йода в волосах с содержанием токсичных элементов, которая в случаях с работниками промышленных предприятий (вредные производства) носила более выраженный характер. Кроме того, по мере нарастания концентрации йода в волосах, как правило, увеличивалось и содержание макроэлементов (главным образом, кальция и магния). Причем эта зависимость в наибольшей степени проявилась в группах обследуемых, не связанных с профессиональными вредными факторами и нивелировалась у работников промышленных предприятий.

Таким образом, увеличение содержания в волосах токсичных элементов сопровождалось усилением антагонистических взаимоотношений с эссенциаль-ными микроэлементами, в частности с йодом. На этом фоне ослабевали положительные корреляционные связи между концентрациями микро- и макроэлементов, а также между уровнями накопления йода и других эссенциальных микроэлементов (цинк, марганец, селен).

Связь элементного статуса со структурными изменениями и функциональным состоянием щитовидной железы. На следующем этапе исследования проведено изучение взаимосвязей элементного статуса со структурными и функциональными особенностями щитовидной железы Выборка людей (п=113) была представлена гремя рандомизированными группами работников, связанных с вредными условиями промышленного (п=46) и химического (п=43) производств, а также служащих (п=24, преподаватели вуза)

Изменения в щитовидной железе при ультразвуковом исследовании обнаружены у 62 из 113 обследуемых (54,9%) При этом диффузные изменения выявлены у 31 человека (27,4%), очаговые - у 26 (23,0%), сочетанные - у 5 (4,4%) Сочетанные изменен!« встречались только в группе работников промышленного производства В группе служащих обнаруживались только диффузные изменения

При анализе взаимосвязи уровня накопления химических элементов с наличием диффузных или очаговых изменений щитовидной железы показано, что наиболее характерной особенностью явился существенно более высокий уровень накопления йода в волосах обследуемых, у которых обнаружены очаговые изменения в органе Указанная закономерность воспроизводилась вне зависимости от профессиональной принадлежности Средняя концентрация йода в волосах при наличии очаговых изменений по сравнению с диффузными была примерно в 7,5 раз выше во всей выборке Уровни других эссенциальных (цинк, селен, марганец, кобальт) и токсичных (ртуть, кадмий, свинец, алюминий, мышьяк) микроэлементов проявили меньшую вариабельность в зависимости от структурных изменений в железе

Сопоставление частоты встречаемости морфологических изменений в щитовидной железе и уровня йода в волосах позволило сделать вывод о нарастании вероятности очаговых изменений и снижении вероятности диффузных в щитовидной железе по мере увеличения концентрации йода в волосах обследуемых (рис 3) Иными словами, по сравнению с нормальным уровнем йода увеличение его содержания в волосах (выше 4,2 мкг/г) сопровождается увеличением риска очаговых изменений в четыре раза (показатель относительного риска равен 4,07), в то время как снижение содержания йода ниже нормальных значений (менее 0,27 мкг/г) устаивает вероятность диффузных изменений более чем на треть (относительный риск=1,36)

Кроме того, нами проанализированы взаимосвязи уровня продукции гормонов щитовидной железы и ТТГ с наличием структурных изменений в ней При этом было показано, что функционирование щитовидной железы в целом подчинялось известным закономерностям, заключающимся в положительной корреляционной связи между концентрациями периферических гормонов и отрицательной связи между центральным регулятором (ТТГ) и периферическими гормонами

Концентрации гормонов в сыворотке крови находились в пределах нормальных значений В целом во всей выборке обследуемых уровни Т4 (своб), ТЗ и ТТГ составили соответственно 10,23±0,29, 1,35±0,05 нмоль/л и 2,32±0,10 мкМЕ/мл

Рис. 3 Частота встречаемости (%) структурных изменений щитовидной железы при УЗ- исследовании в зависимости от уровня йода в волосах

При сопоставлении уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке крови обследуемых с уровнями накопления токсичных элементов в волосах обнаружено, что концентрации ТЗ и Т4 были отрицательно связаны с уровнем накопления ртути Эта связь была более выражена в отношении Т4 (коэффициенты регрессии -3,076 для Т4 против -0,467 для ТЗ, коэффициенты детерминации. 0,155 против 0,115, Р<0,05), что может указывать на большее влияние ртути на синтез продуктов щитовидной железы, чем на механизмы их биотрансформации Аналогичная закономерность зарегистрирована и в отношении свинца (коэффициент регрессии для ТЗ составил -0,131 против -0,628 для Т4, коэффициенты детерминации 0,169 против 0,121, Р<0,05) и кадмия (коэффициенты детерминации 0,211 для Т4 против 0,148 для ТЗ, коэффициенты регрессии -3,755 против -0,555, Р<0,05) Внутригрупповые зависимости носили аналогичный характер во всех группах параметры связи были выше для продукции Т4 по сравнению с ТЗ и для работников вредных производств по сравнению со служащими

Сравнение токсикантов указывало на кадмий как наиболее сильный анти-тиреоидный фактор, а наибольшие различия между Т4 и ТЗ в подверженности этому влиянию были выражены в группе работников промышленного производства В этой профессиональной группе были отмечены самые высокие уровни накопления кадмия в волосах, которые в 6 раз превышали аналогичный показатель в группе работников химического производства, в 3 раза - в группе служащих При этом уровень накопления кадмия в волосах был почти в 2 раза выше средневыборочного (0,33 против 0,18 мкг/г, Р<0,05).

Таким образом, связь продукции тиреоидных гормонов с накоплением

токсичных элементов (ртути, свинца и кадмия) в волосах обследуемых была отрицательной во всех группах Более выраженная связь показана у работников, связанных с вредными производственными факторами по сравнению со служащими Влияние токсикантов на продукцию тироксина преобладало (по сравнению с трийодтиронином)

Практический смысл полученных результатов, с одной стороны, затрагивает проблему идентификации вредных производственных факторов и их влияния на функцию щитовидной железы, с другой стороны, заключается в применении показателя накопления йода в волосах для распознавания (прогнозирования) структурных изменений в железе

Динамика концентраций микроэлементов в организме экспериментальных животных. Важнейшим компонентом диссертационного исследования явилось экспериментальное обоснование роли эссенциальных и токсичных элементов в формировании структуры и функции щитовидной железы Экспериментальное исследование было нацелено на разрешение нескольких малоизученных вопросов Среди них - установление особенностей распределения эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме животных, а также описание динамики формирования дефицитов эссенциальных микроэлементов и накопления токсичных кадмия и свинца в организме и щитовидной железе Одним из важнейших явился также вопрос о направленности и выраженности биологических эффектов йода, селена и цинка, а также токсичных кадмия и свинца на структурную организацию и функцию щитовидной железы Кроме того, была проведена оценка сил влияния указанных факторов на морфофункциональные параметры железы

На начальном этапе экспериментального исследования были определены динамические параметры «выведения» эссенциальных микроэлементов из организма в условиях их тотального дефицита в пище, а также динамика восполнения концентраций йода, селена и цинка при последующем переводе животных на сбалансированный полусинтетический рацион В результате были определены оптимальные сроки наблюдения для проведения последующих этапов

Кроме того, были изучены и проанализированы концентрации микроэлементов в различных органах и тканях (кости, мышечная ткань, внутренние органы), что позволило выделить маркерные эпитопы с преимущественным накоплением тех или иных химических элементов и охарактеризовать особенности их распределения в организме животных (рис 4)

Перевод животных на дефицитный рацион приводил к существенному (как правило, на 3^4 неделе) снижению содержания практически всех анализируемых микроэлементов в изучаемых органах и тканях

При этом параметры такой отрицательной динамики концентраций зависели от особенностей накопления того или иного микроэлемента в организме Перевод животных опытной группы на сбалансированный полусинтетический рацион с добавлением йода, селена и цинка, произведенный в начале шестой недели эксперимента, приводил к закономерному увеличению концентраций этих микроэлементов во всех органах и тканях организма и нормализации концентраций через 4-5 недель (к 9-10 неделе наблюдения) По нашему мнению, важной особенностью накопления микроэлементов в организме животных явля-

ется, так называемая, «гомеостатическая емкость» (Скальный А В , 2000) организма по отношению к микроэлементу

0123456789 10

0123456789 10

Рис. 4 Динамика концентрации йода в органах и тканях животных в условиях формирования дефицита микроэлементов и при его восполнении Обозначения: По оси абсцисс - срок наблюдения, недели По оси ординат - концентрация элемента, мкг/г

Иллюстрацией такой емкости, на наш взгляд, может быть отношение усредненных концентраций микроэлемента у контрольных и опытных животных на 3-4 неделе наблюдения (т е в период максимального «выведения» из организма) По результатам нашего исследования, такие соотношения концентраций можно представить в виде следующего нарастающего ряда медь (1,08), марганец (1,27), цинк (1,53), кобальт (1,62), йод (1,78), железо (3,11), селен (3,32) Очевидно, что более высокие значения коэффициентов соответствовали более существенным различиям в концентрациях между контролем и опытом, а следовательно меньшей гомеостатической емкости организма Вместе с тем, подобная интерпретация была неприменима в отношении токсичных кадмия и свинца (соответствующие коэффициенты равны 1,12 и 1,14), исходно низкие концентрации, которых были обусловлены незначительной контаминацией компонентов полноценного рациона Динамика накопления этих микроэлементов в организме характеризовалась снижением их концентраций после перевода на дефицитный рацион и не изменилась после перевода на полусинтетическую диету с йодом, селеном и цинком

Формирование дефицита эссенциальных микроэлементов (йода, селена и цинка) в организме животных опытной группы характеризовалось схожей динамикой (рис 5)

■ Внутренние органы 'Л Костная ткань □ Мышечная ткань

Р[СЬ,РЬ+1,8е,2п] 1

¿|И1ШИИ2050И

]0,128

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,31<

■ Внутренние органы "6Костная ткань □ Мышечная ткань

Р[Сс1,РЬ+1,5е,2п]

0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35

10

15 20 25 30 35

40

Рис. 5 Концентрации йода, селена и цинка в тканях экспериментальных животных при различных рационах питания

Обозначения: По оси абсцисс - рационы, пояснения см по тексту По оси ординат -концентрация йода, селена и цинка, мкг/г

Минимальные уровни содержания, достоверно отличающиеся от контроля, зарегистрированы к концу 4 недели наблюдения Перевод животных опытной группы на рацион Ри^п+Бе во всех случаях сопровождался ростом концентраций йода, селена и цинка в организме и нормализации их уровней накопления через 4-5 недель (8-10 неделя эксперимента). Наиболее лабильным эссенци-альным микроэлементом и инертным в плане восполнения его дефицита оказался селен, падение концентрации которого было максимальным (по сравнению с йодом и цинком), а восстановление содержания самым длительным

Установление параметров динамики формирования дефицитов и восстановления концентраций эссенциальных микроэлементов в организме позволило установить временные интервалы для последующего моделирования с использованием полусинтетических рационов, содержащих эссенциальные и токсичные микроэлементы по отдельности и в комплексе. Одной из общих установленных закономерностей явилось статистически значимое снижение концентраций йода, селена и цинка во всех органах и тканях животных при их содержании на рационах Рдл^п^е и Ронрь, лишенных этих микроэлементов При этом степень снижения их концентраций была сопоставима с результатами предыдущей серии экспериментов

Наибольший интерес представляют данные, свидетельствующие о более значительном снижении содержания йода и селена на фоне токсичного воздействия кадмия и свинца (рис 5) Так, для йода достоверно более низкие уровни накопления (Рса+рь по сравнению с Рд/п/п^е) отмечены в костной ткани и внутренних органах, а для селена — во внутренних органах

Аналогично этим результатам добавление кадмия и свинца к сбалансированному полусинтетическому рациону (рацион Р^е+гп+рмсм) приводило к снижению уровней накопления йода и селена во внутренних органах (по сравнению с Р1+7п+эе) Подобные факты подтверждают данные эмпирического наблюдения об антагонистическом влиянии токсичных микроэлементов в отношении эссенциальных йода и селена В отношении цинка, проявившего инертность при изменении состава рациона, такого влияния кадмия и свинца не показано

Еще одной выявленной закономерностью является значительное повышение концентраций кадмия и свинца во всех органах и тканях животных через 4 недели после их назначения с рационами РС(ц-рь и Ркве+гп+рь+са (рис.6) При этом сравнение концентраций кадмия и свинца в различных тканях указывало на преимущественное накопление первого во внутренних органах и примерно равное содержание второго в костной ткани и внутренних органах с относительно небольшим отставанием мышечной ткани

Практический интереЬ представляет показанная возможность достижения достоверно более высоких уровней накопления кадмия и свинца в организме животных за период 4 недели на фоне сбалансированного полусинтетического рациона, что было использовано нами в дальнейшем при проведении морфо-функционального экспериментального исследования

Кадмий

Р[П]

10,179

0,012

0,074 Р[1,3е,2п1 ГО,011 10,009

10,069 РИЛ.Бе.гп] [0,011

0,012

Ш Внутренние органы К Костная ткань а Мышечная ткань

Р[Сс1,РЬ] Р[Са,РЬ+1,5е,гп]

11,816

Щ0.087 0,063

00,083 К),053

,456

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

а Внутренние органы Я Костная ткань □ Мышечная ткань

Р[Сс!,РЬ+1,Зе,2п]

0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10

Рис. 6 Концентрации кадмия и свинца в тканях экспериментальных животных при различных рационах питания

Обозначения. Вверху - кадмий, внизу - свинец По оси абсцисс - рационы По оси ординат - концентрация кадмия и свинца, мкг/г

Функциональное состояние и морфология щитовидной железы в зависимости от рациона питания. Одним из основных условий влияния эссен-циальных и/или токсичных микроэлементов на ту или иную функцию организма является их значимое накопление в органе-мишени В доступной нам литературе фактически отсутствуют сведения об элементном составе щитовидной железы, за исключением многочисленных свидетельств преимущественного накопления йода в ней Восполнению данного пробела был посвящен следующий этап экспериментального исследования, в ходе которого анализировались концентрации ряда макроэлементов, а также эссенциальных и токсичных микроэлементов в ткани щитовидной железы, экспериментальных животных, содержавшихся на различных рационах

0,20

| Свинец! О 00 0 01 0,02 О 03 О 04 О 05 О 06

Рис. 7 Концентрация йода, цинка, селена, кадмия и свинца в щитовидной железе животных в зависимости от рациона

Обозначения: По оси абсцисс - рационы питания экспериментальных животных, пояснения см по тексту По оси ординат-концентрация элемента, мкг/г

Концентрация йода в щитовидной железе в целом была на два порядка выше чем в костной и мышечной тканях, а также во внутренних органах, и варьировала от 13,2±1,3 мкг/г при рационе РСа.рь и 18,0±3,9 мкг/г при рационе Рд до 50,9±4,5 мкг/г при рационе Рнве+хп+рь+са и 63,3+6,5 мкг/г при рационе Р1+7п+5с (рис 7) Это лишний раз подтверждает сведения о выраженном преимущественном депонировании йода в щитовидной железе и свидетельствует об эффективности добавления йода в экспериментальные рационы На этом фоне концентрации селена и цинка в щитовидной железе были в целом сопоставимы с таковыми в костной и мышечной тканях, а также во ннутренних органах. Относительно небольшое (по сравнению с йодом) преимущественное накопление в щитовидной железе отмечено для селена, концентрации которого при прочих равных условиях были в полтора-два раза выше, чем в других тканях организма

Иная картина наблюдалась в отношении накопления кадмия и свинца в щитовидной железе Оба токсичных микроэлемента в щитовидной железе накапливались в меньшей степени, чем в других органах и тканях Кадмий - примерно в десять раз меньше (по сравнению с другими внутренними органами), свинец - примерно в два раза (для рационов Рса+рь и р1+8е+/п+рь+си) Однако в сравнении с контрольными рационами (Рп и Рваное) накопление кадмия и свинца в щитовидной железе в опытных группах (Рса+рь и РнБе+гп+рь+сл) было не менее значительным по своему относительному приросту, что свидетельствует о высоком темпе накопления этих токсикантов в исследуемом органе (рис 7)

Таким образом, наиболее значимым результатом данного эксперимента явилось установление факта существенного накопления токсичных микроэлементов кадмия и свинца в щитовидной железе при их добавлении в рацион

При этом данные токсиканты усиливали недостаток йода, селена и цинка в железе как в условиях формирования тотального минерального дефицита в организме, так и при применении сбалансированного полусинтетического рациона с изолированным дефицитом йода, селена и цинка Последнее обстоятельство является еще одним косвенным доказательством антагонистических взаимоотношений между изучаемыми токсичными и эссенциальными микроэлементами

На следующем этапе экспериментального исследования изучалось влияние эссенциальных и токсичных микроэлементов на структуру и функцию щитовидной железы, наиболее важный вопрос экспериментального раздела диссертационного исследования В эксперимент дополнительно были введены полусинтетические монокомпонентные рационы с добавлением йода (Р]), селена (Р8с) и цинка (Р2п) Оба тиреоидных гормона вырабатывались в достоверно меньших количествах только в условиях тотального минерального дефицита, в то время как при изолированном дефиците йода, селена й цинка статистически значимо снижалась лишь продукция Т4 (рис 8) Это указывает на неполное истощение резерва тиреоидных гормонов в организме в условиях эксперимента (4-х недельный период формирования дефицитов) Изолированное восполнение дефицита йода, селена и цинка характеризовалось близкими к нормальным уровнями Т3 и приводило к нормализации продукции Т4 лишь у животных, получавших йод В группах, получавших только селен или цинк уровень продукции Т4 оста-

вался достоверно меньшим по сравнению с контрольной группой (Рь7,п«е)-

О 5 10 15 20 25

Р1+Бе+гп+Са+РЬ РСсНРЬ

ргл

РЭе

Р|

РД1+гп+ве

рд

Р|+2п+Эе

РП

ятз

Т4 0 1 2 3 4 5

Рис. 8 Концентрации трийодтиронина и тироксина в сыворотке крови экспериментальных животных в зависимости от рациона

Обозначения: По оси ординат (горизонтально) - концентрация Т3 и Т4, нмоль/л. По оси абсцисс - рационы питания животных, пояснения см. по тексту.

При изучении влияния кадмия и свинца в условиях дефицита йода, селена и цинка (Рса+рь) или на фоне сбалансированного полусинтетического рациона (Рме+а+рь+са) выявлено ингибирующее действие этих токсикантов на продукцию Т4, достоверно проявившее себя лишь на фоне дефицита эссенциальных микроэлементов. В случае- добавления кадмия и свинца к сбалансированному полусинтешческому рациону (Рн^+гп+рь+ссО продукция Т4 была ниже контрольной (Рнгп+яе) на 24,1% (в 1,3 раза), однако эти различия не были статистически значимыми.

Таким образом, при воспроизведении различных уровней поступления с пищей эссенциальных и токсичных микроэлементов показано неполное истощение резерва тиреоидных гормонов в организме (сохранение нормальной продукции Т? на фоне снижения продукции Т4) (рис.9).

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Рис. 9 Соотношение Т3/Т4 в сыворотке крови экспериментальных животных в зависимости от рациона

Обозначения- По оси ординат - отношение Т3/Т4 По оси абсцисс - рационы питания экспериментальных животных, пояснения см по тексту

На этом фоне продукция тиреотропного гормона гипофиза в целом носила закономерный характер, заключающийся в выраженной обратной зависимости от продукции тироксина (рис 10) При создании дефицита микроэлементов (и снижении Т4) продукция ТТГ повышалась более, чем на два порядка (Р<0,05), и снижалась лишь на фоне восполнения в рационе йода (рационы Р] и Pf+Se+zn+Pb+cd) Исключением явились животные, получавшие кадмий и свинец в рационе на фоне дефицита йода, селена и цинка (Pcd+рь), У которых сниженная продукция Т4 не сопровождалась пропорциональным повышением уровня ТТГ, что свидетельствует о возможном токсичном влиянии кадмия и свинца не только на тиреоидную ткань, но и на центральные органы регуляции тиреоидной системы

В условиях проведенного эксперимента существенным изменениям подверглась структурная реорганизация щитовидной железы и звенья гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы (ГГНС) При создании в организме экспериментальных животных дефицита микроэлементов (Рд) в щитовидной железе увеличивался относительный объем крупных кистоподобных фолликулов (на 19,6%, Р<0,05), снижалась высота тиреоцитов (на 42,7%, Р<0,05) и объем их ядер (на 68,3%, Р<0,05), на апикальной поверхности клеток уменьшилось количество псевдоподий, были расширены цистерны гранулярной эндоплазма-

тической сети, что свидетельствовало об активизации их работы по образованию тиреоглобулина, но из-за отсутствия йода нарушался процесс йодирования

1,00000

0,10000

0,01000

0,00100

0,00010

0,00001

0,2188

0,1318

Рис. 10 Уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови экспериментальных животных в зависимости от рациона

Обозначения- По оси ординат (логарифмическая шкала) - концентрация ГТГ, мкМЕ/мл По оси абсцисс - рационы питания животных, пояснения см по тексту

Введение в рацион комплекса микроэлементов (Рк2п+5е) сопровождалось структурной нормализацией (увеличение относительного объема средних и мелких фолликулов, высоты тиреоцитов и объема их ядер, расширение комплекса Гольджи) Структурных изменений в регулирующей системе (ГГНС) не обнаруживалось При добавлении солей тяжелых металлов в рацион были выявлены структурные изменения, характерные для дегенерации тиреоцитов щитовидной железы (повреждение базальной мембраны, появление лимфицитов в просвете фолликулов ), т(фсотропоцитов передней доли гипофиза (образование псевдофолликулов) и неиросекреторных структур гипоталамуса (увеличение числа дегенерирующих клеток и телец Херринга) Одновременное поступление кадмия, свинца и комплекса йода, селена и цинка, характеризовалось протек-тивным влиянием эссенциальных микроэлементов на структурную организацию щитовидной железы и центральные органы регуляции

На заключительном этапе исследования проведен анализ сил влияния эссенциальных и токсичных элементов на структурные и функциональные параметры щитовидной железы При этом применены методы многофакторного дисперсионного анализа, позволившие идентифицировать индивидуальные ха-

рактеристики влияния для йода, селена, цинка и токсичных кадмия и свинца и выразить их в количественной форме (табл 1)

Результаты свидетельствуют о существенной роли алиментарного поступления всех изучаемых химических элементов как на базовые морфологические признаки железы, так и на ее функцию

Таблица 1.

Силы влияния эссенциальных (I, 2п, Яе) и токсичных (РЬ, Сс1) элементов на функциональные и структурные параметры щитовидной железы_

Параметр железы I Бе 2п ЩНБе-^п) Сё+РЬ П(1,8е,гп +са,рь)

Функциональные па раметры ЩЖ

т4 41,3 35,3 27,1 11,8 12,2 13,1

Т3 32,9 7,6 18,8 9,6 8,4 8,7

Тканевые компоненты ЩЖ

эпителий 14,2 4,2 11,7 0,3 15,8 10,2

коллоид 24,7 3,8 7,8 3,1 17,6 9,5

строма 7,1 2,9 8,3 4,4 9,3 5,2

КФ 32,2 27,7 12,5 6,7 16,1 11,7

ООПФ 21,1 4,8 10,8 7,1 26,7 8,9

ВТЦ 6,1 3,9 8,7 2,4 9,4 4,1

ОЯТЦ 5,6 7Д 5,9 0,8 8,5 2,1

Обозначения: В полях таблицы приведены усредненные силы влияния (% объясняемой дисперсии) признаков на параметры щитовидной железы КФ и ООПФ - количество и относительная объемная плотность фолликулов ВТЦ и ОЯГЦ - высота и объем ядер тиреоцигов П(1+8е+2п) и П(1,8е,2п+Сс1,РЬ) - эффекты пшащировсшкя (супераддитивности) в комбинациях эссенциальных и эссенциальных с токсичными элементов

Сравнение сил влияния эссенциальных микроэлементов показало доминирующее значение йода на морфофункциональные параметры органа и преобладающее значение цинка по сравнению с селеном Вторым важным выводом явилось установление значимости токсичных элементов на параметры щитовидной железы, сопоставимой со значимостью эссенциальных элементов Наконец, впервые, были установлены эффекты потенцирования стимулирующих воздействий йода, селена и цинка, главным образом проявившиеся в отношении уровня продукции гормонов щитовидной железы Кроме того, выявлены про-тективные эффекты эссенциальных микроэлементов в отношении дегенеративного действия свинца и кадмия

Таким образом, влияние цинка и селена на структуру и функцию щитовидной железы проявляется не только в их прямом стимулирующем действии, но и в потенцировании протиреоидного действия йода, а также в протективных эффектах при неблагоприятных токсических воздействиях

Определение биоэлементных профилей человека методом главных компонент. Полученные фактические данные обобщены с использованием метода главных компонент (факторного анализа), который применен нами для вы-

явления структуры взаимосвязей между признаками, идентификации главных движущих сил, объясняющих варьирование переменных, т е ключевых факторов формирования структуры и функции щитовидной железы

Анализ факторной структуры признаков проведен на выборке людей, разнородных по профессиональной принадлежности и отличающихся по наличию структурных изменений в щитовидной железе, уровню функционирования тиреоидной системы, а также степени накопления химических элементов в волосах

Таблица 2.

