Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль имидазолиновых и адренергических систем в реализации сердечно-сосудистых проявлений эмоционального стресса
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль имидазолиновых и адренергических систем в реализации сердечно-сосудистых проявлений эмоционального стресса"

Санкт-Петербургский государственный университет

На правах рукописи

Кузыиенко Наталия Владимировна

РОЛЬ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИСТЕМ В РЕАЛИЗАЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТРЕССА

03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург2005

Работа выполнена в отделе экспериментальной и клинической фармакологии Научно-исследовательского института кардиологии им. В.А. Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель кандидат медицинских наук, с.и.с. Плисе Михаил Генисвич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, член-корр. РАН, профессор Дворецкий Джап Петрович доктор медицинских наук, с.н.с. Самойленко Анатолий Васильевич

Ведущее учережденис Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Защита состоится » о^С^Ы-Р 2005 г. в « ^^» часов на заседании

диссертационного совета Д 212.232.10 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора биологических наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская иаб., 7/9, ауд. 90.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. A.M. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (г. Санкт-Петербург, Университетская наб.,7/9).

Автореферат разослан Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Н.П. Алексеев

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Известно, что при эмоциогегшых воздействиях происходят выраженные изменения деятельности сердечно-сосудистой системы. При негативных эмоциях возникают констрикция большинства регионарных сосудов и увеличение минутного объема кровообращения, что, в конечном счете, приводит к подъему артериального давления (АД). Повторяющиеся длительные периоды повышения АД способны привести к структурной перестройке миокарда и сосудистых стенок. Исторически именно с длительными отрицательными эмоциями связывают возникновение гипертонической болезни (Лапг Г.Ф., 1950; Мясников АЛ., 1954; Folkow В., 1982).

Величина гемодинамнческих реакций при эмоциональном напряжении записи г не только от интенсивности и характера эмоциогсипого воздействия, но и от состояния тех механизмов регуляции, в функции которых входит противодействие отклонениям гемодинамики при различных возмущающих воздействиях. Среди этих механизмов основное значение придают сино-аортальному барорецситорпому рефлексу (БР) (Hcymans С, 1958; Черниговский В.Н. , 1960; Фолков Б., Нил Э., 1976). Подавление этого рефлекса (Adams D. et al., 1972; Korner P. ct al., 1975; Jones B.E. et al.,1987), наблюдаемое при эмоциональном стрессе, является одной из причин повышения АД (Цырлии В А., Плисе МП, 1985). Угнетением БР сопровождается артериальная гипертензия у человека (Transk et al., 1998).

Предполагается, что в нейрохимической организации нервных структур, ответственных за функционирование механорецепторных рефлексов из области высокого давления, большое значение имеют адреиергические системы. Показано (Цырлин В.А., Бравков М.Ф., 1980), что соединения, активирующие альфа2-адренорецепторы мозга, усиливают БР и угнетают нрессорные реакции, обусловленные эмоциональным напряжением. Однако исследования последних лет позволяют предположить, что этот эффект ряда адрснопозитивпых веществ (и, прежде всего, производных имидазолина) может быть связан с активацией не только (или не столько) альфагадренорецепторов, но и имидазолиновых рецепторов, идентифицированных в различных структурах головного мозга и, в частности, в латеральном ретикулярном ядре (Feldman J., 1981). Отдельные наблюдения по изучению влияния экзогенных лигандов имидазолиновых рецепторов на изменения показателей гемодинамики и электрической активности симпатических нервов в условиях стресса .(Burke S.L., 1998). показали, что активация имидазолиновых

рецепторов уменьшает усиление электрической активности почечного нерва, обусловленное увеличением воздушного потока (как одного из внешних раздражителей), хотя и не влияет на изменение биоэлектрической активности в симпатическом нерве, связанные со звуковым воздействием.

Влияние экзогенных лигандов имидазолиновых рецепторов на функционирование БР изучено только в единичных работах (Godwin S.J., 1998). Роль имидазолииовых рецепторов в модуляции БР при эмоциональном напряжении до настоящего времени вообще не исследовалась.

Известно, что у крыс линии SIIR (с генетической артериальной гииертспзией) активность симпатической нервной системы увеличена, также как и обмен мопоамипов мозга (Rho ct al.,1987 ). В ю же время роль активации имидазолииовых рецепторов как в формировании фонового уровня АД, так и в реализации сдвигов АД при эмоциональном напряжении у животных с исходно повышенной активностью симпатической нервной системы практически не изучена. Цель исследования. Проанализировать роль имидазолиновых и адрснергических систем в обеспечении уровня АД в покое и при адаптивных сдвигах гемодинамики в условиях эмоционального стресса у нормо- и гипертензивных крыс.

Задачи исследования:

1. Изучить роль цешральных имидазолиновых и альфаг-адрснсргичсских систем в регуляции исходного уровня АД и БР у бодрствующих животных разных линий;

2. Провести сравнительное изучение сдвигов гемодинамики и изменений БР при аверсивных эмоциогенных воздействиях у иормо- и гипертсинзивных крыс;

3. Проанализировать роль имидазолиновых рецепторов в реализации гемодинамических реакций при стрсссорном воздействии у пормо - и гипертензивных крыс;

4. Изучить роль адрснсргичсских систем в реализации гемодинамических сдвигов при эмоциональном напряжении у нормо - и гипергеизивных крыс.

Научная новизна. Показано, что у бодрствующих крыс разных линий наблюдается обратная корреляция между величиной БР и уровнем АД. Впервые обнаружено, что у крыс как в состоянии покоя, так и эмоционального напряжения активация имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы приводит к увеличению БР. Доказано, что альфаг-адрснорсцепторы участвуют в функционировании систем поддержания исходного уровня АД как у иормотензивных животных, так и у крыс с генетической артериальной гипертензией. Получены данные, свидетельствующие о

том, что у крыс активация имидазолиновых рецепторов уменьшает подъем АД, обусловленный эмоциональным напряжением. Показано, что у крыс линии 8ИЯ функциональная роль имидазолиновых и адренергических систем более выражена, чем у крыс линии и беспородных животных.

Научно-практическая значимость. Исследование носит экспериментальный характер, полученные результаты относятся к области фундаментальных знаний и расширяют представления о функциональной и нейрохимической организации центральных механизмов регуляции кровообращения. Данные о том, что центральные альфаг-адренергические системы участвуют в регуляции фонового уровня АД, обосновывают использование агонистов адренорецепторов, проникающих через гематоэицефалический барьер, для снижения АД при лечении больных артериальной гипертензией и создания искусственной гипотензии. Полученные результаты о способности агонистов имидазолиновых рецепторов уменьшать сдвиги гемодинамики при эмоциональном напряжении позволяют ставить вопрос о целесообразности применения моксонидипа при гипертензивных состояниях стрессорного генсза.

Положении, выносимые на защиту:

1. Обратная зависимость между величиной БР и уровнем АД у бодрствующих крыс разных линий в состоянии покоя не является доказательством участия БР в функционировании систем поддержания исходного АД.

2. Активация имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы у нормотензивных животных не изменяет уровень АД. В то же время в центральной регуляции тонуса сосудов и деятельности сердца в покое активную роль играют альфаг-адренергическис системы.

3. В функционировании БР участвуют как имидазолиповыс, так и альфаг-адренергические системы. Активация имидазолиновых рецепторов у крыс, находящихся в условиях эмоционального напряжения, восстанавливает исходный БР и уменьшает подъем АД. Альфаг-адренергические системы не имеют существенного значения в реализации сердечно - сосудистых проявлений эмоционального напряжения.

4. У животных с генетической артериальной гипертсизией увеличение активности симпатической нервной системы сопровождается одновременным усилением функциональной роли имидазолиповых и альфа2-адрсисргичсских систем.

Апробации и внедрение результатов исследования. Получено репарационное авторское свидетельство на компьютерную программу, получен патент па изобретение. Материалы диссертации были представлены на двух Международных съездах и одной Всероссийской конференции.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ (в том числе 5 статей в рецензируемых журналах).

Структура и объем диссер|ацни. Диссершция состоит из введения, литсрагурпот обзора, описания методики опытов, 5 глав результатов исследования, обсуждения, выводов и списка литературы. Общий объем работы составляет 167 страниц машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками. Библио1рафичсский указатель включает 195 литера1урных исючников (45 российских и 150 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа была проведена на лабораторных крысах-самцах массой 200 -350 г следующих линий: нормотепзивные беспородные, пормогеизиниыц линии WKY (кошроль для линии SHR) и спонтанно гипертензивных линии S11R. В ходе исследований было использовано 131 лабораторная крыса.

В условиях свободного поведения регестрировались ЛД, межеие голыши интервал (МСИ) и БР в состоянии покоя и при аверсивном омоцжм сипом воздействии.

Для регистрации АД и внутривенного введения препаратов всем крысам за 2 дня до эксперимента в брюшную aopiy (через бедренную артерию) и в бедренную вену вживляли катетеры из полиэтилена высокого давления диаметром 0,5-0,6 мм (Курганский комбинат медполимеров «Синтез»), заполненные раствором гепарина (Гедеон Рихтер) в концентрации 500 мс/мл.

В отдельной серии опытов 17 нормохензивным беспородным крысам за 3-4 дия до постановки эксперимента проводилась двухсторонняя сино-карошдпо-аортальная бародсафферспгация. Лорюпьныс барорсценгоры деиервировались пересечением шейного симпатического ствола на уровне Сг и аортальпою нерва на уровне Сз. Каротидные барорецепторы денервировались перерезкой синокаротидного нерва в зоне каротидного синуса с последующей обработкой бифуркации насыщенным раствором фенола (600 мг фенола на 10 мл физиологического раствора). Кошроль эффективности бародеафферентации осуществлялся путем внутривенного введения

раствора мезатона. Исчезновение рефлекторной брадикардии свидетельствовало об успешности вмешательства.

Все оперативные процедуры проводились животным под общей анестезией (5мл/кг 20% оксибутирата натрия и 18 мг/кг нембутала).

Регистрация среднего АД и МСИ производилась с помощью автоматической установки (Гавриков К.Е., 1991). Сигнал с датчика ЛД после усиления поступал через 10-разрядный аналого-цифровой преобразователь в ШМ-совмсстимый компьютер для математической обработки но программе, позволяющей с точностью до 1,5 мм рт. ст. определять среднее за сердечный цикл АД, с погрешностью менее 2 мс вычислять МСИ в диапазоне изменений от 100 до 360 мс, вычислять средние значения АД и МСИ и их вариабельность.

