Роль физиологических и средовых факторов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных

Игошева, Наталия Борисовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль физиологических и средовых факторов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль физиологических и средовых факторов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных"

На правах рукописи

Игошева Наталия Борисовна

РОЛЬ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ПОЛОВЫХ РАЗЛИЧИЙ В КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К СТРЕССАМ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

1 8 ФЕ5 ?0

Астрахань 2009

003491938

Работа выполнена на кафедре физиологии человека и животных Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор

Анищенко Татьяна Григорьевна

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Мурашев Аркадий Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Клочков Виктор Александрович Доктор биологических наук, доцент Горст Нина Александровна

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского».

Защита состоится «26» марта 2010 года в 10-00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.01 при Астраханском государственном университете по адресу: 414000, г.Астрахань, пл. Шаумяна,1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханского государственного университета

Автореферат разослан « М^ &^/Л 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, ,

доцент ^ " Ю.В.Нестеров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нарастающее загрязнение окружающей среды, индустриализация и ухудшение здоровья человека относятся к числу наиболее актуальных проблем физиологии (Агаджанян, 2000; Казначеев и др. 2002; Казначеев, 2007). Наряду с ухудшением экологической обстановки отмечается значительный рост стрессогенности современной жизни. Нарастающая урбанизация, информационные перегрузки, дефицит времени, являясь неотъемлемыми атрибутами современного общества, способствуют развитию эмоциональных стрессорных состояний (Федоров, 1997; Казначеев, Непомнящих, 2000; Судаков, 2004). Мобилизация важнейших систем организма при этом призвана обеспечить поддержание его гомеостаза и адаптацию к воздействующим факторам. Однако, постоянно действующие многочисленные стрессоры часто приводят к срыву адаптационных механизмов организма и появлению группы патологических процессов, объединяемых термином «болезни цивилизации» (Зикмунд, 1987). Стрессогенные нарушения функций сердечно-сосудистой системы (ССС) являются одной из ведущих причин смертности в современном обществе (Чазов, 2000; Оганов, 2002; Rozansky et al., 2005), причем, как свидетельствуют данные медицинской статистики, мужчины по сравнению с женщинами, обладают повышенной склонностью к сердечнососудистым заболеваниям (Оганов, 2000, 2002; European Society of Hypertension, 2003). Вследствие этого в цивилизованных странах отмечается резкое увеличение разницы в продолжительности жизни мужчин и женщин, что представляет важную социальную и медицинскую проблему.

Нарушения адаптивных возможностей ССС в условиях нарастающей стрессогенности современной жизни, выраженные в большей степени среди мужчин, диктуют необходимость проведения сравнительного исследования механизмов, обеспечивающих половые различия в чувствительности ССС к

стрессорным воздействиям. Есть основания полагать, что половые различия в адаптивных возможностях системы кровообращения могут быть обусловлены половой спецификой кардиоваскулярной стресс-реактивности (Анищенко и др., 2000; Glynn, Christenfeld, Gerin, 1999; Azar, Sharp, Lawson, 2005). Однако, механизмы этих различий изучены крайне недостаточно. Между тем, исследования, выполненные на особях мужского пола выявили положительные корреляции между чувствительностью ССС к стрессам и индивидуальными особенностями вегетативных (Горбунова, 2000) и центральных механизмов регуляции ССС (Ульяшшский, 1994; Федоров, 1997; Судаков, 2005), а также типом психоэмоциональной реактивности (Харитонова и др., 2000; Остроумова и др,. 2002; Lee, Watanuki, 2007). Показано, что половые гормоны могут быть важной детерминантой различной у мужчин и женщин предрасположенности к заболеваниям ССС (Мамбетова и др., 2000; Dubey, Jackson, 2001). Однако, в литературе нет единой точки зрения о модулирующем влиянии половых гормонов на кардиоваскулярную чувствительность к стрессам. Наряду с генетическими факторами, ключевую роль в формировании адаптационных возможностей организма играют и факторы внешней среды. Стрессы, воздействующие на организм в критические периоды индивидуального развития, оказывают долговременные и зависимые от пола влияния на нейроэндокринную стресс-реактивность у взрослого потомства (Резников и др., 2004; Weinstock, 2001; McMillen, Robinson, 2005). Вместе с тем вопрос о том, в какой степени пренатальный стресс (IIC) может «программировать» реактивность ССС у взрослых особей, остается неизученным.

Таким образом, следует признать, что несмотря на проводимые экспериментальные и клинические исследования половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости, многие аспекты этой проблемы оцениваются неоднозначно: требуют уточнения вопросы взаимоотношения средовых и физиологических факторов, в числе последних - гормональных и психо-вегетативной механизмов.

Цель и задачи исследования: Цель настоящей работы -изучить половые особенности процессов стресса и адаптации ССС человека и животных к разнообразным стрессорным воздействиям, провести анализ факторов, детерминирующих половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучить закономерности функционального реагирования ССС юношей и девушек на стрессы разной модальности с использованием физиологических и математических подходов.

2. Оценить у юношей и девушек роль психоэмоциональных факторов в реализации кардиоваскулярных реакций и их вегетативной регуляции при учебных стрессорных ситуациях.

3. Исследовать половые особенности вегетативных механизмов регуляции ССС в условиях покоя и стресса, изучив кардиоваскулярные показатели у самок и самцов крыс в условиях фармакологической блокады адренергических и холинергических влияний па ССС.

4. Оценить с учетом полового фактора характер патогенетической взаимосвязи между стресс-реактивностыо и стресс-устойчивостью ССС, изучив половые особенности кардиоваскулярной чувствительности и устойчивости к стресс-индуцированным повреждениям миокарда у крыс.

5. Определить роль половых гормонов в обеспечении половых различий в функционировании ССС в условиях покоя и стресса, изучив кардиоваскулярные показатели у интактных, гонадэктомированных крыс обоего пола, а также у иеонаталыю андрогенизированных самок крыс.

6. Исследовать долговременные эффекты пренатального стресса на кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс обоего пола.

свидетельствуют о более благоприятной стрессорной динамике кардиоваскулярных реакций у женских особей, по сравнению с мужскими особями. В исследованиях на людях впервые показано, что у женщин уровень личностной тревожности и характер переживаемых при стрессе эмоций, играют роль модулятора кардиоваскулярной стресс-реактивности. В исследованиях на крысах впервые установлены более выраженные в женском организме симпато-парасимпатические влияния на сердечный ритм, что может обеспечивать более точные и адекватные реакции ССС на стрессориые воздействия. Получены оригинальные данные о возможности моделирования на животных половых различий в устойчивости ССС к стрессорпым повреждениям. Впервые выявлены половые различия в регуляции метаболизма биогенных аминов при стрессе: у самцов уровни эндогенного блокатора моноаминоксидазы Б - изатина - в крови и тканях сердца и мозга были значительно выше, чем у самок. Эти данные, наряду с обнаруженными в экспериментах in vitro цитотоксическими эффектами изатина, позволяют предположить, что пониженная устойчивость мужских особей к кардио - и цереброваскулярным повреждениям стрессорного генеза может, в определенной степени, обеспечиваться более высокими в мужском организме стрессорными уровнями изатина. Впервые проведены систематические исследования роли половых гормонов в реализации половых различий в кардиоваскулярной активности в покое и при стрессе. В экспериментах на гонадэктомированных крысах обоего пола выявлены модулирующие влияния половых гормонов на ССС, которые в значительной степени опосредуются через холинергический уровень регуляции. Новыми являются данные о влиянии половых гормонов в период половой дифференцировки мозга на формирование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивпости. Впервые показано, что стресс в раннем онтогенезе приводит к значительным и необратимым изменениям в чувствительности ССС к стрессам у взрослых потомков крыс и оказывает модифицирующие влияния на половые особенности кардиоваскулярной стресс реактивности.

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования свидетельствуют о значительных половых различиях в адаптации ССС к стрессорам разной модальности и продолжительности. Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности проявляются в экспериментах на животных и людях и обеспечиваются половыми особенностями вегетативных механизмов регуляции, а также разной у мужских и женских особей ролью психоэмоциональных факторов в реализации реакций ССС и их вегетативной регуляции при стрессе. Обнаруженные факты представляют несомненную важность для понимания механизмов, детерминирующих половые различия в чувствительности ССС к стрессам и устойчивости к заболеваниям стрессорного генеза. Полученные данные о значительных половых различиях в чувствительности к фармакологическим кардиотропным препаратам - адрено-и холиноблокаторам, служат основанием для рекомендации дифференцированного подхода к женскому и мужскому организму при испытании лекарственных средств и проведении лечебных мероприятий. Установлено, что женские и мужские половые гормоны оказывают кардиопротективные эффекты в покое и при стрессе, а их дефицит приводит к ухудшению адаптационных возможностей ССС у особей обоего пола. Эти данные могут представлять практический интерес при профилактике и лечении возрастных кардиоваскулярных нарушений посредством гормональной заместительной терапии. Изучение состояния ССС и нейроэндокринной функции взрослых животных, матери которых были подвергнуты во время беременности стрессу, представляет несомненную важность для практической медицины. Исследование этой проблемы актуально для обоснования параметров здорового образа жизни беременных женщин, а также поиска путей ранней диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация работы. Материалы исследования были доложены и обсуждены на отечественных и международных научных конференциях: Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999), Международном симпозиуме, посвященному Е.В.

Науменко (Новосибирск, 1999), Всероссийской конференции «Нелинейные Дни в Саратове для молодых-2000» (Саратов, 2000), 5 Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2000» (Санкт-Петербург, 2000), 10th European Meeting on Hypertension (Goteborg, 2000), 3rd International Congress on Stress (Dublin 2000), 11th European Meeting on Hypertension (Milan 2001), И Российской конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2001), 5th International Congress of Neuroendocrinology (Bristol, 2002), 4th World Congress on Stress (Edinburgh, 2002), Международной конференции "Индивидуальные различия в поведении и физиологии"(ЕпсЬе, 2003), 13,h European Meeting on Hypertension (Milan, 2003), 2"d International conference on «Developmental origins of adult diseases» (Brighton, 2003), 5th International Congress on Stress (London, 2004), 3rd International conference on «Developmental origins of adult diseases» (Toronto, 2005), Meeting of The Physiological Society & FEPS (Bristol, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ, в том числе в рекомендованных ВАК РФ -13.

Декларация личного участия автора. Экспериментальные исследования выполнялись автором лично, либо при его непосредственном участии в коллективных работах (Проект Минобразования России-РД 02-1.4.261 и Программа «Фундаментальные исследования и высшее образование»). В совместных публикациях вклад автора составил 50-100%.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 297 страницах текста, содержит введение, 6 глав, заключение, выводы и библиографический список, включающий 133 отечественных и 336 иностранных источника. Работа иллюстрирована 65 рисунками и 19 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Благоприятная стрессорная динамика кардиоваскулярных реакций в сочетании с высокой скоростью восстановительных процессов обуславливают более эффективную в женском организме адаптацию ССС к психоэмоциональным стрессам.

2. Половые различия в кардиоваекулярной стресс-реактивности у человека обеспечиваются разной у мужчин и женщин ролью психоэмоциональных факторов в реализации стрессорных реакций. У женщин изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза при стрессах имеют более дифференцированный характер, и в большей степени зависят от психоэмоционального статуса и знака переживаемых эмоций.

3. Половые различия в чувствительности ССС к стрессорным воздействиям у крыс опосредуются через вегетативные механизмы регуляции, за счет более выраженных в женском организме модулирующих влияний симпатической и парасимпатической систем на сердечный ритм в покое и при стрессе.

4. Половые гормоны играют принципиальную роль в обеспечении половых особенностей кардиоваекулярной стресс-реактивности. В раннем онтогенезе у крыс половые гормоны оказывают программирующие влияния на процессы половой дифференцировки мозга, детерминируя «мужской» или «женский» тип стресс-реактивности ССС. У взрослых животных модулирующие влияния эстрогенов и аидрогенов осуществляются через вегетативный уровень регуляции и направлены па ограничение кардиоваекулярной активности в условиях покоя и стресса.

5. Стресс, действующий в раннем онтогенезе, оказывает долговременные и зависимые от пола влияния на кардиоваскулярную стресс-реактивность, вызывает морфофункциональные изменения в нейропептидергических механизмах регуляции ССС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследованиях на людях приняли участие 391 студент Саратовского госуниверситета (204 девушки и 187 юношей) в возрасте 17-23 лет. В качестве стрессорных воздействий, близких к средовым ситуациям и адекватных социо-биологическим особенностям человека использовали несколько моделей: шумовое воздействие, сочетание шума с умственным напряжением, решение задач в условиях дефицита времени, а также сдача экзамена. Для выяснения роли эмоционального состояния в реализации реакций ССС на стресс,

исследовали показатели гемодинамики и вегетативного гомеостаза у студентов обоего пола во время сдачи экзамена. В зависимости от знака переживаемых эмоций все участники были разделены на следующие группы: 1 - студенты, неудовлетворенные полученной оценкой; 2 - студенты, удовлетворенные результатами экзамена. Для учета личностных психологических особенностей студентов использовался опросник Дж.Тейлор, адаптированный Н.ГЛоракидзе (Норакидзе, 1975). На основании результатов тестирования были сформированы группы: девушки и юноши с высоким, средним и низким уровнем личностной тревожности.

Измерение систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД) осуществлялось по методу Короткова. Регистрировали ЭКГ -сигнал во II стандартном отведении и последовательности кардиоинтервалов (11-11 интервалов) с помощью цифрового кардиографа УВС-804 (Волжские передовые технологии, Россия). Для оценки состояния вегетативной нервной системы (ВНС) использовали методы математического анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) (Баевский и др., 1996). Вычислялись следующие показатели ВРС: стандартное отклонение Я-Я интервалов (СО), вариационный размах (АХ), амплитуда моды (АМо), автокорреляционная функция (АКФ), мощность высокочастотных (ВЧ) и низкочастотных (НЧ) колебаний длительности Я-Я интервалов (программа «Кардионет», Волжские передовые технологии, Россия).

В исследованиях на животных использовали половозрелых самок и самцов беспородных крыс (п-320) и крыс линии 8ргадие-Оа\у1еу (п=100). Эксперименты выполнялись в соответствии с принципами Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным. В качестве эмоционального стресса (ЭС) использовали ограничение движения животных в плексиглазовом пенале в течение 30 минут. Воздействие эмоционально-болевого стресса (ЭБС) моделировали с использованием жесткой иммобилизации животных продолжительностью 60 мип. Комбинированное воздействие иммобилизации и прерывистого звука силой 100 дБ в течение 120 минут (Романова, 1989)

применяли для изучения влияния тяжелого стресса. В качестве модели пренатального стресса использовали сочетаннос воздействие иммобилизации беременных самок, интенсивного освещения и повышенной температуры (Ward étal, 1984).

Для исследования половых особенностей вегетативных механизмов регуляции ССС анализировали кардиоваскулярные эффекты атропина сульфата (0,2мг/ 100г веса) и пропранолола (0,1мг/100г веса) в покое и при иммобилизационном стрессе. Исследования роли половых гормонов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности проводились на гонадэктомированпых самках и самцах, а также на неонатально андрогенизированных самках крыс. Оперативное удаление половых желез выполняли под нембуталовым наркозом (45 мг/кг) по общепринятой методике. Маскулинизация мозга проводилась путем однократного введения тестостерона пропионата (1мг) новорожденным самкам крыс подкожно в область головного мозга.

Для регистрации сигналов артериального давления (АД) и введения фармакологических препаратов крысам имплантировали катетеры в бедренную артерию и вену (Мурашев, Медведев, Давыдова 1992). Непрерывная регистрация параметров гемодинамики осуществлялась с помощью датчика (Coulbourn Instruments, США) и измерительного комплекса PowerLab/400 ML401 (ADInstruments, Австралия). Запись суточных показателей ССС и двигательной активности производили с помощью имплантированных в брюшную аорту крыс радиотелеметрических датчиков (Data Science International, США) и измерительного комплекса (Dataquest IV, США). При тестировании чувствительности сердечного компонента барорефлекса (Kent et al., 1972) регистрировали частоту сердечных сокращений (ЧСС) и среднее АД (ср.АД) при внутривенном болюсном введении фенилэфрина (1, 2, 4 мкг/кг) и нитропруссида (5, 10, 20 мкг/кг). Исследования сосудистой функции на артериях брыжейки проводили на миографе (Danish Myotechnology, Дания), согласно протоколу (Mulvany, Halpern, 1977). Регистрировали степень

напряжения сосудистой стенки при действии норадреналина (10"6-1(Г8 М), фенилзфрина (10'5-10~9 М), нейропептида У (10'6-10"9 М), дсбутамина (Ю"5-Ш"9 М), ацетилхолина (10"5-10"9М) и оксида азота (10"4-1(Г7М).

В экспериментах с использованием тяжелого стресса степень повреждения миокарда оценивали с помощью гистологических и гистохимических методов. Гормональную чувствительность определяли по степени увеличения концентрации кортикостерона в плазме крови радиоиммунным методом (IDS, Великобритания). При исследовании метаболизма биогенных аминов измеряли содержание изатина в крови и тканях крыс методом обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого разрешения. В экспериментах in vitro тестировали цитотоксические эффекты изатина на модели культуры человеческих дофаминергических нейронов SH-SY5Y. Жизнеспособность клеток оценивали по стандартному МТТ тесту. Апоптоз клеток определяли методом проточной цитометрии на лазерном анализаторе FACScan Cytometer (Becton Dickinson, США).

Выделение РНК и синтез кДНК выполняли согласно протоколу производителей (Promega, Великобритания). Количественное определение экспрессии гена, кодирующего рецептор нейропептида У 1 Типа (НПУ У О, проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием наборов TaqMan и прибора ABI PRISM 7000 (Applied Biosystems, Великобритания).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 5.0, а также Graphpad Prism 2.01. Различия считались достоверными при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Реакции сердечно-сосудистой системы юношей и девушек на стрессорные воздействия в зависимости от вида стресса и психоэмоционального состояния испытуемых

В исследованиях на людях изучали влияние стрессов на ССС с

использованием разнообразных стрессориых воздействий, адекватных социо-

биологическим особенностям человека. Проведенные исследования позволили выявить несколько закономерностей. Показано, что у юношей и девушек реактивность ССС в значительной степени зависела от вида стрессорного воздействия. Так, шумовой стресс, не влияя на ЧСС, сопровождался нестабильными и кратковременными изменениями АД. Достоверное увеличение ЧСС и АД наблюдалось при более сильных воздействиях -умственном напряжении (девушки: ЧСС - 130%, САД - 112%, юноши: ЧСС -123%, САД -114%); умственном напряжении в сочетании с шумом (девушки: ЧСС - 120%, САД - 113%; юноши: ЧСС - 127%, САД - 116%); во время экзамена (девушки: ЧСС -129%, САД -111%; юноши: ЧСС - 133%, САД -113%). Отметим, что степень повышения ЧСС и АД была практически одинаковой при умственных стрессах, однако длительность кардиоваскуляриых реакций увеличивалась по мере нарастания эмоционального напряжения. Наиболее продолжительные изменения гемодинамических параметров наблюдались у юношей и девушек в ситуации экзаменационного стресса.

Результаты опытов выявили достоверное влияние пола испытуемых на активность ССС в покое и при стрессах. При этом половые различия в базальных значениях ЧСС носили факультативный характер и отличались ограниченной воспроизводимостью между экспериментами (табл.1). Противоречивые данные относительно половых различий в базальных и стрессориых значениях ЧСС встречаются и в литературе (Steptoe, Lundwall, Cropley, 2000; Carrillo et al., 2001; Kelly et al., 2004). В качестве причин несовпадения результатов рассматривают использование разных по силе и модальности стрессоров (Matthews et al., 1991; Morris-Prather et al., 1996), a также влияние фазы полового цикла (Tanaka et al., 2003; Sato, Miyake, 2004) на вегетативные механизмы регуляции ССС у женщин. В наших исследованиях половые различия в базальных и стрессорных значениях АД были более устойчивыми и проявлялись практически во всех сериях опытов. В проведенных экспериментах, как и в работах других авторов (Lawler et al., 1995; Rose et al., 2004: Loft et al., 2007), y юношей отмечались повышенные

Таблица 1

Базальные показатели гемодинамики у юношей и девушек в разных сериях экспериментов

Показатели Испытуемые Шумовое воздействие Умственный стресс Умственный стресс + шум Экзамен

ЧСС уд/мин юноши девушки 66,2 ±5,2* 75,1 ±6,4 74,2± 9,2 78,0±8,3 74,2±10,7 80,1 ±9,6 77,2 ±8,1 72,7 ±9,3

САД мм рт.ст. юноши девушки 116,4±11,7* 103,5 ± 10,1 106,7±8,4 105,3 ±17,1 119,Ш1,1 * 102,2 ±9,8 123,1± 8,5 121,3±7.0

ДАД мм рт.сг. юноши девушки 77,0± 9,4* 69,3±7,0 71,2 ±7,5 71,0 ±7,3 73,5 ±6,6* 68,5 ±7,7 84,3± 6,9 81,0±6,4

* - Р<0,05 относительно девушек

абсолютные базальные и стрессорные уровни АД. Эти различия связывают с более высоким уровнем катехоламинов (Christou et al., 2005) и базалыюй активности периферических симпатических нервов (Hogarth et al., 2007) у мужских особей. Необходимо отметить, что у девушек, несмотря на повышенные в ряде опытов значения ЧСС, уровни АД никогда не превышали таковые у юношей в покое и при стрессе. Подобные закономерности соответствуют результатам других авторов (Демидов, 1990; Sgoifo et al., 2003) и могут обеспечиваться более активным включением в женском организме периферического звена регуляции АД (Демидов, 1990; Girdler et al., 1990).

Известно, что важной детермииантой индивидуальной кардиоваскулярной чувствительности к стрессам является психоэмоциональная реактивность, которая в значительной степени зависит от текущего эмоционального состояния и личностных психологических характеристик субъекта (Макаренко, Лизогуб, Лукьяненко, 2003; Жарков, Соловьев, 2008; Sgoifo et al., 2005). Для проверки роли эмоционального компонента в реализации кардиоваскулярных реакций у юношей и девушек исследовали половые особенности стресс-реактивности в зависимости от знака переживаемого эмоционального состояния, формирующегося как результат соответствия или несоответствия реального и предполагаемого результата сдачи экзамена (Анохин, 1980).

Проведенный анализ реакций ССС и вегетативного гомеостаза у студентов во время экзаменационного стресса выявил достоверное влияние переживаемого эмоционального состояния на кардиоваскулярную реактивность у девушек (Р<0,05), но не у юношей. Так, на протяжении всего экзамена у девушек, удовлетворенных полученной оценкой (группа 2), наблюдалось более значительное увеличение ЧСС (149 против 123%, Р<0,05) (рис.1) и САД (137 против 100%, Р<0,05), по сравнению с девушками группы 1, неудовлетворенных результатами экзамена. При этом преобладание симпатических влияний в регуляции сердечного ритма наблюдалось у большинства девушек группы 2 (88%) и лишь 50% девушек группы 1. После окончания экзамена у девушек группы 2 также отмечалась более выраженная, по сравнению с девушками группы 1, симпатизация сердечного ритма. У юношей знак переживаемого эмоционального состояния не оказывал достоверного влияния на изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза во время экзаменационного стресса.

Следовательно, знак эмоционального состояния при психоэмоциональном стрессе играет роль модулятора кардиоваскулярной стресс-реактивности только у девушек. Поскольку у девушек амплитуда стрессорных реакций зависит от текущего эмоционального состояния, а у юношей кардиоваскулярная стресс-

исход 1 2 3 К«0Д 12 3

периоды экзамена периоды экзамена

Рис. 1. Изменения ЧСС у юношей и девушек, неудовлетворенных (А) и удовлетворенных (Б) результатами экзамена: * - Р<0,05 относительно исходных значений; -▲ - Р<0,05 относительно юношей данной группы; • - Р<0,05 относительно девушек, неудовлетворенных результатами экзамена___юноши;_девушки.

реактивность является относительно постоянной характеристикой, то вполне очевидно, что наличие или отсутствие половых различий в стресс-реактивности ССС будет определяться характером переживаемых девушками эмоций в конкретной стрессорной ситуации. Важно отметить, что у девушек, независимо от знака эмоционального состояния, отмечалась более благоприятная стрессорная динамика кардиоваскулярных реакций. Действительно, у девушек группы 1 экзаменационный стресс вызывал менее выраженные и продолжительные изменения ЧСС и САД, чем у юношей данной группы. У испытусмах группы 2, несмотря на более выраженную у девушек стресс-индуцированную тахикардию, интенсивность гипертензивных реакций и абсолютные значения АД не превышали таковые у юношей.

Для выяснения роли личностных психологических особенностей в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности, анализировали изменения ССС при экзаменационном стрессе у студентов обоего пола в зависимости от уровня их личностной тревожности. Показано, что у девушек, по сравнению с юношами, уровень личностной тревожности оказывал более выраженное влияние на кардиоваскулярную стресс-реактивность.

ЧСС. уд/мин 100 А*

12 3 4 период экзамена

2 3 4 период экзамена

Рис,2. Изменения ЧСС (А) и САД (Б) при экзаменационном стрессе у девушек с высоким уровнем личностной тревожности (ВУЛТ В ), средним уровнем личностной тревожности (СУЛТ О) и низким уровнем личностной тревожности (НУЛТП ). По оси X: 0

- два месяца перед экзаменом; 1 - перед взятием экзаменационного билета; 2 - во время ознакомления с билетом; 3 - сразу после сдачи экзамена; 4 - 1 ч после окончания экзамена. •

- Р<0,05 относительно НУЛТ группы: А - Р<0,05 относительно СУЛТ группы

Так, наиболее чувствительными к воздействию эмоционального стресса, вызванного сдачей экзамена, оказались девушки с высоким уровнем личностной тревожности (ВУЛТ). У этих девушек во время наиболее эмоционально напряженных этапов экзамена отмечались самые высокие абсолютные значения ЧСС (рис. 2А), а также более значительное, по сравнению с другими девушками, увеличение САД (рис. 2Б) и вариабельности сердечного ритма (рис. ЗА).

У девушек с ВУЛТ, в отличие от девушек других групп, также наблюдалось более значительное усиление симпатических влияний в регуляции ритма сердца и продолжительное подавление парасимпатического тонуса, о чем свидетельствовали увеличение коэффициента корреляции АКФ R-R интервалов (рис. ЗБ) и уменьшение мощности спектра R-R интервалов в ВЧ диапазоне. Наименее выраженные изменения параметров гемодинамики при экзаменационном стрессе наблюдались у девушек с низким уровнем личностной тревожности (НУЛТ). Во время экзамена у этих девушек не отмечалось достоверных изменений АД (рис. 2Б), а увеличение ЧСС было менее значительным и продолжительным, чем у девушек с ВУЛТ (рис. 2А). При этом, у девушек с НУЛТ сдача экзамена не вызывала изменений показателей вегетативной регуляции сердечного ритма.