Факторная структура признаков, характеризующих элементный статус, профессиональную принадлежность и состояние щитовидной железы обследованных

людей

Признаки Фактор 1 «профессио- Фактор 2 «функцио- Фактор 3 «элементного

нальный» нальный» антагонизма»

Са -0,538 . 0,176 0,357

мё -0,473 -0,144 0,363

Р 0,284 0,026 0,068

Я Бе 0,312 0,102 0,012

и о Со -0,040 0,170 0,019

н о N1 0,275 0,163 0,013

я и Аэ 0,210 -0,111 0,077

<L) нё 0,316- -0,102 0,005

* p. са 0,328 -0,243 -0,346

Сг 0,272 -0,171 0,017

ч о Си 0,216 0,132 0,100

и РЬ 0,503 -0,288 -0,394

I - -0,421 -0,643 0,706

Бе -0,289 0,223 0,504

-о;з21 -0,343 0,460

1 Рабочие ПП - 0,655 0,101 0,008

Рабочие ЭЭП 0,431. 0,180 0,022

ft8 Рабочие ХП 0,222 0,170 0,038

Служащие -0,648 0,105 0,068

к Т3 0,004 0,768 0,016

ft 9 т4 ; 0,010 0,394 0,029

ь I ТТГ 0,058 . -0,655 0,027

и ди щж 0,307 . -0,313 0,085

ои щж 0,431 ' - 0,320 0,008

Значение фактора 3,12 2,37 1,41

% объясняемой дисперсии 13,0 9,9 5,9

Обозначения, Т3, Т4, ТТГ - уровни соответствующих гормонов щитовидной железы и тиреотролною гормона ДИ_ЩЖ и ОИ_ЩЖ - соответственно диффузные и очаговые изменения в щитовидной железе пациентов при ультразвуковом обследовании

Результаты свидетельствуют о существовании ряда факторов, которые можно интерпретировать как биоэлементные профили обследуемых людей, связанные с их профессиональной принадлежностью, функцией и структурой щитовидной железы и особенностями накопления йода и эссенциальных микроэлементов в организме Выявленные общности признаков можно интерпретировать как а) «профессиональный» фактор (доминирует профессиональная принадлежность, связанная с накоплением ряда поллютанюв), б) «функциональный» фактор (сформированный главным образом признаками, отражающими уровень продукции гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона гипофиза), в) фактор «биоэлементного антагонизма» (между эссенциальными (I, Бе, 2п) и токсичными (РЬ, Сс1) микроэлементами (табл 2)

Подобное распределение признаков и их значимости в формировании факторной структуры позволяет сделать выводы как о важности производственных экологических факторов в варьировании анализируемых признаков, так и об устойчивости межэлементного антагонизма, описанного выше Кроме того, важной закономерностью, выявленной в ходе анализа, является взаимосвязь структурных изменений щитовидной железы, как с профессиональным фактором, так и с характером функционирования щитовидной железы (функциональным фактором)

Факторы формирования функции и структуры щитовидной железы в экспериментальных моделях на лабораторных животных. Установление факторной структуры переменных, характеризующих параметры использованных рационов и реакции организма лабораторных животных в экспериментальных моделях дефицитов питания и токсического воздействия свинца и кадмия, было нацелено как на выявление доминирующих взаимосвязей (поиск ведущих факторов), так и на подтверждение описанных ранее закономерностей Редуцирование матрицы данных и количества переменных, произведенное нами в соответствии с процедурой метода главных компонент, позволило идентифицировать три значимых фактора (объединения признаков), объясняющих более 25% общего варьирования анализируемых переменных (рис 11)

Наиболее значимым объединением признаков оказался фактор, положительно коррелировавший с такими признаками как йоддефицит, уровень ТЗ и Т4 При этом фактор отрицательно коррелировал с концентрацией йода в железе, селена и цинка в костях, плотностью фолликулов, относительным объемом коллоида, относительной объемной плотностью и высотой тиреоцитов

Подобная структура переменных указывает на взаимосвязь между содержанием йода в рационе, продукцией тиреоидных гормонов и структурным состоянием ткани щитовидной железы При этом смоделированный йодный дефицит отрицательно влиял на клеточные элементы тиреоидной ткани Вместе с тем, интересным представляется «участие» признаков накопления селена и цинка в организме, что еще раз подтверждает вывод о параллелизме функций эссенциальных микроэлементов в обеспечении нормального функционирования щитовидной железы Указанные обстоятельства позволили интерпретировать нам данный фактор как базовый структурно-функциональный или «тиреоид-ный»

1-дефицит

Рис, 11 Факторная структура переменных в эксперименте на животных Обозначения, по осям ординат - факторные нагрузки признаков

Второе по значимости объединение признаков было связано с поступлением токсичных химических элементов (свинца и кадмия) в организм и их накоплением в органах и тканях Данный феномен характеризовался обратной связью с накоплением йода в щитовидной железе, ее структурой (уменьшение относительного объема коллоида, плотности фолликулов, высоты тиреоцитов) и функцией (снижение продукции Г3 и Т4) Это позволило условно интерпретировать данный фактор как «токсический»

Третий фактор характеризовал в большей степени функциональное единство щитовидной железы (продукция Т3 и Т4) и гипоталамо-гипофизарной системы (ТТГ), поскольку наполненность этими признаками доминировала и носила выраженный обратный характер Помимо этого, наблюдались положительные корреляции фактора с содержанием цинка и селена в рационе, накоплением йода в железе и относительным объемом коллоида Такая структура переменных позволила интерпретировать нам третий фактор как «функциональный»

Таким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуют о существовании трех ключевых факторов, которые можно условно интерпретировать как тиреоидный, токсический и функциональный Все они в той или иной степени были связаны с поступлением или накоплением йода, затрагивали структурную организацию и функцию щитовидной железы Кроме того, анализ факторной структуры указывает на параллелизм в протиреоидном действии эс-сенциальных микроэлементов цинка и селена, а также на антитиреоидное действие токсических микроэлементов в отношении клеточных элементов железы

Прогнозирование заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве. Заключительный этап диссертационного исследования был посвящен практическим аспектам применения сведений о роли эссен-циальных и токсичных микроэлементов в диагностике и коррекции дисфункций щитовидной железы

Сопоставление концентраций токсичных металлов (кадмия, свинца, ртути и ряда других) с концентрациями эссенциальных микроэлементов (йода, цинка, селена) в волосах обследуемых, а также анализ факторной структуры признаков в различных профессиональных выборках людей указывал на существование антагонистических взаимоотношений между этими группами микроэлементов Кроме того, результаты специального исследования, проведенного в группе работников, связанных с вредными условиями производства, свидетельствовал о том, что доля случаев с отклонениями концентрации йода в волосах от рекомендуемого референтного диапазона (от 0,27 до 4,2 мкг/г по V Iyengar, 1988) нарастала при увеличении концентрации в волосах ртути и кадмия (рис 12)

При повышении концентраций кадмия и ртути в волосах выше физиологической нормы, распространенность отклонений по йоду нарастала до уровня 70% и выше, что позволяет прогнозировать развитие заболеваний щитовидной железы у работников вредных производств по двум указанным токсическим элементам Перечисленные обстоятельства позволили предложить способ «прогнозирования заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве» (приоритет от 09/09/2005, Патент РФ №2305846, Бюллетень №25 от 10/09/2007 г)

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рис. 12 Связь частоты отклонений концентрации йода от рекомендуемой нормы с концентрацией токсичных металлов в волосах

Обозначения. По оси абсцисс - концентрация токсичных элементов (центаль) По оси ординат - доля отклонений концентрации йода в волосах от нормативной

Решение задачи прогнозирования в предлагаемом способе осуществляют тем, что у людей, занятых на вредном производстве, определяют содержание кадмия и ртути в волосах, и при уровне кадмия выше 0,25 мкг/г и уровне ртути выше 1,0 мкг/г человека относят к группе риска по развитию гиперплазии щитовидной железы

Полученные результаты соотносятся с результатами ряда исследований, проведенных, в том числе и на Урале, прямо или косвенно указывающих на значимость в возникновении заболеваний щитовидной железы не только абсолютной, но и относительной йодной недостаточности (Боев В M, 2002, Czykier Е et al, 2004, Wistuba J et al, 2007) Поскольку относительный йодный дефицит наиболее характерен для людей, профессионально связанных с вредными условиями производства (Утенина В В , 1999, Велданова M В , 2001, Горбачев A J1 и соавт, 2002, Mon К et al, 2006), область применения способа ограничена именно этим контингентом лиц

При анализе взаимосвязи концентраций химических элементов в волосах с наличием тех или иных УЗИ- изменений в щитовидной железе было показано, что концентрация йода в волосах при наличии очаговых изменений по сравнению с диффузными была примерно в 7,5 раз выше Практический смысл этого результата заключается в возможности его использования при скрининговом распознавании изменений в щитовидной железе по уровню накопления йода в волосах обследуемых Результаты специального исследования, проведенного нами в рандомизированных группах людей, подтвердили наличие взаимосвязи уровня йода в волосах с изменениями в структуре щитовидной железе В этой связи нами разработан «Способ определения структурных нарушений щитовидной железы» (приоритет от 09/09/05, Патент РФ №2302640, Бюллетень №19 от

10/07/07 г)

В предложенном способе определение структурных нарушений щитовидной железы базируется на исследовании микроэлементного состава (концентрации йода) волос При этом при концентрации йода меньше 0,27 мкг/г определяют диффузные изменения в щитовидной железе, а при значении более 4,2 мкг/г - очаговые изменения в органе Указанные пороговые концентрации йода в волосах являются нормативными (V Iyengar, 1988) В этой связи предложенный способ рекомендован нами для скрининга диффузных и очаговых изменений щитовидной железы и позволяет сократить издержки в диагностике заболеваний щитовидной железы

Коррекция элементного статуса как способ нормализации функции щитовидной железы. Одним из важнейших практических аспектов изучаемой проблемы является использование макро- и микроэлементных препаратов для коррекции различных нарушений и увеличения функциональных резервов организма На этом фоне показанные нами феномены антагонизма эссенциальных (йод, цинк, селен) и токсичных (свинец и кадмий) микроэлементов могут быть применены в практике с целью уменьшения токсического действия последних

В рамках этой проблемы нами проведено специальное исследование эффективности монопрепаратов йода (150 мкг), селена (50 мкг) и цинка (5 мг), а также их комплекса (йод, селен, цинк) для нормализации уровня эссенциальных микроэлементов и снижения концентраций токсичных Контингент пациентов-волонтеров (всего 56 человек) составили работники промышленного производства, связанные с вредными условиями труда, у которых при предварительном обследовании зарегистрированы повышенные уровни токсичных элементов (ртути, кадмия и свинца)

В качестве контрольной группы выступили служащие, чья деятельность не была связана с вредными производственными факторами Общая численность исследуемой выборки пациентов составила 68 человек, из которых 12 вошли в контрольную группу обследуемых, а оставшиеся - в 4 группы по 14 человек, которым были назначены вышеперечисленные препараты Все группы обследуемых были определены на основе рандомизации по возрастно-половой принадлежности Длительность применения препаратов составила 3 месяца при ежедневном употреблении Основным критерием эффективности применения этих препаратов явилась снижение концентрации ртути, кадмия и свинца в волосах при повторном обследовании (табл 3)

Исследование показало эффективность монопрепарата йода в отношении ртути, цинка - в отношении кадмия и свинца, и неэффективность монопрепарата селена Комплексное применение препаратов приводило к существенному усилению эффектов и лучшему нормализующему (вытесняющему) действию в отношении всех трех токсичных микроэлементов 4

Кроме того, были изучены эффекты применения комплекса препаратов в отношении структурного состояния и функции щитовидной железы в различных группах пациентов, отличающихся не только профессиональной принадлежностью, но и нутриентной обеспеченностью организма Показано, что прием препаратов сопровождался достоверным увеличением уровня накопления йода, цинка и селена в волосах всех групп наблюдения Субклинические признаки

тиреоидной недостаточности, также встречавшиеся во всех группах и обусловленные алиментарным или относительным дефицитом эссенциальных микроэлементов, после трехмесячного применения комплекса препаратов нивелировались на фоне нормализации уровня накопления эссенциальных микроэлементов и снижения уровня токсичных

Таблица 3.

Результаты коррекции элементного статуса

Группа обследуемых Концентрация токсичных элементов в волосах (мкг/г)

Hg Cd РЬ

Нормативный уровень* 0,5-1,0 0,05-0,25 2,0-4,0

Контрольная (п=12) 0,57±0,0б 0,12±0,03 0,62±0,36

«Йод» (п=14) ДО 1,75+0,08 0,34±0,04 0,82+0,12

после 0,87±0,07** 0,27±0,02 0,61 ±0,08

«Цинк» (п=14) ДО 1,81+0,12 0,28+0,06 0,93+0,15

после 1,62+0,14 0,12±0,03** 0,51+0,11**

«Селен» (п=14) До 1,91+0,21 0,27±0,04 0,92+0,11

после 1,51+0,16 0,20+0,11 0,73 ±0,14

«Иод+Цинк+Селен» (п=14) ДО 2,88+0,28 0,32±0,07 1,14+0,16

после 1,73+0,14** 0,14±0,03** 0,64±0,13**

Обозначения: * — нормативные уровни по Р Bertrán, 1992, Л В Скальному, 2004, V Iyengar, 1988 ** — Р<0,05 для различий «до-после» применения препаратов

Таблица 4.

Достоверные эффекты применения комплекса препаратов йода, цинка и селена в _различных профессиональных группах _

Параметр При высоких уровнях накопления токсичных микроэлементов При дефиците питания При воздействии вредных органических веществ (углеводородов)

Изменение уровня накопления микроэлементов Иода т t Г

Селена т t т

Цинка т t т

Токсичных Asi Cdl Pbl Hgl - Cd4

Изменения функции щитовидной железы Ъ - — -

т4 t t -

ТТГ 1

Изменения структуры щитовидной железы - - -

Обозначения Т4- - достоверные повышение и снижение показателей, «-» - отсутствие изменений

Препараты были эффективны и в группе работников химических произ-

водств, связанных с контактом различных углеводородов, для которых характерны были относительно невысокие концентрации токсичных микроэлементов и слабые проявления гипотиреоидизма в виде умеренного повышения продукции ТТГ(табл 4)

В этом случае, эффекты были обусловлены, по-видимому, дополнительным поступлением иода в организм Современные данные о струмогенных факторах указывают на различные механизмы антитиреоидного действия вредных факторов среды, в том числе не затрагивающие напрямую биосинтез тиреоид-ных гормонов Так, антитиреоидное действие показано для ряда циклических углеводородов, обладающих структурным сходством с тироксином и трийодти-ронином, и вызывающих относительную тиреоидную недостаточность (Boas М et al, 2006) Причиной интереса к этому классу веществ является их широкое использование в промышленности, в частности, при производстве пластмасс, и, как следствие, нарастание концентраций этих веществ в объектах окружающей среды, питьевой воде, продуктах питания и тд Полученные данные, с одной стороны, свидетельствуют об универсальности использованного нами комплекса эссенциальных микроэлементов с точки зрения его эффективности при нормализации функции щитовидной железы С другой стороны, результаты нашего исследования указывают на необходимость дифференцированного подхода при коррекции состояния тиреоидной системы с помощью препаратов микроэлементов При этом индивидуализация должна учитывать как исходное состояние тиреоидной системы, так и особенности вредных производственных факторов и сопутствующие обстоятельства (уровень токсичных микроэлементов, характер питания)

ВЫВОДЫ

1 В результате комплексного клинико-экспериментального исследования выявлены особенности влияния обмена эссенциальных и токсичных микроэлементов на функциональное и структурное состояние щитовидной железы Установлены протективные эффекты йода, селена и цинка в отношении щитовидной железы и антитиреоидное действие токсичных микроэлементов кадмия и свинца в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоид-ных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов щитовидной железы

2 Доминирующим средовым (экологическим) фактором, влияющим на микроэлементный статус организма явилась профессиональная принадлежность обследованных, которая определяла накопление в волосах токсичных микроэлементов (кадмий, свинец, ртуть, мышьяк), а также ряда эссенциальных микроэлементов (хром, кобальт, железо), относящихся к производственным поллю-тантам Максимальные концентрации и соответствующие суммарные коэффициенты накопления отмечены в профессиональных группах, связанных с металлообработкой (Ks-tox=14,6) и у работников электроэнергетических предприятий (Ks-tox=l 1,8)

3 При сопоставлении концентраций микроэлементов в волосах в группах, отличающихся по уровшо накопления йода и по профессиональной принадлежности, выявлен параллелизм в накоплении эссенциальных микроэлемен-

тов и отрицательная взаимосвязь концентрации йода с содержанием токсичных микроэлементов (для кадмия г=Ч),215 (Р<0,05), свинца г= -0,189 (Р<0,05) и ртути г=Ч), 119 (Р<0,05)

4 Установлена отрицательная корреляционная связь между продукцией тиреоидных гормонов и накоплением токсичных элементов (ртути, свинца и кадмия) в волосах обследуемых, наиболее выраженная у работников, связанных с вредными производственными факторами Токсичные микроэлементы оказывали большее влияние на продукцию тироксина, по сравнению с трийодтирони-ном (коэффициенты регрессии составили для ртути -3,076 в отношении Т4 против -0,467 в отношении Т3, для свинца -0,628/Т4 против -0,131/Т3, для кадмия -0,211/Т4 против -0,148/Тз)

5 В щитовидной железе экспериментальных животных установлен факт существенного накопления токсичных микроэлементов кадмия и свинца при их добавлении в рацион (РЬ - 0,051 мкг/г, Cd - 0,190 мкг/г) Выявлены отрицательные зависимости между уровнем накопления токсических (кадмия и свинца) и эссенциальных (йод, селен, цинк) микроэлементов в железе

6 Разработан и предложен показатель гомеостатической лабильности микроэлемента, как соотношение усредненных концентраций микроэлемента у опытных и контрольных животных на 3-4 неделе формирования тотального минерального дефицита Расчет предложенного показателя позволил провести сравнительный анализ эссенциальных микроэлементов, которые распределялись в ряду медь (1,08), марганец (1,27), цинк (1,53), кобальт (1,62), йод (1,78), железо (3,11), селен (3,32) Показана относительно высокая гомеостатическая лабильность эссенциальных для щитовидной железы микроэлементов

7 В условиях эксперимента обнаружено снижение продукции тироксина (Т4 - 7,86 нмоль/л, Р<0,05), более значимое при сочетанном влиянии дефицита эссенциальных микроэлементов и избытка токсичных микроэлементов, сопровождающееся рассогласованием в системе регуляции продукции тиреоидных гормонов, в виде пониженного уровня ТТГ (0,0008 мкМЕ/мл, Р<0,05)

8 Экспериментальный дефицит эссенциальных микроэлементов привел к снижению функции щитовидной железы и сопровождался ее структурной реорганизацией увеличением относительного объема крупных кистоподобных фолликулов (на 19,6%, Р<0,05), снижением высоты тиреоцитов (на 42,7%, Р<0,05), уменьшением объема их ядер (на 68,3%, Р<0,05), уменьшением числа псевдоподий При восполнении дефицита эссенциальных микроэлементов (йода, селена и цинка) позитивные структурные сдвиги более выражены при их комплексном применении

9 Токсическое влияние кадмия и свинца характеризовалось структурно-функциональной реорганизацией не только в щитовидной железе, но и в гипо-таламо-гипофизарной нейросекреторной системы, наиболее выраженной при сочетанном действии токсичных (кадмия и свинца) микроэлементов и дефиците эссенциальных (йода, селена и цинка) Восполнение недостатка последних оказывало максимально выраженное протективное действие при их комплексном введении в рацион, проявляющееся нормализацией структуры щитовидной железы, гипофиза и гипоталамуса

10 Идентифицированы ключевые факторы - устойчивые объединения

признаков, доминирующие в факторной структуре переменных, - характеризующие связь алиментарного поступления эссенциальных микроэлементов в организм, особенностей микроэлементного гомеостаза и антагонизма, а также уровня накопления токсичных микроэлементов со структурной организацией и функцией щитовидной железы Анализ факторной структуры указывает на параллелизм в протиреоидном действии эссенциальных микроэлементов цинка и селена, а также на антитиреоидное действие токсических микроэлементов

11 Установлена зависимость частоты структурных нарушений в щитовидной железе от уровня йода (<0,27 мкг/г и >4,2 мкг/г) в волосах, которая позволяет рекомендовать определение этого показателя для скрининговой оценки вероятности диффузных или очаговых изменений в органе Разработан способ прогнозирования заболевания щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве, и распознавания группы риска по развитию гиперплазии щитовидной железы путем определения уровня кадмия (>0,25 мкг/г) и ртути (>1,0 мкг/г) в волосах Обоснованы рекомендации по применению препаратов йода, селена и цинка с целью нормализации функции щитовидной железы, базирующиеся на их антагонистических эффектах в отношении токсичных микроэлементов (кадмия, свинца и ртути)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Концентрации эссенциальных (йод, селен, цинк) и токсичных (свинец, кадмий, ртуть) микроэлементов в волосах являются информативными параметрами, отражающими степень их накопления в организме и связанными со структурой и функцией щитовидной железы и тиреоидной системы в целом Определение этих параметров рекомендуется для оценки обеспеченности организма эссенциальными микроэлементами и избыточного накопления токсичных

2 Взаимосвязь уровня йода в волосах с частотой структурных нарушений в щитовидной железе позволяет рекомендовать определение этого показателя для скрининговой оценки вероятности диффузных или очаговых изменений в органе. При увеличении концентрации йода в волосах более 4,2 мкг/г предполагается высокая вероятность наличия очаговых изменений в щитовидной железе При снижении концентрации йода в волосах ниже 0,27 мкг/г - диффузных нарушений в органе

3 Связь концентрации токсичных микроэлементов в волосах с характером профессиональной деятельности на фоне установленного антагонизма эссенциальных и токсичных микроэлементов проявляется в увеличении частоты отклонений концентрации йода и, как следствие, частоты заболеваний щитовидной железы при увеличении концентрации ртути (>1,0 мкг/г) и/или кадмия (> 0,25 мкг/г) в волосах В наибольшей степени эта закономерность выражена у работников, связанных с вредными производствами, что позволяет рекомендовать у них определение уровня накопления токсичных микроэлементов в волосах для прогнозирования заболеваний щитовидной железы

4 Микроэлементы цинк и селен усиливают нормализующее действие йода на функцию щитовидной железы При этом сочетание этих трех эссенциальных микроэлементов обладает максимальным протиреоидным эффектом и наиболее выраженными протективными свойствами по отношению к токсичным

микроэлементам (кадмию и свинцу) Это позволяет рекомендовать комплекс эссенциальных микроэлементов йода, селена и цинка в качестве универсального средства для коррекции минерального обмена при относительной йодной недостаточности и гипофункции щитовидной железы Вместе с тем рекомендуется учитывать как исходное состояние тиреоидной системы, так и особенности вредных производственных факторов

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Утенина В.В., Плигина Е.В., Утенин В.В., Барышева Е.С., Горлов А.В., Карпов А.И. Дисбаланс микроэлементов в организме детей с экологозависимой патологией // Гигиена и санитария. - 2002. - №5. - С. 57-59.

2 Утенина В В, Боев В M, Плигина Е В, Горлов А В, Барышева Е С, Фомина M H, Утенин В В Анализ кинетики микроэлементов у детей с зобом // Материалы Всероссийской научно-исследовательской конференции «Среда обитания и здоровье детского населения».-Оренбург, 2003-С 263

3 Барышева Е С, Утенина В В., Смоляган А И, Попова Е В, Твердохлиб Д В Использование методов многомерной статистики для анализа применения адаптации к периодической гипоксии в лечении детей с диффузным нетоксическим зобом //Иммунология Урала - 2003 - №1 - С 78-79

4 Смолягин А И, Попова Е В, Барышева Е С, Утенина В В, Твердохлиб Д В, Никитина H M Гормональные и иммунные нарушения у больных тиреоидной патологией и некоторые подходы к их немедикаментозной коррекции // Материалы Межрегиональной конференции Биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство» -Оренбург, 2003 -С 284-288

5 Утенина В В, Боев В M, Плигина Е В, Барышева Е С. Диффузный нетоксический зоб и биологические маркеры его диагностики // Материалы Всероссийской научно-исследовательской конференции «Среда обитания и здоровье детского населения» -Оренбург,2003 -С 263-265

6 Нотова С В, Баранова О В, Бурцева Т.И, Барышева Е С Дисбаланс микронутри-ентов в рационе питания студентов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Модернизация образования проблемы, поиски, решения» -Оренбург,2004 -С 58-60

7 Нотова C.B., Барышева Е.С., Утенина В.В., Губавдулина С.Г. Современные подходы к профилактике заболеваний, связанных с алиментарным дефицитом йода // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. -№4 (Биоэлементология).—С. 64

8 Барышева Е С, Утенина В В Эффективность различных методов лечения йодде-фицитных состояний //Микроэлементы в медицине -2004-Т5,№4-С 12-14

9 Нотова С В, Сизова Е В, Барышева Е С. Оценка алиментарного поступления йода, содержание йода в волосах студентов ОГУ и пути коррекции йоддефицита // Материалы IX Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека» - Самара, 2004 -С 194-196

10 Нотова СВ, Губавдулина С.Г, Сизова ЕВ, Барышева ЕС Микроэлементный статус учащейся молодежи с выявленной патологией верхних дыхательных путей

//Микроэлементы в медицине -2004 -Т5,№4 -С 105-107

11. Нотова С В, Барышева Е С, Утенина В В, Губайдулина С Г Витаминная обеспеченность продуктов питания учащихся колледжей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Модернизация образования, проблемы, поиски, решения» -Оренбург,2004 -С 62-63

12. Нотова C.B., Губацдулина С.Г., Барышева Е.С. Особенности микроэлемеит-ного анализа волос студентов с миопией // Вестник Оренбургского государственного уиивериггега.-2004.- №38.- С. 207-208.

13. Фролова О О, Нотова С В, Барышева Е С Оценка фактического питания и состояния здоровья работников ПО «Огрела» // Материалы IX Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека» -Самара,2004 -С 288-290

14 Фролова О О, Нотова С В, Барышева Е С Макро- и микроэлементный состав волос рабочих ПО «Стрела», контактирующих с вредными производственными факторами//Микроэлементы в медицине -2004 -Т5,№4 - С 151-154

15. Утенина В.В, Барышева Е.С., Смоляпш А.И., Ппигииа Е.В. Влияние гипоксии на тиреоидный статус и вегетативные показатели детей с аутоиммунным тиреоидитом // Российский педиатрический журнал. - №3. —2005. - С. 29-31.

16 Конюхов В А, Нотова СВ, Брудастов ЮА, Барышева ЕС, Бурлуцкая ОИ, Брюханов А Д, Брюханова JIИ Экология человека Методология популяционной диагностики и ликвидация риска йодного дефицита у населения Оренбургской области/под редакцией Беляева Е H // Золотая серия национальных научных достижений M Академия наук о Земле -2005 -66 с

17. Барышева Е.С., Растопчии О.И., Сизова Е.В. Способ прогнозирования диффузного нетоксического зоба у людей, занятых на вредном производстве // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2005. - №11. - С. 149-153.

18 Нотова С В, Барышева Е С, Сизова Е В Изучение алиментарного фактора у больных с заболеваниями щитовидной железы на примере работников промышленного предприятия II Материалы Ш Межрегиональной научно-практич конф «Питание здорового и больного человека» - С-Петербург, 2005 -С 154-155

19. Барышева Е.С., Сизова Е.В., Нотова C.B., Фролова О.О., Скальный AB. Влияние особенностей питания и техногенных факторов на рост заболеваний щитовидной железы у работников вредных производств // Вестник РУДН. Серия медицина. Физиология. - 2005. - №2. - С. 146-151.

20 Барышева Е С, Нотова С В, Сизова Е В Взаимосвязь микроэлементного состава волос и тиреоидной патологии у рабочих вредных производств // Фундаментальные исследования -№6 - 2005 -С 68-69

21. Барышева Е.С., Сизова Е.В., Нотова C.B., Фролова О.О., Чадова Л.А. Макро-и микроэлементный статус рабочих вредных производств, страдающих заболеванием щитовидной железы // Вестник Оренбургского государственного университета.- 2005. - №2 (Биоэлемеитология). - С.16-20.

