Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений у новорожденных

Хамидуллина, Лилия Ильдаровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений у новорожденных
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений у новорожденных"

0034Э2436

На правах рукописи

Хамидуллина Лилия Илвдаровна

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ

03.02.07 - «Генетика»

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских игу к

2 5 ФЕВ 2010

Москва-2010

003492436

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты'.

доктор медицинских наук, профессор

Викторова Татьяна Викторовна

Асанов Алий Юрьевич Бахтиярова Клара Закиевна

Ведущая организация: Учреждение Российской Академии Наук Институт общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН

Защита диссертации состоится О?)_2010 г. в /Учасов на

заседании диссертационного совета Д 212.203.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6 Автореферат разослан < Ж ^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

Гигани Ольга Борисовна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Первый вдох и становление функции внешнего дыхания у новорожденного - один из ключевых моментов периода ранней неонатальной адаптации. В это время легкие становятся «критическим органом» и ухудшение адаптационных возможностей ребенка может приводить к развитию дыхательных нарушений. Известно, что наиболее частой причиной дыхательных нарушений новорожденных являются респираторный дистресс-синдром (РДС) и врожденная пневмония (ВПн) [Шабалов Н.П., 2006].

Согласно современным данным, респираторный дистресс-синдром новорожденного представляет тяжелое расстройство дыхания у детей в первые дни жизни [Володин H.H., 2007]. Наиболее часто респираторный дистресс-синдром отмечается у глубоконедоношенных детей, у которых развитие его обусловлено тканевой и ферментативной незрелостью легких и дефицитом сурфактанта [Байбарина E.H., 2007]. Необходимо отметить, что у детей с респираторным дистресс-синдромом высока вероятность развития осложнения в виде пневмонии вследствие присоединения инфекции. Часто врожденные пневмонии у новорождённых развиваются в первые часы после рождения ребёнка в результате трансплацентарного инфицирования, проникновения возбудителей в легкие плода из околоплодных вод или при прохождении по инфицированным родовым путям матери [Архипов В.В. 2002]. Согласно литературным данным внутриутробные пневмонии встречаются с частотой от 1:1600 до 1:400 живорожденных [Дегтярёва М.В., 2000].

Современная концепция этиопатогенеза дыхательных нарушений включает в себя общие положения о многофакторности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия как генетических, так и внешнесредовых факторов в процессе развития заболевания [Haataja R., 2001]. Предполагается, что с изучением роли

генетических и средовых факторов в развитии респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии будет связан дальнейший успех в раскрытии природы заболевания, а также в разработке эффективных методов профилактики за счет адекватного научно обоснованного прогнозирования постанатального развития и лечения таких больных.

Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах развития дыхательных нарушений у новорожденных, можно выделить группы генов-кандидатов, изменения структуры и функции которых могут вносить вклад в развитие заболевания. Поскольку ключевым моментом патогенеза респираторного дистресс-синдрома является недостаточность сурфактантной системы легких, гены белков сурфактанта рассматриваются в качестве основных кандидатных генов данного заболевания. Немаловажную значимость в качестве генетических маркеров предрасположенности к респираторному дистресс-синдрому и врожденной пневмонии представляют гены микросомальной монооксигеназной системы, антиоксидантной защиты и медиаторов воспаления [Asikainen, Т.М., 2004, Davis J.M., 2000]. Учитывая вышеизложенное, работы, направленные на выявление молекулярно-генетических маркеров формирования дыхательных нарушений, являются особенно актуальными.

Цель исследования заключалась в оценке предрасположенности новорожденных к дыхательным нарушениям (респираторный дистресс-синдром, врожденная пневмония) на основе изучения полиморфных локусов генов белков сурфактанта, ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние антенатальных и интранатальных факторов на развитие дыхательных нарушений у новорожденных.

2. Оценить особенности клинической картины, показателей лабораторного и инструментального методов обследования при

различных нозологических формах дыхательных нарушений у новорожденных.

3. Провести анализ полиморфных локусов генов белков сурфактанта (SFTPD, SFTPB), ферментов микросомальной монооксигеназной системы (CYP1A1, CYP1A2) и антиоксидантной защиты (CAT, GSTPI, GSTM1) у пациентов с дыхательными нарушениями и здоровых новорожденных.

4. Определить молекулярно-генетические маркеры предрасположенности новорожденных к развитию дыхательных нарушений и различным нозологическим формам заболевания.

5. Разработать алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений.

Научная новизна

Впервые проведен анализ аллельного полиморфизма генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у новорожденных с дыхательными нарушениями. Показано, что полиморфные варианты генов CYPIAI, CYP1A2, GSTP1 вносят вклад в формирование предрасположенности к дыхательным нарушениям новорожденных. Изучена взаимосвязь маркеров риска полиморфных локусов генов SFTPD, CYPIAI, CYP1A2, GSTPI с особенностями клинического течения заболевания. Впервые установлены различия клинических форм дыхательных нарушений в зависимости от маркеров риска SFTPD, CYPIAI, CYPIA2, GSTPI.

Научно-практическая значимость

Полученные данные существенно дополняют знания о молекулярно-генетических основах развития респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии. Разработанный алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений можно использовать для прогнозирования риска развития заболевания и проведения ранней профилактики. Материалы работы могут быть использованы в учебном

процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Антенатальными и интранатальными факторами риска развития дыхательных нарушений у новорожденных являются родоразрешение путем кесарева сечения, хроническая внутриутробная гипоксия плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, многоводие, кольпит во время беременности у матери, мекониальные околоплодные воды.

2. Маркерами предрасположенности к формированию дыхательных нарушений у новорожденных являются полиморфные варианты генов CYP1A1 и GSTP1. Полиморфные варианты генов SFTPD и CYP1A2 вносят вклад формирование респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

3. Алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений позволяет прогнозировать риск развития заболеваний и проводить раннюю профилактику.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на конференциях «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2007); Europediatrics (Istambul, 2008, Moscow, 2009); European Respiratory Society Annual Congress (Vienna, 2009); European Human Genetic Conference (Barcelona, 2008, Vienna, 2009); V съезд вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009); Конкурс молодых ученых Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа, 2008, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемом ВАК журналах.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность сотрудникам, врачам, а также заведующей отделения реанимации и

интенсивной терапии МЛПУ «Городской детской клинической больницы №17» городского округа г.Уфы к.м.н. Фатыховой А.И., а также сотрудникам родильного дома №8.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, разработка алгоритма оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 28 таблицами. Список литературы включает 219 источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в "Учреждении Российской академии наук Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН" (директор - д.б.н., профессор В.А. Вахитов).

Под наблюдением находились 167 новорожденных детей с дыхательными нарушениями, проходившие лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных МЛПУ «Городской детской клинической больницы №17» городского округа г. Уфы в период с 2003 по 2008 год. В исследование включались пациенты с диагнозом «респираторный дистресс-синдром» и «врожденная пневмония». Контрольную группу составили 298 практически здоровых новорожденных, родившихся в Родильном доме № 8 г.Уфы в период с 2003 - 2008 гг.

Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов пуповинной крови новорожденного (1 мл). Работа проводилась в соответствии с требованиями этического комитета Башкирского государственного

медицинского университета и с письменного согласия родителей на забор крови и проведение молекулярно-генетического исследования их детей.

Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции. Анализ полиморфных локусов генов белков сурфактанта: SFTPB (VNTR интрон 4), SFTPD (ThrllMet и AlalöOThr); цитохромов Р450: CYP1A1 (Т3801С, A2455G), CYP1A2 (С-163А, Т-2467delT); глутатион S-трансферазы: GSTM1 (протяженная делеция), GSTP1 (Ilel05Val и Alall4Val); каталазы С AT (С-262Т и С1167Т) проводили методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). После амплификации и рестрикции фрагменты ДНК разделялись электрофоретически в полиакриламидном геле и визуализировались в проходящем УФ-свете после окрашивания гелей бромистым этидием.

Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя пакеты статистических программ-. STATISTICA v.6.0, BIOSTAT, а также программы Microsoft: Excel и Access. Разницу в распределении частот аллелей, генотипов и гаплотипов между группами рассчитывали, применяя точный критерий Фишера или критерий %2 с поправкой Йетса на непрерывность [Животовский JI.A., 1991]. Статистически значимыми различия считали при р<0.05. Силу ассоциаций показателей с риском развития дыхательных нарушений (ДН) оценивали по значениям отношения шансов (odds ratio, OR) [Schlesselman J., 1982].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительная характеристика группы новорожденных с дыхательными нарушениями и группы здоровых новорожденных

Нами проведен анализ основных параметров детей с дыхательными нарушениями (ДН) и здоровых новорожденных. Сводные данные представленны в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика групп пациентов с дыхательными нарушениями и здоровыми новорожденными

Основные параметры Группа пациентов (N=167) Группа здоровых новорожденных (N=298) Р"

Пол: мужской: абс. (%) 94 (56.29) 151 (52.61) >0.05

женский: абс. (%) 73 (43.71) 136 (47.39) >0.05

Средний срок гестации, нед. 27.15±5.99 39.09±1.17 >0.05

Доношенные 44 (26.35) 273 (91.61) >0.05

Недоношенные 123 (73.65) 25 (8.39) >0.05

Средняя масса тела при рождении, г. 2389.38±909.92 3455.37±456.73 >0.05

Способ родоразрешения: естественный: абс. (%) 91 (60.26%) 261 (87.58) =0.005'

кесарево сечение: абс. (%) 60 (39.74%) 37 (12.42) =0.005'-"

Примечание: здесь и далее Р - статистически значимыми считали различия прир < 0.05; П| - численность групп; N - объем выборки, серым цветом выделены ячейки, указывающие на существование различий между группами. 1 - х2=42.56, р=0.005; 2 -X-42.56, р=0.005.

В обеих группах незначительно преобладали дети мужского пола. Большинство новорожденных с дыхательными нарушениями были недоношенными (73.65%), тогда как в контроле преобладали доношенные (91.61%). При этом средний срок гестации в группе пациентов составил 27.15±5.99 недель, а у здоровых - 39.09±1.17 недель. У новорожденных с дыхательными нарушенииями средняя масса тела при рождении была значительно ниже (2389.38±909.92 г), чем у здоровых- 3455.37±456.73 г.

Как в группе больных детей, так и в группе здоровых большинство детей родились в результате естественных родов, 60.26% и 87.58%, соответственно. Однако в группе пациентов доля новорожденных, родившихся в результате операции кесарева сечения была достоверно выше (39.74%), чем в группе здоровых новорожденных (12.42%). Риск развития дыхательных нарушений при родоразрешении путем кесарева сечения увеличивался в более чем 4 раза (х2=42.56, сИ"=1, р=0.005; 011=4.65

(2.82-7.69)), что можно объяснить отсутствием выброса гормонов у женщины во время оперативного родоразрешения. Известно, что во время вагинальных родов происходит уменьшение секреции фетальной жидкости, усиление ее абсорбции и стимуляция выброса сурфактанта. Все это является основополагающим компонентом подготовки легких к дыханию при естественном родоразрешении, в то время как при оперативном родоразрешении этого не происходит.

Учитывая тесную взаимосвязь матери и новорожденного, проведено комплексное обследование 465 пар мать-новорожденный, которое включало сбор анамнестических общего и акушерско-гинекологического анамнеза матерей новорожденных. При обследовании мы обращали внимание на состояние здоровья матери до зачатия и во время данной беременности, течение родов и послеродового периода, состояние ребенка при рождении. С целью выявления влияния факторов на формирование дыхательных нарушений у новорожденных нами проведен анализ антенатальных и интранатальных факторов в группе больных детей в сравнении с контролем (табл. 2).