По ходу всех экспериментов у животных с интактпыми аортальными и карогидиыми барорсцепторами проводилось тестирование БР в покос и при стрессе путем регистрации изменения МСИ при однократном внутривенном введении мезатона в дозе 0,03-0,1 мг/кг, вызывающем кратковременное повышение АД на 3050 мм рт. ст.. Величина БР измерялась в области, соответствующей линейному участку кривой, описывающей изменения МСИ при искусственном подъеме ЛД (Бравков М.Ф., Бершадский Б.Г., 1978; Гавриков K.U., 1991; Tsyrlin V.A. el. al., 1989). Вычисления величины БР как коэффициента линейной регрессии между скоростями изменения МСИ и подъема АД осуществляли исходя из скоростей изменения соответствующих показателей. Коэффициент регрессии, представляющий собой тангенс угла наклона прямой к оси абсцисс, отражал количественное значение величины БР (Smyth M.S. et. al., 1969).

' Отрицательное эмоциональное состояние у крыс в ходе эксперимента вызывалось резким звуковым сигналом (звонком) продолжительностью 15 с, который в период обучения животных сочетался с электрическим раздражением корня хвоста (30 стимул/с, длительность импульса - 1 мс, величина 2,5-3 мА, длительность стимуляции - 2 с) с помощью электростимулятора ЭСЛ-2.

Для нейрохимического исследования роли адрснергических и имндазолииовых систем в реализации сдвигов гемодинамики были использованы агонист адренергических и имидазолиновых рецепторов клоиидин (в дозах 1 мкг/кг и 10 мкг/кг), преимущественный агонист имидазолииовых рецепторов моксонидип (в дозах 10 мкг/кг и 100 мкг/кг), селективный блокатор альфаг-адренорецситоров иохимбин (в дозе 2 мг/кг), блокатор имидазолиновых и альфаг-адренергических

рецепторов эфароксан (в дозе 2 мг/кг). Все препараты вводились внутривенно. От момента введения клонидина до регистрации параметров проходило 20 минут, от момента введения моксонидина, иохимбина и офароксана - 30 минут.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью оценки достоверности различий средних тенденций по критерию Стыодснта, парному тесту Вилкоксоиа с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 97 (двухвыборочный I-тест с различными дисперсиями).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования исходных параметров гемодинамики выявили, что у крыс линии SHR сниженная величина БР сопровождалась значительно повышенным ЛД но сравнению с нормотензивными животными (табл .1,2). Однако денервация основных механорсцепторных зон приводила к существенному (выше 115 мм рт.ст.) повышению исходного уровня АД только у 9 из 17 животных, причем и у этих крыс через 5 дней после операции АД начинало нормализоваться. Тем не менее, после денервации у всех крыс наблюдалось появление арегулярных волн давления. Колебания АД были в диапазоне от 70 мм рт.ст. до 160 мм рт.ст.

Экспериметы по изучению изменений гемодинамики в ответ на негативное эмоциогепнос воздействие у крыс различных линий с интактными механорецепторными зонами (WKY - 30 крыс, S1IR - 33 крысы, беспородные иормотспзивные - 51 крыса) покачали, что у большинства животных в отпет па звуковой стимул наблюдалась гинертензия и угнетение БР. Величина гипертсизии при эмоциональном напряжении у крыс линии SI1R (16,3 ± 6,4 мм рг.ст.) хотя и была несколько больше но абсолютному значению, но достоверно не отличалась от той, что наблюдалась у нормотензнвиых животных (у крыс линии WKY - 12,1 + 5,1 мм рт.ст., у беспородных крыс - 11,1 ± 5,2 мм рт.ст.). Угнетение БР во время звукового сигнала было практически одинаковым у животных всех групп (26,6 ± 13,3 % - у крыс линии WKY; 29,9 ± 14,7 % - у крыс линии SIIR и 29,2 ± 13,1 % - у беспородных крыс). В то же время в ходе экспериментов было отмечено, что у крыс линии SHR прессориая реакция на звонок достигала своего максимума значительно медленнее (2,8 ± 0,9 с) но сравнению с нормотензивпыми животными (WKY - 1,5 ± 0,5с)(р<0,01).

После депервации основных механорецепторпых зон при негативном эмоциогеппом воздействии происходило только падение АД величиной 14,6 ± 6,4

мм рт.ст. (рис. 1). Было отмечено, что изменения ЛД в отпет на звонок у денервироваиных крыс достигали своего максимума значительно медленнее (3,2 ± 0,8 с), чем прессорная реакция у беспородных крыс с иптактиыми механорсцепторными зонами (1,9 + 0,5 с) (р<0,01).

А. Б.

№ «ma.». I

M Ixcl

Рис. 1. Сдвиги артериального давления и меженстолыюго интервала при эмоциональном напряжении у нормотезнвноп беспородной крысы до (А) и после (Б) депервации основных мехаиорсцепториых зон

Стрелка - момент подачи звонка. По оси ординат - величина среднего АД в мм рт.ст. и МСИ в мс, по оси абцисс - количество сердцебиений на момент регистрации.

Все изменения АД на эмоциональное воздействие у большинства животных всех групп сопровождались тахикардией. МСИ уменьшался на 12,4 ±6,1 мс у крыс линии WKY, на 13,5 ± 6,3 мс у крыс линии SI1R, па 21,5 ± 11,2 мс у беспородных крыс и па 13,4 ± 5,2 мс у беспородных бароденервиропанпых крыс. После денервации механорсцепторных зон тахикардия на звонок значительно (р<0,05) уменьшалась (рис. 1).

Внутривенное введение клонидина вызьшало дозозависимые гипотензию, брадикардию и увеличение БР во всех группах крыс (табл.1). Клонидин эффективно снижал АД и удлинял МСИ как в условиях интактных аортальных и сино-каротидных нервов, так и после денервации основных механорецепторных зон.

Иохимбин (блокатор альфаг-адренорецепторои) достоверно уменьшал (р<0,05), но полностью не снимал эффекты клонидина в дозе 10 мкг/кг. Предварительное введение иохимбина беспородным крысам, крысам линий WKY и SHR снижало

гипотензивное действие клонидина в среднем в 2, 3 и 3 раза, соответственно; уменьшало эффект препарата по удлинению МСИ в среднем в 2, 3 и 3,7 раза. Также, иохимбин уменьшал способность клонидина увеличивать БР в среднем в 2,4 и 3,3 раза у крыс линий WKY и SHR. В группе беспородных крыс после предварительного введения иохимбина последующее введение клонидииа снижало БР в среднем на 11,4 %. Как видно из табл. 1, клонидин без предварительного введения иохимбина увеличивал БР в среднем на 59,0 %.

Табл. 1. Параметры гемодинамики в состоянии покоя до и после активации адрспершческих и имндазолиновых рецепторов клопндииом у пормо- и гниергензнвных крыс_

Параметры АД (мм рт.ст.) МСИ (мс) БР (мс/мм рт.ст.)

Нормотсмзивимс крысы липни \УКУ (11=10)

Исходные 119,6+7,6 175,2±15,8 0,6310,15

Клонидин 1 мкг/кг 118,816,4 187,6±15,3 0,8110,18

Клонидин 10 мкг/кг 100,219,2** 215,3±17,4** 1,0610,24**

Снонтинно гипер'гепзнвиые крысы липни 811К (11=10)

Исходные 150,1110,1 153,8116,9 0,5910,17

Клонидин 1 мкг/кг 137,9110,4* 172,0114,3* 0,7510,28

Клонидин 10 мкг/кг 118,619,9** 198,8124,8** 0,9710,20**

Нормотс1шии|ыс беспородные крысы (п=10)

Исходные 105,7±3,5 169,2112,8 1,1610,22

Клонидин 1 мкг/кг 101,0±3,9 184,717,0* 1,23+0,35

Клонидин 10 мкг/кг 90,7+5,3** 193,0114,2** 1,8110,35**.

Бароденсрвнрованныс нормотензивные бсснородныс крысы (п=8)

Исходные 110,3+6,0 153,6111,3 --

Клонидин 1 мкг/кг 110,6+2,2 161,5114,4 -

Клонидин 10 мкг/кг 81,9±8,6** 200,7+20,8** -

| * р < 0,05; ** р < 0,01 - достоверность относительно исходных параметров

Примечание:

п - количество крыс в группе

Исследования показали, что активация только имидазолииовых рецепторов моксонидином по своему действию на фоновые параметры гемодинамики в состоянии покоя значительно менее эффективна, чем одновременная активация и имидазолиновых и адренергических рецепторов клонидином (табл. 1, 2). Моксоиидип существенно усиливал БР и удлинял МСИ, по пс вызывал выраженной гипотсизии (табл.2).

Предварительное введение эфароксана (блокатора альфаг-адрсиергических и имидазолиновых рецепторов) изменяло действие моксонидииа. Так, в группе крыс

и

линии SMR моксопидин в максимальной дозе снижал АД в среднем па 11,4 мм рт.ст., а после предварительного введения эфароксана последующее введение моксонидина, наоборот,... увеличивало АД в среднем на 13 мм рт.ст. Также моксопидин вызывал увеличение МСИ у животных всех групп, после предварительного введения эфароксана последующее введение моксонидина в максимальной дозе укорачивало МСИ у крыс линии WKY и у беспородных крыс в среднем .па 8,6. мс и 22,5 мс, соответственно. Эфароксан уменьшал (у крыс линий WKY и S11R) или даже полностью снимал (у беспородных крыс) увеличение БР, вызываемое активацией имидазолиновых рецепторов.

Табл. 2. Параметры гемодинамики в состоянии покоя до и после активации имндазолииовых рецепторов моксонидниом у пормо- и пшертензттых крыс

Из табл. 1, 2 видно, что эффективность и клопидина, и моксонидина была максимальной у крыс линии S11R. При этом в условиях блокады альфа 2-адрснорсцеиторов активация имидазолиновых рецепторов клонидином снижала АД у крыс с исходно повышенным артериальным давлением в большей степени, чем у нормотензивных животных (у крыс линии SUR в среднем на 9,4 мм рт.ст., по сравнению с 6,4 мм рт.ст. - у крыс линии WKY).

Исследования реакции сердечно-сосудистой системы на звуковой стресс после введения клонидина в дозах 1 мкг/кг и 10 мкг/кг показали, что клонидин не

оказывает достоверного влияния па амплитуды сдвигов параметров гемодинамики (табл. 3). После предварительного введения иохимбина клонидин также не вызывал достоверных изменений гемодинамических реакций при эмоциогенном воздействии.