22 Барышева Е С, Нотова С В, Сизова Е В Особенности элементного статуса работников вредных производств с заболеванием щитовидной железы // Современные наукоемкие технологии -№4 - 2005 -С 36

23 Нотова C.B., Барышева Е.С., Лебедев C.B., Полякова B.C., Малышева Н.В., Кориеев М.Г. Влияние микроэлеме1ггов на морфофункциоиальиые показате-

ли щитовидной железы // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - №2 (Биоэлементология). - С. 64-67.

24 Барышева Е.С Сравнительная характеристика показателей умственной работоспособности студентов и преподавателей ОГУ, страдающих зобом // Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» - M ■ Изд-во РУДН, 2006 - С 58.

25 Лебедев C.B., Барышева Б.С., Полякова B.C. Малышева Н.В. Влияние микроэлементов на сгруюурно-функциональное состояние яичников в условиях эксперимента // Морфология. - 2006. - №4, Т.129. - С. 74-75.

26 Нотова СВ, Бурцева ТИ., Барышева ЕС Особенности питания и элементного состава волос учащихся колледжей ОГУ // Материалы IV - Межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» -С Петербург -2006 -С 143-144

27 Барышева Е.С. Структурно- функциональная реорганизация щитовидной железы при воздействии солей тяжелых металлов на фоне разного содержания микроэлементов в пищевом рационе // Морфология. - 2006. - №5, Т.130. -С. 29.

28 Конюхов В А, Бурлуцкая О И, Барышева Е С, Долгих Е В Корреляционный анализ биологического ответа популяции во взаимосвязи с состоянием йодной профилактики в периоды альтернативных уровней риска йодного дефицита // Материалы IV - Межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» -С Петербург -2006 - С 101-102

29 Маркунина Е.В., Утенина В.В., Барышева Е.С. Особенности гемодинамики при нарушении функции щитовидной железы // Вестник Оренбургского государственного университета - 2006.-№2 (Биоэлементология). - С. 41-44.

30 Notova S V, Baranova О В, Baiyshevae Е S et all (6) Modern conditions and ways of correcting the nutrition status in various age and industrial groups in the population of Orenburg region // Material internationaler medizinischer congress «Evromedia» - Hannover, 2006 -P 50-52

31 Лебедев C.B., Барышева E.C., Малышева Н.В. Степень накопления и особенности взаимодействия токсичных и эссенциальных элементов в организме лабораторных животных (экспериментальное исследование) // Вестник Оренбургского государственного университета. -2006. - №2 (Биоэлементология).-C35-3S.

32 Барышева Е С, Баранова О В Влияние йодного дефицита на показатели умственной работоспособности у студентов и преподавателей ОГУ // Успехи современного естествознания -2006 -№8 -С 55-56

33. Лебедев C.B., Барышева Е.С., Сизова Е.А., Малышева Н.В., Полякова B.C., Гречушкин А.И. Сгрукгруно-функциональная реорганизация органов-мишеней животных при различной микронутриентной обеспеченности ра-ционов//Вестник Оренбургского государственного университета- 2006.-№5 (Биоэлементология). -С.215-219.

34 Notova S V, Malysheva N V., Barysheva E S, Rybalko N M, Bibartseva E V, Fedi-cheva E U Comparative description of macro and trace element content m the hair of girls with or without signs of reproductive system abnormalities living in Orenburg region// Conference materials «Macro and Trace Elements» -Leipag,2006 -P 718-722

35. Барышева Е.С. Особенности показателей умственной работоспособности у студентов и преподавателей Оренбургского государственного университета, проживающих в условиях умеренного йодного дефицита // Здоровье населения и среда обитания. Информационный бюллетень.-2006.-№9/162/.-CJ7-42.

36 Барышева ЕС, Нотова С В Бибарцева ЕВ Особенности питания работников вредных производств с заболеваниями щитовидной железы // Материалы Международной научной конференции «Человек, питание, здоровье» /Под ред Б H Давыдова, А Ф Цыба, В С Волкова - Тверь, ООО «Триада», 2006 - С.211-213

37. Нотова C.B., Барышева Е.С., Бибарцева Е.В. Особенности нутриентной обеспеченности питания рабочих ПО «Стрела» с йоддефицитом, контактирующих с вредными производственными факторами II Вестник Оренбургского государственного университета.- 2006.- №13. - С.264-265.

38 Baranova, О V, Notova, S V, Batysheva, Е S The comparative analysis of toxic, probably-toxic and essential elements m hair of student living in différend zones of Orenburg region // 23th Workshop «Macro and Trace Elements Mengen- und Spurenelemente» -Jena, 2006-P 676-678

39. Барышева Е.С., Лебедев C.B., Нотова C.B., Полякова B.C., Малышева Н.В. Структурно-функциональная реорганизация щитовидной железы при различном содержании микроэлементов рационе // Морфология. - 2006. - №4, Т.129.-С. 19.

40 Барышева Е С, Плисс A JI, Ломакин Ю В, Полякова В С Морфологические и морфометрические изменения щитовидной железы и гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы при различном содержании микроэлементов рационе // Материалы П Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» - Оренбург, ИПК ГОУ ОГУ, 2006 - С. 358

41. Барышева Е.С. Структурно-функциональные взаимоотношения щитовидной железы и гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы при воздействии токсических доз кадмия и свинца // Вестник Оренбургского государственного университета. -2006. - №12 (Биоэлементологня). - С. 36-39.

42 Баранова О В, Скальный А В, Барышева Е С Оценка фактического питания студенческой молодежи Оренбургской области // Материалы I Всероссийской конференции «Центры оздоровительного питания - региональная политика здорового питания населения» - Новосибирск, 2006 - С 246

43. Барышева Е.С., Бибарцева Е.В., Чадова Л.А. К пониманию сопряженности уровня йода в волосах и наличия структурных нарушений щитовидной железы // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - №12 (Биоэлементологня). —С. 34-35.

44 Барышева ЕС, Нотова СВ, Баранова OB Влияние уровня йода в волосах на структуру щитовидной железы у работников вредных производств // Материалы Сателлитного симпозиума XX Съезда физиологов России - Москва, 2007 - С 7-9

45. Нотова C.B., Бурцева Т.И., Бурлуцкая О.И., Барышева Е.С., Горелова Ж.Ю., Чернова Е.Г. Особенности питания, элементного статуса организма учащихся и их успеваемость // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т.6, №5. - С. 70-73.

46 Барышева Е С Изучение влияния эссенциальных микроэлементов на морфофунк-циональное состояние щитовидной железы - Современные наукоемкие техноло-

гии-2007-№8-С 46-47

47. Барышева Е.С., Нотова C.B., Полякова В-С.Влияппе микроэлементов на структурно-функциональную реорганизацию щитовидной железы и гипота-ламо-гипофизарной нейроэндокринной системы при воздействии токсических доз кадмия и свинца.- Морфологические ведомости.- 2007.- №1-2.- С.16-19.

48. Барышева Е С Способ прогнозирования заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием - Тверь, 2007.- С 260-262

49. Баранова О.В., Нотова С. В., Скальный A.B., Барышева Е.С. Особенности структуры питания студенческой молодежи, обучающейся в высшем учебном заведении промышленного города // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии.- 2007.- №2.- С.10-11.

50 Baiysheva Е., Notova S., Baranova О, Bybartzeva Е Structural and functional reorganization of thyroid due to experimental hyper- and hypoelementosis in rats // Qumica Clínica - 2007 - 26(S1) Special Supplement- P 35

51 Патент 2302640 Российской Федерации, МПК G 01N 33/84 Способ определения структурных нарушений щитовидной железы / Нотова С В, Барышева Е С, Ми-рошников С А, Сизова Е В, Чадова Л А, заявитель и патентообладатель Госуд. Образ учреждение высш проф образ «Оренбургский государственный университет» - № 2005128233/15, заявл 09 09 2005, опубл 10 07 2007, Бкж№19 - 4с. ил

52 Патент 2305846 Российской Федерации, МПК G 01 N 33/84 Способ прогнозирования заболевания щитовид ной железы у людей, занятых на вредном производстве / Нотова С В., Барышева Е С, Мирошников С.А, Растопчин О И, Чадова Л А, заявитель и патентообладатель Госуд Образ учреждение высш проф образ «Оренбургский государственный университет»- №2005128215/15, заявл 09 09 2005; опубл 10 09 2007, Бюл № 25 - 4 с ил

53 Основы физиологии питания (краткий курс) Теоретические основы Часть 1 / О В Баранова, Е С Барышева. Под редакцией С В Нотовой - Оренбург ИПК ГОУ ОГУ,2007.- 158с -ISBN 978-5-7410-07204

54 Основы физиологии питания (краткий курс) Практические основы Часть 2 / Е С. Барышева, О В Баранова Под редакцией С В Нотовой - Оренбург ИПК ГОУ ОГУ, 2007 - 266 с - ISBN 978-5-7410-0728-0

55. Барышева Е.С., Фролова О.О., Скальный A.B. Клиническая коррекция элементного статуса у работников промышленного предприятия // Вестник восстановительной медицины.- 2008. - №1(23). - С.14-17.

Барышева Елена Сергеевна (Россия)

Роль микроэлементов в функциональном и структурном гомеостазе щитовидной железы (клииико-экспериментальиос исследование)

В результате комплексного экспериментального и клинического исследования были установлены взаимосвязи между особенностями накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов и морфофункциональным состоянием тиреоидной системы Проведен многоэлементный анализ ткани щитовидной железы

Выявлено и описано антитиреоидное действие токсичных микроэлементов кадмия и свинца в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса Предложены новые методы коррекции, основанные на применении эссенциальных микроэлементов по нормализации тиреоидной функции

Разработаны способы определения структурных нарушений щитовидной железы и прогнозирования заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве

Barysheva Yelena Sergeyevna

Trace elements role in functional and structural homeostasis of thyroid gland (clinical and experimental research)

The interrelations between peculiarities of essential and toxic elements accumulation and morphofunctional condition of thyroid system were established as a result of complex experimental and clinical research The multielements analysis of thyroid gland tissue was carried out

The antithyroid action of cadmium and lead toxic trace elements in cellar structures oppression of thyroid gland tissue, hypophysis and hypothalamuses fore-share was revealed and described The correction new methods, based on essential trace elements application were offered according to thyroid function normalization

The definition ways of thyroid gland structural infringements and forecasting of thyroid gland diseases, which people employed at harmful enterprises have got, were worked out

Оригинал-макет изготовлен с помощью текстового редактора Microsoft Word 2002 Подписано в печать12 03 2008 Формат 21x30 Уг Гарнитура Times Уел печ л 2,00 Тираж 100 экз

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Барышева, Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Тиреоидная система организма.

1.2. Роль элементного гомеостаза в формировании и поддержании нормального функционирования щитовидной железы.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных.

2.2. Методы оценки нутриентной обеспеченности организма.

2.3. Методика многоэлементного анализа биообразцов.

2.4. Определение уровня гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона.

2.5. Методы гистологических исследований.

2.6. Экспериментальное моделирование дефицитов эссенциальных микроэлементов и токсического влияния свинца и кадмия.

2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы и особенности обмена микроэлементов в организме человека.^.

3.1. Общие параметры нутриентной обеспеченности обследуемых. 71 ^

3.2. Профессиональная принадлежность как фактор накопления макро- микроэлементов в организме.

3.3. Анализ корреляций между поступлением и накоплением эссенциальных и токсичных микроэлементов.

3.4. Уровни накопления химических элементов в волосах как отражение межэлементных взаимодействий.

3.5. Связь элементного статуса со структурными изменениями и функциональным состоянием щитовидной железы.

Глава 4. Экспериментальное обоснование роли эссенциальных и токсичных элементов в формировании структуры и функции щитовидной железы.

4.1. Общий план экспериментального исследования и экспериментальные рационы.

4.2. Динамика концентраций микроэлементов в организме экспериментальных животных.

4.3. Функциональное состояние и морфология щитовидной железы в зависимости от рациона питания.

Глава 5. Факторы формирования структуры и функции щитовидной железы.

5.1. Определение биоэлементных профилей человека методом главных компонент.

5.2. Факторы формирования структуры и функции щитовидной железы в экспериментальных моделях на лабораторных животных.

Глава 6. Практические аспекты применения сведений об элементном статусе организма в диагностике и коррекции дисфункций щитовидной железы.

6.1. Прогнозирование заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве.

6.2. Определение структурных нарушений щитовидной железы.

6.3. Коррекция элементного статуса как способ нормализации функции щитовидной железы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль макроэлементов в функциональном и структурном гомеостазе щитовидной железы (клинико-экспериментальное исследование)"

Актуальность проблемы

Концепция о ключевой роли йода в функциональной и структурной реорганизации щитовидной железы в настоящее время считается общепризнанной (Алешин Б.В., 1990; Авцын А.П. и соавт., 1991; Жаворонков А.А. и соавт., 1997; Древаль А.В. и соавт., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2001; Герасимов Г.А., 2001; Тегщ ег а1., 2006; 1л М. ег а1., 2007; гиЫаиг С.А. & а1., 2007). К хорошо изученным аспектам описываемой проблемы можно отнести роль йодного дефицита в нарушении функции щитовидной железы, включая данные о патогенетических механизмах на уровне тиреоидной ткани и гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы (Щеплягина Л.А., 1998; Кандрор В.И., 1999; Ревич Б.А., 2002; Касаткина Э.П., 2006; МаИшг Б-Я. е*. а1., 2005; Ые§о-1гаей1 А. et а1., 2007; Camargo Я. ег а1., 2007).

Вместе с тем, в литературе встречаются сведения о том, что морфо-функциональное состояние щитовидной железы в той или иной мере зависит от поступления других эссенциальных (селен, цинк, медь) и токсичных химических элементов. В отношении последних подробно описаны разнообразные биологические эффекты на разных уровнях организации живого и вариантах экспозиции, в популяционных исследованиях и эксперименте (Сусликов В.Л., 2000; Агаджанян Н.А. и соавт., 2001; Панченко Л.Ф., 2004; БаЬЬа^тапезИ М.Н. е1 а1., 2007). Накопление токсичных микроэлементов в организме человека и животных при этом чаще связывают с воздействием неблагоприятных факторов среды обитания, например, промышленных производств (Боев В.М., 2004; Пономаренко A.M. и соавт., 2007; Brasfield S.M. et al., 2004; Mori К. et al., 2006; Wistuba J. et al., 2007).

Кроме того, в последние годы в литературе появились работы, связывающие действие ряда микроэлементов с развитием относительного дефицита йода в организме (Утенина В.В., 1999; Велданова М.В., 2000; Касаткина Э.П., 2001), что расценивается авторами в качестве возможного механизма развития патологии щитовидной железы. Эти сведения позволили сформулировать концепцию йодного дефицита как комплексного микроэлементоза и выдвинуть задачи поиска новых струмогенных факторов (Решетник JI.A. и соавт., 2001; Derumeaux Н. et al., 2003; Brzozowska М. et al., 2006).

Однако, немногочисленность популяционных исследований в этой области и экспериментальных подтверждений нарушенного структурно-функционального гомеостаза щитовидной железы диктует необходимость комплексного популяционного исследования и моделирования дефицита микроэлементов с последующим их включением для разработки новых подходов к коррекции микроэлементных дисбалансов и нарушений функций органа.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось определение роли эссенци-альных и токсичных микроэлементов как факторов, обуславливающих структурно-функциональное состояние щитовидной железы.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить влияние особенностей обмена эссенциальных и токсичных микроэлементов на функциональное и структурное состояние щитовидной железы.

2. Экспериментально обосновать роль эссенциальных микроэлементов как факторов, определяющих функцию и структуру щитовидной железы.

3. Исследовать в эксперименте особенности накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в ткани щитовидной железы.

4. Изучить влияния токсичных микроэлементов (свинца и кадмия) на клеточную организацию щитовидной железы и органы нейроэндокринной регуляции, продукцию тиреоидных гормонов в условиях эксперимента.

5. Установить ведущие факторы влияния на функциональную и структурную реорганизацию щитовидной железы методом главных компонент.

6. Разработать практические рекомендации по нормализации функции щитовидной железы, основанные на применении препаратов эссенциальных микроэлементов, а также по использованию особенностей их накопления в организме человека и в диагностике заболеваний щитовидной железы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Морфофункциональное состояние щитовидной железы обусловлено уровнем поступления и накопления в организме широкого спектра микроэлементов. Наиболее выраженные протиреоидные эффекты, помимо йода, характерны для селена и цинка и проявляются в их позитивном синер-гидном влиянии на тиреоидную ткань и продукцию гормонов (регенерация при минеральном дефиците, протективные свойства при воздействии токсичных микроэлементов и конкурентные взаимоотношения с ними, взаимное потенцирование). Антитиреоидное действие токсичных микроэлементов кадмия и свинца выражается в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоидных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов тиреоидной системы.

2. Антагонизм эссенциальных и токсичных микроэлементов является одним из важнейших факторов тиреоидного гомеостаза и выражается в устойчивых конкурентных взаимоотношениях между обменом в организме кадмия и свинца с одной стороны и йодом, селеном и цинком с другой.

3. Установленные взаимосвязи между особенностями накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме и морфофункцио-нальным состоянием щитовидной железы информативны при прогнозировании заболеваний щитовидной железы у людей, занятых во вредном производстве, и могут быть использованы для обоснования корригирующих мероприятий по нормализации тиреоидной функции.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное экспериментальное и клиническое исследование сопряженности структурно-функционального состояния тиреоидной системы (щитовидной железы) с параметрами потребления и накопления токсичных и эссенциальных микроэлементов. При этом показано, что морфологические особенности щитовидной железы и продукция тирео-идных гормонов определяется обменом широкого спектра микроэлементов. Впервые экспериментально обоснована эссенциальность селена и цинка для щитовидной железы, характер и выраженность их протиреоидного действия в условиях минерального дефицита и воздействия токсичных микроэлементов кадмия и свинца.

Показано, что антитиреоидное действие токсичных микроэлементов (кадмия и свинца) выражается в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоидных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов тиреоидной системы. При этом впервые обоснованы протективные эффекты йода, селена и цинка в отношении тиреоидной системы с позиций межэлементного антагонизма, который выражается в устойчивых конкурентных взаимоотношениях между поступлением и накоплением в организме эссенциальных и токсичных микроэлементов. Обоснован вывод о важной роли антагонизма эссенциальных и токсичных микроэлементов как фактора тиреоидного гомеостаза, функционально проявляющемся в разнонаправленном влиянии на тиреоидную систему и нивелировании биологических эффектов друг друга.

Впервые установлено синергидное влияние йода, селена и цинка на тиреоидную ткань и продукцию гормонов, которое наблюдалось как при регенерации на фоне восполнения минерального дефицита, так и при воздействии токсичных микроэлементов.

Экспериментальное моделирование дефицита эссенциальных микроэлементов в организме лабораторных животных с использованием полусинтетических рационов позволило впервые определить клиренс эссенциальных микроэлементов из организма на фоне тотального минерального дефицита, изолированного дефицита йода, селена и цинка, в том числе в условиях избыточного алиментарного поступления кадмия и свинца. Проведено моделирование и показаны особенности алиментарного восполнения дефицита эссенциальных микроэлементов. Показано более выраженное снижение содержания йода и селена в органах и тканях на фоне избыточного алиментарного поступления кадмия и свинца.

Впервые проведен многоэлементный анализ ткани щитовидной железы крыс и определены особенности накопления макро- и микроэлементов в органе на фоне применения различных рационов, в том числе в условиях формирования дефицита микроэлементов и избыточного поступления кадмия и свинца. Выявлены отрицательные зависимости между уровнем накопления токсических (кадмия и свинца) и эссенциальных (йод, селен, цинк) микроэлементов в железе.

При экспериментальном моделировании дефицита йода, селена и цинка и токсического влияния кадмия и свинца впервые показано вовлечение в процессы структурной реорганизации щитовидной железы и органов нейрорегуляции (передней доли гипофиза и гипоталамуса).

Впервые проведен сравнительный анализ сил влияния эссенциальных и токсичных микроэлементов на структурные и функциональные параметры щитовидной железы экспериментальных животных. Показана статистически значимая роль алиментарного поступления йода, селена, цинка, а также токсичных кадмия и свинца на базовые морфологические признаки железы и продукцию тиреоидных гормонов. Впервые установлено, что влияние цинка < и селена на структуру и функцию щитовидной железы проявляется не только в их прямом протективном действии, но и в потенцировании протиреоидно-го действия йода.

При сопоставлении концентраций микроэлементов в волосах в группах, отличающихся по уровню накопления йода и профессиональной принадлежностью, выявлен параллелизм в накоплении эссенциальных микроэлементов и отрицательная взаимосвязь концентрации йода с содержанием токсичных микроэлементов. Увеличение содержания в волосах токсичных элементов сопровождалось усилением их антагонизма с эссенциальными микроэлементами, в частности с йодом. На этом фоне ослабевали положительные корреляционные связи между уровнями накопления йода и других эссенциальных микроэлементов (цинк, марганец, селен).

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют представления о роли микроэлементов в формировании структуры и функции щитовидной железы в части, касающейся протиреоидных эффектов йода, селена и цинка, а также ан-титиреоидного действия токсичных микроэлементов (кадмия, свинца, ртути). При проведении комплексного клинико-лабораторного и экспериментального исследования установлены и проанализированы взаимосвязи между особенностями накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме и морфофункциональным состоянием щитовидной железы. Определены особенности структурной реорганизации и угнетения функции щитовидной железы при токсическом воздействии кадмия и свинца, установлены и описаны признаки их влияния на нейрорегуляторные механизмы тиреоидной системы. Выявлено взаимное потенцирование протиреоидных свойств йода, селена и цинка.

Указанные обстоятельства определили практическую значимость работы. В частности, предложено рассматривать уровни накопления токсичных и эссенциальных микроэлементов в волосах как информативные соответственно при прогнозировании заболеваний щитовидной железы у людей, занятых во вредном производстве [Способ прогнозирования заболеваний щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве, Патент РФ №2305846], и выявлении структурных нарушений щитовидной железы [Способ определения структурных нарушений щитовидной железы, Патент РФ №2302640].

Экспериментальное моделирование процессов формирования и воеполнения дефицита микроэлементов, в том числе на фоне токсичного влияния кадмия и свинца, с учетом морфологических изменений в щитовидной железе и ее функции позволило обосновать использование препаратов йода, селена и цинка для нормализации тиреоидной функции и разработать соответствующие практические рекомендации.

Выпущено информационно-методическое письмо «Комплексное применение препаратов йода, селена и цинка в коррекции нарушений тиреоидной функции» (МЗ Оренбургской области, 2007г.).

Работа выполнена в рамках программ НИР ГОУ ОГУ «Изучение влияния микроэлементов на морфофункциональные показатели щитовидной железы» (№ гос. регистрации 01200510042) и «Эколого-биохимическое обоснование методов коррекции микроэлементного статуса человека» (№ гос. регистрации 01200510043) при грантовой поддержке в рамках программы «Университеты России» (регистрационные номера УР. 11.01.234 и УР.11.01.235), а также гранта РГНФ 06-06-81604 а/У.

Внедрение

Результаты исследования используются в научной и учебной работе кафедры профилактической медицины Оренбургского государственного университета, кафедры патологической анатомии Оренбургской государственной медицинской академии, а также в клинической практике Оренбургской областной клинической больницы, медико-биологического научно-исследовательского центра «Ростоши», санатория-профилактория «Солнечный», медпункта ПО «Стрела», здравпункта Сакмарской ТЭЦ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на Межрегиональной конференции Биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003); I и II Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург, 2004, 2007); I Съезде Российского общества медицинской элем онтологии (РОСМЭМ, Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Модернизация образования: проблемы, поиски, решения» (Оренбург, 2004); IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004); III и IV Межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» (Санкт-Петербург, 2005, 2006); III International medizinischer congress «Evromedia» (Hannover, 2006); Международной научной конференции «Человек, питание, здоровье» (Тверь, 2006); VII и VIII Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2007); 23th Workshop «Macro and Trace Elements Mengen- und Spurenelemente» (Jena, 2006); I Всероссийской конференции «Центры оздоровительного питания - региональная политика здорового питания населения» (Новосибирск, 2006); Сателлитном симпозиуме XX Съезда физиологов России (Москва, 2007); Third international symposium Federation of European societies on trace elements and minerals Festem (Santiago de Compostela, Spain, 2007); Международном форуме «Фундаментальные и прикладные проблемы питания» (Санкт-Петербург, 2007); III Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы экологии Южного Урала» (Оренбург, 2007); VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке», «Концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-медицинские аспекты экологического состояния Центрального экономического района России» (Тверь, 2007).

Работа награждена золотой медалью V Московского международного салона инноваций и инвестиций (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, из них - 22 в рецензируемых изданиях, получено 2 патента РФ.

Объем и структура. Диссертация изложена на 334 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, четырех глав с описанием собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Список литературы включает 633 источников литературы, в том

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Барышева, Елена Сергеевна

265 ВЫВОДЫ

1. В результате комплексного клинико-экспериментального исследования выявлены особенности влияния обмена эссенциальных и токсичных микроэлементов на функциональное и структурное состояние щитовидной железы. Установлены протективные эффекты йода, селена и цинка в отношении щитовидной железы и антитиреоидное действие токсичных микроэлементов кадмия и свинца в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоидных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов щитовидной железы.

2. Доминирующим средовым (экологическим) фактором, влияющим на микроэлементный статус организма явилась профессиональная принадлежность обследованных, которая определяла накопление в волосах токсичных микроэлементов (кадмий, свинец, ртуть, мышьяк), а также ряда эссенциальных микроэлементов (хром, кобальт, железо), относящихся к производственным поллютантам. Максимальные концентрации и соответствующие суммарные коэффициенты накопления отмечены в профессиональных группах, связанных с металлообработкой (Кз-1:ох=14,6) и у работников электроэнергетических предприятий (Кз-1:ох=11,8).

3. При сопоставлении концентраций микроэлементов в волосах в группах, отличающихся по уровню накопления йода и по профессиональной принадлежности, выявлен параллелизм в накоплении эссенциальных микроэлементов и отрицательная взаимосвязь концентрации йода с содержанием токсичных микроэлементов (для кадмия г=-0,215 (Р<0,05), свинца г= -0,189

Р<0,05) и ртути г=—0,119 (Р<0,05).