При оценке течения настоящей беременности было выявлено, что фетоплацентарная недостаточность чаще встречалась в группе больных, чем в группе здоровых новорожденных, увеличивая риск развития дыхательных нарушений более чем в 3 раза (х2=16.50, р=0.0006; СЖ=3.55 (1.84-6.87)). Известно, что поражение плаценты нарушает процессы обеспечения ребенка кислородом и питательными веществами, в связи с чем может возникнуть задержка развития всех органов и систем плода. При этом к рождению легкие новорожденного не успевают сформироваться полностью, повышается вероятность внутриутробного инфицирования и риск развития дыхательных нарушений возрастает. У детей, страдающих от хронической гипоксии внутриутробно повышен риск формирования дыхательных нарушений (Х2=14.67, ¿{=1, р=0.0007; ОЯ=3.86 (1.82-8.24)).

Таблица 2

Сравнительная характеристика группы пациентов с дыхательными нарушениями и группы здоровых по влиянию факторов на плод во время

беременности

Факторы Группа пациентов (N=167) Группа здоровых (N=298) Р*

П| % п. %

Угроза прерывания беременности 57 34.31 101 33.89 >0.05

Анемия у матери 73 43.71 157 52.68 >0.05

Многоводие 32 19.16 20 6.71 -0.0007'

Маловодие 6 3.59 4 1.34 >0.05

Кольпит 27 16.17 27 9.06 -0.03'

Гестоз 22 13.17 48 16.11 >0.05

Нефропатия 18 10.79 18 6.04 >0.05

Хориоамнионит 6 3.59 0 0.00 =0.0006

Внутриутробная гипоксия плода 25 9.36 13 4.36 =0.00073

Хроническая фетоплацентарная недостаточность 31 18.56 18 6.04 =0.00064

Острые респираторные вирусные инфекции 38 22.75 64 21.48 >0.05

Отсутствие медицинских абортов 81 54.73 154 53.28 >0.05

Наличие одного медицинского аборта 37 25.00 74 25.61 >0.05

Наличие более двух медицинских абортов 30 20.27 61 20.11 >0.05

Примечание: 1 - х2=15.47, р=0.0007;2 - х2=4.60, р=0.03;3 - х2=14.67, р=0.0007;4 -X2—16.50, р=0.0006.

Нами проведен анализ количества околоплодных вод у матерей новорожденных с дыхательными нарушениями и здоровых. Было обнаружено, что многоводие достоверно чаще встречалось у матерей новорожденных с дыхательными нарушениями, чем в контрольной группе (19.16% и 6.71%, соответственно). Таким образом, при многоводии также

повышен риск развития дыхательных нарушений более чем в 3 раза (Х2=15.47, р=0.0007; 011=3.30 (1.75-6.24)).

Анализируя подгруппу детей с врожденной пневмонией, обнаружено, что эти новорожденные достоверно чаще находились в мекониальных околоплодных водах по сравнению с группой здоровых 0С2=8.05, с!М, р=0.006; 011=2.37 (1.28-4.37)). Известно, что при внутриутробной антенатальной и/или интранатальной гипоксии у плода возникает спазм сосудов брыжейки, происходит усиление перистальтики кишечника и расслабление анального сфинктера. Обнаружение мекония в околоплодных водах является показателем страдания плода от гипоксии.

Наличие у матери кольпита во время беременности увеличивает риск внутриутробного инфицирования и развития дыхательных нарушений у ребенка (х2=4.60, ёМ, р=0.03; 011=1.94 (1.05-3.56)).

Клиническая характеристика новорожденных в зависимости от нозологических форм дыхательных нарушений С диагнозом "РДС" наблюдались 40 пациентов. Общее состояние новорожденных данной группы оценивалось как тяжелое в связи с наличием дыхательной недостаточности П-Ш степени. У всех детей отмечался периоральный, периорбитальный цианоз, одышка. При аускультации выслушивалось ослабленное дыхание, крепитирующие хрипы. На ренгенографии грудной клетки отмечалось диффузное снижение прозрачности легочных полей, рассеянные ателектазы. В общем анализе крови изменений отмечено не было: среднее количество лейкоцитов - 18.06±2.3М09/л, нейтрофилы - 58.92±4.62%. Оценку тяжести и течения заболевания осуществляли с использованием шкалы Сильвермана. У 34 детей (85.00%) была тяжелая форма заболевания, у остальных 6 (15.00%) - среднетяжелая.

В группе пациентов с РДС, осложненным пневмонией, состояло 59 новорожденных. У всех новорожденных в течение первых часов после рождения развилась дыхательная недостаточность Н-Ш степени.

Клинически наблюдался цианоз на фоне общей бледности кожных покровов. При дыхании отмечалось участие вспомогательной мускулатуры. При аускультации над легкими прослушивалось ослабленное дыхание, в течение первых трех суток стали выслушиваться мелкопузырчатые влажные хрипы. При поступлении на рентгенографии грудной клетки отмечались очаговые тени. В общем анализе крови характерным был нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты 25.06±2.14-109/л, нейтрофилы - 70.54±5.43 %), токсическая зернистость нейтрофилов. Всем детям проводилась оценка степени тяжести дыхательных нарушения по шкале Сильвермана, при этом у 50 пациентов (84.74%) данной группы была тяжелая форма РДС, у 9 (15.26%) - средней тяжести.

Новорожденных с врожденной пневмонией было 69. При рождении у всех отмечались признаки дыхательной недостаточности: периоральный и периорбитальный цианоз на фоне бледных кожных покровов, развитие одышки, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. При аускультации выслушивалось обилие мелкопузырчатых хрипов. На рентгенографии отмечались очаговые тени на фоне усиления бронхо-сосудистого рисунка. В общем анализе крови отмечался лейкоцитоз (26.58±2.87-109/л), нейтрофилез (73.45±3.52 %).

Анализ полиморфных локусов гена белка сурфактанта

Концепция о том, что основу развития дыхательных нарушений у новорожденных составляет незрелость легочной ткани и/или врожденный качественный дефект структуры сурфактанта в настоящее время остается ведущей [Наа§зтап Н.Р., 2008, НаНтап М., 2007]. Гидрофобные белки 8Р-В и БР-С играют непосредственную роль в сборке тубулярного миелина и перемещении фосфолипидов на границу раздела сред жидкость - воздух [Наа1а]а Я., 2001], в то время как гидрофильный белок БР-Э является важным компонентом врожденного иммунного ответа легких, защищая их

от патогенов и аллергенов [Наа£зшап Н.Р., 2008].

Нами изучено 3 полиморфных локуса генов белков сурфактанта БРТРВ и БЕТРИ. Достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей УЫТИ-локуса гена БРТРВ между группами новорожденных с дыхательными нарушениями, а также с различными нозологическими формами и контролем обнаружено не было.

Проведенный анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса ТЪг11Ме1 гена БРТРО показал статистически значимые различия между новорожденными с РДС в зависимости от наличия или отсутствия осложнений в виде пневмонии (рис.1). В группе пациентов с РДС, осложненным пневмонией, достоверно чаще встречался генотип ТЬг/Ме^ увеличивая риск инфекционных осложнений у индивидов с данным генотипом почти в 2,5 раза (011=2.67 (1.04-6.91)). С другой стороны, частота генотипа ТЬг/ТЬг у больных с РДС, осложненным пневмонией, была ниже (011=0.16 (0.04-0.61)), что указывает на снижение риска развития тяжелой формы РДС более чем в 6 раз.

100 90 80 70 60 ^ 50 40 30 20 10 0

Рис. 1. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса ТЪг11Ме1 гена БРТРО в подгруппах новорожденных с осложненным течением РДС и без осложнений

ТЬг/ТЬг ТЬг/Ме1 Ме^Мй ТЪг Ме1

В РДС, осложненный пневмонией Ш РДС

В связи с тем, что полиморфные локусы ТЬг11Ме1, А1а160ТЬг находятся в одной группе сцепления, был проведен анализ гаплотипов по двум локусам гена БРТРО (табл. 3).

Таблица 3

Распределение частот гаплотипов полиморфных локусов ТЬг11Ме1 и А1а1бОТЬг гена Б РТР О среди группы новорожденных с дыхательными нарушениями и контрольной группой

Гаплотипы

Группа N ПТЬгЯбОТЬг 11ТЬг/160А1а ПМеШбОТЬг 11Ме1/160А1а

П; т П| П|

ррЬвр (С1%) ррЬЯр (СГ/о) Р,±5р (С1%) (С1%)

Больные сДН 300 25 8.33±1.60 128 42.67±2.86 83 27.67н2.58 64 21.33±2.37

(5.47-12.06) (37.00-48.48) (22.68-33.10)' (16.83-26.41)

: 11 33 16

РДС 76 14.47±4.04 43.42±5.69 -21.05i4.6S ; 21.05±4.68

(7.45-24/2Г (32.08-55.29) (12.54-31.92)3 (12.54-31.92)

5 41 33 25

РДС с Пн 104 4.81±2.10 39.42±4.79 31.73±4.56 24.04±4.19

(1.58-10.86) (29.98-49.49) (22.95-41.58) (16.20-33.41)

9 54 34 23

ВПн 120 7.50±2.40 45.00±4.54 28.33±4.11 19.17±3.59

(3.49-13.76) (35.91-54.35) (20.49-37.28) (12.56-27.36)

30 260 205 99

Контроль 594 5.05±0.90 43.77±2.04 34.51±1.95 16.67±1.53

(3.43-7.13) (39.74-47.87) (30.69-38.49) (13.76-19.91)

Примечание:

• х2=3.97, р=0.04;' - х2=4.93, р=0.03;' - х2=8.84, р=0.004.

Проведенный анализ гаплотипов полиморфных локусов ТЬг11Ме1 и А1а160ТЬг гена БРТРО показал, что гаплотип ПМеШбОТЬг является маркером устойчивости развития дыхательных нарушений у новорожденных (СЖ=0.73 (0.53-0.99)). Вместе с тем, необходимо отметить, что гаплотип 11Ме1/160ТЬг полиморфных локусов ТЬгНМе! и А1а160ТЬг гена ¿'/^'Т'РД снижает риск развития РДС у новорожденных в 2 раза (011=0.51 (0.27-0.93)). В тоже время гаплотип 11ТЬг/160ТЬг является маркером предрасположенности, увеличивая риск развития РДС в 3 раза (СЖ=3.18 (1.42-6.99)).

Накоплены противоречивые сведения о связи различных аллельных вариантов SFTPD с риском развития таких заболеваний органов дыхания, как туберкулез, тяжелый синцитиальный вирусный бронхиолит у младенцев. [Floros J., 2000; Lahti M., 2002]. Изучение ассоциации гаплотипов генов SFTPD, SFTPA1 и SFTPA2 с риском развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденных было проведено Thomas N.J. et al. (2007). Протективную роль в развитии данного заболевания играли следующие гаплотипы: lóOAIa/lA1, llMet/löOAla/lA1, 160А1а/1А2/6А4, llMet/160Ala/lA'/6A3, llMet/160Ala/lA2/6A4 [Thomas N.J., 2007]. Leth-Larsen R. et al. (2005) показали, что у индивидов с генотипом Met/Met в плазме крови присутствует как высоко-, так и низкомолекулярный белок SP-D, в то время как у индивидов с генотипом Thr/Thr определялся протеин только с низкой молекулярной массой [Leth-Larsen R., 2005]. В дальнейшем было определено, что наличие аллеля Thr препятствует олигомеризации SP-D у человека [Heidinger К., 2005]. Известно, что низкомолекулярный белок сурфактанта D значительно лучше связывается с липополисахаридами грамотрицательных бактерий, в то время как высокомолекулярный протеин преимущественно взаимодействует с рецепторами на поверхности вирусов [Leth-Larsen R., 2005]. Белок сурфактанта D, связываясь с липополисахаридами грамм-отрицательных бактерий, облегчает взаимодействие с альвеолярными макрофагами и другими антиген-представляющими клетками, внося, тем самым, вклад в развитие приобретенного иммунитета [Crouch Е.С., 2000]. Возможно, у новорожденных с генотипом Thr/Thr микроорганизмы наиболее опсонизированны белком сурфактнта D, что значительно снижает их антимикробную активность и препятствует развитию пневмонии [PastvaA.M., 2007].