Табл. 3. Изменения гемодинамики при эмоциональном напряжении до и после введения клонидииа в дозах 1 мкг/кг и 10 мкг/кг у нормо- и пшертепзивиых крыс _

Изменения на звонок Исходные После введения клонидина

1 мкг/кг 10 мкг/кг

Нормотснзивные крысы линии ^КУ (п=10)

ЛАД (мм рт.ст.) 8,911,6 11,8+3,8 10,6±4,0

ДМСИ (мс) -б,3±3,8 -12,9±5,0 -12,5±9,1

ДБР (в % от БР в покос) -15,7±9,6 -16,3±15,8 -15,5±14,5

Спонтанно пшсртсшивные крысы линии вНК (п-10)

ЛАД (мм рт.ст.) 9,9±4,2 11,9+5,0 8,8±2,5

ДМСИ (мс) -13±5,5 -9,6±4,6 . -13,4±4,3

ДБР (в % от БР в покос) -11,4+9,8 -10,0+10,5 -13,5±17,2

Нормотснзивные беспородные крысы (п-10)

ДАД (мм рт.ст.) 14,7±5,0 12,1 ±2,0 12,7±3,4

ДМСИ (мс) -18,0±6,4 -22,0± 11,0 -21,5±9,2

ДПР (в % от БР в покос) -32,9±16,7 -29,6±13,6 -29,0±21,3

Бародснсрвнрованпыс пормотешнпные беспородные крысы (м=8)

ДАД (мм рт.ст.) ' -16,1 ±4,9 -17,2+6,3 -13,2±4,4

ДМСИ (мс) -15,6±5,4 -17,0±6,2 -17,3±9,0

Примечание:А АД- изменение АД на звонок; А МСИ- изменение МСИ на звонок; А БР в % - изменение БР на звонок относительно БР в покое ((А БР/ БРв покое)*100)%.

После активации имидазолииовых рецепторов моксоиидином наблюдались снижение двигательной активности животных и изменения в гемодинамических реакциях на звуковой раздражитель (табл. 4). Моксонидин во всех исследуемых группах крыс вызывал тенденцию к уменьшению изменения АД в состоянии эмоционального напряжения, а в группах крыс линий ^ХУ и SHR достоверно уменьшал прессорный сдвиг на звонок. Уменьшение гипертензивной реакции сопровождалось у животных с интактными механорецситоными зонами уменьшением степени угнетения БР (достоверно в группах крыс линий "№КУ и SHR). Также, после введения моксонидина тахикардия на эмоциогенпос воздействие в группе беспородных крыс была достоверно меньше. Блокада имидазолиновых рецепторов эфароксаном полностью снимала эффект моксопидииа в дозе 10 мкг/кг и уменьшала эффект моксонидина в дозе 100 мкг/кг. Так, после предварительного

введения эфароксана моксонидин в дозе 100 мкг/кг уменьшал гипертензию и степень угнетения БР при эмоциональном напряжении только в группе крыс линии 9,0 ± 2,4 мм рт.ст и 32,3 ± 13,3 % до 5,7 ± 12 мм рт.ст и 6,3 + 14,9 %), в остальных же группах наблюдалась лишь тенденция к меньшему угнетению БР и уменьшению ирессорпого сдвига на звуковой сигнал.

Табл. 4. Изменении гемодинамики щт эмоциональном напряжении до и после введении моксонидина в дозах 10 мкг/кг и 100 мкг/кг у нормо- и гипертензивных крыс_

Изменении на звонок Исходные После введения моксопнднна

10 мкг/кг 1 100 мкг/кг

Нормотспзнннмс крысы липни WKY (п=10)

ЛАД (мм рт.ст.) 12,4±3,7 6,6±3,4* 7,1+2,9*

ЛМСИ (мс) -14,8±6,2 -12,7±6,5 -10,6+7,6

ДБР (в % от БР в покос) -29,1+15,9 -6,3±9,3* -6,3±9,0*

Спонтанно гинертензнвные крысы .пиши S H К (н=10)

ДАД (мм рт.ст.) 20,0±6,8 12,6±4,9* 9,6+2,3**

ДМСИ (мс) -12,0±5,8 -15,8±12,8 -16,3±10,3

ДБР (в % о г БР в покос) -25,8+9,3 0,000410,0013** -6,0±14,3*

Мормотсншвныс беспородные крысы (п=П)

ДАД (мм рт.ст.) 10,8±4,3 8,3±1,3 9,0±3,8

ДМСИ (мс) • -31,1±6,4 -19,4±5,5* -15.0±3,6**

ДБР (и % от БР » покос) -29,3+15,0 -18,7±6,7 .-22,04:14,X

Бародснсрвнрованпыс нормотсизнппыс беспородные крысы (п=У)

ДАД (мм рт.ст.) -15,8±7,9 -17,0±9,1 -12,8+5,8

ДМСИ (мс) -11,6±4,8 -10,2±7,3 -13,4+7,3

* р < 0,05; ** р < 0,01—достоверность относительно исходных изменений на зшншк

Примечание: смотри табл. 3.

Ни после введения клоиидипа, ни после введения моксонидипа не отмечалось четких тенденций в изменении времени развития реакции АД на звуковой сигнал.

Пи клонидин, ни моксонидин не изменял характер сдвигов ЛД на эмоциональный стресс у крыс с деиервацией основных мехаиорсцеиторпых зон (табл. 3,4).

Проведенные исследования выявили обратную зависимость уровня исходного АД от величины БР. Известно, что у людей (Алмазов ВА. и соавт., 1997) и животных с артериальной гипертспзией (например, у спонтанно гипертензивпых крыс линии S11R) наблюдается угнетение БР, которое и считайся некоторыми исследователями первопричиной развития гипертеизии (Head GA., Adamas MA., 1992; Mead G.A., 1994). Однако наши исследования показали, что денервация основных

мсханорсцспторпых зон лс приводит у большинства животных к стойкому повышению ЛД.

Наши наблюдения обнаружили, что при активации имидазолиновых рецепторов максимальные изменения параметров гемодинамики отмечались в группе крыс линии SI1R. Это согласуется с литературными данными о том, что концентрация иммунорсактивпых имидазолин-иодобных субстанций, присутствующих в сыворотке крови человека, выше у людей, страдающих гипертонической болезнью (Dontcnwill M. et al., 1994).

Согласно проведенным исследованиям в функционировании центрального звена артериального БР принимают участие имидазолииовыс системы. Введение моксонидипа крысам в состоянии покоя увеличивало БР, блокада имидазолиповых рецепторов уменьшала его увеличение, обусловленное введением моксонидина. В то же время в функционировании артериального БР принимают участие и адрснергические системы, так как после введения иохимбина (блокирующего альфаг- адрсисргичсские рецепторы и не влияющего на имидизолиновыс) клонидин вызывал меньшее усиление БР, чем до блокады рецепторов.

Обнаружено, что усиление БР после введения клонидина и моксонидина привело у крыс к удлинению МСИ. Это, вероятно, связано с тем, что тонус блуждающего нерва обеспечивается афферентацией из рефлексогенных зон высокого давления, а регуляция частоты сокращений сердца в покое осуществляется, преимущественно, блуждающим нервом (Бравков М.Ф., Бершадский Б.Г., 1978; Downing S.E., Siegal J.H.,1963).

Клонидин снижает исходное ЛД как в условиях интактиых аортальных и сиио-каротидных нервов, так и после дснервации основных мехаиорецситорных зон. Эги данные позволяют высказать предположение, что снижение ЛД после акжвации альфаг-адрспорсцепторов мозга не связано с усилением артериального БР. Эю же положение подтверждается и серией опытов с введением моксонидина. Как демонстрируют паши эксперименты усиление БР, обусловленное активацией имидазолииовых рецепторов, не сопровождается гипотензией.

Установлено, чго в условиях эмоционального стресса у животных с иптактпыми мехаиорецеиторными зонами наблюдается гипертензия, тахикардия и угнетение БР. Денсрвация основных мехаиорецситорных зон вызывает исчезновение БР и препятствует повышению ЛД. Сходные изменения АД наблюдались у кошек с

денервированиыми зонами дуги аорты и каротидных синусов в естественной стрессовой ситуации (Baccclh el al, 1976,1981, I syrhn el al, 1980)

Наблюдения показали, что акшвация имидазолиновых рецепюров моксомидином снижала прессорные реакции, обусловленные эмоциональным напряжением Снижение прессорных реакций происходило одновременно с восааиовленисм ЬР В опьпах Burke и соавг(1998) активация имидазолиновых рецепюров их избиракльным шонисюм рилмсиидином приводила к уменьшению нресеорных огвеюв и усиления электрической акшвности в симпатическом нерве, об)словлснных эмоциональным напряжением Следоваюшю, можно предиоложшь, что имидазолиновыс рецепторы принимают участие не только в функционировании центрального звена дуги артериального рефлекса на уровне продолювагою мозга, но и в процессах ею сунрабульбарнои модуляции, об)словлсннои эмоциональным напряжением В противоположность, активация альфа2-адренср1 ических рецепторов не оказывала влияния на сдвиги параметров гемодинамики при эмоциональном стрессе

Основываясь на результатах проведенных экснеримешов об усюичивоети депрессорных ответов к введению как клонидина, так и моксонидипа, можно сделать заключение, чюв реализации дсирсссорных реакции, обусловленных у живошых с денервированиыми основными механорсцешорными зонами наливным эмоциогенным воздействием, активация на адренергических, ни имидозолиповых рецсиюров не имеет существенною значения

ВЫВОДЫ

1 У крые в состоянии покоя наблюдается обращая завиеимосгь между величиной барорецепторною рефлекса и уровнем ар1сриалыюго давления Однако фармакологическое усиление механорецепторио! о рефлекса не приводит к гипогензии, а денервация основных механорецепторных зон, увеличивая лабильность артериально1 о давления, не вызывает значительного повышения его средне! о уровня

2 Лкшвация имидазолиновых рецепторов цешралыюи нервной системы приводит к увеличению ар1ериалыюго барорецсшорного рефлекса и брадикардии, по только у крыс линии S11R после введения моксонидипа наблюдается тенденция к снижению артериального давления С друюи стороны, алы|)а2-адрснорсцснгоры участвуют в функционировании систем поддержания исходною уровня артсриалыюю давления как у нормогензивных крыс, так и у животных с артериальной гипергензиси

3. У бодрствующих животных с интактными механорсценторными зонами эмоциональное напряжение, ведущее к повышению артериального давления и тахикардии, сопровождается снижением величины артериального барорсценторного рефлекса. Перерезка синусовых и аортальных нервов вызывает исчезновение барорсцепторного рефлекса и препятствует повышению артериального давления при эмоциональном стрессе.

4. В условиях эмоционального напряжения у крыс с иытактмыми механорецепторными зонами активация имидазолиновых рецепторов приводит к восстановлению барорецепторного рефлекса и уменьшает подъем артериального давления. В то же время альфаг-адреиорецепторы играют меньшую роль в реализации сердечно - сосудистых проявлений эмоционального стресса, так как их активация не приводит к изменению прессорных сдвигов при эмоциональном стрессе.

5. У животных с генетической артериальной гипертензией увеличение активности симпатической нервной системы сопровождается одновременным усилением функциональной роли имидазолииовых и альфаг-адренергических систем.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1. Цырлин ВА, Кузьмснко Н.В., Плисе М.Г. Роль имидазолиновых рецепторов в центральной регуляции кровообращения (история и современное состояние вопроса) // Вестник аритмологии. - 2001. - Т. 21. - С. 92-97.

2. Кузьменко Н.В., Плисе М.Г., Цырлин ВА. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения в условиях активации имидазолиновых рецепторов мозга // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 3 - С. 356-362.

3. Цырлин ВА, Кузьменко Н.В., Плисе М.Г. Изучение роли имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы в регуляции кровообращения при артериальной гинертспзии // Сборник тезисов российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - 2002. - С. 442.

4. Кузьменко Н.В. Исследование роли имидазолиновых рецепторов в регуляции артериального давления у экспериментальных животных // Вестник аритмологии. -2002. - Т. 26, Прил. А. - С. 4.

5. Цырлип В.А., Кузьмепко П.В., Плисе М.Г. Имидазолиновые рецепторы центральной нервной системы и регуляция кровообращения // Артериальная гииертензия. - 2002. - Т. 8, № 4. - С. 121-124.

6. Кузьменко И.В., Плисе М.Г., Цырлин В.А. Роль имидазолииовых рецепторов в функционировании центрального звена дуги артериального механорсцепторного рефлекса // Артериальная гинертензия. - 2002. - Т. 8, № 4. - С. 134-136.

7. Pliss M.G., Kuzmcnko N.V., Tsyrlin V.A. The imidazoline receptors role in blood pressure regulation in emotional stress in rats // Ada physiologica llungarica. - 2002. - V. 89,№1-3. - P. 124.

8. Королев Д.В., Александров И.В., Сонин Д.Л., Галагудза М.М., Кузьменко Н.В. Программный комплекс для исследования зависимости артериального, перфузиоиного давления и сигнала ЭКГ от различных воздействий // Труды

международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях ММТТ - XV». - Тамбов: Тамбовский государственный технический университет, 2002. - Т. 7. - С. 155-156.

9. Цырлин В А., Кузьмснко Н.В., Плисе М.Г. Имидазолиновые рецепторы мозга -роль в регуляции кровообращения // Тезисы докладов «Механизмы функционирования висцеральных систем». - 2003. - С. 341- 342.

10. Цырлин ВА., Кузьмснко 11.13., Плисе М.Г., Хрусталсва Р.С., Щербин Ю.И. Кратковременный и длительный контроль артериального давления - роль центральной нервной системы // Сборник тезисов «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии». - 2003. - С. 308.

11. Кузьмспко И.В., Плисе М.Г., Цырлин ВА. Роль имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы в реализации сердечно-сосудистых проявлений эмоционального стресса // Рос. физиол. жури. им. И.М.Ссчепова. - 2004. - Т. 90, № 5.-С. 600-608.

12. Кузьменко II.В., Плисе М.Г. Имидазолиповые рецепторы мозга - роль в реализации реакции сердечно-сосудистой системы при эмоциональном стрессе // Рос. физиол. жури. им. И.М.Сеченова. -2004. - Т. 90, № 8. - С.

507.

13. Королев Д.В., Александров И.В., Сонин Д.Л., Галагудза М.М., Сырснский А.В.,Кузьмснко Н.В., Плисе М.Г. Регистрационное авторское свидетельство на компьютерную программу «Кардиомониторинг (Kardio plus)» № 2001611803 от 26 декабря 2001 г.

14. Плисе М.Г., Кузьменко Н.В. Патент на изобретение «Инструмент для пластики артериовенозных шунтов» № 2238046 от 20 октября 2004 г.

Подписано в печать 22.03.05. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 0,93. Тираж 100 экз.Заказ № 9.

ЦОП типографии Издательства СПбГУ. 199061, С-Петербург, Средний пр., 41.

894

12 ГО 2005

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кузьменко, Наталия Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ И ИМИДАЗОЛИНОВЫЕ СИСТЕМЫ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КРОВООБРАЩЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Участие различных отделов мозга в регуляции кровообращения.

1.2. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения.

1.3. Роль адренергических систем в центральной регуляции кровообращения.

1.4. Роль имидазолиновых систем в центральной регуляции кровообращения.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА ОПЫТОВ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, МЕЖСИСТОЛЬНОГО ИНТЕРВАЛА И БАРОРЕЦЕПТОРНОГО РЕФЛЕКСА У НОРМО- И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС ПРИ НЕГАТИВНОМ ЭМОЦИОГЕННОМ

ВОЗДЕЙСТВИИ

3.1. Сердечно-сосудистые проявления негативного эмоциогенного воздействия у беспородных нормотензивных крыс.

3.2. Сердечно-сосудистые проявления негативного эмоциогенного воздействия у крыс линии Wistar Kyoto.

3.3. Сердечно-сосудистые проявления негативного эмоциогенного воздействия у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR.

3.4. Сердечно-сосудистые проявления негативного эмоциогенного воздействия у беспородных нормотензивных крыс в условиях денервации основных механорецепторных зон.

ГЛАВА 4. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО НАПРЯЖЕНИЯ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ И БЛОКАДЫ АЛЬФА 2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ МОЗГА У ЖИВОТНЫХ С ИНТАКТНЫМИ

МЕХАНОРЕЦЕПТОРНЫМИ ЗОНАМИ

4.1. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс после введения клонидина.

4.2. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс после введения иохимбина.

4.3. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс после введения клонидина в условиях предварительного введения иохимбина.

4.4. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у нормотензивных крыс линии Wistar Kyoto после введения клонидина.

4.5. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у нормотензивных крыс линии Wistar Kyoto после введения иохимбина.

4.6. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у нормотензивных крыс линии Wistar Kyoto после введения клонидина в условиях предварительного введения йохимбина.

4.7. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR после введения клонидина.

4.8. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR после введения иохимбина.

4.9. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR после введения клонидина в условиях предварительного введения иохимбина.

ГЛАВА 5. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО НАПРЯЖЕНИЯ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ АЛЬФА 2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ МОЗГА У ЖИВОТНЫХ С ДЕНЕРВАЦИЕЙ МЕХАНОРЕЦЕПТОРНЫХ ЗОН 5.1. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс с денервацией основных механорецепторных зон после введения клонидина.

ГЛАВА 6. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО НАПРЯЖЕНИЯ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ И БЛОКАДЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ МОЗГА У ЖИВОТНЫХ С ИНТАКТНЫМИ МЕХАНОРЕЦЕПТОРНЫМИ ЗОНАМИ

6.1. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс после введения моксонидина.

6.2. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс после введения эфароксана.

6.3. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс после введения моксонидина в условиях предварительного введения эфароксана.

6.4. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у нормотензивных крыс линии Wistar Kyoto после введения моксонидина.

6.5. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у нормотензивных крыс линии Wistar Kyoto после введения эфароксана.

6.6. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у нормотензивных крыс линии Wistar Kyoto после введения моксонидина в условиях предварительного введения эфароксана.

6.7. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR после введения моксонидина.

6.8. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR после введения эфароксана.

6.9. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR после введения моксонидина в условиях предварительного введения эфароксана.

ГЛАВА 7. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО НАПРЯЖЕНИЯ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ МОЗГА У ЖИВОТНЫХ С ДЕНЕРВАЦИЕЙ МЕХАНОРЕЦЕПТОРНЫХ ЗОН

7.1. Сердечно-сосудистые проявления эмоционального напряжения у беспородных нормотензивных крыс с денервацией основных механорецепторных зон после введения моксонидина,

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль имидазолиновых и адренергических систем в реализации сердечно-сосудистых проявлений эмоционального стресса"

Актуальность проблемы

Известно, что при эмоциогенных воздействиях происходят выраженные изменения деятельности сердечно-сосудистой системы. При негативных эмоциях возникают констрикция большинства регионарных сосудов и увеличение минутного объема кровообращения, что, в конечном счете, приводит к подъему артериального давления. Повторяющиеся длительные периоды повышения артериального давления способны привести к структурной перестройке миокарда и сосудистых стенок. Исторически именно с длительными отрицательными эмоциями связывают возникновение гипертонической болезни (Ланг Г.Ф., 1950; Мясников А.Д., 1954; Folkow В., 1982).

Величина гемодинамических реакций при эмоциональном напряжении зависит не только от интенсивности и характера эмоциогенного воздействия, но и от состояния тех механизмов регуляции, в функции которых входит противодействие отклонениям гемодинамики при различных возмущающих воздействиях. Среди этих механизмов основное значение придают сино-аортальному барорецепторному рефлексу (Heymans С., 1958; Черниговский В.Н., 1960; Фолков Б., Нил Э., 1976). Подавление этого рефлекса (Adams D. et al., 1972; Korner P. et al., 1975; Jones B.E. et al.,1987), наблюдаемое при эмоциональном стрессе, является одной из причин повышения артериального давления (Цырлин В.А., Плисс М.Г., 1985). Угнетением барорецепторного рефлекса сопровождается артериальная гипертензия у человека (Transk etal., 1998).

Предполагается, что в нейрохимической организации нервных структур, ответственных за функционирование механорецепторных рефлексов из области высокого давления, большое значение имеют адренергические системы. Показано (Цырлин В.А., Бравков М.Ф., 1980), что соединения, активирующие альфа 2-адренорецепторы мозга, усиливают барорецепторный рефлекс и угнетают прессорные реакции, обусловленные эмоциональным напряжением. Однако исследования последних лет позволяют предположить, что этот эффект ряда адренопозитивных веществ (и, прежде всего, производных имидазолина) может быть связан с активацией не только (или не столько) альфа 2-адренорецепторов, но и имидазолиновых рецепторов, идентифицированных в различных структурах головного мозга и, в частности, в латеральном ретикулярном ядре (Feldman J., 1981). Отдельные наблюдения по изучению влияния экзогенных лигандов имидазолиновых рецепторов на изменения показателей гемодинамики и электрической активности симпатических нервов в условиях стресса (Burke S.L., 1998) показали, что активация имидазолиновых рецепторов уменьшает усиление электрической активности почечного нерва, обусловленное увеличением воздушного потока (как одного из внешних раздражителей), хотя и не влияет на изменение биоэлектрической активности в симпатическом нерве, связанные со звуковым воздействием.

Влияние экзогенных лигандов имидазолиновых рецепторов на функционирование барорецепторного рефлекса изучено только в единичных работах (Godwin S.J., 1998). Роль имидазолиновых рецепторов в модуляции барорефлекса при эмоциональном напряжении до настоящего времени вообще не исследовалась.

Известно, что у крыс линии SHR (с генетической артериальной гипертензией) активность симпатической нервной системы увеличена, также как и обмен моноаминов мозга (Rho et al.,1987 ). В то же время роль активации имидазолиновых рецепторов как в формировании фонового уровня артериального давления, так и в реализации его сдвигов при эмоциональном напряжении у животных с исходно повышенной активностью симпатической нервной системы практически не изучена.

Цель исследования

Проанализировать роль имидазолиновых и адренергических систем в обеспечении уровня артериального давления в покое и при адаптивных сдвигах гемодинамики в условиях эмоционального стресса у нормо- и гипертензивных крыс.

Задачи исследования

1. Изучить роль центральных имидазолиновых и альфаг-адренергических систем в регуляции исходного уровня артериального давления и кардиохронотропного компонента барорефлекса у бодрствующих животных разных линий;

2. Провести сравнительное изучение сдвигов гемодинамики и изменений артериального барорецепторного рефлекса при аверсивных эмоциогенных воздействиях у нормо- и гипертензивных крыс;

3. Проанализировать роль имидазолиновых рецепторов в реализации гемодинамических реакций при стрессорном воздействии у нормо — и гипертензивных крыс;

4. Изучить роль адренергических систем в реализации гемодинамических сдвигов при эмоциональном напряжении у нормо — и гипертензивных крыс.

Научная новизна

Показано, что у бодрствующих крыс разных линий наблюдается обратная корреляция между величиной механорецепторного рефлекса и уровнем артериального давления. Впервые обнаружено, что у крыс как в состоянии покоя, так и эмоционального напряжения активация имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы приводит к » увеличению артериального барорецепторного рефлекса. Доказано, что альфа 2-адренорецепторы участвуют в функционировании систем I поддержания исходного уровня артериального давления как у нормотензивных животных, так и у крыс с генетической артериальной гипертензией. Получены данные, свидетельствующие о том, что у крыс активация имидазолиновых рецепторов уменьшает подъем артериального давления, обусловленный эмоциональным напряжением. Показано, что у крыс линии SHR функциональная роль имидазолиновых и адренергических систем более выражена, чем у крыс линии WKY и беспородных животных.

Научно-практическая значимость

Исследование носит экспериментальный характер, полученные результаты относятся к области фундаментальных знаний и расширяют представления о функциональной и нейрохимической организации центральных механизмов регуляции кровообращения. Данные о том, что центральные альфа 2-адренергические системы участвуют в регуляции фонового уровня артериального давления обосновывает использование агонистов адренорецепторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, для снижения артериального давления при лечении больных артериальной гипертензией и создания искусственной гипотензии. Полученные результаты о способности агонистов имидазолиновых рецепторов уменьшать сдвиги гемодинамики при эмоциональном напряжении позволяют ставить вопрос о целесообразности применения моксонидина при гипертензивных состояниях стрессорного генеза.

Положения, выносимые на защиту

1. Обратная зависимость между величиной артериального барорецепторного рефлекса и уровнем артериального давления у бодрствующих крыс разных линий в состоянии покоя не является доказательством участия барорефлекса в функционировании систем поддержания исходного артериального давления.

2. Активация имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы у нормотензивных животных не изменяет уровень артериального давления. В то же время в центральной регуляции тонуса сосудов и деятельности сердца в покое активную роль играют альфа 2-адренергические системы.

3. В функционировании артериального механорецепторного рефлекса участвуют как имидазолиновые, так и альфа 2-адренергические системы. Активация имидазолиновых рецепторов у крыс, находящихся в условиях эмоционального напряжения, восстанавливает исходный барорефлекс и уменьшает подъем артериального давления. Альфа 2-адренергические системы не имеют существенного значения в реализации сердечно - сосудистых проявлений эмоционального напряжения.

4. У животных с генетической артериальной гипертензией увеличение активности симпатической нервной системы сопровождается одновременным усилением функциональной роли имидазолиновых и альфа 2-адренергических систем.

Апробация и внедрение результатов исследования

1. Получено регистрационное авторское свидетельство на компьютерную программу «Кардиомониторинг (Kardio plus)», № 2001611803 от 26 декабря 2001 г.

2. Получен патент на изобретение «Инструмент для пластики артериовенозных шунтов», № 2238046 от 20 октября 2004 г.

3. Материалы были представлены на 2 международных съездах и 1 Всероссийской конференции.

4. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 8 глав, выводов и списка литературы. Общий объем работы составляет 167 страниц машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель включает 195 литературных источников (45 российских и 150 зарубежных).

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Кузьменко, Наталия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У крыс в состоянии покоя наблюдается обратная зависимость между величиной барорецепторного рефлекса и уровнем артериального давления. Однако фармакологическое усиление механорецепторного рефлекса не приводит к гипотензии, а денервация основных механорецепторных зон, увеличивая лабильность артериального давления, не вызывает значительного повышения его среднего уровня.

2. Активация имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы приводит к увеличению артериального барорецепторного рефлекса и брадикардии, но только у крыс линии SHR после введения моксонидина наблюдается тенденция к снижению артериального давления. С другой стороны, альфа 2-адренорецепторы участвуют в функционировании систем поддержания исходного уровня артериального давления как у нормотензивных крыс, так и у животных с артериальной гипертензией.

3. У бодрствующих животных с интактными механорецепторными зонами эмоциональное напряжение, ведущее к повышению артериального давления и тахикардии, сопровождается снижением величины артериального барорецепторного рефлекса. Перерезка синусовых и аортальных нервов вызывает исчезновение барорецепторного рефлекса и препятствует повышению артериального давления при эмоциональном стрессе.

4. В условиях эмоционального напряжения у крыс с интактными механорецепторными зонами активация имидазолиновых рецепторов приводит к восстановлению барорецепторного рефлекса и уменьшает подъем артериального давления. В то же время альфа 2-адренорецепторы играют меньшую роль в реализации сердечно — сосудистых проявлений эмоционального стресса, так как их активация не приводит к изменению прессорных сдвигов при эмоциональном стрессе.

5. У животных с генетической артериальной гипертензией увеличение активности симпатической нервной системы сопровождается одновременным усилением функциональной роли имидазолиновых и альфа 2-адренергических систем.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кузьменко, Наталия Владимировна, Санкт-Петербург

1. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Маслова Н.П. Антигипертензивные препараты // Санкт-Петербург: СПбГМУ, 1997.- 232 с.

2. Анохин П.К. Физиологические основы патогенеза гипертензивных состояний сосудистой системы // Ж. Высш. Нерв. Деят. 1962. - Т. 12.-С. 7-14.

3. Анохин П.К. Эмоциональное напряжение как предпосылка к развитию неврогенных заболеваний сердечно-сосудистой системы // Вестн. АМН СССР. 1965. - Т. 6. - С. 10-18.

4. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем // Москва: Медицина, 1975. 447 с.

5. Бабахан Ю.С. Оперативная устойчивость и эмоциональный стресс // Вопр. Психол. 1970. - Т. 3. - С. 158-165.

6. Баклаваджян О.Г. и соавт. Физиология вегетативной нервной системы // Ленинград: Наука, 1981. 752 с.

7. Бравков М.Ф.,Бершадский Б.Г. Роль барорецепторов в регуляции сердечного ритма у бодрствующих животных // Физиол. журн. СССР.- 1978.-Т. 64.-С. 475-482.

8. Вальдман А.В. Гипоталамус как субстрат корреляции вегетативных и моторных проявлений эмоционального поведения // В кн.: Центр, механ. вег. нерв. Системы. Ереван: Из. АМН СССР, 1969. - 107 с.

9. Вальдман А.В. Экспериментальная нейрофизиология эмоций // Ленинград: Наука, 1972. 204с.

10. Ю.Вальдман А.В. Функциональный и нейрохимический анализ висцеральных систем, сопутствующих эмоциональным напряжениям различной модальности // Матер, симп. Эмоции и висцеральные функции.- 1974.-С. 7-11.

11. Вальдман А.В. Нервная система и гомеостаз. // В кн.: Гомеостаз. Под ред. П.Д. Горизонтова. Москва: Медицина, 1976. - С. 24-59.

12. Вальдман А.В., Козловский М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса // Москва: Медицина, 1979. 359 с.

13. Гавриков К.Е. Автоматизированная установка для регистрации и анализа артериального давления и периода сердечных сокращений у бодрствующих животных // Физиол. журн. СССР. -1991. Т. 77, № 12.-С. 102-105.

14. Конради Г.П. Регуляция сосудистого тонуса // Ленинград: Наука, 1973.-325 с.

15. Косицкий Г.И. Нервное напряжение, эмоции, неврозы и сердечнососудистая система // В кн.: Превентивная кардиология. Москва: Медицина, 1977. - С. 167-216.

16. Косицкий Г.И. Физиология человека// Москва: Медицина, 1985. 544 с.

17. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь // Ленинград: Медгиз, 1950. 496 с.

18. Лебедев В.П. Бульбо-спинальный уровень нервной регуляции сосудов // В кн.: Физиология кровообращения: Регуляция кровообращения. Ленинград: Наука, 1986. - С. 230-271

19. Майоров Д.Н.,Медведев О.С. Эффект рилменидина на симпатическую активность почечного нерва бодрствующих крыс // Экспер. и Клин. Фармакол -1983.- Т.56, № 6. С. 19-21.

20. Макаренко Ю.А. Системная организация эмоционального поведения // Москва: Медицина, 1980. 256 с.

21. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике // Ж. Фарматека. 2002. - Т. 7, № 8. - С. 42-47.

22. Мясников A.JI. Гипертоническая болезнь // Москва: Медгиз, 1954. -392 с.

23. Орлов Р.С. Синаптическая передача в вегетативных нервно-мышечных соединениях // В кн.: Физиология вегетативной нервной системы. Ленинград: Наука, 1981. - С. 129-151.

24. Писарук А.В. Использование методов теории хаоса для анализа возрастных изменений вариабельности сердечного ритма // Проблемы старения и долголетия. 1996. -Т. 6, № 1-2.

25. Симонов П.В. Теория отражения и психофизиология эмоций // Москва: Наука, 1970. 141 с.

26. Симонов П.В. К физиологии положительных эмоций // В кн.: Физиологические особенности положительных и отрицательных эмоциональных состояний. Под ред. П.В. Симонова. Москва: Наука, 1972. - С. 3-25.

27. Судаков К.В. Эмоциональный стресс и его проявления в динамике энцефалографических и сомато-вегетативных реакций // Матер, симп. Эмоции и висцеральные функции. 1974. - С. 36-41

28. Судаков К.В. Эмоциональный стресс и артериальная гипертензия // Москва, 1976. 116 с.

29. Теплов С.И. Гипоталамический уровень регуляции. Лимбические структуры // В кн.: Физиология кровообращения: Регуляция кровообращения. Ленинград: Наука, 1986. - С. 272-288.

30. Ткаченко Б.И., Дворецкий Д.П., Овсянников В.И. и др. Регионарные и системные вазомоторные реакции. Ленинград: Медицина, 1971. — 295 с.

31. Ткаченко Б.И. и соавт. Физиология кровообращения: Физиология сосудистой системы// Ленинград: Наука, 1984. 652 с.

32. Ткаченко Б.И. и соавт. Физиология кровообращения: Регуляция кровообращения // Ленинград: Наука, 1986. 640 с.

33. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение // Москва: Медицина, 1976. 463 с.

34. Хаютин В.М. Сосудодвигательные рефлексы // Москва: Медицина, 1964.-375 с.

35. Хаютин В.М., Сонина Р.С., Лукошкова Е.В. Центральная организация вазомоторного контроля // Москва: Медицина, 1977. 352 с.

36. Цырлин В.А., Бравков М.Ф., Бершадский Б.Г. Характер барорецепторных рефлексов при эмоциональном напряжении у бодрствующих животных // Физиол.журн.СССР. 1978. - Т. 5. - С. 626 - 632.

37. Цырлин В.А., Плисс М.Г. Обеспечение гипертензии при аверсивных эмоциогенных воздействиях как одна из функций барорецепторного рефлекса // Бюлл.экспер.биол.мед. 1985. - Т. 5. - С. 56 - 59.

38. Чазов И.Е. Агонисты имидазолиновых рецепторов — препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. -2002. Т. 8, № 4. - С. 144-146.

39. Черниговский В.Н. Интерорецепторы // Москва: Медгиз, 1960. 656 с.

40. Шабанов Л.Н. Структура и локализация симпатических нейронов в спинном мозге кошки // Арх. Анат. Гистол. Эмбриолог. 1981. - Т.81, № 8. - С. 28-34.

41. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа 2-адренорецепторов // Успехи физиол. наук. — 2002. Т. 33, № 2. - С. 30-40.

42. Adams D.B., Bacelli G., Mancia G. Cardiovascular changes during naturally elicited fighting behavior in the cat // Am. J. Physiol. 1969.-Vol. 216.-P. 1226-1235.

43. Adler E., Enero C.A., Stefano F.J. The role of the alpha receptor in regulation noradrenaline overflow by nerve stimulation // In: XXV Int. Congr. Physiol. Science Munich. 1971. - P. 335.

44. Alexander F.M. Psychosomatic Medicine // Acad. Press. New York, 1950. -216p.

45. Ally A. Cardiovascular effects of central administration of clonidine in conscious cats // Brain Res. 1997. - Vol. 761, № 2. - P. 283-289.

46. Atlas D. Molecular and physiological properties of clonidine-displacing substance // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 763. - P. 314-324.

47. Atlas D., Bernstein Y. Isolation and partial purification of a clonidine -displacing endogenous brain substance // Eur. J. Biochem.- 1984a .- Vol. 144, №2.-P.287-293.

48. Atlas D., Bernstein Y. Isolation of an endogenous clonidine -displacing substance from rat brain // FEBS Lett. -19846. Vol. 170, № 2. - P. 387-390.

49. Atlas D., Diamant S., Fales Y.M., Pannell L. The brain's own clonidine: purification and characterization of endogenous clonidine -displacing substance from brain // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. - Vol. 10, № 12. - P. S122-S127.

50. Atlas D., Diamant S., Zonnenchein . Imidazoline receptors in rat liver cells : a novel receptor or a subtype of alpha 2-adrenoceptors? // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 190, № 1-2. - P. 203-215.

51. Bard P. Anatomical organization of the central nervous system in relation to control of the heart and blood vessels // Physiol. Rev. 1960. - Vol. 40, № 4. - P. 3-26.

52. Baudrie V., Laude D., Chaouloff F., Elghozi J.L. Genetic influences on cardiovascular responses to an acoustic startle stimulus in rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. - Vol. 28, № 12. - P. 1096-1099.

53. Bennet Т., Gardiner S.M. Maintenance of hypertension after long term isolation in rat: in effect of adrenalectomy // J. Physiol. London, 1982. -Vol. 322.-P. 16-17.

54. Blank J.,Grichois M.L., Vincent M., Elghozi J.L. Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in response to stress from air-jet in the Lyon rate // J. Auton. Pharmacol. 1994.- Vol. 14, № 1 - P. 37-48.

55. Blank J.,Grichois M.L., Elghozi J.L. Effects of clonidine on blood pressure and heart rate responses to an emotional stress in the rate: a spectral study // Clin.Exp. Pharmocol. Physiol. 1997. - Vol. 18, № 10 - P. 711.

56. Bock C., Niederhoffer N., Szabo B. Analysis of the receptors involved in the central hypotensive effect of rilmenidine and moxonidine // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1999. - Vol. 359, № 4 - P. 262-271.

57. Bousquet P.,Feldman J.,Atlas D. An endogenous, non cathecholamine clonidine antagonist increases mean arterial blood pressure // Eur. J. Pharmacol. 1986. - Vol.124, № 1-2. - P. 167-170 .

58. Bousquet P.,Feldman J.,Atlas D. Central cardiovascular effects of a noncatecholamine endogenous ligand for clonidine receptors // J. Cardiovascular. Pharmacol. 1987. - Vol. 6, № 12. - P. 176-171.

59. Bousquet P.,Feldman J., Schwartz J.Central cardiovascular effects of alfa adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. - Vol. 230, № 1. - P. 232-236.

60. Bousquet P.,Feldman J., Bloch R., Schwartz J. The nucleus reticularis lateralis: a region highly sensitive to clonidine // Eur. J. Pharmacol. -1981.-Vol.69, № 3. P. 389-392.

61. Bousquet P., Feldman J., Tibirica E., Bricca G., Molines A., Dontewill M., Belcourt A. From alpha 2-adrenergic to endazoline receptors // Arch. Mai. Coeur. Vaisss. 1989a. - Vol. 82, № 5. - P. 11-14 .

62. Bousquet P., Feldman J., Tibirica E., Bricca G., Molines A., Dontewill M., Belcourt A. New concepts on the central regulation of blood pressure .Alpha 2-adrenoceptors and «imidazoline receptors» // Am. J. Med. -19896. Vol. 87, № 3C. - P. 10-13.

63. Bousquet P., Dontenwill M. Greney H., Feldman J. II-imidazoline receptors: an update // J. Hypertens. Suppl. 1998. - Vol. 16, № 3. - P. 15.

64. Boward E.W. A concept of hypothalamic functioning. // J. Perspect. Biol. -1961.-Vol. 5.-P. 52-60.

65. Boward E.W. The balance between negative and positive brain system activity // J. Perspect. Biol. 1962. - Vol. 6. - P. 116-127.

66. Bremner J.D., Krystal J.H., Southwick S.M., Charney D.S. Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: II. Clinical studies // Synapse. 1996.-Vol. 23, № 1.-P. 39-51.

67. Brooks P.A., Izzo P.N., Spyer K.M. Brain stem GABA pathways and the regulation of baroreflex activity. In: Central Neural Mechanisms in Cardiovascular Regulation, ed.Kunos G. // Ciriello J. 1993. - Vol. 2. - P. 321-337.

68. Burke S.L., Malpas S.C., Head G.A. Effect of rilmenidine on the cardiovascular responses to stress in the conscious rabbit // J. Auton. Nerv.Syst. 1998. - Vol. 72, № 2-3. - P. 177-186.

69. Cameron O.G., Zubieta J.K., Grunhaus L., Minoshima S. Effects of yohimbine on cerebral blood flow, symptoms, and physiological functions in humans // Psychosom. Med. 2000. - Vol. 62, № 4 - P. 549-559.

70. Campos R.R., McAllen R.M. Cardiac sypathetic premotor neuronos // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - P. 61-620.

71. Chan C.K., Head G.A . Relative importance of central imidazoline receptors for the antihypertensive effects of moxonidine and rilminidine // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14, № 7. - P. 855-864.

72. Ciriello J., Caverson M.M. Bidirectional cardiovascular connections between ventrolateral medulla and nucleus the solitary tract // Brain Res. -1986.-Vol. 367-P. 273-281.

73. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for existence of monoamine containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons // Acta physiol. scand. 1964. — Vol. 62, №232.-P. 1-55.

74. Dawson R., Nagahama S., Oparil S. Yohimbine-induced alterations of monoamine metabolism in the spontaneously hypertensive rat of the Okamoto strain (SHR). I. The peripheral nervous system // Brain Res. Bull.- 1987.-Vol. 19, № l.-P. 101-108.

75. Dawson R., Nagahama S., Oparil S. Yohimbine-induced alterations of monoamine metabolism in the spontaneously hypertensive rat of the Okamoto strain (SHR). II. The central nervous system // Brain Res. Bull. -1987. Vol. 19, № 5. - P. 525-534.

76. De Vos H., Bricca G., De KeyserJ., De Backer J.P., Bousquet P.,Vauquelin G. Imidazoline receptors, non-adrenergic idazoxan binding sites and alpha 2-adrenoceptors in the human central nervous system // Neuroscience.-1994.-Vol. 59, № 3. P. 589-598.

77. Deuschl G., Illert M. Cytoarchitectonic organization of lumbar preganglionic sympathetic neurons in the cat // J. Autonom. Nerv. Syst. — 1981.-Vol.3, №2-4.-P. 193-214.

78. Dominiak P. Historic aspects in the identification of the II-receptors and pharmacology of imidazolines in imidazolines and blood pressure controlled // B.N.C.Prichard and F H Messerli, Kluwer academic publishers. -1994. P. 21-30.

79. Dontenwill М., Bricca G., Molines A., Belcourt A. Production and characterization of anti-clonidine antibodies not cross-reaction with catecholamines // Eur. J. Pharmacol.-1988. Vol. 149, № 3. - P. 249-255.

80. Dontenwill M., Tibirica E., Greney H., Bennai F., Feldman J., Stutzmann J., Bricca G., Bousquet P. Role of imidazoline receptors in cardiovascular regulation // Am. J. Cardiol.- 1994. Vol. 74, № 13. - P. 3A-6A .

81. Downing S.E., Siegal J.H. Baroreceptor and hemoreceptor influences on sympathetic discharge to the heart // Amer. J. Physiol. 1963. - Vol. 204. -P. 471-479.

82. Duka I., Gavras I., Johns C., Handy D.E., Gavras H. Role of the postsynaptic alpha (2)-adrenergic receptor subtypes in catecholamine-induced vasoconstriction // Gen. Pharmacol. 2000. - Vol. 34, № 2. - P. 101-106.

83. Ernsberger P., Damon Т.Н., Graff L.M., Schaefer S.G., Christen M.O. Moxonidine, a centrally acting antihypertensive agent, is a selective ligand for II -imidazoline sites // J. Pharmacol. Exper. Ther.-1993.-Vol. 264, № 1. P.172-182.

84. Evans R.G., Haynes J.M. Characterization of binding sites for 3H.-P-aminoclonidine and [3H]-rauwolscine in the kidney of the dog // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21, № 8. - P. 649-658.

85. Farsang C.,Kapocsi J. Imidazoline receptors: from discovery to antihypertensive therapy (facts and doubts) // Brain Res. Bull. 1999. -Vol. 49,№5.-P. 317-331.

86. Feldman J., Greney H., Monassier L., Vonthron C., Bruban V., Dontenwill M., Bousquet P. Does a second generation of centrally acting antihypertensive drugs really exist? II J. Auton. Nerv. Syst. 1998. - Vol. 72, № 2-3. - P.94-97.

87. Frics W., Zieglgansberger W.A. A method to discriminate axonal from cell body activity and to analyze «silent» cells // Exp. Brain Res. 1974. -Vol. 21.-P. 441-445.

88. Garcia-Sevilla J.A., Escriba P.V., Guimon J. Imidazoline receptors and human braindisorders // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 881. - P. 392409.

89. Godwin S.J., Tortelli C.F., Parkin M.L., Head G.A. Comparison of the baroreceptor-heart reflex effects of moxonidine , rilmenidine and clonidine in conscious rabbits // J. Auton. Nerv. Syst. 1998. - Vol. 72, № 2-3. - P. 195-204.

90. Gomes R.E., Ernsberger P., Feinland G., Reis D.J. Rilmenidine lower arterial pressure via imidazole receptors in brainstem CI area // Eur. J. Pharmacol. 1991.-Vol. 195, №2.-P. 181-191.

91. Gother M., Molderings G.J. Involvement of presynaptic imidazoline receptors in the alpha 2-adrenoreceptor-independent inhibition of noradrenaline release by imidazoline derivatives // N-S Arch. Pharmacol. -1991. Vol. 343, № 3. - P. 271-282.

92. Greney H., Bennai F., Molines A. ,Belcourt A., Dontenwill M. ,Bousquet P. Isolation of a human cerebral imidazoline-specific binding protein // Eur. J. Pharmacol. 1994.- Vol. 265, № 1. - P. R1-R2.

93. Gribbon В., Pickering T.G., Sleight P., Peto R. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man // Circul. Res. — 1971. -Vol. 29.-P. 424-431.

94. Guyenet P.G .Is the hypotensive effect of clonidine and related drugs due to imidazoline binding sites ? // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273, № 5 (Pt 2). - P.1580- 1584.

95. Guyton A.C. Arterial pressure and hypertension // W.B. Saunders Co. -Philadelphia, 1980.-551 p.

96. Hatton D.C., Foutz S.R., Fitzgerald R.D. Baroreceptor involvement in classically conditioned heart rate responses of restrained rats // Physiol. Behav. 1984. - Vol. 33, № 1. - P. 31-35.

97. Hauser W., Gutting J., Nguyen Т., Dominiak P. Influence of imidazolines on cathecholamine release in pithed spontaneously hypertensive rats // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 763. - P. 573579.

98. Haxhiu M.A., Dreshaj I., Schafer S.G., Ernsberger P. Selective antihypertensive action of moxonidine is mediated mainly by II-imidazoline receptors in the rostral ventrolateral medulla // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. - Vol. 24, № 1. - P. 1-8.

99. Head G.A., Adams M.A. Characterization of the baroreceptor heart reflex during development in spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Clin. Pharmacol. Physiol. 1992. - Vol. 19, № 8. - P. 587-597.

100. Head G.A. Cardiac baroreflex and hypertension// Clin. Exp. Clin. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21, № 10. - P. 791-802.

101. Head G.A. Importance of imidazoline receptors in the cardiovascular actions of centrally antihypertensive agents // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1995.-Vol. 763.-P. 531-40.

102. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. Central imidazoline receptors and centrally acting anti-hypertensive agents // Clin. Exp. Hypertens. 1997. -Vol. 19, №5-6.-P. 591-605.

103. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. Site and receptors involved in the sympathoingibitoiy actions of rilmenidine // J. Hypertens Suppl. 1998. -Vol. 16, №3.-P. S7-S12.

104. Head G.A., Chan C.K., Godwin S.J. Central cardiovascular actions of agmatine, a putative clonidine-displacing substance, in conscious rabbits // Neurochem. Int. 1997. - Vol. 30, № 1. - P. 37-45.

105. Hein L. The alpha 2-adrenergic receptors: molecular structure and in vivo function // Z Kardiol. 2001. - Vol. 90, № 9. - P. 607-612.

106. Heymans C., Neil E. Reflexogenic areas of the cardiovascular system // Churchill.-London, 1958.

107. Hilton S.M., Spyer K.M. Participation of the anterior hypothalamus in the baroreceptor reflex // J. Physiol. 1971. - Vol. 218, № 2. - P. 271-293.

108. Hoff E.C., Green H.D. Cardiovascular reactions induced by electrical stimulation of the cerebral cortex // Am. J. Physiol. 1936. - Vol. 117. - P. 411-422.

109. Hokfelt Т., Fuxe K., Goldstein M., Johansson O. Immunohistochemical evidence for the existence of adrenaline neurons in the rat brain // Brain Res. 1974. - Vol. 66. - P. 235-261.

110. Holt A., Baker G.B. Metabolism of agmatine (clonidine-displacing substance) by diamine oxidase and possible implications for studies of imidazoline receptors//Prog. Brain Res. 1995. - Vol. 106. - P. 187-197 .

111. Howard J.L., Obrist P.S., Gaebelein C.J., Galosy R.A. Multiple somatic measures and heart rate during classical aversive conditioning // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1974. - Vol. 87. - P. 228-236.

112. Hudak W.J., Buckley J.P. Production of hypertensive rats by experimental stress // Pharmacol. Sci. 1961. - Vol. 50. - P. 263-264.

113. Ivashev M.N., Medvedev O.S., Giulumian A.D. The effects of yohimbine and idazoxan on the systemic and regional hemodynamics of waking rats // Farmakol. Toksikol. 1991. - Vol. 54, № 5. - P. 20-22.

114. Jones B.E., Friedman L. Atlas of catecholamine perikarya, varicosities and pathways in the brainstem of the cat // J. Сотр. Neurol. 1983. - Vol. 215.-P. 382-396.

115. Kable J.W., Murrin L.C., Bylund D.B. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-adrenergic receptors // J. Pharmacol. Exp. 2000. - Vol. 293, № 1. - P. 1-7.

116. Kendrick E., Oberg В., Wennergren G. Extent of engagement of various cardiovascular effectors to alterations of carotid sinus pressure // Acta physiol. scand. 1972.-Vol. 86. - P. 410-418.

117. Khokhlova O.N., Murashev A.N., Lavrova L.N., Medvedev O.S. Effects chronic administration of moxonidine in hypertensive rats SHR-SP // Eksp. Klin. Farmakol. 2000. - Vol. 63, № 5. - P. 21-23.

118. Khokhlova O.N., Murashev A.N., Medvedev O.S. Participation of central and peripheral Il-imidazollinovykh and alpha2-adrenergic receptors in realizing effects of moxonidine 11 Eksp. Klin. Farmakol. -2001. Vol. 64, № 6. - P. 23-26.

119. Khokhlova O.N., Murashev A.N., Medvedev O.S. Role of the rostroventrolateral medulla in moxonidine-induced changes in cardiochronotropic regulation // Bull Exp biol. Med. — 2001. Vol. 132, № 5.-P. 1073-1075.

120. King J.A., Messenger Т., Ferris C.F. Seed finding in golden hamsters: a potential animal model for screening anxiolytic drugs // Neuropsychobiology. 2002. - Vol. 45, № 3. - P. 150-155.

121. Klevans L.R., Gebber G.L. Facilitator forebrain influence baroreceptor reflexes // Amer. J. Physiol. 1970. - Vol. 219. - P. 1235-1241.

122. Korner P., West M., Shaw I. Central nervous resetting of baroreceptor reflexes // Australian J. Exp. Biol. Med. Sci. 1973. - Vol. 51. - P. 53-54.

123. Kubo Т., Ishizuka Т., Asari Т., Fukumori R. Acetylcholine release in the rostral ventrolateral medulla of spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Suppl. 1995. - Vol. 22, № 1. - P. 40-42.

124. Kuo T.B., Yang C.C. Altered frequency characteristic of central vasomotor control in SHR // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 278, № 1. - P. H201-H207.

125. Lacey J., Kagan J., Lacey В., Moss H. The visceral level: situational determinants and behavioral correlates of autonomic response patterns.: In: Expression of emotions in man // Acad. Press. New York, 1963. - P. 161205.

126. Langer S.Z., Adler E., Enero C.A., Stefano F.J. The role of the alpha receptor in regulation noradrenaline overflow by nerve stimulation // In: XXV Int. Congr. Physiol. Science. Munich. 1971. - P. 335.

127. Lanier S.M., Ivkovic В., Singh I., Neumeyer J.L., Bakthavachalam V. Visualization of multiple imidazoline/guanidinium-receptive sites // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268, № 210 - P. 16047-16051.

128. Lehmann J., Koenig-Berard E., Vitou P. The imidazoline-preferring receptors//Life Sci. 1989. - Vol. 45, № 18 - P. 1609-1615.

129. Li.G., Regunatham S., Barrow C.J., Eshraghi J., Cooper R., Reis D.J. Agmatine : an endogenous clonidine-displacing substance in the brain // Science. 1994. - Vol. 263, № 5149. - P. 966-969.

130. Li S.G.,LawIer J.E.,Randall D.C.,Brown D.R. Sympathetic nervous activity and arterial pressure responses during rest and acute behavioral stress in SHR versus WKY rats // J. Auton. Nerv. Syst. 1997. - Vol. 62, № 3. - P. 147-154.

131. Marks S.A., Morrison S.F. Excitatory synaptic potentials evoked in sympathetic preganglionic neurons by stimulating the rostral ventrolateral medulla (RVLM) in the neonatal rat brainstem-spinal cord preparation // J. Physiol. 1993.-Vol. 473 - P. 155.

132. Makaritsis K.P., Johns C., Gavras I., Altman J.D., Handy D.E., Bresnahan M.R., Gavras H. Sympathoinhibitory function of the alpha(2A) adrenergic receptor subtype // Hypertension. - 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 403-407.

133. Mayorov D., Chernobelski M., Medvedev O. Sympathoinhibitory action of rilmenidine in conscious sinoaortically denervated rats // J. Cardiovascular. Pharmacol. 1993. - Vol. 22, № 2. -P. 314-320.

134. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. Influence of sino-aortic barodenervation on the cardiovascular effects of imidazoline-like drugs // J. Auton. Nerv.Syst. 1998. - Vol. 72, № 2-3. -P. 205-209.

135. Meeley M.P., Ernsberg P.R., Granata A.R., Reis D.J. An endogenous clonidine-displacing substance from bovine brain : receptor binding and hypotensive actions in the ventrolateral medulla // Life Sci. 1986. -Vol.38, № 12.-P. 1119-1126.

136. Milner T.A., Picel V.M., Morrison S.F., Reis D.J. Adrenergic neurons in the rostral ventrolateral medulla: ultrastructure and synaptic relationswith other transmit identified neurons // Prog. Brain Res. 1989. - Vol. 81. - P.29-47.

137. Mizobe Т., Maze M. Alpha 2-adrenoceptor agonists and anesthesia // Int. Anesthesiol. Clin. 1995. - Vol. 33, № 1. - P. 81-102.

138. Molderings G.J., Gothert M. Imidazoline binding sites and receptors in cardiovascular tissue // Gen. Pharmacol. 1999. - Vol. 32, № 1. - P. 17-22.

139. Morrison S.F., Callaway J., Milner T.A., Reis D.J. Glutamate in the spinal sympathetic intromediolateral nucleus: localization by light and electron microscopy // Brain Res. 1989. - Vol. 503, № 1. - P. 5-15.

140. Morrison S.F., Callaway J., Milner T.A., Reis D.J. Rostral ventrolateral medulla: A source of the glutamatergi innervation of the sympathetic intermediolateral nucleus // Brain Res. 1991. - Vol. 562, № 1. - P. 126135.

141. Morrison S.F., Milner T.A., Reis D.J. Reticulospinal vasomotor neurons of the rat rostral ventrolateral medulla: relationship to sympathetic nerve activity and the CI adrenergic cell group // J. Neurosci. 1988. -Vol. 8, №4.-P. 1286-1301.

142. Murashev A.N., Kunduzova O.R., Khokhlova O.N., Medvedeva N.A., Medvedev O.S. The chronobiological aspects of the hemodynamic effects of clonidine in Wistar rats under immobilization stress // Eksp. Clin. Farmacol. 1997. - Vol. 60, № 4. - P. 32-40.

143. Olds J. Hypothalamic substrates of reward // Physiol. Rev. 1962. -Vol. 42. - P. 554-605.

144. Parkin M.L., Godwin S.J., Head G.A. Importance of imidazoline-preferring receptors in the cardiovascular actions of chronicallyadministered moxonidine, rilmenidine and clonidine in conscious rabbits // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, № 1. - P. 167-178.

145. Philipp M., Brede M., Hein L. Physiological significance of alpha(2)-adrenergic receptors subtype diversity: one receptor is not enough // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2002. - Vol. 283, № 2. - P. 287295.

146. Piletz J.E., Chikkala D.N., Ernsberger P. Comparison of the properties of agmatine and endogenous Clonidine-displacing substance at imidazoline and alpha-2 adrenergic receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1995. Vol. 272, № 2. - P. 581-587.

147. Prichard B.N., Graham B.R., Owens C.W. Moxonidine: a new antiadrenergic antihypertensive agent // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. -P. 41-54.

148. Rahn K.Y., Barenbrock M., Hausberg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis of hypertension // J. Hypertension. -2000. -Vol. 17,№ 1.3.-P. Sll -S14.

149. Randall D.C., Randall O., Brady J.V., Martin К. H. Cardiovascular dynamics during classical appetitive and aversive conditioning in the laboratory primates// Pavlov. J. Biol. Sci. 1975. - Vol. 10. - P. 66-75.

150. Randall D.C., Brown D.R., Brown L.V., Kilgore J.M. Sympathetic nervous activity and arterial blood pressure control in conscious rat during rest and behavioral stress // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267, № 5, Part 2. - P. R1241-R1249.

151. Ranson S.W., Billingsley P.R. Vasomotor reaction from stimulation of the floor of the fourth ventricle // Am. J. Physiol. 1961. - Vol. 41. - P. 85-91.

152. Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliott H.L. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies withclonidine, moxonidine, rilmenidine and atenolol // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1995.-Vol.763.-P. 673-678.

153. Reja V., Goodchild A.K., Pilowsky P.M. Catecholamine-related gene expression correlates with blood pressure in SHR // Hypertension. — 2002. Vol. 40, №3.-P. 342-347.

154. Reis D.J., Regunatham S. Endogenous ligands of imidazoline receptors: classic and immunoreactive clonidine-displacing substance and agmatine // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 763. - P. 295-313 .

155. Reis D.J., Regunatham S. Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors may be a novel neurotransmitter // J. Auton.Nerv. Syst. 1998. - Vol. 72, № 2-3. - P. 80-85.

156. Reis D.J., Regunatham S. Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors is a novel neurotransmitter // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1999.-Vol. 881.-P. 65-80.

157. Ruddel H., Langewitz W., Schachinger H., Schmieder R., Schulte W. Hemodynamic response patterns to mental stress: diagnostic and therapeutic implication // J. Am heart. 1988. - Vol. 116, № 2, Part 2. - P. 617-627.

158. Sannajust F., Head G.A. Involvement of imidazoline-preffering receptors in regulation of sympathetic tone // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 74, № 13. - P.7A-19A.

159. Shimoike H., Iwai N., Kinoshita M. Genetic analysis of renin gene expression in the central nervous system of spontaneously hypertensive rats //Neirosci. Lett. 1997. - Vol. 221, № 2-3. - P. 133-136.

160. Smitd J.F., Struyker-Boudier H.A. Regional hemodinamic effects of rilmenidine and clonidine in the conscious spontaneously hypertensive rat // Fundam. Clin. Pharmacol. 1991. - Vol. 5, № 8. - P. 651-661.

161. Smith D.B., Wender M.A. Changes in autonomic balance during phasic anxiety // Psychophysiology. 1965. - Vol. 1. - P. 267-271.

162. Smyth H.S., Sleight P.S., Pickering G.W. Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man // Circulat. Res. 1969. - Vol. 24. - P. 109121.

163. Sosner P., Ragot S., Herpin D. Assessment of the effects of antihypertensive drugs on stress-induced cardiovascular changes // Ann. Cardiol. Angeiol. Paris, 2002. - Vol. 51, № 2. - P. 86-90.

164. Spyer K.M. Central nervous mechanisms contributing to cardiovascular control // J. Physiol. 1994. - Vol. 474, № 1. - P. 1-19.

165. Stephenson R.B., Smith O.A., Scher A.M. Baroreceptor regulation of heart rate in baboons during different behavioral states // Am. J. Physiol. -1981.-Vol. 241.-P. 227-285.

166. Sun M.K., Regunathan S., Reis D.J. Cardiovascular responses to agmantine,a clonidine-displacing substance, in anesthetized rat // Clin. Exp. Hypertens. 1995. - Vol. 17, № 1-2. - P. 115-128.

167. Tanaka M., Yoshiba M., Emoto H., Ishii H. Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 405, № 1-3. - P. 397-406.

168. Tellez S., Colpaert F., Marien M. Acetylcholine release in the rat prefrontal cortex in vivo: modulation by alpha 2-adrenoceptor and antagonists // J. Neurochem. 1997. - Vol. 68, № 2. - P. 778-785.

169. Tellez S., Colpaert F., Marien M. Alpha 2-adrenoceptor modulation of cortical acetylcholine release in vivo // Neuroscience. — 1999. Vol. 89, №4.-P. 1041-1050.

170. Thomas M., Caleresu F. Responses of single units in the medial hypothalamus to electrical stimulation of the carotid sinus nerve in the cat // Brain Res. 1972. - Vol. 44. - P. 49-62.

171. Tibirica E., Dricca G., Dontenwill M., Feldman J., Greney H., Belcourt A., Stutzmann J., Bousquet P. The imidazoline receptors and central regulftion of the arterial blood pressure: a minireview // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1993.-Vol. 88. - P. 317-325.

172. Tjurmina O.A., Goldstein D.S., Palkovits M., Kopin I.J. Alpha2-adrenoceptor-mediated restraint of norepinephrine synthesis, release and turnover during immobilization in rats // Brain Res. 1999. - Vol. 826, № 2. - P. 243-252.

173. Tsyrlin V.A., Bravkov M.F. Effects of alpha-adrenoceptor stimulating drugs on baroreceptor reflex in conscious cats // Europ. J. Pharmacol. — 1980.-Vol. 67.-P. 75-83.

174. Tsyrlin V.A., Bershadsky B.G., Bravkov M.F. Possible mechanisms underlying the pressure responses evoked in conscious cats by emotional stress // Pflug. Arch. 1983. - Vol. 398. - P. 81-87.

175. Wall P.D., Davis G.D. Three cerebral cortical systems affecting autonomic function //J. Neurophysioll. 1951. - Vol. 14. - P. 507-517.

176. Westlund K.N., Bowker R.M., Ziegler M.G., Coulter J.D. Noradrenergic projections to the spinal cord of the rat // Brain Res. 1983. -Vol. 263.-P. 15-31.

177. Westlund K.N., Bowker R.M., Ziegler M.G., Coulter J.D. Origins and terminations of descending noradrenergic projections to the spinal cord of monkey // Brain Res. 1984. - Vol. 292. - P. 1-16.

178. Zanchetti A., Bacelli G., Mancia G. Emotion and the cardiovascular system in the cat // In: Physiology, Emotion and Psychosomatic Ilness. Ed. Porter R. Amsterdam, 1972. - P. 201-223.

179. Zonnenchein R., Diamant S., Atlas D. Imidazoline receptors in rat liver cells: a novel receptor or a subtype of alpha 2-adrenoceptors? // Eur. J. Pharmacol. 1990. -Vol. 190, № 1-2. - P. 203-215.