4. Установлена отрицательная корреляционная связь между продукцией тиреоидных гормонов и накоплением токсичных элементов (ртути, свинца и кадмия) в волосах обследуемых, наиболее выраженная у работников, связанных с вредными производственными факторами. Токсичные микроэлементы оказывали большее влияние на продукцию тироксина, по сравнению с трий-одтиронином (коэффициенты регрессии составили: для ртути -3,076 в отношении Т4 против -0,467 в отношении Т3; для свинца -0,628/Т4 против -0,131/Т3; для кадмия -0,211/Т4 против -0,148/Т3).

5. В щитовидной железе экспериментальных животных установлен факт существенного накопления токсичных микроэлементов кадмия и свинца при их добавлении в рацион (РЬ - 0,051 мкг/г, Сс1 - 0,190 мкг/г). Выявлены отрицательные зависимости между уровнем накопления токсических (кадмия и свинца) и эссенциальных (йод, селен, цинк) микроэлементов в железе.

6. Разработан и предложен показатель гомеостатической лабильности микроэлемента, как соотношение усредненных концентраций микроэлемента у опытных и контрольных животных на 3^4 неделе формирования тотального минерального дефицита. Расчет предложенного показателя позволил провести сравнительный анализ эссенциальных микроэлементов, которые распределялись в ряду: медь (1,08), марганец (1,27), цинк (1,53), кобальт (1,62), йод (1,78), железо (3,11), селен (3,32). Показана относительно высокая гомеостатическая лабильность эссенциальных для щитовидной железы микроэлементов.

7. В условиях эксперимента обнаружено снижение продукции тироксина (Т4 - 7,86 нмоль/л; Р<0,05), более значимое при сочетанном влиянии дефицита эссенциальных микроэлементов и избытка токсичных микроэлементов, сопровождающееся рассогласованием в системе регуляции продукции тиреоидных гормонов, в виде пониженного уровня ТТГ (0,0008 мкМЕ/мл; Р<0,05).

8. Экспериментальный дефицит эссенциальных микроэлементов привел к снижению функции щитовидной железы и сопровождался ее структурной реорганизацией: увеличением относительного объема крупных кистоподоб-ных фолликулов (на 19,6%; Р<0,05), снижением высоты тиреоцитов (на 42,7%; Р<0,05), уменьшением объема их ядер (на 68,3%; Р<0,05), уменьшением числа псевдоподий. При восполнении дефицита эссенциальных микроэлементов (йода, селена и цинка) позитивные структурные сдвиги более выражены при их комплексном применении.

9. Токсическое влияние кадмия и свинца характеризовалось структурно-функциональной реорганизацией не только в щитовидной железе, но и в ги-поталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, наиболее выраженной при сочетанном действии токсичных (кадмия и свинца) микроэлементов и дефиците эссенциальных (йода, селена и цинка). Восполнение недостатка последних оказывало максимально выраженное протективное действие при их комплексном введении в рацион, проявляющееся нормализацией структуры щитовидной железы, гипофиза и гипоталамуса.

10. Идентифицированы ключевые факторы - устойчивые объединения признаков, доминирующие в факторной структуре переменных, - характеризующие связь алиментарного поступления эссенциальных микроэлементов в организм, особенностей микроэлементного гомеостаза и антагонизма, а также уровня накопления токсичных микроэлементов со структурной организацией и функцией щитовидной железы. Анализ факторной структуры указывает на параллелизм в протиреоидном действии эссенциальных микроэлементов цинка и селена, а также на антитиреоидное действие токсических микроэлементов.

11. Установлена зависимость частоты структурных нарушений в щитовидной железе от уровня йода (<0,27 мкг/г и >4,2 мкг/г ) в волосах, которая позволяет рекомендовать определение этого показателя для скринин-говой оценки вероятности диффузных или очаговых изменений в органе.

Разработан способ прогнозирования заболевания щитовидной железы у людей, занятых на вредном производстве, и распознавания группы риска по развитию гиперплазии щитовидной железы путем определения уровня кадмия (>0,25 мкг/г) и ртути (>1,0 мкг/г) в волосах. Обоснованы рекомендации по применению препаратов йода, селена и цинка с целью нормализации функции щитовидной железы, базирующиеся на их антагонистических эффектах в отношении токсичных микроэлементов (кадмия, свинца и ртути).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Концентрации эссенциальных (йод, селен, цинк) и токсичных (свинец, кадмий, ртуть) микроэлементов в волосах являются информативными параметрами, отражающими степень их накопления в организме и связанными со структурой и функцией щитовидной железы и тиреоидной системы в целом. Определение этих параметров рекомендуется для оценки обеспеченности организма эссенциальными микроэлементами и избыточного накопления токсичных.

2. Взаимосвязь уровня йода в волосах с частотой структурных нарушений в щитовидной железе позволяет рекомендовать определение этого показателя для скрининговой оценки вероятности диффузных или очаговых изменений в органе. При увеличении концентрации йода в волосах более 4,2 мкг/г предполагается высокая вероятность наличия очаговых изменений в щитовидной железе. При снижении концентрации йода в волосах ниже 0,27 мкг/г - диффузных нарушений в органе.

3. Связь концентрации токсичных микроэлементов в волосах с характером профессиональной деятельности на фоне установленного антагонизма эссенциальных и токсичных микроэлементов проявляется в увеличении частоты отклонений концентрации йода и, как следствие, частоты заболеваний щитовидной железы при увеличении концентрации ртути и/или кадмия в волосах. В наибольшей степени эта закономерность выражена у работников, связанных с вредными производствами, что позволяет рекомендовать у них определение уровня накопления токсичных микроэлементов в волосах для прогнозирования заболеваний щитовидной железы.

4. Микроэлементы цинк и селен усиливают нормализующее действие йода на функцию щитовидной железы. При этом сочетание этих трех эссенциальных микроэлементов обладает максимальным протиреоидным эффектом и наиболее выраженными протективными свойствами по отношению к токсичным микроэлементам (кадмию и свинцу). Это позволяет рекомендовать комплекс эссенциальных микроэлементов йода, селена и цинка в качестве универсального средства для коррекции минерального обмена при относительной йодной недостаточности и гипофункции щитовидной железы. Вместе с тем в связи с разнообразием механизмов действия струмогенных факторов среды рекомендуется дифференцированный подход при коррекции состояния тиреоидной системы с помощью препаратов микроэлементов, учитывающий как исходное состояние тиреоидной системы, так и особенности вредных производственных факторов и сопутствующие обстоятельства (уровень токсичных микроэлементов в организме, характер питания).

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Барышева, Елена Сергеевна, Москва

1. Абумахманова, А. X. Особенности гормонального гомеостаза в неблагоприятных производственных и экологических условиях (обзор) / А. X. Абумахманова // Гигиена и санитария. 2001. - № 2. - С. 28-29.

2. Аверьянова, Н. И. Абсолютная и относительная йодная недостаточность в патогенезе эндемического зоба / Н. И. Аверьянова, И. В. Терещенко, Э. Э. Бармина и др. // Тез. докл. III Всерос. съезда эндокринологов. -М., 1996.-С. 116.

3. Автандилов, М. И. Медицинская морфометрия / М. И. Автанди-лов. М. : Медицина, 1990. - 384 с.

4. Авцын, А. П. Микроэлементозы человека / А. П. Авцын // Клиническая медицина. -1987.-№6.-С. 36.

5. Авцын, А. П. Принципы классификации заболеваний биогеохимической природы / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, JI. С. Строчкова // Архив патологии. 1983. - Т. XLV, № 9. - С. 3-11.

6. Авцын, А. П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, JI. С. Строчкова. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

7. Агаджанян, Н. А. Экологическая физиология человека / Н. А. Агаджанян, А. Г. Марачев, Г. А. Бобков. М. : Крук, 1998. - 416 с.

8. Агаджанян, Н. А. Эколого-биогеохимические факторы и здоровье человека / Н. А. Агаджанян, В. Л. Сусликов, Н. В. Ермакова, А. Ш. Ка-планова // Экология человека. 2000. - № 1. - С. 3-5.

9. Агаджанян, Н. А. Портрет человека и роль микроэлементов / Н. А. Агаджанян, М. В. Велданова, А. В. Скальный. М. : КМК, 2001. - 236 с.

10. Агаджанян, Н. А. Химические элементы в среде обитания иэкологический портрет человека / Н. А. Агаджанян, А. В. Скальный. М. : КМК, 2001.-83 с.

11. Агаджанян, Н. А. Экология человека и концепция выживания / Н. А. Агаджанян, А. М. Волошин, Е. В. Евстафьева. М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.-240 с.

12. Акопян, А. С. Состояние здоровья и смертность детей и взрослых репродуктивного возраста в современной России / А. С. Акопян, В. И. Харченко, В. Г. Мишиев. М. : Вопр. статистики, 1999. - 176 с.

13. Алешин, Б. В. Источники и регуляция роста щитовидной железы / Б. В. Алешин // Архив анатомии 1973. - Т. 63, вып. 10. - С. 5-18.

14. Алешин, Б. В. Некоторые вопросы патогенеза зобной болезни / Б. В. Алешин // Архив патологии. 1981. - Т. 43. - С. 88-93.

15. Алешин, Б. В. Особенности размножения тироцитов в пролифе-рирующем тиреоидном эпителии / Б. В. Алешин, О. И. Бриндак, В. В. Мамина, Ю. В. Кривобок // Проблемы эндокринологии. 1988. - № 4. - С. 60-64.

16. Алешин, Б. В. Физиологические основы зобной трансформации щитовидной железы и патогенез эутиреоидного зоба (обзор) / Б. В. Алешин // Физиологический журнал. 1990. - № 6. - С. 115-120.

17. Анестиади, 3. Г. Особенности течения заболеваний щитовидной железы у детей из эндемичных по зобу регионов / 3. Г. Анестиади, Е. И. Коцага, 3. Д. Морару, К. П. Дмитриев // Тез. докл. I съезда детских врачей. — Кишинев, 1988. С. 213-215.

18. Анциферов, М. Б. Йоддефицитные заболевания в России и их профилактика / М. Б. Анциферов // Medical market. 1999. - № 32(2). - С. 10-12.

19. Арбузова, Т. П. Нейроэндокринный статус подростков как критерий экологического риска / Т. П. Арбузова, И. В. Терещенко, В. А. Дема-ков и др. // Гигиена и санитария. 1993. - № 7. - С. 27-30.

20. Бабенко, Г. А. Микроэлементы в экспериментальной и клинической медицине / Г. А. Бабенко. Киев : Здоровье, 1965. - 183 с.

21. Бабенко, Г. А. Микроэлементозы человека / Г. А. Бабенко. М.1. Наука, 1989.-323 с.

22. Бабенко, Г. А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение / Г. А. Бабенко // Микроэлементы в медицине. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 2-5.

23. Байковский, В. В. Вопросы охраны атмосферного воздуха в одном из промышленных центров Сибири / В. В. Байковский, М. А. Медведев, Н. Н. Демин, Н. Н. Васильев // Гигиена и санитария. 1991. - № 7. - С. 12-14.

24. Бакулин, И. Г. Клинико-патогенетическое обоснование коррекции недостаточности питания у раненых и больных с различными заболеваниями внутренних органов : дис. . д-ра мед. наук / И. Г. Бакулин. М., 2004. - 267 с.

25. Баранов, В. Г. Болезни щитовидной железы / В. Г. Баранов, В. В. Потин // Руководство по клинической эндокринологии / под ред. В. Г. Баранова. Л. : Медицина, 1977. - С. 368^105.

26. Баранов, А. А. Природный дефицит микроэлементов и пути его преодоления / А. А. Баранов, Л. А. Щеплягина, Л. И. Васечкина и др. // Вестник РАМН. 2001. - № 6. - С. 21-25.

27. Батурин, А. К. Питание населения России в 1989-1993 гг. / А. К. Батурин // Вопр. питания. 1994. - № 3. - С. 4-8.

28. Беляев, Е. Н. Роль санэпидслужбы в обеспечении санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации / Е. Н. Беляев. М. : Издательско-информационный центр Госкомитета санэпид-надзора РФ, 1996. - 416 с.

29. Белякова, Т. М. Микроэлементы, техногенное загрязнение окружающей среды и заболеваемость населения / Т. М. Белякова, Т. М. Диано-ва, А. А. Жаворонков // География и природные ресурсы. 1998. - № 3. - С. 30-34.

30. Биккулова, А. Т. Биоэлементология б-, р-, сГэлементов / А. Т. Биккулова, Г. М. Ишмуртова. СПб. : Наука, 1999. — 256 с.

31. Благосклонная, Я. В. Эндокринология : учебник для мед. вузов / Я. В. Благосклонная, Е. В. Шляхто, А. Ю. Бабенко. СПб. : СпецЛит, 2004.398 с. : ил.

32. Бобкова, Т. Е. Биологическое действие различных соединений кадмия при ингаляционном поступлении в организм / Т. Е. Бобкова, И. В. Ликутова // Гигиена и санитария. 1987. - № 5. - С. 85-86.

33. Боев, В. М. Экология человека в малых городах и сельских населенных пунктах Восточного Оренбуржья / В. М. Боев // Гигиена и санитария. 1994.-№8.-С. 40-42.

34. Боев, В. М. Антропогенное загрязнение окружающей среды и состояние здоровья населения Восточного Оренбуржья / В. М. Боев, М. Н. Воляник. Екатеринбург : УроРАН, 1995. - 126 с.

35. Боев, В. М. Влияние окружающей среды на распространенность тиреоидной гиперплазии у детей сельских населенных пунктов Оренбургской области / В. М. Боев, В. В. Утенина, И. JI. Карпенко и др. // Гигиена и санитария. 1997. - № 6. - С. 37-41.

36. Боев, В. М. Гигиеническая характеристика влияния антропогенных и природных геохимических факторов на здоровье населения Южного Урала / В. М. Боев // Гигиена и санитария. 1998. - № 6. - С. 3-8.

37. Боев, В. М. Среда обитания и экологически обусловленный дисбаланс микроэлементов у населения урбанизированных и сельских территорий / В. М. Боев // Гигиена и санитария. 2002. - № 5. - С. 3-8.

38. Боев, В. М. Микроэлементы в гигиенической донозологической диагностике патологических состояний / В. М. Боев // Среда обитания и здоровье детского населения : сб. науч. тр. Всерос. науч.-практ. конф. — Оренбург, 2003. С. 34-37.

39. Боев, В. М. Экология человека на урбанизированных и сельских территориях / В. М. Боев, Н. Н. Верещагин, М. А. Скачкова, В. В. Быстрых. -Оренбург: Оренбургское кн. изд-во, 2003. 392 с.

40. Боев, В. М. Урбанизированная среда обитания и здоровье человека / В. М. Боев, В. В. Быстрых, А. В. Горлов и др.. Оренбург: Димур, 2004. - 204 с.

41. Болотова, Н. В. Эндемический зоб у детей (этиология, клиника,прогноз) : автореф. дне. . д-ра мед. наук / Н. В. Болотова. Саратов, 1995. -30 с.

42. Болотова, Н. В. Оценка психосоматического статуса детей с эндемическим зобом / Н. В. Болотова, В. К. Поляков, Т. В. Глухова и др. // Новые технологии в педиатрии : материалы I конгресса педиатров России. -М, 1995.-С. 10.

43. Болотова, Н. В. Функциональная активность щитовидной железы и микроэлементный состав биологических жидкостей у детей с зобом / Н. В. Болотова, Л. И. Путякова, Н. А. Курмачева // III Всероссийский съезд эндокринологов. -М., 1996.-С. 125.

44. Болотова, Н. В. Клинико-биохимические сопоставления при эндемическом зобе у детей / Н. В. Болотова, Е. Г. Дронова // Материалы республиканского совещания-семинара по актуальным вопросам детской эндокринологии. Саратов : Россия, 1997. - С. 7-8.

45. Бронштейн, М. Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / М. Э. Бронштейн // III Всероссийский съезд эндокринологов.-М., 1996.-С. 125-126.

46. Бугланов, А. А. Биохимическая и клиническая роль железа / А. А. Бугланов, Е. В. Саяпина, А. Т. Тураев // Гематология и трансфузиология. -1994.-Т. 39, №6.-С. 44-45.

47. Бурмаа, Б. В. Влияние загрязнения окружающей среды свинцом на состояние здоровья детей Монголии / Б. В. Бурмаа, В. Б. Дорогова, Ш. Энхуэцэг и др. // Гигиена и санитария. 2002. - № 3. - С. 21-23.

48. Быков, В. Л. Атипичные фолликулы щитовидной железы мышей / В. Л. Быков // Нейрогуморальная и эндокринная регуляция функции. -Л. : ЛГМИ, 1975. С. 22-23.

49. Быков, В. Л. Ультимобронхиальные фолликулы и кисты щитовидной железы / В. Л. Быков // Архив анатомии. 1977. - Т. 72, вып. 2. - С. 59-64.

50. Быков, В. Л. Гетерогенность щитовидной железы млекопитающих и возрастные изменения органа / В. Л. Быков // Архив анатомии. 1979. -Вып. 10.-С. 61-71.

51. Быков, В. Л. Гистофизиология щитовидной железы млекопитающих в постнатальном онтогенезе / В. Л. Быков // Архив анатомии. 1979.- № 9. С. 80-84.

52. Быков, В. Л. Ткань ультимобронхиального генеза в нормальной и патологически измененной щитовидной железе / В. Л. Быков // Архив патологии. 1993.-№ 5. - С. 81-84.

53. Ваюта, Н. П. Исследования иммунологического статуса у больных гипотиреозом / Н. П. Ваюта, Д. В. Акимов, А. Ф. Лившиц, А. Е. Грейсер // Вопросы иммунологии и гематологии : сб. науч. тр. Петрозаводск, 1990.- С. 24-27.

54. Велданова, М. В. Роль некоторых струмогенных факторов внешней среды в возникновении зобной эндемии / М. В. Велданова // Микроэлементы в медицине. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 17-25.

55. Велданова, М. В. Проблемы дефицита йода с позиции врача / М. В. Велданова // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47, № 5. - С. 10-13.

56. Велданова, М. В. Эколого-физиологическое обоснование системной профилактики коррекции микроэлементозной зобной эндемии у детей в различных регионах России : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М. В. Велданова. М., 2002. - 35 с.

57. Велигуров, О. И. Особенности иммунного статуса при эутирео-идном увеличении щитовидной железы у детей / О. И. Велигуров, В. Е.

58. Вольф, М. И. Осташевская и др. // Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии : тез. докл. Киев, 1987. - С. 58-59.

59. Вельтищев, Ю. Е. Проблемы экопатологии детского возраста иммунологические аспекты / Ю. Е. Вельтищев // Педиатрия. 1991. - № 12. -С. 74-80.

60. Вендланд, И. О. Показатели обмена цинка и диагностические критерии его дефицита у подростков / И. О. Вендланд // Здравоохранение Казахстана. 1984. - № 8. - С. 40-44.

61. Вернадский, В. И. Химический состав живого вещества в связи с химией земной коры / В. И. Вернадский // Избр. соч. М., 1960. - Т. 5. - С. 143-159.

62. Вернадский, В. И. Химическое строение биосферы Земли и ее окружения / В. И. Вернадский. М. : Наука, 1965. - 375 с.

63. Виноградов, А. П. Химический элементный состав организмов и периодическая система Д.Н Менделеева / А. П. Виноградов // Тр. биохим. лаб. АН СССР. 1935. - Вып. 3. - С. 3-30.

64. Виноградов, А. П. Основные закономерности в распределении микроэлементов между растениями и средой / А. П. Виноградов // Микроэлементы в жизни растений и животных. М. : Изд-во АН СССР, 1952. - С. 3-15.

65. Войнар, А. И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека / А. И. Войнар. М. : Высш. шк., 1960. - 554 с.

66. Волгарев, М. Н. Углеводы в питании населения России / М. Н. Волгарев, А. К. Батурин, М. М. Гаппаров // Вопр. питания. 1996. - № 2. - С. 3-6.

67. Волгарев, М. Н. О нормах и физиологических потребностей человека в пищевых веществах и энергии: ретроспективный анализ и перспективы развития / М. Н. Волгарев // Вопр. питания. 2000. - Т. 69. - № 4. - С. 3-7.

68. Волкотруб, Л. П. Роль селена в развитии и предупреждении заболеваний (обзор) / Л. П. Волкотруб, Т. В. Андропова // Гигиена и санитария.-2001.-№3.-С. 57-61.

69. Вымгжанина, Т. А. Симптоматическая иннервация некоторых эндокринных органов при хроническом действии ацетата свинца / Т. А. Вымгжанина, О. А. Макеева, Е. А. Рыжковская // Морфология. 1998. - Т. 113, № 1. - С. 82-86.

70. Георгиевский, В. И. Минеральное питание животных / В. И. Георгиевский, Б. Н. Анненков, В. Т. Самохин. М. : Колос, 1979. - 471 с.

71. Герасимов, Г. А. Йод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы (обзор) / Г. А. Герасимов, Петунина Н. А. // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т. 39, № 3. - С. 52-54.

72. Герасимов, Г. А. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации. (Обзор современного состояния проблемы) / Г. А. Герасимов. — М. : Наука, 1997.- 11 с.

73. Герасимов, Г. А. Йоддефицитные заболевания. Диагностика, методы профилактики и лечения (обзор) / Г. А. Герасимов, Н. Ю. Свириден-ко // Терапевтический архив. 1997. - Т. 69, № 10. - С. 17-19.

74. Герасимов, Г. А. Опыт использования йодированного хлеба для профилактики эндемического зоба в регионе с умеренным и легким дефицитом йода / Г. А. Герасимов, Н. М. Майорова, А. А. Шишкина и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 2. - С. 21-24.

75. Герасимов, Г. А. Всеобщее йодирование пищевой поваренной соли для профилактики йоддефицитных заболеваний: преимущества значительно превышают риск / Г. А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. -2001. Т. 47, №3. - С. 22-26.

76. Герасимов, Г. А. Йодирование соли эффективный путь ликвидации йоддефицитных заболеваний в России / Г. А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 6. - С. 7-10.

77. Гильденскиольд, Р. С. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм (обзор) / Р. С. Гильденскиольд, Ю. В. Новиков, Р. С. Хамидулин и др. // Гигиена и санитария. 1992. - № 5-6. - С. 6-9.

78. Гитель, Е. П. Клинико-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы / Е. П. Гитель, Г. А. Мельниченко // Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. № 5. — С. 33—39.

79. Гмошинский, И. В. Микроэлемент селен: роль в процессах жизнедеятельности / И. В. Гмошинский, В. К. Мазо, В. А. Тутельян, С. А. Хотимченко // Экология моря: сб. науч. тр. — Киев: НАН Украины, 2000. — Вып. 54.-С. 5-18.

80. Говорукова, Н. И. Изучение эмбриотоксического действия Mg-Ъп ферритина в эксперименте / Н. И. Говорукова, Н. В. Гринь // Гигиена и санитария. 1984. - № 5. - С. 85-86.

81. Голубкина, Н. А. Селен волос как информативный показатель обеспеченности организма человека / Н. А. Голубкина, Я. А. Соколов, О. Самариба // Вопр. питания. 1996. - № 3. - С. 14-17.

82. Голубкина, Н. А. Селеп в медицине и экологии / Н. А. Голубкина, А. В. Скальный, Я. А. Соколов, Л. Ф. Щелкунов. М.: КМК, 2002. - 134с.

83. Гольцева, Т. А. Лабораторная диагностика субклинических форм гипотиреоза в эндемическом зобном очаге / Т. А. Гольцева, М. Г. Са-модумова, А. Б. Долгов, 3. А. Швец // Проблемы эндокринологии. 1987. -№4.-С. 30-31.

84. Гончаров, А. Т. Содержание хрома в почве и пищевых продуктах Татарской и Марийской АССР, в связи с проблемой этиологии эндемического зоба : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. Т. Гончаров. Казань, 1957.-7 с.

85. Гончаров, Н. Т. Роль хрома в питании животных и человека (обзор литературы) / Н. Т. Гончаров // Вопр. питания. 1968. - Т. 27, № 6. - С. 59-66.

86. Горбачев, А. Л. Особенности элементного статуса детей с эндемическим зобом в г. Магадан / А. Л. Горбачев, А. В. Скальный, М. В. Велда-нова и др. // Микроэлементы в медицине. 2002. - Т. 3, № 3. - С. 12-19.

87. Горбачев, А. Л. Содержание йода в волосах как показатель йодного статуса организма / А. Л. Горбачев, М. Г. Скальная, М. В. Велданова идр. // Микроэлементы в медицине. 2007. - Т. 8, № 1. - С. 17-19.

88. Грыцеев, В. Е. Т и В система иммунитета и применение им-муномодуляторов в комплексном лечении больных гипотиреозом : автореф. дис. . канд. мед. наук/В. Е. Грыцеев. -М., 1991.-23 с.

89. Гуревич, К. Г. Патофизиологические аспекты нарушения обмена микроэлементов / К. Г. Гуревич. М. : МГМСУ, 2001. - 47 с.

90. Дедов, И. И. Эндемический зоб. Проблемы и решения / И. И. Дедов, О. Н. Юденич, Г. А. Герасимов, Н. П. Смирнов // Проблемы эндокринологии. 1992. - № 3. - С. 6-15.

91. Дедов, И. И. Диагностика и лечение диффузного токсического зоба в СССР в 1991 г. / И. И. Дедов, Г. А. Герасимов, О. Н. Юденич // Терапевтический архив. 1992. - Т. 64, № 10. - С. 58-62.

92. Дедов, И. И. Иоддефицитные заболевания (эпидемиология, диагностика, профилактика, лечение) : пособие для врачей / под ред. И. И. Дедова, М. Б. Анциферова. М. : Медицина, 1998. - 40 с.

93. Дедов, И. И. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. И. Дедов, Г. А. Герасимов, Н. Ю. Свириденко. М. : МГМСУ, 1999. - 29 с.

94. Дедов, И. И. Стратегия ликвидации йоддефицитных заболеваний в Российской Федерации / И. И. Дедов, Н. Ю. Свириденко // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47, № 6. - С. 3-12.

95. Демидов, В. А. Сравнительная эколого-физиологическая характеристика элементного гомеостаза жителей различных районов Московской области : дис. . канд. биол. наук / В. А. Демидов. -М., 2001. 128 с.

96. Демин, В. И. Экопатология детского возраста / В. И. Демин, Ю. А. Князев, С. П. Ключинков, А. В. Полетаев // Врач. 1998. - № 5. - С. 20-21.

97. Дещекина, М. Ф. Роль микроэлементов в развитии плода, новорожденного и грудного ребенка / М. Ф. Дещекина, В. Ф. Демин, М. В. Колтунов, С. О. Ключников // Вопросы адаптации новорожденных и грудных детей. М., 1985. - С. 148-156.

98. Додина, Л. Г. Некоторые аспекты влияния антропогенного загрязнения окружающей среды на здоровье населения / Л. Г. Додина // Гигиена и санитария. 1998. - № 3. - С. 48-52.