1 2 3 4 1 2 3 4

период экзамена период экзамена

Рис.3. Изменения стандартного отклонения (А) и коэффициента корреляции АКФ

интервалов (Б) при экзаменационном стрессе у девушек в зависимости от уровня

личностной тревожности (условные обозначения см.рис. 2)

У юношей уровень личностной тревожности оказывал модулирующее влияние только на стрессорные изменения ЧСС и ВСР. Так, у юношей с ВУЛТ,

в отличие от юношей в СУЛТ и НУЛТ, отмечалось повышение ЧСС (109% против 104% и 101% (Р<0,05), соответственно), а также более значительное понижение СО 11-11 интервалов (86% против 115% и 100% (Р<0,05), соответственно).

Поскольку у девушек уровень личностной тревожности оказывает более выраженное влияние на изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза при стрессе, то вполне очевидно, что наличие или отсутствие половых различий в стресс-реактивности ССС будет зависить от преобладания индивидов с тем или иным типом тревожности в конкретной экспериментальной группе. Действительно, как показали наши исследования, у девушек стресс-реактивность АД могла быть выше, чем у юношей (у испытуемых с ВУЛТ), однако абсолютные значения САД и ЧСС на всех этапах экзаменационного стресса у девушек были ниже (в группе студентов с ВУЛТ и НУЛТ), либо не отличались от таковых у юношей (в группе студентов с СУЛТ). При этом у девушек всех групп ВРС снижалась в меньшей степени, чем у юношей, отражая менее выраженную в женском организме симпатизацию сердечного ритма при эмоциональном стрессе. Независимо от уровня личностной тревожности, процессы нормализации ССС в постстрессорном периоде у девушек протекали быстрее, чем у юношей.

Полученные данные свидетельствуют о значительных половых различиях в чувствительности ССС к действию психоэмоциональных стрессов. В целом, у девушек отмечается более благоприятная динамика кардиоваскулярных реакций при стрессе и после его окончания. При этом, в женском организме изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза при стрессорных воздействиях имеют более дифференцированный характер, и в большей степени зависят от знака переживаемых эмоций и уровня личностной тревожности.

2. Половые особенности кардиоваскулярной сгресс-реактивиости и вегетативной регуляции у крыс

Результаты экспериментов на крысах выявили значительные половые

различия в чувствительности ССС к стрессориым воздействиям. Эти различия проявлялись в ситуациях умеренных стрессов и при патологических воздействиях, приводящих к развитию микроциркуляторных повреждений миокарда. Как и в исследованиях на людях, у женских особей наблюдался более благоприятный режим функционирования ССС во время стресса и после его окончания.

Исходные значения гемодинамических параметров у самок и самцов крыс в разных сериях экспериментов представлены в таблице. 2. Иммобилизация оказала существенное влияние на ССС, что проявлялось в развитии тахикардии и повышении ср.АД у животных обоего пола. При этом, несмотря на более значительное учащение сердечного ритма у самок (рис. 4А), амплитуда и продолжительность гипертензивных реакций у них были менее выражены, чем у самцов (рис. 4Б). После окончания стресса у самок, по сравнению с самцами, отмечалась более быстрая нормализация ЧСС до исходных уровней.

Таблица 2

Базальные значения гемодинамических параметров крыс в разных сериях экспериментов

Вид воздействия Пол ЧСС, ср.АД,

животных уд/мин мм рт.ст.

иммобилизация (бОмин) самки 353+8 А 132±5

самцы 405±8 130+4

введение атропина самки 375+8* 140+4

самцы 400+8 148+8

введение ацетилхолина самки 368+11 118+3

самцы 375±18 113+4

Введение пропранолола самки 354+5 135+3

самцы 377+8 139±6

Сильный акустический стресс самки 388+6 101±7

самцы 371+8 99+5

Примечание: д - Р<0.05 относительно самцов

Таким образом, наши данные показали, что у женских особей высокая стресс-реактивность ССС по показаниям ЧСС сочетается с быстрой

нормализацией гемодинамических параметров в постстрессорном периоде. Важным является тот факт, что, несмотря на более значительную у самок стресс-индуцируемую тахикардию, гипертензивные реакции у них носили менее выраженный и продолжительный характер, чем у самцов. Подобные особенности «женского» типа кардиоваскулярной стресс-реактивности, по мнению ряда авторов (Lawler, Wilcox, Anderson, 1995; Allen, Matthews, 1997), снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, индуцируемых стрессом. Напротив, чрезмерные и длительные гипертензивные реакции на стрессорные воздействия, характерные для «мужского» типа кардиоваскулярного реагирования, рассматриваются как предпосылки для развития сердечнососудистых патологий (Sesso et al., 2000; Thomas et al., 2001).

Остановимся на результатах экспериментов, подтверждающих данное положение. В ситуации тяжелого стресса у самцов крыс, по сравнению с самками, наблюдалось более значительное и продолжительное стрессорнос увеличение ЧСС (32 против 15%, Р<0,05). Наряду с тахикардией, у самцов при

кшшыеше

Рис.4. Изменения ЧСС (А) и АД (Б) у самок и самцов крыс при иммобилизационном

стрессе: * - Р<0,05 относительно исходного уровня; ▲ - Р<0,05 относительно самцов_

самки;___ самцы.

стрессе отмечались выраженные гипертензивные реакции, в то время как у самок достоверных изменений ср.АД не наблюдалось. Подобные соотношения между гемодипамическими параметрами у самцов свидетельствуют о стресс-индуцировакном угнетении чувствительности сердечного компонента

барорецептивного рефлекса (Ульянииский, 1994). Это неизбежно способствует прогрессирующему парастаишо АД и преимущественной реализации стрессорной реакции по гипертензивиому типу.

Полученные данные сопоставили с устойчивостью самок и самцов крыс к стресс-индуцированным повреждениям миокарда. Вызываемые тяжелым стрессом нарушения микроциркуляторного русла миокарда наблюдались у животных обоего пола сразу после его окончания, что выражалось в форме неравномерного полнокровия, дистопии и стаза в сосудах. В миокарде крыс отмечались дистрофические изменения кардиомиоцитов, развитие геморагических повреждений, а также переполнение сосудов кровью за счет увеличения количества функционирующих капилляров. У самок с наблюдалось менее значительное увеличение плотности функционирующих капилляров, чем у самцов (17,5±0,9 против 22,1±1,1, Р<0,01). Через 1 ч после окончания стресса дистрофические изменения в миокарде прогрессировали. Однако, у самок , по сравнению с самцами, общая площадь повреждений была в 1,7 раза меньше. Через сутки после окончания стресса у животных обоего пола появлялись очаги некротических клеток, которых у самок были почти в 2 раза меньше, чем у самцов.

Анализ вариабельности сигналов АД с применением спектрального метода выявил существенные половые различия в вегетативной регуляции ССС у крыс при тяжелом стрессе (табл. 3). Так, у животных обоего пола тяжелый стресс вызывал значительное снижение мощности спектра пульсовых интервалов в НЧ диапазоне (Р<0,05), что свидетельствовало о подавлении у пих симпатических влияний в регуляции АД. Уменьшение мощности спектра АД в НЧ диапазоне на фоне выраженной тахикардии также наблюдалось у животных с инфарктом миокарда (Houle, 1999) и у пациентов с ишемической болезнью сердца (Shusterman, 1998). Подобные изменения сердечного ритма и вариабельности АД рассматривают как признак пренапряжения и дезрегуляции вегетативных механизмов (Herd, 1991). Вместе с тем, только у самок при действии тяжелого

стресса отмечалось увеличение дисперсии пульсовых интервалов на 38% (Р<0,05) и спектра мощности пульсовых интервалов в ВЧ диапазоне на 135%

Таблица 3

Показатели вариабельности пульсовых интервалов у интактных крыс и крыс со стресс-индуцированными повреждениями миокарда

Период стресса Самки Самцы

Дисперсия пульсовых интервалов, мсек До стресса После стресса 6,3 ±1,2 8,7 ±1,2* 7,8 ± 1,9 6,7 + 1,5

Мощность спектра пульсовых интервалов в ВЧ диапазоне (х Ю-6), у.е. До стресса После стресса 1,02+0,06 2,35±0,05*У 0,74 ± 0,03 0,97 ± 0,02

Мощность спектра пульсовых интервалов в НЧ диапазоне (х Ю-6) у.е. До стресса После стресса 7,2 ± 1,7*У 0,83+0,03* 9,8 ± 1,2 2,7 + 0,05*

* - Р<0,05 относительно исходных значений; V - Р<0,05 относительно самцов

(Р<0,05). Данные изменения показателей вариабельности АД, свидетельствуют о компенсаторном повышении у самок, но не у самцов, активности парасимпатических механизмов регуляции, направленное на ограничение функциональных нарушений, вызванных стрессом.

Таким образом, результаты экспериментов на крысах выявили значительные половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости. Как и в исследованиях на людях, у самок крыс наблюдалась более благоприятная динамика показателей вегетативного гомеостаза при стрессе и после его отмены. При этом, «женский» тии кардиоваскулярной стресс-реактивности коррелировал с повышенной устойчивостью самок к стресс-индуцированным повреждениям миокарда.

Не подлежит сомнению, что различная у мужских и женских особей чувствительность ССС к действию стрессорных факторов определяется сложными системными механизмами, среди которых важную роль могут играть половые особенности вегетативной регуляции ССС. Для проверки данного предположения изучали кардиоваскулярные реакции самок и самцов крыс на иммобилизационный стресс в условиях блокады парасимпатического и симпатического отделов ВНС.

При введении М-холитюблокатора - атропина - у всех животных отмечалось длительное увеличение базалыхых значении ЧСС при отсутствии достоверных изменений со стороны ср.АД. У самок атропин вызывал более значительное (Р<0,05) учащение сердечного ритма, чем у самцов (рис. 5А). Блокада холинергических влияний сопровождалась повышением хронотропной чувствительности сердца самок, но не самцов, к стрессорному воздействию (рис. 5Б). Так, при иммобилизации у «атропинизированных» самок, по сравнению с шггактными самками, наблюдались более выраженное увеличение ЧСС (Р<0,05) и шпертензия (Р<0,05). В то время как у «атропинизированных» самцов чувствительность к стрессу по показаниям ЧСС не отличалась от таковой у интактных самцов. Величина стрессорного повышения ср.АД была одинаковой у «атропинизированных» крыс разного пола, но имела менее продолжительный характер у самок. Выраженное у самок увеличение ЧСС при введении атропина в состоянии покоя и при стрессе свидетельствуют о более значимой в жепском организме роли холинергических влияний в регуляции сердечного ритма.

Рис.5. Влияние атропина на ЧСС у самок и самцов крыс в условиях покоя (А) и при иммобилизации (Б) * - Р<0,05 относительно исходного уровня; А-Р<0,05 относительно самцов; _самки___самцы.

Введение р адреноблокатора- пропраполола- сопровождалось длительной брадикардией, выраженной в большей степени у самок крыс (Р<0,05) (рис. 6А). В условиях стресса подавляющий эффект пропраполола в отношении сердечного ритма был также более выражен у самок, чем у самцов. Так,

иммобилизация на фоне введения пропранолола сопровождалась у самок значительным замедлением сердечного ритма (Р<0,05), в то время как у самцов наблюдалось незначительное увеличение ЧСС (рис. 6Б). Следует отметить, что пропраполол не повлиял на стресс-индуцированное повышение ср. АД, которое, как известно, в большей степени опосредуется активацией ai адренорецепторов.

Таким образом, у самок чувствительность сердечного ритма к подавляющему эффекту пропранолола была выше, чем у самцов, что свидетельствует о более выраженном в женском организме влиянии симпатической системы на регуляцию ССС в условиях покоя и стресса.

Рис. 6. Влияние пропранолола на ЧСС у самок и самцов крыс в условиях покоя (А) я при иммобилизации (Б) * - Р<0,05 относительно исходного уровня; А-Р<0,05 относительно самцов; _самки;___самгщ.

Среди медиаторных систем мозга, контролирующих ВНС, особое место занимают моноамипергические нейротрапсмиггериые системы. Литературные данные свидетельствуют о значительных половых различиях в содержании и метаболизме моноаминов в мозге (De Vries, 1990), однако механизмы этих различий остаются малоизученными. В экспериментах на крысах изучали содержание эндогенного блокатора моноаминоксидазы Б - изатипа - в сыворотке крови и тканях крыс в покое и при кратковременной иммобилизации. У самцов базальные уровни изатина в мозге были ниже, чем у самок (8±1 против 27±5 нг/г, Р<0,05). Однако, в условиях кратковременного ЭС у самцов наблюдалось более значительное, по сравнению с самками, повышение содержания этого вещества в тканях мозга (186 против 74%,

Р<0,05), сердца (330 против 193%, Р<0,05) и сыворотке крови (378 против 235%, Р<0,01). Эти результаты свидетельствуют о том, что у самцов при стрессе нервные клетки мозга подвергаются воздействию болеее высоких концентраций изатина, чем у самок. Учитывая полученные данные, а также результаты ряда авторов, свидетельствующие о цитотоксических свойствах изатина (Сапе et al., 2000), нами были проведены эксперименты in vitro по изучению клеточных эффектов изатина на модели культуры человеческих дофаминергических нейронов SH-SY5Y. При инкубировании клеток в средах с возрастающей концентрацией изатина (0,1-400 мкМ) наблюдалось снижение адгезивных свойств нервных клеток, о чем свидетельствовало достоверное увеличение в средах числа «плавающих клеток» (Р<0,01). Анализ пролиферативного потенциала культур показал, что адгезивные клетки были жизнеспособны и сохраняли способность к делению, в то время «плавающие» клетки пе проявляли пролиферативной активности при инкубировании в среде, обогащенной ростовыми факторами. Изатин (50-400 мкМ) вызывал двойной цитотоксический эффект в отношении SH-SY5Y клеток в зависимости от концентрации и продолжительности воздействия. Инкубирование клеточных культур в средах с относительно низким содержанием изатина (50 мкМ) сопровождалось уменьшением пролиферативного потенциала клеток и увеличением численности апоптотических клеток (Р<0,05), в то время как в средах с высоким содержанием изатина (400 мкМ) наблюдалось увеличение нежизнеспособных клеток с признаками некроза (Р<0,05).

Таким образом, исследования in vivo свидетельствуют о более высоких стрессорных уровнях изатина в тканях и крови самцов крыс, а эксперименты in vitro показали, что изатин оказывает на нервные клетки антипролиферативный и цитотоксический эффекты. Вместе с тем, известно, что у мужских особей наблюдается пониженная устойчивость к стресс-индуцированным кардио- и цереброваскулярным повреждениям (Корнеева и др., 1991; Анищенко и др., 1992). Изложенные выше данные позволяют предположить, что пониженная устойчивость мужских особей к стресс-индуцированным повреждениям клеток

мозга и сердца может, в определенной степени, обеспечиваться более высокими в мужском организме стрессорными уровнями изатина, обладающими цитотоксическим эффектом.

3. Влияние половых гормонов на кардиоваскулярную стресс-реактивность у крыс

Исследования роли половых гормонов в обеспечении половых различий в чувствительности ССС к стрессам проводились на гонадэктомированных самках и самцах крыс. Дефицит половых гормонов вызывал значительные изменения в исходных и стрессорных показателях ССС у животных обоего пола. Так, у гонадэктомированных самок и самцов, по сравнению с интактными животными соответствующего пола, отмечались более высокие базальные значения ЧСС (самки - 387±4 против 338±3 уд/мин, Р<0,05; самцы - 375±6 против 331±3 уд/мин, Р<0,05). У самок дефицит половых гормонов вызывал также увеличение базальных значений ср.АД (126±5 против 118±2 мм рт.ст., Р<0,05).

При иммобилизационном стрессе амплитуда стрессорного увеличения ЧСС была меньше у гонадэктомированных животных, чем у интактных крыс (рис.7). Величина гипертензивных реакций не отличалась у гонадэктомированных и интактных самок, в то время как у гонадэктомированных самцов отмечалась тенденция к более высоким стрессорным значении ср.АД, по сравнению с интактными самцами.

Таким образом, дефицит половых гормонов приводил к дезрегуляции управления системы кровообращения у самок и самцов, что проявлялось в повышении базальных уровней ЧСС у животных обоего пола и АД у самок. В ситуации стресса отмечалось снижение реактивности сердечного ритма у гонадэктомированных животных обоего пола и повышение стрессорных уровней АД у самцов, что свидетельствует о дискоординации адаптационного ответа ССС на стресс. Эти факты позволяют сделать вывод о том, что мужские и женские половые гормоны участвуют в регуляции ССС, оказывая тормозящее влияние на ССС в состоянии покоя и активирующее влияние в условиях

стресса, обеспечивая адекватное повышение сердечного ритма при увеличении функциональной нагрузки на организм.

Анализ ССС реакций у гопадэктомированных животных в условиях блокады парасимпатических влияний выявил зависимость кардиоваскулярных эффектов половых гормонов от состояния холииергического статуса. Введение атропина вызывало у гонадзктомированных животных значительное повышение базальных значений ЧСС (самки - с 387±4 до 462±9 уд/мин, Р<0,01;

стуесс

ЧСС,% 1601 140 120 100 0

т * * * *

1.г.г. г, л* *

А.<

Л »

■'••Г--,--!..

## #

* . 1

О 1 5 10 20 40 60

100

0 1 5 10 20 40 60 70 100

Рис.7. Изменения ЧСС у интактных и гонадзктомированных самок (А) и самцов (Б) крыс при иммобилизационном стрессе: * - Р<0,05 относительно исходного уровня; # -Р<

0,05 относительно интактных животных соответствующего пола;_интактные самки;

_гонадэктомированные самки; _ _ интактные самцы;_ _ _гонадэктомированные самцы.

самцы - с 375±6 до 482±6 уд/мин, Р<0,01). У гонадзктомированных самок блокада парасимпатической нервной системы атропином вызывала менее выраженную тахикардию, по сравнению с интактными самками (рис. 8А), что свидетельствовало о подавлении у них холинергических влияний в регуляции сердечного ритма. Уровень тахикардии после введения атропина не отличался у гонадзктомированных и интактных самцов. Как следствие, у гонадзктомированных самцов блокада холинергических влияний вызывала более значительное учащение сердечного ритма, чем у гопадэктомированных самок (Р<0,05).

Блокада холинергической системы приводила к повышению базальных уровней ср.АД у гонадзктомированных животных обоего пола (самки - с 117±5 до 125±4 мм рт.ст., Р<0,05; самцы - с 114±6 до 127±3 мм рт.ст., Р<0,05). Однако, только у гопадэктомированных самцов вызываемая атропином

гипертензия была более значительней и продолжительной, чем у интактных самцов (рис. 8Б).

Как было показано ранее, введение атропина вызывало более значительное увеличение ЧСС у интактных самок, чем у самцов (рис. 5А). Гонадэктомия изменила это соотношение: реакция ЧСС на введение атропина была более значительной у самцов и сопровождалась появлением у них гипертензивных реакций. Таким образом, гонадэктомия, снижая чувствительность сердечного

чсс,%

ср.АД,%

120 115 110 105 100 95 0

0 1 5 10 20 304050 60 70 100

Т I..!..д.Л"' я*Л* *##*

/ 4.1 Г*1-ГI

1 х- ■..]

/Л Т т 1 Т

I- -I 1.1.1 Л л .т. л

"1.Т

0 1 5 10 20 30 405060 70 100

Рис. 8. Изменения ЧСС (А) у интактных и гонадэктомированных самок и АД (Б) у самцов крыс соответствующих групп под воздействием атропина: (условные обозн.см.рис.7)

компонента самок, но не самцов, к холинергической блокаде вызывала реверсию обычных соотношений в реакции на атропин, наблюдаемых у интактных животных.

В условиях холинергической блокады иммобилизационный стресс вызывал у гонадэктомированных самок увеличение ЧСС (140%, Р<0,05), которое не отличалось от такового у интактных самок. Напротив, у гонадэктомированных самцов отмечалась менее значительная тахикардия по сравнению с интактными самцами (135 и 148%, Р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении у них вклада холипергических влияний в регуляцию деятельности ССС при стрессе. Только в группе гонадэктомированных самок холинергическая блокада в условия стресса сопровождалась более значительными и продолжительными пшертензивными реакциями, чем у интактных самок.

Полученные результаты позволяют заключить, что модулирующие влияния эстрогенов и андрогеиов на ССС в условиях покоя и стресса М01ут опосредоваться через холинергический уровень регуляции. Дефицит эстрогенов снижает чувствительность хронотрогшой функции сердца к холинергическим влияниям в условиях покоя и усиливает сосудистый компонент в реакциях ССС на холинергическую блокаду в условиях стресса. Дефицит андрогенов снижает чувствительность хронотропной функции сердца к холинергическим влияниям при стрессе и увеличивает чувствительность сосудистого компонента к блокаде холинергических влияний в покое.

Опыты с гонадэктомией позволяют сделать вывод о том, что эстрогены в условиях покоя, а андрогены в условиях стресса усиливают чувствительность к отрицательным хронотропным влияниям парасимпатических нервов. Вместе с тем, эстрогены и андрогены уменьшают сосудистый компонент в реакциях на блокаду холинергических влияний в условиях покоя (самцы) и стресса (самки). Следовательно, мужские и женские половые гормоны могут выступать в качестве «ограничителей» активации ССС при стрессе в условиях доминирования симпатических влияний.

В опытах с неонатальной андрогенизацией изучали влияние половых гормонов в период половой дифференцировки мозга на формирование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности у взрослых крыс. У взрослых пеонаталыю апдрогенизированных (НеА) самок базальные значения ЧСС были ниже, а базальные уровни ср.АД - выше по сравнению с иптактными самками (ЧСС- 365+6 и 383±4 уд/мин., Р<0,05; ср.АД - 99±2 и 92±3 мм рт.ст., Р<0,05). Исходные значения гемодинамических параметров у НеА самок не отличались от таковых у иптактных самцов. Иммобилизационный стресс вызывал у НеА самок увеличение ЧСС и ср.АД, которое имело более выраженный характер, по сравнению с иптактными самками (Р<0,05) (рис. 9).

Следовательно, у маскулинизированных самок базальные значения гемодинамических параметров не отличались от таковых у мужских особей, а динамика кардиоваскулярных реакций при стрессе имела особенности

характерные для «мужского типа» стресс-реактивности. Эти данные

свидетельствуют о том, что различная у мужских и женских особей

чувствительность ССС к стрессам определяется не только уровнем половых

гормонов в периферической циркуляции у взрослых животных, но в

значительной степени детерминируется процессами половой дифференцировки

мозга в раннем онтогенезе.

А Б

О 1 5 10 20 30 60 70 120

Рис.9. Изменения ЧСС (А) и ср.АД (Б) у интактных самок, интактных самцов и НеА самок крыс при иммобилизационном стрессе. * - Р<0,05 относительно исходного уровня; А-Р<0,05 НеА самки относительно интактных самок.

4. Долговременные эффекты пренаталыюго стресса на сердечнососудистую систему взрослых крыс обоего пола

У потомков крыс, рожденных матерями, которые были подвергнуты

стрессу во время последнего триместра беременности, базальные гемодинамические параметры и чувствительность барорсфлекса не отличались от таковых у контрольных животных. Последствия пренатального стресса у взрослых крыс проявились при изучении динамики кардиоваскулярпых реакций на эмоциогенный стрессор. Так, у прснаталыю стрессированных (ПС) животных, по сравнению с контрольными, обнаружено более значительное и продолжительное увеличение САД (Р<0,05) (рис. 10) и вариабельности АД (Р<0,01) при кратковременной иммобилизации в пенале, а также повышенные значения САД (Р<0,05) и ДАД (Р<0,05) в восстановительном периоде. Изменения ЧСС при стрессе и после его окончания также имели более продолжительный характер у ПС крыс.

Выявлено качественное своеобразие кардиоваскулярпых эффектов ПС у особей разного пола. У взрослых ПС самок, по сравнению с ПС самцами,

наблюдалось более продолжительное стрессорное увеличение САД, а также затягивание восстановительных процессов по показаниям САД и вариабельности сердечного ритма. Таким образом, пренатальный стресс изменяя кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого вызывал реверсию обычных соотношений в реакциях ССС на стресс, наблюдаемых у интактных самок и самцов крыс.

САД,% 125120-11& № 1С&

да

95-ЯУ

85-

стресс

восстановление

10 20 30 40 50 60

О 10 20 30 40 50 60

□ - контрольные крысы; ■ - ПС крысы

Рис.10. Изменения САД во время стресса и после его окончания у контрольных и ПС самок (А) и самцов (Б) крыс: * - Р<0,05 относительно исходного уровня: ° - Р<0,001; • -Р<0,05 относительно контрольных крыс.

У ПС крыс повышенная кардиоваскулярная стресс-реактивность сочеталась с более высокой чувствительностью артериальных сосудов брыжейки к нейропептиду У (НПУ) (Р<0,05) (рис. 11 А) и иейрогенной высокочастотной стимуляции (Р<0,01) (рис. 11Б), в то время как чувствительность к адренергическим агонистам и вазодилататорам не отличалась от таковой у контрольных животных.

В наших исследованиях с использованием метода ПЦР в реальном времени впервые были выявлены более высокие уровни экспрессии гена, кодирующего рецептор НПУ У] в надпочечниках ПС крыс (контрольные самки - 1,23±0,08; ПС самки -1,96±0,12, Р<0,01; контрольные самцы - 0,42 ± 0,04; ПС самцы - 0,61±0,04. Р<0,01). Следует отметить, что независимо от пренатального воздействия, у всех самок крыс наблюдались более высокие (Р<0,001) уровни мРНК НПУ У] рецепторов в надпочечниках. Можно предположить, что

повышенная чувствительность артерий к НПУ, наряду с увеличенной экспрессией периферических НПУ У] рецепторов, представляют потенциальные механизмы модифицирующего действия пренатального стресса на реактивность ССС у взрослого потомства.

170 160 150 140 130 120 " 110 " 100 0

мН/мм

-12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 1.08 I» 1нпу1 Iм]

4 8 12 16 20 24 28 32 Частота, Гц

Рис.11. Зависимость сократимости артерии брыжейки от концентрации НПУ (А) и частоты электрического раздражения (Б): * - Р<0,05 относительно контрольных крыс; ш -контрольные крысы; • - ПС крысы.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что воздействие стрессорных факторов в раннем онтогенезе вызывает необратимые изменения в стресс-реактивности кардиоваскулярной системы у взрослого потомства крыс и оказывает модифицирующие влиния на половые особенности кардиоваскулярной стресс реактивности. Эти данные, наряду с результатами, полученными в опытах с пеопатальной гидрогенизацией, позволяют предполагать, что формирование механизмов кардиоваскулярной стресс-реактивности и половых особенностей ее проявления закладываются в раннем онтогенезе, совпадающем с половой дифференцировкой мозга, и зависит от внешних и внутренних влияний, которым подвергается организм во время критических периодов индивидуального развития.

ВЫВОДЫ

1. В исследованиях на людях выявлены значительные половые различия в реакциях ССС па стрессорные воздействия. У девушек, несмотря на повышенные в ряде опытов значения ЧСС, показатели АД никогда не превышают таковые у юношей в покое и при стрессе. В пострессорном

периоде у девушек отмечается более быстрая нормализация параметров гемодинамики.

2. Половые различия в стресс-реактивности ССС в значительной степени обеспечиваются за счет различной у юношей и девушек роли психоэмоциональных факторов в реализации стрессорных реакций. У девушек, по сравнению с юношами, знак переживаемых эмоций и уровень личностной тревожности оказывают более выраженное влияние на динамику гемодинамических параметров и показателей вегетативного гомеостаза в ситуации психоэмоциональных стрессов.

3. У крыс динамика кардноваскулярных реакций на различные стрессоры имеет те же половые особенности, которые отмечаются у людей. Несмотря на более высокий уровень тахикардии при стрессе, у самок амплитуда стрессорного повышения АД меньше, а скорость нормализации гемодинамических параметров выше, чем у самцов.

4. У самок крыс более благоприятная динамика реакций ССС при стрессорных воздействиях коррелирует с повышенной у них стресс-устойчивостью. В ситуации тяжелого стресса у самок крыс наблюдаются менее значительные по амплитуде и продолжительности кардиоваскуляриыс реакции, что сочетается с менее выраженными у них морфологическими и функциональными нарушениями миокарда.

5. Важным фактором, определяющим половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности, являются половые особенности вегетативных механизмов регуляции. В опытах с использованием блокаторов парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы выявлены более существенные у самок крыс, по сравнению с самцами, изменения базальных и стрессорных значений гемодинамических параметров. Это свидетельствует о более значимой роли холинергических и

адренергических механизмов в регуляции сердечного ритма в женском организме в покое и при стрессе.

6. Выявлены половые различия в регуляции метаболизма катехоламинов у крыс. Повышенные в мужском организме стрессорные уровни изатина, обладающего антипролиферативными и цитотоксическими свойствами, создают предпосылки для пониженной у мужских особей устойчивости клеток мозга и сердца к стресс-индуцированным повреждениям.

7. Женские и мужские половые гормоны оказывают модулирующие влияния на деятельность ССС в покое и при стрессе. Дефицит женских и мужских половых гормонов приводит к ухудшению адаптационных способностей ССС, что проявляется в повышении базальных значений ЧСС (самки и самцы) и АД (самки), снижении реактивности сердечного ритма на стрессорное воздействие (самки и самцы), повышении стрессорных уровней АД (самцы).

8. Модулирующие влияния половых гормонов на активность ССС в значительной степени опосредуются через холипергический уровень регуляции. Эстрогены в условиях покоя и андрогены в условиях стресса усиливают отрицательные хронотропные эффекты парасимпатических нервов и уменьшают сосудистый компонент в реакциях ССС на блокаду холинергических влияний в условиях покоя (самцы) и стресса (самки).

9. Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности в значительной степени определяются программирующим влиянием половых гормонов в период половой дифференцировки мозга. У взрослых неонатально андрогенизировакных самок базальные значения гемодинамических параметров не отличаются от таковых у мужских особей, а динамика кардиоваскулярных реакций при стрессе имеет особенности характерные для «мужского типа» стресс-реактивности.

10. Воздействие стресса в раннем онтогенезе вызывает долговременные изменения в ССС, программируя повышенную кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс. У пренатально

стрессированных животных отмечается более значительное повышение АД и его вариабельности при стрессе, а также более высокие постстрессорные значения АД и сердечного ритма.

11, Пренатальный стресс оказывает более выраженное влияние на чувствительность ССС самок крыс, приводя к реверсии обычных соотношений в кардноваскулярной стресс-реактивности, наблюдаемых у интактных животных. У препаталызо стрессированных самок крыс, по сравнению с самцами, наблюдается более значительное повышение АД и его вариабельности во время стресса, что сочетается с замедленной у них постстрессорной нормализацией ЧСС.

12. Повышешгая кардиоваскулярная реактивность пренатально стрессированных крыс обеспечивается в значительной мере за счет более высокой у них чувствительности кровеносных сосудов к вазоконстрикторным эффектам НПУ и экспресии гена периферических рецепторов НПУ У1.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ (* - публикации в печатных изданиях Перечня ВАК РФ)

1. *Игошева, Н.Б. Половые различия в стресс-реактивности у бодрствующих и анестезированных крыс при хирургическом стрессе / Т.Г. Апищенко, Н.Б. Игошева// Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - №1.-С.26-28.

2. *Игошсва, Н.Б. Половые различия адренокортикалыюй чувствительности и устойчивости к цереброваскулярным повреждениям у крыс при сильном стрессе / Т.Г. Анищенко, Г.Е. Брилль, Т.П. Романова, Н.Б. Игошева // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - №10.-С.351-353.

3. Игошева, Н.Б. Нормированная энтропия в оценке половых особенностей кардиоваскулярных реакций на стрессорные воздействия / Т.Г.Анищенко, Н. Б.Игошева, О.Н. Хохлова // Прикладная нелинейная динамика. - 1997.- Т.5.- N 1 -С.81-92.

4. Igosheva, N.B. Nonlinear dynamics applied to the study of cardiovascular effects of stress / N.B. Igosheva, T.G. Anishchcnko ¡1 Bulletin of the American Physical Society. - 1998,- V.43.- N1. - P.330

5. Igosheva N.B. Sex differences in cardiovascular stress-reactivity and stressresistance in the rat / T.G. Anishchenko, G.E. Brill, T.P. Romanova, N.B. Igosheva, L.N Shorina // Abstracts of III International Congress of Pathophysiology.-Finland, 1998.- P.29.

6. Igosheva, N.B. Normalized entropy to the study of cardiovascular stress-reactivity in humans and rats / N.B. Igosheva, T.G. Anishchenko, Yakusheva, T.A. О. V. Glushkovskaya-Semyachkina //"Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий XX-XXI": тез.докл.- Москва, 1999. - С.313

7. Игошева, Н.Б. Половые особенности реакций сердечно-сосудистой системы белых крыс на введение холино- и бета-адреноблокаторов / Т.Г. Анищснко, О.В. Глушковская-Семячкина, Н.Б. Игошева // сб. тр. участников Всеросс. конференции к 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова. - Санкт-Петербург, 1999.-С.79.

8. Igosheva, N. Sex-dependent effect of atropine on glucocorticoid and cardiovascular stress-responses in rats / T.G. Anishchenko, O.V. Glushkovskaya-Semyachkina, L.N. Shorina, N.B. Igosheva //"Genetics and Developmental Psychoneurocndocrinology: abstracts of International Symposium. -Novosibirsk, 1999.-P.15.

9. Igosheva, N.B. Physiological and nonlinear dynamics methods in the evaluation of cardiovascular stress responses in human subjects and rats / N.B. Igosheva, T.G. Anishchenko, T.Y. Yakusheva, O.V. Glushkovskaya-Semyachkina // II FEPS Congres: abstracts- Czech Republic, 1999.-P.S79.

10. Игошева, Н.Б. Применение методов нелинейной динамики к анализу изменений кровяного давления у крыс в услових нормы и патологии / Н.Б. Игошева, Н.Б. Янсон, А.Г. Баланов, Т.П. Романова, О.В. Глушковская-Семячкина, Т.Г. Анищенко, B.C. Анищенко, Г.Е. Бриль //"Медицина и охрана здоровья -99": тез.докл. Междунар.Симпозиума - Тюмень, - 1999.-С.134.

ll.Igosheva, N.B. Dynamics of blood pressure in normotensive rats under rest conditions and after stress i N.B. Igosheva, N.B. Janson, A.G.Balanov, O.V Glushkovskaya-Semyachkina, T.G.Anishchenko, V.S Anishchenko // International Conference on Stochastic and Chaotic Dynamics in the Lakes: abstracts - UK, 1999.-P.57.

12. Igosheva N.B. Dynamics of blood pressure in normotensive rats under rest conditions and after stress 1 N.B. Igosheva, N.B. Janson, A.G.Balanov, O.V Glushkovskaya-Semyachkina, T.G.Anishchenko, V.S Anishchenko // Proceedings of the meeting "Stochaos: Stochastic and Chaotic Dynamics in the Lakes". -Woodbury, 2000.- P.168-175.

13.*Игошева, Н.Б. Сравнительный анализ методов классификации состояний сердечно-сосудистой системы при стрессе / B.C. Анищенко, Н.Б. Игошева, А.Н. Павлов, И.А. Хованов, Т.А. Якушева // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2000.- № 2.- С.24-37.

14. Igosheva N.B. Synchronization of cardiorhythm by weak external forcing / V.S. Anishchenko, A.G. Balanov, N.B. Janson, N.B. Igosheva, G.V Bordyugov // Discreet Dynamics in Nature and Society. - 2000,- № 4,- C. 201-207.

15. Igosheva, N.B. Entrainment between heart rate and weak nonivasive forcing / V.S. Anishchenko, A.G. Balanov, N.B. Janson, N.B Igosheva, G.V Bordyugov // International Journal of Bifurcation and Chaos. - 2000,- V.10.- № 10.- P.2339-2348.

16. Игошева Н.Б. Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности и их механизмы / Т.Г. Анищенко, Н.Б. Игошева, Л.Н. Шорина, Т.А. Якушева, О.В. Глушковская-Семячкина, Д.С. Леонтьев, О.А.Климова // Доклады Российской академии Естественных наук, 2000.-вып. 2,- Саратов: Сарат.гос.тех.ун-т.- N 2,- С. 104-112.

17. Игошева, Н.Б Половые различия в глюкокортикоидной и кардиоваскулярной реактивности к стрессорным воздействиям в условиях блокады холинергической системы / О.В.Глушковская-Семячкина, Т.Г.

Анищеико, Н.Б. Игошева, JI.H. Шорина // Естественные науки. - 2000.-Т 2,-С.99-105.

18.Игошева, Н.Б. Исследование кардиоваскулярных эффектов стресса в зависимости от пола и психоэмоционального статуса испытуемых. Физиологические и математические подходы / Н.Б. Игошева, Т.А. Якушева, О.А. Климова // Международный форум по проблемам науки, техники и образования: тез. докл. - Москва, 2000.-Т.2.-С.84-85.

19.Igosheva, N. Effect of gender and level of personal anxiety on cardiovascular responsiveness to psychological stressors / N. Igosheva, T. Anishchenko, O. Klimova, T. Yakusheva // III World Congress on Stress: abstracts- Dublin, 2000.-P.19

20. Igosheva, N. Gender differences in cardiovascular responsiveness to stress and their mechanisms / O.V. Glushkovskaya-Semyachkina, T.G. Anishchenko, N. Igosheva, L.N. Shorina // III World Congress on Stress: abstracts- Dublin, 2000.-P.19

21. Игошева Н.Б. Исследование кардиоваскулярных эффектов стресса в зависимости от пола и психоэмоционального статуса испытуемых. Физиологические и математические подходы / О.А. Климова, Н.Б. Игошева // "Нелинейные дни в Саратове для молодых -2000»: сб. тр. участников научной школы-конференции. - Саратов: "Колледж", 2000 - С. 157-160.

22. Игошева Н.Б. Исследование половых особенностей кардиоваскулярной чувствительности к обзидану в условиях покоя и стресса с применением методов нелинейной динамики / Т.Г. Апищенко, О.В Глушковская-Семчкина, Н.Б Игошева // Нейроэндокринология -2000: сб. тр. участников V Всеросс. конф. - Санкт-Петербург, 2000. -С.10-11.

23. Igosheva, N.B. Mechanisms underlying gender differential in predisposition to cardiovascular diseases / N.B. Igosheva, T.G. Anishenko, G.E. Brill, T.P. Romanova, L.N Shorina // Women, Heart Disease and Stroke: abstracts of I International Conference - Canada, 2000,- P.36

24. *Igosheva, N. Normalized entropy applied to the analysis of interindividual and gender-related differences in cardiovascular effects of stress / T. Anishchenko, N. Igosheva, T.Yakusheva, O.Glushkovskaya-Semyachkina, 0. Khokhlova // European Journal of Applied Physiology.- 2001,- V. 85.-P.287-298.

25. Igosheva, N.B. Sex differences in diurnal variations in corticosterone responses to emotional stressors in rats / N.B. Igosheva, T,G. Anishchenko //"Stress: neural, endocrine and molecular studies": -London:Taylor&Francis, 2001. - P.67-70.

26. Игошева, Н.Б. Исследование кардиоваскулярных эффектов стресса с учетом пола и психоэмоционального состояния испытуемых / Н.Б. Игошева, Т.А. Якушева, О.А. Климова // "Математика, Компьютеры, Образование": сб. тр. Всеросс. конф. - Пущино, 2001,- С.283.

27.Igosheva, N. Cardiovascular reactivity to stress: The effect of gender and personality states / O. Klimova, N.Igosheva, T. Yakusheva // XI European meeting on hypertension: abstracts- Milan, 2001.-P.S40

28. Игошева, Н.Б. Реакции сердечно-сосудистой системы самок и самцов белых крыс на иммобилизационный стресс в условиях атропинизации / Т.Г. Анищенко, О.В. Глушковская, Н.Б. Игошева // Известия Саратовского государственного университета.-Саратов:СГУ, 2001.-С.76-79.

29. *Igosheva N.B. Comparative analysis of methods for classifying the cardiovascular system's states under stress / V.S. Anishchenko, N.B. Igosheva, A.N. Pavlov, A. Khovanov, T.A. Yakusheva // Crit Rev Biomed Eng. - 2001.- №

29.- P.462-81.

30. Игошева, Н.Б. Методы нелинейной динамики в исследовании реакций сердечно-сосудистой системы на экзаменационный стресс у юношей и девушек / Н.Б. Игошева, Т.Г. Анищенко, Т.А Якущева // Известия Саратовского государственного университета. - Саратов:СГУ, 2001.-С.83-88.

31. Igosheva, N. Effect of prenatal stress on cardiovascular responses to stress in adult rats / N. Igosheva, V. Glover, T. Anishchenko, O. Klimova / IV World Congress on Stress: abstracts - Edinburgh, 2003,- P.256.

32. Игошева, Н.Б. Влияние половых гормонов на кардиоваскулярную активность крыс в условиях покоя и стресса / Т.Г. Анищенко, О.А. Климова, Н.Б. Игошева // Эколого-Биологические проблемы Волжского региона и Северного Прикаспия: сб. тр. участников V Всероссийской науч. конф. -Астрахань, 2002.-С.93-95.

33. Igosheva, N. Effects of stress and gender on isatin levels in rat serum and tissues / N. Igosheva, V. Glover, S. Matta // V International Congress of Neuroendocrinology: abstracts- Bristol, 2002.- P. 141.

34. *Игошева Н.Б. Реакция частотных составляющих сердечного ритма на периодические возмущения / В.И. Гриднев, Е.В. Котельникова, А.А. Моржаков, Н.Б.Игошева, П.Я. Довгалевский // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2002.1.-С. 4-12.

35. *Igosheva, N. Effects of external periodic perturbations on short term heart rate variability in healthy subjects and ischemic heart disease patients / N. Igosheva, V. Gridnev, E. Kotelnikova, P. Dovgalevsky // Int J Cardiol. - 2003- V. 90.-P.91-106.

36. Igosheva, N. Cardiovascular effects of prenatal stress in the rat / N. Igosheva, V. Glover, T.G. Anishchenko, O.N Klimova // II World Congress on Fetal Origins of Adult Disease: abstracts.- Brighton, 2003.-P. 17A.

37. Игошева Н.Б. Нормированная энтропия в оценке кардиоваскулярных реакций на различные воздействия у особей разного пола / О.А. Климова, М.А Семенова, Т.Г. Анищепко, Н.Б. Игошева // Прикладная нелинейная динамика,- 2003,- № 2,- T.l 1.-С.108-114.

38. Igosheva, N.B. Indices of cardiorespiratory synchronization from rat blood pressure data / N.B. Janson, N.B. Igosheva, A.G. Balanov, O.G. Glushkovskaya-Semyachkina, T.G. Anishchenko, P.V.E. McClintock // Прикладная нелинейная динамика. - 2003,- № 3,- T.l 1.-C.120-131.

39. Igosheva N. Effect of neonatal androgenization of female rat on cardiovascular stress-reactivity in adult female / O. Klimova, T. Anishchenko, N. Igosheva, Y. Fetisova // III FEPS Congress: abstracts. - Nice, 2003. -P. 118.

40. Igosheva, N. The role of gonadal hormones in cardiovascular responsivity to atropine in normal and stressed male and female rats / 0. Klimova, T. Anishchenko, N. Igosheva II XIII European Meeting on Hypertension: abstracts. -Milan, 2003. P. S243.

41. Igosheva, N. Cardiovascular effects of prenatal stress in the rats / N Igosheva, O. Klimova, T. Anishchenko, V. Glover // II World Congress on fetal origins of adult disease: abstracts. Brighton, 2002,- P.17A.

42. *Igosheva, N. Effect of acute stress and gender on isatin in rat tissues and plasma / N. Igosheva, S. Matta, V .Glover // Physiol Behav.-2004.- V.80.-P 665668.

43. *Igosheva, N. Prenatal stress alters cardiovascular responses in adult rats / N. Igosheva, O. Klimova, T. Anishchenko, V. Glover // J Physiol.-2004.- V.557.-P.273-285.

44. *Igosheva, N. Cardiovascular and endocrine responses to cutaneous electrical stimulation after fentanyl in the ovine fetus / R.P. Smith, S.L. Miller, N. Igosheva, D.M. Peebles, V. Glover, G. Jenkin, M.A. Hanson, N.M. Fisk // Am J Obstet Gynecol.-2004.-V. 90.-P.836-842.

45. Igosheva, N. Maternal stress in pregnancy may affect the cardiovascular system of the child /N. Igosheva, V. Glover// Physiol News.-2004.- V. 56,- P.36-37.

46. Igosheva, N. Isatin- endogenous monoamine oxidase inhibitor: role in stress and cell death / N. Igosheva, C. Lorz, E. O'Conner, V. Glover, H. Mehmet // V International Congress on Stress: abstracts. - London, 2004.-P.134.

47. *Igosheva, N. Isatin, an endogenous monoamine oxidase inhibitor, triggers a dose- and time-dependent switch from apoptosis to necrosis in human neuroblastoma cells / N. Igosheva, C. Lorz, E. O'Conner, V. Glover, H. Mehmet // Neurochem Int.-2005.- V.47.-P.216-224.

48. *Igosheva, N. Isatin: role in stress and anxiety / A. Medvedev, N. Igosheva, M. Crumcyrolle-Aria, V. Glover// Stress.-2005.- V.8.-P. 175-183.

49. Igosheva, N. Programming of cardiovascular function: differential effects of pre- and post-natal maternal stress / N.Igosheva, P.Taylor, L. Poston, V. Glover /7

Ill International Congress on Developmental Programming of Adult Disease. :abstracts. -Toronto, 2005.-P.245.

50. *Igosheva N. Prenatal stress in the rat results in increased blood pressure responsiveness to stress and enhanced arterial reactivity to NPY in adulthood / N. Igosheva, P. Taylor, L. Poston, V. Glover // J Physiol.-2007.- V.582.-P.665-674.

Игошева Наталия Борисовна

Роль физиологических и средовых факторов з обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных. Автореф. дисс. на соискание ученой степени доктора биологических наук. Подписано в печать 14.01.2010. Заказ № 1033 Тираж 120 экз. Усл. печ. л. 2

Типография "Новый ветер", 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д.113

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Игошева, Наталия Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к стрессорным воздействиям

1.2 Влияние половых гормонов на состояние сердечно-сосудистой системы

1.3 Половые особенности вегетативных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы

1.4 Роль средовых факторов в обеспечении половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности

ГЛАВА 2 64 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика исследований на людях

2.2 Общая характеристика исследований на животных

2.3 Методы исследования системы кровообращения 68 2.3.1 Математические методы анализа вариабельности ритма сердца

2.4 Физиологические методы

2.5 Биохимические методы

2.6 Методы молекулярной и клеточной биологии

2.7 Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА

РЕАКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ЮНОШЕЙ И ДЕВУШЕК НА СТРЕССОРНЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА СТРЕССА И

ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ИСПЫТУЕМЫХ

3.1 Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности при действии стрессорных факторов разной модальности

3.1.1 Кардиоваскулярные реакции у юношей и девушек при шумовом воздействии

3.1.2 Кардиоваскулярные реакции у юношей и девушек при умственном стрессе

3.1.3 Кардиоваскулярные реакции у юношей и девушек при выполнении арифметических задач на фоне шума

3.1.4 Кардиоваскулярные реакции у юношей и девушек при экзаменационном стрессе

3.2 Влияние знака эмоционального состояния на кардиоваскулярную реактивность и показатели вегетативного гомеостаза при экзаменационном стрессе у юношей и девушек

3.2.1 Реакции сердечно-сосудистой системы у юношей и девушек, неудовлетворённых результатами экзамена

3.2.2 Реакции сердечно-сосудистой системы у юношей и девушек, удовлетворённых результатами экзамена

3.3 Влияние уровня личностной тревожности на кардиоваскулярную реактивность и показатели вегетативного гомеостаза при экзаменационном стрессе у юношей и девушек

3.3.1 Изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза у девушек при экзаменационном стрессе в зависимости от уровня личностной тревожности

3.3.2 Изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза у юношей при экзаменационном стрессе в зависимости от уровня личностной тревожности

3.3.3 Влияние пола на изменения показателей гемодинамики и вегетативной регуляции сердечного ритма у студентов с различным уровнем личностной тревожности при экзаменационном стрессе

ГЛАВА

ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ И ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У КРЫС

4.1 Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности при эмоционально-болевом стрессе у крыс

4.2 Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности при тяжелом стрессе у крыс

4.3 Кардиоваскулярные реакции при эмоционально-болевом стрессе в условиях блокады парасимпатического отдела вегетативной нервной системы у самок и самцов крыс

4.4 Кардиоваскулярные реакции при эмоционально-болевом стресс в условиях блокады симпатического отдела вегетативной нервной системы у самок и самцов крыс

4.5 Исследование метаболизма биогенных аминов в крови и тканях самок и самцов крыс в условиях покоя и эмоционального стресса

ГЛАВА

ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА КАРДИОВАСКУЛЯРНУЮ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТЬ У САМОК И САМЦОВ КРЫС

5.1 Влияние фазы полового цикла на базальные гемодинамические параметры и чувствительность к эмоционально-болевому стрессу у самок крыс

5.2 Кардиоваскулярные реакции при эмоционально-болевом стрессе у интактных и гонадэктомированных самок и самцов крыс

5.3 Роль холинергических механизмов в обеспечении кардиоваскулярных эффектов половых гормонов в покое и при эмоционально-болевом стрессе у самок и самцов крыс

5.4 Влияния половых гормонов в раннем онтогенезе на формирование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности у взрослых крыс

ГЛАВА

ДОЛГОВРЕМЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕНАТАЛЬНОГО

СТРЕССА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

ВЗРОСЛЫХ КРЫС ОБОЕГО ПОЛА

6.1 Влияние стресса на морфологические показатели беременных самок крыс и новорожденного потомства

6.2 Влияние пренатального стресса на системные показатели гемодинамики и чувствительность барорефлекса у взрослого потомства крыс обоего пола

6.3 Влияние пренатального стресса на кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс обоего пола

6.4 Сосудистые механизмы, обеспечивающие повышенную кардиоваскулярную чувствительность к стрессу у пренатально стрессированных крыс обоего пола

6.5 Гормональные и молекулярные механизмы, обеспечивающие повышенную кардиоваскулярную чувствительность к стрессу у пренатально стрессированных крыс обоего пола

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль физиологических и средовых факторов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных"

Нарастающее загрязнение окружающей среды, индустриализация и ухудшение здоровья человека относятся к числу наиболее актуальных проблем физиологии (Агаджанян, 2000; Казначеев и др. 2002; Казначеев, 2007). Наряду с ухудшением экологической обстановки отмечается значительный рост стрессогенности современной жизни. Нарастающая урбанизация, информационные перегрузки, дефицит времени, являясь неотъемлемыми атрибутами современного общества, способствуют развитию эмоциональных стрессорных состояний (Федоров, 1997; Казначеев, Непомнящих, 2000; Судаков, 2004). Мобилизация важнейших систем организма при этом призвана обеспечить поддержание его гомеостаза и адаптацию к воздействующим факторам. Однако, постоянно действующие многочисленные стрессорные ситуации приводят к срыву адаптационных механизмов организма и появлению группы патологических процессов, объединяемых термином «болезни цивилизации» (Зикмунд, 1987). Стрессогенные нарушения функций сердечно-сосудистой системы (ССС) являются одной из ведущих причин смертности в современном обществе (Чазов, 2000; Оганов, Масленникова, 2000; Оганов, 2002; Rozansky, et al, 2005), причем, как свидетельствуют данные медицинской статистики, мужчины по сравнению с женщинами, обладают повышенной склонностью к сердечно-сосудистым заболеваниям (Оганов, 2000, 2002; European Society of Hypertension, 2003). Вследствие этого в цивилизованных странах отмечается резкое увеличение разницы в продолжительности жизни мужчин и женщин, что составляет важную социальную и медицинскую проблему.

Нарушения адаптивных возможностей ССС в условиях нарастающей стрессогенности современной жизни, выраженные в большей степени среди мужской субпопуляции, по сравнению с женской, диктуют необходимость проведения углубленного сравнительного исследования механизмов, обеспечивающих половые различия в устойчивости ССС к повреждающему действию стресса. В исследованиях на людях и животных показано, что половые различия в кардиоваскулярной стресс-устойчивости могут в значительной степени обеспечиваться за счет разной у мужских и женских особей чувствительности ССС к стрессу (Анищенко и др., 2000; Stoney, Davis, Matthews 1987; Lawler, Wilcox, Anderson, 1995). Однако механизмы половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности изучены крайне недостаточно. Между тем, исследования, выполненные на особях мужского пола, выявили положительные корреляции между чувствительностью ССС к стрессам и индивидуальными особенностями вегетативных (Горбунова, 2000) и центральных механизмов регуляции ССС (Ульянинский, 1994; Федоров, 1997; Судаков, 1998), а также типом психоэмоциональной реактивности (Харитонова и др., 2000). Можно предположить, что половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности могут в значительной мере обеспечиваться за счет тех же механизмов, которые определяют индивидуальные различия в чувствительности ССС к стрессам.

Исследование механизмов, детерминирующих половые различия кардиоваскулярной чувствительности к стрессам, предполагает комплексный анализ факторов, которые играют ключевую роль в формировании чувствительности организма к стрессорным воздействиям. В их число входят как генетически детерминированные, так и внешние средовые факторы, воздействующие на организм в разные периоды его развития. Половые различия в предрасположенности к ССС заболеваниям объясняют кардиопротекторным действием женских половых гормонов в пременопаузальном периоде (Мамбетова и др., 2000; Dubey, Jackson, 2001). Однако литературные данные относительно возможного модулирующего влияния половых гормонов на кардиоваскулярную чувствительность к стрессам малочисленны и носят противоречивый характер.

В последние годы в зарубежной и отечественной литературе отмечается значительный интерес к проблеме внутриутробного и раннего постнатального программирования психосоматических нарушений в зрелом возрасте (Резников и др., 2004; Weinstock, 2001; McMillen, Robinson, 2005). Показано, что средовые стрессы, действующие в критические периоды онтогенеза, оказывают долговременные и зависимые от пола влияния на нейрогуморальную стресс-реактивность у взрослого потомства (Reznikov et al., 2001; McCormick et al., 1995). В тоже время вопрос о том, в какой степени пренатальный стресс (ПС) может модифицировать реактивность ССС у взрослых особей, остается неизученным.

Выдвигается гипотеза о том, что разная у мужских и женских организмов чувствительность ССС к стрессорным воздействиям может в значительной мере быть обусловлена половыми особенностями вегетативных механизмов регуляции, а также разной у полов ролью психоэмоциональных факторов в реализации кардиоваскулярных и вегетативных реакций на стресс. Половые гормоны играют принципиальную роль в обеспечении половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности. В раннем онтогенезе у крыс половые гормоны оказывают программирующие влияния на процессы половой дифференцировки мозга, детерминируя «мужской» или «женский» тип стресс-реактивности ССС. У взрослых животных модулирующие влияния эстрогенов и андрогенов осуществляются через вегетативный уровень регуляции и направлены на ограничение кардиоваскулярной активности в условиях покоя и стресса. Эндогенные (половые гормоны) и средовые (стресс) факторы, действующие на организм в критические периоды развития, оказывают программирующее влияние на развитие ССС и имеют решающее значение в формировании половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам.

Методологическую основу данного исследования составили научные положения о половых различиях в свойствах адаптивных механизмов (Анищенко, 1989, 1991), положения об нейрохимических и нейрогуморальных основах индивидуальной реактивности и устойчивости ССС к стрессорным воздействиям (Судаков, 1981), а также концепция о длительной модификации стрессорной реактивности воздействиями в пренатальном онтогенезе (Науменко и др., 1990; Резников и др., 2004).

Исследование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости предполагает использование разнообразных стрессорных воздействий, близких к средовым ситуациям и адекватных социобиологическим особенностям человека. В современном мегаполисе, где проживает 70% населения развитых стран, человек подвергается сочетанному воздействию неблагоприятных экологических факторов и психоэмоциональных нагрузок, обусловленных ускорением темпа жизни и производства (Реймерс, 1994; Агаджанян, Баевский, Барсенева, 2000; Афонин, 2003). Поскольку при действии стресс-факторов человек и животные отвечают главным образом отрицательными эмоциональными реакциями (Судаков, 2004), адекватными моделями средовых стрессов являются такие воздействия, где доминируют отрицательные эмоции. В то же время, реальная картина взаимодействия организма и среды будет неполной без учета последствий длительных и тяжелых стрессорных ситуаций, что делает необходимым применение в эксперименте и моделей патологических стрессов, вызывающих максимальную мобилизацию адаптационных резервов целого организма, и ССС в частности.

Вышеизложенное определило цели и задачи наших исследований.

Цель исследования - изучить половые особенности процессов стресса и адаптации ССС человека и животных к разнообразным стрессорным воздействиям, провести анализ факторов, детерминирующих половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучить закономерности функционального реагирования ССС юношей и девушек на стрессоры разной модальности с использованием физиологических и математических подходов.

3. Исследовать половые особенности вегетативных механизмов регуляции системы кровообращения, изучив базальные и стрессорные показатели гемодинамики у самок и самцов крыс в условиях фармакологической блокады адренергических и холинергических влияний на ССС.

4. Оценить с учетом полового фактора характер взаимосвязи между стресс-реактивностью и стресс-устойчивостью ССС, изучив половые особенности кардиоваскулярной чувствительности и устойчивости к стресс-индуцированным повреждениям миокарда у крыс.

5. Определить роль половых гормонов в обеспечении половых различий в функционировании ССС, изучив базальные и стрессорные показатели гемодинамики у интактных, гонадэктомированных крыс обоего пола, а также у неонатально андрогенизированных самок крыс.

Научная новизна. В исследованиях на людях и крысах впервые проведено систематическое изучение половых особенностей чувствительности ССС к разнообразным по силе и продолжительности стрессорам. Полученные данные свидетельствуют о более благоприятной динамике стрессорных реакций ССС у женских особей, по сравнению с мужскими. В исследованиях на людях впервые было показано, что у девушек реакции ССС и их вегетативная регуляция при эмоциональном стрессе зависят в большей степени от таких психоэмоциональных факторов, как знак эмоционального возбуждения и личностная тревожность.

В исследованиях на крысах впервые было показано, что ССС система самок более чувствительна к блокаде адренергических и холинергических влияний в состоянии покоя и при стрессе. Получены оригинальные данные о возможности моделирования на животных половых различий в устойчивости ССС к стресс-индуцированным повреждениям. Впервые выявлены половые различия в регуляции метаболизма биогенных аминов при стрессе: у самцов стрессорные уровни эндогенного блокатора моноаминоксидазы Б - изатина -в крови и тканях сердца и мозга были значительно выше, чем у самок. Эти данные, наряду с обнаруженными в экспериментах in vitro цитотоксическими эффектами изатина в отношении нервных клеток, позволяют предположить, что пониженная у мужских особей устойчивость клеток мозга и сердца к стресс-индуцированным повреждениям может обеспечиваться более высокими в мужском организме стрессорными уровнями изатина.

Впервые проведены систематические исследования роли половых гормонов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной активности в состоянии покоя и при стрессе. В экспериментах на гонадэктомированных крысах обоего пола выявлены модулирующие влияния половых гормонов на ССС, которые в значительной степени опосредуются через холинергический уровень регуляции. Новыми являются данные о влиянии половых гормонов в период половой дифференцировки мозга на формирование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности. Впервые показано, что стресс в раннем онтогенезе приводит к значительным и необратимым изменениям в чувствительности ССС к стрессорам у взрослого потомства и оказывает модифицирующие влияния на половые особенности кардиоваскулярной стресс реактивности.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Благоприятная стрессорная динамика кардиоваскулярных реакций в сочетании с высокой скоростью восстановительных процессов обуславливают более эффективную в женском организме адаптацию ССС к психоэмоциональным стрессорным воздействиям.

2. Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека обеспечиваются разной у мужчин и женщин ролью психоэмоциональных факторов в реализации стрессорных реакций. У женщин изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза при стрессорных воздействиях имеют более дифференцированный характер, и в большей степени зависят от психоэмоционального статуса и знака переживаемых эмоций.

3. Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности у крыс опосредуются через вегетативные механизмы регуляции, за счет более выраженных в женском организме модулирующих влияний симпатической и парасимпатической систем на сердечный ритм в покое и при действии стресс-факторов.

4. Половые гормоны играют принципиальную роль в обеспечении половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности. В раннем онтогенезе у крыс половые гормоны оказывают программирующие влияния на процессы половой дифференцировки мозга, детерминируя «мужской» или «женский» тип стресс-реактивности ССС. У взрослых животных модулирующие влияния эстрогенов и андрогенов осуществляются через вегетативный уровень регуляции и направлены на ограничение базальной и стресс-индуцированной активности системы кровообращения.

5. Стрессоры, действующие в раннем онтогенезе, оказывают долговременные и зависимые от пола влияния на кардиоваскулярную стресс-реактивность, вызывают морфофункциональные изменения в нейропептидергических механизмах регуляции ССС.

Научно-практическая значимость работы. В итоге проведенного исследования сформулированы новые представления о базисных механизмах половых различий в реакциях ССС на стресеорные воздействия, об особенностях их эндогенной регуляции и зависимости от внешних и внутренних факторов в разные периоды индивидуального развития организма. Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности проявляются в экспериментах на животных и людях и обеспечиваются половыми особенностями вегетативных механизмов регуляции, а также разной у мужских и женских особей ролью психоэмоциональных факторов в реализации кардиоваскулярных реакций и вегетативной регуляции ритма сердца при стрессорных воздействиях. Обнаруженные факты представляют несомненную важность для понимания механизмов, детерминирующих разную у мужских и женских особей чувствительность ССС к стресс-факторам и устойчивость к заболеваниям стрессорного генеза.

Полученные данные о значительных половых различиях в чувствительности к фармакологическим кардиотропным препаратам, служат основанием для рекомендации дифференцированного подхода к женскому и мужскому организму при испытании лекарственных средств, а также при проведении лечебных мероприятий. Установлено, что женские и мужские половые гормоны оказывают кардиопротективный эффект в условиях покоя и при стрессе, а их дефицит приводит к ухудшению адаптационных возможностей ССС у особей обоего пола. Эти данные могут быть полезны при профилактике и лечении возрастных кардиоваскулярных нарушений посредством гормональной заместительной терапии. Изучение состояния ССС и нейроэндокринной функции взрослых животных, матери которых испытывали стресс во время беременности, представляет несомненную важность для практической медицины. Исследование этой проблемы актуально для обоснования параметров здорового образа жизни беременных женщин, а также поиска путей ранней диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация работы. Материалы исследования были доложены и обсуждены на отечественных и международных научных конференциях:

Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 1999), Международном симпозиуме, посвященному Е.В. Науменко (Новосибирск, 1999), Всероссийской конференции «Нелинейные Дни в Саратове для молодых - 2000» (г.Саратов, 2000), 5 Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2000» (Санкт-Петербург, 2000), 10th European Meeting on Hypertension (Goteborg, 2000), 3rd International Congress on Stress (Dublin 2000), 11th European Meeting on Hypertension (Milan 2001), II Российской конференции молодых учёных России "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2001), 5th International Congress of Neuroendocrinology (Bristol 2002), 4th World Congress on Stress (Edinburgh 2002), Международной конференции "Индивидуальные различия в поведении и физиологии"(Эриче 2003), 13th European Meeting on Hypertension» (Milan 2003), 2nd International conference on «Developmental origins of adult diseases» (Brighton 2003) , 5th International congress on Stress (London 2004), 3rd International conference on «Developmental origins of adult diseases» (Toronto, 2005), Meeting of The Physiological Society & FEPS (Bristol 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ, в том числе рекомендованных ВАК РФ -13.

Декларация личного участия автора. Экспериментальные исследования выполнялись автором лично, либо при его непосредственном участии в коллективных работах (Проект Минобразования России - РД 021.4.261 и Программа «Фундаментальные исследования и высшее образование»). В совместных публикациях вклад автора составил 50-90%.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 296 страницах текста, содержит введение, 6 глав, заключение, выводы и библиографический список, включающий 133 отечественных и 336 иностранных источника. Работа иллюстрирована 65 рисунками и 19 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Игошева, Наталия Борисовна

выводы

1. В исследованиях на людях выявлены значительные половые различия в реакциях ССС на стрессорные воздействия. У девушек, несмотря на повышенные в ряде опытов значения ЧСС, показатели АД никогда не превышают таковые у юношей в покое и при стрессе. В пост-стрессорном периоде у девушек отмечается более быстрая нормализация параметров гемодинамики.

2. Половые различия в стресс-реактивности ССС в значительной степени обеспечиваются за счет различной у юношей и девушек роли психоэмоциональных факторов в реализации стрессорных реакций. У девушек, по сравнению с юношами, знак переживаемых эмоций и уровень личностной тревожности оказывают более выраженное влияние на динамику гемодинамических параметров и показателей вегетативного гомеостаза при психоэмоциональных стрессах.

3. У крыс динамика кардиоваскулярных реакций на различные стрессоры имеет те же половые особенности, которые отмечаются у людей. Несмотря на более высокий уровень тахикардии при стрессе, у самок амплитуда стрессорного повышения АД меньше, а скорость нормализации гемодинамических параметров выше, чем у самцов.

4. У самок крыс более благоприятная динамика реакций ССС при стрессорных воздействиях коррелирует с повышенной стресс-устойчивостью. В ситуации тяжелого стресса у самок крыс наблюдаются менее значительные по амплитуде и продолжительности кардиоваскулярные реакции, что сочетается с менее выраженными морфологическими и функциональными нарушениями миокарда.

Выявлены половые различия в регуляции метаболизма катехоламинов у крыс. Повышенные в мужском организме стрессорные уровни изатина, обладающего антипролиферативными и цитотоксическими свойствами, создают предпосылки для пониженной у мужских особей устойчивости клеток мозга и сердца к стресс-индуцированным повреждениям.

Женские и мужские половые гормоны оказывают модулирующие влияния на деятельность ССС в покое и при стрессе. Дефицит женских и мужских половых гормонов приводит к ухудшению адаптационных способностей ССС, что проявляется в повышении базальных значений ЧСС (самки и самцы) и АД (самки), снижении реактивности сердечного ритма на стрессорное воздействие (самки и самцы), повышении стрессорных уровней АД (самцы). Модулирующие влияния половых гормонов на активность ССС в значительной степени опосредуются через холинергический уровень регуляции. Эстрогены в условиях покоя и андрогены при стрессе усиливают отрицательные хронотропные эффекты парасимпатических нервов и уменьшают сосудистый компонент в реакциях ССС на блокаду холинергических влияний в условиях покоя (самцы) и при стрессе (самки).

Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности в значительной степени определяются программирующим влиянием половых гормонов в период половой дифференцировки мозга. У взрослых неонатапьно андрогенизированных самок базальные значения гемодинамических параметров не отличаются от таковых у мужских особей, а динамика кардиоваскулярных реакций при стрессе имеет особенности характерные для «мужского типа» стресс-реактивности.

10. Воздействие стресс-факторов в раннем онтогенезе вызывает долговременные изменения в ССС, программируя повышенную кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс. У пренатально стрессированных животных отмечается более значительное повышение АД и его вариабельности при стрессе, а также более высокие пост-стрессорные значения АД и сердечного ритма.

11. Пренатальный стресс оказывает более выраженное влияние на чувствительность ССС самок крыс, приводя к реверсии обычных соотношений в кардиоваскулярной стресс-реактивности, наблюдаемых у интактных животных. У пренатально стрессированных самок крыс, по сравнению с самцами, наблюдается более значительное повышение АД и его вариабельности во время стресса, что сочетается с замедленной постстрессорной нормализацией ЧСС.

12. Повышенная кардиоваскулярная реактивность пренатально стрессированных крыс обеспечивается в значительной мере за счет более высокой чувствительности кровеносных сосудов к вазоконстрикторным эффектам НПУ и экспрессии гена периферических рецепторов НПУ Уь

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В начале 21 века сердечно-сосудистая патология остаются основной причиной заболеваемости и смертности в индустриально развитых странах в том числе и в России, где от них ежегодно умирает примерно 1 млн. 200 тыс человек, что составляет около 55% общей смертности (Агеев и Др.з 200Ф Чазов и др., 2008). В числе причин, приводящих к увеличению заболеваемости ССС, выделяют высокий уровень психоэмоционального стресса, связанного с ростом негативных социальных и экологических факторов, сопутствующих урбанизации (Судаков, 1995; Чазов, 2000) Психоэмоциональное напряжение, хронический стресс и «являются таким же, а может быть, и в большей степени, фактором риска сердечнососудистых заболеваний, как курение, дислипидемия и др.» (Чазов, 2006) Многие исследователи склоны считать, что повышенный риск возникновения заболеваний системы кровообращения имеют те индивиды, у которых отмечаются более значительные по величине и продолжительности кардиоваскулярные реакции на стресс (Treiber et al., 2003; Waldstein et al 2004). При этом известно, что в группе лиц молодого и зрелого возраста сердечно-сосудистая патология возникает чаще у мужчин, и их половая принадлежность признана самостоятельным фактором риска (Оганов, 2002* European Scociety of Hypertension 2003). Есть основание полагать, что половые различия в адаптивных возможностях системы кровообращения могут быть обусловлены половой спецификой кардиоваскулярной стресс-реактивности (Анищенко и др., 2000; Girdler et al., 1990; Zukowska-Grojec et al., 1991; Fichera, Andreassi, 2000). Однако, следует признать, что несмотря на интенсивное экспериментальное и клиническое изучение механизмов половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стрессустойчивости, многие аспекты этой проблемы оцениваются неоднозначно: требуют уточнения вопросы взаимоотношения гемодинамических и негемодинамических факторов, в числе последних — вегетативных и психоэмоциональных механизмов. Данное обстоятельство является, на наш взгляд, одной из основных причин отсутствия в настоящее время дифференцированных подходов к разработке эффективных способов влияния на формирование и профилактику вредных последствий стрессов у мужчин и женщин. Увеличение стрессогенности современной жизни, продолжающийся рост болезней системы кровообращения, повышенная склонность мужчин к этим патологиям, обуславливают необходимость поиска оптимизации защитных реакций, что предполагает углубленное исследование механизмов, обеспечивающих разную у женских и мужских особей чувствительность ССС к стрессам и, в конечном счете, разную заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Согласно современным представлениям, ССС с ее многоуровневой регуляцией представляет собой функциональную систему, где конечным результатом деятельности является обеспечение заданного уровня функционирования целостного организма, которому должен соответствовать и эквивалентный уровень функционирования аппарата кровообращения (Анохин, 1980; Судаков, 2004). Она одной из первых вовлекается в компенсаторно- приспособительную деятельность организма. При этом течение генерализованной реакции может варьировать, особенно в отношении вовлечения в процесс межсистемных связей целостного организма. Известно, что изменения гемодинамики при стрессе обусловлены как изменениями МОК, так и ОПС, что является основой для классификации типов гемодинамического обеспечения стрессорного увеличения АД (Яковлев, Карлов, 1992; Gregg, Matyas, James, 2002; Kline et al., 2002). Основным механизмом повышении АД у индивидов с «сосудистым» типом гемодинамического реагирования является ОПС при незначительных изменениях СВ и ЧСС. Для «сердечного типа» характерно увеличение ЧСС,

УО и снижения ОПС. Уменьшение ОПС в данном случае ограничивает гипертензию и способствует более быстрой нормализации гемодинамики после окончания стресса (Федоров, 1997; Herd, 1991). Для первого типа более характерны особенности стрессорной реакции, для второго - адаптационной. В исследованиях на людях и животных показано, что «сосудистый» тип реагирования ассоциируется с нарушениями механизмов эндотелий-зависимой вазодилатации (Knuepfer et al., 1993; Muller et al., 2001) и предрасположенностью к возникновению артериальной гипертензии (Marrero et al., 1997).

В связи с этими данными большой теоретический и практический интерес представляет проведенный нами сравнительный анализ кардиоваскулярных реакций у юношей и девушек в ситуации разнообразных стрессорных воздействий. Результаты исследований, выполненных на людях, свидетельствуют о том, что реактивность ССС определяется полом испытуемого и видом стресса. Так, слабый шумовой стресс, не влияя на ЧСС, сопровождался нестабильными и кратковременными изменениями САД. Достоверное увеличение ЧСС и АД наблюдалось при более сильных психоэмоциональных воздействиях - решении задач в условиях дефицита времени, умственном напряжении в сочетании с шумом и во время сдачи экзамена. Амплитуда увеличения ЧСС и АД была практически одинаковой при умственных стрессах, однако длительность стрессорных изменений гемодинамики увеличивалась по мере нарастания эмоционального напряжения. Наиболее продолжительные кардиоваскулярные реакции наблюдались у всех испытуемых при экзаменационном стрессе.

Важно отметить, что у девушек, несмотря на повышенные в ряде экспериментов значения ЧСС, показатели АД никогда не превышали таковые у юношей в покое и при стрессе. В пост-стрессорном периоде у девушек отмечается более быстрая нормализация показателей гемодинамики. Подобные закономерности соответствуют результатам других авторов (Демидов, 1990; Eiff, 1990; Sgoifo et al., 2003) и могут обеспечиваться более активным включением в женском организме периферического звена регуляции АД (Демидов, 1990; Girdler et. al., 1990). В данных исследованиях нами не были выявлены половые различия в реактивности АД на лабораторные стрессоры, что не соответствует существующим литературным данным о повышенной стресс-реактивности АД у юношей (Rose et al., 2004; Loft et al., 2007). Рассматривая противоречивые данные о половых различиях в изменении АД при психоэмоциональных стрессах, ряд авторов считает, что реакции АД следует объективно оценивать с учетом изменений параметров системной гемодинамики. Показано, что изменения ОПС и СВ позволяют более дифференцировано оценить тип кардиоваскулярной реактивности, чем изменения АД. Так в исследованиях Girdler et al. (1990), Gregg, Matyas, James, (2002), Farag et al., (2006), как и в наших экспериментах, величина стрессорного увеличения АД не отличалась у юношей и девушек. Однако, проведенный этими авторами анализ изменений ОПС и СВ выявил значительные половые различия в кардиогемодинамических механизмах стресс-индуцированного повышения АД. У юношей повышение АД обеспечивалось в основном за счет повышения ОПС, а у девушек - за счет увеличения ЧСС на фоне пониженного ОПС. Очевидно, что мужские и женские особи используют различные компоненты ССС чтобы достичь гомеостаза: активация «сердечного компонента» является характерной особенностью женского типа реагирования, в то время как в мужском организме отмечается преимущественная активация «сосудистого» компонента (Allen, Matthes, 1997; Traustadottir, Bosch, Matt 2003; Farag et al., 2006). Оба типа кардиогемодинамического реагирования на стресс являются адекватными для обеспечения усиленного кровоснабжения тканей организма в ответ на действие стрессорного стимула. Однако в условиях хронических или повторяющихся стрессов особенности мужского и женского типа кардиоваскулярной стресс-реактивности могут приводить к различным последствиям. Чрезмерные и длительные гипертензивные реакции на психоэмоциональные воздействия, отмеченные у мужчин, считаются предпосылкой для развития гипертонии, коронарных болезней сердца, инфаркта миокарда (Sesso et al., 2000; Thomas et al., 2001).

Обсуждая полученные результаты подчеркнем, что далеко не все исследователи пришли к заключению о повышенной сосудистой стресс-реактивности у мужчин. Так, Lawler et al., (2001) отмечают более значительное у женщин, по сравнению с мужчинами, повышение АД и ОПС при психоэмоциональных стрессах. Вместе с тем в исследованиях Carrillo et al., (2001), Kelly et al., (2004) не были выявлены половые различия в стрессорных показателях ССС. Как можно объяснить столь противоречивые данные?

Хорошо известно, что характер изменений ССС при эмоциональных стрессах в значительной степени определяется функциональной организацией целостной эмоциональной реакции и адаптационным значением ее вегетативных компонентов. Центральная организация эмоциональных и кардиоваскулярных реакций, значение в их реализации структур гипоталамуса и лимбической системы предопределяют неразрывную связь аппарата эмоций и системы регуляции ССС (Судаков, 1987; Федоров, 1997; Симонов, 2004). Большинство исследователей связывают индивидуальные различия в стрессорных изменениях системной гемодинамики с особенностями эмоционального отношения к действующему стрессорному воздействию и типом психоэмоционального реагирования (Стрелец, Голикова, 2001; Roberti, 2003; Sgofio et al., 2005). Вполне возможно, что существуют половые особенности эмоциональной реактивности и типа взаимосвязи между соматовисцеральными и психологическими коррелятами стрессорной реакции, которые определяют половые различия в стрессорной динамике ССС реакции. Для проверки роли эмоционального компонента в реализации кардиоваскулярных реакций у юношей и девушек исследовали половые особенности стресс-реактивности в зависимости от знака переживаемого эмоционального состояния, формирующегося как результат соответствия или несоответствия реального и предполагаемого результата сдачи экзамена (Анохин, 1980).

Проведенный анализ реакций ССС и вегетативного гомеостаза у студентов во время экзаменационного стресса выявил достоверное влияние знака переживаемого эмоционального состояния на кардиоваскулярную реактивность у девушек. Действительно, у подавляющего большинства девушек, удовлетворенных результатами экзамена, отмечалась повышенная кардиоваскулярная стресс-реактивность с преобладанием кардиосимпатикотонии, в то время как среди девушек, неудовлетворенных результатами экзамена, наблюдались как симпатикотонический, так и ваготонический типы вегетативного реагирования и умеренные изменения гемодинамических показателей во время экзаменационного стресса. В отличие от девушек, у юношей знак эмоционального состояния не оказывал достоверного влияния на стресс-реактивность ССС и состояние вегетативных механизмов регуляции.

Следовательно, характер переживаемых эмоции при стрессе играет роль модулятора кардиоваскулярной стресс-реактивности только у девушек. В силу этого половые различия в реакциях ССС на психоэмоциональные стрессорные ситуации не являются постоянными, но определяются характером переживаемых женщинами эмоций. Важно отметить, что у всех девушек, независимо от знака переживаемых эмоций, наблюдалась более благоприятная стрессорная динамика кардиоваскулярных реакций. Проведенные исследования показали, что уровень личностной тревожности также является важным модифицирующим фактором половых различий в реакциях ССС на стресс. У девушек, по сравнению с юношами, уровень личностной тревожности оказывал более выраженное влияние на кардиоваскулярную стресс-реактивность и вегетативные механизмы регуляции. Среди девушек, наиболее чувствительными к воздействию эмоционального стресса, вызванного сдачей экзамена, оказались студентки с ВУЛТ. У этих девушек во время наиболее эмоционально-напряженных этапов экзамена отмечались самые высокие абсолютные значения ЧСС и наиболее значительное увеличение АД и ВРС, сопровождающееся продолжительным подавлением тонуса парасимпатического отдела ВНС и повышением активности симпатического отдела ВНС. У юношей уровень личностной тревожности оказывал модулирующее влияние только на стрессорные изменения ЧСС и ВСР: наиболее выраженные изменения этих показателей отмечались у высокотревожных юношей.

Поскольку у девушек уровень личностной тревожности оказывает более выраженное влияние на изменения ССС и вегетативных механизмов регуляции при стрессе, то вполне очевидно, что наличие или отсутствие половых различий в стресс-реактивности ССС будет зависеть от преобладания индивидов с тем или иным типом тревожности в конкретной экспериментальной группе. Действительно, как показали наши исследования, у девушек стресс-реактивность АД могла быть выше, чем у юношей (у испытуемых с ВУЛТ), однако абсолютные значения САД и ЧСС на всех этапах экзаменационного стресса у девушек были ниже (в группе студентов с ВУЛТ и НУЛТ), либо не отличались от таковых у юношей (в группе студентов с СУЛТ). При этом у девушек всех групп ВРС снижалась в меньшей степени, чем у юношей, отражая менее выраженную в женском организме симпатизацию сердечного ритма при эмоциональном стрессе. Независимо от уровня личностной тревожности, процессы нормализации ССС в постстрессорном периоде у девушек протекали быстрее, чем у юношей. В исследованиях ряда авторов также было показано, что у женщин, по сравнению с мужчинами, отрицательные эмоции (Lavoi et al., 2001, Schmaus et al., 2008), настроение (Moya-albiol et al., 2001) и чувство одиночества (Steptoe et al., 2004) оказывают более значительное модулирующее влияние на кардиоваскулярную стресс-реактивность. Полученные нами данные, несомненно, отражают половые особенности эмоционального реагирования (Ведяев, 1983; Анищенко, Игошева, 1992; Kelly et al., 2008), и свидетельствуют о существовании различного для каждого пола паттерна ассоциаций между кардиоваскулярными и эмоциональными компонентами стрессорной реакции, которые могут быть детерминированы анатомо-физиологическими особенностями мозга представителей каждого пола (Cosgrove, Mazure, Staley, 2007; Palanza, 2001). Так, повышенную эмоциональную реактивность женщин, проявляющуюся в экспериментальных условиях (Lepore et al., 2000, Schmaus et al., 2008) и в реальных жизненных ситуациях (Bryant, Harvey, 2003), связывают с высокой активностью лимбической системы, которая является ключевой эмоциогенной структурой мозга (Симонов, 2004). В исследованиях ряда авторов также были выявлены половые различия нейротрансмиттерных систем, касающиеся распределения нейронов, нервных волокон, рецепторов, уровня и оборота нейромедиаторов в моноаминергических системах мозга (De Vries, 1990), холинергических ферментов, пептидергических нейронов и нейропептидных рецепторов (Alexander et al., 1991). Учитывая важную роль адренергических и холинергических механизмов при формировании отрицательных эмоциональных состояний и их сердечно-сосудистых проявлений (Судаков, 1987), можно полагать, что различная у мужчин и женщин психоэмоциональная реактивность, а также характер связи между эмоциональными и сердечно-сосудистыми компонентами стрессорной реакции, в определенной степени определяются половыми особенностями в балансе этих нейротрансмиттерных систем.

Следовательно, к числу механизмов, обеспечивающих половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека, можно отнести, как показали наши исследования, половые особенности психоэмоциональной реактивности. В женском организме, по сравнению с мужским, знак переживаемого эмоционального состояния, а также уровень личностной тревожности играют более значимую роль в реализации стрессорных реакций ССС, что создает условия для более точных и дифференцированных ответов на психоэмоциональные воздействия в женском организме.

Обсуждая основные результаты исследования, подчеркнем, что анализ кардиоваскулярных и вегетативных реакций человека в состоянии эмоционального напряжения сложен по ряду причин. К ним относятся высокая степень индивидуальности эмоциональных реакций разных людей в ответ на один и тот же стимул, а также очевидные этические и методические ограничения при работе с людьми. Кроме того, некоторые из принципиальных вопросов клеточных и молекулярных механизмов кардиоваскулярной регуляции стресса могут быть решены только в опытах на животных. В наших ранних исследованиях была показана возможность воспроизведения на крысах половых различий в устойчивости к цереброваскулярной патологии, типичной для человека (Анищенко и др., 1992), что свидетельствует об общебиологическом характере этого явления и позволяет расширить исследования механизмов кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости, включив изучение гормональных и метаболических сдвигов при стрессе.

Результаты настоящих исследований на крысах показали, что динамика кардиоваскулярных ответов на различные стрессы имеет те же половые особенности, которые отмечались у людей. Эти особенности заключаются в том, что у женских особей, несмотря на более высокий уровень тахикардии при ЭБС, увеличение АД было менее значительным, чем у самцов. Сравнивая стрессорную динамику кардиоваскулярных реакций у самок и самцов крыс важно отметить, что у мужских особей, наряду с большей амплитудой реакций АД отмечаются и более продолжительные стресс-индуцированные изменения этого показателя, что свидетельствует о затягивании восстановительных процессов в ССС. Более продолжительные у мужских особей процессы нормализации гемодинамических параметров в пост-стрессорном периоде отмечались и другими исследователями (Girdler et al., 1990, Zukowska-Grojec et al., 1991; Matthews et al., 2001). Подобная динамика пост-стрессорных реакций ССС у самцов может быть связана с более продолжительными в мужском организме нейрогормональными изменениями. Действительно, у мужских особей после окончания стрессорного воздействия отмечаются повышенные концентрации кортикостерона (Анищенко, 1991) и КА (Ross et al., 2001; Geelen et al., 2002). Затягивание стрессорных реакций у самцов пролонгирует неблагоприятный для сердца и сосудов режим работы в условиях одновременного повышения уровней ГК и КА, обладающих взаимоусиливающим эффектом в отношении сердечной мышцы, что считается одной из ведущих причин в развитии сердечной патологии (Меерсон, 1993; Судаков, 1998). Кроме того, продолжительное воздействие ГК гормонов на клетки сосудов может приводить к развитию гипертензии, за счет увеличения поступления натрия и кальция в гладкомышечные клетки сосудов (Kornel, 1993), а также повышения сосудистой чувствительности к ангиотензиногену II и эндотелину (Provencher et al., 1995).

По мнению ряда авторов, одним из главных преимуществ кардиоваскулярного обеспечения в женском организме является преобладание у них периферического звена регуляции за счет снижения ОПС (Ведяев, 1990, Демидов, 1990). Более выраженная у самок стресс-индуцированная активация эндотелиальных клеток сосудов наряду с повышенными уровнями оксида азота, являются потенциальными механизмами, которые ограничивают сосудистые сократительные реакции на циркулирующие КА, что способствует более быстрой нормализации АД у женских особей (Junior, Cordellini, 2007).

Таким образом, в женском организме наблюдается оптимальный режим функционирования ССС в условиях стресса, что обеспечивает эффективную адаптацию системы кровообращения к стрессорным воздействиям. «Женский тип» гемодинамического реагирования на стресс характеризуется умеренными и кратковременными изменениями АД. Мужской организм реагирует на стресс максимальной мобилизацией аппарата кровообращения, и в отличие от женских особей, в условиях эмоционально-стрессорного напряжения у них отмечаются более продолжительные изменения гемодинамики. Эти различия, наряду с пониженными у женщин базальными уровнями АД, по мнению ряда авторов, снижают у них риск сердечно-сосудистых заболеваний, индуцируемых стрессами (Stoney, Davis, Matthews, 1987; Girdler et al, 1990; Steptoe et al., 1996).

Остановимся на результатах экспериментов, подтверждающих данное положение. В ситуации тяжелого стресса, у самцов крыс, по сравнению с самками, наблюдались более значительные и продолжительные гипертензивные реакции в сочетании с выраженной тахикардией. Подобные соотношения между гемодинамическими параметрами у самцов свидетельствуют о стресс-индуцированном угнетении чувствительности сердечного компонента барорецептивного рефлекса (Ульянинский, 1994). Это неизбежно способствует прогрессирующему нарастанию АД и преимущественной реализации стрессорной реакции по гипертензивному типу. Напротив, менее выраженная реакция по сердечному компоненту у самок может быть объяснена рефлекторными механизмами саморегуляции кровообращения и сдерживанием развития гипертензии за счет относительного торможения ЧСС. При этом самки оказались более устойчивыми к стресс-индуцированным повреждениям микроциркуляторного русла миокарда, и у них отмечались менее выраженные дистрофические и некротические повреждения кардиомиоцитов, чем у самцов.

Как показано в работах Федорова, (1991), Меерсона, (1993), Судакова, (1998), ключевым звеном в механизмах нарушения состояния миокарда при эмоциональном стрессе считается разбалансированность вегетативных центров регуляции кровообращения. Для физиологических реакций характерны реципрокные взаимоотношения вегетативных механизмов регуляции. Анализ симпатических и парасимпатических влияний в условиях умеренного эмоционального стресса приводит к выводу об одновременном, синергическом участии обоих отделов ВНС в реализации стрессорной тахикардии. Активация СНС рассматривается как пластический ответ на стресс в рамках адаптационной реакции, но в условиях длительного и выраженного воздействия стрессорного фактора утрачивает свой адаптационный эффект. Показано, что гиперактивность симпатических центров регуляции, возрастание симпатических влияний на миокард в условиях постепенно нарастающего повреждающего действия адреналина, приводят к нарушениям коронарного кровообращения, состояния энергетики и микроструктур кардиомиоцитов. Вместе с тем, в условиях тяжелых и продолжительных стрессов может происходить истощение функциональных и резервных возможностей СНС, что сопровождается извращением синокаротидных рефлексов, нарушением связей между центральными, афферентными и эфферентными компонентами этой системы.

Использованные нами спектральные методы оценки вариабельности пульсовых интервалов позволили выявить существенные половые различия в вегетативной регуляции ССС у крыс при тяжелом стрессе. У животных обоего пола на фоне выраженной тахикардии происходило снижение мощности спектра пульсовых интервалов в НЧ диапазоне, что свидетельствовало о подавлении у них симпатических влияний в регуляции ССС. Уменьшение мощности спектра R-R интервалов в НЧ диапазоне на фоне выраженной тахикардии также наблюдалось у животных с инфарктом миокарда (Houle, Billman, 1999) и у пациентов с ишемической болезнью сердца (Shusterman et al., 1998), что, по мнению ряда авторов (Горбунова, 2000; Herd, 1991), отражает срыв вегетативных механизмов регуляции. Вместе с тем, только у самок в ситуации тяжелого стресса отмечалось увеличение дисперсии и спектра мощности пульсовых интервалов в ВЧ диапазоне, что свидетельствовало о компенсаторном повышение у самок, но не у самцов, активности парасимпатических механизмов регуляции, направленных на ограничение функциональных нарушений, вызванных стрессом.

В наших исследованиях с использованием фармакологических подходов были расширены и дополнены данные о половых особенностях вегетативных механизмов регуляции. У самок, по сравнению с самцами, блокада холинергических механизмов атропином сопровождалась более значительным учащение сердечного ритма в состоянии покоя и при стрессе. Эти данные, наряду с повышенной чувствительностью самок к кардиоингибирующим эффектам ацетилхолина (Глушковская-Семячкина, Анищенко, 2001), свидетельствуют о более значимой в женском организме роли холинергических влияний в регуляции сердечного ритма. Половые различия в холинергических влияниях на ССС в значительной мере могут быть обусловлены половыми особенностями активности периферических и центральных структур ПСНС (Loy, Sheldon, 1980; Kaufman, Vadasz, Lajtha, 1988). Очевидно, что повышенные у женских особей функциональные резервы и реактивность холинергических механизмов обеспечивают им определенные преимущества перед мужскими особями в стрессорных ситуациях, ограничивая кардиогемодинамические реакции, которые инициируются стрессорным возбуждением СНС. Вполне возможно, что по этой причине у женских особей, несмотря на более высокую реактивность медиаторного звена СНС, не происходит такого значительного, как у мужских особей, повышения уровня АД при стрессе. Вместе с тем, принимая во внимание ключевую роль холинергических механизмов в обеспечении устойчивости ССС к стрессам (Ульянинский, 1994; Судаков, 1998; Горбунова, 2000), мы считаем, что повышенная у женских особей активность холинергических механизмов регуляции создает реальные предпосылки для более высокой устойчивости к кардиоваскулярным заболеваниям стрессорного генеза

Результаты опытов с использованием ß-адреноблокатора-пропранолола-выявили половые различия в степени участия адренергических механизмов в регуляции базальных и стрессорных показателей гемодинамики. Введение пропранолола вызывало у самок более значительное урежение ЧСС в состоянии покоя и при стрессе, чем у самцов. Полученные нами данные о повышенной чувствительности женского организма к Р-адреноблокаторам подтверждаются исследованиями других авторов (Grundt, Meier, Lemmer, 2006; Luizier et al., 1999), и наряду с литературными данными о более высоком уровне метаболизма КА в мозге, свидетельствуют о повышенной активности медиаторного звена СНС у женских особей. Важно отметить, что в женском организме более интенсивный метаболизм КА в различных структурах мозга сочетается с более эффективным у них управлением адренергической активностью за счет механизмов отрицательной обратной связи (Morita et al., 1987; Du et al., 1991).

Проведенные исследования метаболизма биогенных аминов выявили значительные половые различия в базальных и стрессорных уровнях эндогенного ингибитора ключевого фермента метаболизма КА — МАО Б -изатина. У самцов крыс базальные уровни изатина в мозге были ниже, чем у самок. Однако, при кратковременном эмоциональном стрессе у самцов наблюдалось более значительное повышение содержания этого вещества в тканях мозга, сердца и крови, чем у самок. В экспериментах по изучению клеточных механизмов действия изатина, проведенных in vitro с использованием культуры клеток дофаминергических нейронов, было показано, что изатин вызывает зависимые от концентрации цитотоксический и проапоптотический эффекты. Учитывая вышеизложенные данные, логично предположить, что повышенные в мужском организме стрессорные уровни изатина, обладающего антипролиферативными и нейротоксическими свойствами, создают предпосылки для пониженной .у мужских особей устойчивости клеток мозга и сердца к стресс-индуцированным повреждениям (Анищенко и др., 1992).

В целом, опыты с применением холино- и (3 - адреноблокаторов свидетельствуют о более значимой роли холинергических и адренергических механизмов в модуляции сердечного ритма в женском организме в условиях покоя и при стрессе. Таким образом, вегетативный уровень регуляции стрессорных реакций, во многом определяющий амплитуду и динамичность стрессорных ответов ССС, имеет существенные половые особенности. Это позволяет включить вегетативные регуляторы стресса в комплекс факторов, детерминирующих половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости.

Не подлежит сомнению, что половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и вегетативной регуляции обеспечиваются сложными системными механизмами, среди которых, немаловажную роль могут играть половые гормоны. Кардиоваскулярные эффекты женских половых гормонов могут опосредоваться как за счет их прямого воздействия на ткани органов-мишеней, так и через изменения в активности вегетативных механизмов регуляции (Dubey, 2002). Показано, что эстрогены обладают выраженным влиянием на СНС и ПСНС, которое определяется их способностью регулировать метаболические процессы, функциональную активность холинергических и адренергических нейронов, модулировать активность ферментов и свойства рецепторов (Dart, Du, Kingwell, 2002). Значительно меньше известно о влиянии тестостерона на вегетативные механизмы регуляции.

Нами проведено исследование кардиоваскулярной стресс-реактивности у гонадэктомированных и интактных самок и самцов крыс. Показано, что дефицит половых гормонов приводил к дезрегуляции управления системы кровообращения у самок и самцов, что проявлялось в повышении базальных уровней ЧСС у животных обоего пола и АД у самок. Гонадэктомия вызывала реверсию характерных для интактных животных половых различий в базальных значениях АД. В ситуации стресса отмечалось снижение реактивности сердечного ритма у гонадэктомированных животных обоего пола и повышение стрессорных уровней АД у самцов, что свидетельствовало о дискоординации адаптационного ответа ССС на стресс. Эти факты позволяют сделать вывод о том, что мужские и женские половые гормоны участвуют в регуляции ССС, оказывая тормозящее влияние на ССС в состоянии покоя и активирующее влияние в условиях стресса, обеспечивая адекватное повышение сердечного ритма при увеличении функциональной нагрузки на организм. Очевидно, эстрогены и андрогены на начальных этапах стресса могут выступать в качестве стресс-реализующих факторов, повышая активность центральных адренергических структур и обеспечивая эффективную мобилизацию ССС, необходимую для реализации эволюционно-закрепленных реакций бегства или борьбы, а по мере развертывания стрессорной реакции — в качестве ее ограничителей.

Для выяснения роли периферической ВНС в осуществлении модулирующего влияния половых гормонов на ССС исследовали реакции гонадэктомированных самок и самцов крыс на введение атропина в состоянии покоя и при стрессе. Показано, что у гонадэктомированных самок блокада ПСНС атропином вызывала менее выраженную тахикардию, по сравнению с интактными самками, что свидетельствовало о подавлении у них холинергических влияний в регуляции сердечного ритма. Уровень тахикардии у гонадэктомированных и интактных самцов был практически одинаковым. Кроме того, у гонадэктомированных самцов блокада холинергических влияний вызывала более значительное учащение сердечного ритма, чем у гонадэктомированных самок. Таким образом, дефицит половых гормонов, снижая чувствительность сердечного компонента самок к холинергическим влияниям, вызывал реверсию типичных соотношений в реакции на атропин, наблюдаемых у интактных животных. Эти данные свидетельствуют о модулирующем влиянии эстрогенов на активность холинергических механизмов регуляции хроноторопной функции сердца в состоянии покоя. Андрогены, по-видимому, не оказывают значительного влияния на тоническую активность ПСНС. Холинергическая блокада в условиях стресса вызывала у гонадэктомированных самок увеличение ЧСС, которое не отличалось от такового у интактных самок. Напротив, у гонадэктомированных самцов отмечалась менее значительная тахикардия, по сравнению с интактными самцами, что свидетельствовало об уменьшении у них вклада холинергических влияний в регуляцию деятельности ССС при стрессе. При этом только у гонадэктомированных самок, но не самцов, наблюдались более значительные и продолжительные гипертензивные реакции.

Полученные результаты позволяют заключить, что модулирующие влияния эстрогенов и андрогенов на ССС в покое и при стрессе могут опосредоваться через холинергические механизмы регуляции. Эстрогены в условиях покоя, а андрогены в условиях стресса усиливают чувствительность ССС к отрицательным хронотропным влияниям парасимпатических нервов. Вместе с тем, эстрогены и андрогены уменьшают сосудистый компонент в реакциях на блокаду холинергических влияний в условиях покоя (самцы) и стресса (самки). Следовательно, мужские и женские половые гормоны могут выступать в качестве «ограничителей» активации ССС при стрессе в условиях доминирования симпатических влияний.

Половые гормоны, оказывая разнообразные влияния на все органы и системы взрослого организма, обладают мощным программирующим воздействием на процессы ПДМ в раннем онтогенезе. Согласно современным представлениям, половые различия в морфологии и функциях головного мозга детерминируются половыми стероидами в раннем онтогенезе. Согласно общепринятой концепции ПДМ, количество и соотношение половых гормонов во время дифференцировки мозга необратимо определяют половые особенности ряда морфологических структур мозга, относящихся как к системе стресс-реализации, так и к системе стресс-ограничения (Резников и др., 2004; De Vries, 1990; Alexander et al., 1991). Зависимые от половой принадлежности различия структуры и функций головного мозга детерминируют нейроэндокринные и физиологические особенности, и вероятно, половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности (McCarthy, Konkle, 2005).

Возможное влияние половой дифференцировки мозга на формирование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности исследовалось на модели неонатальной андрогенизации самок крыс. Ранняя постнатальная маскулинизация мозга приводила к необратимым изменениям в функционировании ССС у половозрелых самок. У НаА самок базальные значения гемодинамических параметров не отличались от таковых у самцов, а динамика кардиоваскулярных реакций при стрессе имела особенности характерные для «мужского типа» стресс-реактивности.

По современным воззрениям ключевую роль в ПДМ играют моноаминергические системы головного мозга, дифференциация которых по половому признаку в значительной мере определяет половой диморфизм нейроэндокринной системы (Reznikov, Nosenko, 1995; Носенко, Резников 2001). Вместе с тем, функциональное состояние моноаминергических систем мозга, и прежде всего норадренергических структур, является важнейшей детерминантой адаптивных возможностей ССС. В серии публикаций показано (Reznikov, Nosenko, 1983; Носенко, 1996), что неонатальная андрогенизация самок оказывает маскулинизирующее влияние на моноаминергические системы головного мозга, что выражается в изменении размеров и количества норадренергических нейронов, уровня и метаболизма КА и серотонина, а также плотности распределения адренергических рецепторов. Эти данные позволяют предполагать, что программирующие эффекты половых гормонов на кардиоваскулярную чувствительность к стрессам могут реализоваться в критические периоды половой дифференцировки мозга. Опосредованные половыми гормонами изменения в центральных моноаминергических системах мозга могут быть ключевым механизмом, детерминирующим «мужской» или «женский» тип кардиоваскулярной реактивности.

В последние годы все более очевидной становится роль средовых факторов (Науменко и др., 1990; Резников и др., 2004, Weinstock, 2001; McMillen, Robinson, 2005) как одних из основных, наряду с генетическими факторами (Шаляпина и др., 2001; Судаков, 2005; Sgoifo et al., 2005), детерминантов индивидуальных различий в стресс-реактивности и стресс-устойчивости. В равной мере это относиться и к кардиоваскулярным проявлениям стресса — одного из важнейших феноменов реактивности. Среди средовых факторов, действующих на развивающийся организм, материнский стресс или пренатальный стресс, оказывает наиболее выраженное влияние на функциональные системы потомства (Науменко и др., 1990; Резников и др., 2000, 2004; Ордян, 2005; Weinstock, 2001; Welberg, Seckl, 2001). Показано, что пренатальный стресс, и связанное с ним увеличение уровня ГК в организме матери и плода, нарушает структурно-функциональные характеристики развивающейся нервной системы, баланс в нейромедиаторных (опиоидных, моноаминергических и др.) и гормональных системах, рецепторную функцию и этим модифицирует стресс-реактивность у взрослого потомства (Науменко и др., 1990; Резников и др., 1999, 2004; Шаляпина, Ордян, 2000; Отеллин, 2004). Причем, выраженность нейроэндокринных и поведенческих эффектов пренатального стресса может в значительной степени варьировать в зависимости от пола организма (McCormick et al., 1995; Weinstock et al., 1998; Ward et al., 2000). Учитывая важную роль вышеуказанных нейротрансмиттерных систем в регуляции ССС, а также наличие значительных половых различий в чувствительности к пренатальному стрессу, есть основания полагать, что половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности у взрослых особей могут в значительной мере формироваться в период раннего онтогенеза, как следствие разной у полов чувствительности к ранним стрессорным воздействиям.

Результаты проведенных исследований показали, что воздействие стресса в раннем онтогенезе вызывает долговременные изменения в ССС, программируя повышенную кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс. У ПС крыс наблюдалось более значительное повышение АД и его вариабельности при стрессе, а также более высокие пост-стрессорные значения АД и сердечного ритма. Выявлено качественное своеобразие кардиоваскулярных эффектов ПС у особей разного пола. У взрослых ПС самок, по сравнению с ПС самцами, наблюдалось более продолжительное стрессорное увеличение САД, а также затягивание восстановительных процессов по показаниям САД, ЧСС и ВРС. Таким образом, пренатальный стресс, изменяя кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс, вызывал реверсию обычных соотношений в реакциях ССС на стресс, наблюдаемых у интактных самок и самцов крыс. Повышенная кардиоваскулярная реактивность ПС животных может в значительной мере обеспечиваться за счет более высокой у них чувствительности кровеносных сосудов к вазоконстрикторным эффектам НПУ и экспрессии гена периферических рецепторов НПУ У\. Учитывая центральную роль НПУ в нейрогормональных механизмах стрессорного повышения АД и развития артериальной гипертензии ^иколузка-Огсуес et а1., 1991; Ъелуапск^И, Ргаэгсгук, 1996; \yestfall, 2006), продолжительная модификация реактивности системы пептидных нейрогормонов может рассматриваться как патогенетическая основа развития сердечно-сосудитых заболеваний у взрослого потомства, подвергавшихся стрессу в раннем онтогенезе.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что воздействие стрессорных факторов в раннем онтогенезе вызывает необратимые изменения в стресс-реактивности кардиоваскулярной системы у взрослого потомства крыс и оказывает модифицирующие влияния на половые особенности кардиоваскулярной стресс реактивности. Эти данные, наряду с результатами, полученными в опытах с неонатальной андрогенизацией, позволяют предполагать, что формирование механизмов кардиоваскулярной стресс-реактивности и половых особенностей ее проявления закладываются в раннем онтогенезе, совпадающем с ПДМ, и зависит от внешних и внутренних влияний, которым подвергается организм во время критических периодов индивидуального развития. Исследование постнатальных проявлений пренатального стресса помогает вскрыть важные закономерности развития организма и его взаимоотношений с внешней средой и расширяет представление о роли пренатальной материнской среды в программировании соматовисцеральных заболеваний и психоэмоциональных нарушений у потомства в зрелом возрасте.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о значительных половых различиях в реакциях ССС на стрессорные воздействия. «Женский тип» гемодинамического реагирования на стресс характеризуется умеренными и кратковременными изменениями АД. «Мужской» тип реагирования на стресс отличается максимальной мобилизацией аппарата кровообращения и более продолжительными изменениями гемодинамики. При этом, в женском организме, по сравнению с мужским, изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза при стрессорных воздействиях имеют более дифференцированный характер, и в большей степени зависят от психоэмоциональных факторов. Разная у мужских и женских организмов реактивность ССС к стрессорным воздействиям, в значительной мере опосредуются половыми особенностями вегетативных механизмов регуляции, а также разной у полов ролью психоэмоциональных факторов в реализации кардиоваскулярных и вегетативных реакций на стресс. Половые гормоны играют принципиальную роль в обеспечении половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности. В раннем онтогенезе у крыс половые гормоны оказывают программирующие влияния на процессы половой дифференцировки мозга, детерминируя «мужской» или «женский» тип стресс-реактивности ССС. У взрослых животных модулирующие влияния эстрогенов и андрогенов осуществляются через холинергические механизмы регуляции и направлены на ограничение кардиоваскулярной активности в условиях покоя и стресса.

На основании полученных экспериментальных данных предложены новые концептуальные представления о формировании механизмов кардиоваскулярной стресс-реактивности и половом диморфизме ее проявлений на различных этапах онтогенеза. Половые различия в адаптационных свойствах системы кровообращения опосредуются комплексными механизмами, которые реализуются на различных уровнях регуляции ССС. Данные механизмы закладываются в раннем онтогенезе, совпадающем с половой дифференцировкой мозга, и детерминируются гормональными и средовыми факторами, влиянию которых подвержен организм в критические периоды индивидуального развития.

Обнаруженные факты представляют несомненную важность для понимания механизмов, детерминирующих разную у мужских и женских особей чувствительность ССС к стрессам, устойчивость к заболеваниям стрессорного генеза и, в конечном счете, продолжительность жизни. Полученные нами результаты могут рассматриваться, во-первых, как научная основа для дальнейшего, более глубокого и дифференцированного подхода к изучению сердечно-сосудистых заболеваний стрессорного генеза у мужчин и женщин, во-вторых, как ценный дополнительный вклад в диагностику кардиоваскулярных заболеваний, этиологически и патогенетически связанных с воздействием психоэмоциональных стрессов, в-третьих, как предпосылка к разработке рекомендаций по профилактике синдрома пренатального стресса, в том числе со стороны органов кровообращения.

Несомненно, что использование в практической медицине знаний о половых особенностях регуляции сердечно-сосудистых функций в состоянии покоя и при стрессе, чувствительности к фармакологическим воздействиям позволит в значительной степени повысить точность диагностических методов и эффективность лечения. В конечном счете, переход от традиционного в медицине представления о «человеке вообще» к новому представлению о «женщине» и «мужчине» должен сыграть принципиальную роль в решении проблемы снижения разрыва в продолжительности жизни мужчин и женщин.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Игошева, Наталия Борисовна, Саратов

1. Агаджанян, Н. А. Учение о здоровье и проблемы адаптации / Н. А. Агаджанян, Р. М. Баевский, А. П. Барсенева. Ставрополь: Изд-во СГУ, 2000. - 214с.

2. Ажипа, Я. И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций / Я. М. Ажипа. М.: Наука, 1981. -502с.

3. Акмаева, И. Г. Половые особенности распределения активности ацетилхолина в дорзальном ядре вагуса новорожденных крыс / И.Г. Акмаева, О.В. Федилина // Бюл. эксперим. биол. мед. 1996. - Т. 5. - С. 594-596.

4. Анищенко, Т. Г. К анализу факторов, детерминирующих половые различия в стрессовых реакциях у белых крыс / Т. Г. Анищенко // Успехи современной биологии. 1989. - Т. 129. -№ 11. -С. 616-618.

5. Анищенко, Т. Г. Половые аспекты проблемы стресса и адаптации / Т. Г. Анищенко // Успехи современной биологии. 1991. - Т. 3. - С. 460 -475.

6. Анищенко Т. Г. Половые различия в стресс-реактивности у бодрствующих и анестезированных крыс при хирургическом стрессе / Т.Г Анищенко, Н.Б. Игошева // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. -№1.- С.26-28.

7. Анищенко, Т. Г. Нормированная энтропия в оценке половых особенностей кардиоваскулярных реакций на стрессорные воздействия / Т. Г. Анищенко, Н. Б. Игошева, О.Н Хохлова // Прикладная нелинейная динамика. -1997.- Т.5.- N1. С.81-92.

