Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль генов метаболизма эстрогенов в развитии рака молочной железы и эндометрия у женщин

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шаталова, Екатерина Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЭСТРОГЕНОВ В ОРГАНИЗМЕ В НОРМЕ И ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

1.1 Биологическая роль эстрогенов в организме.

1.2 Гормональный канцерогенез.

1.2.1 Гормональный канцерогенез: ЭР-опосредованные процессы.

1.2.2 Гормональный канцерогенез: роль метаболитов эстрогенов.

1.2.3 Механизм гормонального канцерогенеза.

ГЛАВА 2. ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЭНДОМЕТРИЯ МАТКИ.

2.1 Факторы предрасположенности к раку молочной железы.

2.1.1 Генетические факторы предрасположенности к РМЖ.

- Высокопенетрантные генные мутации.

- Низкопенетрантные генные мутации.

2.1.2 Негенетические факторы предрасположенности к РМЖ.

- Эндогенные факторы.

- Экзогенные факторы.

2.2 Факторы предрасположенности к раку эндометрия тела матки.

2.2.1 Генетические факторы предрасположенности к раку эндометрия тела матки.

2.2.2 Негенетические факторы предрасположенности к раку эндометрия тела матки.

- Экзогенные факторы.

ГЛАВА 3. ФЕРМЕНТЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЭСТРОГЕНОВ.

3.1 Ферменты окисления.

3.1.1 Биологическая роль ферментов окисления.

3.1.2 Изоформы цитохрома Р450.

3.2 Ферменты конъюгации.

3.2.1 Биологическая роль ферментов конъюгации.

3.2.2 Катехол-О-метилтрансфераза.

3.2.3 Сульфотрансферазы.

3.2.3.1 Общая характеристика сульфотрансфераз.

3.2.3.2 Фенольная сульфотрансфераза (SULT1А1).

- Полиморфизм гена SULT1A1.

- Функциональное значение аллелей.

- Эпидемиологические данные.

3.2.3.3 Эстрогеновая сульфотрансфераза (SULT1E1).

3.2.4 УДФ-глюкуронозилтрансферазы.

3.2.4.1 Общая характеристика УДФ-глюкуронозилтрансфераз.

3.2.4.2 УДФ-глкжуронозилтрансфераза 1А1.

- Полиморфизм гена UGT1A1.

- Функциональное значение аллелей.

- Эпидемиологические данные.

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Объекты исследования.

1.2 Формирование групп больных и здоровых контролей.

2. Реактивы и оборудование. Методы исследования.

- Метод определения активности сульфотрапсферазы 1А1.

- Получение стабильно трансфецированной культуры MCF-7.

- Определение скорости пролиферации клеток.

- Выделение ДНК.

- Амплификация SULT1A1.

-Амплификация UGT1A1.

- Пиросеквенирование.

- ПЦР в реальном времени.

3. Статистический анализ.

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ.

1. Ферметативные свойства аллозимов SULT1A1.

2. Пролиферация клеток, экспрессирующих различные аллозимы SULT1A1.

3. Сравнение распределений аллелей и генотипов SULT1A1 и UGT1A1 в исследуемых группах.

3.1 Сравнение групп американских и русских европеоидов.

3.2 Сравнение распределений аллелей и генотипов SULT1A1 и UGT1A1 у русских больных РМЖ и контролей.

3.3 Сравнение распределений аллелей и генотипов SULT1A1 и UGT1A1 в группах американских больных РМЖ и контролей.

3.4 Сравнение распределений аллелей и генотипов SULT1A1 и UGT1A1 у американских больных раком эндометрия и контролей.

4. Сравнение распределений генотипов и групп генотипов генов метаболизма эстрогенов (|CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULT1E1, SULT1A1 и UGT1A1) у американских больных и контролей.

5. Ассоциации генотипов и групп генотипов генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULT1E1, SULT1A1 и UGT1A1) и фенотипических характеристик рака молочной железы и эндометрия.

5.1 Анализ ассоциаций генотипов SULT1A1 и UGT1A1 с фенотипом РМЖ в группе русских больных.

5.2 Анализ ассоциаций генотипов генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULTIE1, SULT1A1 и UGT1A1) и фенотипа РМЖ в группах американских больных.

5.3 Анализ ассоциаций генотипов генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULT1E1, SULT1A1 и UGT1A1) и фенотипа рака эндометрия группах американских больных.

6. Анализ ассоциаций групп генотипов генов метаболизма эстрогенов и риска возникновения и клинического течения рака молочной железы и эндометрия.

V. ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Ферментативные свойства аллозимов SULT1A1 их взаимосвязь со скоростью пролиферации клеток карциномы молочной железы.

2. Сравнение распределений аллелей и генотипов SULT1A1 и UGT1A1 в исследуемых группах.

3. Сравнение распределений генотипов и групп генотипов генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULT1E1, SULT1A1 и UGT1A1) у американских больных и контролей.

4. Ассоциации генотипов и групп генотипов генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULT1E1, SULT1A1 и UGT1A1) и фенотипических характеристик рака молочной железы и эндометрия.

5. Анализ ассоциаций групп генотипов и риска возникновения и клинического течения рака молочной железы и эндометрия.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль генов метаболизма эстрогенов в развитии рака молочной железы и эндометрия у женщин"

В последние несколько десятилетий достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной генетики моногенных заболеваний, наследуемых в соответствии с законами Менделя, то есть тех, для которых мутация в определенном гене определяет развитие заболевания. Следующая проблема, которую предстоит решить, заключается в понимании молекулярных и генетических основ полигенных заболеваний человека, возникающих в результате объединенного эффекта нескольких генов. Благодаря прогрессу геномных технологий и завершению проекта «Геном человека» эта проблема может быть решена в ближайшем будущем, что прольет свет на этиологию этих заболеваний и поможет разработке новых методов профилактики и лечения.

Проблема гормонозависимых опухолей у женщин в современной медицине является одной из наиболее актуальных. Повсеместно отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) и раком эндометрия матки. Так, за последние 20 лет заболеваемость этими новообразованиями увеличилась в среднем в 2 раза как в России, так и в странах Европы и Северной Америки (Максимов С.Ю., 2004). Несмотря на многочисленные физиологические и эпидемиологические исследования, до настоящего времени не сложилось единой концепции механизмов возникновения этих заболеваний. Причиной развития менее 10% злокачественных новообразований молочной железы и эндометрия являются наследственные факторы (Bennett I.C. et al., 1999). В большинстве случаев, однако, совместное действие нескольких факторов риска, как эндогенных, так и экзогенных, обеспечивает возникновение и дальнейшую прогрессию опухоли. Значительное количество данных указывает на взамосвязь особенностей метаболизма эстрогенов и риска возникновения гормонозависимых опухолей (Иванов В.Г., 2002).

В норме, эндогенные эстрогены (эстрон (Е1) и 17р-эстрадиол (Е2), также называемый эстрадиолом) участвуют в регуляции процессов формирования вторичных половых признаков у женщин, контроле менструального цикла и беременности, влияют на состояние кости, кожи, сердечно-сосудистой системы и иммунитета (Tapiero Н. et al., 2002). Гормональный канцерогенез, индуцированный эстрогенами, был убедительно продемонстрирован на лабораторных животных и человеке (Liehr J.G., 2001). Данные, полученные на различных линиях мышей и крыс, свидетельствуют о том, что эстрадиол повышает количество случаев возникновения опухолей молочной железы, гипофиза, эндометрия и шейки матки, лимфоидной системы, кости и других органов (Highman В. et al., 1980; Highman В. et al., 1981; Huseby R.A., 1980; Inoh A. et al., 1985; Nagasawa H. et al., 1980; Noble R.L. et al., 1975; Shull J.D. et al., 1997). У человека длительное воздействие эстрогенов принято рассматривать как фактор риска аденокарциномы эндометрия (Greenwald P. et al., 1977; Key T.J. et al., 1988; Weiderpass E. et al., 1999); также была найдена ассоциация РМЖ и концентрации эстрогенов в плазме крови и моче (Adlercreutz Н. et al., 1994; Toniolo P.G. et al., 1995). Эстрогеносодержащие медикаменты, в свою очередь, вносят свой вклад в увеличение риска РМЖ и рака эндометрия. Хотя данные по исследованию связи между приемом оральных контрацептивов или гормонозаменяющей терапией и частотой возникновения РМЖ противоречивы, исследователи сходятся на том, что гормональные препараты, особенно в случае долгого их применения, негативно сказываются на риске возникновения эстрогенозависимых заболеваний (Colditz G.A., 2005; Иванов В.Г., 2002; Kaaks R. et al., 2002).

Эндогенный синтез эстрогенов у женщин в детородном возрасте обеспечивается яичниками и надпочечниками. В период постменопаузы основными источниками эстрогенов являются жировая клетчатка и кожа (Simpson E.R. et al., 2001). Эстрогены функционируют в гормонозависимых клетках через взаимодействие с эстрогеновым рецептором (ЭР). Гормональный канцерогенез обусловлен следующими механизмами.

Во-первых, благодаря своей функции стимуляции пролиферации клеток-мишеней, связываясь с ЭР и активируя транскрипцию генов-мишеней, эстрогены потенциально способны вызвать увеличение числа спонтанных ошибок в результате репликации ДНК. Стимулируя пролиферацию, эстрогены также могут обеспечить увеличение пула клеток с возникшей, благодаря тому или иному механизму, мутацией. Во-вторых, продукты окисления эстрогенов, катализируемого изоформами цитохрома Р450 (CYP), такие как катехолэстрогены, семихиноны и хиноны, содержат активные формы кислорода и являются электрофильными молекулами, которые могут участвовать в повреждении ДНК и образовании ее аддуктов (Cavalieri E.L. et al., 1997; Stack D.E. et al., 1996). По такому механизму метаболиты эстрогенов могут индуцировать мутации, которые, в случае локализации в функционально важной последовательности, становятся причиной развития опухоли (Cavalieri E.L. et al., 1997). Конъюгация эстрогенов с сульфатной и глюкуроновой группами и катехолэстрогенов с метальной, сульфатной и глюкуроновой группами инактивирует эти потенциально канцерогенные молекулы и таким образом защищает клетку от эстроген-опосредованных митоза и мутагенеза (Zhu В.Т. et al., 1998).

Окисление эстрогенов катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4 и CYP1B1. В конъюгации эстрогенов и их окислитенных метаболитов участвуют сульфотрансферазы (SULT) 1А1 и 1Е1, катализирующие присоединение сульфата, и УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1), катализирующий присоединение остатка глюкуроновой кислоты. Фермент катехол-о-метилтрансфераза (СОМТ) катализирует присоединение метальной группы к гидрокси-производным эстрогенов. Гены, кодирующие эти ферменты являются полиморфными, и различные аллели кодируют функционально отличающиеся аллозимы. Эти гены являются, таким образом, потенциально способными обеспечивать различие метаболизма эстрогенов, и, следовательно, возникновение и течение эстрогенозависимых заболеваний, у разных индивидов.

Цель и задачи работы. Цель данной работы - изучение роли генов метаболизма эстрогенов в определении риска и фенотипа рака молочной железы и эндометрия. Для этого были поставлены следующие экспериментальные задачи:

- анализ способности аллозима SULT1A1*2 присоединять сульфат к молекуле эстрадиола и влиять на пролиферацию клеток карциномы молочной железы в ответ на стимуляцию эстрадно л ом;

- анализ роли полиморфных вариантов генов SULT1A1 и UGT1A1, кодирующих аллозимы с различной активностью, в риске возникновения и фенотипе рака молочной железы и эндометрия в разных этнических группах;

- сравнение распределений аллелей и генотипов генов SULT1A1 и UGT1A1 у больных раком молочной железы и эндометрия и контрольных женщин в разных этнических группах;

- сравнение распределений генотипов и групп генотипов полиморфных генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ, SULT1A1, SULT1E1 и UGT1A1) в группах больных раком молочной железы, эндометрия матки и контрольных женщин, и анализ роли этих генотипов в риске возникновения и фенотипе этих заболеваний.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Шаталова, Екатерина Геннадьевна

выводы

1. Аллозим SULT1A1*2 имеет значительно меньшую каталитическую эффективность в реакции сульфирования эстрадиола, чем фермент дикого типа SULT1A1*1, и в меньшей степени, чем последний, подавляет пролиферацию клеток карциномы молочной железы в ответ на стимуляцию физиологической концентрацией эстрадиола.

2. Проанализирован аллельный полиморфизм генов прямой инактивации эстрогенов (SULT1A1 и UGT1A1) у больных РМЖ и здоровых женщин - русских и американских европеоидов - методом пиросеквенирования продукта ПЦР. Проанализирован аллельный полиморфизм основных генов метаболизма эстрогенов у американских больных РМЖ и раком эндометрия методом ПЦР в реальном времени.

3. Обнаружены этнические различия в распределении аллелей гена SULT1A1 у здоровых русских и американских женщин и генов SULT1A1 и UGT1A1 - у больных РМЖ русских и американских женщин.

4. Ассоциация носительства аллеля UGTIA1*28 с риском возникновения РМЖ обнаружена в группе русских, но не американских, женщин. Носительство аллеля UGT1A1*28 определяет также больший размер опухоли у русских больных РМЖ, но не влияет на фенотип РМЖ у американских больных. Полученные результаты свидетельствуют о генетической гетерогенности РМЖ в разных этнических группах.

5. У американских женщин как РМЖ, так и рак эндометрия ассоциированы с аллельными вариантами тех или иных генов семейства цитохромов Р450 и сульфотрансфераз (РМЖ - с аллелями генов CYP1A1 и SULT1A1, а рак эндометрия - с аллелями генов CYP1A1, CYP3A4, CYP1B1 и SULT1E1). Аллель SULT1A1*3, оказывающий защитный эффект на развитие РМЖ у американских женщин, не был обнаружен у русских.

6. Фенотипические характеристики РМЖ и рака эндометрия у американских женщин ассоциированы с аллельными вариантами тех или иных генов семейства цитохромов Р450. При этом как различающиеся клинические характеристики, так и ассоциированный ген оказались разными при РМЖ с выраженной экспрессией ЭР, РМЖ с мало выраженной экспрессией ЭР и при раке эндометрия. Полученные результаты свидетельствуют о несомненном значении аллельных вариантов генов CYP для течения этих заболеваний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение роли метаболизма эстрогенов в развитии рака молочной железы и эндометрия началось сравнительно недавно. Появляются все новые доказательства того, что роль окисления, и, особенно, конъюгации эстрогенов играет более важную роль, чем просто экскреция, возможно, являясь одним из основных регуляторов биологической активности эстрогенов. Наши данные и данные литературы (Guillemette С. et al., 2001) свидетельствуют о критической роли конъюгации в изменении концентрации циркулирующих активных форм эстрогенов и даже непосредственно пролиферативного ответа клеток на стимуляцию эстрадиолом. Полученные нами эпидемиологические данные различаются в группах русских и америкаских индивидов, однако в каждой из групп представлены доказательства роли тех или других генов метаболизма эстрогенов в определении риска или фенотипа рака.

Дальнейшие исследования требуются для понимания того, какие из путей метаболизма эстрогенов влияют на предрасположенность и прогрессию рака. С открытием новых полиморфных участков в генах, метаболизирующих эстрогены и катехолэстрогены, большие по размеру эпидемиологические исследования потребуются для анализа ассоциации аллелей, или, скорее, комбинации аллелей, с риском и фенотипом рака. С завершением проекта «Геном человека» и началом эры «функциональной геномики», новая молекулярная информация определяет необходимость проведения подробных биохимических и эпидемиологических исследований, прежде чем мы сможем понять биологическую роль разнообразных путей биотрансформации эстрогенов и влияния этих реакций на риск и патогенез рака.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шаталова, Екатерина Геннадьевна, Москва

1. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А., Бабенко О.В., Немцова М.В и Залетаев Д.В. «Ассоциация полиморфизма генетических маркеров CYP 19 и CYP 17 со спорадическим раком молочной железы». Молекулярная Биология, 2003, 37: 97582.

2. Берштейн Л.М. «Гормональный канцерогенез». 2000, СПб, Наука

3. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Стуканов С.Л. и Старова А.Б. «Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия в сочетании с миомой матки». Медицина в Кузбассе. 2004,11: 10-14.

4. Иванов В.Г. «Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика РМЖ». Практическая онкология. 2002,3.

5. Косицкий Г.И. «Физиология человека». 1985. Моква, Медицина.

6. Максимов С.Ю. «Минимальный рак эндометрия». Практическая онкология. 2004, 5: 6067.

7. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А. и Шимановмкий Н.Л. «Очерки биохимической фармакологии». 1996 Москва.

8. Зимарина Т.С., Кристенсен В.Н., Имянитов Е.Н. и Берштейн Л.М. «Полиморфизм CYP1B1 и СОМТ при раке молочной железы и эндометрия». Молекулярная Биология, 2004,38:386-93.

9. The Ноше Page of The Human Cytochrome P450 Allele Nomenclature Committee. http://www.imm.ki.se/CYPalleles/."

10. National Center for Biotechnology Information-SNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP).

11. UGP Glucuronosyltransferase homepagefhttp://som.flinders.edu.au/FUSA/ClinPharm/UGT/lAlalleles.htmll."

12. Ace C.I. and Okulicz W.C. "Differential gene regulation by estrogen and progesterone in the primate endometrium." Mol Cell Endocrinol. 1995,115: 95-103.

13. Adami H.O., Hunter D. and Trichopoulos D. Textbook of Cancer Epidemiology. 2002 New York, Oxford University Press.

14. Adegoke O.J., Shu X.O., Gao Y.T., Cai Q., Breyer J., Smith J. and Zheng W. "Genetic Polymorphisms in Uridine Diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) and Risk of Breast Cancer." Breast Cancer Res Treat. 2004, 85: 239-45.

15. Adjei A.A., Thomae B.A., Prondzinski J.L., Eckloff B.W., Wieben E.D. and Weinshilboum R.M. "Human estrogen sulfotransferase (SULT1E1) pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics." Br J Pharmacol. 2003, 139:1373-82.

16. Adjei A.A. and Weinshilboum R.M. "Catecholestrogen sulfation: possible role in carcinogenesis." Biochem Biophys Res Commun. 2002,292:402-8.

17. Adlercreutz H., Gorbach S.L., Goldin B.R., Woods M.N., Dwyer J.T. and Hamalainen E. "Estrogen metabolism and excretion in Oriental and Caucasian women." J Natl Cancer Inst. 1994, 86:1076-82.

18. Agurs-Collins Т., Adams-Campbell L.L., Kim K.S. and Cullen K.J. "Insulin-like growth factor-1 and breast cancer risk in postmenopausal African-American women." Cancer Detect Prev. 2000, 24:199-206.

19. Aksoy I.A., Wood T.C. and Weinshilboum R. "Human liver estrogen sulfotransferase: identification by cDNA cloning and expression." Biochem Biophys Res Commun. 1994, 200: 1621-9.

20. Albert C., Vallee M., Beaudry G., Belanger A. and Hum D.W. "The monkey and human uridine diphosphate-glucuronosyltransferase UGT1A9, expressed in steroid target tissues, are estrogen-conjugating enzymes." Endocrinology. 1999, 140: 3292-302.

21. Albin N., Massaad L., Toussaint C., Mathieu M.C., Morizet J., Parise O., Gouyette A. and Chabot G.G. "Main drug-metabolizing enzyme systems in human breast tumors and peritumoral tissues." Cancer Res. 1993, 53: 3541-6.

22. Ali S. and Coombes R.C. "Endocrine-responsive breast cancer and strategies for combating resistance." Nat Rev Cancer. 2002,2:101-12.

23. Amin A.M., Creveling C.R. and Lowe M.C. "Immunohistochemical localization of catechol methyltransferase in normal and cancerous breast tissues of mice and rats." J Natl Cancer Inst. 1983, 70:337-42.

24. Amirimani В., Walker A.H., Weber B.L. and Rebbeck T.R. "RESPONSE: re: modification of clinical presentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4." J Natl Cancer Inst 1999,91: 1588-90.

25. Andersen T.I., Heimdal K.R., Skrede M., Tveit K., Berg K. and Borresen A.L. "Oestrogen receptor (ESR) polymorphisms and breast cancer susceptibility." Hum Genet. 1994, 94: 665-70.

26. Anderson R.J. and Weinshilboum R.M. "Phenolsulphotransferase in human tissue: radiochemical enzymatic assay and biochemical properties." Clin Chim Acta. 1980, 103: 79-90.

27. Aoyama Т., Korzekwa K., Nagata K., Gillette J., Gelboin H.V. and Gonzalez F.J. "Estradiol metabolism by complementary deoxyribonucleic acid-expressed human cytochrome P450s." Endocrinology. 1990, 126: 3101-6.

28. Bailey L.R., Roodi N., Dupont W.D. and Pari F.F. "Association of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism with steroid receptor status in breast cancer." Cancer Res. 1998, 58: 5038-41.

29. Ball P., Haupt M. and Knuppen R. (1983). Biogenesis and metabolism of catechol estrogens in vitro. Catechol Estrogens. G. R. Meriam and M. B. Lipsett. New York, Raven Press: 91103.

30. Basham V.M., Pharoah P.D., Healey C.S., Luben R.N., Day N.E., Easton D.F., Ponder B.A. and Dunning A.M. "Polymorphisms in CYP1 Al and smoking: no association with breast cancer risk." Carcinogenesis. 2001,22:1797-800.

31. Bennett I.C., Gattas M. and Teh B.T. "The genetic basis of breast cancer and its clinical implications." Aust N Z J Surg. 1999, 69: 95-105.

32. Beresford S.A., Weiss N.S., Voigt L.F. and McKnight B. "Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women." Lancet. 1997, 349:458-61.

33. Bertocci В., Miggiano V., Da Prada M., Dembic Z., Lahm H.W. and Malherbe P. "Human catechol-O-methyltransferase: cloning and expression of the membrane-associated form." w Proc Natl Acad Sci USA. 1991,88: 1416-20.

34. Berwick M. and Vineis P. "Markers of DNA repair and susceptibility to cancer in humans: an epidemiologic review." J Natl Cancer Inst. 2000,92: 874-97.

35. Beutler E., Gelbart T. and Demina A. "Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism?" Proc Natl Acad Sci USA. 1998,95: 8170-4.

36. Bocchinfuso W.P. and Korach K.S. "Mammary gland development and tumorigenesis in estrogen receptor knockout mice." J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1997,2: 323-34.

37. Brueggemeier R.W., Kimball, J.G., Kraft, F. "Estrogen metabolism in rat liver microsomal and isolated hepatocyte preparations 1. Metabolite formation and irreversible binding to cellular macromolecules." Biochem Pharmacol. 1984,33: 3853-9.

38. Bui Q.D. and Weisz J. "Monooxygenase mediating catecholestrogen formation by rat anterior ф pituitary is an estrogen-4-hydroxylase." Endocrinology. 1989, 124:1085-7.

39. Campbell I.G., Baxter S.W., Eccles D.M. and Choong D.Y. "Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and susceptibility to breast cancer." Breast Cancer Res. 2002,4: R14.

40. Carlini E.J., Raftogianis R.B., Wood T.C., Jin F., Zheng W., Rebbeck T.R. and Weinshilboum R.M. "Sulfation pharmacogenetics: SULT1A1 and SULT1A2 allele frequencies in Caucasian, Chinese and African-American subjects." Pharmacogenetics. 2001,11: 57-68.

41. Castagnetta L.A., Granata O.M., Arcuri F.P., Polito L.M., Rosati F. and Cartoni G.P. "Gas chromatography/mass spectrometry of catechol estrogens." Steroids. 1992,57: 437-43.

42. Castagnetta L.A., Lo Casto M., Granata O.M., Polito L., Calabro M., Lo Bue A., Bellavia V. and Carruba G. "Estrogen content and metabolism in human breast tumor tissues and # cells." Ann N Y Acad Sci. 1996,784: 314-24.

43. Castagnoli A., Maestri I., Bernardi F. and Del Senno L. "PvuII RFLP inside the human estrogen receptor gene." Nucleic Acids Res. 1987, 15: 866.

44. Chakravarti D., Pelling J.C., Cavalieri E.L. and Rogan E.G. "Relating aromatic hydrocarbon-induced DNA adducts and c-H-ras mutations in mouse skin papillomas: the role of apurinic sites." Proc Natl Acad Sci USA. 1995,92: 10422-6.

45. Chan Q.K., Khoo U.S., Ngan H.Y., Yang C.Q., Xue W.C., Chan K.Y., Chiu P.M., Ip P.P. and Cheung A.N. "Single nucleotide polymorphism of pi-class glutathione s-transferase and susceptibility to endometrial carcinoma." Clin Cancer Res. 2005,11:2981-5.

46. Chida M., Yokoi Т., Fukui Т., Kinoshita M., Yokota J. and Kamataki T. "Detection of three genetic polymorphisms in the 5'-flanking region and intron 1 of human CYP1A2 in the Japanese population." Jpn J Cancer Res. 1999, 90: 899-902.

47. Clarke C.L., Adams J.B. and Wren B.G. "Induction of estrogen sulfotransferase in the human endometrium by progesterone in organ culture." J Clin Endocrinol Metab. 1982,55: 70-5.

48. Clifton K.H. and Meyer R.K. "Mechanism of anterior pituitary tumor induction by estrogen." AnatRec. 1956,125: 65-81.

49. Cohen I. "Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment." Gynecol Oncol. 2004,94: 256-66.

50. Colditz G.A. "Relationship between estrogen levels, use of hormone replacement therapy, and breast cancer." J Natl Cancer Inst. 1998,90: 814-23.

51. Colditz G.A. "Estrogen, estrogen plus progestin therapy, and risk of breast cancer." Clin Cancer Res. 2005, 11:909s-17s.

52. Colditz G.A. and Rosner B. "Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses' Health Study." Am J Epidemiol. 2000,152: 950-64.

53. Coleman R.T., Taylor J.E., Shine J.J. and Frossard P.M. "Human estrogen receptor (ESR) gene locus: PssI dimorphism." Nucleic Acids Res. 1988, 16: 7208.

54. Cosma G., Crofts F., Taioli E., Toniolo P. and Garte S. "Relationship between genotype and function of the human CYP1 Al gene." J Toxicol Environ Health. 1993,40: 309-16.

55. Coughtrie M.W., Sharp S., Maxwell K. and Innes N.P. "Biology and function of the reversible sulfation pathway catalysed by human sulfotransferases and sulfatases." Chem Biol Interact. 1998,109:3-27.

56. Davis V.L., Couse J.F., Goulding E.H., Power S.G., Eddy E.M. and Korach K.S. "Aberrant reproductive phenotypes evident in transgenic mice expressing the wild-type mouse estrogen receptor." Endocrinology. 1994, 135: 379-86.

57. De Vivo I., Hankinson S.E., Li L., Colditz G.A. and Hunter D.J. "Association of CYP1B1 polymorphisms and breast cancer risk." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002, 11: 489-92.

58. Dickson R.B. and Stancel G.M. "Estrogen receptor-mediated processes in normal and cancer cells." J Natl Cancer Inst Monogr. 2000:135-45.

59. Druckmann R. and Rohr U.D. "IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002." Maturitas. 2002,41 Suppl 1: S65-83.

60. Duell E.J., Millikan R.C., Pittman G.S., Winkel S., Lunn R.M., Tse C.K., Eaton A., Mohrenweiser H.W., Newman B. and Bell D.A. "Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and breast cancer." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001,10: 217-22.

61. Easton D.F. "The inherited component of cancer." Br Med Bull. 1994, 50: 527-35.

62. Ebner T. and Burchell B. "Substrate specificities of two stably expressed human liver UDP-glucuronosyltransferases of the UGT1 gene family." Drug Metab Dispos. 1993,21: 50-5.

63. Ebner Т., Remmel R.P. and Burchell B. "Human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase catalyzes the glucuronidation of ethinylestradiol." Mol Pharmacol. 1993,43: 649-54.

64. Eckhardt U., Schroeder A., Stieger В., Hochli M., Landmann L., Tynes R., Meier P.J. and Hagenbuch B. "Polyspecific substrate uptake by the hepatic organic anion transporter Oatpl in stably transfected CHO cells." Am J Physiol. 1999,276: G1037-42.

65. Ehrlich C.E., Young P.C. and Cleary R.E. "Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometria: therapeutic implications." Am J Obstet Gynecol. 1981,141: 539-46.

66. Ellisen L.W. and Haber D.A. "Hereditary breast cancer." Annu Rev Med. 1998,49:425-36.

67. Ergul E., Sazci A., Utkan Z. and Canturk N.Z. "Polymorphisms in the MTHFR gene are associated with breast cancer." Tumour Biol. 2003,24: 286-90.

68. Falany C.N. "Enzymology of human cytosolic sulfotransferases." Faseb J. 1997,11: 206-16.

69. Falany C.N., Krasnykh V. and Falany J.L. "Bacterial expression and characterization of a cDNA for human liver estrogen sulfotransferase." J Steroid Biochem Mol Biol. 1995, 52: 529-39.

70. Falany C.N., Wheeler J., Oh T.S. and Falany J.L. "Steroid sulfation by expressed human cytosolic sulfotransferases." J Steroid Biochem Mol Biol. 1994,48: 369-75.

71. Falany C.N., Xie, X., Wang, J., Ferrer, J., and Falany, J. L. "Falany, C. N., Xie, X., Wang, J., Ferrer, J., and Falany, J. L." Biochem J. 2000, 346 Pt 3: 857-64.

72. Falany J.L., Azziz R. and Falany C.N. "Identification and characterization of cytosolic sulfotransferases in normal human endometrium." Chem Biol Interact. 1998, 109: 329-39.

73. Falany J.L. and Falany C.N. "Expression of cytosolic sulfotransferases in normal mammary epithelial cells and breast cancer cell lines." Cancer Res. 1996, 56:1551-5.

74. Falany J.L., Lawing L. and Falany C.N. "Identification and characterization of cytosolic sulfotransferase activities in MCF-7 human breast carcinoma cells." J Steroid Biochem Mol Biol. 1993,46:481-7.

75. Ferenczy A., Bertrand G. and Gelfand M.M. "Proliferation kinetics of human endometrium during the normal menstrual cycle." Am J Obstet Gynecol. 1979, 133: 859-67.

76. Fisher В., Costantino J.P., Redmond C.K., Fisher E.R., Wickerham D.L. and Cronin W.M. "Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the

77. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14." J Natl Cancer Inst. 1994, 86: 527-37.

78. Fornasarig M., Campagnutta E., Talamini R., Franceschi S., Boz G., Scarabelli C., Andreaus C.M., Scozzari G. and Valentini M. "Risk factors for endometrial cancer according to familial susceptibility." Int J Cancer. 1998,77:29-32.

79. Fujita K., Nagata K., Ozawa S., Sasano H. and Yamazoe Y. "Molecular cloning and characterization of rat ST1B1 and human ST1B2 cDNAs, encoding thyroid hormone sulfotransferases." J Biochem (Tokyo). 1997, 122:1052-61.

80. Furth J. (1982). Hormones as etiological agents in neoplasia. Cancer: a comprehensive treatise, etiology: chemical and physical carcinogenesis. F. Becker. New York, NY, Plenum Press: 89-134.

81. Garber J.E., Goldstein A.M., Kantor A.F., Dreyfus M.G., Fraumeni J.F., Jr. and Li F.P. "Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome." Cancer Res. 1991,51:6094-7.

82. Garcia Т., Sanchez M., Cox J.L., Shaw P.A., Ross J.B., Lehrer S. and Schachter B. "Identification of a variant form of the human estrogen receptor with an amino acid replacement." Nucleic Acids Res. 1989, 17: 8364.

83. Geese B.J., Raftogianis Blanchard, R. "Pharmacogenetics of Drug Metabolizing Genes." in press. 2002.

84. Geese W.J. and Raftogianis R.B. "Biochemical characterization and tissue distribution of human SULT2B1." Biochem Biophys Res Commun. 2001,288:280-9.

85. Ghosh S.S., Sappal B.S., Kalpana G.V., Lee S.W., Chowdhury J.R. and Chowdhury N.R. "Homodimerization of human bilirubin-uridine-diphosphoglucuronateglucuronosyltransferase-1 (UGT1A1) and its functional implications." J Biol Chem. 2001,276: 42108-15.

86. Glatt H. " Sulfotransferases in the bioactivation of xenobiotics." Chem Biol Interact. 2000,129: 141-170.

87. Goodman J.E., Lavigne J.A., Wu K., Helzlsouer K.J., Strickland P.T., Selhub J. and Yager J.D. "COMT genotype, micronutrients in the folate metabolic pathway and breast cancer risk." Carcinogenesis. 2001,22:1661-5.

88. Gorski В., Debniak Т., Masojc В., Mierzejewski M., Medrek K., Cybulski C., Jakubowska A., Kurzawski G., Chosia M., Scott R. and Lubinski J. "Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients." Int J Cancer. 2003,106: 379-81.

89. Grady D. and Ernster V. (1992). Endometrial cancer. Cancer Epidemiology and Prevention. New York, Oxford University Press: 1058-1089.

90. Grady D., Gebretsadik Т., Kerlikowske K., Ernster V. and Petitti D. "Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis." Obstet Gynecol. 1995, 85: 304-13.

91. Greene M.H. "Genetics of breast cancer." Mayo Clin Proc. 1997,72: 54-65.

92. Greenwald P., Caputo T.A. and Wolfgang P.E. "Endometrial cancer after menopausal use of estrogens." Obstet Gynecol. 1977, 50:239-43.

93. Guengerich F.P. "Characterization of human microsomal cytochrome P-450 enzymes." Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1989,29:241-64.

94. Guengerich F.P. "Metabolism of 17 alpha-ethynylestradiol in humans." Life Sci. 1990, 47: 1981-8.

95. Guillemette C. "Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferase enzymes." Pharmacogenomics J. 2003,3:136-58.

96. Guillemette C., De Vivo I., Hankinson S.E., Haiman C.A., Spiegelman D., Housman D.E. and Hunter D.J. "Association of genetic polymorphisms in UGT1A1 with breast cancer and plasma hormone levels." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001,10: 711-4.

97. Guillemette С., Millikan R.C., Newman В. and Housman D.E. "Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 and association with breast cancer among African Americans," Cancer Res. 2000, 60: 950-6.

98. Hammond D.K., Zhu B.T., Wang M.Y., Ricci M.J. and Liehr J.G. "Cytochrome P450 metabolism of estradiol in hamster liver and kidney." Toxicol AppI Pharmacol. 1997, 145: 54-60.

99. Han X. and Liehr J.G. "8-Hydroxylation of guanine bases in kidney and liver DNA of hamsters treated with estradiol: role of free radicals in estrogen-induced carcinogenesis." Cancer Res. 1994,54:5515-7.

100. Han X. and Liehr J.G. "Microsome-mediated 8-hydroxylation of guanine bases of DNA by steroid estrogens: correlation of DNA damage by free radicals with metabolic activation to quinones." Carcinogenesis. 1995,16:2571-4.

101. Hankinson S.E., Willett W.C., Colditz G.A., Hunter D.J., Michaud D.S., Deroo В., Rosner В., Speizer F.E. and Pollak M. "Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer." Lancet. 1998,351:1393-6.

102. Hanna I.H., Dawling S., Roodi N., Guengerich F.P. and Pari F.F. "Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in estrogen hydroxylation activity." Cancer Res. 2000, 60: 3440-4.

103. Hayes C.L., Spink D.C., Spink B.C., Cao J.Q., Walker N.J. and Sutter T.R. "17 beta-estradiol hydroxylation catalyzed by human cytochrome P450 1B1." Proc Natl Acad Sci USA. 1996,93:9776-81.

104. Henderson I.C. "Chemotherapy of breast cancer. A general overview." Cancer. 1983, 51: 25539.

105. Her C., Kaur G.P., Athwal R.S. and Weinshilboum R.M. "Human sulfotransferase SULT1C1: cDNA cloning, tissue-specific expression, and chromosomal localization." Genomics. 1997,41:467-70.

106. Her С., Szumlanski С., Aksoy I.A. and Weinshilboum R.M. "Human jejunal estrogen sulfotransferase and dehydroepiandrosterone sulfotransferase: immunochemical characterization of individual variation." Drug Metab Dispos. 1996,24: 1328-35.

107. Her C., Wood T.C., Eichler E.E., Mohrenweiser H.W., Ramagli L.S., Siciliano M.J. and Weinshilboum R.M. "Human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1: two enzymes encoded by a single chromosome 19 gene." Genomics. 1998, 53: 284-95.

108. Highman В., Greenman D.L., Norvell M.J., Farmer J. and Shellenberger Т.Е. "Neoplastic and preneoplastic lesions induced in female C3H mice by diets containing diethylstilbestrol or 17 beta-estradiol." J Environ Pathol Toxicol. 1980,4: 81-95.

109. Highman В., Roth S.I. and Greenman D.L. "Osseous changes and osteosacomas in mice continuously fed diets containing diethylstilbestrol or 17 beta-estradiol." J Natl Cancer Inst. 1981, 67: 653-62.

110. Hissom J.R. and Moore M.R. "Progestin effects on growth in the human breast cancer cell line T-47D~possible therapeutic implications." Biochem Biophys Res Commun. 1987, 145: 706-11.

111. Ho S.M. and Roy D. "Sex hormone-induced nuclear DNA damage and lipid peroxidation in the dorsolateral prostates of Noble rats." Cancer Lett. 1994, 84:155-62.

112. Hobkirk R. "Steroid sulfotransferases and steroid sulfate sulfatases: characteristics and biological roles." Can J Biochem Cell Biol. 1985,63: 1127-44.

113. Hobkirk R. "Steroid Sulfation: current concepts." Trends Endocrinol. Metab. 1993,4: 69-74.

114. Kaaks R., Lukanova A. and Kurzer M.S. "Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002,11:1531-43.

115. Kawajiri K., Nakachi K., Imai K., Watanabe J. and Hayashi S. "The CYP1 Al gene and cancer susceptibility." Crit Rev Oncol Hematol. 1993,14: 77-87.

116. Kelsey J.L. and Bernstein L. "Epidemiology and prevention of breast cancer." Annu Rev Public Health. 1996,17:47-67.

117. Kelsey J.L., LiVolsi V.A., Holford T.R., Fischer D.B., Mostow E.D., Schwartz P.E., O'Connor T. and White C. "A case-control study of cancer of the endometrium." Am J Epidemiol. 1982, 116:333-42.

118. Kerlan V., Dreano Y., Bercovici J.P., Beaune P.H., Floch H.H. and Berthou F. "Nature of cytochromes P450 involved in the 2-/4-hydroxylations of estradiol in human liver microsomes." Biochem Pharmacol. 1992, 44: 1745-56.

119. Keshava C., McCanlies E.C. and Weston A. "CYP3A4 polymorphisms—potential risk factors for breast and prostate cancer: a HuGE review." Am J Epidemiol. 2004, 160: 825-41.

120. Kester M.H., Kaptein E., Roest T.J., van Dijk C.H., Tibboel D., Meinl W., Glatt H., Coughtrie M.W. and Visser T.J. "Characterization of human iodothyronine sulfotransferases." J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84:1357-64.

121. Key T.J. and Pike M.C. "The dose-effect relationship between 'unopposed' oestrogens and endometrial mitotic rate: its central role in explaining and predicting endometrial cancer risk." Br J Cancer. 1988, 57: 205-12.

122. Kirkman H. "Estrogen-induced tumors of the kidney. III. Growth characteristics in the Syrian hamster." Natl Cancer Inst Monogr. 1959, 1:1-57.

123. Kitawaki J., Yamamoto T. and Okada H. "Induction of estradiol dehydrogenase activity in human uterine endometrium by synthetic steroids." J Endocrinol Invest. 1988, 11: 351-4.

124. J.J. and Li S.A. "Estrogen carcinogenesis in Syrian hamster tissues: role of metabolism." Fed Proc. 1987,46:1858-63.

125. MacGregor J.I. and Jordan V.C. "Basic guide to the mechanisms of antiestrogen action." Pharmacol Rev. 1998, 50: 151-96.

126. Mackenzie P.I., Bock K.W., Nebert D.W., Burchell В., Owens I.S. and Guillemette C. "UDP-glucoronosyltransferase Home Page: http://som.flinders.edu.au/FUSA/ClinPharm/UGT/." 2005.

127. Magnusson C., Baron J., Persson I., Wolk A., Bergstrom R., Trichopoulos D. and Adami H.O. "Body size in different periods of life and breast cancer risk in post-menopausal women." Int J Cancer. 1998,76:29-34.

128. Malms D.C., Polissar N.L. and Gunselman S.J. "Progression of human breast cancers to the metastatic state is linked to hydroxy 1 radical-induced DNA damage." Proc Natl Acad Sci USA. 1996,93:2557-63.

129. Martucci C.P. and Fishman J. "P450 enzymes of estrogen metabolism." Pharmacol Ther. 1993, 57:237-57.

130. Matias-Guiu X., Catasus L., Bussaglia E., Lagarda H., Garcia A., Pons C., Munoz J., Arguelles R., Machin P. and Prat J. "Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma." Hum Pathol. 2001,32: 569-77.

131. McGrath M., Hankinson S.E., Arbeitman L., Colditz G.A., Hunter D.J. and De Vivo I. "Cytochrome P450 1B1 and catechol-O-methyltransferase polymorphisms and endometrial cancer susceptibility." Carcinogenesis. 2004, 25: 559-65.

132. Millikan R.C., Pittman G.S., Tse C.K., Duell E., Newman В., Savitz D., Moorman P.G., Boissy R.J. and Bell D.A. "Catechol-O-methyltransferase and breast cancer risk." Carcinogenesis. 1998, 19: 1943-7.

133. Mitrunen K., Jourenkova N., Kataja V., Eskelinen M., Kosma V.M., Benhamou S., Kang D., Vainio H., Uusitupa M. and Hirvonen A. "Polymorphic catechol-O-methyltransferase gene and breast cancer risk." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001, 10: 635-40.

134. Mobley J.A., Bhat A.S. and Brueggemeier R.W. "Measurement of oxidative DNA damage by catechol estrogens and analogues in vitro." Chem Res Toxicol. 1999,12: 270-7.

135. Modugno F., Zmuda J.M., Potter D., Cai C., Ziv E., Cummings S.R., Stone K.L., Morin P.A., Greene D. and Cauley J.A. "Estrogen metabolizing polymorphisms and breast cancer risk among older white women." Breast Cancer Res Treat. 2005,93: 261-70.

136. Mohrenweiser H.W. and Jones I.M. "Variation in DNA repair is a factor in cancer susceptibility: a paradigm for the promises and perils of individual and population risk estimation?" MutatRes. 1998,400: 15-24.

137. Nagar S., Walther S. and Blanchard R.L. "Sulfotransferase (SULT) 1A1 polymorphic variants *1, *2, and *3 are associated with altered enzimatic activity, cellular phenotype, and protein degradation." submitted. 2006.

138. Nagasawa H., Mori T. and Nakajima Y. "Long-term effects of progesterone or diethylstilbestrol with or without estrogen after maturity on mammary tumorigenesis in mice." Eur J Cancer. 1980, 16: 1583-9.

139. Nandi S., Guzman R.C. and Yang J. "Hormones and mammary carcinogenesis in mice, rats, and humans: a unifying hypothesis." Proc Natl Acad Sci USA. 1995, 92: 3650-7.

140. Nelson C.L., Sellers T.A., Rich S.S., Potter J.D., McGovern P.G. and Kushi L.H. "Familial clustering of colon, breast, uterine, and ovarian cancers as assessed by family history." Genet Epidemiol. 1993,10:235-44.

141. Newbold R.R., Bullock B.C. and McLachlan J.A. "Uterine adenocarcinoma in mice following developmental treatment with estrogens: a model for hormonal carcinogenesis." Cancer Res. 1990, 50: 7677-81.

142. Newbold R.R. and Liehr J.G. "Induction of uterine adenocarcinoma in CD-I mice by catechol estrogens." Cancer Res. 2000,60:235-7.

143. Noble R.L., Hochachka B.C. and King D. "Spontaneous and estrogen-produced tumors in Nb rats and their behavior after transplantation." Cancer Res. 1975,35: 766-80.

144. Nutter L.M., Ngo E.O. and Abul-Hajj Y.J. "Characterization of DNA damage induced by 3,4-estrone-o-quinone in human cells." J Biol Chem. 1991,266: 16380-6.

145. Nutter L.M., Wu Y.Y., Ngo E.O., Sierra E.E., Gutierrez P.L. and Abul-Hajj Y.J. "An o-quinone form of estrogen produces free radicals in human breast cancer cells: correlation with DNA damage." Chem Res Toxicol. 1994,7: 23-8.

146. Okobia M.N. and Bunker C.H. "Molecular epidemiology of breast cancer: a review." Afr J Reprod Health. 2003,7:17-28.

147. Paria B.C., Chakraborty C. and Dey S.K. "Catechol estrogen formation in the mouse uterus and its role in implantation." Mol Cell Endocrinol. 1990,69: 25-32.

148. Pari F.F., Cavener D.R. and Dupont W.D. "Genomic DNA analysis of the estrogen receptor gene in breast cancer." Breast Cancer Res Treat. 1989, 14: 57-64.

149. Pasqualini J.R., Gelly C., Nguyen B.L. and Vella C. "Importance of estrogen sulfates in breast cancer." J Steroid Biochem. 1989,34: 155-63.

150. Paynter R.A., Hankinson S.E., Colditz G.A., Kraft P., Hunter D.J. and De Vivo I. "CYP19 (aromatase) haplotypes and endometrial cancer risk." Int J Cancer. 2005,116: 267-74.

151. Peller S., Halperin R., Schneider D., Kopilova Y. and Rotter V. "Polymorphisms of the p53 gene in women with ovarian or endometrial carcinoma." Oncol Rep. 1999, 6:193-7.

152. Persson I. "Estrogens in the causation of breast, endometrial and ovarian cancers evidence and hypotheses from epidemiological findings." J Steroid Biochem Mol Biol. 2000, 74: 35764.

153. Persson I., Adami H.O., Bergkvist L., Lindgren A., Pettersson В., Hoover R. and Schairer C. "Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study." Bmj. 1989,298:147-51.

154. Pike M.C., Krailo M.D., Henderson B.E., Casagrande J.T. and Hoel D.G. '"Hormonal1 risk factors, 'breast tissue age' and the age-incidence of breast cancer." Nature. 1983, 303: 767-70.

155. Pike M.C., Peters R.K., Cozen W., Probst-Hensch N.M., Felix J.C., Wan P.C. and Mack T.M. "Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer." J Natl Cancer Inst. 1997,89: 1110-6.

156. Pike M.C., Spicer D.V., Dahmoush L. and Press M.F. "Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk." Epidemiol Rev. 1993, 15:17-35.

157. Radominska-Pandya A., Czernik, P. J., Little, J. M., Battaglia, E., and Mackenzie, P. I. "Structural and functional studies of UDP-glucuronosyltransferases." Drug Metab Rev. 1999,31:817-99.

158. Raftogianis R., Creveling C., Weinshilboum R. and Weisz J. "Estrogen metabolism by conjugation." J Natl Cancer Inst Monogr. 2000:113-24.

159. Raftogianis R.B., Wood T.C., Otterness D.M., Van Loon J.A. and Weinshilboum R.M. "Phenol sulfotransferase pharmacogenetics in humans: association of common SULT1A1 alleles with TS PST phenotype." Biochem Biophys Res Commun. 1997,239:298-304.

160. Raftogianis R.B., Wood T.C. and Weinshilboum R.M. "Human phenol sulfotransferases SULT1A2 and SULT1A1: genetic polymorphisms, allozyme properties, and human liver genotype-phenotype correlations." Biochem Pharmacol. 1999,58: 605-16.

161. Rahman N. and Stratton M.R. "The genetics of breast cancer susceptibility." Annu Rev Genet. 1998,32:95-121.

162. Rebbeck T.R., Jaffe J.M., Walker A.H., Wein A.J. and Malkowicz S.B. "Modification of clinical presentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4." J Natl Cancer Inst. 1998,90:1225-9.

163. Reynolds R.K., Ни C. and Baker V.V. "Transforming growth factor-alpha and insulin-like growth factor-I, but not epidermal growth factor, elicit autocrine stimulation of mitogenesis in endometrial cancer cell lines." Gynecol Oncol. 1998,70: 202-9.

164. Roh J.W., Kim J.W., ParkN.H., Song Y.S., Park I.A., Park S.Y., Kang S.B. and Lee H.P. "p53 and p21 genetic polymorphisms and susceptibility to endometrial cancer." Gynecol Oncol. 2004,93:499-505.

165. Rothman N., Wacholder S., Caporaso N.E., Garcia-Closas M., Buetow K. and Fraumeni J.F., Jr. "The use of common genetic polymorphisms to enhance the epidemiologic study of environmental carcinogens." Biochim Biophys Acta. 2001,1471: Cl-10.

166. Roy D. and Abul-Hajj Y.J. "Estrogen-nucleic acid adducts: guanine is major site for interaction between 3,4-estrone quinone and COIII gene." Carcinogenesis. 1997, 18:1247-9.

167. Roy D. and Liehr J.G. "Temporary decrease in renal quinone reductase activity induced by chronic administration of estradiol to male Syrian hamsters. Increased superoxide formation by redox cycling of estrogen." J Biol Chem. 1988,263: 3646-51.

168. Rubin G.L., Harrold A.J., Mills J.A., Falany C.N. and Coughtrie M.W. "Regulation of sulphotransferase expression in the endometrium during the menstrual cycle, by oral contraceptives and during early pregnancy." Mol Hum Reprod. 1999,5: 995-1002.

169. Rutqvist L.E., Johansson H., Signomklao Т., Johansson U., Fornander T. and Wilking N. "Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stockholm Breast Cancer Study Group." J Natl Cancer Inst. 1995, 87: 64551.

170. Rylander-Rudqvist Т., Wedren S., Granath F., Humphreys K., Ahlberg S., Weiderpass E., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M. and Persson I. "Cytochrome P450 1B1 gene polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk." Carcinogenesis. 2003, 24: 1533

171. Rylander-Rudqvist Т., Wedren S., Jonasdottir G., Alilberg S., Weiderpass E., Persson I. and Ingelman-Sundberg M. "Cytochrome P450 1B1 gene polymorphisms and postmenopausal endometrial cancer risk." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004, 13: 1515-20.

172. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S. and Roots I. "Functional significance of a C~>A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine." Br J Clin Pharmacol. 1999,47:445-9.

173. Saeki M., Saito Y., Jinno H., Tohkin M., Kurose K., Kaniwa N., Komamura K., Ueno K., Kamakura S., Kitakaze M., Ozawa S. and Sawada J. "Comprehensive UGT1A1 genotyping in a Japanese population by pyrosequencing." Clin Chem. 2003,49:1182-5.

174. Sasaki M., Tanaka Y., Kaneuchi M., Sakuragi N. and Dahiya R. "Polymorphisms of estrogen receptor alpha gene in endometrial cancer." Biochem Biophys Res Commun. 2002, 297: 558-64.

175. Savas U., Bhattacharyya K.K., Christou M., Alexander D.L. and Jefcoate C.R. "Mouse cytochrome P-450EF, representative of a new IB subfamily of cytochrome P-450s. Cloning, sequence determination, and tissue expression." J Biol Chem. 1994,269: 1490511.

176. Sharp S., Anderson J.M. and Coughtrie M.W. "Immunohistochemical localisation of hydroxysteroid sulphotransferase in human breast carcinoma tissue: a preliminary study." Eur J Cancer. 1994, 11:1654-9.

177. Shen L., Qiu S., Chen Y., Zhang F., van Breemen R.B., Nikolic D. and Bolton J.L. "Alkylation of 2-deoxynucleosides and DNA by the Premarin metabolite 4-hydroxyequilenin semiquinone radical." Chem Res Toxicol. 1998,11: 94-101.

178. Shimada Т., Watanabe J., Kawajiri K., Sutter T.R., Guengerich F.P., Gillam E.M. and Inoue K. "Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants." Carcinogenesis. 1999,20:1607-13.

179. Shin A., Kang D., Nishio H., Lee M.J., Park S.K., Kim S.U., Noh D.Y., Choe K.J., Ahn S.H., Hirvonen A., Kim J.H. and Yoo K.Y. "Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and breast cancer risk." Breast Cancer Res Treat. 2003, 80:127-31.

180. Shull J.D., Spady T.J., Snyder M.C., Johansson S.L. and Pennington K.L. "Ovary-intact, but not ovariectomized female ACI rats treated with 17beta-estradiol rapidly develop mammary carcinoma." Carcinogenesis. 1997, 18:1595-601.

181. Siiteri P.K. "Steroid hormones and endometrial cancer." Cancer Res. 1978,38:4360-6.

182. Sillanpaa P., Kataja V., Eskelinen M., Kosma V.M., Uusitupa M., Vainio H., Mitrunen K. and Hirvonen A. "Sulfotransferase 1A1 genotype as a potential modifier of breast cancer risk among premenopausal women." Pharmacogenet Genomics. 2005, 15: 749-752.

183. Simpson E.R., Clyne C., Speed C., Rubin G. and Bulun S. "Tissue-specific estrogen biosynthesis and metabolism." Ann N Y Acad Sci. 2001, 949: 58-67.

184. Simpson E.R., Misso M., Hewitt K.N., Hill R.A., Boon W.C., Jones M.E., Kovacic A., Zhou J. and Clyne C.D. "Estrogen~the good, the bad, and the unexpected." Endocr Rev. 2005, 26: 322-30.

185. Smith T.R., Levine E.A., Perrier N.D., Miller M.S., Freimanis R.I., Lohman K., Case L.D., Xu J., Mohrenweiser H.W. and Hu J.J. "DNA-repair genetic polymorphisms and breast cancer risk." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003,12:1200-4.

186. Stack D.E., Byun J., Gross M.L., Rogan E.G. and Cavalieri E.L. "Molecular characteristics of catechol estrogen quinones in reactions with deoxyribonucleosides." Chem Res Toxicol. 1996, 9: 851-9.

187. Strange R.C. and Fryer A.A. "The glutathione S-transferases: influence of polymorphism on cancer susceptibility." IARC Sci Publ. 1999:231-49.

188. Strassburg C.P., Manns M.P. and Tukey R.H. "Expression of the UDP-glucuronosyltransferase 1A locus in human colon. Identification and characterization of the novel extrahepatic UGT1A8." J Biol Chem. 1998,273: 8719-26.

189. Sutherland R.L., Prall O.W., Watts C.K. and Musgrove E.A. "Estrogen and progestin regulation of cell cycle progression." J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1998,3: 63-72.

190. Taioli E., Crofts F., Trachman J., Bayo S., Toniolo P. and Garte S.J. "Radical differences in CYP1A1 genotype and function." Toxicol Lett. 1995, 77:357-62.

191. Tang Y.M., Chen G.F., Thompson P.A., Lin D.X., Lang N.P. and Kadlubar F.F. "Development of an antipeptide antibody that binds to the C-terminal region of human CYP1B1." Drug Metab Dispos. 1999,27:274-80.

192. Tapiero H., Ba G.N. and Tew K.D. "Estrogens and environmental estrogens." Biomedical Pharmacotherapy. 2002,56:36-44.

193. Tenhunen J., Salminen M,, Lundstrom K., Kiviluoto Т., Savolainen R. and Ulmanen I. "Genomic organization of the human catechol O-methyltransferase gene and its expression from two distinct promoters." Eur J Biochem. 1994,223: 1049-59.

194. Toniolo P., Bruning P.F., Akhmedkhanov A., Bonfrer J.M., Koenig K.L., Lukanova A., Shore R.E. and Zeleniuch-Jacquotte A. "Serum insulin-like growth factor-I and breast cancer." Int J Cancer. 2000, 88: 828-32.

195. Toniolo P.G., Levitz M., Zeleniuch-Jacquotte A., Baneijee S., Koenig K.L., Shore R.E., Strax P. and Pasternack B.S. "A prospective study of endogenous estrogens and breast cancer in postmenopausal women." J Natl Cancer Inst. 1995, 87: 190-7.

196. Tsuchiya Y., Nakajima M. and Yokoi T. "Cytochrome P450-mediated metabolism of estrogens and its regulation in human." Cancer Lett. 2005,227:115-24.

197. Tsukamoto A.S., Grosschedl R., Guzman R.C., Parslow T. and Varmus H.E. "Expression of the int-1 gene in transgenic mice is associated with mammary gland hyperplasia and adenocarcinomas in male and female mice." Cell. 1988,55: 619-25.

198. Tukey R.H. and Strassburg C.P. "Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease." Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2000,40: 581-616.

199. Walther S., Dunbrack, R., and Raftogianis, R. "Cloning, expression and characterization of a human sulfotransferase, SULT4A1, that represents a novel SULT family." ISSX Proceedings. 1999, 15: 195.

200. Wang M., Dhingra K., Hittelman W.N., Liehr J.G., de Andrade M. and Li D. "Lipid peroxidation-induced putative malondialdehyde-DNA adducts in human breast tissues." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996, 5: 705-10.

201. Wang M.Y. and Liehr J.G. "Lipid hydroperoxide-induced endogenous DNA adducts in hamsters: possible mechanism of lipid hydroperoxide-mediated carcinogenesis." Arch Biochem Biophys. 1995,316:38-46.

202. Watanabe J., Shimada Т., Gillam E.M., Ikuta Т., Suemasu K., Higashi Y., Gotoh O. and Kawajiri K. "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer." Pharmacogenetics. 2000, 10:25-33.

203. Wedren S., Rudqvist T.R., Granath F., Weideipass E., Ingelman-Sundberg M., Persson I. and Magnusson C. "Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism and post-menopausal breast cancer risk." Carcinogenesis. 2003,24: 681-7.

204. Weiderpass E., Adami H.O., Baron J.A., Magnusson C., Bergstrom R., Lindgren A., Correia N. and Persson I. "Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins." J Natl Cancer Inst. 1999,91:1131-7.

205. Weiderpass E., Persson I., Melhus H., Wedren S., Kindmark A. and Baron J.A. "Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and endometrial cancer risk." Carcinogenesis. 2000, 21: 623-7.

206. Weinshilboum R. and Otterness D.M. (1994). Sulfotransferase enzymes. Coniugation-Deconjugation Reactions in Drug Metabolism and Toxicity. F. Kauffinan. Berlin; New York, Springer-Verlag. 112: 45-78.

207. Weinshilboum R.M., Otterness D.M., Aksoy I.A., Wood T.C., Her C. and Raftogianis R.B. "Sulfation and sulfotransferases 1: Sulfotransferase molecular biology: cDNAs and genes." FasebJ. 1997, 11:3-14.

208. Weinshilboum R.M. and Raymond F.A. "Inheritance of low erythrocyte catechol-o-methyltransferase activity in man." Am J Hum Genet. 1977,29: 125-35.

209. Weisz J., Bui Q.D., Roy D. and Liehr J.G. "Elevated 4-hydroxylation of estradiol by hamster kidney microsomes: a potential pathway of metabolic activation of estrogens." Endocrinology. 1992, 131: 655-61.

210. Weisz J., Fritz-Wolz G., Clawson G.A., Benedict C.M., Abendroth C. and Creveling C.R. "Induction of nuclear catechol-O-methyltransferase by estrogens in hamster kidney: implications for estrogen-induced renal cancer." Carcinogenesis. 1998, 19:1307-12.

211. Weisz J., Fritz-Wolz G., Gestl S., Clawson G.A., Creveling C.R., Liehr J.G. and Dabbs D. "Nuclear localization of catechol-O-methyltransferase in neoplastic and nonneoplastic mammary epithelial cells." Am J Pathol. 2000, 156:1841-8.

212. White R. and Parker M.G. "Molecular mechanisms of steroid hormone action." Endocr Relat Cancer. 1998,5:1-14.

213. Williams C. and Stancel G. (1996). Estrogens and Progestins. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. J. Hardman and L. Limbird. New York, McGraw-Hill: 1411-1440.

214. Yaich L., Dupont W.D., Cavener D.R. and Pari F.F. "Analysis of the PvuII restriction fragment-length polymorphism and exon structure of the estrogen receptor gene in breast cancer and peripheral blood." Cancer Res. 1992,52: 77-83.

215. Yoshida K. and Miki Y. "Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage." Cancer Sci. 2004,95: 866-71.

216. Zhang H., Varlamova 0., Vargas F.M., Falany C.N., Leyh T.S. and Varmalova O. "Sulfuryl transfer: the catalytic mechanism of human estrogen sulfotransferase." J Biol Chem. 1998,273: 10888-92.

217. Zhang Z.Y., Fasco M.J., Huang L., Guengerich F.P. and Kaminsky L.S. "Characterization of purified human recombinant cytochrome P4501A1-Ue462 and -Val462: assessment of a role for the rare allele in carcinogenesis." Cancer Res. 1996, 56: 3926-33.

218. Zheng W., Xie D., Cerhan J.R., Sellers T.A., Wen W. and Folsom A.R. "Sulfotransferase 1 Al polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer risk." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001, 10: 89-94.

219. Zhu B.T. and Conney A.H. "Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives." Carcinogenesis. 1998, 19:1-27.

220. Zhu B.T. and Conney A.H. "Is 2-methoxyestradiol an endogenous estrogen metabolite that inhibits mammary carcinogenesis?" Cancer Res. 1998,58:2269-77.