99. Доронин, А. Ф. Функциональное питание / А. Ф. Доронин, Б. А. Шендеров. — М. : Грантъ, 2002. 296 с.

100. Древаль, А. В. Оценка эффективности долгосрочной профилактики йоддефицита методомбиологического мониторинга / А. В. Древаль, О. А. Нечаева, Т. С. Камынина и др. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 42-45.

101. Дубовой, Р. М. Алгоритм оценки элементного статуса и повышение функциональных резервов у работников промышленных предприятий с применением микроэлементов : автореф. дис. . канд. мед. наук / Р. М. Дубовой.-М., 2004.-21 с.

102. Епишин, А. В. Т- В- лимфоциты периферической крови у больных эндемическим зобом / А. В. Епишин // Врачебное дело. — 1982. № 8. — С. 34-35.

103. Епишин, А. В. Иммунные изменения при эндемическом зобе. Обзор литературы / А. В. Епишин, И. Н. Дейкало, Н. А. Епишина // Врачебное дело. 1986. -№ 5.-С. 68-71.

104. Ермакова, И. М. Микроэлементы в биологии и их применение в медицине и сельском хозяйстве / И. М. Ермакова, А. И. Ладан. Чебоксары, 1986.-С. 85-87.

105. Ермаченко, Т. П. Отдаленные эффекты хлорной меди как загрязнителя атмосферного воздуха / Т. П. Ермаченко, Н. В. Гринь, А. Б. Ер-маченко // Гигиена и санитария. 1987. - № 5. - С. 89-90.

106. Ершов, Ю. А. Общая химия. Химия биогенных элементов / Ю. А. Ершов, В. А. Попков, А. 3. Берменд, А. 3. Книжник. М.: Высш. шк., 2000.-С. 23-31.

107. Жаворонков, А. А. Цинкдефицитные состояния у человека / А. А. Жаворонков // Архив патологии. 1983. - Т. 45, № 9. - С. 77-80.

108. Жаворонков, А. А. Общая патология гипомикроэлементозов / А. А. Жаворонков, JI. М. Михалева, JI. В. Кактурский, А. В. Кудрин, М. Анке // Архив патологии. 1997. - Т. 59, № 2. - С. 8-11.

109. Жаворонков, А. А. Проблема микроэлементозов человека / А. А. Жаворонков, JI. М. Михалева // Геохимическая экология и биогеохимическое районирование биосферы : материалы II Российской школы (Москва, 25-28 января 1999).-М., 1999.-С. 184-185.

110. Жук, JI. И. Картирование элементного состава волос / JT. И. Жук, А. А. Кист // Активационный анализ. Методология и применение. — Ташкент : Фан, 1990. С. 190-201.

111. Зак, В. И. Эндемический зоб в Оренбургской области / В. И. Зак, А. С. Альтшуль, В. И. Суриков. Оренбург, 1967. - 155 с.

112. Зак, В. И. Особенности распространения, этиологии и патогенеза эндемического зоба на Южных отрогах Уральских гор и эффективные меры его профилактики : дис. . д-ра мед. наук / В. И. Зак. Оренбург, 1972. -430 с.

113. Здольник, Т. Д. Оценка функции пищеварения у белых крыс при воздействии соединений цинка / Т. Д. Здольник, Е. А. Строев, В. Ф. Гор-бич // Гигиена и санитария. 1997. - № 5. - С. 33-36.

114. Зельцер, М. Е. Функция щитовидной железы у подростков с начальными формами эндемической тиреоидной гиперплазии / М. Е. Зельцер, Г. И. Яхонтова// Патология эндокринной системы. Алма-Ата, 1980.-С.6-7.

115. Зельцер, М. Е. Эутиреоидная гиперплазия щитовидной железы -актуальная проблема современной эндокринологии / М. Е. Зельцер // Проблемы эндокринологии. 1988. - Т. 34, № 4. - С. 43-45.

116. Зельцер, М. Е. Состояние щитовидной железы у беременных с анемией в условиях зобной эндемии / М. Е. Зельцер, Н. Н. Мезинова, Н. Н. Кобзарь Н.Н. и др. // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т. 40, № 5. - С. 20-22.

117. Зербино, Д. Д. О результатах изучения химической болезни детей в Черновцах / Д. Д. Зербино, JI. П. Резник, И. Д. Бабак // Врачебное дело. 1991. -№ 8. - С. 88-91.

118. Зинчук, С. Ф. Характеристика зобной эндемии в Кузбассе / С. Ф. Зинчук, Е. В. Парменова // Гигиена и санитария. 2001. - № 1. - С. 57-60.

119. Иванов, В. В. Экологическая геохимия элементов. Книга 3 / В. В. Иванов. М. : Недра, 1996. - 353 с.

120. Ишмухаметов, А. И. Радиоизотопная диагностика заболеваний органов пищеварения / А. И. Ишмухаметов. М. : Медицина, 1979. - 280 с.

121. Кагиров, И. М. Гигиенические особенности формирования элементного статуса хрусталика глаза при возрастной катаракте в регионе Башкортостан : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. М. Кагиров. Оренбург, 2003.-24 с.

122. Казюкова, Т. В. Дефицит железа у детей: проблемы и решения / Т. В. Казюкова, Г. А. Самсыгина, А. А. Левина // CONSILIUM MEDIKUM.

123. Педиатрия (приложение). 2002. - № 1. - С. 17-19.

124. Камкин, А. Г. Фундаментальная и клиническая физиология / А. Г. Камкин, А. А. Каменский. М. : ACADEMIA, 2004. - 432 с.

125. Кандаратский, М. Ф. Географическое распространение эндемии зоба и кретинизма на Урале / М. Ф. Кандаратский // Дневник VII Пироговского съезда. Казань, 1998. - С. 313-318.

126. Кандрор, В. И. Эутиреоидный зоб: аутоиммунный компонент патогенеза / В. И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 1988. - № 1. — С. 34-40.

127. Кандрор, В. И. Современные проблемы тиреоидологии / В. И. Кандрор //Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 45, № 1. - С. 3-8.

128. Карлинский, В. М. Синдром дефицита цинка в организме / В. М. Карлинский // Вопр. питания. 1980. - № 1. - С. 10-17.

129. Касаткина, Э. П. Распространенность соматических заболеваний у детей с эндемическим зобом / Э. П. Касаткина, JI. А. Лисенкова, JI. А. Щеплягина и др. // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т. 40, № 4.-С.14-16.

130. Касаткина, Э. П. Анализ современных рекомендаций и критериев Всемирной организации здравоохранения по оценке йоддефицитных состояний / Э. П. Касаткина, Д. Е. Шилин, Г. В. Ибрагимова и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 4. - С. 3-6.

131. Касаткина, Э. П. Уровень тиреотропного гормона у новорож-' денных в условиях зобной эндемии и радиационного загрязнения среды / Э. П. Касаткина, Д. Е. Шилин, В. П. Федотов, Т. М. Белослудцева // Проблемыэндокринологии. -1997. Т. 43, № 5. - С. 8-12.

132. Касаткина, Э. П. Иоддефицитные заболевания у детей и подростков: пленарная лекция / Э. П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. -1997.-Т. 43, №3,-С. 3-7.

133. Касаткина, Э. П. Диффузный нетоксический зоб. Вопросы классификации и терминологии / Э. П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. -2001.-Т. 47, №4. -С. 3-6.

134. Касаткина, Э. П. Актуальные вопросы тиреодологии: профилактика йоддефицитных заболевании / Э. П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, № 6. - С. 30-33.

135. Книжников, В. А. Исследование антиканцерогенных свойств микроэлемента селена в санитарно-гигиеническом эксперименте / В. А. Книжников, В. А. Комлева, Н. К. Шандала и др. // Гигиена и санитария. -1993,-№7.-С. 54-57.

136. Ковальский, В. В. Геохимическая экология / В. В. Ковальский. -М.: Наука, 1974. 293 с.

137. Коломийцева, М. Г. Микроэлементы в медицине / М. Г. Коло-мийцева, Р. Д. Габович. М.: Медицина, 1970. - 288 с.

138. Корбакова, А. И. Свинец и его действие на организм. Обзор литературы / А. И. Корбакова, Н. С. Соркина, Н. Н. Молодкина, А. Е. Ермоленко, К. А. Веселовская // Медицина труда и промышленная экология. 2001. -№ 5. - С. 29-34.

139. Корчин, В. И. Содержание йода в волосах детей коренного малочисленного народа севера ханты / В. И. Корчин // Микроэлементы в медицине. 2007. - Т. 8, № 1. - С. 43-44.

140. Краевский, Н. А. Гистогенетические основы классификация опухолей щитовидной железы в свете современных представлений о строение и функциях этого органа / Н. А. Краевский, Н. Т. Райхлин // Архив патологии. 1975. - № 5. - С. 22-31.

141. Красновская, И. А. Щитовидная железа / И. А. Красновская // Нейроэндокринология. СПб., 1994. - С. 49-74.

142. Крисс, Е. Е. Координационные соединения металлов в медицине / Е. Е. Крисс, А. С. Волченскова, В. П. Григорьева, Н. Ф. Конахович. -Киев: Наукова думка, 1986. 216 с.

143. Кудрин, А. В. Иммунофармакология микроэлементов / А. В. Кудрин, А. В. Скальный, А. А. Жаворонков, М. Г. Скальная, О. А. Громова. -М. :КМК, 2000.- 537 с.

144. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М. : Высш. шк.,1990352 с.

145. Ларионова, Т. К. Биосубстраты человека в эколого-аналитическом мониторинге тяжелых металлов / Т. К. Ларионова // Медицина труда и промышленная экология. 2000. - № 4. - С. 30-33.

146. Лисенкова, Л. А. Медико-генетическое обследование детей эндемического по зобу Хвалынского района Саратовской области / Л. А. Лисенкова, Е. А. Максимова, Е. Е. Загородских // Вопросы патологии детского возраста. Саратов, 1980. - С. 22-25.

147. Лисенкова, Л. А. Экология и состояние здоровья детей сельской местности, эндемичной по зобу / Л. А. Лисенкова, Ю. А. Князев, Л. И. Путя-кова, Н. В. Болотова и др. // Педиатрия. 1991. - № 12. - С. 44-47.

148. Литвинов, Н. Н. Комбинированное действие эмбриотоксических и тератогенных химических факторов окружающей среды (обзор) / Н. Н. Литвинов, В. И. Казачков, Л. Ф. Астахова, 3. М. Гасимова // Гигиена и санитария. 1990. - № 11.-С. 81-83.

149. Лобыкина, Е. Н. Распространенность йоддефицитного зоба среди населения крупного промышленного центра Западной Сибири и совершенствование методов его профилактики : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Н. Лобыкина. Кемерово, 1998. - 23 с.

150. Луфт, В. М. Клиническое питание в интенсивной медицине : практ. руководство / В. М. Луфт, А. Л. Костюченко. СПб., 2002. - 176 с.

151. Любченко, П. Н. Скрининговые методы для выявления групп повышенного риска среди рабочих, контактирующих с токсичными химическими элементами / П. Н. Любченко, Б. А. Ревич, И. И. Левченко // Методические рекомендации МЗ СССР. -М., 1988. 24 с.

152. Ляшенко, В. И. Биотрансформация ксенобиотиков — детоксика-ция или усиление их токсичности? (обзор) / В. И. Ляшенко, В. П. Чекаль // Гигиена и санитария. 1990. - № 5. - С. 76-78.

153. Макаров, А. Д. Об ассоциации многоузлового коллоидного зоба с некоторыми генетическими маркерами / А. Д. Макаров, Э. Н. Базарова, Г. И. Козлов // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т. 39, № 6. - С. 25-26.

154. Макаров, В. А. Физиология (основные формулы, законы, уравнения) / В. А. Макаров. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 324 с.

155. Марсакова, Н. В. Структура щитовидной железы крысы при дефиците йода, меди и кобальта / Н. В. Марсакова, Г. В. Мартынов, Т. Г. Скрипник // Морфология. 2000. - Т. 117, № 3. - С. 75.

156. Мартинчик, А. Н. Питание человека. (Основы нутрициологии) / А. Н. Мартинчик, И. В. Маев, А. Б. Петухов; под ред. проф. А. Н. Мартинчи-ка. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 576 с.

157. Михайлец, Н. Д. Функциональное состояние щитовидной железы при длительном воздействии фторидов / Н. Д. Михайлец, М. И. Балабол-кин, В. А. Ракитин, И. П. Данилов // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42, № 1.-С. 6-9.

158. Москалев, Ю. И. Минеральный обмен / Ю. И. Москалев. М.: Медицина, 1985.-288 с.

159. Мудрый, И. В. О влиянии минерального состава питьевой воды на здоровье населения (обзор) / И. В. Мудрый // Гигиена и санитария. 1999.-№ 1.-С. 15-18.

160. Мухаммедов, Т. М. О состоянии эндемии зоба у детей и подростков Бухарской области Узбекской ССР / Т. М. Мухаммедов, В. Н. Федосеев, И. М. Борухов и др. // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. -№ 9. - С. 38-40.

161. Нагорный, С. В. Эпидемиологические подходы к диагностике экологозависимых болезней / С. В. Нагорный, В. Г. Маймулов, Е. В. Олейникова и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2002. - № 1. — С. 31-35.

162. Назаров, А. Н. К патогенезу эутиреоидного зоба / А. Н. Назаров, С. И. Сурков // Проблемы эндокринологии. 1989. - Т. 35, № 1. - С. 35-39.

163. Назукин, А. С Влияние трехвалентного хрома на некоторые процессы биоэнергетики и обмена адениловых нуклеотидов // Гигиена и санитария. 1996. - № 6. - С. 39-42.

164. Насолодин, В. В. Взаимосвязь между некоторыми микроэлементами в процессе обмена их в организме / В. В. Насолодин, В. Я. Русин // Вопр. питания. 1989. - № 6. - С. 9-13.

165. Насолодин, В. В. Биодоступность микроэлементов и взаимодействие их в процессе обмена в организме (обзор) / В. В. Насолодин, В. А. Дворкин, С. Д. Куркова // Гигиена и санитария. 1994. - № 9. — С. 12-15.

166. Насолодин, В. В. Взаимосвязь витаминов с микроэлементами и их роль в профилактике железодефицитных состояний (обзор) / В. В. Насолодин, В. Я. Русин, В. А. Дворкин и др. // Гигиена и санитария. 1996. - № 6. - С. 26-29.

167. Насолодин, В. В. Причины. Диагностика и лечение железодефицитных состояний населения (обзор) / В. В. Насолодин, И. П. Гладких, В. А. Дворкин // Гигиена и санитария. 1996. - № 1. - С. 18-23.

168. Новиков, Ю. В. Гигиеническая оценка содержание йода в окружающей среде и влияние на здоровье детей / Ю. В. Новиков, М. Ф. Савчен-ков, С. В. Савчинкова, Н. М. Муратова и др. // Гигиена и санитария. 2001. - № 1.-С. 60-63.

169. Новикова, Е. П. Кобальт в питьевой воде, пищевых продуктах очага эндемического зоба, его влияние на гистологическое строение щитовидной железы и содержание в ней йода : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. П. Новикова. Львов, 1965. - 16 с.

170. Нотова, С. В. Эколого-физиологическое обоснование методов коррекции элементного статуса и функциональных резервов организма человека : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С. В. Нотова. М., 2005. - 40 с.

171. Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения: приказ Минздрава СССР № 1179от 10.10.1983 г. М.: Просвещение, 1983 - 53 с.

172. Оберлис, Д. Новый подход к проблеме дефицита микроэлементов / Д. Оберлис // Микроэлементы в медицине. 2003, Т. 3. - Вып. 1.-С. 2-7.

173. Обольский, О. М. Моделирующее действие алиментарных факторов на метаболизм дезоксинивалеола (вомитоксина) крыс: автореф. дис. . канд. биол. наук / О. М. Обольский. М., 2001. - 24 с.

174. Окунь, Я. Факторный анализ: пер. с пол. / Я. Окунь. М.: Статистика, 1974.-200 с.

175. Орлов, Р. С. Нормальная физиология: учебник для вузов / Р. С. Орлов, А. Д. Ноздрачёв. М.: ГЭОТАР, 2005. - 696 с.

176. Остапкович, В. Е. Аллергозы верхних дыхательных путей химического генеза / В. Е. Остапкович, В. Б. Панкова // Вестник оториноларингологии. 1984. - № 5. - С. 52-57.

177. Павловская, Н. А. Клинико-лабораторные аспекты раннего выявления свинцовой интоксикации / Н. А. Павловская, Н. И. Данилова // Медицина труда и промышленная экология. 2001. - № 5. - С. 18-21.

178. Пампутис, С. Н. Микроэлементы Ъп, Мп, Со, №, Сг и РЬ в компонентах крови и тканях щитовидной железы у оперированных по поводу зоба в Ярославском эндемическом регионе : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. Н. Пампутис. Ярославль, 1999. - 22 с.

179. Панченко, Л. Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л. Ф. Панченко, И. В. Маев, К. Г. Гуревич. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004.-368с.

180. Перепелкин, С. В. Комплексная гигиеническая оценка природных и антропогенных геохимических провинций в агропромышленном регионе Южного Урала : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С. В. Перепелкин. -Оренбург, 2001.-41 с.

181. Петунина, Н. А. Аутоиммунный тиреоидит: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении: лекция / Н. А. Петунина, Г. А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 4. -С. 30-35.

182. Печенникова, Е. В. О биологическом значении микроэлементов (обзор зарубежной литературы) / Е. В. Печенникова, В. В. Вашкова, Е. А. Можаев // Гигиена и санитария. 1997. - № 4. - С. 41-43.

183. Пирс, Э. Гистохимия / Э. Пирс. М. Иностр. лит., 1962. - 962 с.

184. Поздняк, А. О. Роль некоторых факторов окружающей среды в развитие эндемического зоба (обзор) / А. О. Поздняк // Гигиена и санитария.- 2002. № 4. - С. 13-15.

185. Покровский, В. М. Физиология человека: учебник для медвузов / В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько. М.: Медицина, 2003. - 656 с.

186. Поляков, А. Я. Роль социально-гигиенических факторов в нарушении макро- и микроэлементарного состава у детей в промышленных городах / А. Я. Поляков ; Новосиб. НИИ гигиены. Новосибирск, 2001. — 342 с.

187. Поляков, В. К. Нарушение функции памяти у детей с эндемическим зобом / В. К. Поляков, Л. А. Лисенкова, В. И. Горемыкин // Педиатрия.- 1994.-№ 5.-С. 21-22.

188. Поляков, В. К. Психофизиологические способности у детей 8 — 15 лет с первичным гипотиреозом / В. К. Поляков // III Всероссийский съезд эндокринологов. М., 1996. - С. 156.

189. Поляков, В. К. Личностные особенности детей с эндемическим зобом / В. К. Поляков, М. Ю. Свинарев // Материалы республ. совещания-семинара по актуальным вопросам детской эндокринологии. — Саратов, 1997.-С. 62-63.

190. Поляков, В. К. Рак щитовидной железы у детей / В. К. Поляков, Р. Шишков, Т. Шараев // Врач. 2003. - № 1. - С. 12-15.

191. Пономарепко, А. М. Особенности распределения ртути в тканях и органах рыб в модельном эксперименте / А. М. Пономаренко, Н. Ю. Сте

192. Панова, В. 3. Латыпова, М. А. Перевозчиков // Токсикологический вестник. -2007. -№ 1.-С. 22-25.

193. Потребление основных продуктов питания населения Приволжского федерального округа // Госкомстат Российской Федерации. Оренбургский областной комитет государственной статистики. Оренбург, 2002.-30 с.

194. Путякова, Л. И. Состояние здоровья детей и функциональная активность щитовидной железы в эндемичной по зобу местности / Л. И. Путякова, Н. В. Болотова, Л. А. Лисенкова, Т. В. Глухова // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т. 38, № 4. - С. 25.

195. Радбиль, О. С. Цинк в норме, и при патологических состояниях /О. С. Радбиль//Вопр. питания. 1981. - № 6. - С. 10-15.

196. Райцес, В. С. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов / В. С. Райцес. Л.: Медицина, 1981. - 180 с.

197. Рахманин, Ю. А. Гигиенические и технологические решения проблемы устранения йодного дефицита путем йодирования питьевой воды / Ю. А. Рахманин, Л. Ф. Кирьянова, Р. И. Михайлова, Е. М. Севостьянова и др. // Вестник РАМН. 2001. - № 6. - С. 25-31.

198. Ревич, Б. А. Химические элементы в волосах человека как индикатор воздействия загрязнения производственной и окружающей среды / Б. А. Ревич // Гигиена и санитария. 1990. - № 3. - С. 55-59.

199. Ревич, Б. А. Об особенностях эколого-эпидемиологического изучения специфических экологически обусловленных изменений состояния здоровья человека / Б. А. Ревич // Гигиена и санитария. 2001. - № 5. - С. 49-53.

200. Ревич, Б. А. Химические вещества в окружающей среде городов России: опасность для здоровья населения и перспективы профилактики / Б.

201. А. Ревич // Вестник РАМН. 2002. - № 9. с. 45-49.

202. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ. МР 2.3.1.1915-04 : метод, рекомендации. М.: МЗ РФ, 2004. - 24 с.

203. Ремизова, А. К. Медицинская химия микроэлементов / А. К. Ремизова. М.: Медицина, 1978. - 245 с.

204. Решетник, Л. А. Селен и здоровье человека : метод, пособие для врачей / Л. А. Решетник, Е. О. Парфенова Н. А. Голубкина, А. В. Скальный. -Иркутск, 1998.- 18 с.

205. Решетник, Л. А. Биогеохимическое и клиническое значение селена для здоровья человека / Л. А. Решетник, Е. О. Парфенова // Микроэлементы в медицине. — 2001. — Т. 2, вып. 2. — С. 2-8.

206. Риш, М. А. Микроэлементы в СССР / М. А. Риш // Микроэле-ментозы человека / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш и др. — М.: Медицина, 1991. Т. 26. - С. 57-67.

207. Родионова, Г. Б. Взаимосвязь между содержанием тяжелых металлов и радионуклидов в окружающей среде и продуктах питания / Г. Б. Родионова, О. Н. Канавина, А. В. Конев // Микроэлементы в медицине. — 2004. -Т. 5, №4.-С. 114-116.

208. Рослый, О. Ф. Экспериментально-гигиеническая оценка двух бинарных систем РЬ-Си и РЬ-7п / О. Ф. Рослый, Г. И. Герасименко, А. А. Федорук // Гигиена и санитария. 2001. - № 2. - С. 65-67.

209. Савченков, М. Ф. Состояние здоровья детей, проживающих в зоне влияния угольных разрезов / М. Ф. Савченков, Л. А. Решетник, О. В. Лященко // Гигиена и санитария. 2000. - № 3. - С. 56-58.

210. Сазонова С.Н. Лечение диффузного нетоксического зоба низкими дозами тиреоидина / С. Н. Сазонова // Проблемы эндокринологии.1988.-Т. 34, №4. С. 41-42.

211. Свириденко, Н. Ю. Использование препарата йодированного масла (липиодол) в районах с умеренной йодной недостаточностью / Н. Ю. Свириденко, Н. М. Майорова, А. Н. Назаров и др. // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т. 41, № 6. - С. 8-11.

212. Свяховская, И. В. Актуальные проблемы профилактики заболеваний, обусловленных дефицитом йода и других микронутриентов / И. В. Свяховская // Здоровье населения и среда обитания. — 1999. № 11. — С. 1012.

213. Северин, Е. С. Биохимия: учебник / Е. С. Северин, Т. Л. Алейникова, Е. В. Осипов. М.: Медицина, 2000. - 168 с.

214. Северин, Е. С. Биохимия: учебник для медвузов / Е. С. Северин. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001.-435 с.

215. Сербина, Е. Книга о минеральной воде / Е. Сербина. М.: Вече, 1998.-359 с.

216. Серебрянский, Е. П. Разработка спектрометрических методов определения химических элементов в окружающей среде и биосредах человека для гигиенических исследований: дис. . канд. биол. наук /Е. П. Серебрянский. М., 2003. - 143 с.

217. Симич, М. А. Полная ликвидация заболеваний, вызванных дефицитом йода, в республике Сербия путем всеобщего йодирования соли / М. А. Симич, М. Банишевич, 3. Андхейкович и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49, № 1. - С. 37-40.

218. Скальная, М. Г. Химические элементы микронутриенты, как резерв восстановления здоровья жителей России / М. Г. Скальная, Р. М. Дубовой, А. В. Скальный; под ред. В. А. Тутельяна, И. П. Бобровницкого.

219. Оренбург: РИК ГОУ ОГУ, 2004. 239 с.

220. Скальная, М. Г. Гигиеническая оценка влияния минеральных компонентов рациона питания и среды обитания на здоровье населения мегаполиса : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М. Г. Скальная. М., 2005. — 42 с.

221. Скальный, А. В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение) / А. В. Скальный. -М.: КМК, 1999. 96 с.

222. Скальный, А. В. Микроэлементозы человека: гигиеническая диагностика и коррекция / А. В. Скальный // Микроэлементы в медицине. -2000.-Т. 1, № 1. С. 2-8.

223. Скальный, А. В. Радиация, микроэлементы, антиоксиданты и иммунитет (микроэлементы и антиоксиданты в восстановлении здоровья ликвидаторов аварии на ЧАЭС) / А. В. Скальный, А. В. Кудрин. М.: Мир Макет, 2000. - 427 с.

224. Скальный, А. В. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро и микроэлементов при нарушениях гомео-стаза у обследуемых из различных климатогеографических регионов: дис. . д-ра мед. наук / А. В. Скальный. -М., 2000. - 352 с.

225. Скальный, А. В. Диагностика, профилактика и лечение отравлений свинцом / А. В. Скальный, А. Т. Быков, Б. В. Лимин. М.: Защита, 2002. -52 с.

226. Скальный, А. В. Установление границ допустимого содержания химических элементов в волосах детей с применением центильных шкал / А. В. Скальный // Вестник Санкт-Петербургской ГМА им. И.И.Мечникова. -2002. -№ 1-2(3).-С. 62-65.

227. Скальный, А. В. Референтные значения концентрации химических элементов в волосах, полученные методом ИСП-АЭС / А. В. Скальный // Микроэлементы в медицине. 2003. - Т. 4, вып. 1. - С. 55-56.

228. Скальный, А. В. Эколого-физиологические аспекты применения макро- и микроэлементов в восстановительной медицине / А. В. Скальный, А. Т. Быков. Оренбург: РЖ ГОУ ОГУ, 2003. - 198 с.

229. Скальный, А. В. Биоэлементология как синтезирующее направление в естествознании (приглашение к дискуссии) / А. В. Скальный // Вестн. Оренбург, гос. ун-та. Прилож. «Биоэлементология». — 2004. № 4. -С. 6-7.

230. Скальный, А. В. Биоэлементы в медицине / А. В. Скальный, И. А. Рудаков. М.: ОНИКС 21 век: Мир, 2004. - 272 с.

231. Славин, М. Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М. Б. Славин. М.: Медицина, 1989. - С. 47-60.

232. Смирнов, А. Н. Элементы эндокринной регуляции. М.: ГЕО-ТАР-МЕДИА, 2006. - 352 с.

233. Смоляр, В. И. Гипо- и гипермикроэлементозы / В. И. Смоляр. — Киев: Здоровье, 1989. 150 с.

234. Спиричев, В. Б. Обеспеченность витаминами детей в России / В. Б. Спиричев // Вопр. питания. 1996. - № 5. - С. 45-53.

235. Спиричев, В. Б. Амины жизни / В. Б. Спиричев // Фармацевтический вестник. 2000. - № 44. - С. 18-19.

236. Старкова, Н. Г. Функциональное состояние гипоталямо-гипофизарно-тиреоидной системы при эутиреоидной гиперплазии щитовидной железы / Н. Г. Старкова, С. Н. Суркова, А. Н. Назаров и др. // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 6-8.

237. Старкова, Н. Т. Клиническая эндокринология. Руководство / под ред. Н. Т. Старковой. -М.: Медицина, 1991. 512 с.

238. Старкова, Н. Т. Структурные изменения щитовидной железы причины возникновения, постановка диагноза, методы лечения / Н. Т. Старкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 1. - С. 3-6.

239. Стентон, Г. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон; пер. с англ. Ю. А. Данилова; под ред. Н. Е. Бузинашвили, Д. В. Самойлова. М.: Практика, 1999.-460 с.

240. Стрижков, В. С. Гистофункциональное состояние надпочечников у (иктактных) и подверженных эмоционально — болевому стрессу крыс при введении пролонтина / В. С. Стрижков // Тезисы X Всесоюзного съезда АГЭ. Полтава, 1986. - С. 330.

241. Стрижков, В. С. Роль пролонтина в регуляции обмена в коре надпочечников при стрессе / В. С. Стрижков // Материалы 7 Всесоюз. конф. по экологической физиологии. Ашхабад, 1989. - С. 296.

242. Сусликов, В. Л. Геохимическая экология болезней. Т. 1. Диалектика биосферы и ноосферы / В. Л. Сусликов. М.: Гелиос АРВ, 1999. -410 с.

243. Сусликов, В. Л. Геохимическая экология болезней. Т. 2. Атомо-виты / В. Л. Сусликов. М.: Гелиос АРВ, 2000. - 672 с.

244. Сусликов, В. Л. Современные проблемы и перспективы медицинской микроэлементологии / В. Л. Сусликов // Микроэлементы в медицине. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 9-15.

245. Сусликов, В. Л. О критериях оценки обеспеченности организма человека атомовитами / В. Л. Сусликов, Н. В. Толмачева, В. А. Родионов, В. Н. Демьянова // Микроэлементы в медицине. 2001. - Т. 2, № 3. - С. 2-9.

246. Сухинина, С. Ю. Йод и его значение в питании человека (обзор) / С. Ю. Сухинина, Г. И. Бондарев, В. М. Позняковский // Вопр. питания. -1995. -№3. С. 12-15.

247. Талантов, В. В. Эндемический зоб. Сущность. Экология и генетика в этиологии. Дефиниция / В. В. Талантов // Проблемы эндокринологии. 1989.-Т. 35, №4.-С. 43-46.

248. Терехов, И. А. Гигиеническая оценка условий труда и устойчивости функционального состояния организма работников электростанции / И. А. Терехов // Гигиена и санитария. № 2. - 2007. - С. 35-39.

249. Терещенко, И. В. Вопросы лечения и профилактики эндемического зоба школьников в связи с ухудшением экологических условий / И. В. Терещенко, Э. Э. Бармина // Педиатрия. 1997. - № 5. - С. 78-82.

250. Томашевский, И. О. Интратиреоидное содержание йода и функциональное состояние щитовидной железы при диффузном нетоксическом зобе / И. О. Томашевский, Г. А. Герасимов, В. П. Космачева и др. // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42, № 1. — С. 4-6.

251. Туинов, Л. А. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме человека и животных / Л. А. Туинов // Метаболизм ксенобиотиков в организме животных и человека. — М.: ВИНИТИ, 1981. С. 5-64.

252. Тутельян, В. А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний / В. А. Тутельян, И. А. Алексеева // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. -Т. 4, № 1. С. 90-92.

253. Тутельян, В. А. Биологически активные добавки к пище как неотъемлемый элемент оптимального питания / В. А. Тутельян // Вестник Санкт-Петербургской ГМА им. И. И. Мечникова. 2001. - № 1. - С. 5-14.

254. Тутельян, В. А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека / В. А. Тутельян, В. Б. Спиричев, Б. П. Суханов, В. А. Кудаше-ва. М.: Колос, 2002. - 424 с.

255. Тутельян, В. А. Концепция оптимального питания / В. А. Тутельян // Государственная концепция «Политика здорового питания в России»: матер. VII Всерос. конгресса. М., 2003. - С. 524-525.

256. Тутельян, В. А. Новые стратегии в лечебном питании / В. А. Тутельян, Т. С. Попова. М.: Медицина, 2002. - 144 с.

257. Тутельян, В. А. Селен в организме человека: метаболизм, анти-оксидантные свойства, роль в канцерогенезе / В. А. Тутельян, В. А. Княжев, С. А. Хотимченко и др.. М.: Изд-во РАМН, 2002. - 224 с.

258. Тутельяна, В. А. Справочник по диетологии / под ред. В. А. Ту-тельяна, М. А. Самсонова. М. : Медицина, 2002. - 253 с.

259. Вржесинская, С. Н. Кулакова, В. К. Мазо, В. Б. Спиричев, С. А. Хотимченко, Б. П. Суханов, С. А. Шевелева, В. М. Булаев, А. И. Петухов, А. В. Скальный Н. А. Тюкавкина.

260. Улумбеков, Э. Г. Гистология: учебник для медвузов / Э. Г. Улумбеков, Ю. А. Челышев. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 367 с.

261. Утенина, В. В. Диффузный нетоксический зоб у детей (проблема и решение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. В. Утенина. Оренбург, 1999.-42 с.

262. Утенина, В. В. Характеристика умственной работоспособности детей с эндемическим зобом, проживающих в йоддефицитном регионе / В. В. Утенина, В. М. Боев, Е. С. Барышева, И. Л. Карпенко // Российский медицинский журнал. 2000. - № 1. - С. 17-20.

263. Филимонов, В. И. Руководство по общей и клинической физиологии / В. И. Филимонов. М.: Медицинское Информационное агентство, 2002.-235 с.

264. Филиппов, В. Л. Психическое здоровье как показатель экологического неблагополучия территории / В. Л. Филиппов, Д. Б. Киселев // Экологическая безопасность городов: материалы конф. — СПб., 1993. С. 97-99.

265. Филиппова, Н. В. Особенности роста, развития и состояния здоровья подростков с гиперплазией щитовидной железы / Н. В. Филиппова // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т. 38, № 4. - С. 15-16.

266. Фролов, Б. А. Физиология и патология кислотно-основного состояния / Б. А. Фролов. М.: Медицина, 1998. - 260 с.

267. Фролова, Н. А. Биологическое действие кадмия при хроническом воздействии в антенатальный и постнатальный периоды развития крыс / Н. А. Фролова // Токсикологический вестник. 2007. - № 1. - С. 11-13.

268. Хакимова, А. М. Микроэлементозы человека / А. М. Хакимова. М.: Медицина, 1989. - 383 с.

269. Цыб, А. Ф. Функциональная пригодность йодказеина для профилактики йодной недостаточности / А. Ф. Цыб, Р. А. Рознев, А. Я. Гончарова, А. Н. Григорьев и др. // Вестник РАМН. 2001. - № 6. - С. 17-21.

270. Чарова, Т. А. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с психоневрологическими последствиями острых отравлений высокотоксичными ФОС / Т. А. Чарова // Гигиена и санитария. № 2. - 2007. - С. 34-35.

271. Чегренец, Г. Я. Содержание йода в окружающей среде и риск развития заболеваний щитовидной железы / Г. Я. Чегренец // Врачебное дело. 1992. -№ 4. - С. 16-19.

272. Черняхов, В. Б. Краткий очерк природных условий Оренбургской области в связи с эндемией зоба / В. Б. Черняхов, В. Д. Кучеренко, В. И. Зак // Эндемический зоб в Оренбургской области. Оренбург, 1967. - С. 1827.

273. Чухловин, А. Б. Влияние экстрактов почв с различным содержанием тяжелых металлов на жизнеспособность изолированных клеток системы крови / А. Б. Чухловин, А. С. Лгунов, С. В. Токалов и др. // Гигиена и санитария. 1995. - № 6. - С. 11-13.

274. Чухловина, М. Л. Свинец и нервная система (обзор) / М. Л.

275. Чухловина// Гигиена и санитария. 1997. - № 5. - С. 39-42.

276. Шакула, А. В. Возможности использования «Био-рекса» для природной антистрессовой защиты здоровья человека / А. В. Шакула, Л. Г. Коркина, И. А. Завьялов // Вестник восстановительной медицины. 2003. -№ 3. - С. 34-35.

277. Шепотько, А. Д. Свинец в организме животных и человека (обзор) / А. Д. Шепотько, В. А. Дульский, А. И. Сутурин, И. С. Ломоносов // Гигиена и санитария. 1993. - № 8. - С. 70-75.

278. Шлыкова, В. Г. Взаимосвязь этиологии патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и некоторых нарушений функции яичников / В. Г. Шлыкова, А. А. Пищулин, Г. Ф. Александрова // Проблемы репродукции. 1996. - № 4. - С. 13-20.

279. Шумаков, В. И. Моделирование физиологических систем организма / В. И. Шумаков, В. Н. Новосельцев, М. Г. Сахаров, Е. Ш. Штенгольд; под ред. Б. В. Петровского. М.: Медицина, 1971. - 352 с.

280. Щелкунов, Л. Ф. Селен и его роль в питании / Л. Ф. Щелкунов, М. С. Дудкин, Н. А. Голубкина и др. // Гигиена и санитария. 2000. - № 5. -С. 32-35.

281. Щеплягина, Л. А. Соматические заболевания у детей из районов геохимических эндемий / Л. А. Щеплягина // Педиатрия. 1995. - № 4. - С. 60-62.

282. Щеплягина, Л. А. Медико-социальные последствия йодцефи-цитных состояний / Л. А. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. 1998.-№ 1.-С. 33-37.

283. Щеплягина, Л. А. Проблемы йодной профилактики в современных условиях / Л. А. Щеплягина // Гигиена и санитария. 2000. - № 5. - С. 49-52.

284. Щеплягина, Л. А. Состояние когнитивной сферы у детей в районах с дефицитом йода / Л. А. Щеплягина, Н. Д. Макулова, О. Н. Маслова // Консилиум Медикум. Педиатрия. 2001. - Т. 3, № 8. - С. 23-26.

285. Эмсли, Дж. Элементы: пер. с англ. / Дж. Эмсли. М.: Мир,1993.-256 с.

286. Юдина, Т. И. Железодефицитные состояния у детей школьного возраста / Т. И. Юдина, В. А. Беляков, Е. В. Белова и др. // Вопросы охраны материнства и детства. 1991. - Т. 36, № 5. - С. 61-63

287. Ярушкин, В. Ю. Тяжелые металлы в биологической системе мать-новорожденный в условиях техногенной биогеохимической провинции / В. Ю. Ярушкин // Гигиена и санитария. 1992. - № 5-6. - С. 13-15.

288. Abuye, С. The effect of varying doses of oral iodized oil in the prophylaxis of endemic goitre in elementary schools children / C. Abuye, B. Haile-mariam, H. N. Tibeb, K. Urga, H. Gebru // Ethiop. Med. J. 1995. - Vol. 33, N 2. -P. 115-123.

289. Aggett, P. J. Trace elements in human health / P. J. Aggett // Practitioner. 1984. - Vol. 228. - P. 935-938.

290. Aggett, P. J. Physiology and metabolism of essential trace elements: an outline / P. J. Aggett // Clin. Endocrin. Metab. 1985. - Vol. 14, N 3. - P. 513543.

291. Aggett, P. J. Soil and congenital malformations / P. J. Aggett, S. Rose // Experientia. 1987. - Vol. 43, N 1. - P. 104-108.

292. Aggett, P. J. Trace elements of the micropremie / P. J. Aggett // Clin.Perinatol. 2000. - V. 27. - P. 119-29.

293. Aghini-Lombardi, F. A. Mild iodine deficiency during fetal/neonatal life and neuropsychological impairment in Tuscany / F. A. Aghini-Lombardi, A. Pinchera L. Antonangeli et al. // J. Endocrinol. Invest. 1995. - Vol. 18, N 1. -P. 57-62.

294. Aghini-Lombardi, F. Epidemiology of endemic goiter in Italy / F. Aghini-Lombardi, L. Antonangeli, P. Vitti // Ann. 1st. Super. Sanita. 1998. - Vol. 34,N3.-P. 311-314.

295. Alhaj, E. Diffuse alopecia in a child due to dietary zinc deficiency / E. Alhaj, N. Alhaj, N. E. Alhaj // Skinmed. 2007. - Vol. 6. - P. 199-200.

296. Ali, O. Iodine deficiency disorders: a public health challenge in developing countries / O. Ali // Nutrition. 1995. - Vol. 11, N 5. - P. 517-520.

297. Allaerts, W. New perspectives in the fuction of folliculo stellatae cells / W. Allaerts // Mol. and Cell. Endocrinol. - 1990. - Vol. 243, N 2. - P. 7381.

298. Als, C. Why is iodine deficiency once again present in the Berne region? / C. Als, D. Luscher, H. Gerber et al. // Schweiz-Med-Wochenschr. -1997. Vol. 127, N 1-2. - P. 18-22.

299. Altman, D. G. Practical statistics for medial research / D. G. Altman. London: Chapman and Hall, 1991. - 476 p.

300. Amonov, I. I. Level of microelements and anemia in pregnant women living in iodine deficient endemic area / I. I. Amonov // Vopr. Pitan. -2004.-Vol. 73.-P. 41-44.

301. Ando, S. Endemic goiter in Calabria: etiopathogenesis and thyroid function / S. Ando, M. Maggiolini, A. Di Carlo et al. // J. Endocrinol. Invest. -1994. Vol. 17, N 5. - P. 329-333.

302. Anke, M. Trace elements intake and balance of adults in Central Europe / M. Anke // TEMA-10n. Evian, 3-7 of May, 1999. Evian, 1999. - P. 33.

303. Anke, M. K. Essential and toxic effects of macro, trace and ultratrace elements in the nutrition of man / M. K. Anke // Elements and their compounds in the environment. Occurrence, analysis and biological relevance / Eds. E.

304. Merian, M. Anke, M. Ihnat, M. Stoeppler. 2nd ed. - Wiley-VCH Verlag GmbH, 2004.-P. 343-367.

305. Appleby, P. N. The oxford vegetation study: an overview / P. N. Appleby, M. Thorogood, J. I. Mann, T. J. A. Key // Am. J. Clin. Nutr. 1999. -Vol. 70. (suppl.).-P. 525-531.

306. Arcos, J. C. Chemical induction of cancer. Modulation and combination effect. An inventory of the many factors which influence carcinogenesis / J. C. Arcos, M. F. Argus, Y. T. Moo. Boston : Birkhauser, 1995.-771 p.

307. Arikan, A. A study of chromium, nickel and cobalt hypersensitivity / A. Arikan, Y. Kulak // J. Marmara Univ. Dent. Fac. 1992. - Vol. 1, N 3. - P. 223-229.

308. Arthur, J. R. The role of selenium in thyroid hormone metabolism and effects of selenium deficiency an thyroid hormone and iodine metabolism / J. R. Arthur, F. Nicol, G. J. Beckett // Bid-Trace-Elem-Res. 1992. - Vol. 33. - P. 37-42.

309. Arthur, J. R. Thyroid function / J. R. Arthur, G. J. Beckett // Br. Med. Bull. 1999. - Vol. 55. - P. 658-668.

310. Azizi, F. Impairment of neuromotor and cognitive development in iodine-deficient schoolchildren with normal physical growth / F. Azizi, A. Sar-shar, M. Nafarabadi, A. Ghazi et al. // Acta. Endocrinol. Copenh. 1993. - Vol. 129,N6.-P. 501-504.

311. Azizi, F. Physical, neuromotor and intellectual impairment in non-cretinous schoolchildren with iodine deficiency / F. Azizi, H. Kalani, M. Ki-miagar, A. Ghazi et al. // Ant. J. Vitam. Nutr. Res. 1995. - Vol. 65, N 3. - P. 199-205.

312. Babich, H. In vitro cytotoxicity testing of aquatic pollutants (cadmium, copper, zinc, nickel) using established fish cell lines / H. Babich, C. Shopsis, E. Borenfreund // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1986. - Vol.11, N 1. - P. 91-99.

313. Bakiri, F. The relative roles of endemic goiter and socioeconomic development status in the prognosis of thyroid carcinoma / F. Bakiri, F. K. Djemli, L. A. Mokrane, F. K. Djidel // Cancer. 1998. - Vol. 82, N 6. - P. 1146-1153.

314. Balabanov, T. An experimental study of a microbiological index in the complex setting of standards for lead, copper and zinc in the soil / T. Balabanov, L. Chipilska // Probl. Khig. 1997. -N 22. - P. 17-24.

315. Baranski, B. Effect of exposure of pregnant rats to cadmium on prenatal and postnatal development of the young / B. Baranski // J. Hyg. Epidemiol. Microbiol. Immunol. 1984.-Vol. 29, N3.-P. 253-262.

316. Barceloux, D. G. Cobalt / D. G. Barceloux // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1999. - Vol. 37, N 2. - P. 201-206.

317. Barceloux, D. G. Zinc / D. G. Barceloux // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1999. - Vol. 37, N 2. - P. 279-292.

318. Barnard, T. W. Limits of detection / T. W. Barnard, J. C. Ivaldi, P. L. Lundberg, and D. A. Yates // PerkinElmer Corp.- 1993. 75 p.

319. Bekaroglu, M. Relationships between serum free fatty acids and zinc, and attention deficit hyperactivity disorder: a research note / M. Bekaroglu, Y. Asian, Y. Gedik, O. Deger et al. // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1996. -Vol. 37, N2.-P. 225-227.

320. Bellisola, G. The TSH-dependent variation of the essential elements iodine, selenium and zinc within human thyroid tissues / G. Bellisola, P. Bratter, G. Cinque et al. // J. Trace Elem. Med. Biol. 1998. - Vol. 12. - P. 177-182.

321. Berne, R. Physiology / R. Berne et al.. 5th edition. - Mosby, 2004. - 482 p.

322. Bertram, H. P. Spurenelemente: Analytik, okotoxikologische und medizinisch klinische Bedeutung / H. P. Bertram. - München ; Wien ; Baltimore : Urban und Schwarzenberg, 1992. - 207 p.

323. Bhan, M. K. Micronutrient deficiency in children / M. K. Bhan, H. Sommerfeit, T. Strand // Br. J. Nutr. 2001. - Vol. 85, Suppl 2. - P. S199-S203.

324. Black, R. E. Micronutrients in pregnancy / R. E. Black // Br. J. Nutr.- 2001. Vol. 85, Suppl 2. - P. S193-S197.

325. Bland, J. Martin. Altman Quartiles, quintiles, centiles and other quantiles / J. Martin Bland, G. Douglas // Biol. Med. J. 1994. - Vol. 309. - P. 9699.

326. Boas, M. Environmental chemicals and thyroid function / M. Boas, U. Feldt-Rasmussen, N. E. Skakkebaek, K. M. Main // Eur. J. Endocrynology. -2006.-Vol 154.-P. 599-611.

327. Bocian-Sobkowska, J. Morphometric studies on the development of the human thyroid gland / J. Bocian-Sobkowska, W. Wozniak, L. K. Malendawicz // Histol. Histopathol. 1997. - Vol. 12. - P. 79-84.

328. Bogye, G. Endemic iodine deficiency in Hungary and possibilities of iodine substitution / G. Bogye, G. Tompos // Orv-Hetil. 1996. - Vol. 137, N 6. -P. 287-290.

329. Boron, W.F. Medical Physiology. A Cellular and Molecular Approach / Eds. W.F. Boron, E. L. Boulpaep. Saunders : An Imprint of Elsevier Science, 2003.-456 p.

330. Brahme-Isgren, M. Muscular symptoms common in selenium deficiency. Association with growth pain, restless legs and calf cramps / M. Brahme-Isgren, L. Stenhammar // Lakartidningen. 2007. - Vol. 104. - P. 214.

331. Brix, K. Evidens for extra cellularly acting cathepsins mediating thyroid hormone liberation on thyroid epithelial cells / K. Brix, P. Lemansky, V. Herrog // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 1963-1974.

332. Bukalis, K. Effects of selenium diet on expression of selenoproteinsin the lung of the rat / K. Bukalis, D. Alber, G. Bukalis et al. // Ann. New York Acad. Sci. 2007. - Vol. 1095. - P. 467-472.

333. Burch, R. E. Trace elements in human nutrition / R. E. Burch, H. K. Hahn // Med. Clin. North. Am. 1979.-Vol. 63, N5.-P. 1057-1068.

334. Bustueva, K. A. Cadmium in the environment of three Russian cities and in human hair and urine / K. A. Bustueva, B. A. Revich, L. E. Bezpalko // Arch. Environ. Health. 1994. - Vol. 49, N 4. - P. 284-288.

335. Cabezas, P. Dermatitis due to zinc deficiency / P. Cabezas, N. Torra, A. Ruiz, J. M. Porcel // Med. Clin. (Bare.). 2007. - Vol. 128. - P.720.

336. Camarasa, J. M. Sensitization to metals in children / J. M. Camarasa, F. Aspiole, A. Alomar // Med. Cutan. Ibero. Lat. Am. 1982. - Vol. 10, N 3. - P. 183-186.

337. Camargo, R. Iodine nutrition: more is better? / R. Camargo, M. Knobel, G. Medeiros-Neto // Arq Bras. Endocrinol. Metabol. 2007. - Vol. 51. -P. 639-640.

338. Campbell, M. J. Calculating confidence intervals for some non parametric analyses / M. J. Campbell, M. J. Garden // Gardner, M. J. Statistics with confidence / M. J. Gardner ; Etc Altman D. G. London : British Medical Journal, 1989.-P. 74-79.

339. Cannon, W. Organization for physiological homeostasis / W. Cannon // Physiol. Revs. 1929. - Vol. 9. - P. 399-443.

340. Carpi, A. Thyroid nodule evaluation: what have we really learned from recent clinical guidelines? / A. Carpi, J. I. Mechanick, A. Nicolini et al. // Biomed. Pharmacother. 2006. - Vol. 60. - P. 393-395.

341. Castillo-Duran, C. Trace minerals in human growth and development / C. Castillo-Duran, F. Cassorla // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 12. - P. 589-601.

342. Castro, W. M. Selenium in critically ill patients with systemic inflammatory response / W. M. Castro //Nutr. Hosp. 2007. - Vol. 22. - P. 295-306.

343. Chandra, A. K. Dietary supplies of iodine and thiocyanate in the etiology of endemic goiter in Tripura / A. K. Chandra, I. Ray // Indian. J. Pediatr.2001. Vol. 68, N 5. - P. 399-404.

344. Chaurasia, A. Informing, educating and communicating with people iodine deficiency disorders elimination drive in Madhya Pradesh // Indian. J. Public-Health. 1995. - Vol. 39, N4.-P. 160-163.

345. Cherniaeva, Т. K. Heavy metal content of the hair of children in industrial cities / Т. K. Cherniaeva, N. A. Matveeva, I. G. Kuzmichev, M. P. Gracheva// Gig. Sanit. 1997. - N 3. - P. 26-28.

346. Chevalier, P. Immuno-nutritional recovery of children with severe malnutrition / P. Chevalier, R. Sevilla, L. Zalles et al. // Sante. 1996. - Vol. 6, N 4. - P. 201-208.

347. Chiovato, L. Transient neonatal hypothyroidism and iodine deficiency / L. Chiovato, P. Lapi, F. Santini et al. // Ann-Ist-Super-Sanita. 1994. -Vol. 30, N 3. - P. 309-316.

348. Chopra, I. J. Clinical review 86: Euthyroid sick syndrome: is it a misnomer? / I. J. Chopra // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, N 2. - P. 329-334.

349. Cole, T. J. Do growth charts need a face lift? / T. J. Cole // BMJ. -1994.-Vol. 308.-P. 611-612.

350. Contempre, B. Environmenal factors disruptirg thyroid function: selenium and iodine interaction / B. Contempre // Abstracts IV European congressof endocrinology, 9-13 May. Paris, 1998. - P. 3-5.

351. Contempre, B. Effects of selenium deficiency on thyroid necrosis, fibrosis and proliferation: a possible role in myxoedematous cretinism / B. Contempre, J. E. Dumont, J. F. Denef, M. C. Many // Eur. J. Endocrinol. 1995. -Vol. 133, N l.-P. 99-109.

352. Corvilain, B. Selenium and the thyroid: haw the relationship was established / B. Corvilain, B. Contempre, A. O. Longombe et al. // Am. J. Clin.

353. Nutr.- 1993.- Vol. 57, N2.-P. 244.

354. Costanzo, L. S. Physiology / L. S. Costanzo. Baltimore : Williams & Williams, 1995.-689 p.

355. Cuajungco, M. P. Zinc metabolism in the brain: relevance to human neurodegenerative disorders / M. P. Cuajungco, G. J. Lees // Neurobiol. Dis. -1997. Vol. 4, N 3-4. - P. 137-169.

356. Dabbaghmanesh, M. H. Low serum selenium concentration as a possible factor for persistent goiter in Iranian school children / M. H. Dabbaghmanesh, A. Sadegholvaad, F. Ejtehadi, G. Omrani // Biofactors. 2007. - Vol. 29. - P. 77-82.

357. Dabbaghmanesh, M. H. Zinc Status and Relation to Thyroid Hormone Profile in Iranian Schoolchildren / M. H. Dabbaghmanesh, A. Sadegholvaad, F. Zarei, G. Omrani, // J. Trop. Pediatr. 2007. - P. 14-17.

358. Dash, R. J. Endemic cretinism: the Indian scene editorial; comment / R. J. Dash, V. Gupta // J. Assoc. Physicians. India. 1993. - Vol. 41, N 6. - P. 329-330.

359. Dastych, M. Medbiochemie, metabolismus a fyziologicke funkce / M. Dastych // Cas. Lek. Cesk. 1997. - Vol. 136, N 21. - P. 670-673.

360. Delange, F. Disoders due to iodine deficiency / F. Delange//Acta. Clin. Belg.- 1990. -Vol. 45, N6.-P. 394-411.

361. Delange, F. Iodine deficiency in Europe / F. Delange // Cas-Lek-Cesk. 1995. - Vol. 134, N 2. - P. 35-43.

362. Delange, F. Screening for congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of iodine deficiency and of its control / F. Delange // Thyroid. 1998. - Vol. 8, N 12. - P. 1185-1192.

363. Delange, F. The disorders induced by iodine deficiency / F. Delange

364. Thyroid. 1994. - Vol. 4, N 1. - P. 107-128.

365. Denver, M. C. Comparison of two heavy metal chelators for treatment of lead toxicosis in cockatiels / M. C. Denver, L. A. Tell, F. D. Galey, J. G. Trupkiewicz, P. H. Kass // Am. J. Vet. Res. 2000. - Vol. 61. - P. 935-940.

366. Derumeaux, H. Association of selenium with thyroid volume and echostructure in 35- to 60-year-old French adults / H. Derumeaux, P. Valeix, K. Castetbon et al. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148. - P. 309-315.

367. Dror, Y. Micronutrient (vitamins and minerals) supplementation for the elderly, suggested by a special committee nominated by Ministry of Health / Y. Dror, F. Stern, Y. N. Berner et al. // Harefuah. 2001. - Vol. 140. - P. 10621117.

368. Dundar, B. The effect of long-term low-dose lead exposure on thyroid function in adolescents / B. Dundar, F. Oktem, M. K. Arslan et al. // Environ. Res.-2006.-Vol. 101. P. 140-145.

369. Eby, G. A. Zinc lozenges as cure for common colds / G. A. Eby // Ann. Pharmacother. 1996.-Vol. 30, N 11.-P. 1336-1338.

370. Einenkel, D. Changes in the thyroid Status of schoolchildren in relation to improved dietary iodine intake / D. Einenkel, B. Stach, K. Bauch, V. Koltzsch // Pediatr-Grenzgeb. 1990. - Vol. 29, N 4. - P. 331-338.

371. Elnagar, B. The effects of different doses of oral iodized oil on goiter size, urinary iodine, and theroid-related hormones / B. Elnagar, M. Elton, F. A., Karlsson et al. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1995. - Vol. 36. - P. 21-23.

372. Eltom, M. The use of sugar as a vehicle for iodine fortification in endemic iodine deficiency / M. Eltom, B. Elnagar, E. A. Sulieman et al. // Int. J. Food-Sci-Nutr. 1995. - Vol. 46, N 3. - P. 281-289.

373. Ericsson, U. B. Serum selenium concentrations in patients with autoimmune thyroiditis and non-toxic nodular goiter / U. B. Ericsson, E. M. Erfurth, A. Schutz // Thyroidol. Clin. Exp. 1993. - Vol. 5, N 1. - P. 21-24.

374. Falk, S. A. Thyroid Disorders / S. A. Falk. New York, 1997.453p.

375. Fell, G. S. The distribution of essential trace elements amongst theplasma proteins in health and disease / G. S. Fell, T. D. Lyon, D. Littlejohn, C. Nicol // J. Trace. Elem. Med. Biol. 1997. - Vol. 11, N 3. - P. 151-153.

376. Fiedler, H. J. Spurenelemente in der Umwelt / H. J. Fiedler, H. J. Rosier. Jena: Gustav Fischer Verlag, 1987. - 278 p.

377. Fields, C. Iodine-deficient vegetarians: a hypothetical perchlorate-susceptible population? / C. Fields, M. Dourson, J. Borak // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2005. - Vol. 42. - P. 37-46.

378. Flynn, A. Vitamins and minerals: a model for safe addition to foods / A. Flynn, O. Moreiras, P. Stehle et al. // Eur. J. Nutr. 2003. - Vol. 42. - P. 118-130.

379. Folwaczny, C. Zinc and diarrhea in infants / C. Folwaczny // J. Trace. Elem. Med. Biol. 1997.-Vol. 11, N2.-P. 116-122.

380. Foster, H. D. The iodine-selenium connection: its possible role in intelligence, cretinism, sudden infant death syndrome, breast cancer and multiple sclerosis / H. D. Foster // Med-Hupotheses. 1993. - Vol. 40, N 1. - P. 234-237.

381. Foster, H. D. Host-pathogen evolution: Implications for the prevention and treatment of malaria, myocardial infarction and AIDS / H. D. Foster // Med. Hypotheses. 2007. -N 24. - P. 45-48.

382. Foster, L. H. Selenium in health and disease: a review / L. H. Foster S. Sumar // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 1997. - Vol. 37, N3,-P. 211-228.

383. Franceschi, S. Diet and epithelial cancer of the thyroid gland / S. Franceschi, R. Talamini, A. Fassina, E. Bidoli // Tumori. 1990. - Vol. 76, N 4. -P. 331-338.

384. Gallowitsch, H. J. Thyroid and cardiovascular system / H. J. Gal-lowitsch // Wien. Med. Wochenschr. 2005. - Vol. 155. - P. 436-443.

385. Ganong, W. F. Review of Medical Physiology / W. F. Ganong. 17 ed. - New York : Appleton & Lange, 1995. - 514 p.

386. Gartner, R. Etiopathogenesis and therapy of iodine deficiency goiter / R. Gartner // Z. Arzlt. Fortbild. Jena. 1995. - Vol. 89, N 1. - P. 27-31.

387. Gene, Y. Exploiting genotypic variation in plant nutrient accumulation to alleviate micronutrient deficiency in populations / Y. Gene, J. M. Humphries, G. H. Lyons, R. D. Graham // J. Trace Elem. Med. Biol. 2005. -Vol. 18. - P. 319-324.

388. Gilani, S. H. Teratogenicity of metals to chick embryos / S. Gilani, Y. Alibhai // J. Toxicol. Environ. Health. 1990. - Vol. 30, N 1. - P. 23-31.

389. Giray, B. Oxidative DNA base damage, antioxidant enzyme activities and selenium status in highly iodine-deficient goitrous children / B. Giray, F. Hincal // Free Radic. Res. 2002. - Vol. 36. - P. 55-62.

390. Goldhaber, S. B. Trace element risk assessment: essentiality vs. toxicity / S. B. Goldhaber // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2003. - Vol. 38. - P. 232242.

391. Goyer, R. A. Toxic and essential metal interactions / R. A. Goyer // An. Rev. Nutr. 1997. -N 17.-P. 37-50.

392. Gruneiro-Papendieck, L. Neonatal TSH levels as an index of iodine sufficiency: differences related to time of screening sampling and methodology / L. Gruneiro-Papendieck, A. Chiesa, V. Mendez et al. // Horm. Res. 2004. -Vol. 62. - P. 272-276.

393. Gupta, P. Cadmium induced thyroid dysfunction in chicken: hepatic type I iodothyronine 5'-monodeiodinase activity and role of lipid peroxidation / P. Gupta, A. Kar // Comp. Biochem. Physiol C. Pharmacol. Toxicol. Endocrinol.1999.-Vol. 123.-P. 39-44.

394. Haddad, E. H. Dietary intake and biochemical, hematologic and immune status of vegans compared with nonvegetarins / E. H. Haddad, L. S. Berk, J. D. Kettering et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol.70, N 3. Suppl. - P. 586593.

395. Hamann, I. Effects of isoflavonoids and other plant-derived compounds on the hypothalamus-pituitary-thyroid hormone axis / I. Hamann, D. Seid-lova-Wuttke, W. Wuttke, J. Kohrle // Maturitas. 2006. - Vol. 55. Suppl 1. - P. S14-S25.

396. Hambidge, K. M. Zinc deficiency: a special challenge / K. M. Ham-bidge, N. F. Krebs // J. Nutr. 2007. - Vol. 137.-P. 1101-1105.

397. Hampel, R. Serum zinc levels and goitre epidemiology in Germany / R. Hampel, T. Kuhlberg, K. P. Schneider, A. Glass, H. Zollner // Z. Ernah-rungswiss. 1997. - Vol. 36, N 1. - P. 12-15.

398. Harach, H. R. Thyroid cancer and thyroiditis in the goitrous region of Salta, Argentina, before and after iodine prophylaxis / H. R. Harach, E. D. Williams // Clin. Endocrinol. Oxf. 1995. - Vol. 43, N 6. - P. 701-706.

399. Harris, R. P. Effect of iron supplementation on thyroid hormone levels and resting metabolic rate in two college female athletes: a case study / R. P. Harris, S. L. Volpe // Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2000. - Vol. 10. - P. 434443.

400. Helles, C. A. Impaired glucose tolerance in copper deficient rats / C. A. Helles, J. A. Marchello, IC. V. Lei // J. Nutr. 1983. - Vol. 113. - N 5. - P. 1081-1083.

401. Hess, S. Y. Treatment of iron deficiency in goitrous children improves the efficacy of iodized salt in Cote d'lvoire / S. Y. Hess, M. B. Zimmermann, P. Adou et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 75, N 4. - P. 743748.

402. Hill, K. E. Combined selenium and Holl A.M. Effects of marginal zinc deficiency on subclinical lead toxicity in the rats neonate / K. E. Hill, A. K. Motley, X. Li et al. // J. Nutr. 1985. - Vol. 115, N 3. - P. 334-346.

403. Hou, X. Effect of selenium on liver type I deiodinase in iodine-excess mice / X. Hou, X. Yang, H. Pang et al. // Wei Sheng Yan. Jiu. 2004. -Vol. 33.-P. 678-680.

404. Hubaveshki, S. Prevalence of goitre in the southern mountainous regions of Bulgaria, 1986-1989 / S. Hubaveshki, J. Powles B. Lozanov // Cent. Eur. J. Public. Health. 1997. - Vol. 5, N 4. - P. 205-207.

405. Inorg, J. Strong poison revisited // J. Inorg. Biochem. 2007. - N 21. -P. 131-138.

406. Iyengar, V. Trace elements in human clinical specimens: evaluation of literature data to identity references values / V. Iyengar, J. Woittiez // Clin. Chem.- 1998. Vol. 34. -N.I.- P. 474-481.

407. Iyengar, G. V. Dietary intakes of seven elements of importance in radiological protection by asian population: comparison with ICRP data / G. V. Iyengar, H. Kawamura, H. S. Dang et al. // Health Phys. 2004. - Vol. 86. - P. 557-564.

408. Jakob, F. Selenoproteins in bone, gastrointestinal tract and thyroid gland of the human / F. Jakob, H. Mork, N. Schutze et al. // Med-Klin. 1997. -Vol. 15,N92.-P. 24-26.

409. Jalil, M. Q. Epidemiological study of endemic in a hyperendemic area / M. Q. Jalil, M. J. Mia, S. M. Ali // Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. -1997.-Vol. 23, N 1. —P. 34-37.

410. Jensen, S. Environmental pollution and child health in the Aral Sea region in Kazakhstan / S. Jensen, Z. Mazhitova, R. Zetterstrom // Sci. Total. Environ. 1997. - Vol. 5, N 206. - P. 187-193.

411. Jockenhovel, F. Questions and answers on the epidemiology and etiology of goiter / F. Jockenhovel, T. Olbricht // Z. Gesamte. Inn. Med. 1993. -Vol. 48, N 12.-P. 565-574.

412. Jooste, P. L. Endemic goitre in the absence of iodine deficiency in schoolchildren of the Northern Cape Province of South Africa / P. L. Jooste, M. J. Weight, J. A. Kriek, A. J. Louw // Eur. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 53, N 1. - P. 8-12.

413. Jooste, P. L. Nutritional status of primary school children with endemic goitre in Caprivi, Namibia / P. L. Jooste, M. Faber, C. J. Badenhorst et al. // Cent. Afr. J. Med. 1994. - Vol. 40, N 3. - P. 60-66.

414. Joshi, D. C. Socioeconomic factors and prevalence of endemic goiter / D. C. Joshi, V. N. Mishra, M. Bhatnagar et al. // Indian. J. Public. Health. -1993. Vol. 37, N2. - P. 48-53.

415. Kapil, U. Micronutrient deficiency disorders amongst pregnant women in three urban slum communities of Delhi / U. Kapil, P. Pathak, M. Tandon et al. // Indian. Pediatr. 1999. - Vol. 36, N 10. - P. 983-989.

416. Karr, M. Iron status and anaemia in preschool children in Sydney / M. Karr, G. Alperstein, J. Causer et al. // Aust. N. Z. J. Public. Health. 1996. -Vol. 20, N6. -P. 618-622.

417. Kilic, I. The effect of zinc-supplemented bread consumption on school children with asymptomatic zinc deficiency / I. Kilic, I. Ozalp, T. Coskun et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol. 26, N 2. - P. 167-171.

418. Kinalska, I. Iodine deficiency disorders in the north-eastern region of Poland (Bialystok coordinating center) /1. Kinalska, J. Borawski, A. Kretowski et al. // Endokrynol. Pol. 1993. - Vol. 44, N 3. - P. 297-304.

419. Kirchgessner, M. Lead an essential trace element / M. Kirchgess-ner, A. M. Reichlmayr-Lais // Proc. Int. TE Symp. - Jena, 1986. - P. 1006-1011.

420. Kirchgessner, M. Underwood memorial lecture. Homeostasis and homeorhesis in trace element metabolism / M. Kirchgessner // Trace Elements in Man and Animals-TEMA-8 / eds M. Anke, D. Meissner, C. F. Mills. Dresden, 1993.-P. 4-21.

421. Kishi, Y. The best way to measure the performance of an ICP-MS / Yoko Kishi, Katsu Kawabata // Semiconductor News. PerkinElmer Sciex, 2001. -Vol. 2, Issue 1,- P. 4-5.

422. Kniasev, I. A. Informative significance of immunological studies in endocrine diseases in children / I. A. Kniasev, O. L. Veligurov, A. A. Afonin // Pediatria. 1989. - N 11. - P. 69-72.

423. Kobata-Pendias, A. Biogeochemia piezwiastkow sladowych / A.

424. Kobata-Pendias, H. Pendias. Warsawa : Wydownictwo Nankowe PWN, 1993. -364 p.

425. Kobata-Pendias, A. Trace Elements in the Biological Environment /

426. A. Kobata-Pendias, H. Pendias. Warsaw : Wydownictwo Geol, 1979. - 300 p.

427. Kodama, H. Essential trace elements and immunity / H. Kodama // Nippon-Rinsho. 1996. -Vol. 54, N l.-P. 46-51.

428. Kohn, M. C. Effects of TCDD on thyroid hormone homeostasis in the rat / M. C. Kohn // Drug Chem.Toxicol. 2000. - Vol. 23. - P. 259-277.

429. Kollmer, W. E. Hair as an indicator of trace element status: current concepts / W. E. Kollmer // Proc. 1st Int. Confer, on elements in Health and Disease. New Dehli, 6-10 Feb. 1983. — Dehli, 1983.-P. 135-145.

430. Koutras, D. A. Clinical, laboratory and immunologic effects of the treatment of endemic goiter with T4, T3 and KI / D. A. Koutras, G. D. Piperingos, D. Pallas et al. // Thyroidol-Clin-Exp. 1990. - Vol. 2, N 2. - P. 81-88.

431. Rrebs, N. F. Complementary feeding: clinically relevant factors affecting timing and composition / N. F. Krebs, K. M. Hambidge // Am. J. Clin. Nutr. 2007. - Vol. 85. - P. 639S-645S.

432. Kristiansen, J. Toxic trace element reference levels in blood and urine: influence of gender and lifestyle factors / J. Kristiansen, J. M. Christensen,

433. B. S. Iversen, E. Sabbioni // Sci-Total-Environ. 1997. - Vol. 204, N 2. - P. 147160.

434. Krittaphol, W. Primary school children from northeast Thailand are not at risk of selenium deficiency / W. Krittaphol, K. B. Bailey, T. Pongcharoen et al. //Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2006. - Vol. 15. - P. 474-481.

435. Kusaka, Y. Epidemiological study of hard metal asthma / Y. Kusaka, M. Iki, S. Kumagia, S. Goto // Occup. Environ. Med. 1996. - Vol. 53, N 3. - P. 188-193.

436. Kvicala, J. Effect of iodine and selenium upon thyroid function / J. Kvicala, V. Zamrazil // Cent. Eur. J. Public Health. 2003. - Vol. 11. - P. 107113.

437. Kwon, O. Y. The endoplasmic reticulum chaperone GRP94 is induced in the thyrocytes by cadmium / O. Y. Kwon, Y. J. Kim, Y. Choi et al. // Z. C. Naturforsch. 1999. - Vol. 54. - P. 573-577.

438. Laboshitzky, R. Endemic goiter in Ethiopian Jews possible pathogenetic factors / R. Laboshitzky, M. Dharan, G. Qupty et al. // Isr. J. Med. Sci. -1993. - Vol. 29, N 6-7. - P. 368-370.

439. Langer, P. Thyroid volume and urinary iodine in school children and adolescents in Slovakia after 40 years of iodine prophylaxis / P. Langer, M. Ta-jtakova, J. Podoba et al. // Exp. Clin. Endocrinol. 1994. - Vol. 102, N 5. - P. 394-398.

440. Lawal, O. Thyroid malignancy in endemic nodular goitres: prevalence, pattern and treatment / O. Lawal, A. Agbakwuru, O. S. Olayinka, K. Adelu-sola // Eur. J. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 27, N 2. - P. 157-161.

441. Lazarus, J. H. Thyroid disorders associated with pregnancy: etiology, diagnosis, and management / J. H. Lazarus // Treat. Endocrinol. 2005. - Vol. 4. -P. 31-41.

442. Leitol, H. The thyroid axis in ageing / H. Leitol, J. Behrends, G. Brabant //Novartis. Found. Symp. 2002. - Vol. 242. - P. 193-201.

443. Leonhardt, M. Available iron and zinc in major lean meat cuts and their contribution to the recommended trace element supply in Switzerland / M. Leonhardt, M. Kreuzer, C. Wenk // Nahrung. 1997. - Vol. 41, N 5. - P. 289 -292.

444. Levander, O. A. Selenium requirements as discussed in the 1996 joint FAO/IAEA/WHO expert consultation on trace elements in human nutrition / O. A. Levander //Biomed. Environ. Sci. 1997.-Vol. 10. - P. 214-219.

445. Li, M. Can even minimal news coverage influence consumer health-related behaviour? A case study of iodized salt sales, Australia / M. Li, S. Chapman, K. Agho, C. J. Eastman // Health Educ. Res. 2007. -N 7. - P. 17-26.

446. Liang, Q. R. Effects of lead on thyroid function of occupationally exposed workers / Q. R. Liang, R. Q. Liao, S. H. Su et al. // Zhonghua Lao. Dong.Wei Sheng Zhi. Ye. Bing. Za Zhi. 2003. - Vol .21. - P. 111-113.

447. Little, J. W. Thyroid disorders. Part III: neoplastic thyroid disease /

448. J. W. Little 11 Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.Oral Radiol.Endod. 2006. - Vol. 102. - P. 275-280.

449. Liu, N. Elements in erythrocytes of population with different thyroid hormone status / N. Liu, P. Liu, Q. Xu et al. // Biol. Trace Elem. Res. 2001. -Vol. 84. - P. 37-43.

450. Liu, N. Q. The distribution patterns of trace elements in the brain and erythrocytes in a rat experimental model of iodine deficiency / N. Q. Liu, Q. Xu, X. L. Hou et al. // Brain Res.Bull. 2001. - Vol. 55. - P. 309-312.

451. Loeb, L. A. Metals and genetic miscoding / L. A. Loeb, P. A. Zakour // Nucleic acid metal-ion interactions. - New York, 1980. - P. 145-148.

452. Luis, D. A. Antioxidant and fat intake in patients with polinic asthma / D. A. de Luis, O. Izaola, R. Aller, A. Armentia, L. Cuellar // Med. Clin. (Bare.). 2003. -Vol. 121. - P. 653-654.

453. Lumphin, M. D. Hypothalamic and pituitary sites of action oxytoein. to alther prolactin to secretion in the rat / M. D. Lumphin, W. K. Samson, S. M. McCann//Endocrinol. 1983.-Vol. 112, N5.-P. 1711-1717.

454. Lumpkin, M. D. Hypothalamic and pituitary sites of action of oxytocin to alter prolactin to secretion in the rat / M. D. Lumpkin, W. K. Samson S. M. McCann//Endocrinol. 1983.- Vol. 112, N5.-P. 1711-1717.

455. Madueno Caro, A. J. Prevalence of goitre and iodine deficiency in a school population from a traditionally endemic health area / A. J. Madueno Caro, P. B. Cabezas Saura, J. Diaz Orta et al. // Aten. Primaria. 2001. - Vol. 15-27, N 4. - P. 258-262.

456. Maenhaut, C. Function, proliferation and differentiation of the dog and human thyrocyte / C. Maenhaut, A. Lefort, F. Libert et. al. // Horm. Metab. Res. Suppl. 1990. -N23. - P. 51-61.

457. Magalova, T. Levels of Cu, Zn, Se and their relation to levels of ceruloplasmin and the activity of antioxidative enzymes / T. Magalova, I. Beno, A. Brtkova et al. // Bratisl-Lek-Listly. 1997. - Vol. 98, N 1. - P. 8-11.

458. Malbohan, I. M. Trance elements, human nutrition and health / I. M. Malbohan, L. Fialova // Cas-Lek-Cesk. 1997. - Vol. 136, N 11. - P. 356-359.

459. Manger, M. S. Multiple micronutrients may lead to improved cognitive function in NE Thai schoolchildren / M. S. Manger, P. Winichagoon, T. Pongcharoen et al. // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2004. - Vol. 13. - P. S46.

460. Mao, I. F. Electrolyte loss in sweat and iodine deficiency in a hot environment /1. F. Mao, M. L. Chen, Y. C. Ko // Arch. Environ. Health. 2001. -Vol. 56. - P. 271-277.

461. Martinez-Salgado, H. Iodine deficiency and other potential goitro-gens in the persistence of endemic goiter in Mexico / H. Martinez-Salgado, R. Castaneda-Limones, D. Lechuga-Martin del Campo et al. // Gac. Med. Mex. -2002. Vol. 138, N 2. - P. 149-156.

462. Martins, C. Menkes' kinky hair syndrome: ultrastructural cutaneous alterations of the elastic fibers / C. Martins, C. Goncalves, A. Moreno et al. // Pediatr. Dermatol. 1997. - Vol. 14, N 5. - P. 347-350.

463. Massadeh, A. M. Determination of Pb and Cd in road dusts over the period in which Pb was removed from petrol in the UK / A. M. Massadeh, R. D. Snook // J. Environ. Monit. 2002. - Vol. 4, N 4. - P. 567-572.

464. Mathur, S. R. Role of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of goiter / S. R. Mathur, K. Kapila, K. Verma // Indian J. Pathol. Microbiol. -2005.-Vol. 48.-P. 166-169.

465. Maxwell, C. Effect of zinc supplementation on thyroid hormone function. A case study of two college females / C. Maxwell, S. L. Volpe // Ann. Nutr. Metab. 2007. - Vol. 51. - P. 188-194.

466. Meissner, D. Evaluation of trace elements status using biochemical indicators / D. Meissner // TEMA-8 / eds. M. Anke, D. Meissner, C. F. Mills. -Dresden : Media Turistik, 1993. P. 1074-1078.

467. Mertz, W. Metabolism and metabolic effects of trace elements. // Trace elements in Nutrition of Children / W. Mertz ; ed. by R. K. Chandra. New York : Vevey Raven Press. - 1985. - P. 107-117.

468. Mikelsaar, R. V. Neonatal thyroid-stimulating hormone screening as an indirect method for the assessment of iodine deficiency in Estonia / R. V. Mikelsaar, M. Viikmaa // Horm. Res. 1999. - Vol. 52, N 6. - P. 284-286.

469. Mittai, M. Iodine status of children and use of iodized salt in Tarai region of North India / M. Mittai, M. Tandon, R. S. Raghuvanshi // J. Trop. Pedi-atr. 2000. - Vol. 46, N 5. - P. 300-302.

470. Moller, H. Metal sensitivity: positive history but negative trst indicates atopy / H. Moller, A. Svenosson // Contact. Dermatitis. 1986. - .Vol. 14, N l.-P. 57-60.

471. Moreno-Reyes, R. Endemic juvenile hypothyroidism in a severe endemic goire area of Sudan / R. Moreno-Reyes, M. Boelaert, S. el-Badawi, M. El-tom, J. B. Vanderpas // Clin-Endocrinol-Oxf. 1993. - Vol. 38, N 1. - P. 19-24.

472. Mori, K. Effects of perinatal exposure to low doses of cadmium or methylmercury on thyroid hormone metabolism in metallothionein-deficient mouse neonates / K. Mori, K. Yoshida, S. Hoshikawa et al. // Toxicology. -2006.-Vol. 228. P. 77-84.

473. Müller, O. Malnutrition, zinc deficiency, and malaria in Africa / O. Muller, M. Garenne, H. Becher et al. // Lancet. 2007. - Vol. 369. - P. 21552156.

474. Munakata, M. A preliminary analysis of trace elements in the scalp hair of patients with severe motor disabilities receiving enteral nutrition / M.

475. Munakata, A. Onuma, Y. ICobayashi et al. // Brain Dev. 2006. - Vol. 28. - P. 521-525.

476. Negretti de Bratter, V. Epidemiological occurrence of trace element deficiency in childhood and treatment concept / V. Negretti de Bratter // TEMA-10. Evian, 1999.-75 p.

477. Ngo, D. B. Selenium status in pregnant women of a rural population (Zaire) in relationship to iodine deficiency / D. B. Ngo, L. Dikassa, W. Okitolonda et al. // Tuop. Med. Int. Health. 1997. - Vol. 2, N 6. - P. 572-581.

478. Oberhofer, R. Goiter epidemiology in South Tirol / R. Oberhofer, A. Ober, A. Seeber, H. Amor // Dtsch. Med. Wochenschr. 1992. - Vol. 117, N 40. -P. 1508-1512.

479. Oberleas, D. A new perspective of trace element deficiencies / D. Oberleas // Trace elements in medicine. 2003. - Vol. 1, N 3. - P. 3-8.

480. Oberleas, D. Minerals: nutrition and metabolism / D. Oberleas, B. F. Harland, D. J. Bobilya. New York: Vantage Press, 1999. - 244 p.

481. Ojule, A. C. The influence of iodine deficiency on the cognitive performance of school children in Saki, south-west Nigeria / A. C. Ojule, B. O. Osotimehin // Afr. J. Med. Med. Sci. 1998. - Vol. 27, N 1-2. - P. 95-99.

482. Oliveras Lopez, M. J. Nutritional assessment of a university population / M. J. Oliveras Lopez, P. Nieto, E. Aponte et al. // Nutr. Hosp. 2006. -Vol. 21.-P. 179-183.

483. Olmez, A. Serum zinc levels in children with acute gastroenteritis / A. Olmez, S. S. Yalcin, K. Yurdakok, T. Coskun // Pediatr. Int. 2007. - Vol. 49.1. P. 314-317.

484. Olsen, A. Effects of multimicronutrient supplementation on helminth reinfection: a randomized, controlled trial in Kenyan schoolchildren / A. Olsen, F. W. Thiong'o, J. H. Ouma et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2003. - Vol. 97. - P. 109-114.

485. Oppenheimer, J. H. Thyroid hormone action 1994: the plot thickers / J. H. Oppenheimer, H. L. Schwartz, K. A. Strait. // Eur. J. Endocrinol. 1994. -Vol. 130, N 1,- P. 15-24.

486. Orbak, R. Effects of zinc deficiency on oral and periodontal diseases in rats / R. Orbak, C. Kara, E. Ozbek et al. // J. Periodontal Res. 2007. - Vol. 42.-P. 138-143.

487. Ozata, M. Iodine and zinc, but not selenium and copper, deficiency exists in a male Turkish population with endemic goiter / M. Ozata, M. Salk, A. Aydin et al. // Biol. Trace Elem. Res. 1999. - Vol. 69. - P. 211-216.

488. Ozata, M. Jodine and zinc, but not selenium and copper, deficiency exists in a male Turkish population with endemic goiter / M. Ozata, M. Salk, A. Aydin et al. // Biol. Trace. Elem. Res. 1999. - Vol. 69, N 3. - P. 211-216.

489. Pallud, S. Expression of the type II iodothyronine deiodinase in cultured rat astrocytes is selenium-dependent / S. Pallud, A. M. Lennon, M. Ramauge et al. //J. Biol. Chem. 1997. -Vol. 272, N29. -P. 18104-18110.

490. Papathakis, P. C. Are WHO/UNAIDS/UNICEF-recommended replacement milks for infants of HIV-infected mothers appropriate in the South African context? / P. C. Papathakis, N. C. Rollins // Bull. World Health Organ. -2004. Vol .82.-P. 164-171.

491. Paramanantham, R. Flow cytometric evaluation of the DNA profile and cell cycle of zinc supplemented human Chang liver cells / R. Paramanantham, B. H. Bay, K. H. Sit // Acta. Paediatr. Jpn. 1996. - Vol. 38, N 4. - P. 334-338.

492. Passwater, R. A. Trace elements, hair analysis and nutrition / R. A. Passwater, E. M. Cranton. New Canaan: Keats Publ, 1983. - 420 p.

493. Paynter, O. E. Coitrogens and thyroid fallicilar cell neoplasia evidence for a theshobol process / O. E. Paynter, G. J.Burin, R. B. Jaeger, C. A.

494. Gregorio // Reegulatory toxicology and pharmacology. 1988. - Vol. 8, N 1. - P. 102-119.

495. Pearse, A. G. The cytochemistry and ultra structure of polypeptide hormone- producing cells of the APUD series and embryologic, physiologic and pathologic implications of concept / A. G. Pearse // J. Histochem. Cytochem. -1969.-V. 17.-P. 303-313.

496. Pennington, J. A. and Schoen, S. A. Total diets study: estimated dietary intakes of nutritional elements, 1982-1991 / J. A. Pennington, S. A. Schoen // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1996. - Vol. 66. - P. 350-362.

497. Pennington, J. A. Contributions of food groups to estimated intakes of nutritional elements: results from the FDA total diet studies, 1982-1991 / J. A Pennington, S. A. and Schoen // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1996. - Vol. 66. - P. 342-349.

498. Perrild, H. Triiodthyronine and thyroxine treatment of diffuse non -toxic goiter evaluated bu ultrasonic scanning / H. Perrild, J. M. Hansen, L. Hegedus et al. // Acta Endocrinol (Copenh). 1982. - N 100. - P. 382-387.

499. Phillips, D. I. Iodine, milk, and the elimination of endemic goitre in Britain: the story of an accidental public health triumph / D. I. Phillips // J. Epidemiol. Community. Health. 1997. - Vol. 51, N 4. - P. 391-393.

500. Pilat-Marcinkiewicz, B. Histological evaluation of the thyroid structure after co-exposure to cadmium and ethanol / B. Pilat-Marcinkiewicz, M. M. Brzoska, I. Kasacka, B. Sawicki // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2004. - Vol. 49, Supp. 1. - P.152-154.

501. Pinchera, A. Physiopathology of iodine deficiency / A. Pinchera, T. Rago, P. Vitti // Ann. Int. Super. Sanita. 1998. - Vol. 34, N 3. - P. 301-305.

502. Ploysangam, A. Effect of marginal zinc deficiency on human growth and development / A. Ploysangam, G. A. Falciglia, B. J. Brehm // J. Trop. Pediatr. 1997. - Vol. 43, N 4. - P. 192-198.

503. Prasad, A. S. Zinc an overview / A. S. Prasad // Nutr. 1995 - Vol. 11.-P. 93-99.

504. Prasad, A. S. Zinc deficiency in women, infants and children / A. S. Prasad//! Am. Coll. Nutr. 1996. - Vol. 15, N2. - P. 113-120.

505. Prasad, A. S. Zinc: mechanisms of host defense / A. S. Prasad // J. Nutr. 2007. - Vol. 137. - P. 1345-1349.

506. Prasad, A. S. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress / A. S. Prasad, F. W. Beck, B. Bao et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2007. - Vol.85. - P. 837844.

507. Prince, R. C. Quantitative trace element analysis in biological materials / R. C. Prince, J. Gailer, D. E. Gunson et al. ; ed. by H. A. McKenzie, L. E. Smythe. Amsterdam: Elsewer, 1988. - 791 p.

508. Ragan, H. A. Cadmium inhalation and male reproductive toxicity /

509. H. A. Ragan, T. J. Mast // Rev. Environ. Contam. Toxicol. 1990. - Vol. 114. -P. 1-22.

510. Raghunath, R. Assessment of Pb, Cd, Cu, and Zn exposures of 6- to 10-year-old children in Mumbai / R. Raghunath, R. M. Tripathi, A. V. Kumar et al. // Environ. Res. -1999. Vol. 80, N 3. - P. 215-221.

511. Rajatanavin, R. Endemic cretinism in Thailand: a multidisciplinary survey see comments / R. Rajatanavin, L. Chailurkit, P. Winichakoon, P. Ma-hachoklertwattana et al. // Eur. J. Endocrinol. 1997. - Vol. 137, N 4. - P. 349355.

512. Rammelsberg, P. Metal allergies. Results of patch test from 1981 to 1984 / P. Rammelsberg, I. Pevny // Derm. Beruf. Umwelt. 1986. - Vol. 34, N 6. -P. 160-162.

513. Rao, P. S. Role of goitrogens in iodine deficiency disorders brain development / P. S. Rao, R. Lakshmy // Indian. J. Med. Res. 1995. - N 102. - P. 223-226.

514. Regalbuto, C. Longitudinal study on goiter prevalence and goitrogen factors in northeastern Sicily / C. Regalbuto, S. Squatrito, G. L. La-Rosa et al. // J. Endocrinol. Invest. 1996. - Vol. 19, N 9. - P. 638-645.

515. Rego-Iraeta, A. Iodine nutrition in the adult population of galicia (Spain) / A. Rego-Iraeta, R. Perez-Fdez, C. Cadarso-Suarez et al. // Thyroid. -2007.-Vol. 17.-P. 161-167.

516. Ren, F. L. Effects of selenium and iodine deficiency on bone, cartilage growth plate and chondrocyte differentiation in two generations of rats / F. L. Ren, X. Guo, R. J. Zhang // Osteoarthritis.Cartilage. 2007. - P. 56-68.

517. Rimbach, G. Zinc-up date of an es-sential trace element / G. Rimbach, A. Markant, J. Pallauf, K. Kramer // Z. Ernahrungswiss. 1996. - Vol. 35, N2.-P. 123-142.

518. Roberts, C. G. Hypothyroidism / C. G. Roberts, P. W. Ladenson // Lancet. 2004. - Vol. 363. - P. 793-803.

519. Rosenthal, K. L. Psittacine plasma concentrations of elements: daily fluctuations and clinical implications / K. L. Rosenthal, M. S. Johnston, F. S.

520. Shofer, R. H. Poppenga // J. Vet. Diagn. Invest. 2005. - Vol. 17. - P. 239-244.

521. Roti, E. Selenium administration does not cause thyroid insufficiency in subjects with mild iodine deficiency and sufficient selenium intake / E. Roti, R. Minelli, E. Gardini et al. // J. Clin. Endokrinol. Invest. 1993. - Vol. 16, N7.-P. 481-484.

522. Rukgauer, M. Reference values for the trace elements copper, manganese, selenium, and zinc in the serum/plasma of children, adolescents and adults / M. Rukgauer, J. Klein, J. D. Kruse-Jarres // J. Trace. Elem. Med. Biol. 1997. -Vol. 11, N2.-P. 92-98.

523. Ruz, M. Single and multiple selenium-zinc-iodine deficiencies affect rat thyroid metabolism and ultrastructure / M. Ruz, J. Codoceo, J. Galgani et al. // J. Nutr. 1999. - Vol. 129. - P. 174-180.

524. Ryabukhin, Yu. S. Nuclear-based methods for the analysis of trace element pollutants in human hair / Yu. S. Ryabukhin // J. Radio-anal. Chem. -1980.-Vol. 60.-N l.-P. 7-30.

525. Said, M. The hypothesis of elements / M. Said // Proc. 1st Int. Conf. on elements in Health and Disease. New Dehli, 6-10 Feb. 1983. Dehli, 1983. -P. 205-207.

526. Saito, A. Mild zinc deficiency and dietary phytic acid accelerates the development of fulminant hepatitis in LEC rats / A. Saito, K. Nakayama, H. Hara // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22. - P. 150-157.

527. Salmenpera, L. Detecting subclinical deficiency of essential trace elements in children with special reference to zinc and selenium / L. Salmenpera // Clin. Biochem. 1997. - Vol. 30, N 2. - P. 115-120.

528. Sandstead, H. H. Zinc deficiency. A public health problem? / Sand-stead, H. H. // Am. J. Dis. Child. 1991. - Vol. 145. - P. 853-859.

529. Sankar, R. Epidemiology of endemic cretinism in Sikkim, India / R. Sankar, T. Pulger, B. Rai et al. // Indian. J. Pediatr. 1998. - Vol. 65, N 2. - P. 303-309.

530. Sankar, R. Intellectual and motor functions in school children from severely iodine deficient region in Sikkim / R. Sankar, B. Rai, T. Pulger et al. //

531. Andian. J. Pediatr. 1994. - Vol. 61, N 3. - P. 231-236.

532. Sato, T. A simple rapid polychrome stain for epoxy embedded tissue / T. Sato, M. Shamoto // Steam technol. 1973.- V.48, № 5,- P. 223-227.

533. Schilderman, P. A. Bioavailability of soil-adsorbed cadmium in orally exposed male rats / P. A. Schilderman, E. J. Moonen, P. Kempkers, J. C. Kleinjans // Ehviron. Health. Perspect. 1997. - Vol. 105, N 2. - P. 234-238.

534. Schiothani, Y. An electron microscopic study on stellate cells in rabbit adenohypophisis under various endocrine condition / Y. Schiothani // Cell and Fissue Res. 1980. - Vol. 213, N 2. - P. 237-246.

535. Schlienger, J. L. Iodine and thyroid func-tion / J. L. Schlienger, B. Goichot, F. Grunenberger // Rev. Med. Interne. 1997. - Vol. 18, N 9. - P. 709716.

536. Schomburg, L. Selenium: benefits and risks / L. Schomburgand, J. Koehrle // MMW. Fortschr. Med. 2007. - Vol. 149. - P. 34-36.

537. Schuhmacher, M. Trace element pollution of soils collected near a municipal solid waste incin-erator: human health risk / M. Schuhmacher, M. Me-neses, S. Granero et al. // Bull. Environ. Contain. Toxicol. 1997. - Vol. 59, N 6.-P. 861-867.

538. Scrimgeour, A. G. Moderate zinc deficiency negatively affects bio-mechanical properties of rat tibiae independently of body composition / A. G. Scrimgeour, C. H. Stahl, J. P. McClung et al. // J. Nutr. Biochem. 2007. - P. 48-53.

539. Seal, R. Minerals and health / R. Seal // Community-Nurse. 1996. -Vol. 2, N4.-P. 37-39.

540. Sekler, I. Mechanism and Regulation of Cellular Zinc Transport /1. Sekler, S. Sensi, M. Hershfmkel, W. F. Silverman // Mol. Med. 2007. - P. 65-69.

541. Seliatitskaia, V. G. The iodine content in the drinking water andfood products and its urinary excretion in No-vosibirsk schoolchildren / V. G. Seliatitskaia, S. I. Sukhinina, V. M. Pozniakovskii et al. // Vopr. Pitan. 1996. -N l.-P. 27-29.

542. Shaikh, M. G. Transient neonatal hypothyroidism due to a maternal vegan diet / M. G. Shaikh, J. M. Anderson, S. K. Hall, M. A. Jackson, // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 16. - P. 111-113.

543. Shalaby, S. Know how: vitamins and minerals. Part One. Vitamins, minerals and trace elements fundamental to recovery / S. Shalaby // Nurs. Times. 1996. - Vol. 92, N 26. - P. 72-73.

544. Shalini, S. Dietary selenium deficiency as well as excess supplementation induce multiple defects in mouse epididymal spermatozoa: understanding the role of selenium in male fertility / S. Shalini, M. P. Bansal // Int. J. Androl. -2007,-N7.-P. 86-94.

545. Shamberger, R. J. Selenium in the drinking water and cardiovascular disease / R. J. Shamberger // J. Environ. Pathol. Toxicol. 1980. - Vol. 4, N 2-3. -P. 305-308.

546. Shamberger, R. J. The genotoxicity of selenium / R. J. Shamberger // Mutat. Res. 1985. -Vol. 154, N l.-P. 29-48.

547. Sheng, X. Y. Zinc deficiency and infectious disease in childhood / X. Y. Sheng, X. M. Shen // Zhonghua Er. Ke. Za Zhi. 2007. - Vol. 45. - P. 164166.

548. Shih, Y. L. Cadmium toxicity toward caspase-independent apoptosis through the mitochondria-calcium pathway in mtDNA-depleted cells / Y. L. Shih, C. J. Lin, S. W. Hsu et al. // Ann. New York Acad. Sci. 2005. - Vol. 1042. - P. 497-505.

549. Sidibe, H. Clinical characteristics of primary hypothyroidism in Dakar. Apropos of 37 cases / H. Sidibe, L. Fall, A. M. Sow // Sante. 1997. - Vol. 7, N5.-P. 291-294.

550. Singh, B. Effect of lithium on thyroidal 131iodine uptake, its clearance, and circulating levels of triiodothyronine and thyroxine in lead-treated rats / B. Singh, D. Dhawan // Radiat. Environ. Biophys. 1999. - Vol. 38. - P. 261-266.

551. Smolders, E. Potential nitrification rate as a tool for screening toxicity in metal-contaminated soils / E. Smolders, K. Brans, F. Coppens, R. Merckx // Environ. Toxicol. Chem. 2001. - Vol. 20, N 11. - P. 2469-2474.

552. Sobotka, ed. L. Basics in clinical nutrition / ed. L. Sobotka. 4 edition. - Espen, 1999. - 218 p.

553. Speich, M. Minerals, trace elements and related biological variables in athletes and during physical activity / M. Speich, A. Pineau, F. Ballereau // Clin. Chim. Acta. 2001. - Vol. 312. - P. 1-11.

554. Squali-Houssaini, F. Z. Trace elements and protein-calorie malnutrition in the Fes area (Morocco) / F. Z. Squali-Houssaini, M. R. Iraqi, J. Arnaud et al. //Biomed. Pharmacother. 1997. - Vol. 51, N 8. - P. 349-351.

555. Stamoulis, I. Zinc and the liver: an active interaction / I. Stamoulis, G. Kouraklis, S. Theocharis // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52. - P. 1595-1612.

556. Stewart, J. L-selenomethionine modulates high LET radiation-induced alterations of gene expression in cultured human thyroid cells / J. Stewart, J. Ware, P. Fortina et al. // Oncol. Rep. 2006. - Vol. 16. - P. 569-574.

557. Stokteef, J. S. A possible phagocytic role for folliculostellate cells on anterior pituitary following estogen withdrawel from primed male rats / J. S. Stokteef, C. W. Reiffel // Cell and Fissue Res. 1984. - Vol. 243, N 2. -P. 255-261.

558. Studer, H. Goiter: from epiphenomenon of iodine deficiency to benign tumor. A 30-year long guided story / H. Studer // Schweiz. Med. Wochenschr.- 1995. -Vol. 125, N29.-P. 1379-1387.

559. Styne, D. M. Thyroid dysfunction: an adolescent gynecologic perspective / D. M. Styne // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 7, N 5. - P. 367-370.

560. Sun, W. Study on content of iodine in food in Tianjin market and iodine nutrition conditions among college students / W. Sun, J. Shen, J. Y. Liu et al. // Zhonghua Yu Fang Yi. Xue. Za Zhi. 2007. - Vol. 41. - P. 126-129.

561. Sun, E. Effect of selenium in recovery of immunity damaged by H202 and 60Co radiation / E. Sun, H. Xu, Q. Liu et al. // Biol. Trace. Elem. Res. 1995. - Vol. 48, N 3. - P. 239-250.

562. Teng, W. Effect of iodine intake on thyroid diseases in China / W. Teng, Z. Shan, X. Teng et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 27832793.

563. Tereshchenko, I. V. Trace elements and endemic goiter / I. V. Tereshchenko, T. P. Goldyreva, V. I. Bronnikov // Klin. Med. (Mosk). 2004. -Vol. 82. - P. 62-68.

564. Textbook in Medical Physiology and Pathophysiology. Essentials and clinical problems Electronic resource. Poul-Erik, Copenhagen medical Publishers, 1999-2000 - Mode acess: hpp:/inet.uni2.dk/home/medical physiology/.

565. Thilly, C. H. The epidemiology of iodine-deficiency disorders in relation to goitrogenic factors and thyroid-stimulating-hormone regulation / C. H. Thilly, B. Swennen, P. Bourdoux et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol. 57, N 2. - P. 267-270.

566. Tomat, A. L. Zinc deficiency during growth: influence on renal function and morphology / A. L. Tomat, M. A. Costa, L. C. Girgulsky et al. // Life Sci. 2007. - Vol. 80. - P. 1292-1302.

567. Trimarchi, F. Endemic goiter / F. Trimarchi, S. Benvenga, F. Ver-miglio // Curr. Ther. Endocrinol. Metab. 1994. - N 5. - P. 89-94.

568. Trimarchi, F. Endemic goi-ter / F. Trimarchi, S. Benvenga, V. P. Lo-Presti, F. Vermiglio // Curr- Ther-Endocrinol-Metab. 1997. - N 6. - P. 101-107.

569. Turgut, S. The role of essential and non-essential elements in Mai de Meleda / S. Turgut, S. Ergin, G. Turgut et al. // J. Basic Clin. Physiol Pharmacol. 2007. - Vol. 18. - P.11-19.

570. Usami, M. Effects of ascorbic acid on selenium terato-genicity in cultured rat embrios / M. Usami, H. Tabata, Y. Ohno // Toxicol. Lett. 1999. -Vol. 105, N2.-P. 123-128.

571. Van den Broeclc, J. Growth of children in an iodine-deficient area in northern Zaire / J. Van den Broeck, R. Eckels, H. Van-Loon et al. // Ann. Humm. Biol. 1993. - Vol. 20, N 2. - P. 183-189.

572. Wada, O. Progress on diagnosis and ther-apy of water-electrolyte balance-disorders of trace element metabolism / O. Wada, H. Yanagisawa, M.

573. Nodera // Nippon. Naika. Gakkai. Zasshi. 1997. - Vol. 86, N 10. - P. 18621867.

574. Wada, O. Trace elements and their physiological roles / O. Wada, H. Yanagisawa // Nippon-Rinsho. 1996. - Vol. 54, N 1. - P. 5-11.

575. Wade, M. G. Thyroid toxicity due to subchronic exposure to a complex mixture of 16 organochlorines, lead, and cadmium / M. G. Wade, S. Parent, K. W. Finnson et al. // Toxicol.Sci. 2002. - Vol. 67. - P. 207-218.

576. Wallwork, Y. C. Severe zine deficiency: effects on the dis-tribution of nine elements (K, P, Na, Ca, Fe, Zn, Cu, and Mn) in regions of the rat brain / Y. C. Wallwork, D. B. Milne//J. Nutr.-1981.-Vol. 113,N 10.-P. 1895-1905.

577. Wang, C. The epidemiology of thyroid disease and implications' for screening / C. Wang, L. M. Crapo // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1997. -Vol. 26, N 1. - P. 189-218.

578. Wasantwisut, E. Nutrition and development: other micronutrients' effect on growth and cognition / E. Wasantwisut // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 1997. - Vol. 28. Suppl 2. - P. 78-82.

579. Weiss, R. E. Thyroid nodules: diagnosis and therapy / R. E. Weiss, J. Lado-Abeal // Curr.Opin.Oncol. 2002. - Vol. 14. - P. 46-52.

580. Wellinghausen, N. Zinc inhibits interleukin-1 -dependent T cell stimulation / N. Wellinghausen, M. Martin, L. Rink // Eur. J. Immunol. 1997. -Vol. 27,N 10.-P. 2529-2535.

581. Whanger, P. D. Selenium and the brain: a review / P. D. Whanger // Nutr. Neurosci. 2001. - Vol. 4. - P. 81-97.

582. Wilhelm, M. Hair analysis in environmental medicine / M. Wilhelm, H. Idel // Zentralbl. Hyg. Umweltmed. 1996. - Vol. 198, N 6. - P. 485-501.

583. Wistuba, J. Male congenital hypothyroid Pax8-/- mice are infertile despite adequate treatment with thyroid hormone / J. Wistuba, J. Mittag, C. M. Luetjens et al. // J. Endocrinol. 2007. - Vol. 192. - P. 99-109.

584. Wollman, S. H. Embryologic origin of various epithelial cell types in the thyroid gland of the rat / S. H. Wollman, S. R. Hilfer // Anat. Rec. 1997. -Vol. 189.-P. 467-478.

585. Wong, G. T. Dissolved organic iodine in marine waters: role in the estuarine geochemistry of iodine / G. T Wong, X. H. Cheng // J. Environ. Monit. -2001. -Vol. 3,- P. 257-263.

586. Wood, R. J. Mineral requirements of elderly people / R. J. Wood, P. M. Suter, R. M. Russell // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol. 62. - P. 493-505.

587. Wu, H.Y. Changes in myocardial thyroid hormone metabolism and alpha-glycerophosphate dehydrogenase activity in rats deficient in iodine and selenium / H.Y. Wu, Y. M. Xia, P. C. Ha, X. S. Chen // Br. J. Nutr. 1997. - Vol. 78, N4. - P. 671-676.

588. Wu, S. Y. Alternate pathways of thyroid hormone metabolism / S. Y. Wu, W. L. Green, W. S. Huang et al. // Thyroid. 2005. - Vol. 15. - P.943-958.

589. Xiu, Y. M. Trace elements in health and diseases / Y. M. Xiu // Biomed. Environ. Sci. 1996. - Vol. 9. - P. 130-136.

590. Yang, Y. Effects of high iodine and high fluorine on children's intelligence and the metabolism of iodine and fluorine / Y. Yang, X. Wang, X. Guo // Chung. Hua. Liu. Hsing. Ping. Hsueh. Tsa. Chih. 1994. - Vol. 15, N 5. - P. 296298.

591. Yroud, E. C. Zinc defidency in children with dislexla con-centrstions if zinc and other minerals in sweat and hair / E. C. Yroud, J. M. Howard // Br. Med. J. 1988. - Vol. 296. - P. 607-609.

592. Zaborowslca, W. Determination of lead, cadmium, copper and zinc in hair of children from Lublin as a test of environmental pollution / W. Zaborowska, J. Wiercinski // Rocz. Panstw. Zakl. Hig. 1996. - Vol. 47, N 2. - P. 217-222.

593. Zel'tser, M. E. Features of adap-tation of newborns born to mothers with endemic goiter / M. E. Zel'tser, T. K. Chuvakova, N. N. Mezinova et al. // Probl. Endokrinol. Mosk. 1994. - Vol. 40, № 5. - P. 18-20.

594. Zheng, W. Transthyretin, thyroxine, and retinol-binding protein in human cerebrospinal fluid: effect of lead exposure / W. Zheng, Y. M. Lu, G. Y. Lu et al. // Toxicol.Sci. 2001. - Vol. 61. - P. 107-114.

595. Zhang, W. Study on the prevalence of goiter associated with some factors in Guangzhou elderly population / W. Zhang, C. Jiang, S. Rao, Q. Chen // Wei Sheng Yan. Jiu. 2007. - Vol. 36. - P. 194-196.

596. Zheng, J. Relationship between body composition and serum thyroid hormone in children aged 8 to 12 years / J. Zheng, X. Yao, Z. Chen // Chung. Hua. Yu. Fang. I. Hsueh. Tsa. Chih. 1996. - Vol. 30, N 5. - P. 279-281.

597. Zhou, X. Experimental studies on effects of excessive iodine intake on morphology and function of kidney in mic / X. Zhou, G. Yin // Chung. Hua. Yu. Fang. I. Hsueh. Tsa. Chih. 1996. - Vol. 30, N 6. - P. 340-342.

598. Zimmermann, M. B. Iron supplementation in goitrous, iron-deficient children improves their response to oral iodized oil / M. B. Zimmermann, P. Adou, T. Torresani, C. Zeder, R. Hurrell // Eur. J. Endocrinol. 2000. - Vol. 142, №3,-P. 217-223.

599. Zimmermann, M. B. Iron status influences the efficacy of iodine prophylaxis in goitrous children in Cote d'lvoireflnt / M. B. Zimmermann // J. Vi-tam. Nutr. Res. 2002. - Vol. 72, № 1. - p. 19-25.

600. Zimmermann, M. B. The impact of iron and selenium deficiencies on iodine and thyroid metabolism: biochemistry and relevance to public health / M. B. Zimmermann, J. Kohrle // Thyroid. 2002. - Vol. 12. - P. 867-878.