8. Анохин П. К. Эмоциональное перенапряжение как предпосылка к развитию нейрогенных заболеваний сердечно-сосудистой системы // Вест. АМН СССР. 1965. - № 6. - С. 10-18.

9. Анохин П. К. Философские аспекты теории функциональной системы // Избранные труды. М.: Наука, 1978. - 400 с.

10. Ю.Анохин, П. К. Узловые вопросы теории функциональной системы / П. К. Анохин. М.: Наука, 1980. - 196 с.

11. Артериальная гипертензия и тревожные расстройства / О. Д. Остроумова и др. // Кардиология. 2002. - № 2. - С.95 - 99.

12. Афонин, Д. Г. Особенности адаптации организма человека к техногенным факторам современного мегаполиса // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2003. - № 5. - С. 29 - 40.

13. Бабичев, В. Н. Нейроэндокринология пола / В. Н. Бабичев. М.: Наука, 1981.-224с.

14. Баевский Р. М. Возрастные особенности сердечного ритма у лиц с разной степенью адаптации к условиям окружающей среды / Р. М. Баевский, А. П. Берсенева, Ж. В. Барсукова // Физиол. человека. 1985. -Т.П.-№2.-С. 208-212.

15. Баевский, Р. М. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / Р. М. Баевский, А. П. Берсенева. М.: Медицина, 1997.- 265с.

16. Баевский, Р. М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р. М. Баевский, Г. Г Иванов. М., 2000. - 55 с.

17. Белова, Е. В. Зависимость изменения артериального давления от характера умственной деятельности в условиях эмоционального напряжения / Е. В. Белова, Г. Б. Голованова, Е. А. Ельцева // Физиол. человека. 1987. -Т.13. -№1. -С.84 - 87.

18. Бодров, В. А. Информационный стресс. М.: ПЕР СЭ, 2000. 352 с.

19. Бедный, М. С. Медико-демографическое изучение народонаселения / М. С. Бедный. М.:Статистика, 1979. 113с.

20. Бодров, В. А. Информационный стресс / В. А. Бодров. М.: ПЕР СЭ, 2000. - 352 с.

21. Вальдман, А. В. Психофармакотерапия невротических расстройств / А. В. Вальдман, Ю.А. Александровский. М.¡Медицина, 1987. — 288с.

22. Ведяев, Ф. П. Изменение артериального давления у юношей и девушек при эмоциональном напряжении / Ф. П. Ведяев, В. А. Демидов, Ю. Г. Гаевский // Физиол. журнал им. Сеченова. -1989. -№12. С.67-72.

23. Ведяев, Ф. П. Типологический анализ кардиогемодинамики у юношей и девушек в покое и в условиях эмоционального напряжения / Ф. П. Ведяев, В. А. Демидов, Ю. Г. Гаевский // Физиол. человека. 1990 - Т. 16. -№6.-С.113 - 118.

24. Вербицкий, Е. В. Психофизиология тревожности / Е. В. Вербицкий. -Ростов н/Д: изд-во Рост, ун-та, 2003. 192с.

25. Влияние пренатального стресса на активность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы крыс: роль глюкокортикоидных рецепторов мозга / Н. Э. Ордян и др. // Рос. физиол. журн. 2006. -Т.92. -№9. - С. 1100-1110.

26. Выживание населения России. Проблемы «Сфинкса XXI века» / В. П. Казначеев и др. 2-е изд., переработ, и доп. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 2002. - 463с.

27. Гарганеева, Н. П. Возможности биометрического анализа взаимосвязи соматических показателей и систематики психических расстройств / Н. П. Гарганеева, В. П. Леонов // Сибирский медицинский журнал — 2001. -№.1. С.25-32.

28. Герштейн, Л. М. Морфохимическая характеристика мозга крыс, генетически предрасположенных (Август) и устойчивых (Вистар) к эмоциональному стрессу / Л. М. Герштейн, А. В. Сергутина, Р. М Худоерков // Нейрохимия. 2000. - Т. 17.- № 2. - С. 135-139.

29. Горбунова, А. В. Вегетативная нервная система и устойчивость сердечно сосудистых функций при эмоциональном стрессе / А. В. Горбунова // Нейрохимия. - 2000. - Т. 17. - № 3. - С. 163-184.

30. Демидов, В. А. Половые особенности кардиогемодинамических коррелятов эмоционально-стрессовых состояний у юношей и девушек / В. А. Демидов. Нейрофизиология и эндокринные корреляты экспериментального эмоционального стресса. — Харьков, 1990. С. 68 -73.

31. Димитриев, А. Д. Изменение показателей вегетативной регуляции сердечного ритма в период экзаменационного стресса в зависимости от индивидуальных психологических особенностей студентов / А. Д

32. Дмитриев, Ю. Д. Карпенко, Е. В. Саперова Электронный ресурс. 1ЖЬ:ЬЦр://шшш.гизпаика.сош/5ЫР/В1о1оша/8 &ткпеу%20аА.doc.htm (дата обращения 01/09/ 09)

33. Добромыслова, О. П. Системная и периферическая гемодинамика у здоровых людей разного возраста и пола / О. П. Добромыслова, Г. П. Лесняк // Физиол. человека. -1986. -Т. 12. №4. -С.585-590

34. Дыгало, Н. Н. Пренатальное влияние гидрокортизона на реактивность ГГНС взрослых крыс линии Август, Вистар и их гибридов первого поколения / Н. Н. Дыгало, Е. В. Науменко // Генетика.- 1984.- Т.20.-№12.- С.1975-1979

35. Дыгало, Н. Н. Роль норадреналинергической системы головного мозга в преобразовании стрессорной реактивности серых крыс, селектируемых на доместикационные свойства поведения / Н. Н. Дыгало // Журн. Общ. Биологии. 1986. - Т.47. - №4. - С.455-457.

36. Жарков А. Н. Влияние эмоционального стресса на сердечную деятельность людей с разными типологическими свойствами нервной системы / А. Н. Жарков, Ф. И. Соловьев // Актуальные проблемы патофизиологии. СПб.: СПбГМУ, 2008. - С.92 - 94.

37. Защитный эффект 17(3-эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда / А. Ж. Мамбетова и др. // Эксп. и клин, фармакология. -1996. №2. - С.15-16.46.3икмунд, В. Болезни-следствие цивилизации? / В. Зикмунд. -Братислава: Веда, 1987. 240с.

38. Изменение гормональной функции гипофиз-адреналовой системы крыс введением кортизола в «определенные периоды» постнатального онтогенеза / Н. Э. Ордян и др. // Физиол. журн. Им. И. М. Сеченова. -2000. Т.86. - №12. - С. 1638-1643.

39. Исмайлова, X. Ю. Индивидуальные особенности поведения: (моноаминергические механизмы) / X. Ю. Исмайлова, Т. М. Агаев, Т. П. Семенова. Баку: Нурлан, 2007. - 228с.

40. Казначеев, В. П. Мысли о проблемах общей патологии на рубеже XXI века / В. П. Казначеев, Г. И. Непомнящих. Новосибирск, 2000. - 47с.

41. Казначеев, В. П. Цивилизация в условиях роста энергоемкости природных процессов Земли. Проблемы космо-ноосферной футурологии / В. П. Казначеев, А. Н. Дмитриев, И. Ф. Мингазов. Новосибирск, 2007. -419 с.

42. Кан, А. М. Влияние половых стероидов на активность лизосомальных ферментов сердца / А. М Кан, А. И. Матюшин // Проблемы эндокринологии. 1991. - №1. - С.53-54.

43. Картавцева, О. В. Влияние социального стресса самок в ранние сроки беременности на ее течение и развитие потомства / О.В. Картавцева // Пробл. эндокр. патол. 2002. - №1. - С. 82 - 86.

44. Киршенблат Я. Д. Практикум по эндокринологии / Я. Д. Киршенблат. -М.: Высшая школа, 1969. 256с.

45. Колодийчук Е. В. Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме автореф. дис. . . . док. биол. наук. 14.00.25 / Е. В. Колодийчук. Волгоград: ВГМИ, 2004. - 44с.

46. Кобрин, В. И. Антиаритмический эффект эстрадиола-дипропионата у животных разного пола / В. И. Кобрин, Е. Д. Игнатова, Ю. В. Балякин // Бюл. эксперим.биол. и мед. 1993. - №5. - С.486-487.

47. Кобрин, В. И. Механизмы действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему / В. И. Кобрин, Е. Е. Порман // Вестник аритмологии. 2000. -N.19.-С. 72-83.

48. Красильников, В. Г. Адаптационные механизмы сосудистой системы мозга при имитации симпато-адреналового возбуждения / В. Г. Красильников, А. И. Артемьева // Стресс, адаптация и дисфункцияхб. тр. IV Всесоюз. Симп. Кишинев, 1991. - С. 172

49. Кузьмина В. Е. Функциональное состояние мужских гонад в развитии стресс-реакции / В. Е. Кузьмина // Вестник СамГУ Естественнонаучная серия. - 2007. - №8. - 129 - 137.

50. Мамбетова, А. Ж. Защитный эффект 17р~эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда / А. Ж. Мамбетова и др. // Эксп. и клин, фармакология. 1996. - №2. - С. 15-16.

51. Маслова Л. Н. Механизмы модификации в раннем онтогенезе дефинитивной функции гипоталамо гипофизарно-адренокортикальной системы: автореф. дис. .док. биол. наук: 03.00.13 / Л. Н. Маслова. -Новосибирск: Инс-т. Цитологии и генетики СО РАН, 1993. - 34с.

52. Матюшин, А. И. Защитная роль эстрадиола при экстремальных состояниях / А. И. Матюшин // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. -№11. - С.497-500.

53. Меерсон, Ф. 3. Адаптационная медицина: концепции долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. — М: Дело, 1993. — 301с.

54. Мурашев А. Н., Медведев О. С., Давыдова С. А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / А. Н. Мурашев, О. С. Медведев, С.А. Давыдова // учеб.-метод. пособие Саратов: СГУ, 1992.-47с.

55. Мыслицкий В. Ф. Роль моноаминергической системы в передаче влияний андрогенов на нейроны отдельных лимбических структур головного мозга крыс / В. Ф. Мыслицкий // Архив анат. гистол. и эмбриол. 1989. - Т.46. - №5. - С. 23-25.

56. Небиеридзе, Д. В. Гиперактивность нервной системы: клиническое значение и перспективы коррекции / Д. В. Небиеридзе, Р. Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - №3. — С.94 - 99.

57. Ноздрачев, А. Д. Современные способы оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы / А. Д. Ноздрачев, Ю. В Щербатых // Физиол. человека. 2001.- Т.27.- №6. - С. 95-102.

58. Норакидзе, В. Г. Методы исследования характера личности / В. Г. Норакидзе.Тбилиси: Мецниереба, 1975. 244 с.

59. Нормированная энтропия в оценке кардиоваскулярных реакций на различные воздействия у особей разного пола / O.A. Климова и др. // Прикладная нелинейная динамика. 2003.- № 2.- Т.11.-С. 108-114.

60. Носенко, Н. Д. Половой диморфизм моноаминергической системы мозга: эффекты пренатального стресса и неонатальной андрогенизации / Н. Д. Носенко // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1996. - Т.82. - № 4. -С. 46-53.

61. Носенко, Н. Д. Влияние стресса материнского организма на оборот катехоламинов в мозгу детенышей крыс // Нейрофизиология. 1997. -Т.29. - №2. - С. 124 - 130.

62. Оганов, Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р. Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. № 1. - С. 5 — 9.

63. Пак, В. Ч. Реакция гонад и надпочечников на эмоциональный стресс у взрослых крыс после андрогенизации их матерей во время беременности / В. Ч. Пак, JI. И. Серова // Физиол.журн. СССР. 1989. - Т. 25. - С. 36 -42.

64. Пидевич, И. Н. Фармакология серотонинергических структур / И. Н. Пидевич. М.: Медицина, 1977. - 279с.

65. Половые различия адренокортикальной чувствительности и устойчивости к цереброваскулярным повреждениям у крыс при сильном стрессе / Т. Г. Анищенко и др. / Бюл. эксперим. биолог, и мед. 1992. -№10.-С.351-353.

66. Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности у здоровых и гипертензивных крыс / Т. Г. Анищенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2007. - Т. 143. - №2. - С. 136-140.

67. Пренатальный стресс и нейроэндокринная патология / А. Г. Резников и др.. Черновцы: Медакадемия, 2004. - 351с.

68. Психологические и гемодинамические особенности больных артериальной гипертензией при эмоциональном стрессе / Е. И. Соколов и др. // Артериальная гипертензия. 2005. - Т.П. - №1. - С.29 - 33.

69. Пшенникова, М. Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М. Г. Пшенникова // Успехи физиол. наук. — 2003. т. 34. - С. 55-67.

70. Ранние и отдаленные нейроэндокринные эффекты пренатального стресса у самцов и самок крыс // А. Г. Резников и др. // Пробл. эндокринол. 2000. - №1. - С. 30- 34.

71. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА // Ф. Т. Агеев и др. // Кардиология. 2004. - №11. - С.50-54

72. Резников, А. Г. Половые гормоны и дифференциация мозга / А.Г. Резников. — К.:Наукова думка, 1982. 252с.

73. Реймерс, Н. Ф. Экология (теории, законы, правила принципы и гипотезы). М.: Журнал «Россия Молодая», 1994. — 367с.

74. Розанова В. Д. Активность холинэстераз крови и сердца крыс разного пола и возраста при мышечных нагрузках и гипоксии / В. Д. Розанова, Г. А. Антонова // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1978. - Т.64. -№7. - С.999-1003.

75. Романова Т. П. Функциональные и морфологические аспекты развития геморрагического инсульта при артериальной гипертензии: автореф. дис. . . . канд. биол. наук. 14.00.16 / Т. П. Романова. Саратов: СГМИ, 1990. - 22с.

76. ЮО.Рябчук, Ю. А. Индивидуально-типологические признаки характера вегетативной регуляции // Успехи физиол. наук, 1994.-Т.25.- №4-с.46-48.

77. Симонов, П. В. Стресс как индикатор индивидуально-типологических реакций / П. В. Симонов // Патофизиол. и эксперимент, терапия. - 1992.-№ 4.- С. 83-92.

78. Симонов, П. В. Мозг: эмоции, потребности, поведение. Избранные труды. В 3 т. Т. 1 / П. В. Симонов. М.: Наука, 2004. - 438 с.

79. Соколов, Е. М. Эмоции, гормоны и атеросклероз / Е. М. Соколов. М.: Наука, 1991.-1991.-291 с.

80. Системный подход к полипараметрическому анализу развития адаптационного синдрома у студентов в период экзаменационной сессии / Н. В. Дмитриева и др. // Вестник Новгородского государственного университета. 1998. - №8. С. 26 - 31.

81. Стрелец, В. Б. Физиологические показатели предэкзаменационного стресса / В. Б. Стрелец, Н. Н. Самко, Ж. В Голикова // Журнал ВНД. им. И. П. Павлова. 1998. - Т.48. - №. 3. - С.458-463.

82. Стрелец, В. Б. Психофизиологические механизмы стресса у лиц с различной выраженностью активации / В. Б. Стрелец, Ж. В.Голикова // Журнал ВНД им. И.П. Павлова. 2001. Т. 51. № 2. - С.166 - 170.

83. Сравнительный анализ методов классификации состояний сердечнососудистой системы при стрессе / В. С Анищенко и др. // Биомедицинская радиоэлектроника. 2000.- № 2.- С.24-37.

84. Судаков, К. В. Функциональные системы организма / К. В. Судаков. — М. Медицина, 1987.- 432с.

85. Судаков, К. В. Проблемы здоровья человека в условиях научно-технического прогресса и воздействий стрессорных нагрузок / К. В. Судаков // Вестн. новых мед. технологий. 1995. - Т.2, N 3-4. - С.32-37.

86. Судаков, К. В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу / К. В. Судаков. М.: Горизонт, 1998. - 267с.

87. ИЗ. Судаков, К. В. Адаптивный результат в формировании функциональных систем организма / К. В. Судаков // Успехи совр. биол.- 2004. Т. 124. - № 5. - С. 468-471.

88. Судаков, К. В. Индивидуальность эмоционального стресса / К. В. Судаков // Журн. неврол. психиатр, им. С.С Корсакова. 2005.

89. Чазов Е. И. Болезни сердца и сосудов / Е. И Чазов. М.: Медицина, 1992.- 489С.

90. Чазов, Е. И. Кардиология на стыке веков / Е. И Чазов // Врач. — 2000. -№ 2. -С. 4-6.

91. Ульянинский, JI. С. Эмоциональный стресс и экстракардиальная регуляция / Л. С. Ульянинский // Физиол. журнал. 1994.- Т. 80. - № 2. С. 23-27.

92. Фёдоров, Ф. П. Стресс и система кровообращения / Ф. П. Федоров. -М.: Медицина, 1991. -319с.

93. Федоров, Б. М. Стресс, кардиологические аспекты / Б. М. Федоров // Физиол. человека. 1997. - Т. 23,- № 2.- С. 89-99.

94. Филатова О. В. Половые различия в эндотелийзависимых реакциях артерий кроликов на увеличение скорости потока / О. В. Филатова, В. Д Киселев, О. В Эйсмонт // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. -Т. 129. -№5. -С.507-510.

95. Фур дуй, Ф. И. Механизмы развития стресса / Ф. И. Фурдуй. -Кишинев: Штиинца, 1987. -222с.

96. Хекхаузен, X. Мотивация и деятельность. В 2-х томах. Том 1 / X. Хекхаузен. -Издательство: Педагогика , 1986. 408с.

97. Чазов, Е. И. Как сберечь народ // РФ сегодня: электронный журнал. -2006. №7. - электронный ресурс. URL: http://www.russia-today.ru/2006/no07/07topic5.htm (дата обращения 23.08.09)

98. Шаляпина, В. Г. Индивидуально-типологические особенности гормональных реакций у собак при психоэмоциональном стрессе / В. Г. Шаляпина и др. //Рос. физиол.журн. -2001. Т.87. -№7. - С.926-932.

99. Щербатых, Ю. В. Влияние личностных особенностей на величину артериального давления у студентов в норме и в условиях эмоционального стресса / Ю. В. Щербатых // Артериальная гипертензия. 2000а. - №2. - С. 74-76

100. Щербатых, Ю. В. Саморегуляция вегетативного гомеостаза при эмоциональном стрессе // Физиол. человека. 20006. - Т.26. - №5. - С. 151- 152.

101. Щербатых, Ю. В. Влияние показателей высшей нервной деятельности студентов на характер протекания экзаменационного стресса / Ю. В. Щербатых // Журнал ВНД им. И. П. Павлова. 2000в. - №6. - С. 959-963.

102. Экзаменационный эмоциональный стресс у студентов / Е. А Юматов, и др. // Физиол. человека -2001. Т.27. - №2. - С. 104-110.

103. Юматов, Е. А. Сердечно-сосудистые реакции при эмоциональных напряжениях / Е. А. Юматов // Физиол. человека. 1980. - №5. — С.893 -906

104. Action of steroid sex hormones on the isolated rabbit heart / R. Raddino et al. //Pharmacology.- 1989c.- V.38.- P.185-190.

105. Acute stimulatory effect of estradiol on strial dopamine synthesis / C. Pasqualini et al. // J. Neurochem. 1995. - V. 65. - P.1651-1557.

106. Administration of testosterone is associated with a reduced susceptibility to myocardial ischemia / F. Callies et al. // Endocrinology.- 2003.- V.144.-P.4478-4483.

107. Age and gender influence muscle sympathetic nerve activity at rest in healthy humans / A. V. Ng et al. // Hypertension.- 1993.- V.21.- P.498-503.

108. Age-related differences in cardiovascular reactivity during acute psychological stress in men and women / B. N. Uchino et al. // J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. Sci.- 1999.- V.54.- P339-346.

109. Alexander, B. T. Placental insufficiency leads to development of hypertension in growth-restricted offspring / B. T. Alexander //. Hypertension. 2003. - V. 41. P. 457-462.

110. Alexander, M. J. Sexually dimorphic distribution of neurotensin/neuromedin N mRNA in the rat preoptic area / M. J. Alexander, Z. J. Kiraly, S. E. Leeman // J. Comp. Neurol. 1991. - V.311. -P.84-96.

111. Allen, M. T. Hemodynamic responses to laboratory stressors in children and adolescents: the influences of age, race, and gender / M. T. Allen, K. A Matthews // Psychophysiology. 1997. - V. 34. - P.329-339.

112. Altered cardiovascular haemodynamics and baroreceptor-heart rate reflex in adult sheep after prenatal exposure to dexamethasone / M. Dodic et al. // Clin. Sci. (Lond). 1999. - V. 97. - P. 103-109.

113. Altered vascular contractility in adult female rats with hypertension programmed by prenatal glucocorticoid exposure / P. W. Hadoke // J. Endocrinol. -2006. -V. 188. P. 435-442.

114. Ambulatory blood pressure changes in the menstrual cycle of hypertensive women. Significance of plasma renin activity values / E. A. Karpanou et al. // Am. J. Hypertens.- 1993.- V.6.- P.654-659.

115. Ambulatory blood pressure monitoring in normotensive pregnant women / K. C. Siamopoulos et al. // J. Hum. Hypertens.- 1996.- V.10.- Suppl. 3.-P.S51-54.

116. Ashton, N. Sexual dimorphism in renal function and hormonal status of New Zealand genetically hypertensive rats / N. Ashton and R. J. Balment // Acta. Endocrinol. (Copenh).- 1991.- V.124.- P.91-97.

117. Association between increased estrogen status and increased fibrinolytic potential in the Framingham Offspring Study / O. C. Gebara et al. // Circulation.- 1995.- V.91.- P.1952-1958.

118. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. The atherosclerosis risk in communities study investigators / A. A. Nabulsi et al. // N. Engl. J. Med.-1993.- V.328.- P.1069-1075.

119. Arbogast, L. A. Sex-related alterations in hypothalamic tyrosine hydroxylase after neonatal monosodium glutamate treatment / L. A. Arbogast, J. L. Voogt // Neuroendocrinology.- 1990.- V.52.- P.460-467.

120. Azar, T. Stress-like cardiovascular responses to common procedures in male versus female spontaneously hypertensive rats / T. Azar, J. Sharp, D. Lawson // Contemp. Top. Lab. Anim. Sci.- 2005.- V.44.- P.25-30.

121. Banjanin, S. Prenatal glucocorticoid exposure alters hypothalamic-pituitary-adrenal function and blood pressure in mature male guinea pigs / S. Banjanin, A. Kapoor S.G. Matthews //J. Physiol. 2004. - V. 558. - P. 305-318.

122. Barker, D. J. The intrauterine and early postnatal origins of cardiovascular disease and chronic bronchitis / D. J. Barker, C. Osmond, C. M. Law // J. Epidemiol. Community. Health.- 1989b.- V.43.- P.237-240.

123. Barker, D. J. The intrauterine origins of cardiovascular disease / D. J. Barker //Acta. Paediatr. Suppl.82- 1993a.- V.Suppl.391.- P.93-99; discussion 100.

124. Barker, D. J. Fetal origins of coronary heart disease / D. J. Barker // Bmj.-1995.- V.311.- P.171-174.

125. Barker, D. J. Mechanisms of disease: in utero programming in the pathogenesis of hypertension / D. J. Barker, S. P. Bagby, M. A. Hanson // Nat Clin Pract Nephrol. 2006. - V.2. - P.700-707.

126. Bleier, R. Cytoarchitectonic sexual dimorphisms of the medial preoptic and anterior hypothalamic areas in guinea pig, rat, hamster, and mouse / R. Bleier, W. Byne, I. Siggelkow // J. Comp. Neurol. 1982. V. 212. - P. 118-130.

127. Blood pressure and pulse responses to three stressors: associations with sociodemographic characteristics and cardiovascular risk factors / K. M. Rose et al. // J. Hum. Hypertens.- 2004.- V.18.- P.333-341.

128. Bryant, R. A. Gender differences in the relationship between acute stress disorder and posttraumatic stress disorder following motor vehicle accidents / R. Bryant, A. Harvey, N. Aust // Psychiatry.- 2003.- V.37.- P.226-229.

129. Bulbulian, R. Blood pressure responses to acute exercise in type A and B females and males / R. Bulbulian, D. Bitters // Physiol. Behav.- 2003.- V.60.-P.l 177-1182.

130. Cacciabaudo, J. M Hormone replacement therapy and hypertension: Relationship to the renin angiotensin system / J. M. Cacciabaudo, J. E. Sealey // In book: Hypertension in postmenopausal women - 1994- Vol.53.-P.64-75.

131. Capasso J. M. Sex differences in miocardial contractility in the rat / J. M. Capasso, R. M. Remily // Basic Res. Cardiol. -1983. -78-2: 156-171.

132. Cardiac morphology and function in senescent rats: gender-related differences / D. E. Forman et al. // J. Am. Coll. Cardiol.- 1997.- V.30.-P.1872-1877.

133. Cardioprotective effects of 17 beta-estradiol produced by activation of mitochondrial ATP-sensitive K(+) Channels in canine hearts / T. L. Lee et al. // Mol. Cell. Cardiol.- 2000.- V.32.- P.l 147-1158.

134. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors / F. Tomas et al. // Hypertension. 2001. - V.37. - P. 1256-1301.

135. Cardiovascular, neuropeptide Y and adrenergic responses in stress are sexually differentiated / Z. Zukowska-Grojec et al. // Physiol. Behav.-1991.- V.49.- P.771-777.

136. Cardiovascular protection by oestrogen a calcium antagonist effect? / P. Collins et al. // Lancet - 1993. - Vol. 341. - P.1264-1265.

137. Cardiovascular reactivity and development of preclinical and clinical disease states / F.A. Treiber et al. // Psychosom. Med. 2003. V.65. - P.46-62.

138. Cardiovascular responses to orthostatic and other stressors in men and women are independent of sex / D. E. Kelly et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2004.- V.31.- P.50-56.

139. Cardiovascular risk and responsivity to mental stress: the influence of age, gender and risk factors / A. Steptoe et al. / J. Cardiovasc. Risk — 1996. -V.3.-P. 83-93.

140. Carlsson, M. Effects of mild stress on adrenal and heart catecholamines in male and female rats / M. Carlsson, A. Carlsson // J. Neural. Transm.- 1989.-V.77.- P.217-226.

141. Cell-surface estrogen receptors mediate calcium-dependent nitric oxide release in human endothelia / G. B. Stefano et al. // Circulation.- 2000.-V.101.- P.1594-1597.

142. Changes in the hormonal concentrations of pregnant rats and their fetuses following multiple exposures to a stressor during the third trimester / M. T. Williams et al. //Neurotoxicol. Teratol. 1999. - V. 21.- P. 403-414.

143. Chandler, M. P. Acute exercise and gender alter cardiac autonomic tonus differently in hypertensive and normotensive rats / M. P. Chandler, S. E. DiCarlo // Am. J. Physiol.- 1998.- V.274.- P.R510-516.

144. Changes in blood pressure during the normal menstrual cycle / F. P. Dunne etal. //Clin. Sci. (Lond).- 1991.- V.81.-P.515-518.

145. Chen, Y. F. Sexual dimorphism of blood pressure in spontaneously hypertensive rats is androgen dependent / Y. F. Chen, Q. C. Meng // Life. Sci.- 1991.- V.48.- P.85-96.

146. Choi, B. G. Why men's hearts break: cardiovascular effects of sex steroids / B. G. Choi, M. A. McLaughlin // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.-2007.- V.36.- P.365-377.

147. Cholinergic and anticholinergic influences on the plasma cathecholamine response to forced immobiliztion stress in rats / S. Stepanovic et al. // Jugoslav. Physiol. Pharmacol. Acta. 1988. - V.24. - P. 375-381.

148. Chronic estrogen supplementation following ovariectomy improves the emotional stress-induced cardiovascular responses by indirect action on the nervous system and by direct action on the heart / T. Ueyama et al. // Circ. J.-2007.-V.71.-P.565-573.

149. Chung, S. K. Estrogen-induced alterations in synaptic morphology in the midbrain central gray / S. K. Chung, D. W. Pfaff, R. S. Cohen // Exp. Brain Res. 1988.- V.69. - P. 522-530.

150. Clinically used estrogens differentially inhibit human aortic smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase activity / R. K. Dubey et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000b.- V.20.- P.964-972.

151. Coping styles in animals: current status in behavior and stress-physiology / J. M. Koolhaas et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. 1999. - V. 23. -P. 925935.

152. Cosgrove, K. P. Evolving knowledge of sex differences in brain structure, function and chemistry / K. P. Cosgrove, C. M. Mazure, J. K. Staley // Biol. Psychiatry.- 2007.- V.62.- P.847-855.

153. Crofton, J. T. Gonadal hormones modulate deoxycorticosterone-salt hypertension in male and female rats / J. T Crofton, L Share // Hypertension.-1997.- V.29.- P.494-499.

154. Curtis, A. L. Sexually dimorphic responses of the brain norepinephrine system to stress and corticotropin-releasing factor / A. L. Curtis, T. Bethea, R. J. Valentino // Neuropsychopharmacology.- 2006.- V.31.- P.544-554.

155. Dart, A. M. Gender, sex hormones and autonomic nervous control of the cardiovascular system / A. M. Dart, X. J. Du, B. A. Kingwell // Cardiovasc. Res.- 2002.- V.53.- P.678-687.

156. De Vries, D. Sex differences in neurotransmitter system / D. De Vries // Neuroendocrinology. 1990. - V.2. - P. 1-13.

157. Dibner, M. D. Biochemical and morphological effects of testosterone treatment on developing sympathetic neurons / M. D. Dibner, I. B. Black // Neurochem.- 1978.- V.30.- P.1479-1483.

158. Differences between male and female students in cardiovascular and endocrine responses to examination stress / M. Khaksari et al. // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad.- 2005.- V.17.- P.15-19.

159. Differential effects of 17beta-estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries / H. Teoh et al. // Br. J. Pharmacol.-2000.- V.129.- P.1301-1308.

160. Different sites of action of diltiazem, nifedipine and verapamil on the myocardium and aortic and coronary smooth muscles / R. Raddino et al. // Cardiología.- 1986b.- V.31.- P.47-53.

161. Does the gender relevance of the stressor influence sex differences in psychophysiological responses? / K. A. Matthews et al. // Health Psychol. — 1991.-V.10. -P.112-120

162. Douglas, A. Stress hyporesponsiveness during pregnancy: central and peripheral autonomic and adrenal medulla responses in rodents / A. Douglas // abstracts of the In 5th World congress on stress. London, 2004. - P. 30.

163. Dubey, R. K. Estrogen-induced cardiorenal protection: potential cellular, biochemical, and molecular mechanisms / R. K. Dubey, E. K. Jackson // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2001. -V. 280. P. F365-388.

164. Ducis, I. Stimulation of 32Pi transport into human erythrocyte ghosts and reconstituted vesicles by Mg2+ and hemoglobin / I. Ducis, A. Kandrach, E. Racker // J. Biol. Chem.- 1988.- V.263.- P.8544-8550.

165. Du, X. J. Cardiovascular protection by oestrogen is partly mediated through modulation of autonomic nervous function / X. J. Du, R. A. Riemersma, A. M. Dart// Cardiovasc. Res.- 1995b.- V.30.- P.161-165.

166. Du, X. J. Sympatholytic action of intravenous amiodarone in the rat heart / X. J. Du, M. D. Esler, A. M. Dart // Circulation.- 1995a.- V.91.- P.462-470.

167. Farag, N. H. Sex differences in the hemodynamic responses to mental stress: Effect of caffeine consumption / N. H. Farag et al. // Psychophysiology.-2006.-V.43.- P.337-343.

168. Fichera, L. V. Cardiovascular reactivity during public speaking as a function of personality variables / L. V. Fichera, J. L. Andreassi // Int. J. Psychophysiol. 2000.-V.37.- P.267-273.

169. Foy, M. R. Reversal of hippocampal sexual dimorphism by gonadal steroid manipulation / M. R. Foy, N. L. Chiaia, T. J. Teyler // Brain. Res.- 1984.-V.321.- P.311-314.

170. Early and long-term neuroendocrine effects of prenatal stress in male and female rats // A. G. Reznikov et al. // Neurosci. Behav. Physiol.- 2001.-V.31.- P.l-5.

171. Eckardstein, A. Androgens and coronary artery disease / A. Eckardstein // Endocrinology.-2003 .-Vol.24.- P. 185-217.

172. Eckardstein, A. Testosterone and atherosclerosis / A. Eckardstein, F. C. Wu // Growth. Horm. IGF. Res.- 2003.- V.13.Suppl.A.- P.S72-84

173. Eikelis, N. Cardiovascular responses to open-field stress in rats: sex differences and effects of gonadal hormones / N. Eikelis, M. Van Den Buuse // Stress.- 2000.- V3.- P.319-334.

174. Effect of 17 beta-oestradiol on contraction, Ca2+ current and intracellular free Ca2+ in guinea-pig isolated cardiac myocytes / C. Jiang et al. // Br. J. Pharmacol.- 1992.- V.106.- P.739-745.

175. Effects of 17 beta-estradiol on the isolated rabbit heart / R. Raddino et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.- 1986a.- V.281.- P.57-65.

176. Effects of daily activities on ambulatory blood pressure during menstrual cycle in normotensive women / P. S. Tsai et al. // Appl. Psychophysiol. Biofeedback. 2003. -V. 28. -P. 25-36.

177. Effects of estradiol and dexamethasone on choline acetyltransferase activity in various rat brain regions / H. Kaufman, C. Vadasz, A. Lajtha // Brain. Res.- 1988.- Vol.453.- P.389-392.

178. Effects of estrogenes and progesterone on the cathecholaminergic activity of the adrenal medulla in female rats / J. Femandez-Ruiz et al. // Life Sei. — 1988.-V.42. P. 1019-1028.

179. Effect of estrogen replacement therapy on heart rate variability and heart rate in healthy postmenopausal women / G. M. Rosano et al. // Am. J. Cardiol.- 1997.- V.80.- P.815-817.

180. Effects of estrogen replacement therapy on the renin-angiotensin system in postmenopausal women / H. Schunkert et al. // Circulation.- 1997.- V.95.-P.39-45.

181. Effects of isatin, an endogenous MAO inhibitor, on acetylcholine and dopamine levels in the rat striatum / N. Hamaue et al. // Biogenic. Amines.- 1999. V. 15.-P. 367-377.

182. Effect of ovariectomy and estrogen replacement on cardiovascular disease in heart failure-prone SHHF/Mcc- fa cp rats / L. C. Sharkey et al. // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1999.- V.31.- P.1527-1537.

183. Effects of prenatal stress on defensive withdrawal behavior and corticotropin releasing factor systems in rat brain / H. E. Ward et. al. // Physiol. Behav. — 2000.-V. 70.-P. 359-366.

184. Effects of pre- and postnatal stimulation on developmental emotional, and cognitive aspects in rodents: a review / P. Chapillon et al. // Dev. Psychobiol.- 2002.- V.41.- P.373-387.

185. Effects of prenatal stress on vulnerability to stress in prepubertal and adult rats / E. Fride et al. // Physiol. Behav.- 1986.- V.37.- P.681-687.

186. Eiff, A. The importance of hypothalamic centres for the pathogenesis of essential hypertension // Activ. Nerv. Super. 1990. - V. 32. -P 184 - 188.

187. Egozi, Y. Muscarinic receptors in the preoptic area are sensitive to 17 beta-estradiol during the critical period / Y. Egozi, Y. Kloog // Neuroendocrinology.- 1985.- V.40.- P.385-392.

188. Endothelial dysfunction in a man with disruptive mutation in oestrogen-receptor gene / K. Sudhir et al. // Lancet.- 1997b.- V.349.- P. 1146-1147.

189. Enhanced neuropeptide Y immunoreactivity and vasoconstriction in mesenteric small arteries from spontaneously hypertensive rats / K. A. Gradin et al. . // J. Vase. Res. 2003. - V. 40. - P. 252-265.

190. Estrogen and progesterone inhibit vascular smooth muscle proliferation / A. K. Morey et al. //Endocrinology.- 1997,- V.138.- P.3330-3339.

191. Estrogen depletion induces NaCl-sensitive hypertension in female spontaneously hypertensive rats / Z. Fang et al. //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2001.- V.281.- P.R1934-1939.

192. Estradiol masculinizes the posteromedial cortical nucleus of the amygdala in the rat / C. Vinader-Caerols et al. // Brain. Res. Bull.- 2000.- V.53.- P.269-273.

193. Estrogen regulation of angiotensin-converting enzyme mRNA / P. E. Gallagher et al. // Hypertension.- 1999.- V.33.- P.323-328.

194. Estrogen replacement therapy improves baroreflex regulation of vascular sympathetic outflow in postmenopausal women / B. E. Hunt et al. // Circulation.- 2001.- V.103.- P.2909-2914.

195. Estrogen supplementation decreases norepinephrine-induced vasoconstriction and total body norepinephrine spillover in perimenopausal women / K. Sudliir et al. // Hypertension.- 1997c.- V.30.- P.1538-1543.

196. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension 2003 / Guidelines Committee // J. Hypertens. 2003. - V. 21. - P. 1011-1053.

197. Examination stress results in altered cardiovascular responses to acute challenge and lower Cortisol / P. K. Loft et al. // Psychoneuroendocrinology. -2007. V. 32.-P. 367-375.

198. Follow-up of normotensive men with exaggerated blood pressure response to exercise / R. A. Dlin et al. // Am. Heart. J. 1993. - V.106. - P. 316-320.

199. Franco-Cereceda, A. Neuropeptide Y Y1 receptors in vascular pharmacology / A. Franco-Cereceda, J. Liska // Eur. J. Pharmacol. 1998. — V. 349.- P. 1-14.

200. Freedman, R. R. Effects of menstrual cycle and race on peripheral vascular alpha-adrenergic responsiveness / R. R. Freedman, R. Girgis // Hypertension.-2000.- V.35.- P.795-799.

201. Fowden, A. L. Intrauterine programming of physiological systems: causes and consequences / A.L. Fowden, D.A. Giussani, A.J. Forhead // Physiology (Bethesda). 2006,- V.21. -P.29-37

202. Foy, M. R. Reversal of hippocampal sexual dimorphism by gonadal steroid manipulation / M. R. Foy, N. L. Chiaia, T. J. Teyler // Brain. Res.- 1984.-V.321.- P.311-314.

203. Freedman, R. R. Sex differences in peripheral vascular adrenergic receptors / R. R. Freedman, S. C. Sabharwal, N. Desai // Circ. Res.- 1987.- V.61.-P.581-585.

204. Gardiner, H. M. Early environmental influences on vascular development. // H. M. Gardiner // Early Hum. Dev. 2007. - V. 83. - P. 819-823.

205. Gender affects sympathetic and hemodynamic response to postural stress / J. K. Shoemaker et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - V. 281. -P. H2028-2035.

206. Gender and dietary NaCl in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats / D. A. Calhoun et al. // Hypertension.- 1995.-V.26.- P.285- 289.

207. Genetic and epigenetic effects on sexual brain organization mediated by sex hormones / G. Dorner et al. // Neuro. Endocrinol. Lett. 2001. - V. 22. -P. 403-409.

208. Gender and stress: differential psychophysiological reactivity to stress reexposure in the laboratory / B. J. Schmaus et al. // Int. J Psychophysiol. -2008.-V. 69.-P. 101-106.

209. Gender-associated differences in left ventricular geometry in patients with aortic valve disease and effect of distinct overload subsets / L. E. Rohde et al. // Am. J. Cardiol.- 1997.- V.80.- P.475-480.

210. Gender differences in autonomic cardiovascular regulation: spectral, hormonal, and hemodynamic indexes / J. M. Evans et al. // J. Appl. Physiol.-2001.- V. 91.-P.2611-2618.

211. Gender differences in blood pressure control during a variety of behavioral stressors / S. S. Girdler et al. // Psychosom. Med.- 1990.- V.52.- P. 571-591.

212. Gender differences in cardiovascular and electrodermal responses to public speaking task: the role of anxiety and mood states / E. Carrillo et al. // Int. J. Psychophysiol.- 2001.-V.42.- P.253-264.

213. Gender differences in cardiovascular reactivity / S.V. Stone et al. // J. Behav. Med. 1990.-V. 13.-P. 137-156

214. Gender differences in heart rate before and after autonomic blockade: evidence against an intrinsic gender effect / J. H. Burke et al. // Am. J. Med.-1996.- V.100. -P. 537-543.

215. Gender differences in hemodynamic responses to endothelin-1 / R. Tatchum-Talom // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2000.- V.36.- P.S102-104.

216. Gender differences in mood and cardiovascular responses to socially stressful stimuli / C. E. Morris-Prather et al.. // Ethn. Dis. 1996. -V.6. - P. 123-131.

217. Gender differences in the renal nitric oxide (NO) system: dissociation between expression of endothelial NO synthase and renal hemodynamic response to NO synthase inhibition / J. F. Reckelhoff et al. // Am. J. Hypertens.- 1998a.- V.l 1.- P.97-104.

218. Gender-dependent modulation of alpha 1-adrenergic responses in rat mesenteric arteries / A. P. McKee et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1993. -V. 284. - P. H1737-1743.

219. Gender differences in postinfarction left ventricular remodelling / S. E. Litwin et al. // Cardiology. 1999. - V. 91. - P. 173-183.

220. Gender differences in sympathoadrenal activity in rats at rest and in response to footshock stress / M. Weinstock et al. // Int. J. Dev. Neurosci.-1998.- V.16.- P.289-295.

221. Gender differences in vascular reactivity of aortas from rats with and without portal hypertension / R. Robert et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2005.-V.20.-P. 890-894.

222. Gender does not influence sympathetic neural reactivity to stress in healthy humans / P. Jones et al.// Am J. Physiol.-1996.- Vol.39.-P.350-357.

223. Gender-specific effects of prenatal stress on emotional reactivity and stress physiology of goat kids / S. Roussel et al. // Horm. Behav. 2005. - V. 47. P. 256-266.

224. Gender-linked hypertension in offspring of lard-fed pregnant rats, / I. Y. Khan et al. // Hypertension. 2003. - V. 41. -P. 168-175.

225. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / A. B. Luzier et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - V. 66. - P.594-601.

226. Girdler, S. S. Hemodynamic stress responses in men and women examined as a function of female menstrual cycle phase / S. S. Girdler, K. C. Light // Int. J. Psychophysiol. 1994.- V. 17. - P. 233-248.

227. Glover, V. A monoamine oxidase inhibitor in human urine/ V. Glover, M. A. Reveley, M. A. Sandler // Biochem Pharmacol. 1980. - V. 29. - P. 467470.

228. Glynn, L. M. Gender, social support and cardiovascular responses to stress / L. M. Glynn, N. Christenfeld, W. Gerin // Psychosom. Med.- 1999.-V. 61.-P.234-242.

229. Gorski, R. A. (1985). Sexual dimoiphisms of the brain / R. A. Gorski // J. Anim. Sci. Suppl 3.- 1985.- V.61.- P.38-61.

230. Gregg, M. E. A new model of individual differences in hemodynamic profile and blood pressure reactivity / M. E. Gregg, T. A. Matyas, J. E. James // Psychophysiology.- 2002.- V.39.- P.64-72.

231. Grundt, C. Gender dependency of circadian blood pressure and heart rate profiles in spontaneously hypertensive rats: effects of beta-blockers / C. Grundt, K. Meier, B. Lemmer // Chronobiol. Int. 2006. - V. 23. - P. 813829.

232. Gudelsky, G. A. Sex-related difference in the release of dopamine into hypophysial portal blood / G. A. Gudelsky, J. C. Porter // Endocrinology.-1981.- V.109.- P.1394-1398.

233. Haemodynamic responses to psychosocial stress during the menstrual cycle / K. Manhem et al. // Clin. Sci. (Lond).- 1991.- V.81.- P. 17-22.

234. Hamlet, M. A. Effects of estradiol on release and disposition of norepinephrine from nerve endings / M. A. Hamlet, D. K. Rorie, G. M. Tyce // Am. J. Physiol.- 1980.- V.239.- P.H450-H456.

235. Hartley, T. R. Cardiovascular effects of caffeine in men and women / T. R. Hartley, W.R. Lovallo, T.L. Whitsett. //Am. J. Cardiol. -. 2004. V. 93. P. 1022—1026.

236. Hastrup, J. L. Sex differences in cardiovascular stress responses: modulation as a function of menstrual cycle phases / L. L. Hastrup, K. C. Light // Psychosom. Res.- 1984.- V.28.- P.475-483.

237. Hay, M. Sexual dimorphism in hypertension. / M. Hay, V. H. Huxley // Molecular Mechanisms of Hypertension / ed. by D. DiPette, E. Schiffrin, R. Re, J.R. Sowers. Philadelphia: Taylor & Francis, 2006, Chapt. 42. - P.407-414.

238. Hemodynamic adjustments to laboratory stress: the influence of gender and personality / M. T. Allen et al. // Psychosom. Med.- 1993.- V.55.- P.505-517.

239. Hemodynamic response pattern predicts susceptibility to stress-induced elevation in arterial pressure in the rat / J. R. Muller et al. //. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2001. -V. 281. P.R31- R37.

240. Hemodynamic response patterns: responder type differences in reactivity and recovery / K. A. Kline et al. // Psychophysiology.- 2002.- V.39.- P.739-746.

241. Herd, J. A. Cardiovascular response to stress / J. A. Herd // Physiol. Rev.-1991.- V.71.- P.305-330.

242. Hogarth, A. J. Gender-related differences in the sympathetic vasoconstrictor drive of normal subjects / A. J. Hogarth, A. F. Mackintosh, D. A. Mary // Clin. Sci. (Lond).- 2007b.- V.112.- P.353-361.

243. Hoist, S. Postnatal oxytocin treatment and postnatal stroking of rats reduce blood pressure in adulthood / S. Hoist, K. Uvnas-Moberg, M. Petersson // Auton. Neurosci. 2002. - V.99. - P.85-90.

244. Hormonal influence on the release of endothelial nitric oxide: gender-related dimorphic sensitivity of rat aorta for noradrenaline / V. Calderone et al. // J. Pharm. Pharmacol. 2002. - V. 54. - P. 523-528.

245. Houle, M.S. Low-frequency component of the heart rate variability spectrum: a poor marker of sympathetic activity /M. S. Houle, G. E. Billman //Am. J. Physiol. 1999. -V. 276. - P. H215-223.

246. Hyyppa, M. Psychoendocrine aspects of coping with distress / M. Hyyppa // Ann. Clin. Res. 1987. -V. 19. - №2. - P. 78 - 82.

247. Hypothalamic-pituitary-adrenal response to chronic stress in five inbred rat strains: differential responses are mainly located at the adrenocortical level / F. Gomez et al. //Neuroendocrinology.- 1996.- V.63.- P.327-337.

248. Implications of estrogen-dependent brain organization for gender differences in hypothalamo-pituitary-adrenal regulation / V.K. Patchev, et al. // FASEB. 1995. - V.9.- P. 419-423.

249. Individual differences in cardiovascular response to social challenge / A. Sgoifo et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - V.29. - P.59-66.

250. Influence of androgen on tyrosine hydroxylase mRNA in adrenal medulla of spontaneously hypertensive rats / T. Kumai et al. // Hypertension.- 1995.-V.26.- P.208-212.

251. Inhibitory actions of amiodarone on the isolated rabbit heart and aorta / R. Raddino et al. // Gen. Pharmacol.- 1989b.- V.20.- P.313-317.

252. Individual reactivity and physiology of the stress response / A. B. Negrao et al. //Biomed. Pharmacother.- 2000.- V.54.- P. 122-128.

253. In situ imaging of specific binding of 3H.isatin in rat brain / M. Crumeyrolle-Arias [et al.] // J. Neurochem. 2003. - V. 84. - P. 618-620.

254. Influence of academic examination stress on hematological measurements in subjectively healthy volunteers / M. Maes et al. // Psychiatry. Res. 1998. -V.80.-P. 201-212.

255. Influence of menstrual cycle on baroreflex control of heart rate: comparison with male volunteers / M. Tanaka et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. -V. 285. - P. R1091-1097.

256. Jacobson, L. The role of the hippocampus in feedback regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis / L. Jacobson, R. Sapolsky // Endocr. Rev. 1991. -V. 12. - P. 118-134.

257. Jansson, T. Effect of intrauterine growth restriction on blood pressure, glucose tolerance and sympathetic nervous system activity in the rat at 3-4 months of age / T. Jansson, G. W. Lambert // J. Hypertens. 1999. - V. 17. -P. 1239-1248.

258. Johansson, S. R. Age and sex differences in cardiovascular reactivity to adrenergic agonists, mental stress and isometric exercise in normal subjects / S. R. Johansson, A. Hjalmarson // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1998. - V. 48.-P. 183-191.

259. Junior, U. L. Differential vascular adaptive response to stress exposure in male and female rats: role of gonadal hormones and endothelial cells // U. L. Junior, S. Cordellini // Stress. 2007. - V. 10,. - P.27-36.

260. Juptner, M. Effects of ovariectomy and steroid replacement on GABAA receptor binding in female rat brain / M. Juptner, A. Jussofie, C. Hiemke // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991. -V. 38. -P.141-147.

261. Kajantie, E. The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress / E. Kajantie, D. I. Phillips // Psychoneuroendocrinology.- 2006.- V.31.- P. 151-178.

262. Kaufman, H. Effects of estradiol and dexamethasone on choline acetyltransferase activity in various rat brain regions / H. Kaufman, C. Vadasz , A. Lajtha // Brain Res. -1988.-V.453.- P. 389-392.

263. Kavanagh D. D. Mood, persistence and success / D. D. Kavanagh // Austral. J. Physiol. 1987. V 39. - № 3.- P. 207-318.

264. Kelsey, R. M. Cardiovascular reactivity and adaptation to recurrent psychological stress: replication and extension / R. M. Kelsey, K. Soderlund, C. M. Arthur // Psychophysiology.- 2004.- V.41.- P.924-934.

265. Kerchner, M. SDN-MPOA volume in male rats is decreased by prenatal stress, but is not related to ejaculatory behavior / M. Kerchner, L. L. Ward // Brain. Res.- 1992.- V.581.- P.244-251.

266. Klangkalya, B. The effects of ovarian hormones on beta-adrenergic and muscarinic receptors in rat heart / B. Klangkalya, A. Chan // Life Sci. 1988. -Vol.42. -P.2307-2314.

267. Knardahl, S. Association between cardiovascular reactivity to stress and hypertension or behavior / S. Knardahl, E. D. Hendley // Am. J. Physiol.-1990.- V.259.- P.H248-257.

268. Knowlton, A. A. Heat-shock factor-1, steroid hormones, and regulation of heat-shock protein expression in the heart / A. A. Knowlton, L. Sun // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 2001.- V.280.- P.H455-464.

269. Komesaroff, P. A. Effects of estrogen on stress responses in women / P. A. Komesaroff, K. Sudhir, M. D. Esler // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999c.-V.84.- P.4292-4293.

270. Koenig, J. I. Glucocorticoid hormones and early brain development in schizophrenia / J. L. Koenig, B. Kirkpatrick, P. Lee // Neuropsychopharmacology 2002. - V. 27. - P. 309-318.

271. Kolk, A. M. Cardiovascular responses across stressor phases: the match of gender and gender-role identification with the gender relevance of the stressor / A. M. Kolk, S. van Well // Psychosom. Res.- 2007.- V.62.- P. 197-205.

272. Komel, L. The role of vascular steroid receptors in the control of vascular contractility and peripheral vascular resistance / L. Kornel // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1993. -V. 45. -P. 195-203.

273. Langley-Evans, S.C. Fetal programming of cardiovascular function through exposure to maternal undernutrition / S. C. Langley — Evans // Proc. Nutr. Soc.-2001.-V. 60. P. 505-513.

274. Ladosky, W. Changes in hypothalamic catechol-O-methyl-transferase during sexual differentiation of the brain / W. Ladosky, H. T. Schneider // Braz. J. Med. Biol. Res.- 1981.- V.14.- P.409-413.

275. Langley, S. C. Increased systolic blood pressure in adult rats induced by fetal exposure to maternal low protein diets / S. C. Langley, A. A. Jackson // Clin. Sci. (Lond).- 1994.- V.86.- P.217-222.

276. Lawler, K. A. Physiological correlates of the coronary-prone behavior pattern in women during examination stress / K. A. Lawler, S. W. Huck, L. B. Smalley // Physiol. Behav.- 1989.- V.45.- P.777-779.

277. Lawler, K. A. Gender differences in patterns of dynamic cardiovascular regulation / K. A. Lawler, Z. C. Wilcox, S. F. Anderson // Psychosom. Med.1995.-V. 57.-P. 357-365.

278. Lee, J.M. Cardiovascular responses of Type A and Type B behavior patterns to visual stimulation during rest, stress and recovery / J. M. Lee, S. Watanuki // Physiol. Anthropol.- 2007.- V.26.- P.l-8.

279. Lepore, S. J. Talking facilitates cognitive-emotional processes of adaptation to an acute stressor / S. J. Lepore, J. D. Ragan, S. Jones // J. Pers. Soc. Psychol.- 2000.- V.78.- P.499-508.

280. Levine, S. Infantile experience and the maturation of the pituitary adrenal axis / S. Levine, M. Alpert, G. W. Lewis // Science.- 1957.- V.126.- P. 1347.

281. Lewandowski, J. Sex hormone modulation of neuropeptide Y and cardiovascular responses to stress in humans / J. Lewandowski, P. Pruszczyk // Stress: Molecular Genetic and Neurobiological Advances. — New York,1996. -P.569-578.

282. Liu, C. C. Effects of estrogen on gender-related autonomic differences in humans / C. C. Liu, T. B. Kuo, C. C. Yang // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 2003.- V.285.- P.H2188-2193.

283. Long-lasting adverse effects of prenatal hypoxia on developing autonomic nervous system and cardiovascular parameters in rats / J. Peyronnet et al. // Pflugers Arch. -2002. V. 443. P. 858-865.

284. Louey, S., The prenatal environment and later cardiovascular disease / S. Louey, K. L. Thornburg // Early Hum. Dev. 2005. - V. 81. - P. 745-751.

285. Lucas, A. Programming by early nutrition in man / A. Lucas // Ciba. Found. Symp.- 1991.- V.156.- P.38-50.

286. Luine, V.N. Effect of gonadal hormones on enzyme activities in brain and pituitary of male and female rats / V. N Luine, R. I Khylchevskaya, B. S. McEwen // Brain Res. 1975. -V. 86. - P. 283-292.

287. Luine, V. N. Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and projection areas of female rats / V. N. Luine // Exp. Neurol.- 1985.- V.89.- P.484-490.

288. Maternal low-protein diet programs cardiac beta-adrenergic response and signaling in 3-mo-old male offspring / D. S. Fernandez-Twinn et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006. - V. 291. - P. R429-436.

289. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress / A. Barbazanges et al. // J. Neurosci.- 1996.- V.16.- P.3943-3949.

290. Maternal stress alters monoamine metabolites in fetal and neonatal rat brain / L. R. W. Herrenkohl et al. // Experientia. 1988. - V. 44. - P. 457-459.

291. Matthews, K. A. Chronic stress influences cardiovascular and neuroendocrine responses during acute stress and recovery, especially in men / K. A. Matthews, B. B. Gump, J. F. Owens // Health. Psychol.- 2001.- V.20.-P.403-410.

292. Matthews, S. G. Early programming of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis / S. G. Matthews // Trends. Endocrinol. Metab.- 2002.- V.13.- P.373-380.

293. McCarthy, M. M. When is a sex difference not a sex difference? / M.M. McCarthy, A. T. Konkle // Front Neuroendocrinol. 2005. - V. 26. - P. 85102.

294. MacDougall, J. M. Effects of types of challenge on pressor and heart rate responses in type A and B women / J. M. MacDougall, T. M. Dembroski, D. S. Krantz // Psychophysiology.- 1981.- V.18.- P.l-9.

295. McDougall, S. J. Differential cardiovascular responses to stressors in hypertensive and normotensive rats / S. J. McDougall, A. J. Lawrence, R. E. Widdop // Exp. Physiol.- 2005.- V.90.- P.141-150.

296. McEwen, B.S. Steroid hormones: effect on brain development and function / B. S. McEwen // Horm. Res. 1992. - V.37. - P. 1 - 10.

297. McMillen, I. C. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming / I. C. McMillen, J. S. Robinson // Physiol. Rev.- 2005.- V.85.- P.571-633.

298. McMullen, S. Maternal low-protein diet in rat pregnancy programs blood, pressure through sex-specific mechanisms / S. McMullen, S.C. Langley-Evans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. - V. 288. -P. R85-90.

299. Measures of total stress-induced blood pressure responses are associated with vascular damage / P. Nazzaro et al. // Am J. Hypertens.- 2005.- V.18.-P.1226-1232.

300. Men at risk for hypertension show elevated vascular resistance at rest and during mental stress / A. F. Marrero et al. // Int. J. Psychophysiol. -1997. — V. 25.-P. 185-192.

301. Meaney, M. J. Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations / M. J. Meaney // Annu. Rev. Neurosci. 2001. - V. 24. - P. 1161-1192.

302. Mendelsohn, M. E. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences / M. E. Mendelsohn, R. H. Karas. 2005. - Science. - V. 38. - P. 1583 - 1587

303. Menstrual cycle effects on catecholamine and cardiovascular responses to acute stress in black but not white normotensive women / P. Mills et al. // Hypertension. 1996. -V. 27. - P. 962-967.

304. Menstrual cycle effects on the neurohumoral and autonomic nervous systems regulating the cardiovascular system / N. Hirshoren et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. V. 87. -P.1569-1575.

305. Michelsen, S. Blood pressure response during maximal exercise in apparently healthy men and women / S. Michelsen, S. Otterstad // J. Inter. Med. 1990. - V. 227. - № 3. - P. 157 - 163.

306. Monoamine oxidase inhibition by L-deprenyl depends on both sex and route of administration in the rat / M. P. Murphy et al. // Neurochem. Res. 1993. -V. 18. — P.1299-1304.

307. Morishima, H. O. Reduced uterine blood flow and fetal hypoxemia with acute maternal stress: experimental observation in the pregnant baboon / H.O. Morishima, M. N.Yeh, L. S. James // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. -V.134.-P. 270-275.

308. Manuck, S. B. Coronary-prone behavior pattern and cardiovascular response / S. B. Manuck, S. Craft, K. J. Gold // Psychophysiology.- 1978.- V.15.-P.403-411.

309. Natural progesterone, but not medroxyprogesterone acetate, enhances the beneficial effect of estrogen on exercise-induced myocardial ischemia in postmenopausal women / G. M. Rosano et al. // J. Am. Coll. Cardiol.-2000.- V.36.- P.2154-2159

310. Naumenko, E. V. Stress in early ontogenesis and reactivity of hypothalamo-pituitary-adrenal system in adult rats / E. V. Naumenko, L. N. Maslova // Endocrinol. Exp.- 1985.- V.19.- P.171-178.

311. Neonatal gonadal hormones and blood pressure in the spontaneously hypertensive rat / L. J. Cambotti et al. // Am. J. Physiol.- 1984.- V.247.-P.E25 8-264.

312. Neuroendocrine, cardiovascular, and emotional responses of hostile men: the role of interpersonal challenge / E. C. Suarez et al. // Psychosom. Med. -1998.-V. 60.-P. 78-88.

313. Neuropeptide Y co-exists and co-operates with noradrenaline in perivascular nerve fibers / E. Ekblad et al. // Regul .Pept. 1984. - V. 8. - P. 225-235.

314. Neuropeptide Y receptor gene regulation in mouse adrenocortical Y-l cells / G. Weng et al. // Regul. Pept. 1996. - V. 63. - P. 53-56.

315. Ninomiya, K. Male odors that influence the preference of female mice: roles of urinary and preputial factors / K. Ninomiya, T. Kimura // Physiol. Behav.-1988.- V.44.- P.791-795.

316. Nussdorfer, G. G. Neuropeptide-Y family of peptides in the autocrine-paracrine regulation of adrenocortical function / G. G. Nussdorfer, G. Gottardo // Horm. Metab. Res. 1998. - V. 30. - P. 368-373.

317. Nuyt, A. M. Developmental programming and hypertension / A. M. Nuyt, B. T. Alexander // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2009. -V. 18. -P. 144-152.

318. Nyirenda, M. J. Intrauterine events and the programming of adulthood disease: The role of fetal glucocorticoid exposure / M. J. Nyirenda, J. R. Seckl // Int. J. Mol. Med.- 1998.- V.2.- P.607-614.

319. Oestrogen and progesterone inhibit the stimulated production of endothelin-1 / A. K. Morey et al. // Biochem. J.- 1998.- V.330.( Pt 3).- P.1097-1105.

320. Olsen, K. L. A comparison of the effects of three androgens on sexual differentiation in female hamsters / K. L. Olsen // Physiol. Behav.- 1988.-V.42.- P.569-573.

321. Optimal resources for prevention of atherosclerotic diseases: atherosclerosis study group / Kannel W. et al. // Circulation. 1984. - V. 70. - P. 155A-205A.

322. Ozanne, S. E. Metabolic programming in animals / S.E. Ozanne // Br. Med. Bull. -2001. -V. 60. P143-152.

323. Palanza, P. Animal models of anxiety and depression: how are females different? / P. Palanza. // Neurosci. Biobehav. Rev.- 2001.- V.25.- P.219-233.

324. Perinatal glucocorticoid treatment disrupts the hypothalamo-lactotroph axis in adult female, but not male, rats / S. McArthur et al. //Endocrinology. -2006.-V. 147.-P. 1904-1915.

325. Peters, D. A. Prenatal stress: effect on development of rat brain adrenergic receptors / D. A. Peters// Pharmacol. Biochem. Behav. 1984. - V.21. - P. 417-422.

326. Pharmacologic characterization of the internal mammary artery used in myocardial revascularization / R. Raddino et al. // Cardiologia.- 1989a.-V.34.- P.431-437.

327. Pilgrim, C. Differences between male and female brains—developmental mechanisms and implications / C. Pilgrim, I. Reisert // Horm. Metab. Res.-1992.- V.24.- P.353-359.

328. Possible involvement of androgen in increased norepinephrine synthesis in blood vessels of spontaneously hypertensive rats / T. Kumai et al. // Jpn. J. Pharmacol.- 1994.- V.66.- P439-444.

329. Premature coronary artery disease associated with a disruptive mutation in the estrogen receptor gene in a man / K. Sudhir et al. // Circulation.- 1997a.-V.96.- P.3774-3777.

330. Prenatal dexamethasone 'programmes' hypotension, but stress-induced hypertension in adult offspring / D. O'Regan et al. // J. Endocrinol. 2008. -V.196. — P. 343-352.

331. Prenatal dexamethasone administration disrupts the pattern of cellular development in rat lung / H.A. Navarro et al. // Teratology. 1989. - V. 40. -P. 433-438.

332. Prenatal malnutrition-induced changes in blood pressure: dissociation of stress and nonstress responses using radiotelemetry / J. Tonkiss et al. // Hypertension. 1998. - V. 32. - P. 108-114.

333. Prenatal stress alters circadian activity of hypothalamo-pituitary-adrenal axis and hippocampal corticosteroid receptors in adult rats of both gender / M. Koehl et al. // J. Neurobiol.- 1999.- V.40.- P.302-315.

334. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response in young and adult rats / C. Henry et al. // J. Neuroendocrinol.- 1994.- V.6.-P.341-345.

335. Prenatal stress in rats: effects on plasma corticosterone, hippocampal glucocorticoid receptors and maze performance / T. F. Szuran et al. //Physiol. Behav. -2000.- V.71. -P. 353-362.

336. Prenatal stress selectively alters the reactivity of the hypothalamic-pituitary adrenal system in the female rat / M. Weinstock et al. // Brain. Res.- 1992.-V.595.- P. 195-200.

337. Programmed hypertension: kidney, brain or both? / M. Dodic et al. // Trends Endocrinol. Metab. 2002. - V. 13. - P. 403-408.

338. Provencher, P. H. Glucocorticoids but not mineralocorticoids modulate endothelin-1 and angiotensin II binding in SHR vascular smooth muscle cells / P.H. Provencher, J. Saltis, J. W.Funder // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1995.-V. 52.-P. 219-225.

339. Psychophysiological correlates of individual differences in patterns of hemodynamic reactivity / K. A. Lawler et al. // Int. J. Psychophysiol.-2001.- V.40.- P.93-107.

340. Psychophysiological responses to the Stroop Task after a maximal cycle ergometry in elite sportsmen and physically active subjects / L. Moya-Albiol et al. // Int. J. Psychophysiol. 2001.- V. 40. - P.47-59.

341. Race and gender comparisons: I. Hemodynamic responses to a series of stressors / K. C. Light et al. // Health. Psychol. 1993. - V. 12. - P. 354-365.

342. Race and gender influence hemodynamic responses to psychological and physical stimuli / W.G. McAdoo et al. // J. Hypertens. 1990. - V. 8. -P.961-967

343. Rats with steroid-induced polycystic ovaries develop hypertension and increased sympathetic nervous system activity / E. Stener-Victorin et al. Reprod. Biol. Endocrinol. 2005. - V. 3. - P. 44 - 47.

344. Reduced uteroplacental blood flow alters renal arterial reactivity and glomerular properties in the rat offspring / M. W. Sanders et al. // Hypertension. 2004. -V. 43. - P. 1283 - 1289.

345. Reckelhoff, J. F. Testosterone exacerbates hypertension and reduces pressure-natriuresis in male spontaneously hypertensive rats / J. F. Reckelhoff, H. Zhang, J. P. Granger // Hypertension.- 1998b.- V.31.- P.435-439.

346. Reckelhoff, J. F. Gender differences in the regulation of blood pressure / J. F. Reckelhoff// Hypertension.- 2001.- V.37.- P. 1199-1208.

347. Relationship between sexual behavior and sexually dimorphic structures in the anterior hypothalamus in control and prenatally stressed male rats / R. W. Rhees et al. / Brain Res. Bull. 1999. - V. 50. - P. 193 - 199.

348. Renal denervation abolishes hypertension in low-birth-weight offspring from pregnant rats with reduced uterine perfusion / B. T. Alexander et al. // Hypertension. 2005. - P. 45. - P. 754 - 758.

349. Reznikov, A. G. Catecholamines in steroid-dependent brain development / A. G. Reznikov, N. D. Nosenko // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.- 1995.-V.53.- P.349-353.

350. Reznikov, A. G. Early postnatal changes in sexual dimorphism of catecholamine and indoleamine content in the brain of prenatally stressed rats / A. G. Reznikov, N. D. Nosenko // Neuroscience.- 1996.- V.70.- P.547-551.

351. Reznikov, A. G. Participation of endogenous opioids in pathogenesis of early neuroendocrine manifestations of prenatal stress syndrome / A. G. Reznikov, N. D. Nosenko, L. V. Tarasenko // Bull. Exp. Biol. Med.- 2003.-V.135.- P.421-423.

352. Reznikov, A. G. Prenatal stress and glucocorticoid effects on the developing gender-related brain / A. G. Reznikov, N. D. Nosenko, L. V. Tarasenko // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.- 1999.- V.69.- P.109-115.

353. Reznikov, О. H. The perinatal stress modification of the reactivity of the hypothalamo-hypophyseal-adrenal system / О. H. Reznikov, N. D. Nosenko // Fiziol. Zh.- 2000.- V.46.- P.146-158.

354. Roberti, J. W. Biological responses to stressors and the role of personality / J. W. Roberti // Life. Sci.- 2003.- V.73.- P.2527-2531.

355. Robinson, S.M. Sex differences in the shape of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area and suprachiasmatic nucleus of the rat: 3-D computer reconstructions and morphometries // S.M. Robinson et al. //Brain Res. V.371. - P. 380-384.

356. Role of cholinergic receptors in adrenal catecholamine secretion in spontaneously hypertensive rats / T. Nagayama et al. // AJP Reg. Int. Сотр. Physiology. 1999. - V.277. - P. R1057 - R1062.

357. Role of neuropeptide Y in cold stress-induced hypertension / S. Han et al. //Peptides.-1998.-V. 19.-P. 351 -358.

358. Rosenman R. H. Neurogenic factors in the pathogenesis of coronary heart disease / R. H. Rosenman, M. Friedman // Med. Clin. N. Am. 1974. - V. 58. -P. 269-279.

359. Rossy, L. A. Fitness and gender-related differences in heart period variability / L. A. Rossy, J. F. Thayer // Psychosom. Med. 1998. - V. 60. -P. 773-781.

360. Sader M. A. Endothelial function, vascular reactivity and gender differences in the cardiovascular system / M. A. Sader, D. S. Celermajer // Cardiovasc. Res. 2002. - V.53. - P. 597 - 604.

361. Saleh, M. C. Autonomic and cardiovascular reflex responses to central estrogen injection in ovariectomized female rats / M. C. Saleh, B. J. Connell, T. M. Saleh //Brain. Res.- 2000a.- V.879.- P. 105-114.

362. Saleh, T. M. Central nuclei mediating estrogen-induced changes in autonomic tone and baroreceptor reflex in male rats / T. M. Saleh, B. J. Connell // Brain. Res.- 2003a.- V.961.- P. 190-200.

363. Saleh, T. M. Role of estrogen in central nuclei mediating stroke-induced changes in autonomic tone / T. M. Saleh, A. E. Cribb B. J. Connell // J. Stroke. Cerebrovasc. Dis.- 2003b.- V.12.- P. 182-195.

364. Saleh, T. M. Role of oestrogen in the central regulation of autonomic function / T. M. Saleh, B. J. Connell // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2007.-V.34.- P.827-832

365. Sato, N. Cardiovascular reactivity to mental stress: relationship with menstrual cycle and gender / N. Sato, S. Miyake // J. Physiol. Anthropol. Appl .Human. Sci. 2004. - V. 23. - P. 215-223.

366. Schuler, J. L. Cardiovascular recovery from stress and hypertension risk factors: a meta-analytic review / J. L. Schuler, W. H. O'Brien // Psychophysiology. 1997. - V. 34. - P. 649-659.

367. Seckl, J. R. Glucocorticoid programming of the fetus; adult phenotypes and molecular mechanisms / J. R. Seckl // Mol. Cell. Endocrinol. 2001. - V.185. -P. 61-71.

368. Seckl, J. R. Glucocorticoid programming / J. R. Seckl, M. J. Meaney //Ann. N Y Acad. Sci. 2004. - V. 1032. - P. 63 - 84.

369. Segar, J. L. Glucocorticoid modulation of cardiovascular and autonomic function in preterm lambs: role of ANG II / J. L. Segar, K. A. Bedell, O. J. Smith // Am. J. Physiol. Regu.l Integr. Comp. Physio. 2001. - V. 280. - P. R646 - 654.

370. Serova, L. I. Estrogen modifies stress response of catecholamine biosynthetic enzyme genes and cardiovascular system in ovariectomizedfemale rats / L. I. Serova, S. Maharjan, E. L. Sabban // Neuroscience.- 2005.-V.132.- P.249-259.

371. Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland / P. Jousilahti et al. // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 1165-1172.

372. Sex differences in the use of coping strategies: predictors of anxiety and depressive symptoms / M. M. Kelly et al. // Depress. Anxiety. 2008. - V. 25. - P. 839 - 846.

373. Sex differences on the electrocardiografic pattern of cardiac repolarization: possible role of testosterone / H. Bidoggia et al. // Am. Heart J. 2000. -Vol. 14.-P. 678 -683.

374. Sex hormones and hypertension / R. K. Dubey et al. // Cardiovasc. Res. -2002.-V. 53. -P. 688-708.

375. Sex hormone modulation of ventricular hypertrophy in sinoaortic denervated rats / A. M. Cabrai et al. // Hypertension.- 1988.- V.l 1.- P.I93-97.

376. Sexual dimorphism in vasopressin-induced contraction of rat aorta / J.N.Stallone, J. T.Crofton, L. Share // Am. J. Physiol. 1991. - V. 260. -P. H453 - 458.

377. Sexually dimorphic response of the balloon-injured rat carotid artery to hormone treatment / S. Oparil et al. // Circulation. 1997. - V. 95. - P. 1301- 1307.

378. Sex-specific effects of prenatal stress on hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress and brain glucocorticoid receptor density in adult rats / C. M. McCormick et al. // Brain. Res. Dev. Brain. Res.- 1995.- V.84.- P.55-61.

379. Siddiqui, A. Regional differences in the catecholamine content of the rat brain: effects of neonatal castration and androgenization / A. Siddiqui, D. P. Gilmore // Acta. Endocrinol. (Copenh).- 1988.- V.l 18.- P.483-494

380. Single dose nasal 17beta-estradiol administration reduces sympathovagal balance to the heart in postmenopausal women / D. Kaya et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res.- 2003a.- V.29.- P.406-411.

381. Smoking, caffeine, and stress: effects on blood pressure and heart rate in male and female college students / J. M. MacDougall et al. // Health. Psychol.- 1988.-V.7.-P.461-478.

382. Social behavior and gender in biomedical investigations using monkeys: studies in atherogenesis / J. R. Kaplan et al. // Lab. Anim. Sci.- 1991.-V.41.- P.334-343.

383. Steptoe, A. Gender, family structure and cardiovascular activity during the working day and evening / A. Steptoe, K. Lundwall, M. Cropley // Soc. Sci. Med.- 2000.- V.50.- P.531-539.

384. Stewart, J. C. Cardiovascular recovery from stress predicts longitudinal changes in blood pressure / J. C. Stewart, E. R. France // Biol. Psychol.-2001.- V.58.- P.105-120.

385. Stokes, J. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham study 30 years of follow- up / J. Stokes, W. Kannel, P. Wolf // Hypertension. - 1989. - V. 13. - P. 143 - 148.

386. Stress-induced blood pressure reactivity and silent cerebrovascular disease / S.R. Waldstein// Stroke. -2004. V. 35. -P.1294 - 1298.

387. Stoney, C. M Sex differences in psychological responses to stress and coronary heart disease: a causal link? / C. M. Stoney, M. C. Davis, K.A. Matthews // Psychophysiol. 1987. - V.24. - P. 127- 131.

388. Stress and cocaine elicit similar cardiac output responses in individual rats / M. M. Knuepfer et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1993. - V. 265. - P.H779-H782

389. Stress-induced increase in utinary isatin excretion in rats reversal by both dexamethasone and alpha-methyl-p-tyrosine / Y. Tozawa et al. // Biochem. Pharmacol. 1998. -V. 56. - P. 1041 - 1046.

390. Stress versus depression / F.Lechin, B. Van der Dijs, M. Benaim // Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1996. - V. 20. - P. 899-950.

391. Stressor controllability during pregnancy influences pituitary-adrenal hormone concentrations and analgesic responsiveness in offspring / L. K. Takahashi et al. // Physiol. Behav.- 1988.- V.42.- P.323-329.

392. Stressor-induced corticotropin-releasing hormone, bombesin, ACTH and corticosterone variations in strains of mice differentially responsive to stressors / H. Anisman et al. // Stress.- 1998.- V.2.- P.209-220.

393. Studies on neuropeptide Y receptors in a mouse adrenocortical cell line / G. Weng et al. // Mol. Pharmacol.- 1995 V. 48. - P. 9 -14.

394. Susceptibility of the heart to ischaemia-reperfusion injury and exercise-induced cardioprotection are sex-dependent in the rat / D. A. Brown et al. // J. Physiol. 2005. - V. 564. - P. 619 - 630.

395. Sympathetic responsivity; the origin of programmable hypertension / D. O'Regan, D et al. //abstracts of Annual Scientific Meeting of the British Hypertension Society. Cambridge, 2003. - P. 1.

396. Synthetic glucocorticoids: antenatal administration and long-term implications / D. M. Sloboda et al. // Curr. Pharm. Des. 2005. -V. 11. -P. 1459- 1472.

397. Systemic and renal hemodynamic changes in the luteal phase of the menstrual cycle mimic early pregnancy / A. B. Chapman et al. // Am. J. Physiol.- 1997.- V.273.- P.F777-782.

398. Systolic and diastolic blood pressure, pulse pressure, and mean arterial pressure as predictor of cardiovascular disease risk in men / H. D. Sesso et al. // Hypertension. 2000. - V.36. - P. 801- 806.

399. Takahashi, L. K. Early developmental and temporal characteristics of stress-induced secretion of pituitary-adrenal hormones in prenatally stressed rat pups / L. K. Takahashi, N. H. Kalin // Brain. Res.- 1991.- V.558.- P.75-78.

400. Testosterone: a natural tonic for the failing heart? / P. J. Pugh et al. // Q. J. M.- 2000.- V.93.- P.689-694.

401. Testosterone contributes to marked elevations in mean arterial pressure in adult male intrauterine growth restricted offspring / N.B. Ojeda et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. - V. 292. - P. R75 8-763.

402. Testosterone facilitates the baroreceptor control of reflex bradycardia: role of cardiac sympathetic and parasympathetic components / M. M. El-Mas et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - V. 38. - P. 754-763.

403. The cardiac toxicity of anabolic steroids / M. L. Sullivan et al. // Prog. Cardiovasc. Dis.- 1998.- V.41.- P.l-15.

404. The effect of an acute stress in late pregnancy on hypothalamic catecholamines of the rat fetus / T. Ohkawa et al. // Nippon. Sanka. Fujink. Gakkai. Zasshi. 1991.- V. 43. - P. 783-787.

405. The effect of dopamine type-2 receptor blockade on autonomic modulation / D. Kaya et al. // Clin. Auton. Res.- 2003b.- V.13.- P.275-280.

406. The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: the emerging field of behavioral cardiology / A. Rozanski et al.. J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -V. 45. - P. 637-651.

407. The importance of oestrogens in males / W. de Ronde et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 2003b.- V.58.- P.529-542.

408. The psychopharmacology of isatin: a brief review / V. Glover et al. // Stress Med. 1998. - V. 14. - P. 225 - 229.

409. The relationship among heart rate, caratid dP/dt, and blood pressure in humans as a function of the type of stress / P. A. Obrist et al. // Psychophysiology. 1978. - V.15. - P.102 - 115.

410. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report / A. V. Chobanian et al. // JAMA. 2003. - V. 289. - P. 2560-2572.

411. Transdermal estrogen replacement therapy decreases sympathetic activity in postmenopausal women / W. Vongpatanasin et al. // Circulation.- 2001.-V.103.- P.2903-2908.

412. Traustadottir, T. Gender differences in cardiovascular and hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to psychological stress in healthy older adult men and women / T. Traustadottir, P. R. Bosch, K. S. Matt // Stress. 2003. -V. 6.-P. 133 140.

413. Urban, J. H. Neuropeptide Y gene expression in the arcuate nucleus: sexual dimorphism and modulation by testosterone / J. H. Urban, A. C. Bauer-Dantoin, J. E. Levine // Endocrinology.- 1993.- V.132.- P.39-145.

414. Ward, I. L. Differential effects of maternal stress on circulating levels of corticosterone, progesterone, and testosterone in male and female rat fetuses and their mothers / I. L. Ward, J. Weisz // Endocrinology.- 1984.- V.114.-P.1635-1644.

415. Ward, I. L. Prenatal stress feminizes and demasculinizes the behavior of males /1. L. Ward // Science.- 1972.- V.175.- P.82-84.

416. Weinstock, M. Does prenatal stress impair coping and regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis? / M. Weinstock // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1997.- V.21.- P.l-10.

417. Weinstock, M. Effect of prenatal stress on plasma corticosterone and catecholamines in response to footshock in rats / M. Weinstock et al. // Physiol. Behav.- 1998.- V.64.- P.439-444.

418. Weinstock, M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring / M. Weinstock // Prog. Neurobiol.- 2001.-V.65.- P.427-451.

419. Welberg, L. A. Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of the brain / L. A. Welberg, J. R. Seckl // J. Neuroendocrinol.- 2001.- V.13.- P.l 13128.

420. Westfall, T.C. Neuropeptide Y and sympathetic control of vascular tone in hypertension / T.C . Westfall // Exs. 2006. - V.95. - P 89 - 103.

421. Women have lower tonic autonomic support of arterial blood pressure and less effective baroreflex buffering than men / D. D. Christou et al. // Circulation.- 2005.-V.111.- P.494-498.

422. Williams, M. T. Stress during pregnancy alters rat offspring morphology and ultrasonic vocalizations / M. T. Williams, M. B. Hennessy, H. N. Davis // Physiol. Behav.- 1998.- V.63.-P.337-343.

423. Wynne, F. L. Testosterone and coronary vascular tone: implications in coronary artery disease / F. L. Wynne, R. A. Khalil // J. Endocrinol. Invest.-2003.- V.26.- P.181-186.

424. Young, J. B. Developmental origins of obesity: a sympathoadrenal perspective/ J. B. Young // Int J Obes (Lond). 2006. - V.30. - Suppl 4. -S41-49.

425. Zukowska-Grojec, Z. Neuropeptide Y, a novel sympathetic stress hormone and more / Z. Zukowska-Grojec // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1995.- V.771.-P.219-233.

Информация о работе

Игошева, Наталия Борисовна
доктора биологических наук
Саратов, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Роль физиологических и средовых факторов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы