Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль глутаматных рецепторов и энергетического обмена в токсичности аммиака
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия
Автореферат диссертации по теме "Роль глутаматных рецепторов и энергетического обмена в токсичности аммиака"
На правах рукописи
БЕНЕДИКТОВА НАТАЛИЯ ИГОРЕВНА
РОЛЬ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО
ОБМЕНА В ТОКСИЧНОСТИ АММИАКА
03.00.04. - биохимия
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК
МОСКВА 2004
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ИНСТИТУТЕ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОФИЗИКИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
доктор биологических наук Косенко Е.А.
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
доктор биологических наук, профессор
Мягкова М.А.
доктор биологических наук, профессор
Миронова ГД.
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Институт биофизики клетки РАН
Защита диссертации состоится «_»_2004
года в «_» часов на заседании диссертационного совета
Д.001.042.02 в Государственном Учреждении Гематологический научный центр Российской Академии Медицинских наук по адресу: 125167, г. Москва, Новозыковский проезд, дом 4а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного Учреждения Гематологический научный центр Российской Академии Медицинских наук.
Автореферат разослан «_»_2004 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, Старший научный сотрудник, Кандидат биологических наук
Реук В.Д.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние двадцать лет повсеместно проводится исследование внутриклеточных механизмов, ведущих к повреждению и гибели нейронов при разных патологиях и, в частности, при токсическом действии аммиака. Аммиак является важным клеточным метаболитом, участником не менее чем 170 известных ферментативных реакций. Безопасный для организма уровень аммиака обеспечивается циклом мочевины, полный набор ферментов которого локализован исключительно в печени у животных всех видов. В остальных тканях основная роль в обмене этого метаболита принадлежит другим ферментным системам. Избыточное поступление аммиака, равно как и его усиленное образование в результате нарушения ферментных систем утилизации, могут вызвать гипераммонемию - патологическое повышение концентрации аммиака в крови. Токсичность этого соединения была предсказана и в дальнейшем экспериментально подтверждена русским физиологом И. П. Павловым в конце XIX века (Hahn et al., 1893). Однако проблемы, связанные с повышенным содержанием аммиака в крови, остаются и сегодня. Гипераммонемия наблюдается при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, эпилепсии, радиационном повреждении, алкоголизме, раковом перерождении тканей (Косенко, 1999). Известно, что болезни сердца, связанные с гипоксией, ишемией/реперфузией и инфарктами миокарда, сопровождаются значительным повышением уровня аммиака в крови и кардиомиоцитах. Однако роль аммиака в развитии патологических процессов изучена слабо и не учитывается в практической медицине.
В последнее время при исследовании механизмов клеточной гибели в мозге особое внимание уделяется возбуждающим нейромедиаторам и глутаматным рецепторам. Повышенная концентрация аммиака усиливает выход глутамата в межклеточное пространство. Избыточный уровень внеклеточного нейромедиатора приводит к гиперактивации глутаматных рецепторов, в частности, N-Menui-D-acnapTaTHbix (NMDA) рецепторов. При этом происходит открывание ионного канала рецептора, проницаемого для кальция и натрия, усиленный поток которых в клетку запускает новый механизм патологических реакций и приводит к повреждению, дегенерации и гибели нейронов. Возбудительные аминокислоты становятся экситотоксинами только при нарушении энергетического обмена. Изменение функций митохондрий может быть причиной развития дегенеративных процессов в клетках сердца и мозга и ухудшения функционирования этих органов при гипераммонемии.
Гипотеза об интенсификации перекисных процессов при нарушении энергетического обмена и последующей неотвратимой гибели клетки при гипераммонемии получила многократное подтверждение на препаратах
печени 1983; Крепко, 1999; Крепко et а1., 1991). Имеется ли
подобная внутриклеточная сигнализация - от нарушения энергетического обмена, через окислительный стресс к предстоящей гибели клеток мозга и сердца - при токсическом действии аммиака, выяснено не полностью (Крепко, 1999). Практически ничего не известно о действии аммиака на функциональное состояние сердца.
Проблема токсичности аммиака становится актуальной как для познания фундаментальных основ клеточной гибели, так и для практической медицины и ветеринарии. В настоящей работе проведено исследование внутриклеточных механизмов, ведущих к развитию патологии и к гибели нейронов и кардиомиоцитов при повышении концентрации аммиака, и выяснение роли энергетического обмена и глутаматных рецепторов в токсичности аммиака.
Цель исследования заключается в исследовании роли глутаматных рецепторов и энергетического обмена в токсическом действии аммиака. Задачи исследования;
1) исследовать влияние аммиачной интоксикации на ферменты, ответственные за детоксикацию аммиака, в мозге и сердце;
2) изучить влияние острой гипераммонемии на основные энергетические показатели в митохондриях мозга и сердца;
3) оценить вклад разных источников - митохондриальной дыхательной цепи, цитоплазматических ксантиноксидазы и альдегидоксидазы - в образование супероксидного радикала и перекиси водорода при активации КМБЛ-рецепторов в мозге вводимым аммиаком;
4) изучить влияние аммиачной интоксикации на антиокислительные ферменты в мозге и сердце;
5) исследовать влияние индуцируемой аммиаком гиперактивации КМБЛ-рецепторов на метаболизм и продукцию супероксидного радикала в ядрах мозга крыс.
Научная новизна работы.
1. Установлена неизвестная ранее закономерность, по которой токсическая доза аммиака повышает активность глутаминсинтетазы в мозге, но не в сердце. Острая гипераммонемия не изменяет активность глутаматдегидрогеназы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в изучаемых органах.
2. Острая гипераммонемия вызывает нарушение основных показателей окислительного фосфорилирования в несинаптических митохондриях мозга; в митохондриях сердца изменяется только скорость окислительного фосфорилирования.
3. Выявлен ряд митохондриальных, цитоплазматических и ядерных источников активных кислородных метаболитов и оценена их важность в развитии окислительного стресса в мозге при
_ гипераммонемии.
4. Гиперактивация NMDA-рецепторов, вызванная аммиаком, приводит к увеличению скорости образования супероксидного радикала и снижению активности антиокислительных ферментов в мозге; активность ферментов-антиоксидантов в сердце повышается при гипераммонемии.
5. Скорость образования перекиси водорода в сердце при гипераммонемии увеличивается, тогда как в мозге она снижается.
6. Развитие индуцируемого аммиаком окислительного стресса в мозге предотвращается нитроаргинином и МК-801, что подтверждает участие NO-радикала и NMDA-рецепторов в токсическом действии аммиака и открывает новые возможности в регуляции антиокислительного состояния клетки.
Практическая ценность работы заключается в обнаружении новых клеточных механизмов токсического действия аммиака, а также в поиске путей и способов лечения при различных заболеваниях, связанных с гипераммонемией. Получены количественные данные, до настоящего времени отсутствующие в литературе, по каталитической активности и кинетическим свойствам ксантиноксидазы, альдегидоксидазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы, поли(АДФ-рибозо)полимеразы, НАД-синтетазы, НАД-гликогидролазы, скоростям образования перекиси водорода и супероксидного аниона-радикала в отделах клетки (цитоплазме, митохондриях, ядрах). Разработаны, применены и описаны в публикациях новые методики выделения несинаптических митохондрий мозга, ядер из клеток мозга, определения активности ряда ферментов в этих препаратах. Изучена и выявлена роль нарушений в энергетическом обмене и активации NMDA-рецепторов в токсическом действии аммиака в мозге и сердце. Полученный объем информации расширяет представления о внутриклеточных процессах и их регуляции, открывает возможность управления ими. Данные могут быть применены в разработке новых подходов в профилактике, диагностике и терапии нейродегенеративных и многих иных болезней. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Аммиак является мощным регулятором окислительного и энергетического обмена в нейронах и мышечных клетках сердца.
2. Ряд митохондриальных и цитоплазматических источников активных кислородных метаболитов вносит вклад в развитие окислительного стресса в мозге; оценен этот вклад при гипераммонемии.
3. Продукция перекиси водорода и активность ферментов-антиоксидантов в сердце повышаются, а в мозге - снижаются в условиях гипераммонемии.
4. Развитие индуцируемого аммиаком окислительного стресса в мозге предотвращается введением нитроаргинина и МК-801, что подтверждает участие NO-радикала и NMDA-рецепторов в
токсическом действии аммиака и открывает новые возможности в регуляции антиокислительного состояния клетки.
5. Летальная доза аммиака, вводимая внутрибрюшинно, не является токсичной для сердца. При сравнении с мозгом сердце является более адаптивным органом.
6. Разработаны новые методики выделения несинаптических митохондрий мозга, очищенных ядер мозга и измерения активности ряда ферментов и процессов в этих препаратах.
Апробация. Основные материалы и положения диссертационной работы докладывались, обсуждались и утверждены на совместном заседании секций Ученого совета ИТЭБ РАН «Мышечное сокращение и немышечные формы подвижности» и «Биоэнергетика и активные формы кислорода в регуляции жизнедеятельности» (Выписка из протокола от 22 октября 2003 г). Результаты исследования были представлены на: VII Российский национальный конгресс (Москва, 2000 г); 2nd Colloquium on Mitochondria and Myopathies in Halle/Saale, 2000; Всерос. раб. совещ. (Пущино, 2001 г); Конф. «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям» (Пущино, 2001 и< 2002 г); 6-ю Путинскую школу-конф. молодых ученых (Пущино, 2002 г); П Всерос. конф. "Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)" (Москва, 2002 г); I Всерос. конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002 г); Конф. «Фундаментальные науки - медицине» (Москва, 2002 и 2003 г); 10 междунар. конф. «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2003 г); Междунар. конф. «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.
Структура диссертации. Диссертация состоит из обзора литературы, методической части, описания результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 101 страницах, содержит 19 рисунков и 16 таблиц.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Все эксперименты выполнены- на крысах линии Вистар -половозрелых самцах массой 200-240 г. Животным вводили внутрибрюшинно физиологический раствор, летальную дозу ацетата аммония, МК-801 и нитроаргинин по специальному протоколу и затем декапитировали. Из тканей мозга и сердца выделяли митохондрии, цитоплазматическую фракцию и клеточные ядра. В белковых экстрактах определяли активность ферментов, в кислотных экстрактах -
концентрации метаболитов. Из несинаптических митохондрий мозга выделяли также субмитохондриальные частицы, и в них, а также в цитозоле и клеточных ядрах определяли скорости образования супероксидного аниона-радикала и перекиси водорода.
Все препаративные процедуры выполняли обычными методами, за исключением вновь разработанных методик для выделения несинаптических митохондрий и клеточных ядер мозга.
Ферментативное определение концентраций метаболитов и измерение активности ферментов выполнялись с помощью специального микрофлуориметра или спектрофлуориметра SFM-25 (Kontron Instrument, Корея), спектрофотометра Спекорд УВ-ВИС или Uvikon 923 (Kontron Instrument, Корея), мультискана Plus P (Labsystems, Финляндия).
В разных экспериментах определяли активность следующих ферментов: каталазы, аланинаминотрансферазы, альдегидоксидазы, аспартатаминотрансферазы, глутаминсинтетазы, ацетилхолинэстеразы, глутаматдегидрогеназы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатазы, уратоксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ксантиндегидрогеназы, ксантиноксидазы, лактатдегидрогеназы, Мп-СОД, Си,2п-С0Д, сукцинатдегидрогеназы в разных субклеточных отделах мозга и сердца. Применялись стандартные методики, за исключением некоторых модификаций общепринятых методов при измерении активности ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы.
Скорость потребления кислорода в митохондриях измеряли полярографически с помощью платинового электрода кларковского типа при 25°С. Содержание малонового диальдегида определяли спектрофотометрически. Концентрацию белка определяли методом Лоури (Lowry etc., 1951). Полученные данные обрабатывали статистически с помощью метода вариационной статистики по Стьюденту (Бейли, 1963).
Данная диссертация выполнена под руководством доктора биологических наук Косенко Е.А., при участии сотрудников Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН - доктора биологических наук Каминского Ю.Г., Казакова Р.Е., Сотниковой B.C.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
/. Концентрация интоксикации.
аммиака в тканях при острой аммиачной
Через 15 минут после введения (внутрибрюшинно) ацетата
аммония в дозе 12 ммоль/кг уровень аммиака в тканях увеличивался и составлял: в крови-2,7±0,5 мМ, в мозге - 3,5±0,47 мМ, в сердце - 4,4±1,3 мМ (Рис. 1). По этим показателям крысы рассматривались как животные с гипераммонемией, поскольку
нормальные концентрации аммиака в крови, мозге и сердце составляют 0,17±0,02 мМ, 0,31 ±0,04 мМ и 0,16±0,08 мМ, соответственно.
кровь мозг сердце
□контроль ЕШН4+ Рис.1 Концентрация аммиака
2. Влияние аммиака на ферменты, участвующие в обмене аммиака.
не изменяло активность
глутаминсинтетазы в печени и сердце, но увеличивало ее активность в 1,5 раза в мозге (Рис.2). Повышенная
активность глутаминсинтетазы в мозге свидетельствует об основной роли этого фермента в детоксикации аммиака в этом органе. Неизменная
активность глутаминсинтетазы в ткани сердца указывает на наличие в этом органе другого механизма, ответственного за поддержание физиологического уровня аммиака.
Другими ферментами, которые могут участвовать в детоксикации аммиака в сердце и мозге являются глутаматдегидрогеназа, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза. Введение летальной дозы соли аммония не вызывало изменения активности глутаматдегидрогеназы и трансаминаз в изучаемых органах.
3.Влияние аммиака на окислительное фосфорилироваиие. Гипераммонемия. не изменяет коэффициент дыхательного контроля (КДК) и эффективность фосфорилирования (АДФ/О) митохондрий
Введение токсической дозы аммиака
сердца при использовании испытуемых субстратов (Табл. 1). Степень снижения скоростей дыхания в митохондриях сердца опытных крыс при окислении пирувата с манатом и пальмитоилкарнитина в состоянии 3 (У3) достигала 28% и 33%, соответственно.
Таблица 1. Влияние острой гипераммонемии у крыс на показатели окислительного фосфорилирования в митохондриях сердца.
Группы животных Субстраты V, КДК АДФ/О'
Контроль Пируват +малат Сукцинат Сукцинат+ глутамат Пальмитоилкарн 81±4,1 85±2,7 140+9,6 9б±11 23,9±1,5 39±1,3 54,5±6,4 28±4,1 3,4±0,1 2,0±0,1 2,7±0,2 3,4±0,3 2,9+0,1 1,9±0,1 2,1 ±0,1 2,7±0,1
Аммиак Пируват+ малат Сукцинат Сукцинат+ глутамат Пальмитоилкарн 58+4,1* 77,5±4 109±9,1 64±3* 17+1,4* 42±1 38±3,7 21±0,7* 3,5+0,3 1,9±0,1 2,7+0,1 3,2±0,2 2,8±0,1 1,8±0,1 2,0+0,05 2,6±0,2
Скорости (У3 и У4) - в нг-ат О/мин на 1 мг белка. *Р<0,05 при сравнении с контролем.
Введение аммиака приводило также к снижению У4 в митохондриях сердца на 29% и 25%.
Митохондрии, полученные из мозга крыс с гипераммонемией, оказались отличными от контрольного препарата по, всем показателям окислительного фосфорилирования (Табл. 2). Введение летальной дозы аммиака вызывало снижение У3 при окислении пирувата с малатом и сукцината на 50% и 30%, соответственно. Гипераммонемия не изменяла У4, но вызывала уменьшение КДК в 1,5-1,7 раза.
Таблица 2. Влияние острой гипераммонемии у крыс на показатели окислительного фосфорилирования в несинаптических митохондриях мозга.
Группы животных Субстраты Уз V4. КДК АДФ/О
Контроль Пируват +малат Сукцинат Сукцинат + глутамат 70±7 99±10 127±16 17±4 37±2 47±5 4,1 ±0,9 2,7±0,3 2,7±0,1 2,8±0,1 1,б±0,2 2,7±0,1
Аммиак Пируват+ малат Сукцинат Сукцинат + глутамат 35±5* 69±5* 87±11* 14+4 39±б 44±7 2,4±0,1* 1,8±0,4* 1,9±0,2* 2,4±0,2. 1,8±0,2 2,5±0,1
Скорости (У3 и У4) - в нг-ат О/мин на 1 мг белка. *Р<0,05 при сравнении с контролем.
Поскольку известно, что окисление сукцината в митохондриях тормозится эндогенно образуемым оксалоацетатом (Кондрашова, 1969), мы исследовали способность митохондрий мозга и сердца к окислению сукцината в присутствии глутамата, который удаляет избыточный оксалоацетат трансаминированием. Добавление глутамата в среду инкубации контрольного и опытного препаратов митохондрий сердца и мозга увеличивало У3 при окислении сукцината почти в равной степени. Это показывает, что ингибирование окисления сукцината эндогенно образуемым оксалоацетатом является общей характеристикой митохондрий мозга и сердца и не усиливается или ослабляется при гипераммонемии.
Таким образом, острое введение ацетата аммония вызывает нарушение энергетического обмена в митохондриях мозга. В сердце в условиях гипераммонемии, по-видимому, не происходит ингибирования дыхательной цепи; изменяется только скорость окислительного фосфорилирования, и это может быть адаптивной реакцией.
4. Влияние аммиака на содержание адениновых нуклеотидов.
Введение животным летальной дозы ацетата аммония приводило к снижению концентрации АТФ (в 2 раза), отношения АТФ/АДФ (в 2,6 раза), суммы адениновых нуклеотидов (почти в 1,5 раза), тогда как в сердце эти показатели не изменялись (Табл. 3).
Таблица 3. Содержание адениновых нуклеотидов (АН) в тканях сердца и мозга при гипераммонемии
Сердце Мозг
Контроль. Аммиак Контроль Аммиак
АТФ 1,72±0,04 1,65±0,03 1,93±0,04 0,9410,07*
АДФ 1,2±0,02 1,22±0,14 0,68±0,02 0,86±0,04*
АМФ 0,47±0,1 0,25±0,06 0,05±0,01 0,08±0,01*
АТФ/АДФ 1,48±0,06 1,36±0,12 2,84±0,03 1,11±0,01*
£ АН 3,34±0,14 3,13±0,16 2,66±0,15 1,8810,12*
Значения - в мкмоль/г ткани. *Р<0,05 при сравнении с контролем.
6. Влияние аммиака на развитие окислительного стресса.
Образование супероксидного радикала в мозге. Скорость генерации супероксидного радикала в контрольном препарате
субмитохондриальных частиц (СМЧ) мозга составила: 1,66+0,04 нмоля/мин/мг белка и после введения ацетата аммония ускорялась на 118% (Р<0,01) (Рис. 3). Антагонист NMDA-рецептора МК-801 не изменял скорость образования О2, но полностью предотвращал индуцируемое аммиаком усиление образования О{ (Рис. ЗА), указывая, что оно опосредуется активизацией NMDA-рецепторов.
*
£
Аммиак МК-801
+ - + - + +•
Аммиак МК-801
+ - + - + +
Рис. 3. Образование 0{ в субмитохондриапьных частицах (А) и Н202 в митохондриях (Б) мозга контрольных, получающих ацетат аммония (аммиак), МК-801 или ацетат аммония с МК-801 (аммиак + МК-801) крыс. (*Р<0,01, ♦*Р<0,05 при сравнении с контролем).
Образование перекиси водорода в мозге. Ускорение генерации О{ в результате острой индуцируемой аммиаком гиперактивации NMDA-рецепторов позволяет предполагать, что в описанных условиях продукция Н2О2 в митохондриях мозга может ускоряться. Мы, однако, не получили такой корреляции. На рис. ЗБ показано, что скорость генерации Н2О2 в митохондриях мозга крыс, которым вводился ацетат аммония, была сниженной на 31%. Один МК-801 и МК-801 вместе с аммиаком лишь незначительно повышали скорость продукции Н2О2 по отношению к контрольному значению (рис. ЗБ).
Таким образом, наши результаты показывают, что после острой индуцируемой аммиаком активации NMDA-рецепторов дыхательная цепь в несинаптических митохондриях мозга не является основным источником Н2О2, несмотря на ускоренную продукцию супероксидного радикала. Действие МК-801, селективного ингибитора NMDA-рецепторов, указывает на участие этих рецепторов в токсичности аммиака.
Образование перекиси водорода в сердце и мозге. Скорость продукции Н2О2 в митохондриях сердца крыс, которым вводили ацетат аммония, увеличивалась на 30% , тогда как в митохондриях мозга она уменьшалась в 1,5 раза (Рис. 4).
Известно, что основным ферментом, ответственным за производство
перекиси водорода в 6 . — митохондриях, является
марганцевая форма
супероксиддимутазы (Мп-СОД). Активность этого фермента в условиях гипераммонемии изменялась параллельно с уровнями Н2О2 в
митохондриях сердца и мозга. После введения летальной дозы аммиака происходило ингибирование Mn-СОД в митохондриях мозга на 26%, а в митохондриях сердца - увеличение ее активности в 1,9 раза (Рис. 5).
Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что только митохондрии, содержащие Mn-СОД, могут образовывать Н2О2. Снижение активности Mn-СОД в митохондриях мозга может приводить к нарушению метаболизма супероксидного аниона и замедлять продукцию Н2О2.
Активность и взаимопревращения ксантиндегидрогеназы и ксантиноксидазы. В физиологических условиях ксантиноксидаза (ХО) существует в форме НАД-зависимой дегидрогеназы (ХДГ), но во многих патологических условиях последняя необратимо превращается в ХО. В оксидазной форме фермент в качестве акцептора электронов использует молекулярный кислород, и в результате реакции образуются О2* и Н2О2> а также ОН' (Stirpe, 1972; Corte & Stirpe, 1972; Kuppusamy & Zweier, 1989).
В нормальном мозге крысы большая часть фермента (около 79%) находится в форме ксантиндегидрогеназы (ХДГ) (Табл. 4). Введение аммиака повышает активность ХО на 30%, снижает активность ХДГ на 25% и отношение активности ХДГ7ХО на 43%, указывая на превращение ХДГ в ХО. Введение животным МК-801 вместе с аммиаком полностью предотвращает превращение ХДГ в ХО.
Таблица 4. Влияние аммиака и МК-801 на активность ХДГ, ХО и
альдвгидоксидазы_иотношение_актинностиХ
Показатель Контроль Аммиак МК-801 Аммиак + МК-801
ХДГ 10,8±0,32 8,16±0,18* 10,3±0,22 10,4±0,18
ХО 2,9±0,07 3,8±0,18* 2,4±0,1* 2,3±0,24**
ХДГ+ХО 13,7±0,29 11,9±0,21* 12,7±0,24* 12,7±0,21*
ХДГ/ХО 3,7±0,18 2,1±0,13* 4,3±0,19** 4,5±0,32**
Альдегадоксидаза 43,2±2,0 74±3* ' 46+3 54±3*
Результаты выражены в пмолях/мин на 1 мг белка гомогената (для ХДГ и ХО) или нмолях/мин на 1 мг белка гомогената (для альдегидоксидазы). *Р<0,01, **Р<0,05 при сравнении с контролем.
Активность альдегидоксидазы. Другим источником АКМ в мозге является альдегидоксидаза (АО). В наших экспериментах активность фермента повышалась на 71% при острой аммиачной интоксикации. Блокада КМБЛ-рецепторов введением МК-801 предотвращала индуцируемое аммиаком увеличение активности АО (Табл. 4).
Антиокислительные ферменты в сердце и мозге. Мы обнаружили, что
Таблица. 5 Активность антиокислительных ферментов и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в цитозоле и митохондриях сердца и мозга.
•Достоверные отличия (Р<0,001) при сравнении с контролем.
острая аммонийная интоксикация приводит к уменьшению активности антиокислительных ферментов и в цитозольной, и в митохондриальной фракциях мозга при неизменной активности глутатионредуктазы (ГЛР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Табл. 5). Напротив, в сердце наблюдается увеличение активности СОД, каталазы, глутатионпероксидазы (ГПО) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6Ф-ДГ) в цитоплазматической фракции, суммарной активности СОД, каталазы и глутатионредуктазы в митохондриях. Активность глутатионредуктазы в цитозоле и глутатионпероксидазы в митохондриях при этом не изменяется.
Влияние МК-801 и нитроаргинина на антиокислительные ферменты в мозге и сердце. Проведенные ранее работы позволяют предполагать, что острая аммиачная интоксикация вызывает гиперактивацию NMDA-рецепторов. Мы предположили, что снижение активности антиокислительных ферментов в мозге крыс, индуцируемое аммиачной интоксикацией, может быть опосредовано образованием окиси азота. Для проверки этой гипотезы мы исследовали влияение нитроаргинина -ингибитора NO-синтазы - на антиокислительные ферменты в мозге и сердце (Табл. 6). Оказалось, что нитроаргинин и нитроаргинин вместе с аммиаком вызывают резкое повышение активности СОД, каталазы и глутатионпероксидазы в мозге. Это показывает, что антиокислительные ферменты в мозге находятся под отрицательным контролем нитроксида; аммиачная интоксикация стимулирует нитроксидсинтазу и усиливает образование АКМ.
Таблица 6. Активность антиокислительных ферментов в митохондриях мозга в разных экспериментальных группах животных._
Фермент
Контроль
Аммиак
Нитроаргинин-
Нитроаргинин + аммиак
сод,
ед/мин/мг Каталаза,. 1/сек/мгх 104
ГПО, нмоль/мин/мг
ГЛР, нмоль/мин/мг
4,9±0,3
3,2±0,2
55±2
43±4
3,1±0,2*
1,9±0,2*
38±3*
40±3
16,0+0,4*
б,0±0,7*
115±12*
54±5
11,510,9*
5,1±0,9
83±5*
40±5
*Достоверные отличия от контроля (Р<0,05).
Введение одного нитроаргинина также повышало активность СОД, каталазы и глутатионредуктазы в сердце, что потверждает участие оксида азота в регуляции этих белков и в кардиомиоцитах.
Блокада NMDA-рецепторов введением МК-801 полностью
предотвращала вызываемое аммиаком снижение активности
антиокислительных ферментов в мозге (Табл. 7). Активность
глугатионредуктазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы оставалась неизменной после введения ацетата аммония, МК-801 или ацетата аммония вместе с МК-801.
Таблица 7. Активность антиокислительных ферментов в цитоплазме мозга в разных экспериментальных группах животных.
Фермент
Контроль
Аммиак
МК-801
Аммиак + МК-801
Г6Ф-ДГ,
нмоль/мин/мг
51±4
4б±2
51±4
49±4
сод,
ед/мин/мг
9,6±0,3
6,3+0,2*
10,1 ±0,4
9,5±0,4
Каталаза, сек"'/мг *104
9,3±0,2
6,8±0,2*
9,1±0,3
8,9±0,2.
гпо,
нмоль/мин/мг
122±7
67±6*
106±9
89±12*
ГЛР
нмоль/мин/мг
40±2
39±3
38±2
48±4
*Р<0,01 при сравнении с контролем
Нам не удалось показать нормализующего действия селективного антагониста NMDA-рецептора МК-801 на антиокислительные ферменты в сердце.
Таким образом, вызванное аммиаком снижение активности антиокислительных ферментов в мозге опосредуется активацией NMDA-рецепторов, NO-синтазы и образования N0, который является ингибитором этих ферментов. Механизм парадоксального действия аммиака на анализируемые ферменты в сердце может быть иным и связанным со специфическим его влиянием на вегетативную нервную систему.
7. Поли(АДФ-рибозо)полимераза в ядрах мозга при гипераммонемии.
Возникновение окислительного стресса в мозге в условиях острой гипераммонемии позволяло предполагать, что аммиак (через АКМ) может вызывать повреждение ДНК. Одним из репарирующих ферментов, который неспецифически индуцируется при однонитевых разрывах ДНК, является поли(АДФ-рибозо)полимераза (ПАРП), локализованная в клеточном ядре. В настоящее время в литературе отсутствуют данные о влиянии аммиака на метаболизм в клеточных ядрах. Мы обнаружили, что через 15 минут после инъекции ацетата аммония концентрация аммиака в
ядерной фракции мозга увеличилась почти в 40 раз (Рис. 7), и это сопровождалось усилением образования супероксидного радикала (Табл.8).
Таблица 8_Скоро£1ь^бШзШанЁяО~ в ядрах мозга крыс
__Скорость образования Ог", нмоль/мин/мг белка
контроль__0,27±0,05_
аммиак__0,46±0,08»_
МК-801__0,2*0,06_
Мк-801+аммиак _0,32*0,07_
*Достоверные отличия от контроля (Р<0,05).
Введение МК-801 не изменяло скорость образования О{, а совместная инъекция МК-801 и ацетата аммония предотвращало индуцируемую аммиаком продукцию О2, Это указывает на то, что стимуляция образования О2* опосредуется гиперактивацией NMDA-рецепторов.
С использованием метода ферментного иммуноанализа мы показали, что через 15 мин после введения животным токсичной дозы ацетата аммония количество иммунореактивной ПАРП в ядрах увеличивалось в 2-3 раза. Блокада NMDA-рецепторов вводимым МК-801 предотвращало индуцируемое аммиаком увеличение содержания ПАРП.
Эти результаты подтвердились методом иммуноблотинга (Рис.6). Введение аммиака вызывало повышение (до 190±19%) содержания ПАРП в ядрах мозга. Один МК-801 вызывал некоторое снижение содержания ПАРП и полностью предотвращал
увеличение количества ПАРП в ядрах, вызываемое аммиаком.
9. Опосредуемое NMDA-рецепторами истощение НАД*' в ядрах мозга.
Так как субстратом ПАРП является никотинамиддинуклеотид (НАД*), чрезмерная индукция этого фермента может приводить к дополнительному расходу НАД\ Снижение содержания НАД* в ядрах может быть обусловлено ослаблением его образования в НАД-синтетазной реакции, стимуляцией его распада в НАД-гликогидролазной реакции или усиленным потреблением НАД* в других реакциях. Мы измерили количество НАД и активность вышеупомянутых ферментов в очищенных ядрах мозга (Рис.7). Активность НАД-синтетазы в ядрах мозга контрольных крыс крайне невелика - около 0,05 нмоля/мин на 1 мг ядерного белка. Она повышается в 18 раз через 5 мин после введения животным ацетата аммония, затем снижается в 2 раза (по отношению к
1* .'2 3 4
аммиак МК-801
+ - + + +
Рис.6 Поли(АДФ-ртбозо)пазшмераза в-ядрах мозга крысы,
<0,05 0,76 1,04- 1,93 Содержание аммиака в ядрах, нмоль/мг белка О 5 10 15 Время после введения аммиака, мин
максимуму) и перед гибелью животных становится ниже предела обнаружения (меньше 0,01 нмоля/мин на 1 мг белка). Количество НЛД+ в ядрах в этих условиях изменяется параллельно с активностью НАД-синтетазы. Введение МК-801 не влияло на содержание НЛД+ в контрольном препарате ядер мозга, но полностью предотвращало истощение НАД+, вызываемое аммиаком. Это указывает на участие ММБЛ-рецепторов в истощении ядерного НАД\
Активность НАД-гликогидролазы одинакова в ядрах мозга контрольных крыс и животных с гипераммонемией.
10. Опосредуемое NMDA-рецепторами повреждение ДНК.
Острая аммиачная интоксикация вызывает фрагментацию ядерной ДНК, которая предотвращается предварительным введением МК-801, указывая, что повреждение ДНК опосредуется активацией ММБЛ-рецепторов (Рис.8).
Рис.8. Влияние аммиака и МК-801 на электрофоретическое распределение ДНК в ядрах
ВЫВОДЫ
1. Аммиачная интоксикация приводит к повышению активности глутаминсинтетазы в мозге, но не влияет на этот фермент в сердце. Острая гипераммонемия не изменяет активности глутаматдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и
аланинаминотрансферазы в изучаемых тканях.
2. Токсичная доза аммиака вызывает нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга. В митохондриях сердца при гипераммонемии изменяется скорость окислительного фосфорилирования, а эффективность фосфорилирования не нарушается.
3. Выявлен ряд митохондриальных и внемитохондриальных источников, генерирующих активные кислородные метаболиты, в мозге: митохондриальная дыхательная цепь, цитоплазматические ксантиноксидаза и альдегидоксидаза; их активность повышается при гипераммонемии. Ускоренное образование супероксидных радикалов предотвращается введением животным нитроаргинина (ингибитора нитроксидсинтазы) или МК-801 (антагониста КМБЛ-рецепторов), тем самым, указывая на то, что аммиак вызывает гиперактивацию КМБЛ-рецепторов, стимулирует нитроксидсинтазу, образование окиси азота и других активных кислородных метаболитов в мозге.
4. Аммиак-зависимая гиперактивация КМБЛ-рецепторов приводит к снижению активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы в митохондриях и цитозоле мозга, что предотвращается введением нитроаргинина или МК-801. Острая гипераммонемия вызывает увеличение активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы в цитоплазматической фракции сердца, активности каталазы, Мп-супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы в митохондриях сердца.
5. При острой аммиачной интоксикации у крыс скорость образования супероксидного радикала и активность поли(АДФ-рибозо)полимеразы в ядрах мозга повышаются. Активность НДД-синтетазы в ядрах мозга зависит от концентрации аммиака в ядерной фракции; этот фермент участвует в регуляции внутриядерной концентрации НАД+, необходимого для репарации поврежденной ДНК.
6. Результаты работы показали, что вводимая летальная доза аммиака не является токсичной для сердца. Сердце при сравнении с мозгом является более адаптивным органом в условиях гипераммонемии.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Бенедиктова Н. И., Каминский Ю. Г., Лопата О. В., Косенко Е. А. Окислительный стресс в митохондриях мозга и функционирование КМБЛ-рецепторов при действии аммиака. В кн.: Митохондрии в патологии. Матер. Всерос. Раб. Совещания. Пущино, 2001, с. 98-99
2. Бенедиктова Н. И., Каминский А. Ю., Лопата О.В., Каминский Ю. Г., Косенко Е. А. Действие солей аммония на некоторые энергетические функции несинаптических митохондрий мозга крысы. В кн.: Митохондрии в патологии. Матер. Всерос. Раб. Совещания. Пущино,
2001, с. 147-150
3. Бенедиктова Н.И., Погосян А.С., Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в митохондриях и цитозоле сердца крыс при экспериментальной гипераммонемии. I Всерос. конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002, с. 459-460
4. Бенедиктова Н.И., Погосян А.С., Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Антиокислительные ферменты в печени, мозге, сердце и эритроцитах крыс при аммиачной интоксикации. В сб. Математика. Компьютер. Образование. Тез. Докл. 10 междунар. Конф. Москва-Ижевск, 2003, 191
5. Косенко Е.А., Бенедиктова Н.И., Каминский Ю.Г., Монтолиу К., Фелипо В. Транспорт кальция через митохондриальную мембрану мозга крысы при гипераммонемии. Биол. Мембраны, 2003, 20, №2, 149-159
6. Косенко Е.А., Бенедиктова Н.И., Каминский Ю.Г. Поли(АДФ-рибозо)полимераза и НАД-синтетаза в выделенных и очищенных ядрах мозга крысы при экспериментальной гипераммонемии. В кн. "Горизонты биофизики. От теории к практике". Пущино, 2003,79-82
7. Venediktova N.I., Kosenko Е.А., Kaminsky Y.G. Superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase, glutathione reductase and glucose 6-phosphate dehydrogenase activities in rat heart mitochondria and cytosol in experimental hyperammonemia. Mitochondrion 2002,1, №6,530
8. Kosenko E, Venediktova N, Kaminsky Y, Montoliu C, Felipo V. Preparation and handling ofbrain mitochondria useful to study uptake and release ofcalcium. Brain Res. Brain Res. Protoc. 2001, 7(3), 248-254
9. Kosenko E, Venediktova N, Kaminsky Y, Montoliu C, Felipo V. Sources of oxygen radicals in brain in acute ammonia intoxication in vivo. Brain Res. 2003,981, №1-2,193-200
R 9 Г' '1 4' и
Принято к исполнению 17/03/2004 Заказ № 80
Исполнено 17/03/2004 Тираж: 80 экз.
ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Венедиктова, Наталия Игоревна
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ
1.1. Природа аммиака
1.2. Источники аммиака в организме
1.3. Выведение аммиака из организма
1.4. Цикл и биосинтез мочевины
1.5. Тканевое распределение ферментов цикла мочевины
1.6. Другие ферменты, тесно сопряженные с циклом мочевины
1.7. Обмен аммиака в мозге
1.8. Обмен аммиака в сердце
1.9. Стационарные уровни аммиака в тканях
1.10. Нарушения в обмене аммиака. Гипераммонемия
1.11. Причины гипераммонемии
1.12. Токсичность аммиака
1.13. Влияние аммиака на энергетический обмен
1.14. Окислительный стресс при действии аммиака
1.15. Действие гипераммонемии на глутаматные рецепторы
1.16. Гипераммонемия, NMDA-рецепторы и перекисные процессы
1.17. NMDA-рецепторы и гомеостаз кальция
1.18. Аммиак, NMDA-рецепторы и энергетический обмен в клеточном ядре
1.19. Цель и задачи исследования
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ
3.1. Концентрация аммиака в тканях при острой аммиачной интоксикации
3.2. Влияние аммиака на ферменты, участвующие в обмене аммиака
3.3. Влияние аммиака на окислительное фосфорилирование
3.4. Влияние аммиака на содержание адениновых нуклеотидов
3.5. Действие аммиака на транспорт кальция в несинаптических митохондриях мозга крысы
3.6. Роль аммиака в развитии окислительного стресса
3.7. Поли(АДФ-рибозо)полимераза, НАД-синтетаза,НАД-гликогидролаза, уровень НА/Г и супероксидного радикала в ядрах мозга при гипераммонемии
4. ВЫВОДЫ
Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль глутаматных рецепторов и энергетического обмена в токсичности аммиака"
ам.миака, глутамата и глутамина в сердце (Davidson Sonnenblick, 1975). Кроме того, показано, что перфузия изолированного сердца хлоридом ам.мония (2,06 ммоль/л) увеличивает уровень аммиака до 4 мМ, но при этом не происходит ослабление сократимости сердца. Вильсон с сотрудниками изучали влияние токсических доз аммиака на лабораторных жшотных и обнаружил, что внутрибрюшинное введение ацетата аммония немедленно приводило к фибрилляции желудочков сердца у собак и овец (Wilson et al., 1964). Гибель животных при пшераммонемии связана с нарушением сердечной деятельности, а следовательно, токсическое действие аммиака может распространяется на миоциты. Нарушения энергетического обмена могут быть причинами развития дегенеративных процессов в мьппечных клетках сердца и ухудшения функции миоцитов при пшераммонемии. В отношении энергетического и любой иной формы обмена в сердце при пшераммонемии в настоящее время данных не имеется. О натичии NMDA-рецепторов в сердце Ж1тотных говорится всего в нескольких работах. Сибер с сотрудниками опредилили мРНК МК2В-субъединицы NMDA-рецептора и сам белок в сердечной ткани у эмбрионов крыс, но к 10-й неделе жизни животных субъединица NR2B не обнаруживатась (Seeber et al, 2000). В другой работе сообщатось о наливши мРНК белка NR1 в миоцитах крысы (Morhenn et al., 1994), Бьшо показано, что ММОЛ-рецепторы в клетках сердца обладают низким сродство.м к [Н]МК-801, и сделано предположение, что NRl-субъединица-возможно, общий «канат-образующий белок», который присутствует во МИ0П1Х тканях и формирует специфические рецепторы, взаимодействуя с дополнительными субъединицами (Morhenn et al., 1994). 12 .9. Стационарные уровни аммиака в тканях Аммиак является важным клеточным метаболитом, участником по крайней мере 170 известных ферментативных реакций. Однако в высоких концентрациях он токсичен, особенно для нервной системы организма. Содержание
Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Венедиктова, Наталия Игоревна
Результаты работы показали, что вводимая летальная доза аммиака не является токсичной для сердца. Сердце при сравнении с мозгом является более адаптивным органом в условиях гипераммонемии.
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Венедиктова, Наталия Игоревна, Москва
1. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.: Мир, 1963.
2. Гамалей И.А., Юпобин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула. Цитология. 1996,38, №12, 1233-1247.
3. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограничения окисления сукцината щавелевоуксусной кислотой. Митохондрии. Биохимические функции в системе клеточных органелл. М.: Наука, 1969,23-29.
4. Косенко Е.А. Внутриклеточные механизмы токсичности аммиака. Дис. докт. биол. наук. М.: 1999.
5. Писаренко С.И., Минковский Е.Б., Студнева И.М. Синтез мочевины в сердечной мышце. Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1980, 89(2), 165-168.
6. Писаренко О.И., Соломатина Е.С., Студнева И.М. Образование промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот и аммиака из свободных аминокислот мышцы сердца при аноксии. Биохимия. 1986, 51, №8, 1276-1285.
7. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1998.
8. Смирнов В.Н., Асафов Г.Б. и др. Нейтрализация аммиака и синтез мочевины в сердечной мышце. В кн. Метаболизм миокарда. М., 1975, 123-145.
9. Фетисова Т.В. Кардиология. 1976, №6, 89-93.
10. Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Мазаева Н. и др. Кардиология. 1972, №10,11-19.
11. Aebi Н.Е. Catalase. Methods of Enzymatic Analysis, In Bergmeyer H.U., vol. 3, p. 273-286. New York, Wiley, 1984.
12. Aggarwal S., Kramer D., Yonas H. Cerebral hemodynamic and metabolic change in fulminant hepatic failure: a retrospective study. Hepatology. 1994,19,80-87.
13. Akerman K.E.O. Effect of pH and Ca2+ on the retention of Ca2+ by rat liver mitochondria. Arch. Biochem. Biophys. 1978, 189, №2,256-262.
14. Albrecht J. Role neuroactive amino acids in ammonia neurotoxicity. J. Neurosci. Res. 1998, 51(2), 133-138.
15. Albrecht J., Hilgier W., Walski M. Ammonia added in vitro, but not moderate hyperammonemia in vivo, stimulates glutamate uptake and H+-ATPase activity in synaptic vesicles of rat brain. Metab. Brain Dis. 1994, 9,257-266.
16. Aminlari M., Vaseghi T. Arginase distribution in tissues of domestic animals. Сотр. Biochem. Physiol. B. 1992,103,385-389.
17. Anderson P.M. Glutamine-dependent urea synthesis in elasmobranch fishes. Biochem. Cell. Biol. 1991,69, №5-6,317-319.
18. Anderson P.M. Purification and properties of the glutamine- and N-acetyl-L-glutamate-dependent carbamoyl phosphate synthetase from liver of Squalus acanthias. J. Biol. Chem. 1981,256, №23,12228-12238.
19. Anderson P.M. In Nitrogen Metabolism and Excretion (Walsh P.J. and Wright P.A., eds) 1995, pp.35-50, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL.
20. Anderson B.M., Yuan J.H. NAD+ glycohydrolase from bovine seminal plasma. Methods Enzymol. 1980,66, 144-150.
21. Aperia A, Broberger O, Larsson A, Snellman K. Studies of renal urea cycle enzymes. I. Renal concentrating ability and urea cycle enzymes in the rat during protein deprivation. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1979, 39,329-336.
22. Aronson N.N., Touster O. Isolation of rat liver plasma membrane fragments in isotonic sucrose. Methods Enzymol. 1974;31(Pt A):90-102.
23. Atlante A., Gagliardi S., Minervini G.M.,Ciotti M.T., Marra E. And Calissano P. Glutamate neurotoxicity in rat cerebellar granule cells: A major role for xanthine oxidase in oxygen radical formation. J. Neurochem. 1997,68,2038-2045.
24. Bachmann C. Mechanisms of hyperammonemia. Clin. Chem. Lab. Med. 2002, 40, №7,653662.
25. Baginsky E.S., Foa P.P., Zak B. Glucose 6-phosphatase. Methods of Enzymatic Analysis. In Bergmeyer H.U., vol. 2, p. 876-879. Verlag Chemie, Weinheim, 1974.
26. Banister E.W., Allen M.E., Mekjavic J.B., Singh A.K., Legge B., Mutch B.J. The time course of ammonia and lactate accumulation in blood during bicycle exercise. Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 1983,51, 195-202.
27. Baranczyk-Kuzma A., Skrzypek-Osiecka I., Zalejska M., Porembska Z. Purification and some properties of human heart arginase. Acta Biochim Pol 1980,27,181-189.
28. Bassenge E, Huckstorf C. Endothelium-mediated control of coronary circulation. Acta Cardiol. 1991,46, №3,419-424.
29. Bast A., Haenen G.R.M.M., Doelman C.J.A. Oxidants and antioxidants: State of the art. Amer. J. Med. 1991, 91, Suppl. 3C, 2S-13S.
30. Bates L., Loesh A., Burnstock G., Clark J.B. Mitochondrial nitric oxide synthase: a ubiquitous regulator of oxidative phosphorylation? Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996,218,40-44.
31. Beal M.F. Metabolic disorders and neurotoxicology. Curr. Opin. Neurol. 1995, 8, №6,467-468.
32. Beal M.F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann. Neurol. 1995,38,357-366.
33. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dismutase: improved assay and an assay applicable to acrylamide gels. Anal. Biochem. 1971,44,276-287.
34. Beck D.W., Vinters H.V., Hart M.N., Cancilla P.A. Glial cells influence polarity of the blood-brain barrier. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1984,43,219-224.
35. Becker G.L., Fiskum G., Lehninger A.L. Regulation of free Ca2+ by liver mitochondria and endoplasmic reticulum. J.Biol. Chem. 1980,255, №19,9009-9012.
36. Beckman J.S., Parks D.A., Pearson J.D., Marshall P.A., Freeman B.A. A sensitive fluorometric assay for measuring xanthine dehydrogenase and oxidase in tissues. Free Radic. Biol. Med. 1989,6,607-615.
37. Beer H., Shephard G.M. Implications of NO/cGMP system for olfaction. Trends Neurosci. 1993,16,5-9.
38. Bender AS, Hertz L. Dissimilarities between benzodiazepine-binding sites and adenosine uptake sites in astrocytes and neurons in primary cultures. J. Neurosci. Res. 1987, 17, №2, 154161.
39. Benjamin A.M. Ammonia. In: Handbook of Neurochemistry, 2nd edition, Vol. 1, edited by A.Lajtha, p. 117-137. New York, Plenum Press, 1982.
40. Berger N. A. Poly(ADP-ribose) in the cellular response to DNA damage. Radiat. Res. 1985, 101, 4-15.
41. Bergmeyer H.U., Bernt E. Lactate dehydrogenase. Methods of Enzymatic Analysis, In Bergmeyer H.U., v.2, p. 574-579. Verlag Chemie, Weinheim, 1974.
42. Berl S., Takagaki G., Clarke D.D., Waelsch H. Metabolic compartments in vivo. Ammonia and glutamic acid metabolism in brain and liver. J. Biol. Chem. 1962,237,2562-2569.
43. Bernardi P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers, and permeability transition. Physiol. Rev. 1999,79, №4, 1127-1155.
44. Bessman S.P. Clinical Pathology of the Nervous System, Edited by Jordi Folch-Pi. Oxford: Pergamon, 1961, P.370-376.
45. Bessman S.P., Bessman A.N. The cerebral and peripheral uptake of ammonia in liver disease with an hypothesis for the mechanism of hepatic coma. J. Clin. Invest. 1955,34,622-628.
46. Bjelakovic G., Milenovic D., Zivic R., Nikolic J., Kostic G., Bjelkovic B. Arginase activity in plasma and erythrocytes in children with hematologic diseases. Spr. Arh. Celok Lek. 1998, 126(5-6), 153-156.
47. Blobel G., Potter V.R. Nuclei from rat liver: isolation method that combines purity with high yield. Science. 1966, 154(757): 1662-5.
48. Boginski E.S., Foa P.P., Zak B. Methods of Enzymatic Analysis, In Bergmeyer H.U., v.2, 876880. New York, Academic Press, 1984.
49. Boveris A. Determination of the production of superoxide radicals and hydrogen peroxide in mitochondria. Methods in Enzymology 1984,105,429-435.
50. Bradbury M.W.B. The blood-brain barrier. Transport across the cerebral endothelium. Circ. Res. 1985, 57,213-222.
51. Bradford N.M., McGivan J.D. Evidence for the existence of an omithine/citrulline antiporter in rat liver mitochondria. FEBS Lett. 1980,113,294-298.
52. Braganca B.M., Faulkner P., Quastel J.H. Effects of inhibitors of glutamine synthesis on the inhibition of acetyigholine synthesis in brain slice by ammonium ions. Biochim. Biophys. Acta. 1953,10, 83-88.
53. Braunstain A.E., Bychkov S.M. A cell-free enzymatic model of 1-amino-acid dehydrogenase ("1-deaminase"). Nature 1939, 144,751-752.
54. Broberg S, Sahlin K. Adenine nucleotide degradation in human skeletal muscle during prolonged exercise. J Appl Physiol. 1989,67, №1,116-122.
55. Brodan V., Fabian J., Pechar J., Tomkova D. The metabolism of ammonia in the ischemic myocard at rest and during pacing. Cas Lek Cesk. 1975, 114, №31-32, 988-991.
56. Brosnan J.T. Factors affecting intracellular ammonia concentration in liver. In S. Grisolia, R.Baguena, F.Mayer, eds. The Urea Cycle. Wiley, Chichester, 1976,443-457.
57. Bruhwyler J., Chleide E., Liegeois J.F., Carreer F. Nitric oxide: a new messenger in the brain. Neurosci. Biobehav. Rev. 1993,17, №4,373-384.
58. Brustovetsky N., Dubinsky J. M. Dual responses of CNS mitochondria to elevated calcium. J. Neurosci. 2000,20, №1, 103-113.
59. Buchanan J.E., Phillis J.W. The role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow. Brain Res. 1993,610, №2,248-255.
60. Butterworth R.F. Giguere J.-F. Cerebral amino acid in portal-systemic encephalopathy: lack of evidence for altered GABA function. Metab. Brain Dis. 1986,1,221-228.
61. Butterworth R.F., Giguere J.-F., Michaud J., Lavoie J., Pomier Larayrargues G. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Neurochem. Pathol. 1987,6,1-12.
62. Butterworth R.F., Le O., Lavoie J., Szerb J.C. Effect of portacaval anastomosis on electrically stimulated release of glutamate from hippocampal slices. J. Neurochem. 1991,56, 1481-1484.
63. Butterworth RF. Pathogenesis of acute hepatic encephalopathy. Digestion. 1998, 59, Suppl 2, 16-21.
64. Butterworth R.F. Glutamate transporter and receptor function in disorders of ammonia metabolism. Ment. Retard. Dev. Disabil.Res. Rev. 2001,7, №4,276-279.
65. Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis. Annu. Rev. Biochem. 1987, 56,395-433.
66. Casey C.A., Anderson P.M. Glutamine- and N-acetyl-L-glutamate-dependent carbamoyl phosphate synthetase from Micropterus salmoides. Purification, properties, and inhibition by glutamine analogs. J. Biol. Chem. 1983,258, 8723-8732.
67. Chan H., Butterworth R.F. Evidence for an astrocytic glutamate transporter deficit in hepatic encephalopathy. Neurochem. Res. 1999,24,1397-1401.
68. Chance B., Hagihara B. Proc. 5th Intern. Congress of Biochemistry., Moscow, 1961,5,3.
69. Chappell J.B., Crofts A.R. In: Regulation of Metabolic Processes in Mitochondria (Tager J.M., Papa S., Quagliariello E., Slater E.C., eds.). P.293-306. Elsevier, Amsterdam, 1966
70. Chatauret N., Rose C., Therrien G., Butterworth R.F. Mild hypothermia prevents cerebral edema and CSF lactate accumulation in acute liver failure. Metab. Brain Dis. 2001, 16, №1-2, 95-102.
71. Chee P.Y., Dahl J.L., Fahien L.A. The purification and properties of rat brain glutamate dehydrogenase. J. Neurochem. 1979, 33, №1, 53-60.
72. Cheeseman A.J, Clark JB. Influence of the malate-aspartate shuttle on oxidative metabolism in synaptosomes. J. Neurochem. 1988, 50, №5,1559-1565.
73. Choi D.W. Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. J. Neurosci. 1987,7,369-379.
74. Choi Y.H., FuruseM., Okumura J., Denbow D.M. Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken. Brain Res. 1994,654,163-164.
75. Clark A.J., Gaddie R., Stewart C. P. J. Physiol. 1931,72,443.
76. Cooper A.J., Role of glutamine in cerebral nitrogen metabolism and ammonia neurotoxicity. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2001,7, №4,280-6.
77. Cooper A.J.L., Lai J.C.K., Gelbard A.S. The Biochemical Pathology of Astrocytes, edited by D.Norenberg, L.Hertz and A.Schousboe. New York: Alan R.Liss, Inc. 1988, P. 419-434.
78. Cooper A.J.L., Mcdonald I.M., Gelbard A.S., Gledhill R.F., Duffy T.E. The metabolic fate of ,3N-labeled ammonia in rat brain. J. Biol. Chem. 1979,254,4982-4992.
79. Cooper A.J.L., Plum F. Biochemistry and physiology of brain ammonia. Physiol. Rev. 1987, 67,440-519.
80. Corbalan R., Hernandez-Viadel M., Llansola M., Montoliu C., Felipo V. Chronic hyperammonemia alters protein phosphorylation and glutamate receptor-associated signal transduction in brain. Neurochem. Int. 2002,41, №2-3,103-108.
81. Corrocher R., Casaril M., Guidi C., Gabrielli G.B., Miatto O., DeSandre G. Glutathione peroxidase and glutathione reductase activities of normal and pathologic human liver: relationship with age. Scand. J. Gastroenterol. 1980, 15, 781-786.
82. Corte E.D., Stirpe F. The regulation of rat liver xanthine oxidase. Involvement of thiol groups in the conversion of the enzyme activity from dehydrogenase (type D) into oxidase (type O) and purification of the enzyme. Biochem. J. 1972,126,739-745.
83. Crompton M., Capano M., Carafoli E. Respiration-dependent efflux of magnesium ions from heart mitochondria. Biochem. J. 1976,154, №3,735-742.
84. Crompton M., Moser R., Ludi H., Carafoli E. The interrelations between the transport of sodium and calcium in mitochondria of various mammalian tissues. Eur. J. Biochem. 1978, 82, №1,25-31.
85. Crompton M., Heid I. The cycling of calcium, sodium, and protons across the inner membrane of cardiac mitochondria. Eur. J. Biochem. 1978, 91, №2,599-608.
86. Crowther J.R. ELISA. Theory and practice. 1995. Humana Press, Totowa.
87. Das D.K., Engelman R.M. Mechanism of free radical generation during reperfixsion of ischemic myocardium. Oxygen radicals: systemic events and disease processes. Basel: Karger, 1990, 97128.
88. Davidson S., Sonnenblick E.H. Glutamine production by the isolated perfused rat heart during ammonium chloride perfusion. Cardiovasc. Res. 1975,9, №3,295-301.
89. Davis P.K., Wu G. Compartmentation and kinetics of urea cycle enzymes in porcine enterocytes. Comp. Biochem. Physiol. B, Biochem. Mol. Biol. 1998,119,527-537.
90. Dawson A.M. Regulation of blood ammonia. Gut. 1978, 19, №6,504-509.
91. Dawson V.L., Dawson T.M., Snyder S.H. A novel neuronal messenger molecule in brain-The free radical, nitric oxide. Ann. Neurol. 1992,32,297-311371.
92. Demiera E.V., Rudy B. Modulation of K+channels by hydrogen peroxide. Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1992, 186, 1681-1687.
93. Denton R.M., McCormack J.G. On the role of the calcium transport cycle in heart and other mammalian mitochondria. FEBS Lett. 1980,119№1, 1-8.
94. Denton R.M., McCormack J.G. Ca2+ transport by mammalian mitochondria and its role in hormone action. Am. J. Physiol. 1985,249, №6, Pt.l, E543-E554.
95. Depre C., Gaussin V., Ponchaut S., Fischer Y., Vanoverschelde J.-L., Hue L. Inhibition of myocardial glucose uptake by cGMP. Am. J. Physiol. 1998,274, H1443-H1449.
96. Desjardins P., Belanger M., Butterworth R.F. Alterations in expression of genes coding for key astrocytic proteins in acute liver failure. J. Neurosci. Res. 2001,66, №5, 967-971.
97. Deutsch J. Glucose-6-phosphate dehydrogenase. In Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer H.U., ed., vol. 3, p. 190-197. Weinheim, Verlag Chemie, 1983.
98. DeVooys C.G.N. Formation and excretion of ammonia in Teleosctei. Arch. Int. Physiol. Biochim. 1969, 77,112-118.
99. Diemer N.H., Klee J., Schroder H., Klinken L. Glial and nerve cell changes in rats with portacaval anastomosis. Acta Neuropathol. 1977,39, 59-68.
100. Dkhar J., Saha N., Ratha B.K. Ureogenesis in a freshwater teleost: an unusual sub-cellular localization of ornithine-urea cycle enzymes in the freshwater air-breathing teleost Heteropneustes fossilis. Biochem. Int. 1991,25, 1061-1069.
101. Doroshow J.H. Locker G.Y., Myers C.E. Enzymatic defences of the mouse heart against reactive oxygen metabolites. Alteration produced by doxorubicin. J.Clin. Invest. 1980, 65, 128135.
102. Drewes L.R., Conway W.P., Gilboe D.D. Net amino acid transport between plasma and erythrocytes and perfused dog brain. Am J Physiol. 1977,233, №4, E320-E325.
103. Drewes L.R., Leino R.L. Neuron-specific mitochondrial degeneration induced by hyperammonemia and octanoic acidemia. Brain Res.1985,340,211-218.
104. Ducrocq S., Benjelloun N., Plotkine M., Ben-Ari Y., Charriaut-Marlangue C. Poly(ADP-ribose) synthase inhibition reduces ischemic injury and inflammation in neonatal rat brain. J. Neurochem. 2000,74,2504-2511
105. Dykens J.A. Isolated cerebral and cerebellar mitochondria produce free radicals when exposed to elevated Ca2+ andNa+: implications for neurodegeneration. J. Neurochem. 1994, 63, 584-591.
106. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathion and hydrogen peroxide: Mysteries of the bestiary. J.Lab. and Clin. Med. 1991, 118,3-4.
107. Egan J.M., Henderson T.E., Bernier M. Arginine enhances glycogen synthesis in response to insulin in 3T3-L1 adipocytes. Am. J. Physiol. 1995,269 (1 Pt 1), E61-E66.
108. Eddy L.D., Stewart J.R., Jones H.P., etc. Free-radical producing enzyme, xanthine oxidase, is undetectable in human hearts. Amer. J. Physiol. 1987,253, H707-H711.
109. Eliasson M.J., Sampei K., Mandir A.S., Hum P.D., Traystman RiJ., Bao J., Pieper A., Wang Z.Q., Dawson T.M., Snyder S.H., Dawson V.L. Poly(ADP-ribose)polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia. Nat. Med. 1997, 3, 1089-1095
110. Elliott K.R., Tipton K.F. A kinetic analysis of enzyme systems involving four substrates. Biochem J. 1974,141, №3,789-805.
111. Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V., Featherstone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, №1, 88-95.
112. Endres M., Wang Z.Q., Namura S., Waeber C., Moskowitz M.A. Ischemic brain injury is mediated by the activation of poly (ADP-ribose) polymerase. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997,17, 1143-1151
113. FanP., SzerbJ.C. Effect of ammonium ions on synaptic transmission and on responses to quisqualate and N-methyl-D-aspartate in hippocampal CA1 pyramidal neurons in vitro. Brain Res. 1993,632,225-231.
114. Farooqui A.A., Horrocks L.A. Excitatory amino acid receptors, neural membrane phospholipid metabolism and neurological disorders. Brain Res. Rev. 1991, 16, №2, 171-191.
115. Felipo V., Grau E., Minana M.D., Grisolia S. Ammonium injection induces an N-methyl-D-aspartate receptor-mediated proteolysis of the microtubule-associated protein MAP-2. J. Neurochem. 1993a, 60,1626-1630.
116. Felipo V., Hermenegildo C., Montoliu C., Llansola M., Minana M.D. Neurotoxicity of ammonia and glutamate: molecular mechanisms and prevention. Neurotoxicology. 1998, 19(4-5), 675-681.
117. Felipo V., Butterworth R.F. Neurobiology of ammonia. Progress in Neurobiology. 2002, 67, №4,259-279.
118. Fincham J.R.S., Boylen J.B.J. Neurospora crassa mutants lacking arginino-succinase. Gen. Microbiol. 1957, 16,438-448.
119. Fiskum G., Cockrell R.S. Ruthenium red sensitive and insensitive calcium transport in rat liver and Ehrlich ascites tumor cell mitochondria. FEBS Lett. 1978,92, №1,125-128.
120. Fitzpatrick S.M., Cooper A.J.L., Duffy T.E. Use of p-methylene-D,L-aspartate to assess the role of aspartate aminotransferase in cerebral oxidative metabolism. J. Neurochem. 1983, 41, 1370-1383.
121. Forman H.J., Kennedy J. Dihydroorotate-dependent superoxide production in rat brain and liver. A function of the primary dehydrogenase. Arch. Biochem. Biophys. 1976,173,219-224.
122. Gamble J.G., Lehninger A.L. Transport of ornithine and citrulline across the mitochondrial membrane. J. Biol. Chem. 1973,248,610-618.
123. Garthwaite J. Nitric oxide and cell-cell signalling in the central nervous system. Biol. Chem./Hoppe-Seyler. 1992,373, p. 743.
124. Girard G., Butterworth R.F. Effect of portacaval anastomosis on glutamine synthetase activities in liver, brain, and skeletal muscle. Dig Dis Sci. 1992,37, №7, 1121-1126.
125. Goldberg D.M., Spooner R.J. Glutathione reductase. Methods of Enzymatic Analysis, In Bergmeyer H.U., vol. 3,259-265. New York: Wiley, 1984.
126. Goldstein L., Forster R.P., Fanelli G.M., Jr. Gill blood flow and ammonia excretion in Myoxocephalus scorpius. Comp. Biochem. Physiol. 1964,12,489-499.
127. Graham T.E. Exercise-induced hyperammonemia: skeletal muscle ammonia metabolism and the peripheral and central effects. Adv Exp Med Biol. 1994,368, 181-95.
128. Gregorios J.B., Mozes L.W., Norenberg L.O., Norenberg M.D. Morphologic effects of ammonia on primary astrocyte cultures. I. Light microscopic studies. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1985,44,397-403.
129. Grisolia S., Minana M.D., Grau E., Felipo V. Control of urea synthesis and ammonia detoxication. In: Grisolia S., Felipo V., eds., Cirrhosis, Hyperammonemia, and Hepatic Encephalopathy. New York, Plenum Press, 1994, p. 1-12.
130. Grum C.M., Gallagher K.P., Kirsh M.N., Shlafer M. Absence of detectable xanthine oxidase in human myocardium. J. Mol. and Cell. Cardiol. 1989,21,263-267.
131. GuizzettiM., Wei M., Costa L.G. The role of protein kinase C alpha and epsilon isozymes in DNA synthesis induced by muscarinic receptors in a glial cell line. Eur J Pharmacol. 1998, 359(2-3):223-33.
132. Gunter T.S., Pfeiffer D.R. Mechanisms by which mitochondria transport calcium. Am. J. Physiol. 1990,258, №2, C755-C786.
133. Gupta M., Singal K.P. Higher antioxidative capacity during a chronic stable heart hypertrophy. Circ. Res. 1989,64,398-406.
134. Gutteridge J.M.C. Iron promoters of the Fenton reaction and lipid peroxidation can be released from haemoglobin by peroxides. FEBS Lett. 1986,201,291-295.
135. Hacker T.A., Hall J.L., Stone C.K., Stanley W.C. Alanine, glutamate, and ammonia exchanges in acutely ischemic swine myocardium. Basic Res Cardiol. 1992, 87, №2, 184-192.
136. Hacker T.A., Renstrom B., Paulson D., Liedtke A.J., Stanley W.C. Ischemia produces an increase in ammonia output in swine myocardium. Cardioscience. 1994, 5, №4,255-260.
137. Hahn M., Massen O., Nencki M., Pavlov I. Die Eck-sche Fistel zwischen der unteren Hohlvene und der Pfortader und ihre Folgen fiir den Organismus. Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1893,32,161-210.
138. Hamberger A., Lindroth P., Nystrom B. Regulation of glutamate biosynthesis and release in vitro by low levels of ammonium ions. Brain Res. 1982,237,339-350.
139. Han X., Shimoni Y., Giles W.R. An obligatory role for nitric oxide in autonomic control of mammalian heart rate. J. Physiol. 1994,476,309-314.
140. Hattori Y., Campbell E.B., Gross S.S. Argininosuccinate synthetase mRNA and activity are induced by immunostimulants in vascular smooth muscle. Role in the regeneration or arginine for nitric oxide synthesis. J. Biol. Chem. 1994,269(13), 9405-9408.
141. Haussinger D., Gerok W. Metabolism of amino acids and ammonia. In Thurman R.G., KaufFman F.C., Jungermann K., eds. Regulation of Hepatic Metabolism. Intra- and Intercellular Compartmentation. New York, Plenum Press, 1986,253-291.
142. Hawkins R.A., Miller A.L., Nielsen R.C., Veech R.L. The acute action of ammonia on rat brain metabolism in vivo. Biochem. J. 1973,134,1001-1008.
143. Hawkins R.A., Mans A.M. Brain energy metabolism in hepatic encephalopathy. In Butterworth R.F., Pomier-Layrargues G., eds. Hepatic Encephalopathy, Clifton, N.J.: Human Press Inc., 1989,159-176.
144. Helbing C.C., Atkinson B.G. J. Biol. Chem. 1994,269,11743-11750.
145. Henneberry R.C., Novelli A., Cox J.A., Lysko P.G. Neurotoxicity at the N-methyl-D-aspartate receptor in energy-compromised neurons. An hypothesis for cell death in aging and disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989,568,225-233.
146. Hermenegildo C., Monfort P., Felipo V. Activation of N-methyl-D-aspartate receptors in rat brain in vivo following acute ammonia intoxication: characterization by in vivo brain microdialysis. Hepatology 2000, 31,709-715.
147. Hindfelt B. New Aspects of Clinical Nutrition, G. Kleinberger and E. Deutsch, eds. Basel: Karger, 1983. C. 474-484.
148. Hindfelt B., Siesjo B.K. The effect of ammonia on the energy metabolism of the rat brain. Life Sci. 1970, 9,1021-1028.
149. Hindfelt B., Siesjo B.K. Cerebral effects of acute ammonia intoxication: II. The effect upon energy metabolism. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1971,28,365-375.
150. Hinshaw D.B., Burger J.M., Delius R.E., etc. Inhibition of organic anion transport in endothelial cells by hydrogen peroxide. Arch. Biochem. and Biophys. 1992,298,464-470.
151. Hirata T., Kawaguchi T., Brusilow S.W., Traystman R.J., Koehler R.C. Preserved hypocapnic pial arteriolar constriction during hyperammonemia by glutamine synthetase inhibition. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999,276, H456-H463.
152. Holmes R.S., Vandeberg J.L. Aldehyde dehydrogenases, aldehyde oxidase and xanthine oxidase from baboon tissues: phenotypic variability and subcellular distribution in liver and brain. Alcohol. 1986,3, №3,205-214.
153. Hong J., Salo W.L., Lusty C.J., Anderson P.M. Carbamyl phosphate synthetase III, an evolutionary intermediate in the transition between ghitamine-dependent and ammonia-dependent carbamyl phosphate synthetases. J. Mol. Biol. 1994,243,131-140.
154. Hortelano S, Bosca L. 6-Mercaptopurine decreases the Bcl-2/Bax ratio and induces apoptosis in activated splenic B lymphocytes. Mol Pharmacol. 1997,51(3):414-21.
155. Ikai K., Ueda K., Hayaishi O. Immunohistochemical demonstration of poIy(adenosine diphosphate-ribose) in nuclei of various rat tissues. J. Histochem. Cytochem., 1980, 28, №7, 670-676
156. Iyer R., Jenkinson C.P., Vockley J.G., Kem R.M., Grody W.W., Cederbaum S. The human arginases and arginase deficiency. Inherit. Metab. Dis. 1998,21 Suppl 1, 86-100.
157. James J.H., Escourrou J., Fischer J.E. Blood-brain neutral amino acid transport activity is increased after portacaval anastomosis. Science. 1978,200(4348), 1395-1397.
158. James J.H., Escourrou J., Fischer J.E. Blood-brain neutral amino acid transport activity is increased after portacaval anastomosis. Science. 1978,200(4348), 1395-7.
159. James J.H., Jeppsson B., Ziparo V., Fischer J.E. Hyperammonemia, plasma amino acid imbalance, and blood-brain amino acid transport: a unified theory of portal-systemic encephalopathy. Lancet. 1979,2,772-775.
160. James J.H., Fischer J.E. Transport of neutral amino acids at the blood-brain barrier. Pharmacology. 1981,22, 1-7.
161. Jansson E., Lindblad P. Partial purification and characterization of ornithine carbamoyl transferase (OCT) from the cyanobacterium Nostoc sp. Strain PCC 73102. Curr. Microbiol. 1998,37,251-256.
162. Jones M.E., Anderson A.D., Anderson C., Hodes S. Citrulline synthesis in rat tissues. Arch. Biochem. Biophys. 1961,95,499-505.
163. Kakkar R., Mantha S.V., Kalra J., Prasad K. Time course study of oxidative stress in aorta and heart of dizbetic rat. Clin. Sci. 1996,91,441-448.
164. Kato T. Myocardial amide-nitrogen metabolism with special reference to ammonia metabolism. Biochem. J. 1968,32,1401-1416.
165. Kato T. Myocardial amide-nitrogen metabolism with special reference to ammonia metabolism. Jpn. Circ. J. 1968,32, №10,1401-1406.
166. Keul J., Doll E., Steim H., Fleer U., Reindell H. On metabolism of the human heart. Oxidative metabolism of the human heart in different work conditions. Pflugers Arch.Gesamte Physiol. Menschen Tiere. 1965,282,43-53.
167. Khatra B.S., Smith R.B., Millikan W.J., Sewell C.W., Warrwn W.D., Rudman D. Activities of Krebs-Henseleit enzymes in normal and cirrhotic human liver. J. Lab. Clin. Med. 1974, 84, 708-715
168. Kim P.S., Iyer R.K., Lu K.V., Karimi A., Kem R.M., Tai D.K., Cederbaum S.D., Grody W.W. Expression of the liver form of arginase in erythrocytes. Mol. Genet. Metab. 2002, 76, №2,100-110.
169. Kirk J.S., Sumner J.B. Antiurease. J. Biol. Chem. 1931,94,21-28.
170. Kobayashi T. Myocardial amide-nitrogen metabolism with special reference to ammonia metabolism. Studies by the use of the coronary sinus catheterization technique. Jap. Circulat. J. 1967,31,33-47.
171. Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: a pathogenetic factor in autoimmunity. Immunol. Today. 1992, 13, №5, 157-160.
172. Konturek S.J., Konturek P.C., Brzozowski T., Stachura J., Zembala M.! Gastric mucosal damage and adaptive protection by ammonia and ammonium ion in rats. Digestion. 1996, 57, №6,433-445.
173. Kosenko E., Felipo V., Minana M.D., Grau E., Grisolia S. Ammonium ingestion prevents depletion of hepatic energy metabolites induced by acute ammonium intoxication. Arch. Biochem. Biophys. 1991,290,484-488.
174. Kosenko E.A., Kaminsky Yu.G., Felipo V., Minana M.D., Grisolia S. Chronic hyperammonemia prevents changes in brain energy and ammonia metabolites induced by acute ammonium intoxication. Biochim. biophys. acta 1993, 1180,321-326.
175. Kosenko E., Kaminsky Y., Grau E., Minana M.D., Marcaida G., Grisolia S., Felipo V. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor and Na+,K+-ATPase. J. Neurochem. 1994, 63,2172-2178.
176. Kosenko E., Kaminsky Yu., Grau E., Minana M.D., Grisolia S., Felipo V. Nitroarginine, an inhibitor of nitric oxide synthetase, attenuates ammonia toxicity and ammonia-induced alterations in brain metabolism. Neurochem. Res. 1995,20,451-456.
177. Kosenko E., Felipo V., Montoliu C., Grisolia S., Kaminsky Yu. Effects of acute hyperammonemia in vivo on oxidative metabolism in nonsynaptic rat brain mitochondria. Metab. Brain Dis. 1997a, 12,69-82.
178. Kosenko E., Kaminsky Y., Kaminsky A., Valencia M., Lee L., Hermenegildo C., Felipo V. Superoxide production and antioxidant enzymes in ammonia intoxication in rats. Free Rad. Res. 1997b, 27, №6,637-644.
179. Kosenko E., Kaminski Y., Lopata O., Muravyov N. Felipo V. Blocking NMDA receptors prevents the oxidative stress induced by acute ammonia intoxication. Free Radic. Biol. Med. 1999,26(11-12), 1369-1374
180. Kosenko E., Kaminsky Y., Stavroskaya I.G., Felipo V. Alteration of mitochondrial calcium homeostasis by ammonia-induced activation of NMDA receptors in rat brain in vivo. Brain Res. 2000, 880, 139-146.
181. Kosenko E, Venediktova N, Kaminsky Y, Montoliu C, Felipo V. Preparation and handling of brain mitochondria useful to study uptake and release of calcium. Brain Res. Brain Res. Protoc. 2001, 7(3), 248-254
182. Krebs H.A. Glutamine metabolism in the animal body. In Mora J., Palacios R., eds., Glutamine: Metabolism, Enzymology, and Regulation. New York, Academic Press, 1980, 319329.
183. Kuppusamy P., Zweier J.L. Characterization of free radical generation by xanthine oxidase. Evidence for hydroxyl radical generation. J. Biol. Chem. 1989,264,9880-9884.
184. Lai J.C.K., Clark J.B. Preparation of synaptic and nonsynaptic mitochondria from mammalian brain. Methods in Enzymology. 1979,55,51-59.
185. Lai J.C.K., Cooper A.J.L. Brain a-ketoglutarate dehydrogenase complex: kinetic properties, regional distribution and effects of inhibitors. J. Neurochem. 1986,47, 1376-1386.
186. Lai J.C.K., Cooper A. J.L. Neurotoxicity of ammonia and fatty acids: differential inhibition of mitochondrial dehydrogenases by ammonia fatty acyl coenzyme A derivatives:. Neurochem. Res. 1991, 16, №7,795-803.
187. Lawrence R.A., Burk R.F. Glutathione peroxidase activity in selenum-deficient rat liver. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 71,952-958.
188. Leal J.A., Lilly V.G., Gallegly M.E. Some effects of ammonia on species of Phytophthora. Mycologia 1970,62,1041-1056.
189. Lehninger A.L., Vercesi A., Bababunmi E.A. Regulation of Ca2+ release from mitochondria by the oxidation-reduction state of pyridine nucleotides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978, 75, №4,1690-1694.
190. Link E.M. Enzymic pathways involved in cell response to H2O2. Free Radic. Res. Commun. 1990,11, №1-3, 89-97.
191. Lo E.H., Bosque-Hamilton P., Meng W. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase. Stroke 1998,29, 830-836
192. Lockwood A.H., McDonald J.M., Reiman R.E., Gelbard A.S., Laughlin J.S., Duffy T.E., Plum F. The dynamics of ammonia metabolism in man: Effects of liver disease and hyperammonemia. J. Clin. Invest. 1979,63,449-460.
193. Lockwood A.H., Ginsberg M.D., Butler C.M., Gutierrez M.T. Selective effects of ammonia on regional brain glucose metabolism. Ann. Neurol. 1982,12,114.
194. Lockwood A.H. Metabolic encephalopathy: mecanisms affecting limbic function. Tohoku. J. Exp. Med. 1990,161 Suppl: 203-211
195. Lockwood A., Weissenborn K., Butterworth R. F. An image of the brain in patients with liver disease. Curr. Opin. Neurol. 1997, 10,525-533.
196. Lombardi G., Mannaioni G., Leonardi P., Cherici G., Carla V., Moroni F. Ammonium acetate inhibits ionotropic; receptors and differentially affects metabotropic receptors for glutamate. J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994,97, №3,187-196.
197. Loschen G., Flohe L., Chance B. Respiratory chain linked H2O2 production in pigeon heart mitochondria. FEBS Lett. 1971,18,261-264.
198. Lowenstein J.M. Ammonia production in muscle and other tissues; the purine nucleotide cycle. Physiol. Rev. 1972, 52,382-414.
199. Lowry O.H., Rosenbrough N. J., Farr A.L., Randall R. J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem. 1951, 193,265-275.
200. Lukkarinen M, Nanto-Salonen K, Pulkki K, Aalto M, Simell O. Oral supplementation corrects plasma lysine concentrations in lysinuric protein intolerance. Metabolism;: 2003, 52, №7, 935-938.
201. Mandir A.S., Poitras M.F., Berliner A.R., Herring W.J., Guastella D.B., Feldman A., Poirier G.G., Wang Z., Dawson T.M., Dawson V.L. NMDA but not non-NMDA excitotoxicity is mediated by poly(ADP-ribose) polymerase. J. Neurosci. 2000,20, 8005-8011.
202. Mans A.M., Biebuyck J.F., Shelly K., Hawkins R.A. Regional blood-brain barrier permeability to amino acids after portacaval anastomosis. J. Neurochem. 1982,38,705-711.
203. Mans A.M., Biebuyck J.F., Hawkins R.A. Ammonia selectively stimulates neutral amino acid transport across blood-brain barrier. Am. J. Physiol. 1983,245, C74-C77.
204. Mans A.M., Biebuyck J.F., Davis D.W., Hawkins R.A. Portacaval anastomosis: brain and plasma metabolite abnormalities and the effect of nutritional therapy. J. Neurochem. 1984, 43, 697-705.
205. Mans A.M., Hawkins R.A. Brain monoamines after portacaval anastomosis. Metab. Brain Dis. 1986, 1, 45-52.
206. Mans A.M., DeJoseph M.R., Hawkins R.A. Metabolic abnormalities and grade of encephalopathy in acute hepatic failure. J. Neurochem. 1994,63, №5, 1829-1838.
207. Marcaida G., Felipo V., Hermenegildo C., Minana M.D., Grisolia S. Acute ammonia toxicity is mediated by the NMDA type of glutamate receptors. FEBS Lett. 1992,296,67-68
208. Marcaida G., Minana M.D., Grisolia S., Felipo V. Lack of correlation between glutamate-induced depletion of ATP and neuronal death in primary cultures of cerebellum. Brain Res. 1995,695, 146-150.
209. Markley H.G., Failiace L.A., Mezey E. Xanthine oxidase activity in rat brain. Biochim. Biophys. Acta. 1973,309,23-31.
210. Martinez-Hernandez A., Bell K.P., Norenberg M.D. Glutamine synthetase: glial localization in brain. Science. 1977, 195, 1356-1358.
211. Mayer M.L., Westbrook G.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system. Prog. Neurobiol. 1987,28, №3, 197-276.
212. McDonald L.J., Murad F. Nitric oxide and cGMP signaling. Adv. Pharmacol. 1995, 34, 263-275.
213. Meister A. Glutamine synthetase from mammalian tissues. Methods in Enzymology, 1985, 113,185-199.
214. Mendz G.L., Hazell S.L. The urea cycle of Helicobacter pylori. Microbiology 1996, 142, 2959-2567.
215. Menne F., Schaak E. The origin of urea in the myocardium. Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch. 1961,27,219-223.
216. Menne F., Kossmann K.T., Lange K. On the origin of urea in the myocardium. Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 1963,332,314-315.
217. Menne F. //Biochem. J. 1966, 76, 63-64.
218. Methods in Enzymology. 1967,10, p. 575; ed by Estabrook R.W., Pullman M.E.
219. Michalak A., Rose C., Butterworth J., Butterworth R.F. Neuroactive amino acids and glutamate (NMDA) receptors in frontal cortex of rats with experimental acute liver failure. Hepatology 1996,24,908-913.
220. Michalak A., Butterworth R.F. Selective loss of binding sites for the glutamate receptor ligands 3H.kainate and (S)-[3H]5-fluorowillardiine in the brains of rats with acute liver failure. Hepatology. 1997,25,631-635.
221. Monaghan D.T., Bridges R.J., Cotman C.W. The excitatory amino acid receptors: their classes, pharmacology, and distinct properties in the function of the central nervous system. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989,29,365-402.
222. Monfort P., Kosenko E., Erceg S., Canales J.-J., Felipo V. Molecular mechanism of acute ammonia toxicity: role of NMDA receptors. Neurochem. Int. 2002,41,95-102.
223. Morhenn V.B., Waleh N.S., Mansbridge J.N., Unson D., Zolotorev A., Cline P., Toll L. Evidence for an NMDA receptor subunit in human keratinocytes and rat cardiocytes. Eur J Pharmacol. 1994,268, №3,409-414
224. Moriwaki Y., Yamamoto T., Yamaguchi K., Takahashi S., Higashino K. Immunohistochemical localization of aldehyde and xanthine oxidase in rat tissues using polyclonal antibodies. Histochem. Cell Biol. 1996,105, 71-79.
225. Moriwaki Y., Yamamoto T., YamakitaJ., Takahashi S., Higashino K. Comparative localization of aldehyde oxidase and xanthine oxidoreductase activity in rat tissues. Histochem. J. 1998,30, №2,69-74.
226. Morris S.MJ. Reglation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism. Annu. Rev. Nutr. 2002,22, 87-105.
227. Mouille B., Morel E., Robert V., Guihot-Joubrel G., Blachier F. Metabolic capacity for L-citrulline synthesis from ammonia in rat isolated colonocytes. Biochim. Biophys. Acta. 1999, 1427, №3,401-7.
228. Mulsch A., Busse R., Mordvintsev P., Vanin A.F., Nielsen E.O., Scheel-Kruger J., Olesen S.P. Nitric oxide promotes seizure activity in kainate-treated rats. Neuroreport 1994, 5, 23252328.
229. Murakami M., Asagoe K., Dekigai H., Kusaka S., Saita H., Kita T. Products of neutrophil metabolism increase ammonia-induced gastric mucosal damage. Dig Dis Sci. 1995, 40, №2, 268-273.
230. Murthy Ch.R K., Subbalakshmi G.Y.C.V., Jessy J. et al. The Biochemical Pathology of Astrocytes. Edited by M.D.Norenberg, L.Hertz and A.Schousboe. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988,437-448.
231. McKhann G.M., Tower D.B. Ammonia toxicity and cerebral oxidative metabolism. Am. J. Physiol. 1961,200,420-424.
232. Munoz M.D., Monfort P., Gastelu J.M., and Felipo V. Hyperammonemia impairs NMDA-receptor-dependent long-term potentiation in the CA1 of rat hippocampus in vitro. Neurochem. Res. 2000,25,437-441.
233. Nasstrom J., Boo E., Stahlberg M., Berge D.G. Tissue distribution of two NMDA receptor antagonists, 3H.CGS 19755 and [3H]MK-801, after intrathecal injection in mice. Pharmacol. Biochem. Behav. 1993,44,9-15.
234. Natale P.J., Tremblay G.C. On the availability of intramitochondrial carbamoylphosphate for the extramitochondrial biosynthesis of pyrrolidines. Biochem Biophys Res Commun. 1969, 37, №3,512-517.
235. Natesan S., Jayasundaramma B., Ramamurthi R., Reddy S.R. Presence of a partial urea cycle in the leech, Poecilobdella granulosa. Experientia 1992,48, 729-731.
236. Ness S.A., Weiss R.L. Carbamoyl-phosphate synthetases from Neurospora crassa. Immunological relatedness of the enzymes from Neurospora, bacteria, yeast and mammals. J. Biol.Chem. 1985,260, №26, 14355-14362.
237. Nicholls D., Akerman K. Mitochondrial calcium transport. Biochim.Biophys.Acta. 1982, 683, №1, 57-88.
238. Nishizuka Y., Ueda K., Hayaishi 0. Adenosine diphosphoribosyltransferase in chromatin. Meth. Enzymol. 1971,18 (part B), 230-233.
239. Norenberg M.D. Histochemical studies in experimental portal-systemic encephalopathy. Arch. Neurol. 1976,33, №4,265-269.
240. Norenberg M.D. A light and electron microscopic study of experimental portal-systemic (ammonia) encephalopathy. Lab. Invest. 1977,36,618-627.
241. Norenberg M.D., Huo Z., Neary J.T., Roig-Cantesano A. The glial glutamate transporter in hyperammonemia and hepatic encephalopathy: Relation to energy metabolism and glutamatergic neurotransmission. Glia. 1997,21,124-131.
242. Norenberg M.D., Lapham L.W. The astrocyte response in experimental portal-systemic encephalopathy: an electron microscopic study. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1974, 33, №3, 422-435.
243. O'Carroll R.E., Hayes P.C., Ebmeier K.P., etc. Regional cerebral blood flow and cognitive function in patients with chronic liver disease. Lancet. 1991,337, 1250-1253.
244. Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem. 1979,95, №2,351-358.
245. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987, 327, 524-526.
246. Palmiljans V., Krishnaswamy P.R;, Dumville G., Meister A. Studies on the mechanism of glutamine synthesis: isolation and properties of the enzyme from sheep brain. Biochemistry. 1962,1,153-158.
247. Papadopoulo V. Peripheral benzodiazepine receptor: structure and function in health and disease. Ann. Pharm. Fr. 2003,61, №1,30-50.
248. Раре Н.С., MagerR. Nitric oxide controls oscilltory activity in thalamocortical neurons. Neuron. 1992, 9,441-448.
249. Parker Т.Н., Roberts R.K., Voorhees C.V., Schmidt D.E., Schenker S. The effect of acute and subacute ammonia intoxication on regional cerebral acetylcholine levels in rats. Biochem. Med. 1977, 18,235-244.
250. Partin J.S., Partin J.C., Schubert W.K. Brain ultrastructure in Reye's syndrome (Encephalopathy and fatty alteration or the viscera). J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1975, 34, 425-444.
251. Partin J.S., McAdams A.J., Partin J.C., Schubert W.K., Mclaurin R.L. Brain ultrastructure in Reye's disease. II. Acute injury and recovery processes in three children. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1978,37, 796-819.
252. Passonneau J.V., Lowry O.H. Measurement by enzymatic cycling. Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer H.U., ed., Vol.4. Verlag Chemie, Weinheim. 1974, p.2059-2072.
253. Peterson C., Giguere J.F., Cotman C.W., Butterworth R.F. Selective loss of N.methyl-D-aspartate-sensitive L-3H.glutamate binding sites in rat brain following portacaval anastomosis. J. Neurochem. 1990,55,386-390.
254. Peuhkurinen K.J., Takala Т.Е., Nuutinen E.M., Hassinen I.E. Tricarboxylic acid cycle metabolites during ischemia in isolated perfused rat heart. Am. J. Physiol. 1983, 244, №2, H281-H288.
255. Phillips S.C. The toxicity to rat cerebral cortex or topical applications of acetaldehyde, ammonia or bilirubin. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1981,7, №3,205-216.
256. Pieper. A. A., Brat D.J., Krug D.K., Watkins C.C., Gupta A., Blackshaw S.,. Verma A., Wang Z.Q., Snyder S.H. Poly (ADP-ribose) polymerase-deficient mice are protected from streptozotocin-induced diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96,3059-3064
257. Pilbeam C.M., Anderson R.M., Bhathl P.S. The brain in experimental portal-systemic encephalopathy. I. Morphological changes in three animal models. J. Pathol. 1983, 140, 331345.
258. Pisarenko O.I., Solomatina E.S., Studneva I.M. The role of amino acid catabolism in the formation of the tricarboxylic acid cycle intermediates and ammonia in anoxic rat heart. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 885, №2, 154-161.
259. Pisarenko O.I., Studneva I.M., Portnoy V.F., Arapov A.D., Korostylev A.M. Ischemic heart arrest: nitrogenous metabolism in energy-depleted human myocardium. Eur. Surg. Res. 1987, 19, №5,329-336.
260. Plum F., Cooper A.J.L., Kraig R.P., Petito C.K., Pulsinelli W.A. Glial cells: The silent partners of the working brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1985,5, S1-S4.
261. Puppo A., Halliwell B. Formation of hydroxyl radicals from hydrogen peroxide? Free Radical Res. Commun. 1988,249, 185-190.
262. Puritch G.S., Barker A.V. Structure and function of tomato leaf chloroplasts during amonia toxicity. Plant Physiol. 1967,42,1229-1238.
263. Raabe W. Effects ofNH+4 on reflexes in cat spinal cord. J. Neurophysiol. 1990, 64, 565574.
264. Rama Rao K.V., Jayakumar A.R., Norenberg D.M. Ammonia neurotoxicity: role of the mitochondrial permeability transition. 2003; 18(2), 113-127.
265. Rao K.V., Qureshi I. A. Reduction in the MK-801 binding sites of the NMDA sub-type of glutamate receptor in a mouse model of congenital hyperammonemia: prevention by acetyl-L-carnitine. Neuropharmacology. 1999, 38, №3,383-394.
266. Rao V.L. Nitric oxide in hepatic encephalopathy and hyperammonemia. Neurochem. Int. 2002,41, №2-3, 161-70.
267. Rao V.L.R., Agrawal A.K., Murthy C.R. Ammonia-induced alterations in glutamate and muscimol binding to cerebellar synaptic membranes. Neurosci. Lett. 1991, 130,251-254.
268. Rashidi M.R., Smith J.A., Clarke S.E., Beedham C. In vitro oxidation of famciclovir and 6-deoxypenciclovir by aldehyde oxidase from human, guinea pig, rabbit, and rat liver. Drug Metab. Dispos. 1997,25, 805-813.
269. Ratnakumari L., Qureshi I.A, Butterworth R.F. Effects of congenital hyperammonemia on the cerebral and hepatic levels of the intermediates of energy metabolism in spf mice. Biochem Biophys Res Commun. 1992, 184, №2, 746-751.
270. Ratnakumari L., Qureshi I.A, Butterworth R.F. Loss of 3H.MK-801 binding sites in brain in congenital ornitine transcarbamylase deficiency. Metab. Brain Dis. 1995,10,249-255.
271. Ratner S., Morell H., Carvalho E. Arch. Biochem. Biophys. 1960,91,280-289.
272. Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis. Adv.Enzymol. Relat. Areas. Mol. Biol. 1973,39,3-90.
273. Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis. In: Grisolia S., Baguena R., Mayor F., editors, The Urea Cycle, p. 181 -219. New York, John Wiley & Sons, Inc., 1976.
274. Reddy G., Campbell J.W. Correlation of ammonia liberation and calcium deposition by the avian egg and blood ammonia levels in the laying hen. Experientia 1972,28, 530-532.
275. Reddy G., Campbell J.W. Correlation of ammonia liberation and calcium deposition by the avian egg and blood ammonia levels in the laying hen. Experientia 1972,28,530-532.
276. Reddy S.R., Campbell J.W. Enzymic basis for the nutritional requirement of arginine in insects. Experientia 1977,33,160-161.
277. Rej R., Horder M. Aspartate aminotransferase. Methods of Enzymatic Analysis, In H.U.Bergmeyer, ed., vol.3, p. 416-433. Mainheim, Verlag Chemie, 1984.
278. Richter C. Molecular Mechanisms in Bioenergetics. Amsterdam: Elsevier, 1992. P.349-358.
279. Richter C., Frei B. Ca2+ release from mitochondria induced by prooxidants. Free Rad. Biol. Med. 1988,4, №6,365-375.
280. Rothman S.M., Olney J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 1986, 19, 105-111.
281. Rottenberg H., Marbach M. Regulation of Ca2+ transport in brain mitochondria. I. The mechanism of spermine enhancement of Ca2+ uptake and retention. Biochim. Biophys. Acta 1990,1016, №1,77-86.
282. Rottenberg H., Marbach M. Regulation of Ca2+ transport in brain mitochondria. II. The mechanism of the adenine nucleotides enhancement of Ca2+ uptake and retention. Biochim. Biophys. Acta. 1990,1016, №1, 87-98.
283. Rottenberg H., Scarpa A. Calcium uptake and membrane potential in mitochondria. Biochemistry. 1974,13, №23,4811-4817.
284. Roy S., Pomier Layrargues G., Butterworth R.F., Huet P.-M. Hepatic encephalopathy in cirrhotic and portacaval shunted dogs: lack of changes in brain GAB A uptake. Hepato logy. 1988, 8, 845-849.
285. Rush J.W.E., MacLean D.A., Graham T.E. Branched chain keto acid dehydrogenase and AMP deaminase activities in skeletal muscle. Can. J. Appl. Physiol. 1993, 18,432P.
286. Ryall J., Nguyen M., Bendayan M., Shore G.C. Expression of nuclear genes encoding the urea cycle enzymes, carbamoyl-phosphate synthetase I and ornithine carbamoyl transferase, in rat liver and intestinal mucosa. Eur. J. Biochem. 1985,152,287-292.
287. Sadasivudu B., Rao T.I. Studies on functional and metabolic role of urea cycle intermediates in brain. J. Neurochem. 1976,27,785-794.
288. Saez R., Llansola M., Felipo V. Chronic exposure to ammonia alters pathways modulating phosphorylation of the microtubule-associated protein MAP-2 in cerebellar neurons in culture. J. Neurochem. 1999,73, №6,2555-2562
289. Sanz N., Diez-Fernandez C., Fernandez-Simon L., Alvarez A., Cascales M. Relationship between antioxidant systems, intracellular thiols and DNA ploidy in liver of rats during experimental cirrhogenesis. Carcinogenesis 1995, 16, 1585-1593.
290. Satoh M.S., LindaM T. Role of poly(ADP-ribose) formation in DNA repair. Nature, 1992, 356, №6367,356-358.
291. Satrustegui J., Richter C. The role of hydroperoxides as calcium release agents in rat brain mitochondria. Arch. Biochem. Biophys. 1984,233, №2,736-740
292. Schimke R.T. The importance of both synthesis and degradation in the control of arginase levels in rat liver. J. Biol. Chem. 1964,239,3808-3817.
293. Schmidt E., Schmidt F.W. Glutamate dehydrogenase. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. Ill, p. 216-227. Weinheim, Verlag Chemie, 1984.
294. Schmidt W., Wolf G., Grungreiff K., Meier M., Reum T. Hepatic encephalopathy influences high-affinity uptake of transmitter glutamate and aspartate into the hippocampal • formation. Metab. Brain Dis. 1990, 5, 19-31.
295. Scott M.D., Lubin B.H., Zuo L., Kuypers F.A. Erythrocyte defense against hydrogen peroxide: Preeminent importance of catalase. J.Lab. Clin. Med. 1991,118,7-16.
296. Scott G.S., Jakeman L.B., Stokes B.T., Szabo C. Peroxynitrite production and activation of poly (adenosine diphosphate-ribose) synthetase in spinal cord injury. Ann. Neurol. 1999, 45, 120-124.
297. Schafer D.F., Fowler J.M., Munson P.J., Thakur A.K., Waggoner J.G., Jones E.A. Gamma-aminobutyric acid in an animal model of fulminant hepatic failure. J. Lab. Clin. Med. 1983, 102,870-880.
298. Seeber S, Becker K, Rau T, Eschenhagen T, Becker CM, Herkert M. Transient expression of NMD A receptor subunit NR2B in the developing rat heart. J. Neurochem. 2000, 75, №6, 2472-2477.
299. Sellinger O.Z., de Balbian Verster F. Glutamine synthetase of rat cerebral cortex: intracellular distribution and structural latency. J. Biol. Chem. 1962,237,2836-2844.
300. Shih V.E., Efron M.L. Urea cycle disorders. In Stanbury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S., eds., The Metabolic Basis of Inherited Disease, p. 370-392. New York: McGraw-Hill, 1972.
301. Shih V.E., Littlefield J.W., Moser H.W. Biochem. Gen. 1969,3, 81.
302. Shinya H., Matsuo N., Takeyama N., Tanaka T. Hyperammonemia inhibits platelet aggregation in rats. Thromb. Res. 1996, 81, №2, 195-201.
303. Simon E. Nitric oxide as a peripheral and central mediator in temperature regulation. Amino Asids. 1998,14, 87-93.
304. Snyder S.H. Nitric oxide-lst in a new class of neurotransmitters. Science. 1992, 257, 494496.
305. Souba W.W. Glutamine: a key substrate for the splanchnic bed. Annu. Rev. Nutr. 1991, 11, 285-308.
306. Staniek K., Nohl H. H2O2 detection from intact mitochondria as a measure for one-electron reduction of dioxygen requires a non-invasive assay system. Biochim. Biophys. Acta. 1999, 1413,70-80.
307. Stein T.P., Leskin M.J., Wallace H.W. Metabolism of parenterally administrated ammonia. J. Surg. Res. 1976,21,17-20.
308. Stevens C.F. Quantal release of neurotransmitter and long-term potentiation. Cell. 1993, 72, Suppl., 55-63.
309. Stirpe F. The regulation of rat liver xanthine oxidase. Involvement of thiol groups in the conversion of the enzyme activity from dehydrogenase (type D) into oxidase (type O) and purification of the enzyme. Biochem. J. 1972,126, 739-745.
310. Studier E.H., Beck L.R., Lindeborg R.G. Tolerance and initial metabolic response to ammonia intoxication in selected bats and rodents. J. Mammal. 1967,48,564-572.
311. Studier E.H., Fresquez A.A. Carbon dioxide retention: a mechanism of ammonia tolerance in bats. Ecology 1969,50,492-494.
312. Sugden P.H., Newsholme E.A. The effects of ammonium, inorganic phosphate and potassium ions on the activity of phosphofructokinases from muscle and nervous tissues of vertebrates and invertebrates. Biochem. J. 1975,150, №1,113-122.
313. Swain C.P., Mills T.N. Anastomosis at flexible endoscopy: an experimental study of compression button gastrojejunostomy. Gastrointest. Endosc. 1991,37, №6,628-631.
314. Szerb JC, Butterworth RF. Effect of ammonium ions on synaptic transmission in the mammalian central nervous system. Prog. Neurobiol. 1992,39, №2, 135-153.
315. Taegtmeyer H. On the role of the purine nucleotide cycle in the isolated working rat heart. J.Mol. Cell. Cardiol. 1985, 17, №10,1013-1018.
316. Takahashi A. Myocardial protein metabolism following coronary occlusion. Jpn. Circ. J. 1967,31, №4, 581-600.
317. Takahashi H., Koehler R.C., Hirata T., Brusilow S.W., Traystman R.J. Restoration of cerebrovascular CO2 responsivity by glutamine synthesis inhibition in hyperammonemic rats Circ. Rec. 1992,71(5), 1220-30.
318. Takala T., Hiltunen J.K., Hassinen I.E. The mechanism of ammonia production and the effect of mechanical work load on proteolysis and amino acid catabolism in isolated perfused rat heart. Biochem. J. 1980,192, №1,285-295.
319. Tansey F.A., Farooq M., Cammer W. Glutamine synthetase in oligodendrocytes and astrocytes: new biochemical and immunocytochemical evidence. J. Neurochem. 1991, 56, 266272.
320. Tapia R. Glutamine metabolism in brain. In Mora J., Palacios R., eds., Glutamine: Metabolism, Enzymology, and Regulation. New York, Academic Press, 1980,285-297.
321. Tatibana N., Shigesada K. Two carbamyl phosphate synthetases of mammals: specific roles in control of pyrimidine and urea biosynthesis. Adv. Enzyme Regul. 1972,10,249-271.
322. Taylor-Robinson S.D., Sargentoni J., Mallalieu R.J., Bell J.D., Bryant D.J.,Coutts G.A., MorganM.Y. Cerebral phosphorus31 magnetic resonance spectroscopy in patients with chronic hepatic encephalopathy. Hepatology. 1994,20,1173-1178.
323. Therrien G., Giguere J.F., Butterworth R.F. Increased cerebrospinal fluid lactate reflects deterioration of neurological status in experimental: portal-systemic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1991,6, №4,225-231.
324. Thomas C.E., Reed D.J. Current status of calcium in hepatocellular injury. Hepatology. 1989, 10, №3,375-384.
325. Thomas G., Ramweli P.W.Vasodilatory properties of mono-L-arginine-containing compounds. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988,154, №1,332-338
326. Thorn W. Metabolic changes in the heart and liver after various types of load. Pflugers Arch. 1958,268, №1,14-16.
327. Tizianello A., De Ferrari G., Garibotto G., Gurreri G., Robaudo C. Renal metabolism of amino acids and ammonia in subjects with normal renal function and in patients with chronic renal insufficiency. J. Clin. Invest. 1980, 65, 1162-1173.
328. Togashi H., Sakuma I., Yoshioka M., etc. A central nervous system action of nitric oxide in blood pressure regulation. J. Pharmacol. And Exp. Ther. 1992,262,343-347.
329. Tokime T., Nozaki K., Supino T., Kikuchi H., Hashimoto N., Ueda K. Enhanced poly(ADP-ribosyl)ation after focal ischemia in rat brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991-997
330. Tomlinson S., Westall R.G. Argininosuccinic aciduria, argininosuccinase and arginase in human blood cells. Clin. Sci. 1964,26,261.
331. Tramell P.R., Campbell J.W. Carbamyl phosphate synthesis in a land snail, Strophocheilus oblongus. J. Biol. Chem. 1970,245,6634-6641.
332. Tramell P.R., Campbell J.W. Comp. Biochem. Physiol. 1971,40B, 395-406.
333. Tremblay G.S., Crandall D.E., Knott C.E., Alfant M. Orotic acid biosynthesis in rat liver: studies on the source of carbamoylphosphate. Arch. Biochem. Biophys. 1977, 178, №1, 264277.
334. Tyce G.M., Ogg J., Owen C.A. Metabolism of acetate to amino acids in brains of rats after complete hepatectomy. //J. Neurochem. 1981,36,640-650.
335. Unsworth B.R., Crok E.M. The effect of water shortage on the nitrogen metabolism of Xenopus laevis. Comp. Biochem. Physiol. 1967,23, 831-845.
336. Ursell P.C., Mayes M. Anatomic distribution of nitric oxide synthase in the heart. //Int J Cardiol. 1995, 50(3), 217-23.
337. Vaughan H., Thornton S.D., Newsholme E.A. The effects of calcium ions on the activities of trehalase, hexokinase, phosphofructokinase, fructose diphosphatase and pyruvate kinase from various muscles. Biochem. J. 1973, 132, №3,527-535.
338. Veeger C., Dervartanian D.V., Zeylemaker W.P. Succinate dehydrogenase. Methods in . Enzymology. 1969,13, 81-90.
339. Visek W.J. Ammonia metabolism, urea cycle capacity and their biochemical assessment. Nutr Rev. 1979,37, №9,273-282.
340. Vlaho M., Sieberth H.G. Urea cycle and protein content in leucocytes from normal persons and uraemics. Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc. 1981, 18, 638-641.
341. Wagenmakers A.J., Coakley J.H., Edwards R.H. Metabolism of branched-chain amino acids and ammonia during exercise: clues from McArdle's disease. Int. J. Sports Med. 1990, 11, Suppl. 26, S101-S113.
342. Walker J. B. Role for pancreas in biosynthesis of creatine. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1958,98,7-9.
343. Watanabe T. Significance of ammonia in myocardial metabolism. Jpn. Circ. J. 1968, 32, №12, Suppl, 1811-1814.
344. Wendon J.A., Harrison P.M., Keays R., Williams R. Cerebral blood flow and metabolism in fulminant liver failure. Hepatology. 1994,19,1407-1413.
345. Wettstein M., Gerok W., Haussinger D. Endotoxin-induced nitric oxide synthesis in the perfused rat liver: effects of L-arginine and ammonium chloride. Hepatology. 1994, 19, №3, 641-647.
346. Wilson J., Winter M., Shasby D. M. Oxidants, ATP depletion, and endothelial permeability to macromolecules. Blood. 1990, 76,2578-2582.
347. Wilson R.P., Davis L.E., Muhrer M.E., Bloomfield R.A. Toxicity of ammonium carbamate. J. Animal Sci. 1964,23,1221-1229.
348. Wilson R.P., Muhrer M.E., Bloomfield R.A. Comparative ammonia toxicity. Comp. Biochem. Physiol. 1968,25,295-301.
349. Windmueller H.G. Metabolism of vascular and luminal glutamine by intestinal mucosa in vivo. In Haussinger D., Sies H., eds., Glutamine Metabolism in Mammalian Tissues. Heidelberg, Springer-Verlag, 1984, 61-77.
350. Williamson J.R., Cooper R.H., Hoek J.B. Role of calcium in the hormonal regulation of liver metabolism. Biochim. Biophys. Acta. 1981,639, №3-4,243-295.
351. Windmueller H.G., Spaeth A.E. Respiratory fuels and nitrogen metabolism in vivo in small intestine of fed rats: quantitative importance of glutamine, glutamate, and aspartate. J. Biol. Chem. 1980,255,107-112.
352. Windmueller H.G. Metabolism of vascular and luminal glutamine by intestinal mucosa in vivo. In Haussinger D., Sies H., eds., Glutamine Metabolism in Mammalian Tissues. Heidelberg, Springer-Verlag, 1984,61-77.
353. Wingrove D.E., Gunter T.E. Kinetics of mitochondrial calcium transport. I. Characteristics of the sodium-independent calcium efflux mechanism of liver mitochondria. J. Biol. Chem. 1986,261, №32, 15159-15165
354. Wolfe D.M., Gatfield P.D. Leukocyte urea cycle enzymes in hyperammonemia. Pediatr. Res. 1975,9, №6, 531-535.
355. Wrong O.M., Vince A.J., Waterlow I.C. The origins and bacterial metabolism of faecal ammonia. In: Kasper H., Goebbel H., eds. Falk Symposium 32, Colon and Nutrition, 1981, 133-139.
356. Yu H. Iyer R.K., Kem R.M., Rodriguez W.I., Grody W.W., Cederbaum S.D. Expression of arginase isozymes in mouse brain. J. Neurosci. Res. 2001, 66, №3,406-422.
357. Zhao G, Xu X, Ochoa M, Shen W, Hintze TH. Interaction between prostacyclin and nitric oxide in the reflex control of the coronary circulation in conscious dogs. Cardiovasc Res. 1996, 32(5), 940-948.
358. Zieve L. Pathogenesis of hepatic coma. Arch. Intern. Med. 1966, 118,211-223.
-
Венедиктова, Наталия Игоревна
-
кандидата биологических наук
-
Москва, 2004
-
ВАК 03.00.04
- Исследование физико-химических характеристик глутаматсвязывающих мембранных белков ЦИС и их функций в протеолипсомах
- Протекторное действие активированного протеина C при нейротоксичности и ишемии мозга
- Внутриклеточные механизмы токсичности аммиака
- Изучение свойств глутаматных рецепторов АМПА-типа мозга крысы на модели эпилепсии, вызванной имплантацией кобальта
- Исследование механизмов нарушения морфо-функционального состояния культивированных клеток-зерен мозжечка при нейроцитотоксическом действии глутамата