Анализ полиморфных локусов генов ферментов монооксигеназной

системы

Важную роль в развитии дыхательных нарушений играют активные формы кислорода, которые оказывают повреждающее действие на структуру легких. У новорожденного, особенно недоношенного, легкие наиболее подвержены окислительному повреждению [Askin D.F., 2009]. Известно, что повышенный риск развития окислительного стресса связан с наличием определенных аллельных вариантов генов ферментов прооксидантов и антиоксидантов [Зенков Н.К., 2001; Barnes Р., 2003]. Цитохромы Р450 играют значительную роль в формировании окислительного повреждения тканей легких и дыхательных путей [Сибиряк C.B., 2003].

При изучении распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов A2455G и Т3801С гена CYP1A1 в общей группе пациентов с дыхательными нарушениями и контроле не было выявлено достоверных различий. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфного маркера Т3801С гена CYP1A1 у мальчиков с дыхательными нарушениями и здоровых новорожденных мальчиков показал статистически значимые различия в их распределении (рис. 2).

*1А*1А *1А*2А *2А*2А *1А *2А

■ Больные ДН мужского пола П Здоровые новорожденные мужского пола

Рис. 2. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного

локуса Т3801С гена СУР1А1 в группах мальчиков с дыхательными

нарушениями и здоровых новорожденных 15

Среди мальчиков с ДН достоверно чаще встречались аллель *2А (20.22%) и генотип *1А*2А (38.20%) по сравнению с таковой в группе контроля (11.48% и 21.48%, соответственно). Наличие значительных различий между группами указывает на рисковую значимость аллеля *2А и генотипа *1А*2А относительно предрасположенности к дыхательным нарушениям среди новорожденных мужского пола (OR=1.96 (1.12-3.41) -для аллеля и OR=2.26 (1.20-4.27) - для генотипа).

Имеются литературные данные о снижении веса и длины тела новорожденного ребенка с генотипами *1А*2А и *2А*2А полиморфного локуса Т3801С гена CYP1A1, родившегося от курящей матери [Sasaki S., 2006; Wu T., 2007]. Также группой ученых проведено исследование, где был показан риск возникновения спонтанных преждевременных родов у курящих матерей с генотипами *1А*2А и *2А*2А [Tsai H.J., 2008]. Полученные нами результаты свидетельствуют об ассоциации вариантов полиморфного локуса Т3801С гена CYP1A1 с развитием дыхательных нарушений у новорожденных мальчиков. Известно, что у мальчиков развитие легких происходит медленнее, чем у девочек [KhouryM.J., 1985]. К тому же антиоксидантная система сформирована не полностью, а, следовательно, легкие более подвержены действию активных форм кислорода, которые образуются в результате оксидазных реакций, катализируемых цитохромом Р450 [Сибиряк C.B., 2003]. В связи с этим можно предположить, что увеличение активности фермента, связанное с полиморфным маркером Т3801С гена CYPIA1, приводит к накоплению активных форм кислорода и повреждению легких у новорожденных мужского пола.

В группах больных с дыхательными нарушениями и здоровых новорожденных изучен полиморфный маркер С-163А гена CYP1A2. Достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей не обнаружено. Статистически значимые различия с контролем получены в группе больных с РДС, осложненным пневмонией, где доля генотипа

*1A*1F была повышена (х2=6.29, р=0.01), и снижена частота генотипа * IF* IF (х2=5.52, р=0.02). Мы предполагаем, что генотип *1A*1F является маркером предрасположенности к возникновению РДС, осложненного пневмонией (OR=2.35 (1.24-4.51)).

Исследования по изучению полиморфных локусов генов CYP1A1 и CYP1A2 проводятся достаточно широко при различных патологических состояниях. Однако работ, посвященных анализу ассоциации маркеров генов CYP1A1 и CYP1A2 с развитием РДС у новорожденных, в доступной нами литературе мы не встретили.

Анализ полиморфных локусов генов ферментов антиоксидантной

защиты

Окислительный стресс, развивающийся в результате избыточного накопления активных форм кислорода, является важным звеном патогенеза развития дыхательных нарушений у новорожденных. Контроль интенсивности и продолжительности свободнорадикальной реакции осуществляет высокоспецифичная система антиоксидантной защиты, к которой относятся супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион-зависимые пероксидазы и трансферазы [Зенков Н.К., 2001; Rahman I., 2006].

Нами проведен анализ 5 полиморфных локусов генов CAT, GSTPI и GSTM1. По полиморфным локусам гена CAT и GSTM1 ассоциаций с развитием дыхательных нарушенийу новорожденных выявлено не было.

Глутатион-8-трансферазы - ферменты, которые повсеместно распространены в природе. Основная функция глутатион-8-трансфераз -ферментативная защита клеток от АФК. В респираторном тракте ген GSTPI предпочтительно экспрессируются в эпителиальных клетках, альвеолярных макрофагах и бронхиолах, состовляя 90% от всего пула легочных глутатион-8-трансфераз [Watson М.А., 1998].

При изучении ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты с развитием дыхательных нарушений у новорожденных была показана ассоциация полиморфных локусов Ilel05Val и Alall4Val гена GSTP1 с развитием предрасположенности к дыхательным расстройствам и к РДС, осложненному пневмонией.

Выявлено, что гетерозиготный генотип Ile/Val полиморфного варианта Ilel05Val гена GSTP1 достоверно чаще встречался в группе здоровых новорожденных (48.99%), тогда как в группе пациентов с РДС, осложненным пневмонией, частота его составила 30.91% (х2=5.40, р=0.02). Таким образом, генотип Ile/Val является маркером устойчивости и снижает риск развития РДС, осложненного пневмонией, в 2 раза (C>R=0.47 (0.24-0.89)) (рис.3).

И Пациенты с РДС,

осложненном пневмонией

ЕЗ Здоровые новорожденные

¡le/rie Г le/Va! Val/Va!

Рис. 3. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса Ilel05Val гена GSTP1 в группе новорожденных с РДС, осложненным пневмонией, и здоровых

Анализ полиморфного локуса Alai 14Val гена GSTP1 выявил достоверные различия в распределении частот генотипов и аллелей между группой пациентов с дыхательными нарушениями и контролем (х2=6.94, df=2, р=0.03 - для генотипов, х2=4.62, df=l, р=0.03 - для аллелей) (рис.4).

100 80 60

4020 0

Ala/Ala Ala/Val Val/Val Ala Val

■ Новорожденные с ДН И Здоровые новорожденные

Рис.4. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса

Alall4Val гена GSTP1 в группе новорожденных с ДН и здоровых

Частота генотипа Ala/Ala в группе пациентов с ДН достигала 89.87% против 80.87% у здоровых новорожденных (х2=5.57, df=2, р=0.02). Хотя частота аллеля Ala была незначительно увеличена в группе больных (94.62%) по сравнению с контрольной группой (90.27), эти различия оказались статистически значимыми (х2=4.62, df=l, р=0.03) В то же время в группе здоровых новорожденных практически в 2 раза чаще встречались генотип Ala/Val (18.79% против 9.49% среди пациентов с ДН; х2=6.10, df=2, р=0.01) и аллель Val (9.73% против 5.38% у новорожденных с ДН; Х2=4.62, df=l, р=0.03). Таким образом, генотип Ala/Ala и аллель Ala, вероятно, являются маркерами предрасположенности к развитию дыхательных нарушений у новорожденных (OR=2.10 (1.12-3.97) - для генотипа и OR=1.89 (1.05-3.45) - для аллеля), а генотип Ala/Val и аллель Val можно рассматривать в качестве маркера устойчивости к развитию дыхательных нарушений (OR=0.45 (0.24-0.86) - для генотипа и OR=0.53 (0.29-0.95)-для аллеля).

В исследованиях Oretti С. et al. (2009) были получены сходные результаты: при анализе 62 новорожденных показано, что наличие гетерозиготного генотипа снижает риск формирования РДС [Oretti С.,

____ _____

2009]. В тоже время группой американских исследователей было выявлено, что вариант Val/Val является протективным в случае развития бронхолегочной дисплазии у новорожденных [Manar М.Н., 2004].

Разработка алгоритма оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений

Клинические проявления дыхательных нарушений у новорожденных не отличаются особым разнообразием и, как правило, зависят от степени тяжести. В практическом плане чрезвычайно важно как можно раньше диагностировать клинические особенности течения заболевания. Это даст возможность своевременно и адекватно провести профилактические и лечебные мероприятия и не допустить тяжелых осложнений.

Основываясь на результатах проведенного нами молекулярно-генетического исследования, был разработан алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений. Представленный алгоритм составлен с учетом особенностей течения беременности и установленных достоверных антенатальных и интранатальных факторов риска, а также молекулярно-генетических маркеров, которые позволяют выявить группы высокого риска развития разных форм дыхательных нарушений у новорожденных.

Рис.5. Алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к

различным формам дыхательных нарушений

Таким образом, использование данного диагностического алгоритма ведения новорожденных позволит выявить риск развития дыхательных нарушений, снизить частоту и тяжесть заболевания, а также проводить раннюю профилактику, учитывая пути реализации данной патологии.

выводы

1. На формирование дыхательных нарушений у новорожденных влияет комплекс факторов, наибольшей значимостью из которых обладает родоразрешение путем кесарева сечения (OR=4.65), хроническая внутриутробная гипоксия плода (OR=3.86), хроническая фетоплацентарная недостаточность (OR=3.55), многоводие (OR=3.30), кольпит во время беременности у матери (OR=1.94), а на развитие врожденной пневмонии - мекониальные околоплодные воды (OR=2.37).

2. Предрасположенность к развитию дыхательных нарушений у новорожденных маркирует генотип Ala/Ala (OR=2.10) и аллель Ala (OR=1.89) полиморфного локуса Alai 14Val гена GSTP1. У мальчиков маркерами риска развития дыхательных нарушений являются генотип *1А*2А (OR=2.26) и аллель *2А (OR=1.96) локуса Т3801С гена CYP1A1.

3. Установлено, что маркером предрасположенности к развитию респираторного дистресс-синдрома является гаплотип llThr/160Thr гена SFTPD (OR=3.18).

4. Предрасположенность к формированию респираторного дистресс-синдрома, осложненного пневмонией, маркируют генотип *1A*1F полиморфного варианта С-163А гена CYP1A2 (OR=1.24) и генотип Thr/Met полиморфного локуса Thrl lMet гена SFTPD (OR=2.67).

5. На основании установленных генотипических различий у детей с дыхательными нарушениями разработан алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексном обследовании женщин во время беременности целесообразно выделение групп повышенного риска развития дыхательных нарушений у новорожденных.

2. Для прогнозирования предрасположенности к формированию дыхательных нарушений рекомендуется генотипирование полиморфного локуса Alai 14VaI гена GSTP1, а также Т3801С гена CYP1A1.

3. Определение гаплотипа llThr/160Thr гена SFTPD у новорожденных позволяет выявлять лиц, предрасположенных к формированию РДС.

4. Обнаружение генотипа *1A*1F полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2 и генотипа Met/Thr полиморфного локуса Thrl lMet гена SFTPD у новорожденных позволяет прогнозировать развитие РДС, осложненного пневмонией.

5. Алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений целесообразно использовать в клинической практике.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Полиморфизм интрона 4 гена белка сурфактанта В у новорожденных с дыхательными расстройствами / Л.И. Хамидуллина, З.Ю. Якупова, P.M. Файзуллина, Т.В. Викторова // Биомика - наука XXI века: материалы школы-семинара молодых учёных Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (9-15 сентября 2007г., Уфа). - Уфа, 2007. - С. 128-129.

2. The risk of respiratory distress syndrome in neonates from Bashkortostan, Russia and gene polymorphisms of cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2) and glutathione-S-transferase Ml (GSTM1) / L.I. KhamiduIIina, K.V. Danilko, R.M. Fayzullina, T.V. Victorova // European Journal of Human Genetics. -2008. - Vol. 16, Suppl. 2: European Human Genetic Conference (31 May -3 June 2008, Barcelona, Spain). - P.371.

3. Association of polymorphisms P450 genes (CYP1A1 and CYP1A2) with respiratory distress syndrome in neonates from Bashkortostan, Russia / L.I. KhamiduIIina, K.V. Danilko, R.M. Fayzullina, T.V. Victorova // Acta Pediatrica. - 2008. - Vol. 97, Suppl. 459: Europediatrics-2008 (14-17 June 2008, Istambul, Turkey). - P.202.

4. Изучение полиморфизмов C-262T, C1167T гена CAT у новорожденных с дыхательными расстройствами / Л.И. Хамидуллина, К.В. Данилко, P.M. Файзуллина, Т.В. Викторова // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (16-19 февраль 2009 г.). - Москва, 2009. - С. 419.

5. Молекулярно-генетические аспекты влияния протеинов сурфактанта

на формирование респираторного дистресс-синдрома новорожденных /

Л.И. Хамидуллина, К.В. Данилко, P.M. Файзуллина, Т.В.Викторова //

Медицинская генетика. - 2009,- Т. 8, № 4, (82). - С. 17-26.

6. Respiratory distress syndrome in neonate and association of polymorphisms surfactant protein D gene / L. Khamidullina, K. Danilko, R. Fayzullina, T. Victorova // European Journal of Human Genetics. - 2009. -Vol.17, suppl. 2: European Human Genetics Conference (23-26 May, 2009, Vienna, Austria).-P. 158-159.

7. Angiotensin converting enzyme (ACE) polymorphism and its role in the neonatal respiratory disease development / K.V. Danilko, L.I. Khamidullina, R. Bogdanova [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2009. -Vol.17, suppl. 2: European Human Genetics Conference (23-26 May, 2009, Vienna, Austria). - P. 158.

8. Изучение генетической предрасположенности в формировании респираторного дистресс синдрома новорожденных / Л.И. Хамидуллина, К.В. Данилко, P.M. Файзуллина, Т.В. Викторова // Съезд генетиков и селекционеров, посвященный 200-летию со дня рождения Чарльза Дарвина, V съезд вавиловского общества генетиков и селекционеров (2128 июня 2009 г.). - Москва, 2009. - С. 516.

9. Polymorphisms in surfactant protein genes and postnatal pulmonary adaptation in preterm infants / L. Khamidullina, K. Danilko, R. Fayzullina, T. Victorova // 4-th Europaediatrics-2009 (3-6 July 2009). - Moscow, 2009. - P. 286.

10. Relationships surfactant protein D gene polymorphism with respiratory distress syndrome in preterm neonate / L.I. Khamidullina, K.V. Danilko, R.M. Fayzullina, T.V. Victorova // European respiratory journal. - 2009. - Vol. 34, suppl. 53: The 19th European respiratory society annual congress (12-16 September 2009, Vienna, Austria). - P. 524.

11. Ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и предрасположенность к развитию дыхательных нарушений у новорожденных / К.В. Данилко, Л.И. Хамидуллина, А.И. Фатыхова [и др.] // Медицинская генетика. - 2009,- Т. 8, № 9, (87). - С. 38-43.

Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений

у новорожденных

В работе было проведено комплексное клиническое, молекулярно-генетическое исследование 167 новорожденных с дыхательными нарушениями (респираторный дистресс-синдром и врожденная пневмония). Показано, что на развитие дыхательных нарушений у новорожденных влияют такие антенатальные и интранатальные факторы, как родоразрешение путем кесарева сечения, хроническая внутриутробная гипоксия плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, многоводие, кольпит во время беременности у матери, мекониальные околоплодные воды. Молекулярно-генетическое исследование выявило маркеры риска формирования дыхательных нарушений для общей группы новорожденных (генотип Ala/Ala и аллель Ala полиморфного локуса Alai 14Val гена GSTPI), и для мальчиков (генотип *1А*2А и аллель *2А локуса Т3801С гена CYP1A1), респираторного дистресс-синдрома (гаплотип 1 IThr/lóOThr гена SFTPD). Риск развития респираторного дистресс-синдрома, осложненного пневмонией, ассоциирован с генотипом * 1 А* 1F полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2 и генотипом Thr/Met полиморфного локуса ThrllMet гена SFTPD. На основании установленных генотипических различий у детей с дыхательными расстройствами разработан алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений.

The role of genetic factors in the development of respiratory disorders in

neonates

In this work it was made a complex clinical, laboratory and molecular-genetic investigation of 167 neonates with respiratory disorders (respiratory distress-syndrome and innate pneumonia). It was shown that the respiratory disorders of neonates are influenced with antenatal and intranatal factors like a delivery by cesarían section, chronic fatal hypoxia, chronic fetoplacental failure, hydramnion, maternal colpitis during the pregnancy, meconium amniotic fluid. It was revealed that the genotype Ala/Ala and the allele Ala of the Ala! 14Val polymorphism of the gene GSTPI, for a male the genotype *1A*2A and the allele *2A the T3801C polymorphism of the gene CYP1AI were associated with the respiratory disorders development. We demonstrated the association of the haplotype UThr/160Thr of the gene SFTPD with the respiratory distress-syndrome and the genotype *1A*1F of the C-163A polymorphism of the gene CYPIA2 and the genotype Thr/Met of the ThrllMet polymorphism of the gene SFTPD with respiratory distress-syndrome complicated pneumonia. On the basis of these genotype differences in children with respiratory disorders the appraisal algorithm of neonatal predisposition to difference type of respiratory disorders was worked out.

. V/ J

450000, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Ленина 9/11 Свидетельство серия 02 №005096818 от 04.07.2007 г. ОГРН 102020277777913 Подписано к печати 17.02.2010 г. Отпечатано на ризографе. Формат А4. Печ. лист. 6. ■ Тираж 100 экз. Заказ № 19

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Хамидуллина, Лилия Ильдаровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и факторы риска развития дыхательных нарушений у новорожденных (РДС и врожденная пневмония)

1.2 Роль сурфактантной системы в формировании дыхательных нарушений у новорожденных

1.3 Генетические факторы формирования дыхательных нарушений у новорожденных

1.3.1 Белки сурфактанта SP-B и SP-D

1.4 Окислительный стресс и дыхательная система новорояеденных

1.4.1 Гены ферментов микросомалъной монооксигеназной системы

1.4.2 Гены ферментов антиоксидантой защиты

1.5 Клинико-диагностические и прогностические аспекты развития РДС

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объект исследования

2.2 Молекулярно-генетические методы исследования 48 2.2.1 Выделение ДНК и условия проведении полимеразной цепной 48 реакции синтеза ДНК, рестрикционного анализа

2.3 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 57 3.1 Сравнительная характеристика группы новорожденных с дыхательными нарушениями и группы здоровых новорожденных 57 3.2. Клиническая характеристика новорояеденных в зависимости от нозологических форм дыхательных нарушений 67 3.3 Анализ полиморфных вариантов генов белков сурфактанта с дыхательными нарушениями у новорожденных

3.3.1 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного VNTR- локуса интрона 4 гена SFTPB в группах больных с ДН и 75 контрольной группе

3.3.2 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов ThrllMet и Alal60Thr гена SFTPD в группах больных с ДН и 79 контрольной группе

3.4 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты с заболеваниями органов дыхания у новорожденных

3.4.1 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов A2455G и Т3801С гена CYP1A1 в группах больных с ДН и контрольной группе

3.4.2 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов С-163А и T-2467delT гена CYP1A2 в группах больных с ДН и контрольной группе

3.4.3 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов C-262Tu С1167Т гена CAT в группах больных с ДН и контрольной группе

3.4.4 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов IlelOSVal и Alall4Val гена GSTP1 в группах больных с ДН и контрольной группе

3.4.5 Анализ делеционного полиморфного локуса гена GSTM1 в группах больных с ДН и контрольной группе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ОЦЕНКИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ НОВОРОЖДЕННЫХ К РАЗЛИЧНЫМ ФОРМАМ ДЫХАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ 120 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 123 ВЫВОДЫ 131 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ 132 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ВЖК - внутрижелудочкоые кровоизлияния

ВПн - врожденная пневмония

ДН - дыхательные нарушения

ИВЛ - искусственная вентиляция легких мРНК - митохондриальная рибонуклеиновая кислота

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов п.н. - пар нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РДС - респираторный дистресс-синдром

CAT - ген катал азы

CP АР - continuous positive airway pressure (постоянное положительное давление в дыхательных путях)

CYP1A1 - ген цитохрома Р450 1А1 CYP1A2 - ген цитохрома Р450 1А

GSTM1 - ген глутатион-8-трансферазы класса мю

GSTP1 - ген глутатион-8-трансферазы класса пи

GSTs - глутатион-8-трансферазы

OR - odd ratio (отношение шансов)

SFTPB - ген белка сурфактанта В

SFTPD - ген белка сурфактанта D

SPB - белок сурфактанта В

SPD - белок сурфактанта D

SNP - single nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)

VNTR - variable number tandem repeats (варьирующее число тандемных повторов)

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений у новорожденных"

Одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности в России являются дыхательные нарушения у новорожденных, чаще развивающиеся у недоношенных детей вследствие незрелости органов дыхания. Нарушение условий внутриутробного развития плода, прежде всего, хроническая внутриутробная гипоксия, а также другие факторы определяют ухудшение адаптационных возможностей ребенка в раннем неонатальном периоде, что приводит к увеличению контингента новорожденных группы высокого риска. К ним относятся дети, родившиеся у матерей с сахарным диабетом, при многоплодной беременности, изосерологической несовместимости крови матери и плода, при кровотечениях в связи с отслойкой и предлежанием плаценты. Кроме того, к группе высокого риска относятся новорожденные с морфофункциональной незрелостью, возникшей под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды или в результате фетоплацентарной недостаточности, врожденной и наследственной патологии плода, а также дети, родившиеся в состоянии асфиксии [94, 103,177, 180].

Известно, что наиболее частой причиной дыхательных нарушений являются респираторный дистресс-синдром и врожденная пневмония [34].

Согласно современным данным, респираторный дистресс-синдром новорожденного представляет тяжелое расстройство дыхания у детей в первые дни жизни [6]. По данным МЗ РБ в республике в 2007 г. частота этого заболевания составила 35 на 1000 живорожденных детей. Наиболее часто респираторный дистресс-синдром отмечается у глубоконедоношенных детей, у которых развитие его обусловлено тканевой и ферментативной незрелостью легких и дефицитом антиателектатического фактора — сурфактанта [13]. Необходимо отметить, что у детей с респираторным дистресс-синдромом высока вероятность развития осложнения в виде пневмонии вследствие присоединения инфекции.

Врожденные пневмонии у новорождённых обычно развиваются в первые часы после рождения ребёнка в результате трансплацентарного инфицирования, проникновения возбудителей в легкие плода из околоплодных вод или при прохождении по инфицированным родовым путям матери [16]. Немаловажное значение при развитии врожденной пневмонии имеют сопутствующие инфекционные заболевания матери, тяжелая перинатальная патология плода (внутриутробная гипоксия и асфиксия) [21].

Хотя риск развития дыхательных нарушений у новорожденных во многом зависит от предрасполагающих факторов, следует отметить, что далеко не во всех случаях у детей группы риска формируется данная патология. Современная концепция этиопатогенеза дыхательных нарушений включает в себя общие положения о многофакторности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия как генетических, так и внешнесредовых факторов в процессе развития заболевания [103]. Одним из методов генетики многофакторных заболеваний является исследование ассоциации полиморфных вариантов генов, продукты которых предположительно задействованы в развитии и регуляции тех или иных звеньев патогенеза [183]. Предполагается, что с изучением роли генетических и средовых факторов в патогенезе респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии будет связан дальнейший успех в раскрытии природы заболевания, а также в разработке эффективных методов профилактики и уменьшения расходов за счет адекватного научно обоснованного прогнозирования постанатального развития и лечения таких больных.

Число работ, посвященных анализу ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с риском развития дыхательных нарушений новорожденных, невелико. Вместе с тем, очевидно, что для совершенствования мероприятий по ранней диагностике, профилактике и терапии заболеваний органов дыхания у новорожденных необходимо внедрение новых методов, основанных на современных нанотехнологиях. Учитывая это, работы, направленные на выявление молекулярно-генетических маркеров формирования дыхательных нарушений, являются особенно актуальными.

Цель исследования: оценка предрасположенности новорожденных к дыхательным нарушениям (респираторный дистресс-синдром, врожденная пневмония) на основе изучения полиморфных локусов генов белков сурфактанта, ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты.

Задачи:

2. Оценить особенности клинической картины, показателей лабораторного и инструментального методов обследования при различных нозологических формах дыхательных нарушений у новорожденных.

3. Провести анализ полиморфных локусов генов белков сурфактанта {SFTPD, SFTPB), ферментов микросомальной монооксигеназной системы {CYP1A1, CYP1A2) и антиоксидантной защиты {CAT, GSTP1, GSTM1) у пациентов с дыхательными нарушениями и здоровых новорожденных.

5. Разработать алгоритм прогнозирования предрасположенности к развитию различных нозологических форм дыхательных нарушений новорожденных.

Научная новизна

Изучена взаимосвязь маркеров риска полиморфных локусов генов SFTPD, CYP1A1, CYPJA2, GSTP1 с особенностями клинического течения заболевания.

Впервые установлены различия клинических форм дыхательных нарушений в зависимости от маркеров риска SFTPD, CYP1A1, CYP1A2, GSTP1.

Научно-практическая значимость

Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Внутриутробными факторами риска развития дыхательных нарушений у новорожденных являются родоразрешение путем кесарева сечения, хроническая внутриутробная гипоксия плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, многоводие, кольпит во время беременности у матери, мекониальные околоплодные воды.

2. Основными клинико-лабораторными критериями, позволяющими верифицировать различные нозологические формы дыхательных нарушений у новорожденных, являются дыхательная недостаточность, нейтрофильный лейкоцитоз и изменения на рентгенограммах органов грудной клетки.

3. Маркерами предрасположенности к формированию дыхательных нарушений у новорожденных являются полиморфные варианты генов CYP1A1 и GSTP1.

4. Полиморфные варианты генов SFTPD и CYP1A2 вносят вклад формирование респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

5. Алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений позволяет прогнозировать риск развития заболеваний и проводить раннюю профилактику.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Хамидуллина, Лилия Ильдаровна

выводы

1. На формирование дыхательных нарушений у новорожденных влияет комплекс факторов, наибольшей значимостью из которых обладает родоразрешение путем кесарева сечения (OR=4.65), хроническая внутриутробная гипоксия плода (OR=3.86), хроническая фетоплацентарная недостаточность (OR=3.55), многоводие (OR=3.30), кольпит во время беременности у матери (OR=1.94), а на развитие врожденной пневмонии -мекониальные околоплодные воды (OR=2.37).

2. Предрасположенность к развитию дыхательных нарушений у новорожденных маркирует генотип Ala/Ala (OR=2.10) и аллель Ala (OR=l .89) полиморфного локуса Alal 14Val гена GSTP1, у мальчиков генотип *1А*2А (OR=2.26) и аллель *2А (OR=1.96) локуса Т3801С гена CYP1A1.

3. Установлено, что маркером предрасположенности к развитию респираторного дистресс-синдрома является гаплотип 1 lThr/160Thr гена SFTPD (OR=3.18).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для прогнозирования предрасположенности к формированию дыхательных нарушений рекомендуется генотипирование полиморфного локуса Alal 14Val гена GSTP1, а также Т3801С гена CYP1A1.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Хамидуллина, Лилия Ильдаровна, Москва

1. Антонов, А.Г. Высокочастотная осцилляторная вентиляция легких в комплексной терапии врожденной пневмонии и болезни гиалиновых мембран у новорожденных / А.Г. Антонов, О.В. Ионов, А.С. Буркова // Анестезиология и реаниматология. 2005. - №1. С. 41-46.

2. Володин, Н.Н. Неонатология: национальное руководство / Н.Н. Володин -М.: ГОЭТАР-Медия, 2007. 848 с.

3. Володин, Н.Н. Перинатальная медицина: проблема, пути и условия их решения / Н.Н Володин // Педиатрия. 2004. - №5. - С. 18-23.

4. Генетические маркеры бронхолегочных заболеваний прфессионального генеза на примере полиморфных генов глутатион- S-трасферзы Ml ицитохрома Р-4501А1 / Г.В. Пай, Л.П. Кузьмина, О.В. Ковчан и др. // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - №5. - С. 223-226.

5. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика. -2000.- 272 с.

6. Гребенников, В.А. Респираторный дистресс-синдром (заместительная терапия синтетическим сурфактантом Exosurf neonatal) / В. А. Гребенников, О.О. Миленин, И.И. Рюмина — М.: при участии фирмы Welcome Foundation Ltd. (Великобритания). 1995. - 138 с.

7. Дементьева, Г.М. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы / Г.М. Дементьева, И.И. Рюмина, М.И. Фролова // Педиатрия. 2004. - № 3. - С. 60-66.

8. Дементьева, Г.М. Пульмонологические проблемы в неонатологии / Г.М. Дементьева // Пульмонология. —2002. №1. — С. 6-12.

9. Дуда, И.В. Клиническое акушерство / И.В. Дуда, В.И. Дуда Минск: Выш.шк., 1997.-604 с.

10. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия / JI.A. Животовский М.: Наука - 1991.-272 с.

11. Заболевания легких при беременности / В.В. Архипов, Р.Ш. Валеев,

12. A.Ш. Махмутходжаев и др. // Под ред. Чучалина А.Г., Краснопольского

13. B.И., Фассахова Р.С. М.: Издательство «Атмосфера». - 2002 - 88 с.

14. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова // М.:МАИК «Наука Интерпереодика»,-2001.- 343 с.

15. Иванов, С.JT. Бронхолегочная дисплазия. Обзор современных подходов / C.JI. Иванов // Интенсивная терапия в неонатологии. — 2004. Т. 1. - С. 15-26.

16. Коган, А.Х. Модулирующая роль СОг в действии активных форм кислорода / А.Х. Коган, С.В. Грачёв, С.В. Елисеева //М.:ГЭОТАР-Медиа.-2006.- 224 с.

17. Корсунский, А.А. Некоторые итоги применения сурфактанта-BL в учреждениях службы охраны материнства и детства в 2002-2003 гг. / А.А. Корсунский // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2005. - Т. 2, № 1. - С. 7-8.

18. Медведева, Т.Я. Этиологические аспекты острой пневмонии у детей раннего возраста / Т.Я. Медведева // Педиатрия. — 2008. Т. 87, №1. - С. 143-144.

19. Мостовой, А.В. Аспекты выхаживания недоношенных новорожденных / А.В. Мостовой // Интенсивная терапия в неонатологии. 2004. - № 1. -С. 6-15.

20. Палеева, Н.П. Болезни органов дыхания / Н.П. Палеева. М.-.Медицина. -2000.-728 с.

21. Панкратов, Л.Г. Сурфактанты в лечении респираторного дистресс-синдрома у новорожденных / Л.Г. Панкратов, Н.П. Шабалов, В.А. Любименко // Вопросы практической педиатрии. 2006. - Т.1, № 6. - С. 34-43.

22. Поиск ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты антиокислительной защиты, с развитием диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом типа 1 / Е.В. Зотова, К.В.

23. Савостьянов, Д.А. Чистяков и др. // Молекулярная биология.- 2004.-Т.38, № 2.- С. 244-249.

24. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолёгочных заболеваний у детей / Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова, И.К. Волков, Ю.Л. Мизерницкий // Трудный пациент. 2009. - Т. 7, № 1-2 - С. 35-39.

25. Райе, Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Райе, Л.Ф. Гуляева // Новосибирск. 2003. - 203 с.

26. Романова, JI.K. Сурфактантная система легкого / JI.K. Романова, // Физиология дыхания / Под ред. И.С. Бреслава, Г.Г. Исаева. 1994. - JI.: Наука.-С. 31-53.

27. Савельева, И.С. Особенности подростковой беременности / И.С. Савельева, Е.В. Шадчнева // Репродуктивное здоровье детей и подростков 2006. - № 5. - С. 68-79.

28. Сибиряк, С.В. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы / С.В. Сибиряк, В.А. Вахитов, Н.Н. Курчатова // Уфа: Гилем, 2003.-211с.

29. Суханова, Л.П. Детская и перинатальная смертность в России: тенденции, структура, факторы риска / Л.П. Суханова, М.С. Скляр // Социальные аспекты здоровья населения. — 2007. №4. - Режим доступа: http ://vestnik.mednet.ru/ content/view/46/3 0

30. Фомичев, М.В. Респираторная поддержка в неонатологии / М.В. Фомичев Е.: Уральское изд-во. - 2002. - 150с.

31. Шабалов, Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т. / Н.П. Шабалов -Т.1.-М.: МЕДпресс-информ, 2006 608 с.

32. Шабалов, Н.П. Основы перинаталогии / под ред. Н.П. Шабалова, Ю.В. Цвелева. М.: МЕДпресс-информ, 2004 - 640 с.

33. Шилко, В.И. Лучевая диагностика патологии органов грудной клетки у новорожденных: методическое письмо / В.И. Шилко Екатеринбург: УГМА. - 2005. - 98 с.

34. A common polymorphism in the SFTPD gene influences assembly, function, and concentration of surfactant protein D / R. Leth-Larsen, P. Garred, H. Jensenius et al. // J. Immunol. 2005. - Vol.174, N 3. - P. 1532-8.

35. Aberrant SP-B mRNA in lung tissue of patients with congenital alveolar proteinosis / Z. Lin, D.E. deMello, J.R. Batanian et al. // Clin. Genet. -2000-Vol. 57. P. 359-369.

36. Ainsworth, S.B. Pathophysiology of neonatal respiratory distress syndrome: implications for early treatment strategies /S.B. Ainsworth // Treat. Respir. Med. 2005. - Vol. 4, N 6. - P. 423-437.

37. Allelic variants of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1): effect of T461N and I462V substitutions on steroid hydroxylase specificity / D. Schwarz, P. Kisselev, W.H. Schunck et al. // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10, N 6. -P. 519-30.

38. Altered surfactant homeostasis and alveolar type II cell morphology in mice lacking surfactant protein D / C. Botas, F. Poulain, J. Akiyama et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998.-Vol. 95.-P. 11869-11874

39. Association between surfactant protein В + 1580 polymorphism and the risk of respiratory failure in adults with community-acquired pneumonia / M.W. Quasney, G.W. Waterer, M.K. Dahmer et al. // Crit. Care Med. 2004. -Vol. 32,N5.-P. 1115-1119.

40. Association of glutathione-S-transferase-Pl (GST-PI) polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia / M.H. Manar, M.R. Brown, T.W. Gauthier, L.A.S. Brown // J. Perinatol. 2004. - Vol. 24. - P. 30-35.

41. Association of pulmonary surfactant protein A (SP-A) gene and respiratory distress syndrome: interaction with SP-B / P. Kala, T.T. Have, H. Nielsen et al. // Pediatr. Res. 1998. -Vol. 43. - P. 169-177.

42. Association study between catalase gene polymorphisms and the susceptibility to vitiligo in Korean population / H.H. Park, E. Ha, Y.K. Ulim et al. // Exp. Dermatol. 2006. Vol. 15, N 5. - P. 377-380.

43. Associations between catalase phenotype and genotype: modification by epidemiologic factors / J. Ahn, S. Nowell, S.E. McCann et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2006.- Vol. 15, N 6.- P. 1217-22.

44. Avery, M.E. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease / M.E. Avery, J. Mead // Am. J. Dis. Child. 1959. - Vol. 97.-P. 517-523.

45. Barnes, P. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P. Barnes, S. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. 2003. -Vol. 22,N4.-P. 672-88.

46. Been, J.V. Histological chorioamnionitis and respiratory outcome in preterm infants / J.V. Been, L.J. Zimmermann // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.-2009.-Vol. 94.-P. 218-225.

47. Causes of oxidative stress in the pre- and perinatal period / E. Gitto, R.J. Reiter, M. Karbownik // Biol. Neonate. 2002. - Vol. 81, N 3. - P. 146-157.

48. Characterization of markers flanking the human SP-B locus / P. Kala, M. Koptides, S. DiAngelo et al. // Dis. Markers. 1997. - Vol. 13. - P. 153167.

49. Clark, H. The potential of recombinant surfactant protein D therapy to reduce inflammation in neonatal chronic lung disease, cystic fibrosis, and emphysema / H. Clark, K. Reid // Arch. Dis. Child 2003. - Vol. 88. - P. 981-984.

50. Comparison of surfactant protein В polymorphisms of healthy term newborns with preterm newborns having respiratory distress syndrome / P.P.R. Lyra, F.A.C. Vas, P.E. Moreira et al. // Braz. J. Med. and Biol. Research. 2007. -Vol. 40, N6.-P. 779-786.

51. Consequences of neonatal resuscitation with supplemental oxygen / R.J. Martin, G.B. Bookatz, S.L. Gelfand et al. // Semin. Perinatol. 2008. - Vol. 32,-P. 355-366.

52. Coordination of growth and differentiation in the fetal lung / H.C. Nielsen, W.O. Kirk., N. Sweezey, J.S. Torday // Exp. cell res. 1990. - Vol.188, N 1. -P. 89-96.

53. Copland, I.B. Undestanding the mechanisms of infant respiratory distress and chronic lung disease / I.B. Copland, M. Post // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2002.- Vol.26.-P. 261-265.

54. Crouch, E.C. Surfactant protein-D and pulmonary host defense / E.C. Crouch, // Respir. Res.-2000. Vol. 1, N 2. - P. 93-108.

55. CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis / R.J. Hung, P. Boffetta, J. Brockmoller et al. // Carcinogenesis.- 2003.- Vol. 24, N 5.- P. 875-882.

56. Cytochrome P450IA1 polymorphisms along with PM(10) exposure contribute to the risk of birth weight reduction / Y.J. Suh, B.M. Kim, B.H. Park et al. // Reprod. Toxicol. 2007. - Vol. 24, N 4. - P. 281-288.

57. Dani, C. Role of oxidative stress as physiopathologic factor in the preterm infant / C. Dani, A. Cecchi, G. Bertini // Minerva Pediatr. 2004. - Vol. 56, N 4.-P. 381-94.

58. Data mining and multiparameter analysis of lung surfactant protein genes in bronchopulmonary dysplasia / M. Rova, R. Haataja, R. Marttila et al. // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 13, N 11. - P. 1095-1104.

59. Davis, J.M. Long-term follow-up of premature infants treated with prophylactic, intratracheal recombinant human CuZn superoxide dismutase / J.M. Davis, S.E. Richter, S. Biswas // J Perinatol. 2000. - Vol. 20, N 4. - P. 213-216.

60. Davis, J.M. Role of oxidant injury in the pathogenesis of neonatal lung disease / J.M. Davis // Acta paediatr. 2002. - Vol. 91, N 437. - P. 23-25.

61. Deakins, K.M Bronchopulmonary Dysplasia / K.M Deakins // Respir. Care. -2009. Vol. 54, N 9. - P. 1252-1262.

62. Deletions within a CA-repeat-rich region of intron 4 of the human SP-B gene affect mRNA splicing / Z. Lin, N.J. Thomas, Y. Wang et al. // Biochem. J. -2005. Vol. 389. - P. 403-412.

63. DeMello, D. Pulmonary pathology / D. DeMello / Semin. Neonatol. 2004. -Vol. 9.-P. 311-329.

64. Detection of CYP1A1 Polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese / T. Oyama, T. Mitsudomi, T. Kawamoto et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1995. - Vol. 67. - P. 253-256

65. Dinucleotide repeats in the human surfactant protein-B gene and respiratory-distress syndrome / J. Floros, S.V. Veletza, P. Kotikalapudi et al. // Biochem. J. 1995. - Vol. 305. - P. 583-590.

66. Do clinical markers of barotraumas and oxygen toxicity explain interhospital variation in rates of chronic lung disease / L J. Van Marter, E.N. Allred, M. Pagano // Pediatrics. 2000. - Vol. 105, N 6. - P. 1194-1201.

67. Duke, T. Neonatal pneumonia in developing countries / T. Duke // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2005. - Vol. 90, N 3. - P. 211 -219.

68. Early surfactant in spontaneously breathing with nCPAP in ELBW infants a single centre four year experience / A. Kribs, A. Vierzig, C. Hunseler et al. // Acta Paediatrica. - 2008. - Vol. 97. - P. 293-298.

69. Effects of ageing and smoking on SP-A and SP-D levels in bronchoalveolar lavage fluid / T. Betsuyaku, Y. Kuroki, K. Nagai et al. // Eur. Respir. J. -2004. Vol. 24: - P. 964-970.

70. Effect of exogenous surfactant therapy on levels of pulmonary surfactant proteins A and D in preterm infants with respiratory distress syndrome // Y.M. Bael, C.-W. Bael, M.H. Oh et al. // J. Perinat. Med. 2009. - Vol. 37. - P. 561-564.

71. Effect of oxidative stress on birth sizes: consideration of window from mid Pregnancy to delivery / J. Min, B. Park, YJ. Kimb et al. // Placenta. 2009. -Vol. 30.-P. 418-423.

72. Expression and localization of lung surfactant protein В in Eustachian tube epithelium / R. Paananen, V. Glumoff, R. Sormunen et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - Vol. 280, N 2. - P. 214-220.

73. Expression and regulation of xenobiotic metabolizing cytochrome P450 (CYP) enzymes in human lung / J. Hukkanen, O. Pelkonen, J. Hakkola, H. Raunio // Crit. Rev. Toxicol. 2002. - Vol. 32, N 5. - P. 391-411.

74. Factors affecting the sex differential in neonatal mortality: the role of respiratory distress syndrome. / M.J. Khoury, J.S. Marks, В.J. McCarthy, S.M. Zaro // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. - Vol. 151, N 6. - P. 777-782.

75. Five glutathione S-transferase gene variants in 23,452 cases of lung cancer and 30,397 controls: meta-analysis of 130 studies / Z. Ye, H. Song, J.P.T. Higgins et al. // PLoS Med.- 2006.- Vol. 3, N 4.- P. 0524-0534.

76. Functional significance of a OA polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine / C. Sachse, J. Brockmoller, S. Bauer, I. Roots / Br. J. Clin. Pharmacol.- 1999.- Vol. 47, N 4 P. 445-449.

77. Functional variants of antioxidant genes in smokers with COPD and in those with normal lung function / R.P. Young, R. Hopkins, P.N. Black et al. //Thorax.-2006.- Vol. 61, N 5. P.394-399.

78. Genes and environment in common neonatal lung disease / M. Hallman, R. Marttila, R. Pertile et al. // Neonatology. 2007. - Vol. 91. - P. 298-302.

79. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers / H. Bartsch, U. Nair, A. Risch, et al. // Cancer Epidemiol., Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9. - P. 3-28.

80. Genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP IB 1, COMT, GSTP1 and NAT2 genes and association with bladder cancer risk in a French cohort / L. Fontana, L. Delort, L. Joumard et al. // Anticancer Res. 2009. - Vol. 29, N 5. - P. 1631-1635

81. Genetic polymorphisms in the cytochromes P450 (1A1, 2E1), microsomal epoxide hydrolase and glutathione S-transferase Ml, T1 and PI genes and their relationship to severe chronic lung disease in children / G.F. Korytina,

82. D.G. Yanbaeva, L.I. Babenkova et al. // J. Mol. Med. -2005.- Vol. 83, N 9.-P. 700-710

83. Genomic organization of human surfactant protein D (SP-D) / E. Crouch, K. Rust, R. Veile et al. // The J. of Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, N 4. - P. 2976-2983.

84. Ghodrat, M. Lung surfactants / M. Ghodrat // Am. J. Health Syst. Pharm. -2006.-Vol. 63.-P. 1504-1521.

85. Gluck, L. Lecithin-sphingomyelin ratios in amniotic fluid in normal and abnormal pregnancy / L. Gluck, M.V. Kulovich // Am. J. Obst.Gynecol. -1973. Vol. 115. - P. 539-546.

86. Glutathione-S-transferase family of enzymes / R.C. Strange, M.A. Spiteri, S. Ramachandran, A. A. Fryer // Mutat. Res. 2001. - Vol. 482, N 2. - P. 21-26.

87. Glutathione-S-transferase-Pl 1105V polymorphism and response to antenatal betamethasone in the prevention of respiratory distress syndrome / C. Oretti, S. Marino, F. Mosca et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009. - Vol. 65, P. 483-491.

88. Glutathione S-transferase PI polymorphism and air pollution as interactive risk factors for childhood asthma / Y.-L. Lee, Y.-C. Lin, Y.-C. Lee et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005.-Vol. 34, N 11. - P. 1707-1713.

89. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / M. Habdous, G. Siest, B. Herbeth et al. // Ann. Biol. Clin. 2004. - Vol.62, N 1. - P. 15-24.

90. Godschalk, R.W.L. Characterization of the exposure-disease continuum in neonates of mothers exposed to carcinogens during pregnancy / R.W.L. Godschalk, J.C.S. Kleinjans // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008. - Vol. 102,N2,-P. 109-117.

91. GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms, environmental tobacco smoke exposure and risk of lung cancer among never smokers: a population-based study / A.S. Wenzlaff, M.L. Cote, C.H. Bock et al. // Carcinogenesis.-2005.~ Vol. 26, N2,-P. 395-401.

92. GSTP1 A1578G (lie 105Val) polymorphism in benzidine-exposed workers: an association with cytological grading of exfoliated urothelial cells / Q. Ma, G. Lin, Y. Qin et al. //Pharmacogenetics. 2003. - Vol.13, N 7. - P. 409-415.

93. Haagsman, Ы.Р. Surfactant phospholipids and proteins in lung defence / H.P. Haagsman, V. Herias, M. van Eijk // Acta Pharmacol. Sin. 2003. - Vol. 24, N 12. - P. 1301-1303.

94. Haataja, R. The role of surfactant protein A and В genes in heritable susceptibility to neonatal respiratory distress syndrome / R.Haataja. Oulu: Oulu University Press. - 2001. - 69 p.

95. Hallman, M. Genetic basis of respiratory distress syndrome // M. Hallman, R. Haataja. // Front. Biosci. 2007. - Vol. 12. - P. 2670-2682.

96. Hallman, M. Lung Surfactant, Respiratory Failure, and Genes / M. Hallman // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, N 13. - P. 1296-1303.

97. Hallman, M. Surfactant proteins polymorphisms and neonatal lung disease / M. Hallman, R. Haataja // Semin. Perinatol. 2006. - Vol. 30. - P. 350-361.

98. Haplotypes of the surfactant protein genes A and D as susceptibility factors for the development of respiratory distress syndrome / N.J. Thomas, R. Fan, S. DiAngelo et al. // Acta Paediatrica. 2007. - Vol.96. P. 985-989.

99. Hatagima, A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / A. Hatagima // Cad. Saude. Publica. 2002. - Vol. 18,N2.-P. 357-77.

100. He, C. Proteomics of human pulmonary surfactant proteins / C. He // Proteomics. 2005. - Vol. 2. - P. 303-318.

101. Heljic, S. Hemorrhagic and hypoxic-ischemic brain lesions in premature infants on artificial ventilation / S. Heljic, H. Maksic, A. Buljina // Med. Arh. 2000. - Vol. 54, N 5. - P. 265-267.

102. Host defence lectins in preterm neonates / A. Hilgendorff, R. Schmidt, A. Bohnert et al. II Acta paediatr. 2005. - Vol. 94. - P. 794-799.

103. Human glutatione-S-transferase polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution / M.A. Watson, R.K.

104. Stewart, G.B.J. Smith et al. // Carcinogenesis.- 1998.- Vol. 19, N 2. P. 275280.

105. Hyaline membrane disease: the role of ethnicity and maternal risk characteristics / T.C. Husley, G.R. Alexander, P.Y. Robillard et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol. 169, N 3. -P.751-752.

106. Identification of class -mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome lpl3 / W.R. Pearson, W.R. Vorachek, S.J. Xu et al. // Am. J. Hum. Genet. 1993. - Vol. 53, N1. - P. 220-33.

107. Incidence of respiratory distress syndrome / T. Ghafoor, S. Mahmud, S. Ali, S.A. Dogar // J. Coll. Physicians Surg. Рак. -2003. -Vol. 13, N 5. P. 271273.

108. Increased metalloproteinase activity, oxidant production, and emphysema in surfactant protein D gene-inactivated mice / S.E. Wert, M. Yoshida, A.M. LeVine et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000. Vol. 97, N 11. - P. 5972-5977.

109. Influence of the genetic polymorphism in the 5'-noncoding region of the CYP1A2 gene on CYP1A2 phenotype and urinary mutagenicity in smokers / S. Pavanello, A. Pulliero, S. Lupi et al. // Mutation Research.- 2005.- Vol. 587.-P. 59-66.

110. Interaction of pulmonary surfactant protein С with CD14 and iipopolysaccharide / L.A. Augusto, M. Synguelakis, J. Johansson et al. // Infect. Immun. 2003. - Vol. 277, N. 26, P. 23484-23492.

111. Interactions between genes involved in the antioxidant defence system and breast cancer risk / M.Z. Oestergaard, J. Tyrer, A. Cebrian et al. // Br. J. Cancer. 2006. - Vol. 95, N 4. - P. 525-531.

112. Ivaschenko, Т.Е. Glutathione-S-transferase micro and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma / Т.Е. Ivaschenko, O.G. Sideleva, V.S. Baranov // J. Mol. Med. 2002. - Vol. 80, N l.-P. 39-43.

113. Kaarteenaho-Wiik, R. Distribution of antioxidant enzymes in developing human lung, respiratory distress syndrome, and bronchopulmonary dysplasia / R. Kaarteenaho-Wiik, V.L. Kinnula // J. Histochem. Cytochem. 2004. -Vol. 52, N9.-P. 1231-1240.

114. Kajekar, R. Environmental factors and developmental outcomes in the lung / R. Kajekar // Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 114, N 2. - P. 129-145.

115. Kinnula, V.L. Focus on antioxidant enzymes and antioxidant strategies in smoking related airway disease / V.L. Kinnula // Thorax.- 2005.- Vol. 60.- P. 693-700.

116. Krauer, B. Fetal drug metabolism and its possible clinical implications / B. Krauer, P. Dayer // Clin. Pharmacokinet. 1991. - Vol. 21, N 1. - P. 70-80.

117. Lack of association between antioxidant gene polymorphisms and.progressive massive fibrosis in coal miners / B. Yucesoy, V.J. Johnson, M.L. Kashon et al. // Thorax.- 2005.- Vol. 60.- P. 429-492.

118. Lankenau, H.M. A genetic and statistical study of the respiratory distress -syndrome / H.M. Lankenau // Eur. J. Pediatr. 1976. - Vol. 123. - P. 167177.

119. Lee, Y.-S. Antioxidant profiles in full term and preterm neonates / Y.-S. Lee, Y.-H. Choul // Chang. Gung. Med. J. 2005. - Vol. 28, N 12. - P. 846-851.

120. Liggins, G.C. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants / G.C. Liggins, R.N. Howie // Pediatrics. 1972. - Vol. 50, N 4. - P. 515-525.

121. Maternal cigarette smoking, metabolic gene polymorphism, and infant birth weight / X. Wang, B. Zuckerman, C. Pearson et al. // JAMA. 2002. Vol. 287, N2.-P. 195-202.

122. Maternal cigarette smoking, metabolic gene polymorphisms, and preterm delivery: new insights on GxE interactions and pathogenic pathways / H.J. Tsai, X. Liu, K. Mestan et al. // Hum. Genet. 2008. - Vol. 123, N 4. -P.359-369.

123. Maternal smoking during pregnancy and genetic polymorphisms in the Ah receptor, CYPlAl and GSTM1 affect infant birth size in Japanese subjects / S. Sasaki, T. Kondo, F. Sata et al. // Mol. Hum. Reprod. 2006. - Vol. 12, N 2. - P.77-83.

124. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew //Methods in Molecular Biology. Ed. Walker J.M. N.Y., L.: Human Press. - 1984.-Vol. 2.-P. 31.

125. McGuire, W. Infection in the preterm infant / W. McGuire, L. Clerihew, P.W. Fowlie // B.M.J. 2004. - Vol. 329, N 7477. - P. 1277-1280.

126. Mid- and long-term outcome of extremely low birth weight (ELBW) infants: an analysis of prognostic factors / A. Valcamonico, P. Accorsi, C. Sanzeni et al. // Fetal Neonatal Med. 2007. - Vol. 20, N 6. - P. 465-471.

127. Molecular genetics of the human glutathione S-transferase / P.G. Board, P.N. Johnston, V.L. Ross et al. // Princess Takamatsu Symp. 1990. - Vol. 21. -P. 199-211.

128. Moss, T.J. Respiratory consequences of preterm birth / T.J. Moss // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006. - Vol. 33, N 3. - P. 280-284.

129. Myrianthopoulos, N.C. Respiratory distress syndrome in twins / N.C. Myrianthopoulos, J.A. Churchill, A.J. Baszynski // Acta Genet. Med. Gemellol. 1971. - Vol. 20. - P. 199-204.

130. MO.Nebert, D.W. Endogenous functions of the aryl hydrocarbon receptor (AHR): intersection of cytochrome P450 1 (CYPl)-metabolized eicosanoids and AHR biology / D.W. Nebert, C.L. Karp // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283, N 52. -P. 36061-36065.

131. Neonatal lethality associated with respiratory distress in micelacking cytochrome P450 1A2 / T. Pineau, P. Fernandez-Salguero, S.S.T. Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995. Vol. 92, N 11. - P. 5134-5138.

132. Nkadi, P.O. An overview of pulmonary surfactant in the neonate: genetics, metabolism, and the role of surfactant in health and disease / P.O. Nkadi, T.A. Merritt, D.A. Pillers // Mol. Genet. Metab. 2009. - Vol. 97, N 2. - P. 95101.

133. Nogee, L.M. Alterations in SP-B and SP-C expression in neonatal lung disease / L.M. Nogee / Annu. Rev. Physiol. 2004. - Vol. 66. -P. 601-623.

134. Novel, non-radioactive, simple and multiplex PCR-cRFLP methods for genotyping human SP-A and SP-D marker alleles / S. DiAngelo, Z. Lin, G. Wang et al. // Dis. Markers.- 1999. Vol. 15. - P.269-281.

135. Occupation and the risk of adult glioma in the United States / A.J. de Roos, P.A. Stewart, M.S. Linet et al. // Cancer Causes Control. 2003. - Vol. 14, N 2. -P.139-150.

136. Oxidant and antioxidant status in mothers and their newborns according to birthweight / M. Saker, M.N. Soulimane, S.A. Merzouk et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. - Vol. 141, N 2. - P. 95-99.

137. Oxidative stress in the pathogenesis of diffuse lung diseases: a review / E. Bargagli, C. Olivieri, D. Bennett et al. / Respir. Med. 2009. - Vol. 103, N 9.-P. 1245-1256.

138. Oxidative stress of the newborn in the pre- and postnatal period and the clinical utility of melatonin // E. Gitto, S. Pellegrino, P. Gitto et al. // J. Pineal Res. 2009. Vol. 46. -P.128-139.

139. Passive smoking, metabolic gene polymorphisms, and infant birth weight in a prospective cohort study of Chinese women / T. Wu, Y. Ни, C. Chen et al. // Am. J. Epidemiol. 2007. Vol. 166. -P. 313-322.

140. Pastva, A.M. Immunomodulatory roles of surfactant proteins A and D / A.M. Pastva, J.R. Wright, K.L. Williams // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - Vol. 4. -P. 252-257.

141. Pathogenesis and prevention of chronic lung disease in the neonate / D.F. Askin, W. Diehl-Jones // Crit. Care Nurs. Clin. N. Am. 2009. - Vol. 21. - P. 11-25.

142. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis / H. Baranova, J. Perriot, E. Albuisson et al. // Hum.Genet. 1997.-Vol. 99.- P. 822-826.

143. Phase I and II carcinogen metabolism gene expression in human lung tissue and tumors / S.D. Spivack, G.J. Hurteau, M.J. Fasco, L.S. Kaminsky // Clinical Cancer Research. -2003. -Vol. 9.- P. 6002-6011.

144. Polymorphism at the glutathione ^-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma / A.A. Fryer, A. Bianco, M. Hepple et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000. Vol. 161. - P. 1437 -1442.

145. Polymorphisms in manganese superoxide dismutase and catalase genes: functional study in Hong Kong Chinese asthma patients / J.C. Мак, H.C. Leung, S.P. Ho et al. / Clin. Exp. Allergy. 2006. - Vol. 36, N 4. - P. 440447.

146. Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies, linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism / C. Sachse, U.

147. Bhambra, G. Smith et al. //Br. J. Clin. Pharmacol.- 2003.- Vol. 55, N 1. P. 68-76.

148. Polymorphisms in the human surfactant protein-D (SFTPD) gene: strong evidence that serum levels of surfactant protein-D (SP-D) are genetically influenced / K. Heidinger, I.R. Konig, A. Bohnert et al. // Immunogenetics. -2005.-Vol. 57.-P. 1-7.

149. Polymorphisms of human SP-A, SP-B, and SP-D genes: association of SP-B Thrl31Ile with ARDS / Z. Lin, C. Pearson, V. Chinchilli et al. // Clin. Genet. 2000. - Vol. 58.-P. 181-191.

150. Polymorphisms of surfactant protein В encoding gene: modifiers of the course of neonatal respiratory distress syndrome? / V. Makri, B. Hospes, S. Stoll-Becker et al. // Eur. J. Pediatr. 2002. - Vol. 161. - P. 604-608.

151. Population-based screening for rare mutations: high-throughput DNA extraction and molecular amplification from guthrie cards / A. Hamvas, M. Trusgnich, H. Brice et al. // Pediatric Research. 2001. - Vol. 50. - P. 666668.

152. Prenatal prediction of respiratory distress syndrome. Measurement of surface properties and Lecithin/Sphingomyelin ratio in human amniotic fluid / P. Krieglsteiner , R. Schneider , H. Kopcke et al. // J. Perinat. Med. 1976. -Vol. 4,N4.-P. 261-270.

153. Pulmonary surfactant kinetics of the newborn infant: novel insights from studies with stable isotopes / V.P. Carnielli, L.J.I. Zimmermann, A. Hamvas, P.E. Cogo // J. Perinatol. 2009. - Vol. 29. - P. 29-37.

154. Rabi, Y. Room air resuscitation of the depressed newborn: a systematic review and meta-analysis / Y. Rabi, D. Rabi, W. Yee // Resuscitation. 2007. -Vol. 72.-P. 353-363.

155. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airway diseases / I. Rahman, S.K. Biswas, A. Kode / Eur. J. Pharmacol.-2006.- Vol. 533.- P. 222239.

156. Rahman, I. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation / I. Rahman, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16, N 3.-P. 534-554.

157. Raijmakers, M.T. Glutathione S-transferases and thiol concentrations in embryonic and early fetal tissues / M.T. Raijmakers, E.A. Steegers, W.H. Peters // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16, N 11. - P. 2445-2450.

158. Ramanathan, R. Lung protective ventilatory strategies in very low birth weight infants / R. Ramanathan, S. Sardesai // J. Perinatol. 2008. - Vol. 28. -P. 41-46.

159. Reactive oxygen species inactivation of surfactant involves structural and functional alterations to surfactant proteins SP-B and SP-C / K. Rodriguez-Capote, D. Manzanares, T. Haines, F. Possmayer // Biophysical J. 2006. -Vol. 90.-P. 2808-2821.

160. Respiratory diseases syndrome and maternal birth weight effect / T.P. Strandjord, I. Emmanuel, M.A. Williams et al. // Obstet. Gynecol. 2000. -Vol. 95, N2.-P. 174-179.

161. Respiratory distress syndrome in second-born versus first-born twins. A matched case-control analysis / C. Arnold, F.H. McLean, M.S. Kramer, R.H. Usher // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317. - P. 1121-1125.

162. Respiratory outcome in preterm ventilated infants: importance of early respiratory system resistance / Y. Snepvangers, J.P. de Winter, H. Burger et al. // Eur. J. Pediatr. 2004. - Vol. 163, N 7. - P.378-384.

163. Resuscitation of newborn infants with 100%oxygen or air: a systematic review and meta-analysis / P.G. Davis, A. Tan, C.P. O'Donnell, A. Schulze // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 1329-1333.

164. Reversibility of lung inflammation caused by SP-B deficiency / M. Ikegami, J. Whitsett, P.C. Martis, Т.Е. Weaver // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2005. - Vol. 289. - P. 962-970.

165. Risk factors for periventricular leukomalacia / E. Hatzidaki, E. Giahnakis, S. Maraka et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009. - Vol. 88, N 1. - P. 110-115.

166. Risk factors for the development of respiratory distress syndrome and transient tachypnoea in newborn infants / C. Dani, M.F. Reali, G. Bertini et al. // Eur Respir J. 1999. -Vol. 14. - P. 155-159.

167. Risk factors for the different types of chronic lung diseases of prematurity according to the preceding respiratory distress syndrome / C.W. Choi, B.I. Kim, J.D. Park et al. // Pediatr. Int. 2005. - Vol.47. - P. 417-423.

168. Risk of respiratory morbidity in term infants delivered by elective caesarean section: cohort study / A.K. Hansen, K. Wisborg, N. Uldbjerg, T.B. Henriksen // BMJ. 2008. - Vol. 336. - P. 85-87.

169. Robson, E. Resuscitation of preterm babies at birth reduces of the risk of death from hyaline membrane disease / E. Robson, E. Hey // Arch. Dis. Child.- 1982.-Vol. 57.-P. 184-186.

170. Schlesselman, J. Case-control studies. Design, conduct, analysis / J. Schlesselman. New York, Oxford: Oxford University Press. - 1982. - P. 5896.

171. Sherratt, P.J. Glutation-S-transferases / P.J. Sherratt, J.D. Hayes // Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics / Edited by C. Ioannides -John Wiley & Sons,Ltd, UK, 2002.-P. 319-352.

172. Silverman, E.K. Case-control association studies for the genetics of complex respiratory diseases / E.K. Silverman, L.J. Palmer // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 22. - P. 645-648.

173. Simon, R.H. Resistance of rat pulmonary alveolar epithelial cells to neutrophil- and oxidant-induced injury / R.H. Simon , P.D. DeHart, D.M. Nadeau // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1989. - Vol.1, N 3. - P. 221-229.

174. Single versus multiple courses of antenatal betamethasone and neonatal outcome: a randomized controlled trial / P. Mazumder, S. Dutta, J. Kaur, A. Narang // Indian Pediatr. 2008. - Vol. 45, N 8. - P. 661-667.

175. Six novel nonsynonymous CYP1A2 gene polymorphisms: catalytic activities of the naturally occurring variant enzymes / N. Murayama, A. Soyama, Y. Saito et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. - Vol. 308, N 1. - P. 300306.

176. SP-A deficiency in primate model of bronchopulmonary dysplasia with infection: in situ mRNA and immunostains / J.J. Coalson, R.J. King, F. Yang et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 854-866.

177. SP-B deficiency causes respiratory failure in adult mice / K.R. Melton, L.L. Nesslein, M. Ikegami et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2003. Vol. 285. -P. 543-549.

178. Spontaneous breathing or mechanical ventilation alters compliance and tissue association of exogenous surfactant in preterm newborns rabbits / K. Bohlin, R.K. Bouhafs, C. Jarstrand et al. // Pediatr. Res. 2005. - Vol. 57. - P. 624630.

179. Steagall, W.K. The C/A( 18) polymorphism in the surfactant protein В gene influences transcription and protein levels of surfactant protein В / W.K. Steagall, J-P. Lin, J. Moss / Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007. -Vol. 292.-P. 448-453.

180. Structure and organization of the gene encoding human pulmonary surfactant proteolipid SP-B / T.J. Pilot-Matias, S.E. Kister, J.L. Fox et al. // DNA. -1989.-Vol. 8.-P. 75-86.

181. Surfactant collectins and innate immunity // H.P. Haagsman, A. Hogenkam, M. van Eijk et al. // Neonatology 2008. - Vol. 93. - P. 288-294.

182. Surfactant metabolism dysfunction and childhood interstitial lung disease (chILD) / L. McFetridge, A. McMorrow, P.J. Morrison, M.D Shields // Ulster Med. J. 2009. - Vol. 78, N 1. - P. 7-9.

183. Surfactant metabolism in the neonate / L.J.I. Zimmermann, D.J.M.T. Janssen, D. Tibboel et al. // Biol. Neonate. 2005. - Vol. 87. - P. 296-307.

184. Surfactant protein (SP) В associations and interactions with SP-A in white and black subjects with respiratory distress syndrome / J. Floros, R. Fan, S. DiAngelo et al. // Pediatr. Int. 2001. - Vol. 43. - P. 567-576

185. Surfactant protein A and В genetic variants in respiratory distress syndrome in singletons and twins / R. Marttila, R. Haataja, S. Guttentag, M. Hallman // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 168. - P. 1216-1222.

186. Surfactant protein A and В genetic variants predispose to idiopathic pulmonary fibrosis / M. Selman, H. M. Lin, M. Montano et al. // Hum. Genet. 2003. - Vol. 113. - P.542-550

187. Surfactant protein-B-deficient mice are susceptible to hyperoxic lung injury / K. Tokieda, H.S. Iwamoto, C. Bachurski et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - Vol. 21. - P. 463-472.

188. Surfactant protein D is present in human tear fluid and the cornea and inhibits epithelial cell invasion by Pseudomonas aeruginosa. / M. Ni, D.J. Evans, S. Hawgood et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73, N 4. - P. 2147-2156.

189. Surfactant protein D is present in the human female reproductive tract and inhibits Chlamydia trachomatis infection / R.E. Oberley, K.L. Goss, K.A. Ault //Mol. Hum. Reprod.-2004.-Vol. 10, N 12.-P. 861-870.

190. Surfactant protein D gene polymorphism associated with severe respiratory syncytial virus infection / M. Lahti, J. Lofgren, R. Marttila et al. // Pediatric Research. 2002. - Vol. 51, N 6. - P. 696-699.

191. Surfactant protein gene A, B, and D marker alleles in chronic obstructive pulmonary disease of a Mexican population / X. Guo, H.M. Lin, Z. Lin et al. // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18, N 3. - P. 482-490.

192. Surfactant protein genetic marker alleles identify a subgroup of tuberculosis in a Mexican population / J. Floros, H.M. Lin, A. Garcia et al. // J. Infect. Dis. -2000.-Vol. 182.-P. 1473-1478

193. Surfactant protein-D regulates the postnatal maturation of pulmonary surfactant lipid pool sizes / M. Ikegami, S. Grant, T. Korfhagen et al. // J. Appl. Physiol. 2009. - Vol. 106, N 5. - P. 1545-1552.

194. Surfactant proteins A and В as interactive genetic determinants of neonatal respiratory distress syndrome / R. Haataja, M. Ramet, R. Marttila, M. Hallman // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9. - P. 2751-2760.

195. Surfactant proteins SP-A and SP-D: Structure, function and receptors / T.J. Kishore, P.W. Greenhough, K.S. Annette et al. // Mol. Immunol. 2006. -Vol. 43,N9.-P. 1293-1315.

196. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms / M. Krajinovic, D. Labuda, C. Richer et al. // Blood.- 1999.- Vol. 93, N 5.-P. 1496-1501.

197. The 262T>C promoter polymorphism of the catalase gene is associated with diabetic neuropathy in type 1 diabetic Russian patients / D.A. Chistiakov, E.V. Zotova, K.V. Savost'anov et al. //Diabetes Metab.- 2006.-Vol. 32, N 1.-P. 63-68.

198. The association between glutathione S-transferase PI, Ml polymorphisms and asthma in Taiwanese schoolchildren / Y.L. Lee, T.R. Hsiue, Y.C. Lee et al. // Chest. 2005. - Vol.128, N 3. - P. 1156-1162.

199. The association between polymorphic genotypes of glutathione S-transferases and COPD in the Turkish population / M. Calikoglu, L. Tamer, N.A. Aras et al. // Biochem. Genet. 2006. - Vol. 44, N 8. - P. 307-319.

200. The association between polymorphisms in glutathione-S-transferase (GSTM1 and GSTT1) and lung cancer outcome / U. Gonlugur, H. Pinarbasi, Т.Е. Gonlugur, Y. Silig // Cancer Invest.- 2006.-Vol. 24, N 5.- P. 497-501.

201. The effects of antenatal corticosteroids and surfactant replacement on neonatal respiratory distress syndrome / S. Heljic, H. Maksic, I. Kalkan et al. // J. Basic Med. Sci. 2009. - Vol. 9, N 3. - P. 225-228.

202. Thompson, A. Pulmonary Biomarkers of Bronchopulmonary Dysplasia / A. Thompson, V. Bhandari // Biomark. Insights. 2008. - Vol. 2, N 3. - P. 361373.

203. Tobacco smoke reduces viability in human lung fibroblasts: protective effect of glutathione S-transferase PI / T. Ishii, H. Matsuse, H. Igarashi et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 1189-1195.

204. Torday, J.S. The sex difference in foetal lung surfactant production / J.S. Torday, H.C. Nielsen // Exp. Lung. Res. 1987. - Vol. 12: - P. 1-19.

205. Wert, S.E. Genetic disorders of surfactant dysfunction / S.E. Wert, J.A. Whitsett, L.M. Nogee // Pediatr. Dev. Pathol. 2009. - Vol. 12, N 4.- P. 253274.

206. Wheezing illness and re-hospitalization in the first two years of life after neonatal respiratory distress syndrome / M. Koivisto, R. Marttila, T. Saarela, et al. // J. Pediatr. 2005. - Vol. 147, N 4. - P. 486-492.

207. Whitsett, J.A. Hydrophobic surfactant proteins in lung function and disease / J.A. Whitsett, Т.Е. Weaver // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 21412148.

Информация о работе

Хамидуллина, Лилия Ильдаровна
кандидата медицинских наук
Москва, 2010
ВАК 03.02.07

Диссертация

Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений у новорожденных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы