Роль эндогенной опиоидной системы в формировании экстремальных состояний

Парин, Сергей Борисович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль эндогенной опиоидной системы в формировании экстремальных состояний
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль эндогенной опиоидной системы в формировании экстремальных состояний"

На правах рукописи

ПАРИН Сергей Борисович

РОЛЬ ЭНДОГЕННОЙ ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ

03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора биологических наук

О 3 ОЕВ 2011

11п7 р^О £ О

Москва - 2010

4843615

Работа выполнена на кафедре общей и социальной психологии факультета социальных наук Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского и в отделе нейрофизиологии и экспериментального моделирования ЦНИЛ НИИ прикладной и фундаментальной медицины ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии.

доктор биологических наук, доктор филологических наук Татьяна Владимировна Черниговская

доктор биологических наук Александр Иванович Федотчев

доктор биологических наук Александр Яковлевич Каплан

Институт нейрокибернетики им. А.Р. Когана ЮФУ (Ростов-на-Дону)

Защита диссертации состоится «14» февраля 2011 г. в час. на заседании совета Д 501.001.93 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Биологическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Воробьёвы горы, МГУ, Биологический факультет, ауд. М-1.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «. шф.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Б. А. Умарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема исследования механизмов экстремальных состояний и стресса, в первую очередь, является сегодня чрезвычайно актуальной, что вполне закономерно, учитывая всё более усугубляющийся пресс техногенной цивилизации. Локальные военные конфликты, техногенные катастрофы, бесконтрольное вмешательство в экологические системы, развивающийся государственный и бытовой терроризм - всё это порождает бесчисленные экстремальные ситуации, требующие для выживания крайнего напряжения функций живого организма. В современной физиологии сложилась традиция определять такие состояния как экстремальные. К их числу принято относить стресс, шок, кому, коллапс, клиническую смерть и т.д. При всех различиях и характерных особенностях они объединяются общим свойством: чрезвычайной нагрузкой как на исполнительные, так и, в первую очередь, на регуляторные системы организма [Вейль, Шубин, 1971; Шутеу и др., 1981; Шустер и др., 1981; Гостищев, 2002].

Сегодня принято считать, что базовым экстремальным состоянием является стресс, или, по определению основателя учения о стрессе Ганса Селье, общий адаптационный синдром. Действительно, стресс может выступать и как основной компонент экстремального состояния, и как формирующий фактор, и как реакция, развивающаяся в ответ на экстремальное воздействие. Достаточно указать на утверждение Г.Селье, относившего шок к стрессу, проявляющемуся в крайней степени [Бе1уе, 1936, 1946]. Учитывая непреходящую актуальность проблемы, можно предположить, что вопрос о механизмах экстремальных состояний хорошо проработан и, в целом, решён. Однако это далеко не так.

В частности, на протяжении многих десятилетий основные физиологические механизмы стресса (и, в большой мере, шока) традиционно сводятся к экстренной активации двух нейро-эндокринных комплексов: симпато-адреналовой системы (САС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) [Кулагин, 1978; Гаркави и др., 1979; Судаков, 1981, 1997; Монов, 1982; Мазуркевич, Багненко, 2004]. Не вызывает сомнения, что эти две системы, обеспечивая разные компоненты общей активации психических, моторных, метаболических и висцеральных функций, формируют две первые стадии стресса: стадию тревоги и стадию резистентности.

В то же время, очень поверхностно исследованы механизмы третьей стадии стресса — стадии истощения (и, соответственно, фазы торпидности шока), что, во многом, связано с гипнозом классических представлений о них, как о периодах полной дезинтеграции регуляторных и исполнительных механизмов [8е1уе, 1950; Шутеу и др., 1981; Мазуркевич, Багненко, 2004].

Между тем, начиная с 70-х годов прошлого века, начали накапливаться многочисленные экспериментальные, а затем и клинические данные о существовании третьей нейро-эндокринной системы, играющей существенную роль в регуляции функций организма при экстремальных воздействиях: эндо-

генной опиоидной системы (ЭОС). Открытие опиатных рецепторов [Pert, Snyder, 1973; Terenius, Wahlstrom, 1973], а затем и опиоидных пептидов [Hughes et al., 1975; Terenius, Wahlstrom, 1975; Teschemacher et al., 1975; Iversen, 1975] стало стимулом для исследования, прежде всего, антиноцицеп-тивных свойств ЭОС [Akil, Watson, 1980; Watkins, Mayer, 1982; Vaccarino, Kastin, 2000]. Наряду с выявлением ведущей роли ЭОС в формировании разных форм подавления болевой чувствительности (медикаментозные, аку-пунктурные, электростимуляционные и другие воздействия), был обнаружен существенный вклад этой системы в развитие стресс-анальгезии [Bodnar et al., 1978; Oliverio et al., 1986; Nishith et al., 2002; Bodnar, Klein, 2006], возникающей в ответ на повреждение или его угрозу.

На рубеже 80-х годов были опубликованы первые данные о противошоковом эффекте опиатных блокаторов (налоксона, налорфина, налтрексона) [Faden, Holaday, 1978, 1979, 1980; Holaday, Faden, 1980, 1981; Голанов и др., 1980, 1981, 1982, 1983; Парии и др., 1981, 1982, 1983; Feuerstein et al., 1980, 1983; Curtis, Lefer, 1981, 1983; Hunt et al., 1983; Lechner et al., 1983, и др.], полученные в опытах на разных видах животных (мыши, крысы, морские свинки, кролики, кошки, собаки и т.д.) при использовании разных экспериментальных моделей шока (геморрагическом, электроболевом, эндотоксиновом, экзотоксиновом, окюпозионном, спинальном и т.п.). Использование опиатных антагонистов в противошоковой терапии было запатентовано [Голанов и др., 1980; Holaday, Faden, 1980] и начало внедряться в реаниматологическую клиническую практику. Однако результаты клинического применения опиатных антагонистов оказались менее убедительными, чем можно было ожидать. В 2003 году был опубликован аналитический обзор B.Boeuf et al. («Naloxone for shock»), в котором авторы, сугубо дилетантски проанализировав несколько десятков клинических случаев использования опиатных антагонистов при шоке, пришли к выводу, что данная медицинская технология далеко не всегда приносит желаемый эффект, так как, хотя и приводит к существенному улучшению показателей висцеральных функций, значимо не влияет на выживаемость пациентов. Широко растиражированный обзор привёл к заметному снижению интереса клиницистов-реаниматологов и, соответственно, экспериментаторов к опиатным блокаторам. Между тем, причина возникшей стагнации связана вовсе не с низкой эффективностью новой технологии (грамотное применение налоксона при «необратимом» шоке спасло уже множество жизней) и не с методической легкомысленностью авторов упоминавшегося аналитического обзора, а с методологическим тупиком, обусловленным неоправданным увлечением зарубежных (а отчасти и отечественных) нейро-биологов выяснением деталей лиганд-рецепторных взаимодействий, или же созданием коллекции купированных налоксоном экспериментальных разновидностей шока. Было потеряно фундаментальное направление исследования: системный анализ механизмов участия ЭОС в динамике экстремальных состояний.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение системных механизмов участия эндогенной опиоидной системы в формировании и развит™ таких экстремальных состояний, как стресс, шок и клиническая смерть.

Для достижения цели нужно было решить следующие базовые задачи:

1. Изучить динамику уровня опиоидных пептидов в мозгу и плазме крови животных при разных видах шока.

2. Исследовать влияние лигандов опиатных рецепторов на динамику висцеральных и неврологических функций и исход при разных видах шока.

3. Провести проверку «эндолоксоновой» гипотезы: проанализировать возможное участие параопиоидных пептидов семейства РаЯРв в саногенезе экстремальных состояний.

4. Изучить динамические режимы стресс-анальгезии, вызванной различными стрессорами.

5. Исследовать динамику психических и психофизиологических функций при разных видах повреждения или его угрозы.

6. Провести проверку трёхкомпонентной теории стресса и шока на математической модели.

Научная новизна. Впервые в рамках одной работы проведено систематическое исследование участия ЭОС в развитии принципиально различных по этиологии и различающихся по степени выраженности видов стресса и шока, что позволило выявить системные закономерности стадийной динамики этих процессов. Впервые показана эффективность блокады опиатных рецепторов при электроболевом, болевом, экзотоксиновом и випериновом шоке. В работе впервые показана зависимость эффектов блокады опиатных рецепторов при разных видах шока от доз и сроков введения опиатных антагонистов. Впервые продемонстрирована значимость паравентрикулярных отделов гипоталамуса для реализации эффектов опиоидных пептидов при шоке. Выявлена взаимосвязь динамики опиоидных пептидов и их прекурзоров в мозгу и крови при разных видах шока. Обнаружен противошоковый эффект пептидов семейства БаШ^ и исследованы его возможные механизмы. Выявлена независимость стресс-анальгезии от вида стрессоров и пороговый характер вовлечения ЭОС. Показан вклад ЭОС в изменения психических и психофизиологических функций при стрессе различной этиологии. Сформулирована и проверена на математической модели трёхкомпонентная теория стресса и шока, основанная на динамическом взаимодействии трёх стресс-реактивных систем: САС, ГГАС и ЭОС.

Теоретическая и практическая значимость. Работа вносит вклад в разработку биологической концепции системных механизмов экстремальных состояний. Показана общность базовых механизмов стресса и шока и характер вовлечения в них ЭОС. Благодаря исследованию динамики висцеральных, неврологических и психических функций при экстремальных состояниях выявлены общие механизмы стадийности этих процессов, обусловленные общ-

ностью изменений активности базовых регуляторных систем: САС, ГГАС и ЭОС.

Практическая значимость работы определяется, прежде всего, разработанными и защищёнными патентами способами противошоковой терапии, основанными на коррекции функций ЭОС. Обоснованы дозы и сроки применения опиатных антагонистов при шоке. Предложен и запатентован способ экспериментального моделирования отёка лёгких с помощью параопиоидных пептидов. Разработанная математическая модель шока и стресса является основой для создания симулятора экстремальных состояний, обеспечивающего диагностику, мониторирование и прогнозирование экстремальных состояний.

Положения, выносимые на защиту:

1. Закономерно сходные изменения содержания эндогенных опиоидов в мозгу и плазме крови животных при экзотоксиновом. випериновом и геморрагическом шоке указывают на стадийную гиперактивацию ЭОС в ответ на повреждающее воздействие.

2. Блокада опиатных рецепторов на торпидных фазах злектроболевого, электрического, геморрагического, экзотоксинового и виперинового шока и разрушение паравентрикулярной области гипоталамуса при электроболевом шоке существенно улучшает висцеральные и неврологические функции и увеличивает продолжительность жизни и выживаемость животных. Опиат-ные антагонисты, вводимые на эректильной и терминальной фазах, также как и опиатные агонисты, ухудшают состояние животных.

3. Параопиоидные пептиды семейства БаКРв проявляют реанимирующее действие при гипобарической гипоксии и острой геморрагии, когда блокада опиатных рецепторов неэффективна. Эффект БаИРэ реализуется через адренергические механизмы, что может свидетельствовать об участии параопиоидных пептидов в саногенезе экстремальных состояний.

4. Независимо от характера стрессора (использование принципиально разных по химизму и механизмам действия зоотоксинов в низких дозах), развивающаяся стресс-анальгезия имеет двухфазную динамику, устраняемую опиатными блокаторами.

5. Особенности динамики психологических, психофизических и психофизиологических показателей при утомлении у программистов, на стадии истощения при экзаменационном стрессе у студентов, при посттравматическом стрессовом синдроме у ветеранов локальных военных конфликтов и у лиц, страдающих опиатной наркотической зависимостью, свидетельствует о ведущей роли ЭОС в развитии гипобиотического состояния при стрессе.

активность САС предопределяет развитие кратковременной начальной гиперактивации функций, ГГАС формирует относительно устойчивую активацию на стадии резистентности (в первичной торпидной фазе), а ЭОС обеспечивает гипобиотическую минимизацию функций на завершающих этапах стресса и шока.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на III Международном симпозиуме по апитерапии (Бухарест, Румыния, 1979); Всесоюзной конференции «Физиология вегетативной нервной системы» (Куйбышев, 1979); XI Всероссийской конференции по физиологии и патологии кортйко-висцеральных взаимоотношений, посвященной 50-летию отдела физиологии висцеральных систем им. академика К.М.Быкова (Ленинград, 1981); V Всесоюзной герпетологической конференции (Ленинград, 1981); VI Всесоюзной конференции по экологической физиологии «Общие проблемы экологической физиологии» (Сыктывкар. - 1982); V Всесоюзной конференции по физиологии вегетативной нервной системы, посвященной 100-летию со дня рождения академика Л.А.Орбели (Ереван, 1982); XV съезде Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Кишинев, 1987); Всесоюзной конференции «Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем, посвященной 90-летию со дня рождения академика В.Н.Черниговского» (Ленинград, 1987); Международном симпозиуме «Центральная нервная система и постреанимационная патология организма» (Москва, 1989); I Всесоюзной токсинологической конференции «Проблемы теоретической и прикладной токсинологии» (Ашхабад, 1991); Научной конференции, посвященной 150-летию кафедры физиологии человека и животных Киевского университета им. Т.Шевченко (Киев, Украина, 1992); III Международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар, 1993); 33-м Интернациональном апикультуральном конгрессе «Apimondia» (Пекин, Китай, 1903); Российской научной конференции «Антигипоксанты и актопротекторы» (Санкт-Петербург, 1994); X Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов «Анестезия и интенсивная терапия при травме, гипоксия, эндотоксемия и методы йх коррекции» (Нижний Новгород, 1995); 34-м Интернациональном апикультуральном конгрессе «Apimondia» (Лозанна, Швейцария, 1995); Vil Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995); I конференции герпетологов Поволжья (Тольятти, 1995); II съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997);. IV Международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии «Сравнительная электрокардиология - 97» (Сыктывкар, 1997); VI Российском съезде травматологов и ортопедов (Нижний Новгород, 1997); Всероссийской конференций с международным участием, посвященной 150-летйю со дня рождения академика Ивана Петровича Павлова (Санкт-Петербург, 1999); III Международном симпозиуме «Физиологические механизмы природных адаптаций» (Иваново, 1999); Международной конференции «Комбустиология на рубеже веков» (Москва, 2000); Международной

конференции «Современные проблемы физиологии и биохимии водных организмов» (Петрозаводск, 2004); Научной сессии МИФИ-2005: VII Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика-2005» (Москва, 2005); I Съезде физиологов СНГ (Пицунда, 2005); 14-й Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 2005); Научной сессии МИФИ-2006: VIII Всероссийской научно-технической конференции «Нейро-информатика-2006» (Москва, 2006); II Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине" (Троицк, 2006); Научной сессии МИФИ-2007: IX Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформа-тика-2007» (Москва, 2007); XX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); Международном симпозиуме "Пространство проблем биофотоники (ТРВ-2007)" (Нижний Новгород - Москва, 2007); Научной сессии МИФИ-2008: X Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика-2008» (Москва, 2008); III Международной конференции по когнитивной науке (Москва, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2008); II съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Молдова, Кишинэу, 2008); V Всероссийской конференции-школы по физиологии слуха и речи (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской конференции, посвященной 125-летию со дня рождения академика JI.A. Орбели «Научное наследие академика Л.А.Орбели. Структурные и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2008); Научной сессии МИФИ-2009: XI Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика-2009» (Москва, 2009); Всероссийской конференции «Нелинейная динамика в когнитивных исследованиях» (Нижний Новгород, 2009); XV Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 2009); Седьмой Национальной конференции «Рентгеновское, Синхротронное излучение, Нейтроны и Электроны для исследования наносистем и материалов: Нано-Био-Инфо-Когнитивные технологии» (РСНЭ - НБИК 2009) (Москва, 2009); Научной сессии НИЯУ МИФИ-2010 «Актуальные вопросы нейробиологии, нейроинформатики и когнитивных исследований» (Москва, 2010); IV Международной конференции по когнитивной науке (Томск, 2010); XV Всемирном конгрессе по психофизиологии (Будапешт, Венгрия, 2010); XXI съезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Калуга, 2010), и др.

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 128 работах, в числе которых 32 - в изданиях, рекомендованных ВАК, и 27 - в рецензируемых сборниках трудов и журналах. Получено 1 авторское свидетельство СССР и 3 патента РФ (в соавторстве).

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и списка цитируемой литературы, включающего 1105 источников. Общий объём работы - 390 стр., включая 60 рисунков и 85 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были проведены на 7 видах животных, для каждой конкретной серии опытов объекты выбирались в соответствии с задачами. В опытах участвовали: дафнии (312 особей), травяные лягушки (18), мыши (1046), крысы (1197), кролики (62), кошки (11), павианы гамадрилы (27). Кроме того, одним из объектов исследования были люди, добровольно дававшие информированное согласие на обследование (студенты, программисты, ветераны локальных военных конфликтов, наркоманы - всего 644 человека).

В каждой конкретной серии экспериментов использовались методы, адекватные локальным задачам исследования.

Электрофизиологические методы. Регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и событийно-связанных потенциалов (ССП) в ответ на электрокожное раздражение и световую и звуковую стимуляцию осуществлялась у животных при моно- и биполярном отведении с 8, 12 и 16 стальных игольчатых макроэлектродов (с индифферентным электродом, расположенном в лобной кости), предварительно (не менее чем за 1 сутки до опыта) имплантированных в кости черепа, и зафиксированных на поверхности черепа с помощью норакрила. Сигнал с электродов подавался на электроэнцефалографы Galileo или Bioscript, а с них - на один из каналов чернильнопишущего регистратора Н338-4П и на один из каналов стереофонического магнитофона "Тембр-2" или 16-канального магнитографа (после предварительной частотно-импульсной модуляции). В ходе экспериментов осуществлялся автоматический спектральный анализ ЭЭГ с помощью анализатора спектра низких частот "С4-54" в реальном масштабе времени за эпоху усреднения 10 с, в диапазоне частот 0,5-20,0 Гц при полосе анализа 0,1 Гц, с последующим усреднением амплитуд спектральных составляющих в интервалах частот 0,5-3,5, 3,58,0, 8,0-13,0, 13,0-20,0 Гц. Спектральному анализу подвергалась также ЭЭГ, предварительно записанная на ленту магнитографа. Для спектрального анализа предварительно записанных эпизодов ЭЭГ использовалась анализирующая установка, включающая: анализатор спектра вычислительный "СК4-72/2" (состоящий, в свою очередь, из анализатора спектра "С4-73", блока измерительного "Я4С-76" и интегратора многоканального "Я4С-78"), осциллограф универсальный запоминающий "С8-13", анализатор спектра "С4-54", два осциллографа "С1-55", вольтметр цифровой "Щ13-12" и электростимулятор "ЭСЛ-1". Установка использовалась для экспресс-анализа и последующей обработки энцефалограмм. Вызванные потенциалы сенсомоторной области коры фотографировались с экрана осциллографа Disa методом суперпозиции по 5 предъявлениям.

Изучение изменений вегетативных и неврологических параметров, а также уровня выживаемости животных производилось стандартными методами.

У животных в ходе экспериментов регистрировались следующие показатели: выраженность роговичного рефлекса, ЭКГ (в I и II стандартных отведениях), артериальное давление (прямым способом), параметры внешнего дыхания, реоэнцефалограмма (РЭГ), температура тела, продолжительность жизни животных.

Регистрация ЭКГ у животных производилась с игольчатых стальных электродов, введённых подкожно в конечности животных. Запись кардиограммы проводили на ленте энцефалографа ЭЭГ-4 или же с помощью чернильнопи-шущего регистратора "Н338-4П". В последнем случае в качестве предусили-теля использовался двухканальный полианализатор с цифровой индикацией "ПАЗ-01". В экспериментах с участием добровольцев запись ЭКГ в трёх стандартных отведениях осуществлялась с помощью программно-аппаратных комплексов ЭЭГА-21/26 «Энцефалан-131-03» или Нейрософт «ВНС Микро». Для оценки типа вегетативной регуляции использовался метод кардиоинтер-валографии (КИГ). Расчёт параметров частотной компоненты спектра R-R интервалов проводился в соответствии со стандартами Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. Для анализа использовались следующие спектральные интервалы частот: HF (High Frequency) - 0,15-0,40 Гц; LF (Low Frequency) -0,04-0,15 Гц; VLF (Very Low Frequency) - 0,003-0,04 Гц. Вычислялся коэффициент симпатико-парасимпатического баланса LF/HF.

Запись отдельных параметров внешнего дыхания осуществлялась с помощью заполненной угольным порошком резиновой манжетки, которой обвязывалась грудная клетка животного. Изменения степени натяжения трубки вызывали колебания сопротивления заполнявшего её порошка, эти колебания подавались на один из каналов реографа РГ4-01, в мостовую схему которого манжетка включалась в качестве переменного резистора. В результате на одном из каналов регистратора отмечались характерные дыхательные волны, отражавшие частоту и глубину дыхания животного. РЭГ регистрировалась стандартным способом с помощью реографа РГ4-01.

Определение артериального давления осуществлялось, в зависимости от серий экспериментов, или ртутным манометром, или же с помощью электроманометров В aro war или RFT. Запись артериального давления в двух последних случаях производилась на ленте регистратора без дополнительного усиления. Полиэтиленовый катетер для регистрации артериального давления вживлялся наркотизированным животным в следующие артерии: кроликам и кошкам - в бедренную, крысам и павианам гамадрилам — в хвостовую или правую сонную. Катетер перед установкой заполнялся физиологическим раствором с незначительным количеством раствора гепарина.

Температура тела животных регистрировалась с помощью медицинского электротермометра "ТПЭМ-1" посредством ректального датчика. Роговичный рефлекс у ненаркотизированных животных оценивался с помощью волоско-вой касалки.

Радиоиммунологические методы анализа. Для радиоиммунологического определения изменений уровня ß-эндорфина в тканях мозга и в плазме крови у крыс и павианов гамадрилов использовался стандартный коммерческий набор реагентов фирмы Immuno Nuclear Corporation (INC), предназначенный для стандартного тестирования данного пептида [Ткачёва и др., 1983]. Набор представляет собой классическую радиоиммунологическую систему с добавлением полиэтиленгликоля к вторичной антисыворотке для лучшего осаждения связанного антителом меченого пептида. Чувствительность теста составляет 10,0 нг/л (по данным инструкции набора).

Определение опиоидной иммунореактивности осуществлялось, в основном, квалифицированными специалистами лаборатории радиоизотопной диагностики Нижегородской областной больницы им. H.A. Семашко и Всесоюзного центра психического здоровья (Москва). Подсчёт радиоактивности в пробах производился на автономном гамма-счётчике фирмы Alwar (Швеция). Параллельно аналогичным образом проводилось радиоиммунологическое определение уровня АКТГ и бета-липотропина. В ряде случаев также проводили радиоиммунологическое определение суммарного содержания ß-эндорфиноподобной / ß-липотропиноподобной иммунореактивности с помощью стандартного набора фирмы «Seragen» (США).

Поведенческие тесты. Определение общей двигательной активности (ОДА) животных производилось в специальной камере для поведенческого тестирования размером 800x400x400 мм, выполненной из органического стекла. К подвижному полу камеры жестко фиксировался медицинский пьезоэлектрический акселерометр ПАМ-I (производства ИПФ РАН). Механические колебания, преобразованные пьезоакселерометром в электрический сигнал, подавались непосредственно на вход четырёхканального чернильнопи-шущего электроэнцефалографа ЭЭГ-4.

Определение уровня ноцицептивной чувствительности животных производилось с помощью поведенческих и электрофизиологических методик. В качестве ноцицептивных раздражителей использовались следующие стандартные стимулы: термическое световое раздражение корня хвоста (tail-flick test) [D'Amour, Smith, 1941] и кожи спины, термическое "контактное" раздражение лап (hot-plate test) [O'Callaghan, Holtzman, 1975], электрическое-раздражение корня хвоста, электрокожное раздражение (ЭКР).

Ноцицептивные стимулы использовались для оценки латентных периодов защитных поведенческих реакций животных, характеризующих временные пороги их болевой чувствительности. Параметры стимуляции подбирались в различных сериях экспериментов с целью минимизации наносимого повреждения. Электрокожное раздражение, так же как и электростимуляция корня хвоста, наносилось от стимулятора ЭСТ-14 через его изолирующую приставку (производства ЭПМ ИЭМ, Ленинград). Параметры стимуляции в каждом конкретном случае подбирались индивидуально с тем расчётом, чтобы в условиях свободного передвижения нанесение раздражения вызывало у живот-

ных аверсивную реакцию (попытку к бегству). Стимулы представляли собой одиночные (1 удар в 3-4 с) прямоугольные импульсы тока силой 3-7 мА и длительностью 1-2 мс, или же пачки импульсов длительностью 1 мс с частотой 50 Гц, силой тока 5 мА и длительностью пачки 1 с. Для дифференцировки угнетения ноцицептивной чувствительности от общей гипосенсории и в экспериментах с выработкой условных рефлексов нами использовалась световая и звуковая стимуляция животных (вспышки света мощностью 0,5 Дж подавались с расстояния 200 мм от глаза животного, а звуковой сигнал частотой 1000 Гц и амплитудой 60 дБ - через динамик) с помощью фотофоностимуля-тора Боппеск!.

Психофизические методы. Для количественной оценки первичных когнитивных функций у испытуемых нами использовались компьютерные методы латерометрии и кампиметрии [Полевая, 2008, 2009]. Компьютерная кампи-метрия обеспечивает измерение порогов цветоразличения в виртуальном цветовом пространстве. Компьютерная латерометрия обеспечивает измерение дифференциальных порогов пространственного слуха при латерализации ди-хотического стимула.

Методы психологического тестирования. В экспериментах с участием добровольцев в качестве вспомогательных средств использовались стандартные психологические опросники (тест для определения уровня ситуативной и личностной тревожности Спилбергера-Ханина, САН - «Самочувствие-Активность-Настроение», СОС [Орлов, 2008], ОТС - Опросник Травматического Стресса [Котенёв, 1997]) и цветовой тест Люшера.

Методы фармако-физиологического анализа. Для реализации стандартной процедуры фармако-физиологического анализа [Гацура, Саратиков, 1977] использовались различные фармакологические агенты с определённым механизмом действия. Прежде всего, это средства, прицельно влияющие на характер синаптической передачи: агонисты и антагонисты соответствующих рецепторов, деплеторы, энзимные ингибиторы, ингибиторы обратного захвата медиаторов и т.д.

В частности, для тестирования катехоламинергических механизмов применялись: агонисты преимущественно Р-адренорецепторов адреналин и а-адренорецепторов норадреналин, неизбирательный блокатор а-адреноре-цепторов преимущественно периферического действия дигидроэрготамин, агонист преимущественно центральных а2-адренорецепторов клофелин, неселективный антагонист Р-адренорецепторов пропранолол (обзидан), блокатор центральных и периферических адренорецепторов и дофаминовых рецепторов аминазин, деплетор катехоламинов резерпин, блокатор дофаминовых рецепторов галоперидол. Использовались ганглиоблокаторы пентамин и бен-зогексоний; т-холинолитик атропин; антагонисты ГАМК-рецепторов бику-кулин, баклофен и пикротоксин; противогистаминные средства димедрол, пипольфен, и т.д.

Для анализа оииоидных механизмов применялись: опиатные агонисты морфина гидрохлорид и фентанил, опиатные антагонисты налоксон (налок-сона гидрохлорид; «Наркан», Эндо Дюпон, США) и налтрексон, частичный опиатный антагонист налорфин. Кроме того, использовались следующие опиоидные и параопиоидные пептиды, синтезированные в КНЦ РАМН: пен-тапептиды YGGFM (мет-энкефалин) и YGGFL (лей-энкефалин), тетрапепти-ды FMRFaMUfl и YMRFaMim, дипептиды RFaMiifl и ИРгидрохлорид, гептапеп-тид YGGFMRFaMiw (Argб-Phe7-мeт-энкeфaлинaмид, возможный предшественник FMRFa), гексапептид YdAGFLRx2CH3COOH (даларгин, d-Ana2-Apr6-лей-энкефалин). В ряде серий экспериментов применялись рилизинг-гормоны кортиколиберин ("CRH") и тиролиберин ("TRH"), а также пептидный препарат семакс ("ACTH4.7"-PGP).

Кроме того, часть обследованных добровольцев по медицинским показаниям принимала психотропные препараты нескольких фармакологичеких групп: нейролептики (азалептин, аминазин, галоперидол, рисполепт, серок-вель, солиан, сонапакс, сульпирид, трифтазин, труксал, хлорпротиксен), транквилизаторы (бензонал, феназепам, нозепам), антидепрессанты (амит-риптилин, анафранил, коаксил, мелипрамин, продеп, стимултон, феварин, флуоксетин, ципралекс) и антиконвульсанты (глюферал, карбомозепин, кло-назепам, паглюферал, циклодол). Принимавшие участие в обследовании лица, страдающие наркотической зависимостью, употребляли наркотические анальгетики: морфина гидрохлорид, героин и фентанил.

В качестве дозируемых стрессоров с принцпиально разными химическим строением и мишенями в организме [Каменская, 1982] были использованы зоотоксины различных систематических групп. Лиофилизированные яды среднеазиатской и формозской (тайваньской) кобры, гюрзы, эфы и обыкновенной гадюки были получены из змеепитомника Ташкентского института зоологии и паразитологии АН Узбекистана. Яды зелёной жабы и пятнистой саламандры были получены во время экспедиций путём механической стимуляции кожных желёз. Пчелиный яд был получен методом электрической стимуляции пчёл с помощью аппарата НИИХ-5, сконструированного в ННГУ. Мазь, изготовленная на основе пчелиного яда (условное название "Унгапивен") была предоставлена Рижским медицинским институтом. Содержание пчелиного яда в ней составляло (в трёх различных вариантах) соответственно 0,06%, 0,015% и 0,1%; в качестве основы использовался полиэти-леноксид. При моделировании виперинового шока дополнительно применялась противозмеиная сыворотка "Антигюрза" (серия 30 контр. № 3753) Ташкентского научно-исследовательского института вакцин и сывороток. Определение токсичности (в частности, ЛД50) использованных в экспериментах ядов не входило в цели нашего исследования и производилось на предварительных стадиях исследования общепринятым методом пробит-анализа по Личфилду-Уилкоксону.

В качестве вспомогательных средств использовались: уретан, хлоралоза, натрия пентобарбитал, эфир, гепарин, стерилизованный изотонический раствор хлорида натрия и т.д. Все растворы соответствующих концентраций готовились на стандартном изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед введением. Введение веществ осуществлялось или в мозговые желудочки, или внутрибрюшинно, или в краевую вену уха, или же через предварительно имплантированные катетеры - в бедренную, хвостовую или внутреннюю ярёмную вену животных. Все области, подвергавшиеся оперативному вмешательству или введению электродов, предварительно анестезировались 2-процентным раствором новокаина.

Биохимические методы. В работе проводилось определение концентрации глюкозы в плазме крови крыс гексокиназным методом на биохимическом анализаторе «Express plus (V-560)» (Ciba-Corning, Англия).

Методы обработки экспериментальных данных. При обработке полученных данных использовались стандартные параметрические и непараметрические методы спектрального, корреляционного и дисперсионного анализов (t-критерий Стьюдента, d-критерий Фишера, критерий Уилкоксона-Манна-Уитни, линейные, частные и сводные коэффициенты корреляции и т.д.). Использовались ресурсы Microsoft Excel, «Статистика» - версия 6.1, программ «Стадия» и «Академия».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменения уровня опиоидных пептидов в организме животных при различных повреждающих воздействиях. Опираясь на предположение, что эндогенные опиоидные пептиды вовлекаются во многие физиологические процессы, в том числе в формирование ответной реакции организма на стрессовые воздействия, в первой серии экспериментов, проведённой в институте экспериментальной патологии и терапии АМН СССР в Сухуми, мы определяли уровень ß-эндорфиноподобной иммунореактивности (ß-ЭПИР) в плазме крови у павианов гамадрилов и изучали ее изменения в ряде экспериментальных контекстов. Эксперименты были выполнены на 6 павианах гамадрилах (Papio hamadryas) массой 5,5-8,5 кг. Электрическую стимуляцию (ЭС) гипо-таламических структур осуществляли монополярными прямоугольными импульсами длительностью 10 мс, частотой 50 Гц и силой тока 4-5 мкА. Геморрагический шок моделировали кровопусканием из плечевой вены у животных, находящихся в состоянии наркотического сна (хлоралоза, 80 мг/кг, внутривенно).

Фоновый уровень ß-ЭПИР в плазме крови у павианов гамадрилов, находившихся в состоянии спокойного бодрствования, составил 8,0±1,0 фмоль/мл. Суммарный уровень ß-ЭПИР и ß-ЛПИР составил 134±24 пг/мл. Вычислительный уровень ß-ЛПИР составил 9,0±1,0 фмоль/мл (рис. 1-IA). У 2 животных кровь забирали 3-кратно на протяжении 7 суток. Фоновый уровень ß-

ЭПИР и вычисленный уровень (3-ЛПИР оставались стабильными на протяжении всего времени эксперимента (рис. 1-1Б).

Рис. 1. Сравнительная динамика ß-эндорфиноподобной иммунореактивности (ß-ЭПИР) и ß-липотропиноподобной иммунореактивности (ß-ЛПИР) в плазме крови павианов гамадрилов в норме (IA), в среднем по трём замерам в течение недели (1Б), при электростимуляции паравентрикулярно-перифорникальной (IB) и мамил-лярной (1Г) областей гипоталамуса, а также при геморрагическом шоке (II); ß-ЭПИР в ткани мозга и плазме крови крыс при экзотоксиновом шоке (III); а также ß-ЭПИР и АКТГ в плазме крови крыс при випериновом шоке (IV). Звёздочками обозначены достоверные отличия показателей от фонового уровня (при р < 0,05).

У 2 животных после установления фонового уровня ß-ЭПИР кровь брали на фоне электростимуляции (через 30 секунд после ее начала) паравентрику-лярно-перифорникальной области медиального гипоталамуса, которая участвует в обеспечении вегетативного компонента эмоциональных реакций. Электростимуляция данной области сопровождалась выраженным беспокойством животных, повышением среднего артериального давления - АД (со 100 до 190 мм рт. ст.), тахикардией и тахипноэ, что позволило предположить стрессогенный характер этого воздействия. Уровень ß-ЭПИР в плазме крови возрастал на 189%, одновременно наблюдалось небольшое увеличение суммарного содержания ß-ЭПИР и ß-ЛПИР. Уровень вычисленной ß-ЛПИР, соответственно, снижался (рис. 1-IB). У 2 животных кровь брали на фоне электростимуляции мамиллярной области гипоталамуса. У них также имели место, хотя и менее выраженные, сдвиги вегетативных показателей: гипертен-

зия (повышение АД от 98 до 150 мм рт. ст.), тахипноэ, тахикардия. В этих случаях отмечалось недостоверное возрастание уровня Р-ЭПИР, некоторое увеличение суммарного содержания Р-ЭПИР и р-ЛПИР, вычисленные значения содержания Р-ЛПИР незначительно снижались (рис. 1-1Г).

Определение уровня Р-ЭПИР в тканях мозга и плазме крови крыс при отравлении их двойной полулетальной дозой яда кобры позволило выявить сходную, в целом, динамику этого показателя в крови и мозгу в процессе развития шока (рис. 1-III). Вслед за начальным повышением уровня Р-ЭПИР уже к десятой минуте после введения яда наблюдалось существенное снижение этого показателя, отмечавшееся вплоть до тридцатой минуты после инъекции. При дальнейшем развитии интоксикации концентрация Р-ЭПИР в тканях переднего мозга резко возрастала, достигая к шестидесятой минуте опыта значений, многократно превышающих фоновые показатели.

Характерно, что налицо не только однонаправленность изменения содержания эндопиоидов в мозгу и плазме крови крыс, но и некоторое запаздывание по времени колебаний уровня пептидов в плазме крови по сравнению с их тканевым содержанием в мозгу. Кроме того, исследование изменений содержания Р-ЭПИР в тканях переднего мозга и плазме крови крыс в процессе развития интоксикации ядом кобры позволило выявить двухфазный характер изменений этого показателя, свидетельствующий о существенных колебаниях опиоидной активности, что может быть связано как с изменением интенсивности процессинга эндогенных опиоидных пептидов, так и с модификацией связывания опиоидов с опиатными рецепторами.

При введении двойной полулетальной дозы яда гюрзы уже на начальном этапе виперинового шока наблюдалось значительное повышение концентрации Р-ЭПИР в крови, после чего её значения относительно стабильно удерживались на этом уровне на протяжении всего периода развития интоксикации (рис. 1-IV). Аналогичным образом изменялся и уровень АКТГ в крови, причём увеличение его концентрации было значительно большим.

Сходство характера колебаний уровня p-эндорфина и АКТГ, очевидно, указывает на общность механизмов, обеспечивающих их проявления. Это вполне объяснимо, так как в экстремальных состояниях оба пептида могут протеолитически выщепляться из общего гипофизарного прекурзора.

В целом, результаты радиоиммунологического анализа подтверждают исходную гипотезу о существенной роли ЭОС в развитии экстремальных состояний. В связи с этим экспериментальная проверка эффективности использования полных или частичных опиатных антагонистов для купирования чрезмерной активности ЭОС при шоке различной этиологии представлялась весьма важной и перспективной.

Исследование эффектов опиатных антагонистов и разрушения опио-ид-продуцнрующих областей гипоталамуса при электроболевом и электрическом шоке. В первой группе экспериментов исследовалось влияние

налорфина и налоксона на течение электроболевого шока у кроликов. Работа была проведена на 34 бодрствующих кроликах, у которых по стандартным методикам регистрировали электроэнцефалограмму (ЭЭГ) сенсомоторной области коры головного мозга (оценивались базовые частоты высоко- и низкоамплитудной составляющих), ЭКГ во II стандартном отведении (в частности, оценка частоты сердечных сокращений - ЧСС), частоту дыхательных движений (ЧДД), артериальное давление (АД), ректальную температуру (РТ), роговичный рефлекс (РР). Электроболевой шок вызывали путем электрической стимуляции седалищного нерва. Длительность стимуляции составляла 15 мин. Все вещества вводились внутривенно (в среднем - на 65-й минуте развития шока).

В контрольных опытах сразу после шокогенного воздействия наблюдалось углубляющееся ухудшение зарегистрированных показателей, причём введение 2,0 мл физиологического раствора не влияло на эту динамику (табл. 1).

Наряду с прогрессирующими арефлексией, гипотензией и гипотермией, необходимо отметить резкие нарушения сердечной деятельности (появление множественных аритмий, подъём интервала Б - Т над изолинией, и др.) и дыхания (в терминальной фазе - по типу Чейн-Стоксова). Введение опиатного агониста морфина не только не улучшало состояние животных, но даже приводило к ускорению наступления летального исхода (в среднем 132,9 мин. против 163,9). Инъекции опиатного агонист/антагониста налорфина или антагониста налоксона вызывали статистически значимые позитивные изменения физиологических показателей и приводили к 100%-ной выживаемости кроликов. Характерно, что введение налоксона (0,1 мг/кг) резерпинизированным животным (2,5 мг/кг; п=4) существенно не влияло на вызванную данным де-плетором катехоламинов гипотензию.

Таким образом, результаты этой группы экспериментов свидетельствуют о корригирующем эффекте введения опиатных блокаторов налорфина и налоксона на фазе торпидности электроболевого шока у кроликов, что указывает на существенный вклад ЭОС в развитие вегетативных и неврологических нарушений при шоке.

В следующей группе экспериментов изучалось влияние электролитического разрушения паравентрикулярных и медиобазальных отделов гипоталамуса на течение электроболевого шока у кроликов. Паравентрикулярные отделы гипоталамуса содержат относительно высокие концентрации энкефали-нов, и данная область участвует в регуляции функций гипофиза, вырабатывающего опиоидные пептиды. В медиобазальных отделах гипоталамуса показано наличие скоплений р-эндорфинергических клеток.

Таблица 1. Влияние внутривенного введения налорфина и налоксона на физиологические показатели кроликов при электроболевом шоке (М±т).

Вариант опыта Время относительно шокогенного воздействия, мин. Регистрируемые показатели

ЭЭГ: базовая частота высокоамплитудной и низкоамплитудной составляющих (Гц) ЧСС, удУмин., (характер сердечного ритма) ЧДД, дв./мин., (характер внешнего дыхания) АД, мм рт. ст.: систолическое и диастолическое РТ, градусы С РР: ж - живой, о - ослабленный, нет - отсутствует

Контроль: введение физ.раство-ра на 65 мин. после шокогенно-го воздействия (п=7) До 3.1+0.3 9,8±0,8 272,2± 14,9 47,5±2,5 104,0+11,7 77,7+7,3 38,3+0,1 ж

60 1,5±0,2 10,0±0,9 282,2± 18,1 77,5±7,5 72,5+11.1 61,3+8,3 37,1+0,3 нет

90 1.5±0.2 9,8±1,0 256,3± 22,5 (аритмии) 52,5±12,4 (Чейн-Стоксово) 70.3±9.6 59,7±8,7 36,8±0,2 нет

150 Среднее время гибели всех животных: 1бЗ,9±28,1 мин.

Введение налорфина (0,4 мг/кг) на 65 мин. после шокогенного воздействия (п=14) До 3.2±0.3 10,0±1,1 275,3±17,1 47,9±3 ,2 106.5+12,5 78,1+10,1 38,1+0,2 ж

60 1,4±0.3 9,6±1,1 281,2+19,4 80,1±1 1,6 71.3+9,4 59,1 ±9,0 36,9±0,3 нет

90 1,9±0.6 17,0±1,9* 277,8±16,4* 101,4+ 12,9* 90,2±8.9* 68,3+7,4* 37,3±0,3 * о

150 2.9±0.5* 12,1±1,5* 274,2±19,7* 52,3+4 ,7* 99.8+12.7* 70,5±9,3* 37,9±0,4 * ж

Все животные данной серии выжили (6 часов наблюдения)

Введение налоксона (0,1 мг/кг) на 65 мин. после шокогенного воздействия (п=4) До 3.0±0.4 10,3+1,7 270,5+18,8 44,6±5 ,9 101.3+18.1 73,9±16,4 38,4±0,2 ж

60 1,2±0.3 9,7±1,4 283,5±21,7 83,0+1 5,5 69,7±12,9 55,3+13,3 36,6±0,3 нет

90 2.1+0.8* 16,1±2,2* 275,9±18,3* 111,3+ 19,7* 98.7±15,7* 71,5+14,4* 37,4±0,6 * о

150 3.0±0.9* 11,0±1,7* 273,1±20,8* 56,6±9 ,2* 99.6+19.6* 74,6+18,2* 38,0±0,7 * ж

Все животные данной серии выжили (б часов наблюдения)

Примечание: * — достоверные отличия от показателей контрольных животных на тех же временных отрезках (при р<0,05).

Эксперименты были выполнены на 15 беспородных кроликах обоего пола массой 2,2-2,8 кг. У животных регистрировали артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и частоту дыхательных движений (ЧДД). Шоковое состояние вызывали электрической стимуляцией седалищного нерва, которую проводили непрерывно до того момента, когда АД после начального подъема снижалось до исходных значений. Разрушение гипота-ламических структур в соответствии со стереотаксическими координатами осуществляли анодическим током 1,2-2,0 мА в течение 40 с. После окончания опытов мозг извлекали и после фиксации в формалине проводили гистологический контроль локализации и объема разрушения.

Непосредственно после выключения шокогенной стимуляции имело место значительное снижение АД и одновременно происходило некоторое возрастание ЧСС и ЧДД (табл. 2). После небольшого транзиторного повышения АД на 20-й минуте после окончания стимуляции отмечено дальнейшее снижение АД, ЧСС и ЧДД. К 50-й минуте после шокогенного воздействия падение АД приближалось к 50%. ЧСС и ЧДД оставались несколько повышенными. У 5 ложнооперированных животных (без разрушения гипоталамуса) к 65 минуте после шокогенного воздействия показатели АД, ЧСС и ЧДД существенно снижались (табл. 2). В среднем через 90,0±52,4 мин. после шокогенного воздействия все животные данной группы погибали.

У 10 кроликов на фоне значительного снижении АД (в среднем, на 65-й минуте после шокогенного воздействия) производили разрушение гипогала-мических структур. У 4 кроликов разрушения, как показали результаты гистологического контроля, были локализованы преимущественно в медиоба-зальных отделах гипоталамуса. У этих животных после разрушения наблюдалось дальнейшее неуклонное падение АД. ЧСС и ЧДД при этом практически не изменялись. Летальность в этой группе животных составляла 100%, смерть в среднем наступала через 84,1±52,4 мин. после шокогенного воздействия, что достоверно не отличалось от контроля.

У остальных 6 животных разрушения были локализованы преимущественно в паравентрикулярных отделах гипоталамуса. Непосредственно после разрушения у этих животных наблюдалось незначительное повышение АД по сравнению с его уровнем перед разрушением (табл. 2). ЧСС немного снижалась, а ЧДД практически не изменялась.

Через 10 мин. после разрушения АД становилось на 10% выше, чем до разрушения, что достоверно отличалось от значений АД у ложнооперированных животных и у животных с разрушением медиобазальных отделов гипоталамуса в данный период времени (табл. 2).

В дальнейшем 3 животных данной группы погибли в среднем через 80,2±26,5 мин. Из них у 2 животных дорсомедиальный гипоталамус был разрушен лишь с одной стороны, и имелось двустороннее разрушение медиальных отделов латеральной гипоталамической области и прилежащих отделов; у одного животного оказались разрушенными латеральные отделы

Таблица 2. Изменения АД, ЧСС и ЧДД у кроликов после нанесения шокогенного воздействия и разрушения различных отделов гипоталамуса (Mim).

Условия опыта Ложнооперированные животные (контроль) Животные с разрушением ме-диобазапьных отделов гипоталамуса Животные с разрушением па-равентрикулярных отделов гипоталамуса

АД, мм рт.ст. ЧСС в мин. ЧДД в мин. АД, мм рт.ст. ЧСС в мин. ЧДД в мин. АД, мм рт.ст. ЧСС в мин. ЧДД в мин.

Фон 81.4±8.9 71,0+11,5 264,6 ±23,7 80,8 ±36,1 83.8+10.8 69,5+7,7 276,8 ±25,5 66,5 ±18,5 80,7±15.6 67,8±12,6 257,7 ±33,2 87,0 ±34,4

После стимуляции 48.2+10.2 43,6±9,9 286,4 ±28,4 99,0 +11,7 42.5+11.4 35,5+12,1 255,3 ±41,1 86,0 ±14,9 51,8+13.7 44,7+11,1 319,0 ±28,4 107,3 ±19,2

Перед разрушением 38.6+10.2 33,4±9,2 270,0 ±41,2 82,6 ±9,1 38.5+6.8 30,8±4,0 258,0 ±29,7 80,3 ±18,9 50,2+13.9 43,3±13,5 311,7 ±16,1 102,7 ±29,0

Сразу после разрушения (пр.) - - - 39,3±4,7 32,7±6,7 193,5 ±58,4 78,0 ±14,7 52,5+19.3 45,2±17,7 296,3 ±27,7* 104,7 ±12,3*

Через 10 мин. п.р. 30.8+10.7 219,5 ±71,6 60,5 +27,8 21,3±6,8 228,0 ±60,0 72,0 +10,0 55.0±18.4* 303,2 ±19,0* 106,4 ±23,0*

25,0+11,1 12,7+3,1 47,4±17,0*

Через 20 мин. п.р. - - - - - - 52,0±21,1 43,0±21,8 305,2 ±16,9 107,6 ±21,3

Примечание: * — достоверные отличия от показателей контрольных животных (при р<0,05).

дорсомедиального гипоталамуса. Оставшиеся 3 животных этой группы были под наблюдением на протяжении 3 ч. после разрушения, и перед эвтаназией АД составляло у них в среднем 68,7/60,7 мм рт. ст., ЧСС - 272,3 ударов в минуту, ЧДД - 84,3 в минуту. У всех этих животных имело место двустороннее разрушение паравентрикулярных структур гипоталамуса: дорсомедиальных, паравентрикулярных и, частично, вентромедиальных ядер.

Таким образом, как показали проведенные опыты, разрушение медиоба-зальных отделов гипоталамуса, содержащих ß-эндорфинергические клетки, не приводит к достоверным различиям в течении шока у животных этой группы и ложнооперированных животных. В то же время, даже частичное разрушение паравентрикулярных отделов гипоталамуса, содержащих значительные концентрации энкефалинов, приводит к улучшению вегетативных показателей у животных, а при полном разрушении - и к их выживанию в условиях развития болевого шока. Очевидно, что это может быть связано с изменением активности ЭОС.

Результаты, также указывающие на существенную роль ЭОС в развитии шока, были получены при исследовании зависимости выживаемости мышей (176 белых мышей самцов весом 21-25 г) от дозы вводимого препарата (на-лорфина и морфина), а также от времени введения препарата при электрошоке. Установлено, что блокада опиатных рецепторов налорфином (особенно, на фазе вторичной торпидности) приводит к выраженному противошоковому эффекту, обеспечивая увеличение выживаемости и продолжительности жизни выживших животных, тогда как введение опиатного антагониста морфина, в лучшем случае, не оказывает позитивного действия на выживаемость и продолжительность жизни животных.

Сравнительное исследование эффективности налоксопа и параопио-идных пептидов при геморрагическом и гнпокснческом шоке и клинической смерти. Исходя из результатов экспериментов, в которых подавление активности ЭОС улучшает состояние животных при электроболевом, электрическом и экзотоксиновом шоке,.мы предположили, что наличие позитивного эффекта налоксона при шоке, вызванном острой кровопотерей [Faden, Holaday, 1979], также связано с блокированием специфических опиатных рецепторов. Поэтому задачей данной группы экспериментов явилось сравнение эффектов налоксона, вводимого непосредственно после кровопускания (то есть в эректильной фазе геморрагического шока), в дозе 1,0 мг/кг, при которой практически полностью вытесняется из мест связывания в мозгу меченый налоксон, ранее введенный в насыщающих концентрациях, и в дозе 0,4 мг/кг.

В опытах на 52 крысах-самцах линии Вистар (массой 290-360 г), под нем-буталовым наркозом (60 мг/кг в/б) за 24 часа до эксперимента животным вживляли полиэтиленовые катетеры, заполненные раствором гепарина, в хвостовую артерию и внутреннюю яремную вену. Эксперименты проводили на бодрствующих животных, которых помещали в клетку, ограничивающую их подвижность. Регистрировали среднее артериальное давление (САД), ЧСС и

ЧДЦ. Через 30 минут после помещения животного в клетку, когда нормали-зовывались измеряемые параметры, осуществляли кровопускание из яремной вены путем забора крови в предварительно гепаринизированный шприц. Кровь забирали непрерывно до минимально возможного падения АД (40-50 мм рт. ст.), которое поддерживали на этом уровне в течение 20 мин. таким образом, чтобы суммарная кровопотеря составила 40% от объема циркулирующей крови. После этого вводили либо физиологический раствор, либо раствор налоксона в объеме, соответствующем в миллилитрах массе животного в граммах, деленной на 1000. Далее животных наблюдали в течение 2 часов и затем - 24 часа в обычной клетке.

Данные, характеризующие динамику САД и ЧДД, представлены в таблице 3. ЧСС животных всех 3 групп не претерпевала значимых специфических изменений, в связи с чем в дальнейшем этот показатель не обсуждается. Животным 1-й группы (п=18) после окончания кровопускания вводили физиологический раствор (контроль). У крыс 1-й группы кровопускание достигало 40%, что приводило к снижению САД на 57%, ЧДД практически не изменялась. После введения физ. раствора САД медленно повышалось, достигая максимума на 40-й минуте после окончания кровопускания. Затем наблюдалось его снижение, и к исходу 1-го часа после введения физ. раствора САД уже не отличалось от такового в постгеморрагическом периоде. ЧДД изменялась незначительно, но к 50-60-й минуте становилась достоверно ниже исходного. После кровопускания также отмечалось снижение пульсового давления, которое через 5 и 10 минут после введения физиологического раствора не отличалось от этого показателя до введения. Из 18 животных этой группы более 24 часов прожили 5 крыс (27,8%). Средняя продолжительность жизни погибших животных составила 43 минуты.

У животных 2-й группы (п=20) к моменту введения налоксона в дозе 0,4 мг/кг падение САД после взятия 40% крови составило 56%. ЧДД при этом изменялась незначительно. После введения раствора налоксона САД достоверно возрастало к 10-20-й минуте и в последующем постепенно снижалось. ЧДД неуклонно уменьшалась и к концу 1-го часа становилась значимо ниже ее постгеморрагической величины. Как и у крыс 1-й группы, наблюдалось снижение пульсового давления. Из 20 животных 2-й группы более 24 часов прожили 4 крысы. Средняя продолжительность жизни погибших животных составила 49 минут.

Животным 3-й группы (п=14) налоксон вводили в дозе 1,0 мг/кг. Кровопускание у них составило 41%, что приводило к падению АД на 55%. Непосредственно после введения налоксона АД существенно возрастало и было значимо выше, чем у крыс обеих предыдущих групп. Одновременно имело место незначительное возрастание ЧДД, однако частота дыхания уже к 20-й минуте не отличалась от ее постгеморрагического значения. В дальнейшем АД продолжало нарастать, достигая максимального подъема к 30-й минуте после введения, причем в этот период оно было достоверно выше, чем у крыс

2-й группы. Затем отмечалось постепенное снижение АД и к концу 1-го часа оно не отличалось от постгеморрагических значений. ЧДД постепенно снижалось, к концу 1-го часа - на 20%. Пульсовое давление после кровопускания снижалось вдвое. В ответ на введение налоксона оно увеличивалось до исходных значений. Из 14 животных данной группы более 24 часов прожили 5 крыс. Средняя продолжительность жизни погибших животных составила 100 минут, смертность в течение первых 2 часов после кровопускания в этой группе была значимо ниже, чем в предыдущих.

Таблица 3. Динамика САД и ЧДД при геморрагическом шоке у крыс на фоне введения различных доз налоксона (М±т).

Период исследования САД, мм рт. ст. ЧДД в 1 мни.

Введение физ. раствора Введение налоксона Введение физ. раствора Введение налоксона

0,4 мг/кг 1,0 мг/кг 0,4 мг/кг 1,0 мг/кг

До кровопускания 116,6±11,4 115,5±12,3 115,7+7,3 115,9+26,5 134,3±35,7 121,6+23,0

После кровопускания 50,0+13,9 51,1 +12,2 52,0+10,3 111,6±30,3 100,0+40,1 114,7±33,8

После введения вещества:

5 мин. 54,2±21,2 57,0±20,5 62,7+11,9* 96,8±37,8 95,9±52,7 129,1+39,1*

10 мин. 55,8±21,2 57.4±20.6* 63,2+12,3* 101,9+38,4 99,2+51,1 127,1+41,5*

20 мин. 63,0±18,5 63,2±13,3* 66,7+13,0* 117,3±25,4 117,5+23,0 127,2±34,5

30 мин. 61,4+12,9* 59,2±11,7 68,2±12,7* 114.9±29.3 109,4±22,0* 117,9±33,3*

40 мин. 63,5+10,3* 58,9±15,8 66,5+7,2* 114,8±27,6 101,1+26,4* 110,2+33,3*

50 мин. 61.1±12.3* 57,4±15,2 62,6+9,4* 107,1+25,9* 95,7±21,2* 108,8±31,9*

60 мин 58,1 +14,4 57,9+14,6 57,6±12,9 103,1+27,1* 88,1+22,8* 98,1+24,3*

Примечание: * - различие с постгеморрагическим уровнем достоверно при р<0,05.

Приведенные данные позволяют констатировать, что однократное введение налоксона в дозе 1,0 мг/кг после кровопускания вызывает повышение АД, которое остается достоверно более высоким на протяжении 50 минут после инъекции, увеличение ЧДД в течение первых 10 минут после введения и продолжительности жизни после кровопускания, а также снижение числа погибших животных. Вместе с тем, введение налоксона в дозе 0,4 мг/кг вызывает качественно отличающиеся изменения АД и ЧДД после кровопотери по сравнению с этими показателями у животных, получавших физиологический раствор или налоксон в дозе 1,0 мг/кг, а также увеличение числа погибших животных. Причем эта динамика изменений АД и ЧДД свидетельствует об определенном ухудшении состояния животных после введения налоксона в указанной дозе. Таким образом, проведенные эксперименты показали, что однократное введение налоксона в дозе 1,0 мг/кг достоверно улучшает состояние животных после острой кровопотери, тогда как в дозе 0,4 мг/кг налоксон, напротив, вызывает ухудшение состояния. Возможно, это связано с тем, что в низких дозах (0,4 мг/кг) препарат взаимодействует преимущественно с высо-

коаффинными опиатными рецепторами и в меньшей степени блокирует физиологические эффекты эндогенных опиоидов, опосредуемых через низкоаффинные рецепторы. Известно, что высоко- и низкоаффинные рецепторы различаются как по анатомическому распределению, так и по их физиологической значимости. Возможно, наблюдаемое угнетение АД и ЧД при развитии геморрагического шока у крыс опосредуется через низкоаффинные опиатные рецепторы, и только при их блокировании может быть получен позитивный эффект.

В дальнейшем (на 33 наркотизированных крысах-самцах) исследовался сравнительный реанимационный эффект налоксона и пептидов семейства БаШ^ при 10-минутной клинической смерти, вызванной острой геморрагией. Выяснилось, что стандартные реанимационные мероприятия (реинфузия выпущенной крови, искусственная вентиляция лёгких, закрытый массаж сердца) приводят к частичному восстановлению функций только у половины крыс контрольной группы (табл. 4), однако к 30-й минуте постреанимационного наблюдения все животные этой группы погибли.

Таблица 4. Динамика ЧСС, ЧДЦ и уровня САД у наркотизированных крыс при реанимации после 10-минутной клинической смерти, вызванной острой геморрагией (М±т), в контроле, а также при введении налоксона и пептидов семейства РаЯРв.

гЗ л 2 5 к 2 е- о Группы животных

1) Я С й ^ с. Й О. га С Контроль Налоксон КИа КРх2НС1 ШИРа

У * ЧСС, уд/мин. 340,0+9,6 362,0+18,9 348,0±18,9 387,5±33,9 314,8+18,9

£ к 5 я чдд, ДВ./МИН. 37,5±2,9 39,5+6,7 29,2±4,0 69,2+5,7 46,2+12,4

Я " САД, мм рт.ст. 102,5+7,3 108,0±5,7 108,0±9,6 131,7+17,2 112,0+7,7

к ЧСС, уд/мин. 76,6+11,6 53,0+11,6 171,0±10,5* 212,5±24,0* 180,6±17,2*

£ га 5 5 2 а г-> Я 2 М ЧДЦ, дв./мин. 0 0 0,4±0,3* 2,0+0,9* 5,8±4,7*

С. САД, мм рт.ст. 25,0±3,2 20,0±3,2 66,0±11,5* 68,3+13,4* 96,0+17,2*

Я 1- а ЧСС, уд/мин. - - 105,0±24,0 209,2±33,9 197,4±33,9

Е? га а 5 2 а — а ЧДЦ, ДВ./МИН. - - 4,8±2,7 25,3±12,3 23,8±9,9

3 м о. САД, мм рт.ст. - - 38,0+15,3 68,3±18,9 64,0±5,7

Введение налоксона (0,5 мг/кг в/в) в данных экспериментальных условиях оказалось неэффективным, что достаточно закономерно, учитывая описанные выше результаты. В то же время, пептиды семейства РаШ?Б продемонстрировали высокие реаниматологические свойства, вследствие чего совместно с Р.Л.Тиняковым был проведён специальный физиолого-фармакологический анализ возможных механизмов противошоковой активности этих параопио-идных пептидов (табл. 5).

Таблица 5. Основные результаты физиолого-фармакологического анализа механизмов реанимирующего действия пептидов семейства РаНРв.

Воздействие Механизм действия Тестируемые физиологические реакции

1САД |ЧСС 1ЧДД 1САД ТЧСС ТЧДД

Налоксон Блокада ОР

Фентанил, даларгин Стимуляция ОР

Пентамин, бензогек-соний Симпатическая ганглиоблокада X

Резерпин Деплеция катехоламинов

Удаление надпочечников

Дигидро-эрготамин Блокада а-АР X X X

Аминазин Блокада АР т т т ▼ т т

Пропра-нолол Блокада 0-АР X т ▼

Клофелин Стимуляция сь-АР

Стволовая ваготомия X

Атропин Блокада п-ХР X

Стабилизация дыхания (ИВЛ)

Условные обозначения: х — полная отмена эффекта, Т - уменьшение эффекта

Результаты физиолого-фармакологического анализа позволяют утверждать, что реанимирующее действие пептидов семейства БаШ^ реализуется через активацию симпато-адреналовой системы и прямо не связано с активностью ЭОС. Не исключена возможность, что протеолитическое выщепление РаШ^ из опиоидных прекурзоров является одним из механизмов саногенеза шока в естественных условиях. Кроме того, результаты этой серии опытов в целом подтверждают критическую значимость времени введения опиатных антагонистов и их дозирования: налоксон оказался неэффективным на терминальной стадии геморрагического шока и, вопреки мнению .Г.НоЫау [1983], при использовании в низких дозах.

Сходные, в основном, результаты были получены в экспериментах на модели острой гипобарической гипоксической гипоксии (по методике Агаджа-няна, Елфимова, 1986), выполненных на 60 крысах-самцах массой 160-200 г. Выяснилось, что параопиоидный пептид БМИРа существенно эффективнее,

чем налоксон, увеличивает латентный период потери позы и продолжительность жизни животных (табл. 6).

Таблица 6. Влияние РМИРа и налоксона на устойчивость крыс к острой гипобариче-ской гипоксической гипоксии.

Условия эксперимента Время потери позы, с Время жизни, с Время реституции, с

Контроль (п = 20) 66,4 131,7 200,0

Введение налоксона (п = 20) 113,0* 251,1* 207,0

Введение FMRFa (п = 20) 254,3* # 359,6* 195,4

Примечание: * - р< 0,05 по сравнению с контролем; # - р<0,01 по сравнению с группой, получавшей налоксон (критерий Уилкоксона-Манна-Уитни).

Таким образом, налоксон и, в первую очередь, параопиоидный тетрапеп-тид FMRFa оказывают достоверное защитное влияние при данной форме гипоксии, реализующееся через принципиально различные механизмы.

Исследование роли ЭОС в развитии экзотоксинового и виперинового шока. В экспериментах на 165 мышах и 218 белых крысах было выявлено, что при введении животным летальных доз нейротропных токсинов аспидо-вых змей (сем. Elapidae): ядов среднеазиатской (0,5 и 1,0 мг/кг) и формозской кобры (0,5 и 1,5 мг/кг) опиатные блокаторы налоксон (0,4 и 1,0 мг/кг) и на-лорфин 0,25, 0,5 и 0,75 мг/кг) существенно улучшают показатели выживаемости и продолжительности жизни животных, особенно, при использовании высоких доз опиатных антагонистов на 15-20 минутах интоксикации (например, выживаемость в этих группах - 87-100% против 8% в контроле). Напротив, инъекции опиатного агониста морфина (2,0 и 5,0 мг/кг) практически не

влияли на исследуемые показатели.

А -1с nKKHKkW ЩШ ■iJJWW^W KKWAfvb JvWMf ШЛ1 А -1С •WWW! УЖ •iWsU

Б www Щ/лщ ~—, Б Ш! №fl VW Щ[ JV

100В -Юс 100В -10с /V* А««

90- VN 50- —^

«Г 21« о "Г'Д i • -f- "1 • f г 4* о -:|гд t и|о f

ФОН 5 мин. 10 мин. 25 мин. 35 мин. ФОН 5 мин. 10 мин. 20 мин. 40 мин. 60 мин. 70 мин.

Рис. 2. Сравнительная динамика вегетативных и неврологических показателей у двух крыс с экзотоксиновым шоком (яд среднеазиатской кобры, 1,5 мг/кг). Слева - контроль (яд + физ. раствор), справа - опыт (яд + налоксон в дозе 1,0 мг/кг, введённый на 10-й минуте). А - ЭКГ, Б — респирограмма, В - артериальной давление, Г - ректальная температура, Д - роговичный рефлекс.

В дальнейших экспериментах при внутривенном введении крысам (78 особей) заведомо летальных доз яда среднеазиатской кобры (2ЛД50 и 4 ЛД50- 1,5 и 3,0 мг/кг, соответственно) отслеживалась динамика показателей ЭКГ, дыхания, АД, ректальной температуры (РТ) и роговичного рефлекса (РГ) в контроле (внутривенное введение физраствора на фоне яда) и при введении налоксона (1,0 мг/кг) и налорфина (0,5 мг/кг) (рис. 2). Подтвердилось, что опиатные антагонисты существенно улучшают функциональное состояние животных при экзотоксиновом шоке, препятствуя развитию гемодинами-ческих, респираторных, терморегуляторных и неврологических нарушений, характеризующих течение интоксикации (рис. 3). С помощью корреляционного анализа выявлено, что блокада опиатных рецепторов приводит к восстановлению взаимосвязей между кардиоваскулярными и респираторными показателями, нарушенных при экзотоксиновом шоке.

До шока Ч«р«м- Через 40' ЧереабО' Время, мин.

-Контрппь--Н,дП';К:ОН - - - Кзпсрф

До шока Ч»р«»' Чцч|$0'

Вроия, ыи«.

-»'очтргь —• • - - I

90 1...........—..........

,80 г-1:

I 70 4-Ц-

| во I-

а 50 4-

3 40 I-

^ 30 -1-

рМ-

10 ■!-

До шока Чере5 20* Через 40' Через 60' Время, мин.

—Контрэпь — - Нглоксда - - - Напорф

Рис. 3. Сравнительная динамика усреднённых по сериям показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС), среднего артериального давления (АД средн.) и частоты дыхания (ЧДЦ) при экзотоксиновом шоке, вызванном введением яда среднеазиатской кобры (1,5 мг/кг) в контроле (сплошная линия) и при введении на 20-й минуте налоксона (1,0 мг/кг, штрих-пунктир) и налорфина (0,5 мг/кг, пунктир).

Необходимо отметить при этом, что налоксон и налорфин не могут рассматриваться как истинные антидоты, так как их действие ни в коей мере не подавляет нейротоксические свойства кобратоксина, в частности, его прямое ингибирующее действие на дыхательный центр.

По сходной схеме были проведены эксперименты (174 мыши, 23 крысы) по изучению противошоковой активности опиатных антагонистов при введении гематотропных ядов гадюковых змей (сем. \^репс1ае): гадюки обыкно-

венной, гюрзы и эфы. Несмотря на принципиально иные специфические механизмы интоксикации при випериновом шоке [Монов, 1982], результаты применения опиатных блокаторов оказались практически идентичными предыдущим (рис. 4, 5).

500 ^ 400

~ 300

200 100 О

V ч /'

\ \ ✓

До ши|,-1 ">' Чер«» Чецс* Через

го' 40' 80'

-Контроль — Налокон время, мин.

До И">ка Ч*фе * 5' Через » '-Iес-е *

го 40' 80'

—к<

100

X 76

:&-тфоль

■ - Нелокссы Время, мии.

\---

Ддюокл ) }'

а>-

Мерея 40'

8(1'

— йллропь

■ - Наценкой Время, мии.

9 мин, £1

"10

"15

,мкВ 1 Г 20

1С

ГЦ

'■•V-,..Б

1 га , Гц 100

1мкВ 1С

5 10 15 20 25 30 35 40 45

Рис. 4. Сравнительная динамика усреднённых показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС), среднего артериального давления (САД) и частоты дыхания (ЧДД) при випериновом шоке, вызванном введением яда гюрзы (10,0 мг/кг) в контроле (сплошная линия) и при введении на 5-й минуте налоксона (1,0 мг/кг, штрих-пунктир).

Рис. 5. Изменение характера ЭЭГ (1), её спектра (2) (верхние рисунки) и суммарной мощности спектра ЭЭГ (нижний график) крыс при випериновом шоке, вызванном интоксикацией ядом гюрзы в дозе 10,0 мг/кг (А), и при введении на 6-й минуте шока налоксона в дозе 1,0 мг/кг (Б).

Нужно подчеркнуть, что вновь, как и в серии с экзотоксиновым шоком, оииатные блокаторы проявляли именно противошоковую активность, не влияя существенно на специфические для гематотропных ядов проявления интоксикации. Например, глубина развития тромбо-геморрагической патологии (геморрагические петехии, тромбозы, даже некроз тканей) у крыс, получавших налоксон на фоне шока, была существенно больше, чем у контрольных животных. Это вполне объяснимо, так как продолжительность жизни отравленных животных при блокаде опиатных рецепторов была существенно (почти вдвое) больше, чем у контрольных, а относительная нормализация гемоди-намических функций только способствовала распространению токсина. В отдельной серии экспериментов мы при интоксикации заведомо летальной дозой (12,5 мг/кг) яда гюрзы одновременно с налоксоном вводили стандартную коммерческую антисыворотку «Антигюрза» (2 АЕ/мышь). Продолжительность жизни животных при совместном применении налоксона и антисыворотки оказалась значимо больше, чем при их раздельном введении, и более чем вдвое превышала аналогичный показатель контрольных животных.

Таким образом, резюмируя наши результаты по экспериментальному моделированию шока различной этиологии (электроболевому, ви-периновому, электрическому, геморрагическому, гипоксическому, экзо-токсиновому) на разных видах животных (кролики, мыши, крысы, обезьяны), можно утверждать, что ЭОС играет существенную роль в развитии этого состояния, причём её вклад наиболее выражен на фазе торпидности, когда блокада опиатных рецепторов оказывает наиболее выраженное позитивное влияние на динамику висцеральных и неврологических функций. Естественно, встаёт вопрос об участии ЭОС в формировании генетически родственного шоку экстремального состояния - стресса [Selye, 1936, 1946]. В следующих группах экспериментов был проведён анализ этой проблемы.

Исследование механизмов стресс-анальгезии, вызванной низкими дозами зоотоксинов различного происхождения и химического строения.

В качестве экспериментальной модели была выбрана подробно изученная [Bodnar et al„ 1978; Cannon et al., 1983; Onodera et al„ 2000; Suh et al., 2000; Nishith et al., 2002; Fazli-Tabaei et al., 2005; Bodnar, 2008] стресс-анальгезия. Особенность подхода заключалась в использовании природных химических стрессоров: зоотоксинов различного происхождения (яды аспидовых и гадю-ковых змей, перепончатокрылых насекомых, амфибий), с принципиально разным химическим строением (пептидные, белковые, стероидные и др.) и с разными молекулярными «мишенями» в организме [Орлов, Вальцева, 1977; Каменская, 1982; Орлов, Гелашвили, 1985; Орлов и др., 1990]. Так как специфические для каждой группы зоотоксинов механизмы их антиноцицептивной активности были изучены ранее, целью данного исследования (656 мышей, 664 крысы, 30 кроликов) были опиоидные механизмы стресс-анальгезии, вызванной заведомо низкими дозами ядов. Преимущество модели состоит в возможности строго дозировать повреждающее воздействие.

При введении нейротропных ядов аспидовых змей (среднеазиатская и формозская кобра) выяснилось, что значимое (по сравнению с контролем) угнетение двигательной активности мышей наступает лишь при введении токсина в дозах, превышающих 0,5 мг/кг, тогда как меньшие дозы, как минимум, не подавляют её. Кроме того, отмечался сложный характер динамики эффекта: вслед за начальной активацией наступало временное торможение активности, а затем - вторая волна активации и торможения.

При физиолого-фармакологическом анализе антиноцицептивной активности этих ядов на общепринятых тестах отведения хвоста и горячей пластинки (табл. 7) выяснилось, что оба нейротропных яда вызывают двухфазный болеутоляющий эффект: на смену начальной анальгезии приходит временная нормализация болевой чувствительности, после чего возникает вторая фаза обезболивания. Опиатные блокаторы налоксон и налорфин эффективно подавляли обе фазы анальгезии при действии обоих ядов, тогда как опиатный агонист морфин, напротив, усиливал их проявления.

Таблица 7. Влияние налоксона (1,0 мг/кг), налорфина (0,5 мг/кг) и морфина (2,0 мг/кг) при внутрибрюшинном введении на динамику латентного периода реакции отведения хвоста у мышей и крыс при введении нейротропных ядов среднеазиатской (0,25 мг/кг) и формозской кобры (0,1 мг/кг).

Яд, животные Время замера, мин. Латентный период реакции отведения хвоста, с.

Контроль (яд) Яд+налоксон Яд+налорфин Яд+морфин

СРЕДНЕАЗИАТСКОМ КОБРЫ, мыши Фон 5,4 5,1 5,5 5,3

15 6,1# 5,4* 5,8 6,9#

30 6,7# 4,9* 5,6* 7,3#

45 5,1 5,4 6,0 6,7*#

60 5,5 5,0 5,8 6,5*#

90 6,3# 5,5* 6,1 7,5*#

120 7,9# 5,8* 5,7* 8,1#

150 6,9# 6,1*# 5,9* 7,1#

180 5,6 5,7 6,0 7,3*#

ФОРМОЗСКОЙ КОБРЫ, крысы Фон 4,1 4,8 5,2* 4,7

15 5,3# 5,4# 5,8 6,2*#

30 4,7# 3,9*# 5,5 6,1*#

45 5,6 3,9*# 5,4 6,0#

60 4,5 4,3 5,5* 6,5*#

90 4,8 4,7 5,4 6,8 *#

120 5,0# 4,3* 5,5 7,0*#

150 5,7# 4,5* - -

180 4,5 4,3 - -

Примечания: * - различие достоверно по сравнению с контролем при р<0,05; # -различие достоверно по сравнению с фоном при р<0,05 (критерий Уилкоксона-Манна-Уитни).

Неселективный адреноблокатор аминазин частично купировал антиноци-

цептивный эффект яда среднеазиатской кобры, но практически не влиял на анальгезию, вызванную вторым ядом, с другой стороны; Р-адреноблокатор пропранолол блокировал проявления первой фазы болеутоляющего действия обоих токсинов, не изменяя характер второй фазы; блокатор дофаминовых рецепторов галоперидол значимо уменьшал эффективность обеих фаз анальгезии для обоих ядов; остальные фармакологические агенты (атропин, димедрол, бикукулин, баклофен, резерпин и др.) на эффект ядов существенно не влияли.

Замеченные в предыдущей серии закономерности получили подтверждение и при электрофизиологическом исследовании ЭЭГ и ССП сенсомотор-ной области коры кроликов при введении яда среднеазиатской кобры (0,2 мг/кг). Так, подавление реакции десинхронизации ЭЭГ и вторичного позитивного отклонения ССП в ответ на но-цицептивную электростимуляцию под влиянием яда также носило двухфазный характер, причём обе фазы подавлялись введением налорфина и, частично, аминазина (рис. 6).

Характерно, что ССП на световую стимуляцию сохранялись относительно стабильными вплоть до второй фазы анальгезии, а затем медленно угасали. В проведённых по аналогичной схеме исследованиях

'VWrfYV''

1 twjvv'jV.vvi^

150 mkB'

.....

.......... *

^MiW—1—

150 мкВ

III

1251 мкБЦ—

20 mc

tytOH»

у*®

Рис. 6. Действие яда среднеазиатской кобры при внутривенном введении в дозе 0,2 мг/кг (I) на ЭЭГ (А) и ССП сенсомоторной зоны коры кроликов в ответ на болевую (Б) и световую (В) стимуляцию, а также влияние на эти эффекты налорфина (0,4 мг/кг - I I) и аминазина (2,0 мг/кг -111).

антиноцицептивной активности гематотропных ядов гадюковых змей: гюрзы (табл. 8), гадюки и эфы, — были получены сходные результаты, вновь подтвердившие опиоидергический механизм стресс-анальгезии.

Таблица 8. Влияние налоксона (0,5 мг/кг), налорфина (0,5 мг/кг) и морфина (2,0 мг/кг) при внутрибрюшинном введении на динамику латентного периода реакции отведения хвоста у мышей и крыс при введении гематотропного яда гюрзы.

Вид Дозы Опиатный препарат Латентный период реакции отведения хвоста, с.

животного яда, мг/кг Фон 15 мин. 30 мин. 60 мин.

0,1 6,3 6,2 7,1 6,9

0,25 Контроль (яд без препаратов) 6,7 6,8 6,6 7,3#

0,5 6,7 7,9# 8,1# 7,2

м 1,0 6,4 8,7# 10,2# 9,0#

2,5 6,1 8,9# 9,7# 9,9#

5,0 6,9 10,1# 11,3# 11,7#

Ы 0,5 7,1 7,2* 6,9* 7,2

1,0 Налоксон 6,9 7,0* 7,1* 7,0*

2,5 6,9 7,9*# 8,3*# 7,0*

Ш 5,0 7,0 8,0*# 8,1*# 9,6*#

0,5 6,3 6,5* 6,4* 6,5*

И 1,0 Налорфин 6,5 6,6* 6,9* 7,0*

2,5 6,6 7,2* 7,5*# 6,9*

5,0 6,9 7,6*# 7,8*# 9,8*#

1,0 Морфин 6,7 8,9# 10,7# 9,0#

2,5 6,8 9,3# 10,4# 10,2*#

0,1 9,6 9,8 9,5 9,7

0,25 Контроль (яд без препаратов) 10,1 11,8# 15,2# И,1#

К 0,5 9,8 14,3# 19,7# 14,1#

1,0 9,5 13,9# 20,2# 12,7#

Р 2,5 9,8 15,8# 20,9# 15,7#

5,0 9,6 17,3# 20,8# 20,6#

Ы 0,25 9,3 9,1* 9,5* 9,7*

1,0 Налоксон 9,9 10,3* 10,6* 10,4*

с 5,0 9,8 12,1*# 13,8*# 19,8#

0,25 9,7 10,1* 10,3* 10,6#

ы 1,0 Налорфин 9,7 12,5*# 12,8*# 13,0#

5,0 9,1 10,0* 15,1*# 17,9*#

1,0 Морфин 9,8 14,3# 19,1# 13,9#

2,5 9,4 13,3*# 16,3*# 20,1#

Не внесли существенный диссонанс в гипотезу о доминирующей роли ЭОС в развитии стресс-анальгезии и данные, полученные при введении животным низких доз пчелиного яда и ядов амфибий (пятнистой саламандры и серой жабы), а также экспериментальных мазевых и инъекционных препаратов на их основе. Отличие состоит в том, что антиноцицептивный эффект

апитоксина, являющегося сложным комплексом разных групп молекул (ферментов, биогенных аминов и олигопептидов), определяется, наряду с опиоид-ными, ещё а холинергическими, моноаминергическими и гистаминергиче-скими механизмами; тогда как в анальгезии, вызываемой стероидным ядом саламандры, участвует и ГАМК-ергический компонент.

Таким образом, при использовании принципиально различающихся по химическому составу и специфическим механизмам действия зоотоксинов, наряду с характерными для данной группы ядов эффектами, неизбежно выявлялось их болеутоляющее действие, полностью или частично обратимое опи-атными блокаторами и развивающееся по типу стресс-анальгезии. Так же, как и в экспериментах с разными видами шокогенных воздействий, было выявлено существенное уменьшение дисперсий физиологических показателей в группах животных при развитии стресса, что подтверждает представления о минимизирующей роли ЭОС при экстремальных состояниях [Голанов, 1986; Ларин, 1986].

Исследование участия ЭОС в формировании психофизиологических реакций человека и низших приматов на эмонноналыю-значимые стимулы и ситуации. В серии экспериментов, выполненных на модели условно-рефлекторного страха (9 самцов павианов гамадрилов /Рарю Ьашас1гуа5/ массой 8-10 кг), исследовался вклад опиоидной системы в формирование ответных реакций кардиоваскулярной системы на эмоционально-значимые раздражители. В качестве условного сигнала предъявлялся звуковой стимул (УС; 1000Гц, 60 дБ), за которым следовал безусловный стимул (БС) - электрокожное раздражение передней брюшной стенки (пачка импульсов длительностью 1 мс, частота 50 Гц, 5 мА, 1 с). Налоксон (0,1 и 1,0 мг/кг) и морфин (1,0 мг/кг) вводились внутривенно или же инъецировались (в объёме 2 мкл) через микроканюли билатерально в перивентрикулярную область гипоталамуса (ПОГ) или ядро солитарного тракта (ЯСТ). Регистрировались САД и ЧСС.

Усредненные показатели реакции АД и ЧСС в ответ на предъявление УС и БС в контроле приведены на рис. 7 А. После внутривенного введения налок-сона (0,1 и 1,0 мг/кг) или морфина (1,0 мг/кг) значимых изменений уровня среднего АД и ЧСС по сравнению с фоновыми значениями не наблюдалось. В ответ на введение налоксона в дозе 0,1 мг/кг (рис. 7Б) у животных наблюдалось достоверное облегчение реакции повышения АД в ответ на предъявление УС, тогда как налоксон в дозе 1,0 мг/кг, напротив, вызывал значимое снижение величины реакции в ответ на предъявление как УС, так и БС. Различия реакций ЧСС не достигали уровня значимости. При предъявлении стимулов через 40 минут после введения налоксона в обеих дозах реакции практически не отличались от фоновых. При внутривенном введении морфина отмечали снижение величины реакции АД в ответ как на УС, так и на БС, кроме того, происходило достоверное снижение степени возрастания ЧСС. Через 40 минут после введения морфина реакция изменений АД и ЧСС практически возвращалась к исходному уровню.

После введения налоксона в ПОГ (область паравентрикулярного и дорсо-медиального ядер) через 40 минут после инъекции отмечено повышение средней ЧСС на 11±3 ударов в 1 минуту. У 2 животных после введения налоксона в вентромедиальные отделы гипоталамуса через 5 минут наблюдалось снижение ЧСС на 26±7 ударов в 1 минуту. В результате введения налоксона в ПОГ (рис. 7В) имело место значимое уменьшение степени подъема АД в ответ на предъявление БС и снижение амплитуды возрастания ЧСС на 2-й и 3-й минутах после БС. Через 40 минут после введения отмеченные различия практически полностью исчезали. При введении налоксона в вентромедиальные отделы гипоталамуса значимых изменений реакций на УС и БС не наблюдалось. Через 5 минут после введения морфина в ПОГ тахикардическая реакция в ответ на БС значимо облегчалась (рис. 7В).

мм рт. ст. 120-1

110 100

уд./мин. 160-,

145 130-1

к;

■ю

б°

-20

10 о 10 30

ШН.

УС 60

Рис. 7. Влияние ЭОС на эмоциогенные реакции сердечно-сосудистой системы павианов гамадрилов. А. Изменения АД (вверху, мм рт. ст.) и ЧСС (внизу, число ударов в 1 мин.) в ответ на предъявление УС и БС у павианов. Б. Изменения ответной реакции АД (а) и ЧСС (б) на УС и БС через 5 мин. (I) и 40 мин. (II) после внутривенного введения налоксона (1) в дозах 0,1 мг/кг (короткие штрихи) и 1,0 мг/кг (длинные штрихи), морфина (2) в дозе 1,0 мг/кг (штрихи). Непрерывная линия -реакция до введения препаратов. В. Изменения ответной реакции АД (а) и ЧСС (б) в ответ на предъявление УС и БС после микроинъекций налоксона (1) и морфина (2) в ПОГ (I) и ЯСТ (II). Тонкая линия - до введения препаратов, толстая - через 5 мин. после введения, штриховая - через 10 мин.

При введении налоксона в ЯСТ изменений исходного уровня АД и ЧСС не наблюдалось. Через 5 минут после введения гипертензивная реакция практически полностью подавлялась в ответ на УС и БС, и значимо ослаблялась реакция увеличения ЧСС в ответ на БП. Через 40 минут после введения эти величины не отличались от фоновых. Через 5 минут после введения морфина в ЯСТ достоверно возрастали АД и ЧСС. В то же время, реакции на УС и БС изменялись незначительно (см. рис. 9В). Введение налоксона и морфина в

области продолговатого мозга, лежащие на 3 мм дорсальнее ЯСТ, а также введение физиологического раствора в ЯСТ значимых изменений реакций не вызывали.

Полученные результаты свидетельствуют, что ЭОС принимает непосредственное участие в формировании ответной реакции изменения АД и ЧСС на предъявление эмоционально-значимых стимулов у низших приматов. Сразу после проведения экспериментов мы попытались объяснить эти данные через гетерогенность популяции опиатных рецепторов. Сегодня, вновь анализируя полученные результаты, можно предположить иной гипотетический механизм. Если рассматривать полученные данные не в рамках классического ус-ловнорефлекторного, то есть сугубо реактивного подхода (формирование временной связи между УС и БС), а с позиций концепции активности (по сути - информационной), как сегодня и принято трактовать классическое Павловское обусловливание, полученные экспериментальные факты выстраиваются в более логичную схему. При выработке висцерального оборонительного условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) происходит постепенное замещение двух независимых энграмм (звукового сигнала и болевого стимула) единой энграммой (отражающей обобщённый образ: звук - боль). Соответственно, кардиоваскулярный ответ возникает уже не на болевой стимул, а на модель боли, хранящуюся в памяти. Тогда блокада низкими дозами налоксона ц-опиатных рецепторов может приводить к растормаживанию базового сенсорного потока (прежде всего, по адренергическим путям), тогда как более высокие дозы опиатного блокатора, оккупируя ещё и низкоаффинные 5-опиатные рецепторы, разобщают сформированную ранее энграмму, в результате чего условный сигнал перестаёт восприниматься как угроза.

В специальной серии экспериментов (644 добровольца), опираясь на знания о динамике активности ЭОС при развитии различных видов физиологического стресса у животных, мы провели сравнительное исследование психологических и психофизиологических проявлений её возможной активности у студентов (в межсессионный период и во время экзамена - на начальных стадиях эмоционального стресса), пациентов реабилитационного центра с по-стгравматическим стрессовым синдромом (ПТСР, предположительно - на стадии истощения) и лиц, страдающих опиатной наркотической зависимостью. Использовались стандартные бланковые психологические методики (опросники Спилбергера-Ханина и САН) и цветовой тест Люшера, компьютеризированные психофизические методы кампиметрии и латерометрии, физиологическая методика кардиоинтервалографии (КИГ).

Анализ данных показал, что у студентов при нормальной межсессионной учебной нагрузке, при среднем, в основном, уровне личностной и ситуативной тревожности и нормальных показателях теста САН, наблюдается незначительное преобладание «зелёного» пика дифференциальных порогов по цвету, широкая вариабельность показателей слуховой сенсорной асимметрии (с преобладанием правополушарности) и относительно сбалансированная ак-

тивность симпатической и парасимпатической регуляции (при высокой мощности спектров) по данным КИГ (рис. 8,9). Во время экзамена статистически значимо повышается уровень тревожности, снижаются показатели САН, значимо доминирует дифференциальный порог по «синему», наблюдается выраженная минимизация слуховой асимметрии и значительно возрастает уровень мощности симпатической активности по данным ритмографии.

1 2 ЧД, 1/мин.

частота.

Рис. 8. Типичные примеры распределения активности регуляторных систем испытуемых по показателям кардиоинтервалографии (КИГ). А - студент в фазе релаксации (межсессионный период); Б - студент на стадии тревоги стресса (экзамен); В — субъект, страдающий наркотической зависимостью. 1 - спектры вариабельности сердечного ритма (слева направо: гуморальная активность, симпатическая, парасимпатическая). 2 — круговые диаграммы соотношения симпатической (ЬР) и парасимпатической (1№) мощностей спектров.

о 150

ЧД, 1/мин.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2022 24

' 100

о 80

Ь 70

^ 60

о 50

* 40

5 зо

I- 20

ё ю

5 о

частота, Гц ЧД, 1/мин. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 частота, Гц

У ветеранов локальных войн, проходящих реабилитацию, равно как и у лиц, страдающих опиатной (в основном, героиновой) зависимостью, на фоне чрезвычайно сниженного уровня тревожности (ниже 25) и при относительно высоких показателях САН абсолютно доминирующими становятся дифференциальные пороги по зелёным оттенкам, резко снижаются показатели коэффициентов слуховой межполушарной асимметрии и наблюдается выраженное преобладание парасимпатической активности при общем крайнем снижении мощности спектра вариабельности сердечного ритма (рис.9).

тр и ет

стресс птср стресс птср стресс птср

норма наркоманы норма наркоманы норма наркоманы

Рис. 9. Усреднённые показатели распределения спектров активности регуляторных систем испытуемых по показателям кардиоинтервалографии (КИГ). ТР - общая мощность спектра; Ы3 - мощность симпатического компонента; НР - мощность парасимпатического компонента. На каждом рисунке - слева направо: стресс, норма, ПТСР, наркомания.

Опираясь на эти данные, можно говорить о достаточно очевидном проявлении минимизирующих и гипобиотических свойств ЭОС как при остром информационном стрессе, когда опиоидная активация маскируется выраженной активацией симпато-адреналовой системы, так и, в особенности, на стадии истощения - у лиц с ПТСР. Характерно, что минимизирующая способность ЭОС в равной мере проявляется и по отношению к физиологическим показателям, и по отношению к психологическим и психофизическим.

Математическая модель нейрохимических механизмов стресса и шока

Используя как собственные экспериментальные данные, так и литературные источники, мы попытались формализовать выявленные общие закономерности взаимодействия базовых стресс-реактивных систем (ЭОС, САС и ГГАС) при стрессе и шоке. За основу были приняты результаты прямых измерений динамики активности трёх стресс-реактивных систем различными методами и в различных экспериментальных контекстах и сформирована функциональная схема процесса, выполненная в идеологии функциональной системы П.К.Анохина. Исходя из заданного алгоритма, была построена ней-роноподобная математическая модель (рис. 10), удовлетворительно воспроизводящая динамику висцеральных функций (в частности, САД) при повреждающих воздействиях (рис. 11).

Приведённые результаты некоторых компьютерных экспериментов на данной модели (рис. 11) демонстрируют её способность биолого правдоподобно воспроизводить режимы фармакологической коррекции экстремальных состояний, что открывает возможность создания симулятора функциональных состояний для разработки фармакологических методов коррекции патологических процессов.

Рис. 10. Схема общего алгоритма математической модели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, главной задачей данной работы было обоснование трёх-компонентной концепции стресса и шока, основанной на динамическом взаимодействии трёх базовых стресс реактивных систем (САС, ГГАС и ЭОС), и, соответственно, базового определения этих процессов: стресс является неспецифической системной защитной стадийной редуцированной психофизиологической реакцией на повреждение или его угрозу. Шок является частным случаем этой реакции, развивающимся в ответ на сверхсильное (разрушительное) повреждение. Динамика этих процессов обусловлена синхронным запуском трёх базовых стресс-реактивных систем, каждая из которых доминирует на своей стадии (фазе): активность САС предопределяет развитие кратковременной начальной гиперактивации функций, ГГАС формирует относительную активацию на стадии резистентности (в первичной торпидной фазе). В диссертационной работе приводится экспериментальное обоснование особой роли ЭОС, которая обеспечивает гипобиотическую минимизацию функций на завершающих этапах стресса и шока, а также осуществляет стресс-лимитирующие функции на всём протяжении этих процессов.

Какие основания дала выполненная работа для подтверждения каждого из этих тезисов?

- Стресс и шок - неспецифические реакции. Впервые в рамках одного систематического исследования прослежена динамика активности ЭОС при воздействии принципиально различных повреждающих факторов: острой и пролонгированной кровопотери, электрической травмы, болевого воздействия, различных по химической природе и прицельным механизмам действия ядов, термической травмы, гипоксии, стрессогенной сигнальной ситуации и т.д. Двухфазный характер опиоидной активации проявляется закономерно, независимо от вида стрессора.

- Стресс и шок - защитные реакции. При стрессорной активации ЭОС зарегистрирован комплекс глубоких нарушений в деятельности висцеральных систем, приводящих к дезинтеграции вегетативных и психических процессов, что, в частности, проявляется в потере скоррелированности показателей витальных функций. Активация ЭОС, переводящая организм в гипобиотиче-ский режим, направлена не на адаптацию (основанную на функциональных перестройках), а на формирование эволюционно более древней защитной реакции, неизбежно приводящей к структурным потерям. Например, при введении различных зоотоксинов были выявлены общие, типичные для стресса признаки альтерации, не имеющие отношения к характерным для каждого конкретного яда проявлениям интоксикации.

- Стресс и шок - системные реакции. Это положение имеет несколько взаимозависимых контекстов. Во-первых, результаты, полученные в данном исследовании с помощью полиграфического подхода, прямо свидетельствуют об интегрированном участии в этих реакциях разных физиологических систем организма, в управлении активностью которых значительную роль играет

ЭОС. Во-вторых, ключ к пониманию этих экстремальных состояний лежит исключительно на системном уровне, не случайно теория функциональной системы П.К.Анохина [Анохин, 1975] легла в основу разработанной в ходе исследования математической модели, которая подтвердила обоснованность трёхкомпонентной концепции нейроэндокринных механизмов стресса и шока, основанной на динамическом взаимодействии САС, ГГАС и ЭОС. Причём, если две первые системы традиционно рассматриваются как базовые, значение опиоидергической регуляции неоправданно занижено. Между тем, проведённое исследование позволяет утверждать, что именно ЭОС обеспечивает гипобиотические проявления этих экстремальных состояний. Кроме того, в работе предлагается гипотетический механизм саногенеза экстремальных состояний, связанный с запуском комплекса аномального протеолиза и формированием пула параопиоидов («гипотеза БаШ^»), обладающих реанимирующими свойствами (рис. 12).

Рис. 12. Обобщённая схема базовых нейроэндокринных механизмов патогенгеза и саногенеза стресса и шока.

- Стресс и шок - стадийные реакции. Проведённое исследование (в первую очередь - с хроническим введением низких доз препаратов на основе зоотоксинов) позволило проследить стадийную динамику экстремальных состояний (тревога - резистентность - истощение). Очевидно, что в динамике стресса и шока закономерно сменяют друг друга периоды доминирования трёх базовых стресс-реактивных систем: при, практически, одновременном запуске всех трёх систем активация САС определяет характерные гиперерги-

ческие проявления первой стадии, доминирование ГГАС, в основном, обеспечивает особенности течения второй стадии, а преобладание ЭОС - стадии истощения. Последнее положение особенно значимо в рамках представленной работы: оно означает, в частности, что ни стадия истощения при стрессе, ни фаза торпидности II при шоке не являются, как принято считать [Бе1уе, 1973; Мазуркевич, Багненко, 2004], периодами исчерпания защитных ресурсов организма, разрухи и хаоса. Это такой же закономерный этап процесса, как и два предшествующих, только на смену активным механизмам защиты приходит эволюционно более древняя гипобиотическая стратегия, контролируемая ЭОС. Кроме того, это положение позволяет понять, почему увлечение адреномиметиками и адренолитиками, замена опиатных агонистов опиатны-ми антагонистами (позитивный эффект которых при шоке в данной работе подчёркивается неоднократно) не принесли реаниматологической клинике ожидаемой панацеи на все случаи шока: игнорирование именно стадийного характера экстремальных состояний приводит к негативным последствиям.

- Стресс (и шок, в особенности) - естественно редуцированная реакция. Это положение достаточно редко обсуждается в литературе, хотя его важность для адекватного понимания механизмов экстремальных состояний высока. В данной работе показано, что в процессе развития стресса и шока наблюдается закономерное и чрезвычайно выраженное сужение диапазона индивидуальных отклонений от среднегрупповых показателей. Резкое уменьшение величины дисперсий чётко прослеживается и при анализе динамики физиологических параметров (ЭЭГ, ССП, ЭКГ-КИГ, респирограммы, температуры, артериального давления и т.д.), и при статистической обработке психофизических показателей (унификация функции цветоразличения, стирание межполушарных различий по показателям латерализации звукового стимула), и по психологическим методикам. Эта тотальная стереотипизация функций, по-видимому, обусловлена чрезвычайной редукцией регуляторных механизмов: при исследованных экстремальных состояниях гиперактивация трёх базовых стресс-реактивных систем (САС, ГГАС и ЭОС) подавляет множество других регуляторных механизмов, в норме определяющих широкое разнообразие индивидуальных характеристик, причём ведущую роль в этой стандартизации функций играет ЭОС. Можно предполагать, что это является своеобразным механизмом эволюционной адаптации, обеспечивающим не слишком эффективную, но оправданную в экстренных ситуациях неспецифическую защиту по стандартному алгоритму.

мому процессу мы имеем право только при наличии данных о закономерных физиологических изменениях в организме. Чрезвычайно важно, что активация ЭОС оказывает существенное влияние как на физиологическую, так и на психическую сферы. ЭОС гасит информацию о рассогласовании ожидаемого и реально полученного сигналов на всех уровнях: в когнитивной, эмоциональной, моторной и вегетативной сфере.

- Наконец, стресс и шок - это, действительно, реакции, то есть динамические процессы, развивающиеся в ответ на уже состоявшееся или только прогнозируемое повреждение. Данная работа позволила выявить ряд закономерностей в динамике активации ЭОС, что свидетельствует о необходимости контроля активности этой системы на всём протяжении экстремального состояния. Хочется надеяться, что проведённое исследование позволит преодолеть ряд недоразумений, традиционно сопровождающих обсуждение механизмов и способов преодоления стресса и шока.

ВЫВОДЫ

1. Результаты радио иммунологического исследования динамики уровня опиоидных пептидов при разных видах шока свидетельствуют о значительном повышении уровня Р-эндорфина в крови и мозгу лабораторных животных.

2. Введение опиатных блокаторов (налоксона, налорфина) на стадиях торпидности при различных видах шока (экзотоксиновый, випериновый, электроболевой, электрический, гиповолемический, гипоксический, ожоговый) существенно улучшает витальные показатели различных видов лабораторных животных (мышей, крыс, кроликов, кошек, обезьян) и повышает их выживаемость. Блокада опиатных рецепторов на эректильной стадии шока и на терминальной стадии ухудшает состояние животных.

3. В условиях истощения симпато-адреналовой системы (САС) адрено-миметические пептиды семейства РаИРв могут выступать в качестве базовых факторов саногенеза гипоксического и геморрагического шока и клинической смерти.

4. При использовании низких доз различных животных ядов в качестве дозируемых стресс-факторов у животных выявлен выраженный в разной степени болеутоляющий эффект, развивающийся как вследствие специфических для каждого из зоотоксинов механизмов (адренергических, холинергических, ГАМК-ергических и др.), так и благодаря неспецифической стресс-анальгезии, которая блокируется опиатными антагонистами.

5. Особенности динамики психологических и психофизиологических показателей у студентов при экзаменационном стрессе, пациентов с синдромом посттравматического стрессового расстройства и лиц с наркотической опиат-ной зависимостью указывают на стадийность вовлечения опиоидных механизмов в эти процессы.

6. Математическая модель, построенная на основе трёхкомпонентной теории нейрохимических механизмов стресса и шока, вполне удовлетвори-

тельно воспроизводит клинические и экспериментальные результаты, что подтверждает правомерность базовой концепции.

7. Эндогенная опиоидная система (ЭОС) играет значительную роль в минимизации витальных и психических функций при стрессе и при шоке, вызывая угашение реакций, связанных с повреждением или угрозой повреждения. При стрессе активация ЭОС обеспечивает повышение сенсорных (в первую очередь, болевых) порогов и ограничивает активацию симпато-адреналовой (САС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГАС) систем, что усиливает защитные ресурсы стресс-реакции. При шоке гиперактивация ЭОС является базовым фактором торпидности, обеспечивая гипобиотическую стратегию защиты от повреждения. Эффективность применения опиатных антагонистов при шоке связана с коррекцией гипобиотических функций ЭОС и прямо связана с периодом их введения.

8. Стресс является защитной системной стадийной неспецифической реакцией организма на повреждение или его угрозу, на физиологическом уровне реализующейся через активацию трёх базовых стресс-реактивных систем: симпато-адреналовой (САС), гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГАС) и эндогенной опиоидной (ЭОС). Шок является стресс-реакцией крайней степени выраженности, развивающейся на уже состоявшееся чрезвычайное (потенциально смертоносное) повреждение и реализующейся, в основном, через гиперактивацию тех же трёх стресс-реактивных систем.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Голанов Е.В., Калюжный Л.В., Парии С.Б., Судаков К.В. (1980). Способ лечения шокового состояния : а.с. СССР № 1138165 от 08.10.84 (Пр. от 07.05.80).

2. Ашмарин И.П., Соколова H.A., Зозуля М.А., Крылов В.Н., Парии С.Б., Кузьмин Е.Г. (1992). Способ лечения геморрагического шока : пат. РФ № 2033804 от 30.04.95 (Пр. от 10.01.92).

3. Артюх М.А., Батова P.C., Крылов В.Н., Лаздынь A.A., Ошевенский Л.В., Парии С.Б., Петерсоне Э.Ю. (1992). Средство, обладающее обезболивающим действием, для парентерального введения. - Патент РФ № 2057539 от 10.04.96 (Пр. от 10.11.92).

4. Тиняков Р.Л., Парии С.Б.. Пономаренко A.A., Беспалова Ж.Д., Малиновская И.В. (1997). Способ моделирования отека легких : пат. РФ № 2143277 от 27.12.99 (Пр. от 24.10.97).

5. Голанов Е.В., Парии С. Б., Яснецов В.В. (1982). Влияние налорфина и налоксона на течение электроболевого шока у кроликов // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1982. -Т. 93, № 6. - С. 60-62.

6. Голанов Е.В., Яснецов В.В., Парии С.Б., Калюжный Л.В. (1982). Влияние разрушения паравентрикулярных и медиобазальных отделов гипоталамуса на течение болевого шока у кроликов // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1982. - Т. 94, № 8. - С. 13-15.

7. Голанов Е.В., Папин С.Б., Сучков В.В. (1983). Влияние различных доз налоксона на течение геморрагического шока у крыс // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1983. - Т. 96, № 10. - С. 70-73. (Golanov E.V., Parin S.B., Suchkov V.V. Effect of different doses of naloxone on the course of hemorrhagic shock in rats. // Bull. Eksp. Biol. Med. - 1983. - Vol. 96, N 10. -P.70-73. PMID: 6626735).

8. Голанов Е.В., Фуфачева А.А.. Папин С.Б. (1985). Бета-эндорфиноподобная им-мунореактивность плазмы крови павианов гамадрилов и ее изменения. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1985. - Т. 100. - № 12. - С. 677-679. (Golanov, Е. V, Fufacheva, АЛ., Parin, S.B. Plasma beta-endorphin-like immunoreactivity and its variations in baboons. // Bull. Exp. Biol. Med. (United States, Engl. Transl.).-2001. - Vol. 100, Iss. 12.-P. 1653-1655).

9. Голанов E.B., Фуфачева A.A., Черкович Г.М., Парин С.Б. (1987). Влияние ли-гандов опиатных рецепторов на эмоциогенные реакции сердечно-сосудистой системы у низших приматов. И Бюлл. экспер. биол. мед. - 1987. - Т. 103, № 4. - С. 424-427.

10. Белов И.Ю., Мамаева Т.В., Соколова Н.А., Кошелев В.Б., Крылов В.Н., Парии С.Б.. Новоселова Е.В. (1992). Защитное влияние эндогенного антагониста опиоидных рецепторов FMRFa при гипоксическом шоке у крыс. // Вестн. Московского университета. Сер. 16. Биология. - 1992. - № 4. - С. 35-38.

11. Parin S.B., Novoselova E.V., Shilova О.Р., Babikova A.S., Krylov V.N. (1993). An-algesy effect of bee venom realised through the activation of opioid system. // Apimondia: 33rd International Apicultural Congress. Beijing, China. - 1993. - P. 39-40.

12. Соколова H.A., Крушинская Я.В., Кошелев В.Б., Крылов В.Н., Парии С.Б. (1994). Роль эндогенной антиопиоидной системы при геморрагическом шоке. // Успехи физиол. наук. - 1994. - Т. 25. - С. 65.

13. Shilova P.P.. Parin S.B., Krylov V.N. (1995). Specific pain-appeasing activity of new medicinal preparations with bee venom. И Apimondia: 34th International Apicultural Congress. Lausanne, Switzerland. - 1995. - P. 400.

14. Шилова О.П.. Парии С.Б. (1995). Сравнительный анализ антиноцицептивного действия некоторых зоотоксинов. // Вестн. ННГУ им. Н.И.Лобачевского. Нижний Новгород: ННГУ, 1995. - С. 9-12.

15. Тиняков Р.Л., Парин С.Б., Крыюв В.Н., Соколова Н.А., Беспалова Ж.Д., Дубинин В.А., Каменский А.А., Ашмарин И.П. (1996). Реанимирующее действие FMRFa-подобных пептидов при клинической смерти у крыс. // Бюлл. экспер. биол. мед. -1996. - Т. 121, № 4. - С. 417-419. (Tinyakov R. L., Parin S. В., Krylov V. N., Sokolova N. A., Bespalova 7k. D., Dubynin V. A., Kamenskii A. A., Ashmarin I. P. The effect of FMRFa-like peptides on rats reanimated after clinical death. // Bull. Exp. Biol. Med. (Springer-New York).-2006.-Vol. 121.-N4.-P. 1380-1382).

16. Антонова C.B., Ахалая M.A., Байжуманов Я.В., Шестакова С.В., Гончаренко Е.Н., Крушинская Я.В., Орлов А.В., Соколова Н.А., Каменский А.А.. Парин С.Б., Auaia-рин И.П. (1997). Функциональные и биохимические корреляты гипоксического шока: кооперативное влияние регуляторных пептидов. И Бюлл. экспер. биол. мед. - 1997. -Т. 124, № 10. - С. 400-402. (Antonova S.V., Akhalaia M.la., Baizhumanov А.А., Shestakova S.V., Goncharenko E.N., Krushinskaia Ia.V., Orlov A.V., Sokolova N.A., Kamenskii A.A., Parin S.B., Ashmarin I.P. Functional and biochemical correlates of hypoxic shock: cooperative effect of the regulatory peptides. // Bull. Eksp. Biol. Med. - 1997. - Vol. 124, N 10. -P. 400-402. - PMID: 9410168).

17. Тиняков P.JI.. Парии С.Б., Соколова H.A.. Ашмарин И.П. (1997). Неопиоидная природа прессорного эффекта FMRF-амида. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1997. - Т. 124, № И. - С. 513-514. (Tinyakov R. L , Parin S. В.. Sokolova N. А., Ashmarin I. P. Natural nonopioid of the pressor effect of FMRF-amide. // Exp. Bull, of Biol, and Med. (Plenum Publishing, N. Y„ United States).-2006.-Vol. 124,N 11.-P. 1084-1086).

18. Тиняков P.JI., Парин С.Б., Беспалова Ж.Д., Крушинская Я.В., Соколова Н.А. (1998). FMRFa и РМРРамид-подобные пептиды (FaRPs) в патогенезе шока. // Успехи физиол. наук. - 1998. - Т. 29, № 3. - С. 56-65.

19. Tinyakov R.L., Soloviov A.S., Parin S.B. (1998). Adrenergic properties of FMRFamide. // Pathophysiology (Elsevier). - 1998. - Vol. 5. - Suppl.l. - P. 249.

20. Тинякова О.П., Парии С. Б., Крылов В.Н. (1999). Исследование антиноцицеп-тивного действия яда пятнистой саламандры Salamandra salamandra.// Ж. эволюционной биохим. физиол. - 1999. - Т. 35, № 2. - С. 111-116.

21. Орлов А.В., Хомутов А.Е., Мухина КВ., Зимин Ю.В., Пауин С.Б., Козин Д.В. (1999). Влияние семакса и его смеси с гепарином на работу сердца крысы после тотальной ишемии. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1999. - Т. 128, № 11. - С. 494-496.

22. Tinyakov R.L., Parin S.B.. Vazina I.R. (2001). FMRFamide-related peptides provoke pulmonary edema in rats via adrenergic mechanisms. // Am. J. of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2001. - Vol. 163, N 5 (Part 2). - P. A620.

23. Пауин С.Б. (2001). Нейрохимические и психофизиологические механизмы стресса и шока. // Вестн. ННГУ им. Н.И. Лобачевского. Нижний Новгород: ННГУ, 2001.-С. 20-28.

24. Стромкова Е.Г., Папин С.Б.. Полевая С.А. (2004). Влияние стрессовой ситуации на дифференциальные пороги восприятия цвета. // Вестн. ННГУ им. Н.И.Лобачевского. Нижний Новгород: ННГУ, 2004. - С. 46-56.

25. Сергеева О.М., Парии С.Б. (2005). Изменение структуры учебной мотивации в условиях экзаменационного стресса: влияние индивидуальных психологических особенностей студентов. // Вестн. ННГУ им. Н.И.Лобачевского. Нижний Новгород: ННГУ, 2005. - С. 80-90.

26. Пауин С.Б., Полевая С.А., Ефимова Н.В. (2006). Исследование влияния психотропных препаратов на сенсорные функции человека. // Вестн. ННГУ им. Н.И.Лобачевского / Нижний Новгород: ННГУ, 2006. - С. 66-78.

27. Polevaya S.A., Nuidel I.V., Parin S.B., Yakhno V.G. (2007). Investigation of peak-time dynamics of psychophysical functions of the human. // Proc. of Internat. Symp. "Topical problems of biophotonics (TPB-2007)". Russia: Nizhny Novgorod - Moscow. - 2007. -P. 249.

28. Parin S.B.. Tsverow A.V., Yakhno V.G. (2007). Model of neurochemistry mechanisms of stress and shock based on neuron-like network. // Proc. of Intemat. Symp. "Topical problems of biophotonics (TPB-2007)". Russia: Nizhny Novgorod - Moscow. - 2007. - P. 245-246.

29. Пауин С.Б.. Яхно В.Г., Цверов А.В., Полевая С.А. (2007). Психофизиологические и нейрохимические механизмы стресса и шока: эксперимент и модель. // Вестн. ННГУ им. Н.И.Лобачевского. Нижний Новгород: ННГУ, 2007. - №4. - С. 190-196.

30. Пауин С.Б. Люди и животные в экстремальных ситуациях: нейрохимические механизмы, эволюционный аспект. // Вестн. НГУ. -2008. - Т. 2, вып. 2. - С. 118-135.

31. Полевая С.А., Яхно В.Г., Парии С.Б., Нуйдель И.В. (2008). Разработка информационной технологии для оценки риска психологических и неврологических нарушений. // Известия ЮФУ. Технические науки. Тематич. выпуск. «Медицинские информационные системы». Таганрог: Изд-во ТТИ ЮФУ, 2008. № 6 (83). С. 30-33.

32. Полевая С.А., Пауин С.Б. (2009). Временные режимы формирования субъективного звукового образа // Медицина в зеркале информатики. М.: Наука, 2008. С. 47-62.

33. Яхно В.Г., Полевая С.А., Пауин С.Б. (2009). Базовая архитектура системы, описывающей нейробиологические механизмы осознания сенсорных сигналов. // Когнитивные исследования. Вып. 4. М.: Изд-во Института психологии РАН, 2009. С. 273301.

34. Polevaya S.A., Kovalshuk A.V., Parin S.B.. Yachno V.G. (2010). Relations between endogenous state of physiological system and conscious perception. // Intemat. J. of Psycho-physiology. - 2010. - Vol. 77, N 3. - P. 284-285.

35. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б., Парип С. Б. (1979). Фармакологический анализ действия пчелиного яда. // Сб. тр. III Международного симпозиума по апитерапии. Бухарест, Румыния. - Апимондия. - 1979. - С. 46-51.

36. Калюжный Л.В., Парии С.Б. (1980). К анализу аналитического эффекта яда среднеазиатской кобры. - Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький. -1980.-С. 107-115,

37. Голанов Е.В., Парии С.Б., Яснеиов В.В.. Калюжный JI.B. (1981). Противошоковый эффект нарушения функций эндогенной опиоидной системы. - I ММИ им. И.М.Сеченова (Москва). Рук. деп. в ВИНИТИ 20.07.1981 # 3612-81Деп. - 1981. - 18 с.

38. Парии С.Б., Голанов Е.В., Яснецов В.В. (1981). Влияние налорфина и морфина на выживаемость белых мышей при электрошоке. // МГУ им. М.В.Ломоносова (Москва). Рук. депонир. в ВИНИТИ 02.12.1981 # 5484-81Деп. - 1981. - 4 с.

39. Орлов Б.Н., Парии С.Б. (1981). Антиноцицептивные свойства зоотоксинов. //Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький. - 1981. - С. 89-101.

40. Парии С.Б., Голанов Е.В., Епифанов Ю.Б., Яснецов В.В. (1981). Возможная роль опиатной системы в интоксикации животными ядами. - Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. / Горький. - 1981. - С. 101-116.

41. Парии С.Б., Голанов Е.В., Епифанов Ю.Б. (1982). Возможные механизмы развития сердечно-сосудистой недостаточности при интоксикации животными ядами. // Физиология и патология сердечно-сосудистой системы и почек: Межвуз. сб. Чебоксары, 1982. С. 36-38.

42. Парии С.Б., Голанов Е.В. (1983). Механизмы воздействия зоотоксинов на ан-тйноцйцептйвную систему. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз. сб. Горький, 1983. С. 17-20.

43. Парии С.Б. (1984). К оценке опиоидных механизмов действия некоторых зоотоксинов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький, 1984. С. 71-79.

44. Парии С.Б. (1986). Изменение состояния эндогенной опиоидной системы в условиях воздействия на организм животных ядов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький, 1986. С. 82-87.

45. Орлов Б.Н., Асафова Н.Н., Корнева Н.В., Парии С.Б.; Хомутов А.Е., Ягин В.В. (1987). Физиологические механизмы действия зоотоксинов: экологические и эволюционные аспекты. // XV съезд Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова: Тезисы научных выступлений. Кишинев, 1987. С. 540.

46. Орлов Б.Н., Парчи С.Б. (1987). Эндогенная опиойдная система как регулятор состояния организма при повреждающих воздействиях биотических факторов среды. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький, 1987. С. 4-13.

47. Кинтрая П.Я, Курчишвили В.И., Голанов Е.В., Парии С.Б. (1988). Эффективность применения антагонистов опиоидных пептидов при экспериментальной гипоксии. // Профилактика и лечение перинатальной патологии: Сб. научн. трудов, Тбилиси, 1988. С. 38-40.

48. Парии С.Б. (1990). Нейроэндокринные механизмы устойчивости организма к воздействию зоотоксинов. // Зоотоксины в экспериментальной биологии и медицине: Межвуз. сб. Горький, 1990. 73-83.

49. Крылов В.Н., Парии С.Б., Корягин А.С., Ошевенский Л.В. (1994). Зоотоксины в патофизиологии и медицине. // Биология, экология, биотехнология и почвоведение:

Программа "Университеты России" / Под ред. А.Н.Тихонова, В.А.Садовничего и др. М. : Изд-во МГУ, 1994. С. 59-64.

50. Шилова О.П.. Ларин С.Б. (1995). Анальгетическая активность яда саламандры и перспективного болеутоляющего средства на его основе. // VII Всероссийский съезд неврологов: Тезисы докладов. Нижний Новгород, 1995. С. 514.

51. Шилова О.П., Новоселова Е.В., Парии С. Б. (1995). Антиноцицептивный эффект яда формозской кобры и мазевого препарата на его основе.// VII Всероссийский съезд неврологов: Тезисы докладов. Нижний Новгород, 1995. С. 513.

52. Крылов В.Н., Парии С.Б., Николаев КН. (1995). Исследование некоторых поведенческих эффектов пчелиного яда. // VII Всероссийский съезд неврологов: Тезисы докладов. Нижний Новгород, 1995. С. 647.

53. Тиняков Р.Л., Ларин С.Б.. Корягин А.С., Крылов В.Н., Пономаренко А.А., Звон-кова М.Б. (1997) Исследование механизмов действия регуляторных пептидов семейства FMRF-амида. // II съезд биохимического общества РАН. Пущино, 1997. Ч. 2. С. 469.

54. Тиняков Р.Л., Парии С.Б., Корягин А.С., Зимин Ю.В., Крылов В.Н., Пономаренко А.А., Стрелкова И.Г., Донченко Е.В. (1997). Изучение механизма влияния FMRF-амида на углеводный обмен у крыс. // II съезд биохимического общества РАН. Пущино, 1997. Ч. 1. С. 237.

55. Ларин С.Б., Тиняков P.JI.. Беспалова Ж.Д. (1997). Опиатные антагонисты и ре-гуляторные пептиды в терапии шока. // VI Российский съезд травматологов и ортопедов: Тезисы докладов. Нижний Новгород, 1997. С. 123.

56. Тиняков Р.Л.. Ларин С.Б. (1998). Физиологическая роль FMRF-подобных пептидов у млекопитающих. // Регуляция и управление в биосистемах: Тр. биол. ф-та ННГУ им. Н.И.Лобачевского. Нижний Новгород : Изд-во ННГУ, 1998. С. 61-64.

57. Тинякова (Шилова) О.П., Новоселова Е.В., Ларин С.Б. (1998). Анализ антино-цицептивного эффекта яда формозской кобры. // Регуляция и управление в биосистемах: Тр. биол. ф-та ННГУ им. Н.ИЛобачевского. Нижний Новгород : Изд-во ННГУ, 1998. С. 73-76.

58. Kuznetsova М.А., Parin S.В. (2004). The analysis of regulative reproduction mechanisms of Daphnia magna Strauss under unfavourable conditions. // Current problems of physiology and biochemistry of aquatic organisms: Proc. Internat. Conf. Petrozavodsk, 2004. P. 199.

59. Полевая C.A., Ерёмин E.B., Ларин С.Б.. Зелинская А.В., Нуйдель И.В. (2005). Компьютерные технологии измерения сенсорных функций для оценки функционального состояния человека. // Научн. тр. 1 Съезда физиологов СНГ. М. : Медицина -Здоровье, 2005. Т. 2. № 173. С. 63.

60. Ларин С.Б. ,Голанов Е.В., Тиняков Р.Л. (2005). Налоксон и шок: история вопроса и перспективы.// Научн. тр. 1 Съезда физиологов СНГ. М.: Медицина - Здоровье, 2005. Т. 2, № 464. С. 164.

61. Полевая С.А., Ларин С.Б.. Зелинская А.В., Ерёмин Е.В. (2005). Влияние стрессовой ситуации на количественные характеристики сенсорных образов. // Матер. 14-й Междунар. конф. по нейрокибернетике. Ростов-на-Дону, 2005. Т. 1. С. 272-275.

62. Ларин С.Б.. Полевая С.А. (2006) Особенности преобразования информации при стрессе и шоке. // VIII Всероссийская научно-техническая конф. «Нейроинформа-тика - 2006»: Сб. научн. трудов / МИФИ. М.,2006. Ч. I. С. 165-171.

63. Полевая С.А., Парии С.Б.. Зелинская А.В., Дормидонтова М.С., Ерёмин Е.В. (2006). Распознавание цветовой информации как функция психофизиологического

состояния человека. // VIII Всероссийская научно-техническая конф. «Нейроинформа-тика - 2006» : Сб. научн. трудов / МИФИ. М„ 2006. Ч. I. С. 124-130.

64. Парии С. Е„ Полевая С.А. (2007). Общность системных механизмов преобразования информации при стрессе и шоке различной этиологии. // XX съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова : Тезисы докладов. М.: Изд. дом «Русский врач», 2007. С99. С. 72

65. Парии С.Б., Полевая С.А., Ефимова Н.Ю. (2007). Влияние продолжительной работы на компьютере на пороги цветоразличения в виртуальной цветовой среде // XX съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова : Тезисы докладов. М.: Издательский дом «Русский врач», 2007. С209. С. 75.

66. Полевая С.А., Парии С.Б., Нуйдель И.В., Ефимова Н.В. (2007). Особенности распознавания сенсорной информации при фармакологической психокоррекции. // IX Всероссийская научно-техническая конф. «Нейроинформатика - 2007» : Сб. научн. трудов. М.: МИФИ, 2007. Ч. 2. С. 40-48.

67. Парии С.Б., Цееров A.B., Яхно В.Г. (2007). Моделирование нейрохимических механизмов стресса и шока на основе нейроноподобной среды. // IX Всероссийская научно-техническая конф. «Нейроинформатика-2007» : Сб. науч. трудов. М.: МИФИ, 2007. Ч. 3. С. 41-49.

68. Парии С.Б.. Полевая С.А. (2008). Трёхкомпонентная концепция нейрохимических механизмов стресса и шока: от экспериментов к математическому моделированию. И Физиология и здоровье человека: Научн. тр. II съезда физиологов СНГ / Под ред. А.И.Григорьева, Р.И.Сепиашвили, Ф.И.Фурдуя. Москва, Россия - Кишинэу, Молдова : Медицина - Здоровье, 2008. С. 234-235.

69. Кавамура К., Парии С.Б., Полевая С.А., Яхно В.Г. (2008). Возможность построения симуляторов осознания сенсорных сигналов: иерархия «распознающих ячеек», нейроархитектура, психофизические данные. // Научн. сессия МИФИ-2008. X Всероссийская научно-техническая конф. «Нейроинформатика - 2008» : Лекции по нейроинформатике. М.: МИФИ, 2008. Ч. 1. С. 23-57.

70. Яхно В.Г., Полевая С.А., Парии С.Б. (2008). Математическое моделирование системных нейробиологических механизмов осознания сенсорных сигналов. // III Ме-ждународн. конф. по когнитивной науке : Тезисы докладов. М. : Художественно-издательский центр, 2008. Т. 2. С. 509-510.

71. Парии С.Б., Яхно В.Г., Цверов A.B. (2009). Нейроноподобная модель шока как элемент конструкции симулятора. // XI Всерос. научно-техн. конф. «Нейроинформа-тика-2009»: Сб. научн. трудов. М.: МИФИ, 2009. Ч. 1. С. 210-219.

72. Парии С.Б. (2009). Алгоритмы обработки физиологических сигналов в экстремальных состояниях. // Материалы XV Междунар. конф. по нейрокибернетике. Ростов-на-Дону : Изд-во ЮФУ, 2009. Т. 1. С. 224-227.

73. Парии С.Б., Полевая С.А. (2010). Особенности когнитивных функций при стрессе. // Научная сессия НИЯУ МИФИ-2010. Матер, избранных научн. тр. по теме: «Актуальные вопросы нейробиологии, нейроинформатики и когнитивных исследований». М.: НИЯУ МИФИ, 2010. С. 27-38.

74. Полевая С.А., Ковальчук A.B., Парип С.Б., Яхно В.Г. (2010). Роль параметров внутреннего состояния физиологической системы в осознании сенсорных сигналов. //Научная сессия НИЯУ МИФИ-2010. Матер, избранных научн. тр. по теме: «Актуальные вопросы нейробиологии, нейроинформатики и когнитивных исследований». М.: НИЯУ МИФИ, 2010. С. 58-68.

75. Парии C.I)., Полевая С.А. (2010). Проблема междисциплинарной интеграции: субъективные ответы на объективные вопросы когнитивной науки. // Тезисы докладов Четвёртой международн. конф. по когнитивной науке : в 2 т. Томск: Томский государственный ун-тет, 2010. Т. 2. С. 459-460.

76. Полевая С.А., Парии С.Б. (2010). Интеграция сенсорного, эмоционального и вегетативного сигналов в перцептивном сознании человека. // Тезисы докладов Четвёртой международн. конф. по когнитивной науке : в 2 т. Томск: Томский государственный ун-тет, 2010. Т. 2. С. 482-483.

77. Парии С.Б., Коган П.И., Чернова М.С., Каляпина Е.С., Полевая С.А. (2010). Роль эндогенной опиоидной системы в формировании вегетативных и когнитивных реакций при стрессе. // XXI съезд Физиологического общества им. И.П.Павлова : Тезисы докладов. Москва - Калуга, 2010. С. 468.

78. Полевая С.А., Парии С.Б.. Стромкова Е.Г. (2010). Влияние исходного психофизиологического состояния человека на субъективное отображение разномодальных сенсорных сигналов. // XXI съезд Физиологического общества им. И.П.Павлова: Тезисы докладов. Москва - Калуга, 2010. С. 487-488.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа выполнялась более 30 лет и была бы невозможной, если бы не постоянная помощь и поддержка моих коллег-соавторов: Учителей и Учеников.

Я сердечно благодарю своих Учителей: профессоров Д.Б.Гелашвили, Е.В.Голанова, Л.В.Калюжного, Б.Н.Орлова, Н.А.Соколову, академиков И.П.Аишарина, К.В.Судакова, И.КШхвацабая, профессоров А.В.Зевеке, Н.М.Арт'ёмова, В.В.Сучкова, К.Кавамуру, А.А.Каменского, В.Б.Кошелева, В.В.Яснецова, А.Е.Хомутова, В.Г.Яхно, В.А.Антонца, И.Р.Вазину, Ю.П.Лиманского, А.С.Корягина, М.А.Кузнецову и других. Спасибо за долготерпение!

Я искренне признателен моим Ученикам: профессорам С.А.Полевой, И.В.Мухиной, Ю.В.Зимину; кандидатам наук Р.Л.Тинякову, О.П.Тиняковой (Шиловой), А.В.Орлову, М.Б.Звонковой, М.М.Некрасовой (Красильниковой), А.А.Николаевой (Пономаренко), И.Н.Николаеву, О.М.Сергеевой (Улюсовой), Н.Л.Малинину, А.С.Соловьёву; пока ещё «неостепенившимся» П.И.Коган, Г.С.Радченко, Е.В.Новосёловой, Е.Г.Стромковой, И.Ю.Белову, Ю.Б.Епифанову, Д.В.Козину, А.В.Ковальчуку, А.В.Цверову, М.А.Черновой и многим другим, в том числе - студентам, которые были не только помощниками в экспериментах, но и добровольными испытуемыми.

Огромное спасибо кандидату химических наук Ж.Д.Беспаловой за бескорыстно предоставлявшиеся пептиды и профессору В.Цигльгэнсбергеру за пятилетний запас налоксона, бикукулииа и пикротоксина; профессорам Е.Н.Гончаренко и С.В.Шестаковой, Ю.П.Лиманскому, Б.Заккману, X.-Й.Тешемахеру, академикам Б.А.Лапину и П.Г.Костюку, кандидату биологических наук В.Г.Сидоркину за предоставленные методические возможности!

СПАСИБО!

ЛАРИН Сергей Борисович

РОЛЬ ЭНДОГЕННОЙ ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ

Автореферат

Формат 60 х 90 '/[6. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 3,25. Тираж 120 экз. Заказ №118 (2010)

Отпечатано в типографии Института прикладной физики РАН, 603950 Н. Новгород, ул. Ульянова, 46

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Парин, Сергей Борисович

Введение

1. Обзор литературы: психофизиологические и нейрохимические аспекты проблемы экстремальных 15 состояний

1.1. Современные представления о стрессе

1.1.1. Границы проблемы. Базовые определения

1.1.2.Многообразие гипотез стресса и шока

1.2. Нейроэндокринный аппарат при стрессе

1.2.1. Симпато-адреналовая система и ЭОС

1.2.2. Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система и ЭОС

1.2.3. Понятие эндогенной опиоидной системы (ЭОС)

1.2.3.1. Гетерогенность опиатных рецепторов и их особенности

1.2.3.2. Многообразие опиоидных пептидов и непептидных опиоидов

1.2.3.3. Физиологические свойства ЭОС

1.2.3.3.1. Минимизирующие и гипобиотические свойства ЭОС

1.2.3.3.2. Антиноцицептивная активность ЭОС

1.2.3.3.3. Стресс-лимитирующая активность ЭОС

1.2.3.3.4. Роль ЭОС в развитии шока различной этиологии

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль эндогенной опиоидной системы в формировании экстремальных состояний"

Актуальность проблемы. Проблема исследования механизмов экстремальных состояний и стресса, в первую очередь, является сегодня чрезвычайно актуальной, что вполне закономерно, учитывая всё более усугубляющийся пресс техногенной цивилизации. Локальные и глобальные военные конфликты, техногенные катастрофы, бесконтрольное вмешательство в экологические системы, развивающийся государственный и бытовой терроризм — всё это порождает бесчисленные экстремальные ситуации, требующие для выживания крайнего напряжения функций живого организма. В современной физиологии сложилась традиция определять такие состояния как экстремальные. К их числу принято относить стресс, шок, кому, коллапс, клиническую смерть и т.д. При всех различиях и характерных особенностях они объединяются общим свойством: чрезвычайной нагрузкой как на исполнительные, так и, в первую очередь, на регуляторные системы организма [Шустер и др., 1981; Фурдуй, 1986; Литвицкий, 2002; Мазуркевич, Багненко, 2004].

Сегодня принято считать, что базовым экстремальным состоянием является стресс, или, по определению основателя учения о стрессе Ганса Селье, общий адаптационный синдром. Действительно, стресс может выступать и как основной компонент экстремального состояния, и как формирующий фактор, и как реакция, развивающаяся в ответ на экстремальное воздействие. Достаточно указать на утверждение Г.Селье, относившего шок к стрессу, проявляющемуся в крайней степени [8е1уе, 1946, 1950, 1955, 1986]. Учитывая непреходящую актуальность проблемы, можно предположить, что вопрос о механизмах экстремальных состояний хорошо проработан и, в целом, решён. Однако это далеко не так.

В частности, на протяжении многих десятилетий основные физиологические механизмы стресса (и, в большой мере, шока) традиционно сводятся к экстренной активации двух нейро-эндокринных комплексов: симпато-адреналовой системы (САС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) [Sawyer, 1978; Кулагин, 1978; Судаков, 1981, 1997; Монов, 1982; Кириллов, 1994; Мазуркевич, Багненко, 2004]. Не вызывает сомнения, что эти две системы, обеспечивая разные компоненты общей активации психических, моторных, метаболических и висцеральных функций, формируют две первые стадии стресса: стадию тревоги и стадию резистентности.

В то же время, очень поверхностно исследованы механизмы третьей стадии стресса - стадии истощения (и, соответственно, фазы торпидности шока), что, во1 многом, связано с гипнозом классических представлений о них, как о периодах полной дезинтеграции как исполнительных, так и, в первую очередь, регуляторных механизмов [Selye, 1950; Ахунбаев, Френкель, 1967; Шутеу »др., 1981; Мазуркевич, Багненко, 2004]'.

Между тем, начиная, с 70-х годов прошлого века, начали накапливаться. многочисленные экспериментальные, а затем и клинические данные о существовании третьей нейроэндокринной системы, играющей существенную роль в регуляции функций организма при экстремальных воздействиях: эндогенной опиоидной системы (ЭОС). Открытие опиатных рецепторов [Pert, Snyder, 1973; Terenius, Wahlstrom, 1973], а затем и опиоидных пептидов [Hughes et al., 1975; Terenius, Wahlstrom, 1975; Teschemacher et al., 1975] стало стимулом для исследования, прежде всего, антиноцицептивных свойств ЭОС [Akil, Watson, 1980; Watkins, Mayer, 1982; Vaccarino, Kastin, 2000]. Наряду с выявлением ведущей роли ЭОС в формировании разных форм подавления болевой чувствительности (медикаментозные, акупунктурные, электростимуляционные и другие воздействия), был обнаружен существенный вклад этой системы в развитие так называемой стресс-анальгезии [Bodnar et al., 1978], возникающей в ответ на повреждение или его угрозу.

На рубеже 80-х годов были опубликованы первые данные о противошоковом эффекте опиатных блокаторов (налоксона, налорфина, налтрексона) [Faden, Holaday, 1978, 1979; Holaday, Faden, 1980, 1981; Голанов и др., 1980, 1981, 1982, 1983; Ларин и др., 1981, 1982, 1983; Feuerstein et al., 1980, 1983; Gurll et al., 1980; Curtis, Lefer, 1981, 1983; Lechner et al., 1983, и др.], полученные в опытах на разных видах животных (мыши, крысы, морские свинки, кролики, кошки, собаки и т.д.) при использовании разных экспериментальных моделей шока (геморрагическом, электроболевом, эндотоксиновом, экзотоксиновом, окклюзионном, спинальном и т.п.). Применение опиатных антагонистов в противошоковой терапии было запатентовано [Голанов и др., 1980; Holaday, Faden, 1980] и начало внедряться в реаниматологическую клиническую практику. Однако результаты клинического применения опиатных антагонистов оказались менее убедительными, чем можно было ожидать. В 2003 году был опубликован аналитический обзор B.Boeuf et al. («Naloxone- for shock»), в котором авторы, сугубо дилетантски проанализировав несколько десятков клинических случаев использования опиатных антагонистов при шоке, пришли к выводу, что данная медицинская технология далеко не всегда приносит желаемый эффект, так как, хотя и приводит к существенному улучшению показателей висцеральных функций, значимо не влияет на статистику выживаемости пациентов. Широко растиражированный обзор привёл к заметному снижению интереса клиницистов-реаниматологов и, соответственно, экспериментаторов к опиатным блокаторам. Между тем, причина возникшей стагнации связана вовсе не с низкой эффективностью новой технологии (грамотное применение налоксона при «необратимом» шоке спасло уже множество жизней) и не с методической легкомысленностью авторов упоминавшегося аналитического обзора, а с методологическим тупиком, обусловленным неоправданным увлечением зарубежных (а отчасти и отечественных) нейробиологов выяснением деталей лиганд-рецепторных взаимодействий, или же созданием коллекции купированных налоксоном экспериментальных разновидностей шока. Было потеряно фундаментальное направление исследования: системный анализ механизмов участия ЭОС в динамике экстремальных состояний.

Цель и задачи исследования. Целью нашей работы явилось изучение системных механизмов участия эндогенной опиоидной системы в формировании и развитии таких экстремальных состояний, как стресс, шок и клиническая смерть.

Для достижения цели было необходимо решить следующие базовые задачи:

1. Изучить динамику уровня опиоидных пептидов в мозгу и плазме крови животных при разных видах шока.

3. Провести проверку «эндолоксоновой» гипотезы: проанализировать возможное участие пептидов семейства РаИРэ в саногенезе экстремальных состояний.

4. Изучить динамические режимы стресс-анальгезии, вызванной различными стрессорами.

5. Исследовать динамику психических и психофизиологических функций при разных видах повреждения или его угрозы:

6. Провести проверку трёхкомпонентной теории стресса и шока на математической модели.

Научная новизна. Впервые в рамках одной работы проведено систематическое исследование участия ЭОС в развитии принципиально различных по этиологии и различающихся по степени выраженности видов стресса и шока, что позволило выявить системные закономерности стадийной динамики этих процессов. Впервые показана эффективность блокады опиатных рецепторов при электроболевом, болевом, экзотоксиновом и випериновом шоке. В работе впервые показана зависимость эффектов блокады опиатных рецепторов при разных видах шока от доз и сроков введения опиатных антагонистов. Впервые продемонстрирована значимость паравентрикулярных отделов гипоталамуса для реализации эффектов опиоидных пептидов. Выявлена взаимосвязь динамики опиоидных пептидов и их прекурзоров в мозгу и крови при разных видах шока. Обнаружен противошоковый эффект пептидов семейства БаКРз и исследованы его возможные механизмы. Выявлена независимость стресс-анальгезии от вида стрессоров и пороговый характер вовлечения ЭОС. Показан вклад ЭОС в изменения психических и психофизиологических функций при стрессе различной этиологии. Сформулирована и проверена на математической модели трёхкомпонентная теория стресса и шока, основанная на динамическом взаимодействии трёх стресс-реактивных систем: САС, ГГАС и ЭОС.

Практическая значимость работы определяется, прежде всего, разработанными и защищёнными патентами способами противошоковой терапии, основанными на коррекции функций ЭОС. Обоснованы дозы и сроки применения опиатных антагонистов при шоке. Предложен и запатентован способ экспериментального моделирования отёка лёгких. Разработанная математическая модель шока и стресса является основой для создания симулятора экстремальных состояний, обеспечивающего диагностику, мониторирование и прогнозирование экстремальных состояний.

Положения, выносимые на защиту:

1. Закономерные сходные изменения содержания эндогенных опиоидов в мозгу и плазме крови животных при экзотоксиновом и геморрагическом шоке указывают на стадийную гиперактивацию ЭОС в ответ на повреждающее воздействие.

2. Блокада опиатных рецепторов на торпидных фазах злектроболевого, электрического,. геморрагического, экзотоксинового и виперинового шока, равно как и разрушение паравентрикулярной области гипоталамуса при электроболевом шоке, существенно оптимизирует висцеральные и неврологические функции и увеличивает продолжительность жизни и выживаемость животных. Опиатные антагонисты, вводимые на эректильной фазе, также как и опиатные агонисты, ухудшают состояние животных.

3. Параопиоидные пептиды семейства БаИРз проявляют реанимирующее действие при гипобарической гипоксии, и острой геморрагии, когда блокада опиатных рецепторов неэффективна. Эффект БаИРз реализуется через адренергические механизмы, что может свидетельствовать об участии параопиоидных пептидов в саногенезе экстремальных состояний.

5. Сходство динамики психологических, психофизических и психофизиологических показателей при утомлении у программистов, на стадии истощения при экзаменационном стрессе у студентов, при посттравматическом стрессовом синдроме у ветеранов локальных конфликтов и у лиц, страдающих опиатной наркотической зависимостью, свидетельствует о ведущей роли ЭОС в формировании гипобиотического состояния при стрессе.

6. Стресс является неспецифической системной защитной стадийной редуцированной психофизиологической реакцией на повреждение или его угрозу. Шок является частным случаем этой реакции, развивающимся в ответ на сверхсильное (потенциально смертоносное) повреждение. Динамика этих процессов обусловлена синхронным запуском трёх базовых стресс-реактивных систем, каждая из которых доминирует на своей стадии (фазе): активность С АС предопределяет развитие кратковременной начальной гиперактивации функций, ГТАС формирует относительную активацию на стадии резистентности (в первичной торпидной фазе); а ЭОС обеспечивает гипобиотическую минимизацию функций на завершающих этапах стресса и шока.

Ереван, 1982); XV съезде Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Кишинев, 1987); Всесоюзной конференции «Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем, посвященной 90-летию со дня рождения академика В.Н.Черниговского» (Ленинград, 1987); Международном симпозиуме «Центральная нервная система и постреанимационная патология организма» (Москва, 1989); I Всесоюзной токсинологической конференции «Проблемы теоретической и прикладной токсинологии» (Ашхабад, 1991); Науково1 конференций присвеченоТ 150-р1ччю кафедри ф1зюлогп людини та тварин Кпвского ушверситету им. Тараса Шевченка (Kí'íb, 1992); III Международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар, 1993); 33rd International Apicultural Congress «Apimondia» (Beijing, China, 1993); Российской научной конференции «Антигипоксанты и актопротекторы» (Санкт-Петербург, 1994); X Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов «Анестезия и интенсивная терапия при травме, гипоксия, эндотоксемия и методы их коррекции» (Нижний Новгород, 1995); 34th International Apicultura! Congress «Apimondia» (Lausanne, Switzerland, 1995); VII Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995); Первой конференции герпетологов Поволжья (Тольятти, 1995); II съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997); . IV Международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии «Сравнительная электрокардиология — 97» (Сыктывкар, 1997); VI Российском съезде травматологов и ортопедов (Нижний Новгород, 1997); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Ивана Петровича Павлова (Санкт-Петербург, 1999); III Международном симпозиуме «Физиологические механизмы природных адаптаций» (Иваново, 1999); Международной конференции «Комбустиология на рубеже веков» (Москва, 2000); Международной конференции «Современные проблемы физиологии и биохимии водных организмов» (Петрозаводск, 2004); Научной сессии

МИФИ-2005: VII Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика - 2005» (Москва, 2005); I Съезде физиологов СНГ (Пицунда, 2005); 14-й Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 2005); Научной сессии МИФИ-2006: VIII Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика - 2006» (Москва,

2006); II Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине" (Троицк, 2006); Научной сессии МИФИ-2007: IX Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика — 2007» (Москва,

2007); XX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); International Symposium "Topical problems of biophotonics (ТРВ-2007)" (Russia: Nizhny Novgorod - Moscow, 2007); Научной сессии МИФИ-2008: X Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика -2008» (Москва, 2008); III Международной конференции по когнитивной науке (Москва, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2008); II съезде физиологов СНГ «Физиология, и здоровье человека» (Молдова, Кишинэу, 2008); V Всероссийской конференции-школы по физиологии' слуха и речи (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской конференции, посвященной 125-летию со дня рождения академика JI.A. Орбели «Научное наследие академика Л.А.Орбели. Структурные и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2008); Научной сессии МИФИ-2009: XI Всероссийской научно-технической конференции «Нейроинформатика - 2009» (Москва, 2009); Всероссийской конференции «Нелинейная динамика в когнитивных исследованиях» (Нижний Новгород, 2009); XV Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 2009); Седьмой Национальной конференции «Рентгеновское, Синхротронное излучение, Нейтроны и Электроны для исследования наносистем и материалов. Нано-Био-Инфо-Когнитивные технологии» (РСНЭ - НБИК 2009) Москва, 2009); Научной сессии НИЯУ МИФИ-2010 «Актуальные вопросы нейробиологии, нейроинформатики и когнитивных исследований» (Москва, 2010), IV Международной конференции по когнитивной науке (Томск, 2010), и др.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Парин, Сергей Борисович

выводы

Таким образом, проведённое исследование позволяет сделать следующие основные выводы:

- Результаты радиоиммунологического исследования динамики уровня опиоидных пептидов при разных видах шока свидетельствуют о значительном повышении уровня Р-эндорфина в крови и мозгу лабораторных животных.

- Введение опиатных блокаторов (налоксона, налорфина) на стадиях торпидности при различных видах шока (экзотоксиновый, випериновый, электроболевой, электрический, гиповолемический, гипоксический, ожоговый) существенно улучшает витальные показатели различных видов лабораторных животных (мышей, крыс, кроликов, кошек, обезьян) и повышает их выживаемость. Блокада опиатных рецепторов на эректильной стадии шока и на терминальной стадии ухудшает состояние животных.

- В условиях истощения симпато-адреналовой системы (САС) адреномиметические пептиды семейства БаШ^ могут выступать в качестве базовых факторов саногенеза гипоксического и геморрагического шока и клинической смерти.

- При использовании низких доз различных животных ядов в качестве дозируемых стресс-факторов у животных выявлен выраженный в разной степени болеутоляющий эффект, развивающийся как вследствие специфических для каждого из зоотоксинов механизмов (адренергических, холинергических, ГАМЕС-ергических и др.), так и благодаря неспецифической стресс-анальгезии, которая блокируется опиатными антагонистами.

Особенности динамики психологических и психофизиологических показателей у студентов при экзаменационном стрессе, пациентов с синдромом посттравматического стрессового расстройства и лиц с наркотической опиатной зависимостью указывают на стадийность вовлечения опиоидных механизмов в эти процессы.

Математическая модель, построенная на основе трёхкомпонентной теории нейрохимических механизмов стресса и шока, вполне удовлетворительно воспроизводит клинические и экспериментальные результаты, что подтверждает правомерность базовой концепции.

- Эндогенная опиоидная система (ЭОС) играет значительную роль в минимизации витальных и психических функций при стрессе иг при шоке, вызывая угашение реакций, связанных с повреждением или угрозой повреждения. При стрессе активация ЭОС обеспечивает повышение сенсорных (в первую очередь, болевых) порогов и ограничивает активацию симпато-адреналовой (САС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГТАС) систем, что усиливает защитные ресурсы стресс-реакции. При шоке гиперактивация ЭОС является базовым фактором торпидности, обеспечивая гипобиотическую стратегию защиты от повреждения. Эффективность применения опиатных антагонистов при шоке связана с коррекцией гипобиотических функций ЭОС и прямо связана с периодом их введения.

Стресс является защитной системной стадийной неспецифической реакцией организма на повреждение или его угрозу, на физиологическом уровне реализующейся через активацию трёх базовых стресс-реактивных систем: симпато-адреналовой (САС), А гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГАС) и эндогенной опиоидной (ЭОС). Шок является стресс-реакцией крайней степени выраженности, развивающейся на уже состоявшееся чрезвычайное (потенциально смертоносное) повреждение и реализующейся, в основном, через гиперактивацию тех же трёх стресс-реактивных систем.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ACTH4.7-PGP - Семакс

ED50- половинная эффективная доза

FaRPs - FMRFa-Related Peptides (FMRFa - подобные пептиды)

FMRFa - Фен-Мет-Арг-Фен-амид

HF - High Frequency (Высокие частоты)

LD5o - половинная летальная доза

LF - Low Frequency (Низкие частоты)

RF*2HC1 - Арг-Фен-дигидрохлорид

RFa - Арг-Фен-амид

VLF - Very Low Frequency (Очень низкие частоты)

YdAGFLR*2CH3COOH - даларгин (Тир^-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг-диметил) YGGFL - Тир-Гли-Гли-Фен-Лей - лей-энкефалин YGGFM - Тир-Гли-Гли-Фен-Мет - мет-энкефалин

YGGFMRFa - Тир-Гли-Гли-Фен-Мет-Арг-Фен-амид - Арг6-Фен7-мет-энкефалин

YMRFa - Тир-Мет-Арг-Фен-амид

Р-ЛПИР - p-липотропиноподобная иммунореактивность р-ЭПИР - Р-эндорфиноподобная иммунореактивность

АД - артериальное давление

АКТГ — адренокортикотропный гормон

БС - безусловный стимул (подкрепление)

ГГАС — гипоталамо-гипофизирно-адреналовая система

КИТ - кардиоинтервалография (ритмокардиография, метод R-R-интервалов)

КРГ - кортикотропного гормона рилизинг-гормон (кортиколиберин)

КС - кортикостероиды

ЛЭ - лей-энкефалин МЭ - мет-энкефалин ОР - опиатные рецепторы

ПОГ - перивентрикулярная область гипоталамуса

ПТС - посттравматический стресс

ПТСР — посттравматический стрессовый синдром

РР - роговичный рефлекс

РТ - ректальная температура

РЭГ — реоэнцефалография

САД — среднее артериальное давление

САН — психологический опросник (Самочувствие-Активность-Настроение) САС - симпато-адреналовая система ССП — событийно-связанные потенциалы

ТРГ — тиреотропного гормона рилизинг-гормон (тиролиберин)

УРАИ — условный рефлекс активного избегания

УРПИ — условный рефлекс пассивного избегания

УС - условный стимул (сигнал)

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭОП - эндогенные опиоидные пептиды

ЭОС - эндогенная опиоидная система

ЭС - электростимуляция

ЭЭГ - электроэнцефалография

ЯСТ - ядро солитарного тракта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, главной задачей данной работы было обоснование трёхкомпонентной концепции стресса и шока, основанной на динамическом взаимодействии трёх базовых стресс реактивных систем (САС, ГГАС и ЭОС), и, соответственно, базового определения этих процессов: стресс является неспецифической системной защитной стадийной редуцированной психофизиологической реакцией на повреждение или его угрозу. Шок является частным случаем этой реакции, развивающимся в ответ на сверхсильное (разрушительное) повреждение. Динамика этих процессов обусловлена синхронным запуском трёх базовых стресс-реактивных систем, каждая из которых доминирует на своей стадии (фазе): активность САС предопределяет развитие кратковременной начальной гиперактивации функций, ГГАС формирует относительную активацию на стадии резистентности (в первичной торпидной фазе). В диссертационной работе приводится экспериментальное обоснование особой роли ЭОС, которая обеспечивает гипобиотическую минимизацию функций на завершающих этапах стресса и шока, а также осуществляет стресс-лимитирующие функции на всём протяжении этих процессов.

Какие основания дала выполненная работа для подтверждения каждого из этих тезисов?

- Стресс и шок — неспецифические реакции. Впервые в рамках одного систематического исследования прослежена динамика активности ЭОС при воздействии принципиально различных повреждающих факторов: острой и пролонгированной кровопотери, электрической травмы, болевого воздействия, различных по химической природе и прицельным механизмам действия ядов, термической травмы, гипоксии, стрессогенной сигнальной ситуации и т.д. Двухфазный характер опиоидной активации проявляется закономерно, независимо от вида стрессора.

- Стресс и шок — защитные реакции. При стрессорной активации ЭОС зарегистрирован комплекс глубоких нарушений в деятельности висцеральных систем, приводящих к дезинтеграции вегетативных и психических процессов, что, в частности, проявляется в потере скоррелированности показателей витальных функций. Активация ЭОС, переводящая организм в гипобиотический режим, направлена не на адаптацию (основанную на функциональных перестройках), а на формирование эволюционно более древней защитной реакции, неизбежно приводящей к структурным потерям. Например, при введении различных зоотоксинов были выявлены общие, типичные для стресса признаки альтерации, не имеющие отношения к характерным для каждого конкретного яда проявлениям интоксикации.

- Стресс и шок — системные реакции. Это положение имеет несколько взаимозависимых контекстов. Во-первых, результаты, полученные в данном исследовании' с помощью полиграфического подхода, прямо свидетельствуют об интегрированном участии в этих реакциях разных физиологических систем организма, в управлении активностью которых значительную роль играет ЭОС. Во-вторых, ключ к пониманию этих экстремальных состояний лежит исключительно на системном уровне, не случайно теория функциональной системы П.К.Анохина [Анохин, 1975] легла в основу разработанной в ходе исследования математической модели, которая подтвердила обоснованность трёхкомпонентной концепции нейроэндокринных механизмов стресса и шока, основанной на динамическом взаимодействии САС, ГГАС и ЭОС. Причём, если две первые системы традиционно рассматриваются как базовые, значение опиоидергической регуляции неоправданно занижено. Между тем, проведённое исследование позволяет утверждать, что именно ЭОС обеспечивает гипобиотические проявления этих экстремальных состояний. Кроме того, в работе предлагается гипотетический механизм саногенеза экстремальных состояний, связанный с запуском комплекса аномального протеолиза и формированием пула параопиоидов («гипотеза БаКРэ»), обладающих реанимирующими свойствами.

- Стресс и шок - стадийные реакции. Проведённое исследование (в первую очередь — с хроническим введением низких доз препаратов на основе зоотоксинов) позволило проследить стадийную динамику экстремальных состояний (тревога — резистентность - истощение). Очевидно, что в динамике стресса и шока закономерно сменяют друг друга периоды доминирования трёх базовых стресс-реактивных систем: при, практически, одновременном запуске всех трёх систем активация САС определяет характерные гиперергические проявления первой стадии, доминирование ГТАС, в основном, обеспечивает особенности течения второй стадии, а преобладание ЭОС — стадии истощения. Последнее положение особенно значимо в рамках представленной работы: оно означает, в частности, что ни стадия истощения при стрессе, ни фаза торпидности II при шоке не являются, как принято считать [8е1уе, 1973; Мазуркевич, Багненко, 2004], периодами исчерпания защитных ресурсов организма, разрухи и хаоса. Это такой же закономерный этап процесса, как и два предшествующих, только на смену активным механизмам защиты приходит эволюционно более древняя гипобиотическая стратегия, контролируемая ЭОС. Кроме того, это положение позволяет понять, почему увлечение адреномиметиками и адренолитиками, замена опиатных агонистов опиатными антагонистами (позитивный эффект которых при шоке в данной работе подчёркивается неоднократно) не принесли реаниматологической клинике ожидаемой панацеи на все случаи шока: игнорирование именно стадийного характера экстремальных состояний приводит к негативным последствиям.

Стресс (и шок, в особенности) — естественно редуцированная реакция. Это положение достаточно редко обсуждается в литературе, хотя его важность для адекватного понимания механизмов экстремальных состояний высока. В данной работе показано, что в процессе развития стресса и шока наблюдается закономерное и чрезвычайно выраженное сужение диапазона индивидуальных отклонений от среднегрупповых показателей. Резкое уменьшение величины дисперсий чётко прослеживается и при анализе динамики физиологических параметров (ЭЭГ, ССП, ЭКГ-КИГ, респирограммы, температуры, артериального давления и т.д.), и при статистической обработке психофизических показателей (унификация функции цветоразличения, стирание межполушарных различий по показателям латерализации звукового стимула), и по психологическим методикам. Эта тотальная стереотипизация функций, по-видимому, обусловлена чрезвычайной редукцией регуляторных механизмов: при исследованных экстремальных состояниях гиперактивация трёх базовых стресс-реактивных систем (САС, ГГАС и ЭОС) подавляет множество других регуляторных механизмов, в норме определяющих широкое разнообразие индивидуальных характеристик, причём ведущую роль в этой стандартизации функций играет ЭОС. Можно предполагать, что это является своеобразным механизмом эволюционной адаптации, обеспечивающим не слишком эффективную, но оправданную в экстренных ситуациях неспецифическую защиту по стандартному алгоритму.

- Стресс (в значительно меньшей мере, шок) - комплексная психофизиологическая реакция. Проведённая работа не позволяет поддержать распространённое в последнее время деление стресса на физиологический и психический (со всеми их разновидностями). Как показывают наши эксперименты, психический компонент значим и для запуска реакции (в особенности, при угрозе повреждения), и для формирования стратегии выхода из этого процесса (копинг); с другой стороны, применять понятие «стресс» к наблюдаемому процессу мы имеем право только при наличии данных о закономерных физиологических изменениях в организме. Чрезвычайно важно, что активация ЭОС оказывает существенное влияние как на физиологическую, так и на психическую сферы. ЭОС гасит информацию о рассогласовании ожидаемого и реально полученного сигналов на всех уровнях: в когнитивной, эмоциональной, моторной и вегетативной сфере.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Парин, Сергей Борисович, Нижний Новгород

1. АбабковВ.А., Перре М: (2004). Адаптация к стрессу. Основы теории, диагностики, терапии. СПб.: Речь. 2004. 166 с.

2. Агаджанян Н. А., Елфимов А. И. (1986). Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии. М. 1986. 218 с.

3. Адо А.Д. (1985). Вопросы общей нозологии. М.: Медицина. 1985. 244 с.

4. Адо А.Д. (1993). Патологическая физиология./ Под ред. Адо А.Д. / Томск. 1993. 553 с.

5. Акмаев И.Г. (1981). Пути и способы гипоталамической регуляции эндокринных функций. / В кн.: Актуальные вопросы современной нейроэндокринологии. М.: Наука. 1981. С. 58-82.

6. Алёшин Б.В. (1981). Система APUD (система ПОДАП). / В кн.: Актуальные вопросы современной нейроэндокринологии. М.: Наука. 1981. С. 625.

7. Анохин,П.К. (1968). Биология и нейрофизиология условного рефлекса; М.: Наука, 1968. 546 с.

8. Анохин П.К. (1978). Философские аспекты теории функциональной системы./Избранныетруды^М: Наука;.1978.

9. Артёмов Н.М. (1969). Физиологические основы действия на организм: пчелиного яда. / Доклад, представленный на-соискание уч. степ, д-ра биол. наук. Горький. 1969. 55 с.

10. Артёмов Н.М., Зевеке A.B. (1967). Физиологический анализ гипотензивного действия пчелиного яда. / Яды пчёл и змей в биологии и медицине: Уч.зап.ГГУ. / Горький: Горьк.ун-т. 1967. вып.82. сер. биол. С. 25-49.

11. Ахунбаев И.К., Френкель Г.Л. (1960). О классификации шоков (опыт клинического освещения вопроса). Фрунзе: Киргиз. Гос. Изд-во. 1960. 168 с.

12. Ахунбаев И.К., Френкель Г.Л. (1967). Очерки по шоку и коллапсу. Фрунзе: Киргизстан. 1967. 480 с.

13. Ашмарин И. П., Васильев Н. Н.; Амбросов В. А. (1975). Быстрые методы статистической обработки и планирование экспериментов. JL 1975. 78 с.

14. Ашмарин И.П. (1982). Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия. //Ж. эволюц. биохим. физиол. 1982. Т. 18. №1. С.3-10.

15. Ашмарин И.П. (1983). Нейропептидные комплексы. / В кн.: Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. Рига: "Зигатне". 1983. С.3-11.

16. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашапкин В.В. и др. (1996). Нейрохимия. М.: Изд-во ИМБХ РАМН. 1996. 470 с.

17. Ашмарин И.П., Каменская М.А. (1988). Нейропептиды в синаптической передаче. Итоги науки и техники / ВИНИТИ / Сер. Физиология человека и животных. 1988. Т. 34. 184 с.

18. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. (1986). Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т.51. Вып.4. С. 38.

19. Ашмарин И.П., Соколова H.A., Зозуля М.А., Крылов В.Н., Ларин С.Б., Кузьмин Е.Г. Способ лечения геморрагического шока. Патент России № 2033804 от 30.04.95 (Приоритет от 10.01.92).

20. Бабичев В.Н., Игнатков В.Я., Кофман И.Л., Панков Ю.А. (1982). Новые данные об участии бета-эндорфина в нейроэндокринном контроле освобождения лютеинизирующего гормона. // Пробл. эндокринол. 1982. Т. 28. № 2. С. 45-49.

21. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. (1984). Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука. 1984. 222 с.

22. Базаревич Г .Я., Никуляну В.И., Зимаков И.Е. и др. (1988). Травматический шок: патогенез, клиника, лечение. Кишинёв: Штиинаца. 1988. 140 с.

23. Базыма Б.А. (2007). Психология цвета. Теория и практика. Санкт-Петербург: Речь. 2007. 205 с.

24. Баранов В. Г., Пропп М. В. Гипоталамическая регуляция функций гипофиза. / В кн.: Физиология эндокринной системы. Под ред. В. Г. Баранова и др. Л. 1979. С. 507—529.

25. Бастрикова H.A., Крушинская Я.В., Гусева A.A. и др. Параопиоидный тетрапептид FMRFa, как модулятор болевой чувствительности//Вести. МГУ. 1993. Сер. 16, Биология. № 3. С. 20-23.

26. Бастрикова H.A., Крушинская Я.В., Каменский A.A. и др. Пептидергическая коррекция геморрагического шока // Успехи физиол. наук. 1996. Т. 27. № 1.С. 32-46.

27. Бейли Н. (1964). Статистические методы в биологии. М.: Мир. 1964. 272 с.

28. Беленький M.JI. (1963). Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз. 1963. 154 с.

29. Беляков H.A., Соломенников A.B., Малахова М.Я. и др. Действие белковых молекул средней массы, выделенных из консервированной крови, на гемодинамику, сосудистую проницаемость и газообмен в легких//Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1986. № 1. С. 18-22.

30. Боголепов H.H., Фокин В.Ф. (2004). Функциональная межполушарная асимметрия. М: Изд-во «Научный мир». 2004. 728 с.

31. Брагин Е.О. (1991). Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Изд-во УДН. 1991. 248 с.

32. Брагин Е.О., Яснецов В.В. (1991). Опиоидные и моноаминовые механизмы регуляции функций организма в экстремальных условиях. М. ВИНИТИ. 1991. 228 с.

33. Братусь В.Д., Шерман Д.М. (1989). Геморрагический шок, патофизиология и клинические аспекты. Киев: Наук. Думка. 1989. 304 с.

34. Булаев В.М. (1982). Рецепторы опиатов и их лиганды. // Итоги науки и техники /ВИНИТИ/: Фармакология. Химиотерапевтические средства. Т. 13. 1982. С.101-156.

35. Булаев В.М., Раевский К.С. (1982). Взаимодействие опиатов и опиоидных пептидов с медиаторными системами мозга. // Успехи физиол. наук. 1982. Т. 13. №2. С.65-92.

36. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. (1991) Методики и основные ксперименты по изучению мозга и поведения. / М.: Высшая школа. 1991. 400 с.

37. Бурденко H.H. (1938) К учению о шоке. // Труды XXIII Всесоюзн. Съезда хирургов. Ленинград, 25-30 июня. M.-JI. 1938. С.135-151.

38. Вальдман A.B., Медведев О.С., Рожанская Н.И. (1982) Анализ роли эндогенных опиоидных пептидов при экспериментальной гипертензии // Физиол. журн. 1982. №8. С.1091-1095.

39. Вальдман A.B., Медведев О.С., Рожанская Н.И. Блокировка налоксоном антигипертензивного действия клонидина у гипертензивных и нормотензивных животных. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1981. Т. 91. № 1. С. 560562.

40. Вальдман Б.М., Пужевский A.C., Волчегорский И.А. и др. Влияние среднемолекулярных пептидов крови при ожогах на сократимость изолированного миокарда и регуляцию сердечного ритма // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1988. № 6. С. 40-43.

41. Вальдман Б.М., Хшиво AJL, Волчегорский И.А. и др. Вазоактивные свойства среднемолекулярных пептидов, выделенных из крови собак с термическими ожогами // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1986. № 6. С. 6467.

42. Вальцева И. А. (1977). О влиянии яда индийской кобры на функциональные связи гиппокампа и сенсомоторной области коры полушарий головного мозга кроликов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. / Горький: Горьк.ун-т. 1977. С.134-138.

43. Вальцева И.А., Павловский E.H., Талызин Ф.Ф. (1962). О действии яда кобры на центральную нервную систему. / Докл. АН СССР. 1962. Т. 145. № 2. С.469-472.

44. Вальцева И.А., Талызин Ф.Ф., Морозов И.А. (1973). К патогенезу поражений ядом среднеазиатской кобры. / В кн.: Вопросы герпетологии. JL 1973. С.46-48.

45. Вейль М., Шубин Г. (1971). Диагностика и лечение шока. М.: Медицина. 1971. 328 с.

46. Вейн A.M., Авруцкий М.Я. (1997). Боль и обезболивание. М.: Медицина. 1997. 280 с.

47. Венчиков А.И., Венчиков В. А. (1974). Основные приёмы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии. М.: Медицина. 1974. 152 с.

48. Войнов В.А., Булаев В.М. (1983). Роль опиоидергической системы в регуляции дыхания. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1983. № 10. С. 57-59.

49. Волчегорский И.А., Костин Ю.К., Кобелева H.A. (1994). "Средние молекулы" как эндогенные модуляторы стресса. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1994. № 4. С. 23-26.

50. Гайгер Р. (1981). Химия регуляции нейропептидами. / В кн.: Эндорфины. М.: Мир. 1981. С.35-42.

51. Галактионов С.Г., Цейтин В.М., Леонова В.И., Николайчик В.В., Михнева Л.М. (1984). Пептиды группы "средних молекул". // Биоорганическая химия. 1984. т. 10. № 1. С .5-17.

52. Гелашвили Д.Б. (1975). Анализ физиологических механизмов действия некоторых животных ядов и их фракций на центральную нервную систему: Автореф. дис. канд. биол. наук. Горький. 1975. 19 с.

53. Гелашвили Д.Б., Орлов Б.Н. (1977). Нейротоксины животных ядов как "инструменты" в биологических исследованиях. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский университет. 1977. С. 105-124.

54. Гелашвили Д.Б., Ларин С.Б. (1989). Коррекция виперинового шока> налоксоном сывороткой "Антигюрза" // Центральная нервная система и постреанимационная патология организма: Материалы международного симпозиума. / М. 1989. С. 208-209.

55. Гелашвили Д.Б., Силкин A.A., Сиднев Б.Н. (1986). К нейрофизиологической характеристике судорожного действия яда саламандры Salamandra Salamandra. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский ун-т. 1986. С. 16-28:

56. Голанов Е.В. (1979). Изучение роли дорсомедиального гипоталамуса в механизмах стимуляционной и электроакупунктурной аналгезии: Автореф.дис. . канд.мед.наук. Москва. 1979. 27 с.

57. Голанов. Е.В. (1986). Современное состояние проблемы эндогенных морфиноподобных веществ. / Медицина и здравоохранение. / М.: ВНИИМИ. 1986. 76 с.

58. Голанов > Е.В., Калюжный JI.B., Ларин С.Б., Судаков К.В. (1980). Способ лечения шокового состояния. Авторское свидетельство СССР № 1138165 от 08.10.84 (Приоритет от 07.05.80).

59. Голанов Е.В., Парин С.Б., Сучков В.В. (1983а). Влияние различных доз налоксона на течение геморрагического шока у крыс. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1983. Т. 96. № 10. С. 70-73.

60. Голанов Е.В., Парин С.Б., Яснецов В.В. (1982а). Влияние налорфина и налоксона на течение электроболевого шока у кроликов. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1982. Т. 93. № 6. С. 60-62.

61. Голанов Е.В., Парин С.Б., Яснецов В.В., Калюжный Л.В. (1981b). Противошоковый эффект нарушения функций эндогенной опиоидной системы. I ММИ им. И.М.Сеченова / Москва. - Рукопись депонирована в ВИНИТИ 20.07.1981 № 3612-81Деп. 1981. 18 с.

62. Голанов Е.В., Фуфачева A.A., Парин С.Б. (1985). Бета-эндорфиноподобная иммунореактивность плазмы крови павианов гамадрилов и ее изменения. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1985. Т. 100. № 12. С. 677-679.

63. Голанов Е.В., Фуфачева A.A., Черкович Г.М., Парин С.Б. (1987а). Влияние лига дов опиатных рецепторов на эмоциогенные реакции сердечнососудистой системы у низших приматов // Бюлл. экспер. биол. мед. 1987. Т. 103. № 4. С. 424-427.

64. Голанов Е.В., Черкович Т.М., Сучков B.B. (1983b). Эффект налоксона при гипотонии, вызванной острой кровопотерей у павианов Papio hamadryas. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1983. № 10. С. 73-76.

65. Голанов Е.В., Яснецов В.В., Парин С.Б., Калюжный Л.В. (1982b). Влияние разрушения паравентрикулярных и медиобазальных отделовгипоталамуса на течение болевого шока у кроликов. // Бюлл. экспер. биол. мед.1982. Т. 94. №8. С. 13-15.

66. Голдберг Э. (2004). Управляющий мозг. М.: «Смысл». 2004. 335 с.

67. Гомазков O.A. (1992). Функциональная биохимия регуляторных пептидов. М.: Наука. 1992. 160 с.

68. Гостищев В.К. (2002). Общая хирургия. М.: ГЭОТАР МЕД, 2002. 599с.

69. Гублер Е. В., Генкин А. А. (1973). Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л. 1973. 186 с.

70. Давыдовский И.В. (1968). Методологические основы патологии // Вопросы философии. 1968. № 5. С. 84-94.

71. Делла Белла Д., Казаччи Ф., Сасси А. (1981). Опиатные рецепторы. Различное сродство к лигандам в разных участках мозга. / В кн.: Эндорфины. М.: Мир. 1981. С. 270-276.

72. Дмитриев А.Д. (1982). Биосинтез нейропептидов. // Итоги науки и техники. /ВИНИТИ/: Фармакология. Химиотерапевтические средства. 1982. Т. 13. С. 7-50.

73. Дьячкова Г.И., Калюжный J1.B. (1983). Значение опиоидной системы гипоталамуса в механизмах морфинной аналгезии. // Бюлл. экспер. биол. мед.1983. №8. С. 54-56.

74. Егоров В.В. (1983). Патофизиологические основы действия на организм яда скорпиона Buthus eupeus: Автореф.дис. . канд.биол.наук. М. 1983. 24 с.

75. Егоров В.В., Гелашвили Д.Б., Парин С.Б. (1979). К анализу нейротропных свойств яда пёстрого скорпиона. / В кн.: Физиология вегетативной нервной системы. / Куйбышев. 1979. Т. 1. С. 186-187.

76. Езепчук Ю.В. (1985). Патогенность как функция биомолекул. М.: Медицина. 1985. 238 с.

77. Ельский В.Н., Слепушкин В.Д., Самсоненок P.A. и др. Роль опиоидной системы в регуляции функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы при травматическом шоке. // Патол. физиоло. и эксперим. тер. 1985. № 6. С.15-19.

78. Ерошенко Т.М., Титов С.А., Лукьянова Л.Л. (1991). Каскадные эффекты регуляторных пептидов. // Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. 1991. № 46. С. 203.

79. Ефимова И.В., Ениколопова Е.В. (1987). Особенности регуляции сердечного ритма у студентов с различным уровнем двигательной активности // Физиология человека. 1987. Т. 13. № 5. С.859-861.

80. Жижин В.Н., Катковский В.Б, Рожинский М.М. (1977). Варианты определения травматического шока и его место в патогенезе травматической болезни. / В кн: Травматический шок. Л. 1977. С.23-27.

81. Жуков В. Я., Троян Ю. Ю. (1991). Фармакологическая регуляция опиоидергических антиноцицептивных механизмов // Бюлл. экспер. биол. мед. 1991. №8. С. 151-154.

82. Жуковский C.B., Коробов Н.В., Дейгин В.И. и др. (1989). Изучение механизма гипертензивного действия RF-подобных пептидов // Бюл. Всес. кардиол. научн. центра АМН СССР. 1989. Т. 12. № 1. С. 45-47.

83. Забродин О.Н. (1984). Роль реакции симпатико-адреналовой системы в развитии нарушений системной гемодинамики при геморрагическом шоке./ В кн.: Нарушения функций важнейших систем организма при травме и шоке и их коррекция./Л. 1984. С. 49-56.

84. Зорькин A.A., Нигуляну В.И. (1977). Гипофизарно-адреналовая система и метаболизм при шоке. Кишинёв: Штииница. 1977. 131 с.

85. Иваницкий A.M. (1976). Мозговые механизмы оценки сигналов. //М. 1976. 289 с.

86. Иваницкий A.M. (1999). Главная загадка природы: как на основе работы мозга возникают субъективные переживания. // Психологический журнал. 1999. Т. 20. № 3. С. 93-104.

87. Иванов В.Т., Карелин A.A., Михалёва И.И. и др. (1992). Выделение, структура и свойства новых эндогенных пептидов // Биоорганич. химия. 1992. Т. 18. № 10-11. С. 1271-1311.

88. Игнатов Ю.Д., Вальдман A.B. (1976). Центральные механизмы боли. Л.: Наука. 1976. 236 с.

89. Игнатов Ю.Д., Васильев Ю.Н., Шальнова Л.И., Трофимова Е.Л., Макаров К.А., Михайлова Т.С. (1984). Местноанестезирующие свойства полимерного соединения тримекаина. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1984. № 6. С. 686-688.

90. Игнатов Ю.Д., Коваленко B.C., Андреев Б.В., Титов М.И. (1082). Влияние лей- и мет-энкефалинов на подкрепляющие системы мозга. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1982. Т. 92. № V. С. 33-35.

91. Кадыров И.К., Гелашвили Д.Б., Егоров В.В., Орлов Б.Н. (1985). Действие яда гюрзы на нейроэндокринный аппарат и нейтрализация местных и системных эффектов противозмеиными сыворотками. // Узбекский биологический журнал. 1985. № 1. С. 28-31.

92. Калюжный Л.В. (1984). Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Медицина. 1984. 145 с.

93. Калюжный JIB., Голанов E.B. (1980). Центральные механизмы контроля болевой чувствительности. // Успехи физиологических наук. 1980. Т. 11.№3. С. 85-115.

94. Калюжный Л.В., Парин С.Б. (1980). К анализу аналгетического эффекта яда среднеазиатской кобры // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. / Горький: Горьковский ун-т. 1980. С. 107-115.

95. Каменская М.А. (1982). Нейротоксины в физиологических исследованиях (токсины животных, растений, микроорганизмов). // Итоги науки и техники / ВИНИТИ, сер. Физиология человека и животных. 1982. Т. 26. 104 с.

96. Камкин А.Г., Каменский A.A. (2008). Фундаментальная и клиническая физиология: Учебник. М.: Издательский центр "Академия". 2008. 1072 с.

97. Каплан А.Я. (1998) Нестационарность ЭЭГ: методологический и экспериментальный анализ. // Успехи физиол.наук. 1998. Т. 3. № 29. С. 35-55.

98. Каплан А.Я., Шишкин С.Л. (1999) Некоторые топографические закономерности синхронности сдвигов мощности альфа-активности в ээг человека. // Физиология человека, 1999.№ 6.С.5-14.

99. Кинтрая П.Я, Курчишвили В.И., Голанов Е.В., Парин С.Б. (1988). Эффективность применения антагонистов опиоидных пептидов при экспериментальной гипоксии. // Профилактика и лечение перинатальной патологии: Сб. научн. трудов / Тбилиси. 1988. С. 38-40.

100. Кириллов О.И. (1994). Стрессовая гипертрофия надпочечников. М.: Наука. 1994. 176 с.

101. Китаев-Смык Л.А. (1983). Психология стресса. М. 1983. 368 с.

102. Кичигина В.Ф., Кудина Т.А., Зенченко К.И., Виноградова О.С. (1998). Фоновая активность нейронов гиппокампа кролика при выключении структур, регулирующих тета-ритм. //Журн. высш. нервн. деят. 1998. Т. 48. № 3. С.505-509.

103. Климов П.К. (1983). Пептиды и пищеварительная система. М.: Наука. 1983. 272 с.

104. Ковальчук A.B., Иванов А.Е., Яхно В.Г. (2005). Оценка качества работы алгоритмов бинаризации по динамике процессов кодирования-восстановления // Научная сессия МИФИ-2005. VII Всесоюзная конференция

105. Нейроинформатика-2005»: Сб. научных трудов. 4.1. / М.: МИФИ. 2005. С. 274-282.

106. Корнеев А. Я., Лидеман Г. Р. (1985). Бенздиазепиновые рецепторы и поетсинаптические ГАМК-рецепторы: свойства и взаимодействие //Успехи совр. биол. 1985. Т. 100. № 1 (4). С. 51-67.

107. Костерлиц Г.В., Хьюс Д. (1981). Развитие концепции опиатных рецепторов и их лигандов. / В кн.: Эндорфины. / М.: Мир. 1981. С. 43-56.

108. Кравков C.B. (1951). Цветовое зрение. М.: Изд-во АН СССР. 1951. 175 с.

109. Крыжановский Г.Н., Слепушкин В.Д., Золоев Г.К. и др. (1987). Опиоидные пептиды и шок. // Патол. физиол. и эксперим. тер. 1987. № 6. С. 4750.

110. Крылов В.Н., Ларин С.Б., Николаев И.Н. (1995). Исследование некоторых поведенческих эффектов пчелиного яда / VII Всероссийский съезд неврологов: Тезисы докладов. Н. Новгород. 1995. С. 647.

111. Кулагин В.К. (1978). Патологическая физиология травмы и шока. Л. 1978. 247 с.

112. Кулагин В.К., Ковалёв O.A., Криворучко Б.И., Шереметевская С.К. (1980). Стресс и емкостная функция системы кровообращения. / В кн.:

113. Нервные и эндокринные механизмы стресса. Кишинёв: «Штиинца». 1980. С. 143-156.133: Кулаичев А.П. (1998). Компьютерная электрофизиология в клинической; и исследовательской практике. М.: Информатика и компьютеры. 1998.284 с.

114. Лапин И.П. (2001). Нейрокинуренины: стресс, тревога, депрессия, алкоголизм, эпилепсия // Междунар. мед. журн. 2001. № 7 (2). С. 8186.

115. Латфуллин И.А. (1982). Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при экспериментальном инфаркте миокарда. Казань: Изд-во Казанского ун-та. 1982. 112 с.

116. Лебедева Р.Н., Аббакумов В.В., Дементьева И.И., Свищевский Е.Б., Юдина Т.П., Ломанова Л.Л. (1978). Проблема шока в современной хирургии.//Анестезиология и реаниматология. 1978. № 3. С. 9-15.

117. Литвицкий П.Ф. (1997). Патофизиология. Курс лекций: / Под ред. Литвицкого П.Ф. / М.: Медицина. 1997. 752 с.

118. Литвицкий П.Ф. (2002): Патофизиология; М.: ГЭОТАР МЕД; 2002. в 2 томах. 1560 с., ■ •

119. Лишманов Ю.Б., Амосова Е.Н., Слепушкин В.Д., Яременко К.В: (1984); Исследование антистрессорного эффекта Д-Ала2-Лей5-Арг6-энкефалина: //Бюлл. экспер. биол. мед. 1984: № 8; С. 199-200Í ••

120. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Там G.B., Реброва Т.Ю. (2001) Роль мю- и дельта-опиатных рецепторов в формировании резистентности к свободнорадикальному повреждению. // Российский физиологический журнал, 2001. № 5. С.628-641.

121. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Титов М.И. (1985). О механизме антистрессорного действия Д-ала2-лей5-арг6-энк. // Бюллетень экспер. биол. мед. 1985. № 9. С. 268-270.

122. Лишманов Ю.Б., Маслов П.Н., Ласукова Т.В. (1997). Роль опиоидной системы в адаптации организма и защите сердца при стрессе. // Успехи физиологических наук. 1997. Т. 28. № 1. С.75-97.

123. Лишманов Ю.Б., Маслова Л.В., Цибин А.Н., Трифонова Ж.А. (1987). Опиоидные пептиды и нейрогормональные реакции при стрессе и адаптации. // Патологическая физиология. 1987. № 6. С. 51-53.

124. Мазуркевич Г.С., Багненко С.Ф. (2004). Шок: Теория, клиника, организация противошоковой помощи. (2004). / Под общ. ред. Г.С.Мазуркевича, С.Ф.Багненко / СПб.: «Политехника». 2004. 539 с.

125. Маслов Л. Н., Реброва Т. Ю. (2000) Сравнительный анализ кардиопротекторной активности антиоксиданта дибунола и агонистов т- и d-опиоидных рецепторов при окислительном стрессе// Экспериментальная клиническая фармакология. 2000. Т. 63. № 3. С. 24-28.

126. Медведев О.С. (1984). Опиаты и регуляция гемодинамики. / В кн.: Фармакология кардиотропных средств. М. 1984. С. 130-144.

127. Меерсон Ф.З. (1981). Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука. 1981.278 с.

128. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. (1988). Адаптация к стрессорным ситуациям и физическом нагрузкам. М.: Медицина. 1988. 253 с.

129. Митюшов М.И., Филаретов A.A. (1981). Регуляция нейрогормональных функций гипоталамуса. / В кн.: Актуальные вопросы современной эндокринологии. М.: Наука. 1981. G. 82-95.

130. Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. (1990). -Болевой синдром. JI. 1990.336 с.

131. Монов А. (1982). Шоковые состояния при острых токсических и аллергических заболеваниях. София: Медицина и физкультура. 1982. 238 с.

132. Насонкин О.С., Пашковский Э.В. (1984); Нейрофизиология, шока. Л.: Медицина. 1984. 152 с. •

133. Николлс Дж.Г., Мартин А.Р., Валлас Б.Дж., Фукс П.А. (2003). От нейрона к мозгу. М. УРСС. 2003. 672 с.

134. Оксенгендлер Г.И. (1982). Яды и противоядия. Л.: Наука. 1982. 190 с.

135. Орговский Т., Хагельский С., Бадовский А. (1977). Этиологические и патогенетические факторы при геморрагическом и травматическом шоке. // Военно-медицинский журнал. 1977. № 8. С. 85-88.

136. Орлов A.B., Хомутов А.Е., Мухина И.В., Зимин Ю.В., Ларин С.Б., Козин Д.В. (1999). Влияние семакса и его смеси с гепарином на работу сердца крысы после тотальной ишемии. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1999. Т. 128. № 11. С. 494-496.

137. Орлов Б.Н. (1964). Биоэлектрическая активность коры головного мозга при отравлении некоторыми животными ядами. // Докл. АН СССР. 1964. Т. 154.№ i.e.233-235.

138. Орлов Б.Н. (1972). Физиологический анализ нейротропных свойств животных ядов: Автореф.дис. Д-ра биол.наук. Саратов. 1972. 49 с.

139. Орлов Б.Н. (1976). Современные аспекты экспериментального изучения змеиных ядов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский ун-т. 1976. С. 5-53.

140. Орлов Б.Н. (1984). Зоотоксины и проблема боли. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский ун-т. 1984. С. 43-62.

141. Орлов Б.Н., Вальцева И. А. (1977). Яды змей (токсикологические, боихимические и патофизиологические аспекты). Ташкент: Медицина. 1977. 252 с.

142. Орлов Б.Н., Гелашвили- Д.Б. (1985). Зоотоксинология. М.: Высшая школа. 1985. 254 с.

143. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б., Ибрагимов А.К. (1990). Ядовитые животные и растения СССР и их яды. М.: Высшая школа. 1990. 218 с.

144. Орлов Б.Н., Парин С.Б. Пептидэргические механизмы нейроэндокринологической регуляции функций организма. / Учебное пособие. / Горький: Горьковский ун-т. 1986. 82 с.

145. Орлов Б.Н., Парин С.Б. (1981). Антиноцицептивные свойства зоотоксинов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский ун-т. 1981. С. 89-102.

146. Орлов Б.Н., Парин С.Б. (1987). Эндогенная опиоидная система как регулятор состояния организма при повреждающих воздействиях биотических факторов среды // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский ун-т. 1987. С. 4-13.

147. Папин A.A., Карелин A.A. (1984). Опиатные рецепторы, эндорфины и их антагонисты. // Анестезиология и реаниматология. 1984. № 3. С. 52-61.

148. Парин В.В., Меерсон Ф.З. (1960). Очерки клинической физиологии кровообращения. М.: Медицина. 1960. 427 с.

149. Парин С. Б. (1986). Изменение состояния эндогенной опиоидной системы в условиях воздействия на организм животных ядов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский ун-т. 1986. С. 82-87.

150. Парин С.Б. (1984). К оценке опиоидных механизмов действия некоторых зоотоксинов. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский университет. 1984. С. 71-79.

151. Парин С.Б. Изменения состояния эндогенной опиоидной системы в условиях воздействия на организм животных ядов // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький. 1986. С. 82-87.

152. Парин С.Б. Люди и животные в экстремальных ситуациях: нейрохимические механизмы, эволюционный аспект. Вестник НГУ. 2008. Т. 2. Вып. 2. С. 118-135.

153. Парин С.Б. Нейрохимические и психофизиологические механизмы стресса и шока. // Вестник Нижегородского государственного университета им. Н.И.Лобачевского / Нижний Новгород, Изд-во ННГУ. 2001. - С. 20-28.

154. Парин С.Б. Нейроэндокринные механизмы устойчивости организма к воздействию зоотоксинов. // Зоотоксины в экспериментальной биологии и медицине: Межвуз. сб. / Горький. 1990. - 73-83.

155. Парин С.Б. Нейроэндокринные механизмы устойчивости организма к воздействию зоотоксинов // Зоотоксины в экспериментальной биологии и медицине: Межвуз.сб. Горький. 1990. С. 73-83.

156. Парин С.Б. Роль эндогенной опиоидной системы в физиологических и повреждающих эффектах некоторых зоотоксинов // Автореф. дисс. на соискание уч. ст. канд. биол. наук. Киев. 1986.

157. Парин С.Б., Голанов Е.В. (1982). Возможная роль опиоидной системы в адаптации организма к воздействию природных токсинов. // Материалы 6-й Всесоюзн. конф. По экологической физиологии. / Сыктывкар. 1982. Т. 1. С. 150.

158. Парин С.Б., Голанов Е.В. Механизмы воздействия зоотоксинов на антиноцицептивную систему. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб. Горький. 1983. С. 17-20.

159. Парин С.Б., Голанов Е.В., Епифанов Ю.Б. Возможные механизмы развития сердечно-сосудистой недостаточности при интоксикации животными ядами. // Физиология и патология сердечно-сосудистой системы и почек: Межвуз.сб. Чебоксары. 1982. С. 36-38.

160. Парин С.Б., Голанов Е.В., Епифанов Ю.Б., Яснецов В.В. Возможная роль опиатной системы в интоксикации животными ядами. // Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз.сб./Горький. 1981. С. 101-116.

161. Парин С.Б., Голанов Е.В., Яснецов В.В. (1981). Влияние налорфина и морфина на выживаемость белых мышей при электрошоке. // Материалы 12-й конф. молодых учёных МГУ. М.: МГУ. 1981. С. 61-64.

162. Парин С.Б., Николаев И.Н. Действие пчелиного яда на поведение и память животных в эксперименте. // Апитерапия сегодня (сб.Ш): Материалы III научно-практической конференции по апитерапии. Рыбное. 1994. С. 35-36.

163. Парин С.Б., Полевая С.А. Общность системных механизмов преобразования информации при стрессе и шоке различной этиологии. XXсъезд Физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. М.: Издательский дом Русский врач. 2007. С 99. С. 72.

164. Парин С.Б., Полевая С. А. Особенности преобразования информации при стрессе и шоке. / VIII Всероссийская научно-техническая конференция «Нейроинформатика-2006»: Сборник научных трудов / МИФИ. 2006. 4.1. С.165-171.

165. Парин С.Б., Полевая С.А. Преобразование информации в синапсе. Научная сессия МИФИ -2005. VII Всероссийская научно-техническая конференция «Нейроинформатика-2005»: Сборник наукчных трудов. М.: МИФИ. - 2005. - 4.2. - С. 112-115.

166. Парин С.Б., Тиняков Р. Л., Беспалова Ж. Д. Опиатные антагонисты и регуляторные пептиды в терапии шока // VI Российский съезд травматологов и ортопедов: Тезисы докладов. Н. Новгород. 1997. С. 123.

167. Парин С.Б., Цверов A.B., Яхно В.Г. Моделирование нейрохимических механизмов стресса и шока на основе нейроноподобной среды. / IX Всероссийская научно-техническая конференция «Нейроинформатика-2007»: Сборник научных трудов / МИФИ. 2007. 43. С. 4149.

168. Пашутин С.Б. (1992) Ограничение гемодинамических нарушений при острой гипоксии и реоксигенации с помощью синтетического пептидного биорегулятора даларгина. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. № 11. С. 505-507.

169. Перлагашвили Ю.Ю. (1982). К вопросу лечения необратимой фазы геморрагического шока. / В кн.: Гематология и трансфузиология. / Ташкент. 1982. С. 42-48.

170. Пигулевский C.B. (1966). Ядовитые животные. Токсикология позвоночных. Л.: Медицина. 1966. 388 с.

171. Пигулевский C.B. (1975). Ядовитые животные. Токсикология беспозвоночных. Л.: Медицина. 1975. 312 с.

172. Пилягина Г.Я. (1999). Аутоагрессия: биологическая целесообразность или психологический выбор Таврический журнал психиатрии. 1999. Т. 3. № З.С. 24-27.

173. Полак Дж.М., Блум С.Р. (1981). Пептидергическая иннервация желудочно-кишечного тракта. / В кн.: Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы. / М.: Медицина. 1981. С. 31-53.

174. Полевая С.А. (2008). Интегративные принципы кодирования и распознавания сенсорной информации. Особенности осознания световых и звуковых сигналов в стрессовой ситуации. // Вестник Новосибирского государственного университета. 2008. Т.2. С. 106-117.

175. Полевая С.А. (2009). Интеграция эндогенных факторов всистему обработки экстероцептивных сигналов. — Автореф.iдисс.докт.биол.наук. Пущино. 2009. 48 с.

176. Полевая С.А,. Антонец В.А., Ерёмин Е.В. (2002). Исследование сенсорной шкалы пространственного слуха человека в виртуальном акустическом пространстве. // Сенсорные системы. 2002. Т. 16. № 4. С. 291-296.

177. Полевая С.А., Парин С.Б., Зелинская A.B., Ерёмин Е.В. (2005). Влияние стрессовой ситуации на количественные характеристики сенсорных образов. / Материалы 14-й Международной конференции по нейрокибернетике. 2005. Т.1. С. 272-277.

178. Пошивалов В.П., Игнатов Ю.Д., Титов М.И. (1982). Этологический анализ действия энкефалинов на внутривидовое поведение. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1982. Т. 93. № 2. С. 40-42.

179. Прум И.А., Лишманов Ю.Б., Слепушкин В.Д. (1984). Влияние энкефалинов на уровень вазопрессина и альдостерона при острой ишемии миокарда в эксперименте. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1984. № 3. С. 74-76.

180. Пуричи И. (1996). Проявление внимания, памяти и некоторых физиологических параметров у детей в возрасте 6-10 лет в условиях стресса. Ав. дисс. Д.б.н. Кишинэу, 1996. 27 с.

181. Пшенникова М.Г. (1987). Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс. // Патол. физиол. и эксперим. тер. 1987. №3. С.85-90.

182. Раевский К.С. (1982). Эндогенные опиоидные пептиды как возможные нейропередатчики. // Итоги науки и техники /ВИНИТИ/: Фармакология. Химиотерапевтические средства. 1982. Т. 13. С. 185-199.

183. Развозова E.H. (1983). Лечение пчелиным ядом деформирующих артрозов. / Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горьковский университет. 1980. С. 55-58.

184. Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г., Войлокова Н.Л., Суворов Н.Ф. (1998) Стриатные механизмы действия кортиколиберина на поведение собак при дефиците дофамина. // Российский физиологический журнал. 1998. № 8. С.728-734.

185. Рейд Г.А., Тикстон Р.Д.Г. (1983). Лечение при укусах змей. // Бюллетень ВОЗ. 1983. Т. 61. № 6. С. 1-10.

186. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л., Дуринян P.A. (1983). Изменение биоэлектрической активности в орбито-фронтальной и соматосенсорной областях коры при электроакупунктурном воздействии. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1983. №7. С. 14-16.

187. Риккер Г. (1987). Шок. (1987). / Под ред. Г.Риккера / М.: Медицина. 1987. 368 с

188. Робу А.И. (1982). Взаимоотношения эндокринных комплексов при стрессе. Кишинёв: Штииница. 1982. 208 с.

189. Рожинский М.М., Жижин В.Н., Катковский Г.Б. (1979). Основы травматической реаниматологии. М.: Медицина. 1979. 160 с.

190. Саркисова 1С. Ю., Хоничева Н. М., Эллоуш X. (2000). Особенности поведения крыс линии WAG/Rij с генетическойпредрасположенностью к аЬзепсе-эпилепсии. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2000. Т. 86. № 5. С. 608-611.

191. Саркисова К.Ю. (1997). Связь между типом поведения, особенностями окислительного метаболизма: мозга и устойчивостью,1/, к патогенным воздействиям: Дисс. докт. биол. наук. М.: Ин-т ВНД и Нейрофизиологии РАН. 1997. С. 5-6.

192. Саркисова К.Ю., Куликов М.А. (2000). Новая экспериментальная модель депрессии: крысы линии WAG/Rij, генетически предрасположенные к аЬзепсе-эпилепсии. // Доклады Академии наук. 2000: Т. 374. № 5. С. 706-709

193. Сахибов Д.Н., Сорокин B.M., Юкельсон Л.Я. (1972). Химия и биохимия змеиных ядов; Ташкент: Фан. 1972. 186 с.

194. Селезнев C.A., Мазуркевич Г.С. (1975); Патогенез травматического шока (критический анализ современных представлений):' / В ; кн.: Травматический шок. / Л. 1975. С., 7-14;.

195. Сергеев П.В. (1982); Биохимическая- фармакология. /Под ред. проф.Сергеева П.В. / М.: Высшая школа. 1982. 343 с.

196. Сергин В.Я. (1998). Психофизиологические механизмы осознания: гипотеза самоотождествления. // Журнал высшей нервной деятельности. 1998. Т. 48. Вып. 3. С. 558-570.

197. Симонов П.В. (1981). Эмоциональный мозг. М. Наука. 1981. 215с.

198. Синицын Л.Н., Гелашвили С.С. (1983). Роль опиатных рецепторов в развитии ожоговой болезни. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1983. № 4. С. 37-39.

199. Скок В.И. (1970). Физиология вегетативных ганглиев. // Л.: Наука. 1970. 278 с.

200. Скоцеляс Ю.Г., Юматов Е.А. (1983). Корреляционные отношения между вегетативными параметрами при экспериментальном эмоциональном стрессе. // Журнал высшей нервной деятельности. 1983. Т. 33. № 1.С. 146-152.

201. Слепушкин В.Д, Пашинский В.Г. (1982). Эпифиз и адаптация организма. Томск: Изд-во ТГУ. 1982. 211 с.

202. Слепых A.C., Репин М.А. (1976). Патогенез геморрагического шока. // Акушерство и гинекология. 1976. № 8. С. 5-9.

203. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. (1983). Лиганды опиатных рецепторов. М.: Наука. 1983. 272 с.

204. Смолин Л.Н. (1975). Соматосенсорные пути, передающие ноцицептивную*информацию. // Успехи современной биологии. 1975. № 5: С. 214-230.

205. Соколова H.A., Крушинская Я.В., Кошелев В.Б., Крылов В.Н.„ Парин С.Б. (1994). Роль антиопиоидной системы при геморрагическом шоке. // Успехи физиологических наук. 1994. Т. 25. С. 65.

206. Соколова H.A., Маслова М.В., Маклакова A.C., Ашмарин И.П. (2002). REF FMRFa и РМИРамид-подобные пептиды (FaRPs) в патогенезе шока. // Успехи физиологичских наук. 2002. Т. 33. № 2. С. 56.

207. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В., Скребицкий В.Г (1998) Влияние винпоцетина на различные типы высокопорогового калиевого тока нейронов моллюска: // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. № 10. С.408-411.

208. Сорокин В.М. (1982). О механизмах действия токсинов яда среднеазиатской кобры. // Узбекский биологический журнал. 1982. № 5. С! 6869:

209. Сорокин В.М., Юкельсон Л.Я. (1983). Вьщеление и общая характеристика пептидов яда эфы, ингибирующих карбоксипептидил-дипептидазу. / В кн.: VI Всесоюзный симпозиум по химии белков и пептидов. / Рига. 1983. С. 7-8.

210. Суворов Н.Ф., Якимовский А.Ф. Участие энкефалинореактивной системы хвостатого ядра в реализации пищевого условного рефлекса у собак. // Журт высш. нервн. деят. 1982. Т. 35. № 5. С. 840-844.

211. Судаков К.В. (1979). Церебральные, механизмы боли. / В кн: Тезисы докладов на научной сессии Отделения медико-биологических наук АМН СССР:/М. 1979: С. 17-19:

212. Судаков: К.В: (1981). Системные механизмы эмоционального • стресса. М. Медицина. 1981. 230 с.

213. Судаков К.В. (2000). Системная организация функций человека: Теоретические аспекты. // Успехи физиол. наук. 2000. Т. 31. № 1. С. 1-17.

214. Судаков С.К. (1987). Возможная роль окситоцина и вазопрессина как факторов доминирования мотиваций. // Ж. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. 1987. Т. 37. Вьш. I. С. 160-164.

215. Султанов М.Н. (1973). Лечебные свойства малых доз змеиного яда и современное состояние этого вопроса. / В кн.: Вопросы герпетологии. / Л.: Наука. 1973. С. 172-173.

216. Султанов М.Н. (1977). К механизмам действия ядов змей ("Феномен распространения" яда и система крови). / Механизмы действия зоотоксинов: Межвузовский сборник / Горький: Горысовский университет. 1977. С. 128-134.

217. Талызин Ф.Ф., Вальцева И.А. (1970). О поражающем действии яда среднеазиатской кобры на дыхательный центр. /В кн: Ядовитые животные Средней Азии и их яды. / Ташкент. 1970. С. 270-272.

218. Талызин Ф.Ф., Павловский E.H., Вальцева И.А., Пчёлкина A.A., Юркова И.Б. (1965). Об использовании пропилгалата, гепарина и гидрокортизона при отравлении животных ядом гюрзы. // Труды I Московского мед. Института. 1965. № 41. С. 14-17.

219. Тельных A.A., Яхно В.Г. (1999). Нейроноподобные модели второго и третьего уровней адаптивные распознающие системы. // Труды XII Международной конференции по Нейрокибернетике: Проблемы Нейрокибернетики. 1999. С.164-168.

220. Тимофеев H.H. (1983). Искусственный гипобиоз.М.:: Медицина. 1983. 190 с.

221. Тиняков P.JL, Парин С.Б. (1998). Физиологическая роль FMRF-подобных пептидов у млекопитающих. // Регуляция и управление в опиосистемах: Труды биол. ф-т ННГУ им. Н.И. Лобачевского. Н. Новгород. 1998. С. 61-64.

222. Тиняков Р.Л., Парин С.Б., Беспалова Ж.Д., Крушинская Я.В., Соколова H.A. (1998). FMRFa и РМКРамид-подобные пептиды (FaRPs) в патогенезе шока. II Успехи физиологических наук. 1998. Т. 29. № 3. С. 56-65.

223. Тиняков Р.Л., Парин С.Б., Соколова H.A., Ашмарин И.П. (1997). Неопиоидная природа прессорного эффекта FMRF-амида. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1997. Т. 124. № 11. С. 513-514:

224. Тинякова О.Г1., Новоселова Е.В., Парин С.Б. (1998). Анализ антиноцицептивного эффекта яда формозской кобры. / Регуляция и управление в биосистемах: Труды биол: , ф-та ННГУ им.Н;И.Лобачевского. / Н. Новгород: 1998. С. 73-76.

225. Тинякова? О.П., Парин С.Б., Крьшов В.Н. (1999). Исследование антиноцицептивного действия яда пятнистой саламандры SalanJandra salamandra.' // Журнал эволюционной биохимиши физиологии. 1999: Т. 35. № 2. С: 11-116.

226. Ткачёва Г.А., Балаболкин, М.И., Ларичева- И.Ш (1983)., Радиоиммунохимические методы исследования; М.: Медицина; 1983. 192 с.

227. Туйчибаев М.У., Муксилов Ф.А. (1982). Яды? перепончатокрьшых. — В кн.: Транспорт ионов через биологические мембраны и механизм действия физиологически активных веществ. Ташкент. 1982. С. 127141.

228. Туликова З.А. Среднемолекулярные уремические токсины // Вопр. мед. химии. 1983. № 1. С. 2-10.

229. Туракулов Я.Х., Сорокин В.М., Нишанходжаева С.А., Юкельсон Л.Я. (1971). Токсины яда среднеазиатской кобры. // Биохимия. 1971. Т. 36. № 66. С. 1282-1286.

230. Туркменов М.Т. (1975). Принципы физиологического моделирования и результаты изучения некоторых угрожающих состояний в эксперименте. Фрунзе: "Илим". 1975. 293 с.

231. Тушмалова H.A. (1990). О новой мнемофункции ДНК мозга (дальнейшее развитие гипотезы.) Мозг и поведение. Труды международного симпозиума. М. Наука. 1990. С. 169-178.

232. Тушмалова H.A. (2004). Память клетки. // Экология и жизнь. 2004. № 6 (41). С. 43-45.

233. Тушмалова H.A. Прагина Л. Л., Иноземцев А.Н. (1999). Улучшение выработки и воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания под действием деривата ДНК (полидан). // Журнал высшей нервной деятельности. 1999. Т. 49. вып. 5. С. 777-780.

234. Удовиченко В.И. (1989). Эндогенная опиоидная система при шоке. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989. № 4. С. 72-77.

235. Удовиченко В.И., Штыхно Ю.М. (1981). Микроциркуляция и кислородный режим при геморрагическом шоке. // Анестезиология и реаниматология. 1981. № 5. С. 41-44.

236. Физиология адаптационных процессов. (1986). / Под ред. О.Г.Газенко, Ф.З.Меерсона. М.: Наука. 1986. 635 с. (Руководство по физиологии).

237. Фифкова Е., Маршал Д. (1962). Стереотаксические атласы кошки, кролика и крысы. / В кн.: Электрофизиологические методы биологического исследования. М.: "Иностранная литература". 1962. с, 384—426.

238. Фолков Б., Нил Э. (1976). Кровообращение. М. 1976. 463 с.

239. Фурдуй Ф.И. (1986). Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов. Кишинёв: "Штиинца". 1986. 240 с.

240. Фурдуй Ф.И., Еренкова Н.В., Буду Л.Ф. (1994). Стресс и здоровье детей и подростков. Кишинэу. 1994. 277 с.

241. Хайдарлиу С.Х. (1980). Нейрохимические аспекты стресса. / Кишинёв: "Штиинца". 1980. С. 221-235.

242. Хананашвили М.М. (1978). Экспериментальная патология высшей нервной деятельности. М.: Медицина, 1978.

243. Харченко Н.К. (2000) Роль опиоидной системы в механизмах формирования алкогольной зависимости. // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. Т. 46. № 5. С 91-93 '

244. Хомутов А.Е. (1983). Физиологический анализ защитных свойств гепарина при действии на организм некоторых зоотоксинов: Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук. Ашхабад. 1983. 23 с.

245. Цетлер Г. (1981). Активные пептиды в нервной ткани. Исторические перспективы. / В кн.: Эндорфины. / М.: Мир. 1981. С. 15-37.

246. Циркин В.И., Дворянский С.А., Джергения С.Л. и др. (1997). Бета-адреномиметический эффект сыворотки крови человека и животных. // Физиология человека. 1997. Т. 23. № 3. С. 88-96.

247. Цирульников Е.М. (1990). Постстимульная кожная боль. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1990. N 2. С. 267-272.

248. Чазов Е.И. (1981). Некоторые аспекты действия нейропептидов. // Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР. 1981. Т. 4. №2. С. 3-7.

249. Чечулин A.C., Шапиро A.M., Вальцева И.А., Талызин Ф.Ф. (1972). Некоторые данные о действии яда среднеазиатской кобры на кровь. // Научные доклады высшей школы. Биологические науки. 1972. № 7. С. 58-59.

250. Чиченков О.Н., Коробов Н.В. (1984). Сравнение аналитической активности опиоидных пептидов при их интрацистернальном и внутривенном введении мышам. // Фармакология и токсикология. 1984. Т. 47. № 1. С. 23-26.

251. Чиченков О.Н., Фисенко В.П., Новиков H.H. (1979). О влиянии лейцин-энкефалина на нейрональную активность коры головного мозга. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1979. Т. 88. № 7. С. 42-44.

252. Чуприков А.П., Пилягина Г.Я. (1996). К концепции поля психического. Ж-л психиатрии и медицинской психологии. Донецк, 1996; 1(2): 69-78.

253. Чуприков А.П., Пилягина Г.Я., Войцех В.Ф. (1999). Суицидология. Основные термины и понятия. К. 1999. 60 с.

254. Шабан В.М. (1976). Электрофизиология гиппокампа. Успехи физиол. наук. 1976, Т.7, № 3, С.57-68.

255. Шерман Д.М. (1972). Проблема травматического шока. М.: Медицина. 1972. 268 с.

256. Шерман Д.М. (1981). Механизм развития ' шока как чрезвычайная функциональная система. / В кн.: Общие и частные вопросы патогенез травматического шока. Экспериментальные и клинические аспекты. / Л.:1981. С. 25-32.

257. Шерман Д.М., Бродзь В.А., Лафаренко В.А., Микуляк И.В., Трач В.М., Форманчук O.K., Шапиро И.Я. (2003). Роль эндогенной опиоиднойсистемы в механизмах формирования шока. // Архив клин, и эксперим. мед. 2003. Т. 12. № 2. С. 153-157.

258. Шилова О.П., Новоселова Е.В., Ларин С.Б. (1995); Антиноцицептивеый эффект яда формозской кобры и мазевого препарата на его основе. // VII Всероссийски: съезд неврологов: Тезисы докладов. Н: Новгород; 1995. С. 513.

259. Шилова О.П., Ларин С.Б. (1994). К анализу болеутоляющего действия лекарственных препаратов с пчелиным ядом. // Апитерапия сегодня (сб.Ш): Материалы^ научно-практической конференции по апитерапии. Рыбное. 1994. С. 36-38.

260. Шилова О.П., Ларин С.Б. (1995). Сравнительный анализ антиноцицептивного действия некоторых зоотоксинов; // Вестник HHFY им.Н.И.Лобачевского. Н. Новгород: ННЕУ. 1995.

261. Шмидт-Ниельсен К. (1982). Физиология животных: Приспособление и среда: Книга I: Пер. с англ. М.: Мир: 1982. 418 с. В 2-х т. .

262. Штирбу Е.И., Вармарь Г.И., Корлэтяну А.Н., Спиваченко: Д.Л., Строкова В.Н. (1980): Влияние, частичной экстирпации» мозжечка на развитие стрессовых реакций. / В кн.: Нервные и эндокринные механизмы, стресса. / Кишинёв: "Штиинца". 1980. С. 245-251. , ,

263. Шустер Х.П., Шёнборн ' X., Лауэр; X, (1981). Шок: Возникновение, распознавание, контроль, лечение. Пёр. с нем. М.: Медицина. 1981.112 с.

264. Шутеу Ю., Бэндилэ Т., Кафрицэ А., Букур А.И., 1Сындя В. (1981). Шок: Терминология и классификации. Шоковая клетка. Патофизиология и лечение. Бухарест: Воениздат. 1981. 515 с.

265. Шушков Г.Д. (1967). Травматический шок. Л. 1967.

266. Щербатых Ю. В., Ивлева Е. И. (1998). Психофизиологические и клинические аспекты страха, тревоги и фобий. Воронеж: Истоки. 1998. 282 с.

267. Щербатых Ю.В., Есауленко И.Э., Бакаева О.И., Семенов А.Н., Ливицкий Р.В. (1996). Здоровье человека и действие факторов внешней среды. Воронеж Липецк. 1996. С.83-84.

268. Юкельсон Л.Я. (1978). Мембраноактивные компоненты яда среднеазиатской кобры: цитотоксины и фосфолипазы А2: Автореф. дисс. докт. биол. наук. Ташкент. 1978. 59 с.

269. Юматов Е.А. (1980). Сердечно-сосудистые реакции при эмоциональных перенапряжениях. // Физиология человека. 1980. № 5. С. 893905.

270. Юматов Е.А. (1983). Пептидно-нейромедиаторные механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу. / Стресс и психологическая патология. / М.: Московский НИИ психиатрии. 1983. С. 7-12.

271. Юматов Е.А. (2001). Проблема экзаменационного эмоционального стресса у студентов. / Труды межведомственного научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии. Т. 10. Физиологические основы здоровья студентов. / М. 2001. С. 17.

272. Юханов Р.Ю., Майский А.И., Буров Ю.В. (1983). Влияние однократного и хронического введения этанола на концентрацию бета-эндорфина в головном мозге крыс с различной алкогольной мотивацией. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1983. № 7. С. 43-46.

273. Яныпин П.В. (2000). Индивидуальные различия и характеристики цветового восприятия. / Нейропсихология и психофизиология индивидуальных различий (Коллективная монография). Под ред. Е.Д. Хомской, В .А. Москвина. М. Оренбург: ООИПКРО. 2000. С. 76-93.

274. Яныпин П.В. (2006). Психосемантика цвета М.: Речь. 2006. 368с.

275. Ясперс К. (1997). Общая психопатология. М. 1997. 1056 с.

276. Яхно В.Г. (1999) Автоволновая динамика нейроноподобных систем. / ИПФ РАН. 1999.250 с.

277. Яхно В.Г. (2001). Процессы самоорганизации в распределенных нейроноподобных системах; Примеры возможных применений. / Нейроинформатика-2001. Лекции по нейроинформатике. / М.: МИФИ. 2001. С. 103-141.

278. Яхно В.Г. (2003). Модели нейроноподобных систем. Динамические режимы преобразования информации / В кн.: Нелинейные волны-2002. Отв. Ред., A.B. Гапонов-Грехов, В.И. Некоркин. / Нижний Новгород: ИПФ РАН. 2003. С.90-114.

279. Яхно В.Г. (2003). Модели нейроноподобных систем. Динамические режимы; преобразования информации. / Материалы, школы Нелинейные волны 2002 / Нижний Новгород: Изд-во ИПФ РАН. 2003. С. 90114.

280. Яхно В.Г. (2004). Нейроноподобные модели описания динамических процессов преобразования информации. / Нейроинформатика-2004'. Лекции по нейроинформатике. Ч. 1. /М-.: МИФИ. 2004. С. 136-150.

281. Яхно В;Г., Нуйдель И:В., Иванов А.Е. (2005). Модельные нейроноподобные системы: примеры; динамических процессов: / В кн.: Нелинейные волны-2004. Отв. ред. А.В: Гапонов-Грехов, В.И. Некоркин. / Н.Новгород: ШФ РАН; 2005. С.362-375.

282. Яхно В;Г., Нуйдель И.В., Тельных A.A., Бондаренко Б.Н., Сборщиков И.Ф., Хилько А.И. Метод адаптивного распознавания информационных образов и система для его осуществления. Патент РФ № 2160467, 1999;

283. Abele B., Hathaway C.B., Nibbio B., Epple A. (1998). Electrostimulation of catecholamine release in the eel: modulation by antagonists and autocrine agonists. // Gen Comp Endocrinol. 1998. V. 109. № 3. P. 366-374.

284. Abood L.G., Salem N., Macneil M., Butler M. (1978). Phospholipid changes in synaptic membranes by lipolytic enzymes and subsequent restoration of opiate binding with phosphatidylserine. // Biochim. et biophys. Acta. 1978. V. 530. № l.P. 35-46.

285. Adler M.W. (1980). Opioid peptides. // Life Sci. 1980. № 7. P. 497510.

286. Adler M.W., Geller E.B. (1993) Physiological functions of opioids: temperature regulation. / in Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 104/11. Opioids II (Herz A., Akil H., and Simon E.J. eds.) / Berlin: Springer-Verlag. P. 205238.

287. Adriani W., Felici A., Sargolini F., Roullet P., Usiello A., Oliverio A., Mele A. (1998). N-methyl-D-aspartate and dopamine receptor involvement in the modulation of memory processes. // Experimental Brain Research. 1998. V. 123. P. 52-59.

288. Adriani W., Sargolini F., Coccurello R., Oliverio A., Mele A. (2000). Role of dopaminergic system in reactivity to spatial and non-spatial changes in mice. //Psychopharmacology. 2000. V. 150. P. 67-76.

289. Akil H., Liebeskind J.S. (1975). Monoaminergic mechanisms of stimulation-produced analgesia. // Brain Res: 1975. V. 94. P. 279-296.

290. Allard M., Geoffre S., Legendre P. et al. (1989). Characterization of rat spinal cord receptors to FLFQPQRFamide, a mammalian morphin modulating peptide: A binding study. // Brain Res. 1989. V. 500. № 1-2. P. 169-176.

291. Allen R.M., Dykstra L.A. (2001). N-methyl-D-aspartate receptor antagonists potentiate the antinociceptive effects of morphine in squirrel monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 298. № 1. P. 288-297.

292. Allen R.M., Granger A.L., Dykstra L.A. (2002). Dextromethorphan potentiates the antinociceptive effects of morphine and the delta-opioid agonist SNC80 in squirrel monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 300. № 2. P. 435441.

293. Almqvist P., Kuenzig M., Schwartz S.I. (1983). The effect of naloxone and cyproheptadine on pulmonary platelet trapping, hypotension and platelet aggregability in traumatized dogs. // J. Trauma. 1983. V. 23. № 5. P. 405-407.

294. Alpen M.A., Morse C. (2001). Managing the pain of traumatic injury. //Crit. Care Nurs Clin. North. Am. 2001. V. 13. № 2. P. 243-257.

295. Amir S. (1984). Beneficial effect of i.c.v. naloxone in anaphylactic shock is mediated through peripheral beta-adrenoceptive nechanisms. // Brain Res. 1984. V. 290. № l.P. 191-194.

296. Amir S. (1986). Endorphins contribute to the loss of glucose homeostasis in anaphylactic shock. //NIDA Res. Monogr. 1986. V. 75. P. 375-378.

297. Amir S., Brown Z.W., Amit Z. (1980). The role of endorphins in stress: evidence and speculations. //Neurosci. Biobehav. Rev. 1980. V. 4. P. 77-86.

298. Amir S.Anaphylactic shock: catecholamine actions in the responses to opioid antagonists. // Prog Clin Biol Res. 1988;264:265-74.

299. Aou S. (2001). Physiology of appetite and feeding behavior: introduction. //Nippon Rinsho. 2001. V. 59. № 3. P. 407-412.

300. Armstead W.M. (2002). NOC/oFQ and NMDA contribute to piglet hypoxic ischemic hypotensive cerebrovasodilation impairment. // Pediatr. Res. 2002. V. 51. №5. P. 586-591.

301. Armstrong D.W. 3rd, Hatfield B.D. (2006). Hormonal responses to opioid receptor blockade: during rest and exercise in cold and hot environments. // Eur. J.Appl. Physiol. 2006. V. 97. № l .P; 43-51.

302. Arrigo-Reina R., Ferri S. (1980).' Evidence of an involvement of the opioid peptidergic system in the reaction to stressful conditions. // Eur. J. Pharmacol; 1980. V. 64.№l.p. 86-88.

303. Ault M.L. (2000). Opioids, febrile responsiveness, and thinking outside the box. // Crit. Care Med. 2000. V. 28. № 5. P. 1654-1655.

304. Azuma1 Y., Wang PL., Shinohara M., Ohura K. (2000). Immunomodulation of the neutrophil respiratory burst by endomorphins 1 and . 2. // Immunol Lett. 2000. V. 75. № 1. P. 55-59.

305. Baldwin A.E., Myer, K.P., Willi J.P., Newman K.K., Dilley M.R., Cannon J.T. (1993). Behavioral testing may produce tail-flick hyperalgesia in rats acutely treated with morphine. // Soc. for Neurosci. Abst. 1993 . V. 19. P. 1796.

306. Baldwin A.E., Weihbrecht J.G., O'Neill III J.G., Cannon J.T. (1992). Sensitization of the tail-flick reflex following exposure to a single prolonged test stimulus. // Soc. for Neurosci. Abst. 1992. V. 18. P. 292.

307. Barnard C.S., Docray G.J. (1984). Increases in arterial blood pressure in rat in response to a new vertebrate neuropeptide, LPLRFamide, and a related molluscan peptide, FMRFamide // Regul. Pept. 1984. N 8. P. 209-215.

308. Bayer B.M., Daussin S., Hernandez M., Irvin L. (1990). Morphine inhibition of lymphocyte activity is mediated by an opioid dependent mechanism. // Neuropharmacology. V. 29. P. 369-374.

309. Belenky G.L., Holaday J.W. (1981). Repeated electroconvulsive shock (ECS) and morphine tolerance: demonstration of cross-sensitivity in the rat. // Life Sei. 1981. V. 29. № 6. P. 553-563.

310. Bell G.T., Dickson U., Arana A., Marshall C., Robinson D., Morton N.S. (2002). Remifentanil vs fentanyl/morphine for pain control during paediatric cardiac surgery. // Paediatr. Anaesth. 2002. V. 12. № 9. P.817.

311. Benamar K., Geller E.B., and Adler M.W. (2002). Effect of «-opioid receptor-selective antagonist on interleukin-6 fever. // Life Sei. 2002. V. 70. P. 21392145.

312. Benamar K., McMenamin M., Geller E.B., Chung Y.G., Pintar J.E., and Adler M.W. (2005). Unresponsiveness of mu-opioid receptor knockout mice to lipopolysaccharide-induced fever. // Br. J. Pharmacol. 2005. V. 144. P. 1029-1031.

313. Benamar K., Xin L., Geller E.B., and Adler M.W. (2000). Blockade of lipopolysaccharide-induced.fever by «-opioid receptor-selective antagonist in rats. //Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 401. P. 161-165.

314. Benamar K., Xin L., Geller E.B., and Adler M.W. (2001). Effect of central and peripheral administration of a nitric oxide synthase inhibitor on morphine hyperthermia in rats. // Brain Res. 2001. V. 894. P. 266-273.

315. Benamar K., Yondorf M., Barreto Y. T., Geller E. B., Adler M. W. (2007). Deletion of mu-Opioid Receptor in Mice Alters the Development of Acute Neuroinflammation. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. V. 323. P. 990-994.

316. Benamar K., Yondorf M.Z., Kon D., Geller E.B., Adler M.W. (2003). Role of the nitric-oxide synthase isoforms during morphine-induced hyperthermia in rats. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 307. P. 219-222.

317. Bertolini A. (1995). The opioid/anti-opioid balance in shock: a new target for therapy in resuscitation. // Resuscitation. 1995. V. 30. № 1. P. 29-42.

318. Besson J.-M., Dickenson A.H., Bars D., Oliveras J.-L. (1979). Opiate analgesia: the physiology and pharmacology of spinal pain systems. / Neuropsychopharmacol. Proc. 7th Int. Congr. Pharmacol., Paris, 1978. / Oxford e.a. 1979. P. 61-81.

319. Bhaskaran M., Reddy K., Sharma S., Singh J., Radhakrishnan N., Kapasi A., Singhal P.C. (2001). Morphine-induced degradation of the host defense barrier: role of macrophage injury. // J. Infect. Dis. 2001. V. 184. № 12. P. 15241531.

320. Bhoola K.D., Celle J.D., Schachter M. (1961). Identification of acetylcholine, 5-hydroxitryptamine, histamine and a new kinin in hornet venom (v.crabra). //J. Physiol. 1961. V. 159. P. 167-181.

321. Bienert M., Oehme P., Morgenstern E. (1979). Endogene peptide und analgesie. // Pharmacie. 1979. V. 34. № 10. P. 634-638.

322. Blatteis C.M., Xin L., Quan N. (1991). Neuromodulation of fever: apparent involvement of opioids. // Brain Res. Bull. 1991. V. 26. P. 219-223.

323. Bloom F., Battenberg E., Rossier I. et al. (1978). Neurons containing beta-endorphin in rat brain exist separately from those containing enkephalin: immunocytochemical studies. // Proc. nat. Acad. Sci. (USA). 1978. V. 75. P. 15911595.

324. Bloom F.E. (1980). The endorphins: peptides for pain, pleasure, and other purposes. // Psychopharmacol. Bull. 1980. V. 16. № 1. P. 51-52.

325. Bloom F.E. (1981). Neuropeptides. // Sci. Amer. 1981. V. 245. № 4. P. 114-124.

326. Blasig J., Herz A. (1976). Tolerance and dependence induced by morphine-like pituitary peptides in rats. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976. V. 294. № 3. P. 297-300.

327. Bodnar R.J. (2007). Endogenous opiates and behavior: 2006. // Peptides. 2007. V. 28. № 12. P. 2435-2513.

328. Bodnar RJ. (2008). Endogenous opiates and behavior: 2007. // Peptides. 2008. V. 29. № 12. P. 2292-2375.

329. Bodnar R.J., Hadjimarkou M.M. (2002). Endogenous opiates and behavior: 2001.//Peptides. 2002. V. 23. № 12. P. 2307-2365.

330. Bodnar R.J., Hadjimarkou M.M. (2003). Endogenous opiates and behavior: 2002. // Peptides. 2003. V. 24. № 8. P. 1241-1302.

331. Bodnar R.J., Kelly D., Spiyccia A., Ehrenberg C., Glussman M. (1978). Dose-dependent reductions by naloxone nf analgesia induced by cold-water stress. // Pharmacol. Biochem. And Behav. 1978. V. 8. № 6. P. 661-672.

332. Bodnar R.J., Kelly D., Spiyccia A., Ehrenbtrg C., Glusman M. (1978). Dose-dependent reductions by naloxone of analgesia induced by cold-water stress. // Pharmacol. Biochem. And Behav. 1978. V. 8. № 6. P. 661-672.

333. Bodnar R.J., Klein G.E. (2004). Endogenous opiates and behavior:2003. // Peptides. 2004. V. 25. № 12. P. 2205-2256.

334. Bodnar R.J., Klein G.E. (2005). Endogenous opiates and behavior:2004. // Peptides. 2005. V. 26. № 12. P. 2629-2711.

335. Bodnar R.J., Klein G.E. (2006). Endogenous opiates and behavior:2005. // Peptides. 2006. V. 27. № 12. P. 3391-3478. (

336. Boeuf B., Poirer V., Guerguerian A.M., Roy C., Farrell C.A., Lacroix J. (2003). Naloxone for shock. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. № 4. Art. No.: CD004443.

337. Bohn L.M., Xu F., Gainetdinov R.R., Caron M.G. (2000). Potentiated opioid analgesia in norepinephrine transporter knock-out mice. // J. Neurosci. 2000. V. 20. № 24. P. 9040-9045.

338. Bolan E.A., Iannone V.N., O'Neill J.G., Cannon J.T. (1991). Behavioral and parametric analyses of the tail-flick: Further evidence that all flicks are not alike. // Soc. Neurosci. Abst. 1991. V. 17. P. 107.

339. Bone R.C., Jacobs E.R., Potter D.M., Hiller F.C., Wilson E.J. (1981). Endorphin in endotoxin shock. // Microcirculation. 1981. Y. 1. № 3. P. 285-295.

340. Borlongan C.V., Wang Y., Su T.P. (2004). Delta opioid peptide (DAla 2, D-Leu 5) enkephalin: linking hibernation and neuroprotection. // Front Biosci. 2004. V. 1. № 9. P. 3392-3398.

341. Brandt M.R., Cabansag S.R., France C.P. (1997). Discriminative stimulus effects of 1-alpha-acetylmethadol (LAAM), buprenorphine and methadone in morphine-treated rhesus monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. Y. 282. № 2. P. 574-584.

342. Brinkman W.J., Hall D.M., Suo J.L., Weber R.J. (1998). Centrally-mediated opioid-induced immunosuppression. Elucidation of sympathetic nervous system involvement. // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. V. 437. P. 43-49.

343. Broom DC, Jutkiewicz EM, Rice KC, Traynor JR, Woods JH. Behavioral effects of delta-opioid receptor agonists: potential antidepressants? // Jpn J Pharmacol. 2002 Sep;90(l):l-6.

344. Brown D.F., Burr R.E. (1986). Naloxone fails to reverse hemorrhagic hypotension. //Amer. J. Physiol. 1986. V. 251. P. 468-470.

345. Brown N., Panksepp J. (2009). Low-dose naltrexone for disease prevention and quality of life. // Med. Hypotheses. 2009. V. 72. № 3. P. 333-337.

346. Bruckner U.B., Lang R.E., Ganter D. (1984). Release of opioid peptides in canine hemorrhagic hypotension: effects of naloxone. // Res. Esp. Med. 1984. V. 184. №3. P. 171-178.

347. Brunton PJ, Russell JA, Douglas AJ. Adaptive responses of the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis during pregnancy and lactation. //J Neuroendocrinol. 2008 Jun;20(6):764-76.

348. Brunton PJ, Russell JA. Attenuated hypothalamo-pituitary-adrenal axis responses to immune challenge during pregnancy: the neurosteroid opioid connection. // J Physiol. 2008 Jan 15;586(2):369-75. Epub 2007 Nov 8.

349. Burns D.L., Hewlett E.L., Moss J., Vaughan M. (1983). Pertussis toxin inhibits enkephalin stimulation of GTFase of NG108-15 cells. // J. Biol. Chem. 1983. V. 258. № 3. P. 1435-1438.

350. Bury R.W., Mashford D. (1977). Substance P. // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1977. V. 55. № 6. P. 671-734.

351. Cabib S., Oliverio A., Puglisi-Allegra S. (1989). Stress-induced decrease, of 3-methoxytyramine in the nucleus accumbens of the mouse is prevented by naltrexone pre-treatment. // Life Sciences. 1989. V. 45. P. 1031-1037.

352. Cabib S., Oliverio A., Ventura R., Lucchese F. Puglisi-Allegra S. (1998). Brain dopamine receptor plasticity: testing a diathesis-stress hypothesis in an animal model. // Psychopharmacology. 1998. V. 132. P. 153-160.

353. Cabib S., Puglisi-Allegra S. Oliverio A. (1984). Chronic stress enhances apomorphine-induced stereotyped behavior in mice: involvement of endogenous opioids. // Brain Research. 1984. V. 298. P. 138-140.

354. Cabot P.J. (2001). Immune-derived opioids and peripheral antinociception. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. V. 28. № 3. P. 230-232.

355. Cador M., Marco N., Stinus L., Simonnet G. (2002). Interaction between neuropeptide FF and opioids in the ventral tegmental area in the behavioral response to novelty. // Neuroscience. 2002. V. 110. № 2. P. 309-318.

356. Cannon B.J., Dcrr S.L., O'Connell R:C.^ Iannone V.N., Cannon J.T; (1993). Comparison; of Stroop color-word test and Direction-word test: Replication and Extension. Abst. of the Eastern Psych. Assoc. April. 1993.

357. Cannon J.T., Maro N., Telep B., Carty G. (1983). Differential effects of naloxone on analgesia and vocalizations induced by brief durations of pulsed footshock.//Soc. Neurosci. Abst. 1983. V. 9. P. 793.

358. Cannon J.T., Nahin R.L., Ryan S.M., Moskowitz A.S., Liebeskind J.C. (1979). Relative analgesic and epileptic potencies of various opiate drugs. // Soc. Neurosci. Abst. 1979. V. 5. P. 190.

359. Cannon J.T., Prieto G.J., Lee A., Liebeskind J.C. (1980a). Antagonism of stimulation-produced analgesia by naloxone: Effects of stimulation site, dose, and time. // Fed. Proc. 1980. V. 39. P. 603

360. Cannon J.T., Prieto G.J., Liebeskind J.C. (1980b). Disruption of stimulation-produced analgesia by lesions of the nucleus raphe magnus. // Soc. Neurosci. Abst. 1980. V. 6. P. 321.

361. Cannon J.T., Quinn J.J., Reid R.S., Baril G.L. (1997). Programmed instruction: A neglected instructional technology rebirth on the world wide web // Soc. for Neuroscience Abst. 1997.

362. Cannon J.T., Quinn J.J., Reid R.S., Mahometa M.J. (1998). Web-based human brain anatomy tutorial with programmed instructional components. // Soc. for Neuroscience Abst. 1998.

363. Cannon J.T., Shavit Y., Liebeskind J.C. (1986). Rotation speed can determine whether the resulting stress-induced analgesia is blocked by naloxone. // Proc. N.Y. Acad. Sci. 1986. V. 467. P. 425-427.

364. Cannon J.T., Stanik C.E., Sublette N.A., Carlo M.A., Colbern D.L. (2002). All Aboard the Brain Train. // Soc. For Neuroscience Abst. 2002.

365. Cannon J.T., Terman G.W., Lewis J.W. Liebeskind J.C. (1984). Variations of shock intensity alter the neurochemical basis of stress analgesia independently of the body regions shocked. // Pain Abst. 1984. V. 2. P. 48.

366. Cannon J.T., Walsh E.W., Henry R.E., Bolan E.A. (1990). Tail-flick parameters can determine whether naltrexone decreases or increases flick latencies following footshock stress. // Soc. Neurosci. 1990. Abst. V. 16. P. 89.

367. Cannon J.T., Walsh E.W., Roat D.B., Liskowicz R.J. (1988). The tail-flick reflex: interactions between testing site, pentobarbital anesthesia, trail and inter-flick-interval. Soc. Neurosci. Abst. 1988. V. 14. P. 711.

368. Cannon J.T., Yirmiya R., Liebeskind J.C. (1989). Naloxone-sensitive inhibition of limb-withdrawal reflexes produced by electrical stimulation of the arcuate nucleus in anesthetized mice. // Soc. Neurosci. Abst. 1989. V. 15. P150.

369. Cannon W.B. (1929). Bodily changes in pain, hunger, fear and rage. 2nd ed. N.Y.; L. Appelton. 1929. 311 p.

370. Carensi A., Biasini J., Frigeni V., Delia Bella D. On the enzymatic degradation of enkephalins: pharmacological implications. / In: Neural Peptides and Neuronal Communications. /N.-Y.: Raven Press. 1980. P. 237-246.

371. Carey A.N., Lyons A.M., Shay C.F., Dunton O., McLaughlin J.P. Endogenous kappa opioid activation mediates stress-induced deficits in learning and memory. // J. Neurosci. 2009. V. 29. № 13. P. 4293-4300.

372. Carr D.B., Bergland R., Hamilton A., Blume H., Kasting N., Arnold M., Martin J.B., and Rosenblatt M. (1982). Endotoxin-stimulated opioid secretion: two secretory pools and feedback control in vivo. // Science. 1982. V. 217. P. 845848.

373. Carr D.J., Gerak L.R., France C.P. (1994). Naltrexone antagonizes the analgesic and immunosuppressive effects of morphine in mice. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V. 269. P. 693-698.

374. Chan JS, Lu CL, Seidah NG, Chretien M. Corticotropin releasing factor (CRF): effects on the release of pro-opiomelanocortin (POMC)-related peptides by human anterior pituitary cells in vitro. // Endocrinology. 1982 Oct; 111(4): 1388-90.

375. Chang S.L., Felix B., Jiang Y., Fiala M. (2001). Actions of endotoxin and morphine. // Adv. Exp. Med. Biol. 2001. V. 493. P. 187-196.

376. Chen D.Y., Ho S.H., Liang K.C. (2000). Startle responses to electric shocks: measurement of shock sensitivity and effects of morphine, buspirone and brain lesions. // Chin. J. Physiol. 2000. V. 43. № 1. P. 35-47.

377. Chen SH, Niu KC, Lin MT. Cerebrovascular dysfunction is an attractive target for therapy in heat stroke. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006 Aug;33(8):663-72.

378. Chichenkov O.N., Nemirovskii A.Iu. (1979). Effect of droperidol, aminazine and diazepam on the analgesic activity of leucine-enkephalin. // Farmakol. Toksikol. 1979. V. 42. № 2. P. 117-120.

379. Chien S. (1967). Role of the sympathetic nervous system in hemorrhage. // Physiol. Rev. 1967. V. 47. P. 214-288.

380. Chudler E.H., Lewis J.W., Cannon J.T., Liebeskind J.C. (1980). Electroconvulsive shock-induced analgesia: Antagonism by naloxone and effects of hypophysectomy. // Soc. Neurosci. Abst. 1980. V. 6. P. 434.

381. Ciccocioppo R., Angeletti S., Panocka I., Massi M. (2000). Nociceptin/orphanin FQ and drugs of abuse. // Peptides. 2000. V. 21. № 7. P. 10711080.

382. Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F., Massi M. (2001). Nociceptin/orphanin FQ inhibits stress- and CRF-induced anorexia in rats. // Neuroreport. 2001. V. 12. № 6. P. 1145-1149.

383. Claas F.H., van Ree J.M., Verhoeven W.M., van der Poel J J., Verduyn W., de Wied D., van Rood J.J. (1986). The interaction between gamma-type endorphins and HLA class I antigens. // Hum. Immunol. 1986. V. 15. № 4. P. 347356.

384. Coccurello R., Adriani W., Oliverio A., Mele A. (2000). Effects of intra-accumbens dopamine receptor agents on reactivity to spatial and non-spatial changes in mice. // Psychopharmacology. 2000. V. 152. P. 189-199.

385. Coleman B., Glaviano V.V. (1962). Tissue levels of norepinephrine in hemorrhagic shock. // Science. 1962. V. 139. P. 54-63.

386. Cornelius P., Pourgourides E., Meek S. (1996). A confused drug addict: the importance of considering sepsis. // J. Accid. Emerg. Med. 1996. V. 13. № 3. P. 212-213.

387. Corpening J.W., Doerr J.C., Kristal M.B. (2000). Ingested bovine amniotic fluid enhances morphine antinociception in rats. // Physiol. Behav. 2000. V. 70. № 1-2. P. 15-18.

388. Correa SG, Rodmguez-Gal6n MC, Sotomayor CE. Basic aspects of neuroendocrinoimmunology. // Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. 1999;56(2):9-20.

389. Costa E. (1979). The neurochemical pharmacology of central enkephalins. //Arch. Pharmacol. 1979. V. 308. P. 33.

390. Coventry T.L., Jessop D.S., Finn D.P., Crabb M.D., Kinoshita H., Harbuz M.S. (2001). Endomorphins and activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. //J. Endocrinol. 2001. V. 169. № 1. P. 185-93.

391. Curtis M.T., Lefer A.M. (1981). Beneficial action of naloxone in splanchnic artery occlusion shock. // Experientia. 1981. V. 37. № 4. P. 403-404.

392. Curtis M.T., Lefer A.M. (1983). Actions of opiate antagonists with selective receptor interactions in hemorrhagic shock. // Circ. Shock. 1983. V. 10. № 2. P 131-145.

393. D'Amour, Smith, 1941. IJht. no: Baldwin et al., 1992.

394. Damaj M.I., Zheng J., Martin B.R., Kuhar M.J. (2006). Intrathecal CART (55 102) attenuates hyperlagesia and allodynia in* a mouse model of neuropathic but not inflammatory pain. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 2019-2023.

395. D'Amato F.R., Castellano C., Ammassari-Teule M. Oliverio A. (1988). Prenatal antagonism > of stress by naltrexone administration: early and long-lasting effects on emotional behaviors in mice. // Developmental Psychobiology. 1988. V.21.P. 283-292.

396. Dammann H.G., Dupner M., Wichert T.V., Harders H., Hornborstel H. (1980). Reversal of ethanol-induced coma with naloxone. // Lancet. 1980. V. 8163. P. 308-309.

397. Del Rosario C.N., Pacchioni A.M., Cancela L.M. (2002). Influence of acute or repeated restraint stress on morphine-induced locomotion: involvement of dopamine, opioid and glutamate receptors. // Behav. Brain. Res. 2002. V. 134. № 1-2. P. 229-238.

398. Del Rosario Capriles N., Cancela L.M. (2002). Motivational effects mu- and kappa-opioid agonists following acute and chronic restraint stress:involvement of dopamine D(l) and D(2) receptors. // Behav. Brain. Res. 2002. V. 132. №2. P. 159-169.

399. Denawit-Saubie M., Champagnat J., Zieglgansberger W. (1978). Effects of opiates and methionine-enkephalin on pontine and bulbar respiratory neurones of the cat. // Brain Res. 1978. V. 155. № 1. P. 55-67.

400. Dennis S.A., Weihbrecht E.J., Cannon J.T. (1992). Altering the heat source can change tail-flick topography and pattern of sensitization. // Abst. of the Eastern Psych. Assoc. 1992. V. 63. P. 16.

401. Dermitzaki E., Gravanis A., Venihaki M., Stournaras C., Margioris A.N. (2001). Opioids suppress basal and nicotine-induced catecholamine secretion via a stabilizing effect on actin'filaments. // Endocrinology. 2001. V. 142. № 5. P. 2022-2031.

402. Di R.Q. (1990). An experimental study on the role of beta-endorphin in the pathogenesis of acute pancreatitis and the effects and mechanisms of naloxone. // ZhonghuaWai Ke Za Zhi. 1990. V. 28. № 7. P. 436-439, 447-448.

403. Dockray G. J., Williams R.G. (1983). FMRFamid-like immunoreactivity in rat brain: development of radioimmunoassay and its application in studies of distribution and chromatographic properties // Brain Res. 1983. V. 2226. P. 295-303.

404. Doggrell SA. Cardiovascular and renal effects of nociceptin/orphanin FQ: a new mediator to target? // Curr Opin Investig Drugs. 2007 Sep;8(9):742-9.

405. Dominguez G. (2006). The CART gene: Structure and regulation. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 1913-1918.

406. Donahoe R.M., Byrd L.D., McClure H.M., Brantley M., Wenzel D., Ansari A.A, Marsteller F. (2001). Effects of morphine on T-cell recirculation in rhesus monkeys. // Adv. Exp. Med. Biol. 2001. V. 493. P. 89-101.

407. Douglas A.J., Johnstone H., Brunton P., Russell J.A. (2000). Sex-steroid induction of endogenous opioid inhibition on oxytocin secretory responses to stress. // J. Neuroendocrinol. 2000. V. 12. № 4. P. 343-350.

408. Douglas A.J., Leng G., Russell J.A. (2002). The importance of oxytocin mechanisms in the control of mouse parturition. // Reproduction. 2002. V. 123. № 4. P. 543-552.

409. Douglas A.J., Russell J.A. (2001). Endogenous opioid regulation of oxytocin and ACTH secretion during pregnancy and parturition. // Prog. Brain Res. 2001. V. 133. P. 67-82.

410. Douglas AJ. Central noradrenergic mechanisms underlying acute stress responses of the Hypothalamo-pituitary-adrenal axis: adaptations through pregnancy and lactation. // Stress. 2005 Mar;8(l):5-18.

411. Douglas R.J., Martin K.A., Whitteridge D. (1991). An intracellular analysis of the visual responses of neurones in cat visual cortex. // Journal of Physiology (London). 1991. V. 440. P. 659-696.

412. Drolet G., Dumont E.C., Gosselin I., Kinkead R., Laforest S„ Trottier J.F. (2001). Role of endogenous opioid system in the regulation of the stress response. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2001. V. 25. № 4. P. 729-741.

413. Duggan AW. Central pain mechanisms. // Clin Exp Neurol! 1978;15:11-23.

414. Duka Th., Schubert P., Wuster M. et al. (1981). A selective distribution pattern of different opiate receptors in certain areas of rat brain as revealed by in vitro autoradiography. // Neurosci Lett. 1981.V.21,P. 119-124.

415. Duke G.J., Briedis J.H:, Weaver R.A. (1994). Renal support in critically ill patients: Low dose dopamine or low dose dobutamine. // Crit. Care Med. 1994. V. 22. P. 1919-1925.

416. Dun S.L., Brailoiu G.C., Yang J., Chang J.K., Dun N.J. (2006). Cocaine- and amphetamine-regulated transcript peptide and sympatho-adrenal axis. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 1949-1955.

417. Dylag T., Kotlinska J., Rafalski P., Pachuta A., Silberring J. (2006). The activity of CART peptide fragments. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 19261933.

418. Eddy L.J., Joner D.W., Glenn T.M. (1984). Circulating dopamine levels and a protective action of naloxone in canine splanchnic arterial occlusion shock. // Res. Commun. Chem. Pathol. And Pharmacol. 1984. V. 43. № l.P. 113125.

419. Edwards MJ. Apoptosis, the heat shock response, hyperthermia, birth defects, disease and cancer. Where are the common links? // Cell Stress Chaperones. 1998 Dec;3(4):213-20.

420. Eisenstein T.K., Hilburger M.E. (1998). Opioid modulation of immune responses: effects on phagocyte and lymphoid cell populations. // J. Neuroimmunol. 1998. Y. 83. P. 36-44.

421. Ekblad E. (2006). CART in the enteric nervous system. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 2024-2030.

422. Emeric-Sauval E. Corticotropin-releasing factor (CRF) a review. // Psychoneuroendocrinology. 1986;11(3):277-94.

423. Emson P.C. (1979). Peptides as neurotransmitter candidates in the mammalian CNS. // Progr. Neurobiol. 1979. V. 13. № 1. P. 61-116.

424. Evans R.G., Ventura S., Dampney R.A., Ludbrook J. (2001). Neural mechanisms in the cardiovascular responses to acute central hypovolaemia. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. V. 28. № 5-6. P. 479-487.

425. Evans S.F., Medbak S., Hinds C.J., Tomlim S.J., Varley J.G., Rees L.H. (1984). Plasma levels in biochemical characterizations of circulatory met-enkephalin in canine endotoxin shock. // Life Sci. 1984. V. 34. P. 1481-1486.

426. Faden A.I., Holaday J.W. (1979). Opiate antagonists: a role in the treatment of hypovolemic shock. // Science. 1979. V. 205. P. 317-318.

427. Faden A.I., Holaday J.W. (1980a). Experimental endotoxin shock: the pathophysiologic function of endorphins and treatment with opiate antagonists. // J. Infect. Dis. 1980. V. 142. № 2. P. 229-238.

428. Faden A.J., Holaday J.W. (1978). Naloxone reversal of endotoxin hypotension suggests role of endorphins in shock. //Nature. 1978. V. 275. № 5679. P. 450-451.

429. Faden A.J., Holaday J.W. (1980b). Naloxone treatment of endotoxin shock: stereospecificity of physiologic and pharmacologic effects in the rat. // J. Pharmacol. And Exp. Ther. 1980. Y. 212. № 3. P. 441-447.

430. Faden A.J., Holaday J.W. (1981). A role for endorphins in the patophysiology of spinal cord injuri. / In: Neurosecretion and Brain Peptides. /N.-Y.: Raven Press. 1981. P. 17-21.

431. Faden A.J., Jacobs T.P., Zivin J.A. (1983). Comparison of naloxone and a delta-selective antagonist in experimental spinal stroke. // Life Sci. 1983. V. 33. № l.P. 707-710.

432. Fang Q., Guo J., Peng Y.-L., Chang M., He F., Chen Q., Wang R. (2006). In vitro and in vivo studies of dansylated compounds, the putative agonists and antagonists on neuropeptide FF receptors. // Peptides. 2006. V. 27. № 6. P. 12971304.

433. Fazli-Tabaei S, Yahyavi SH, Alagheband P, Samie HR, Safari S, Rastegar F, Zarrindast MR. Cross-tolerance between antinociception induced by swim-stress and morphine in formalin test.// Behav Pharmacol. 2005 Dec;16(8):613-9.

434. Fekete C., Lechan R.M. (2006). Neuroendocrine implications for the association between cocaine- and amphetamine regulated transcript (CART) and hypophysiotropic thyrotropin-releasing hormone (TRH). // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 2012-2018.

435. Feldberg W., Kellaway C.H. (1973). Liberation of histamine and its role in the symptomology of bee venom poisoning. // Aust. J. Exp. Biol. 1937.V. 15. P. 461-489.

436. Ferreira S.H., Nakamura M. (1979). Patogenesis and pharmacology of pain. / In: Adv. Inflammation Res. Proc. 1st Int. Congr. Bologna, 1978. / N.-Y. 19791V. 4. P. 317-329.

437. Ferry B., McGaugh J.L. (2000). Role of amygdala norepinephrine in mediating stress hormone regulation of memory storage. // Acta Pharmacol Sin. 2000. V. 21. № 6. P. 481-493.

438. Feuerstein G., Ailam R., Bergman F. (1980). Reversal by naloxone of hemorrhagic shock in anephric cats. // Eur. J. Pharmacol. 1980. V. 65. P. 93-96.

439. Feuerstein G., Zerbe R.L., Faden A.J. (1983). Opiate receptors and cardiovascular control in conscious SHR and'WKY rats. // Hypertension. 1983. V. 5. №5(Ptl).P. 663-671.

440. Fields H.L. (2000). Pain modulation: expectation, opioid analgesia and virtual pain. // Prog. Brain Res. 2000. V. 122. P. 245-253.

441. Finkiewicz-Murawiejska L. Endogenous peptides of the central nervous system: enkephalins, endorphins, substance P. II. Role in the pain reaction of the body. // Postepy Hig Med Dosw. 1982 Sep-Dec;36(5-6):361-73.

442. Flor H., Birbaumer N., Schulz R., Grusser S.M., Mucha R.F. (2002). Pavlovian conditioning of opioid and nonopioid pain inhibitory mechanisms in humans. // Eur. J. Pain. 2002. V. 6. № 5. P. 395-402.

443. Florez J., Mediavilla A., Pazos A. (1980). Respiratory effects of beta-endorphin, d-ALA2-met-enkephalinamide, and met-enkephalin injected into the lateral ventricle and the pontomedullary subarachnoid space. // Brain Res. 1980. V. 199. P. 197-206.

444. Fontana F., Bernardi P., Pich E.M., Boschi S., De Iasio R., Spampinato S. (1998). Endogenous opioid peptides and mental stress in congestive heart failure patients. // Peptides. 1998. V. 19. № 1. P. 21-26.

445. Fontana F., Bernardi P., Pich E.M., Tartuferi L., Boschi S., Spampinato S. (2000). Opioid peptide modulation of circulatory response to hyperventilation in humans. // Peptides. 2000. V. 21. № 8. P. 1223-1230.

446. Foo H., Helmstetter F.J. (2000a): Activation of kappa, opioid; receptors in the rostral ventromedial medulla blocks stress-induced antinociception;// Neuroreport. 2000. V. 11. № 15. P. 3349-3352.

447. Foutz A.S., Dauthier C., Kerdelhue B. (1983). ^-Endorphin plasma levels during neuromuscular blockade in unanesthetized cat. // Brain Res. 1983. V. 263. P. 119-123.

448. Freye E, Latasch L. Development of opioid tolerance molecular mechanisms and clinical consequences: //Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003 Jan;38(l): 14-26.

449. Freye E. (1982). Opiatresreceptoren im Gehirn. Ihre Bedeutung fer Blutdruck, Herzfrequenz, Baroreflexfunction und Vigilanz: Erlangen:. perimed Fachbuch-Verlagsges. 1982. 84 s.

450. Friedman M.J. (2000). What" might the psychobiology of posttraumatic stress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy. // . J. Clin. Psychiatry. 2000. V. 61. Suppl 7. P. 44-51.

451. Fryer R.M., Hsu A.K., Gross G.J. (2001). ERK and p38 MAP kinase: activation are components of opioid-induced delayed' cardioprotection. // Basic Res., Cardiol. 2001. V. 96. № 2. P. 136-142.

452. Fryer R.M., Patel H.H., Hsu A.K., Gross G;J. Stress-activated protein kinase phosphorylation during cardioprotection in the ischemic myocardium. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. V. 281. № 3; P. 1184-1192.

453. Gahhos F.N., Chin R.C.J., Hinchey E.J. (1981). Effects of an endorphin antagonist and agonist on hormones and cyclic AMP in septic shock // Circ; Shock. 1981. V. 8. № 2. P. 188-189.

454. Gahhos F.N., Chiu R.C:, Hinchey. E;J:, Richards G.K. (1982). Endorphins in septic shock: hemodynamic and endocrine effects of an opiate receptor antagonist and agonist. // Arch. Surg. 1982. V. 117. № 8. P. 1053-1057.

455. Galbo H., Hoist J.J., Christensen N.J. (1975). Glucagon and plasma catecholamine responses to graded and prolonged exercise in man. // J. Appl. Physiol. 1975. V. 38. H. 70-76.

456. Galina Z.H., Kastin A.J. (1986). Existence of antiopiate systems as illustrated by MIF-l/Tyr-MIF-1. // Life Sci. 1986. V. 39. № 23. P. 2153-2159.

457. Galina Z.H., Kastin A.J. (1988). Differential activity of the endogenous antiopiate Tyr-MIF-1 after various intensities of stress. //Neurosci. Lett. 1988. V. 84. №3. P. 312-316.

458. Gauda E.B., Cooper R., Akins P.K., Wu G. (2001). Prenatal nicotine affects catecholamine gene expression in newborn rat carotid body and petrosal ganglion. // J. Appl. Physiol. 2001. Y. 91. № 5. P. 2157-2165.

459. Gem SV, Siatchikhin AA. Impact of rotational stress on development of local immune response in mice. The role of k-opiate receptors. // Patol Fiziol Eksp Ter. 2008 Jul-Sep;(3):13-5.

460. Geller E.B., Hawk C., Keinath S.H., Tallarida R.J., Adler M.W. (1983). Subclasses of opioids based on body temperature change in rats: acute subcutaneous administration. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983. V. 225. P. 391-398.

461. George T.P., Verrico C.D., Picciotto M.R., Roth R.H. (2000). Nicotinic modulation of mesoprefrontal dopamine neurons: pharmacologic and neuroanatomic characterization. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. V. 295. № 1. P. 5866.

462. George T.P., Verrico C.D., Xu L., Roth R.H. (2000). Effects of repeated nicotine administration and footshock stress on rat mesoprefrontal dopamine systems: Evidence for opioid mechanisms. // Neuropsychopharmacology. 2000. V. 23. № l.P. 79-88.

463. Gesztesi Z., Rego M.M., White P.F. (2000). The comparative effectiveness of fentanyl and its newer analogs during extracorporeal shock wave lithotripsy under monitored anesthesia care. Anesth. Analg. 2000. V. 90. № 3. P. 567570.

464. Gevirtz C., Subhedar D.V., Choi C.S. (1999). Catecholamine surge in opioid-addicted patients undergoing detoxification under general anesthesia. // Anesthesiology. 1999. V. 90. № 1. P. 334-335.

465. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. A pharmacological overview of opioid mechanisms mediating analgesia and hyperalgesia. //Neurol Res. 1985 Sep;7(3): 10619.

466. Gin T., Ngan-Kee W.D., Siu Y.K., Stuart J.C., Ian P.P., Lam K.K. (2000). Alfentanil given immediately before the induction of anesthesia for; elective cesarean delivery. // Anesth. Analg. 2000. V. 90. № 5. P. 1167-1172.

467. Goody R.J., Kitchen I. (2001). Influence of maternal milk on functional activation of delta-opioid receptors in postnatal rats. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 296. № 3. P. 744-748. .

468. Gopalakrishnakone Pi (1981). Animal venoms. // Loris. 1981. V. 15., №6. P. 321-325.

469. Grisel J.E., Mogil J.S. (2000).1 Effects of supraspinal orphanin FQ/nociceptin.//Peptides. 2000. V. 21. №7. P. 1037-1045.

470. Groeneveld'A.B.', Bronsveld W., Thijs L.G; (1986). Hemodynamic determinants of mortality in human septic shock. // Surgery. 1986. V. 99. P. 140-152.

471. Groeneveld A.B., Nauta J.J.P., Thijs L.G. (1988). Peripheral vascular resistance in septic shock: its relation to outcome. // Intensive Care Med. 1988. V. 14. P. 141-147.

472. Guillemin R. (1978). Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. // Science. 1978. V. 202. № 4366. P. 390-402.

473. Guillemin R., Vargo T., Rossier J., Minick S., Ling N., RivierC., Vale W., Bloom F. (1977). ß-Endorphin are secreted concominantly by the pituitary gland.//Science. 1977. V. 197: P. 1367-1369. .

474. Gullo A., Romano E. (1983). Naloxone and anaphylactic shock. // Lancet. 1983. V. 8328. № 1. P; 819.

475. Gurll N.J., Vargish T., Reynolds D.C., Lechner R.B. Opiate receptors and endorphins in the pathophysiology of hemorrhagic shock. // Surgery. 1980. V. 89. P. 364-369.

476. Guss D.A., Rothstein R.J. Naloxone new uses. // West. J. Med: 1983. V. 138. № l.P. 88.

477. Haake M., Thon A., Bette M: Absence of spinal response to extracorporeal shock waves on the endogenous opioid systems in the rat. // Ultrasound Med. Biol. 2001. V. 27. № 2. P. 279-284.

478. Habermann E: Bee and Wasp venoms. // Science. 1972. V. 177. P.314.

479. Habermann E. Biochemie, Pharmakologie und Toxikologie von Hymenopterengifiten. // Rev. Physiol. Biochem. Exp. Pharmacol. 1968. V. 60. P: 220325.: .

480. Hack C.E., Thijs L.G. The orchestra of mediators in the pathogenesis of septic shock: a review. / En: Vincent J.L. (eds) Update 1991. Update in Intensive care and Emergency Medicine. / Heidelberg: Springer-Verlag.; 1991. P. 90-96:

481. Hageman I., Andersen H.S., Jorgensen M.B. Post-traumatic stress disorder: a review of psychobiology and pharmacotherapy. // Acta Psychiatr. Scand. 2001. V. 104. № 6. P. 411-422.

482. Handler C.M., Geller E.B., Adler M.W. (1992). Effect of alpha, beta, and kappa-selective opioid agonists on thermoregulation in the rat. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. V. 43. P. 1209-1216.

483. Handler G.M., Price R.W., Geller E.B., Adler M.W. (1998). Effect of mu-selective opioid antagonists on MIP-1 and IL-1 induced fever. // Ann NY Acad. Sei. 1998. V. 856. P. 270-273.

484. Hansen B.J., Rosenberg J., Andersen J.T. (1990). Urinary retention in connection with postoperative pain treatment with epidural opioids. // Ugeskr Laeger. 1990. V. 152. № 22. P: 1574-1577.

485. Harbach H., Hell K., Gramsch C., Katz N., Hempelmann G., Teschemacher H. (2000). Beta-endorphin (1-31) in the plasma of male volunteers undergoing physical exercise. // Psychoneuroendocrinology. 2000. V. 25. № 6. P. 551-562.

486. Harper AJ, Buster JE, Casson PR. Changes in adrenocortical function with aging and therapeutic implications. // Semin Reprod Endocrinol. 1999;17(4):327-38.

487. Harte S.E., Lagman A.L., Borszcz G.S. (2000). Antinociceptive effects of morphine injected into the nucleus parafascicularis thalami of the rat. // Brain Res. 2000. V. 874. № 1. P. 78-86.

488. Hayase T., Yamamoto Y., Yamamoto K. (2000). Stress-related behavioral alterations accompanying cocaine toxicity: the effects of mixed opioid drugs. //Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 2000. V. 35. № 6. P. 402-414.

489. Hemmer M. (1996). Regional blood flow and hemorrhage. How long de the protective mechanisms go. // Intensive Care Med. 1996. V. 22. P. 1006-1008.

490. Henderson L.A., Keay K.A., Bandler R. (2002). Delta- and kappa-opioid receptors in the caudal midline medulla mediate haemorrhage-evoked hypotension. //Neuroreport. 2002. V. 13. № 5. P. 729-733.

491. Hernandez-Brooks E.L., Singha A.K., Watson K.L. (2002). Morphine promotes autonomic learning. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2002. V. 10. №2. P. 113-1281

492. Hift H., Campos H.A. (1962). Changes in the subcellular distribution of cardiac catecholamines in dogs dying in irreversible hemorrhagic shock. // Nature. 1962. V. 196. P. 678-688.

493. Hilburger M.E., Adler M.W., Truant A.L., Meissler J.J. Jr., Satishchandran V., Rogers T.J., Eisenstein T.K. (1997). Morphine induces sepsis in mice. //J. Infect. Dis. 1997. V. 176. № 1. P. 183-188.

494. Hill R.G. (2002). Substance P, opioid, and catecholamine systems in the mouse central nervous system (CNS). // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. №2. P. 549-551.

495. Hill R.G., Hughes J., Pittaway K.M. Antinociceptive action of cholecistokinin octapeptide (CCK 8) and related peptides in rats and mice: effects of naloxone and peptidaseinhibitors // Neuropharmacology. 1987. V. 26. P. 289-300.

496. Hinds C., Watson D. (1995). Manipulating hemodynamics and oxygen transport in critically ill patients editorial. // N. Engl. J. Med. 1995. V 333. P. 1074-1075.

497. Hinshaw L.B., Jordan M.M., Vick J.A. (1961). Histamine release and endotoxin shock in the primate. // J. Clin. Invest. 1961. V. 40. P. 1631-1640.

498. Hock C.E., Curtis M.T., Jonathan S J., Lefer A.M. (1983). Beneficial actions of nalorphine during hemorrhagic shock in cats. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983. V. 173. P. 76-81.

499. Hogger P. (2000). Adverse effects of opioid analgesic treatment are correlated with a significant elevation in plasma epinephrine in healthy humans. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 56. № 6-7. P. 463-468.

500. Hokfelt T., Elde R., Johansson O., Terenius L., Stein L. (1977a). The distribution of enkephalin-immunoreactive cell bodies in the rat central nervous system. //Neurosci. Lett. V. 5. P. 25-31.

501. Hokfelt T., Ljungdahl A., Terenius L., Elde R., Nilsson C. (1977b) Immunohistochemical analysis of peptide pathways possibly related to pain and analgesia: Enkephalin and substance P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 74. P. 30813085.

502. Hokfelt T., Terenius L., Kuypers H.G.J.M., Dann O. (1979). Evidence for enkephalin immunoreactive neurons in the medulla oblongata projecting to the spinal cord. //Neurosci. Lett. V. 14. P. 55-60.

503. Holaday J.W. (1983a). Cardiovascular consequences of endogenous opiate antagonism. // Biochem. Pharmacol. 1983. V. 32. № 4. P. 573-585.

504. Holaday J.W. (1983c). Endorphins in shock and spinal injury; therapeutic effects of naloxone and thyrotropin-releasing hormone. // Prog. Clin. Biol. Res. 1983. V. 111. P. 167-184.

505. Holaday J.W., Belenky G.L., Faden A.J., Loh H.H. (1979). Possible function of p-endorphin. / Neuro-Psychopharmacol. Proc. 11th Congr. Colleg. Int. Neuro-psychopharmacol., /Vienna, 1978/. / Oxford e.a. 1979. P. 503-514.

506. Holaday J.W., D'Amato R.G. (1983). Multiple opioid receptors: evidence for -binding sides interaction in endotoxic shock. // Life Science. 1983. V. 33. Suppl.№l.P. 703-706.

507. Holaday J.W., Faden A.I. (1979). Narcotic antagonists in the therapy of shock. United States Patent 4267182. - Filing Date: 01.16.1979. - Publication Date: 05.12.1981.

508. Holaday J.W., Faden A.I. (1981). Narcotic antagonists in the therapy of shock. United States Patent 4434168. - Filing Date: 03.27.1981. - Publication Date: 02.28.1984.

509. Holaday J.W., Faden A.J. (1980). Naloxone acts at central opiate receptors to reverse hypotension, hypothermia and hypoventilation in spinal shock. // Brain Res. 1980. V. 189. P. 295-299.

510. Holaday J.W., Faden A.J. (1981). Naloxone treatment in shock. // Lancet. 1981. V. 2. P. 201.

511. Holaday J.W., Long J.B., Martinez-Arizala A., Chen H.S., Reynolds D.G., Gurll N.J. (1989). Effects of TRH in circulatory shock and central nervous system ischemia. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1989. V. 553. P. 370-379.

512. Holaday J.W., O'Hara M., Faden A.I. (1981). Hypophysectomy alters cardiorespiratory variables: central effects of pituitary endorphins in shock. // Am. J: Physiol. 1981. V. 241. № 4. P. 479-485.

513. Holaday J.W., Pasternak G.W., D'Amato R.J., Ruvio B.A., Faden-A.J. (1983). Naloxazone lacks therapeutic effects in endotoxic shock yet blocks the effects of naloxone. // Eur. J. Pharmacol. 1983. V. 89. P. 293-296.

514. Holaday-J.W., Ruvio B.A., Robles L.E., Johnson C.E., D'Amato R.J. (1982). M154.129, a putative delta antagonist, reverses endotoxic shock without altering morphine analgesia. // Life Science. 1982. V. 31. P. 2359-2360.

515. Holaday J.W., Tortella F.C., Meyerhoff J.L., Belenky G.L., Hitzemann R.J. (1986). Electroconvulsive shock activates endogenous opioid systems: behavioral and biochemical correlates. // Ann N.-Y. Acad. Sci. 1986. V. 467. P. 249-255.

516. Holaday J.W., Wei E., Loh H.H., Li C.H. (1978). Endorphins may function in heat adaptation. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1978. V. 75. № 6. P. 29232927.

517. Holaday JW.( 1983b) Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1983;23:541-94.

518. Holden J.E., Naleway E. (2001). Microinjection of carbachol in the lateral hypothalamus produces opposing actions on nociception mediated by alpha(l)-and alpha(2)-adrenoceptors. // Brain Res. 2001. V. 911. № 1. P. 27-36.

519. Hollt V., Przewtocki R., Herz A.(1978). P-Endorphin-like immunoreactivity in plasma, pituitary and hypothalamus of rats in response to opiate treatment. //Neurosci. Lett. 1978. Suppl. № 1. P. 236.

520. Holmes M.M., Galea L.A. (2002). Defensive behavior and hippocampal cell proliferation: differential modulation by naltrexone during stress. // Behav. Neurosci. 2002. V. 116. № 1. P. 160-168.

521. Homayoun H., Khavandgar S., Dehpour A.R. (2002). The involvement of endogenous opioids and nitricoxidergic pathway in the anticonvulsant effects of foot-shock stress in mice. // Epilepsy Res. 2002. V. 49. № 2. P. 131-142.

522. Homayoun H., Khavandgar S., Zarrindast M.R. (2003). Morphine state-dependent learning: interactions with alpha2-adrenoceptors and acute stress. // Behav. Pharmacol. 2003. V. 14 № 1. P. 41-48.

523. Hughes J., Kosterlitz H.W. (1977). Opioid peptides. // Brit. Med. Bull. 1977. V. 33. № 2. P. 157-161.

524. Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W., Fothergill U.A., Morgan B.A., Morris H.R. (1975). Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. // Nature. 1975. V. 258. P. 577-579.

525. Hunt L.B., Gurll N.J., Reynolds D.G. (1984). Dose-dependent effects of nalbuphine in canine hemorrhagic shock. // Circ. Shock. 1984. V. 13. № 4. P. 307318.

526. Hunt L.B., Reynods D.G., Gurll N.J., Ganes E.M. (1983). The efficacy of an opiate antagonist/analgesic drug in canine hemorrhagic shock. // Circ.Shock. 1983. V. 10. № 3. P. 235.

527. Hunt R.H., Tougas G. (2002). Evolving concepts in functional gastrointestinal disorders: promising directions for novel pharmaceutical treatments. //BestPract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. V. 16. № 6. P. 869-883.

528. Hurle M.A., Mediavilla A., Florez J. (1983). Participation of pontine structures in the respiratory action of opioids. // Life Science. 1983. V. 33. Suppl. № 1. P. 571-574.

529. Iversen L. (1975). Chemical identication of a natural opiate receptor agonist in brain. //Nature. 1975. V. 258. № 5536. P. 567-568.

530. Jaba I.M., Luncanu I., Mungiu O.C. (2001). Opioid tolerance and dependence pharmacological aspects. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2001. V. 105. №3. P. 444-450.

531. Jacob J. (1979). Functions endocriniennes et neuroendocriniennes des morgenes. // J. Physiol. /France/. 1979. V. 75. № 5. P. 447-461.

532. Jacobson D., Singer M. (1996). The cell, the mitochondrion, oxygen and sepsis. / In: Vincent J.L. (eds). Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. / Heidelberg: Springer-Verlag. 1996. P. 263-274.

533. Janicki P.K., Habermann E. (1983). Tetanus and botulinum toxins inhibit, and black widow spider venom stimulates the release of methionine-enkephalin-like material in vitro. // J. Neurochem. 1983. V. 41. № 2. P. 395-402.

534. Janicki P.K., Libich J. (1979). Detection of antagonist activity for narcotic analgesics in mouse hot-plate test. // Pharmacol. Biochem. & Behav. 1979. V. 10. №4. P. 623-626.

535. Janssen H.F., Lutherer L.O. (1980). Ventriculocisternal administration of naloxone protects against severe hypotension during endotoxin shock. // Brain Res. 1980. V. 194. P. 608-612.

536. Jepsen P.W. (1990). Naltrexone. An opioid antagonist to support the drug-free state in previous opioid addicts having stopped the habit. // Ugeskr Laeger. 1990. V. 152. № 36. P. 2546-2549.

537. Jimenez-Porras J.M. (1968). Pharmacology of peptides and proteins in snake venoms. // Ann. Rev. Pharmacol. 1968. V. 8. P. 299-318.

538. Jimenez-Porras J.M. (1970). Biochemistry of snake venoms. // Clin. Toxicol. 1970. V. 3. № 3. P. 389-431.

539. Jochem J., Josko J., Gwozdz B. (2001). Endogenous opioid peptides system in haemorrhagic shock central cardiovascular regulation. // Med. Sci. Monit. 2001. V. 7. № 3. P. 545-549.

540. Jodar L., Takahashi M., Kaneto H. (1995). Effects of footshock-, psychological- and forced swimming-stress on the learning and memory processes: involvement of opioidergic pathways. // Jpn. J. Pharmacol. 1995. V. 67. № 2. P. 143147.

541. Johnson K.B., Kern S.E., Hamber E.A., McJames S.W., Kohnstamm K.M., Egan T.D. (2001). Influence of hemorrhagic shock on remifentanil: a pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis. // Anesthesiology. 2001. V. 94. № 2. P. 322-332.

542. Kaczor A., Matosiuk D. (2002). Non-peptide opioid receptor ligands recent advances. Part II - antagonists. // Curr. Med. Chem. 2002. V. 9. № 17. P. 1591-1603.

543. Kai L., Wang Z.F., Hu D.Y., Shi Y.L., Liu L.M. (2002). Modulation of Ca2+ channels by opioid receptor antagonists in mesenteric arterial smooth muscle cells of rats in hemorrhagic shock. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. 40. № 4. P. 618-624.

544. Kai L., Wang Z.F., Hu D.Y., Shi Y.L., Liu L.M. (2003). Opioid receptor antagonists modulate Ca2+-activated K+ channels in mesenteric arterial smooth muscle cells of rats in hemorrhagic shock. // Shock. 2003. V. 19. № 1. P. 8590.

545. Kapusta D.R., Dayan L.A., Kenigs V.A. (2002). Nociceptin/orphanin FQ modulates the cardiovascular, but not renal, responses to stress in spontaneously hypertensive rats. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. V. 29. № 3. P. 254-259.

546. Karadag C.H., Dokmeci D., Dost T., Ulugol A., Dokmeci I. (2000). Compound 48/80, a histamine-depleting agent, blocks the protective effect of morphine against electroconvulsive shock in mice. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. V. 33. № 3. P. 327-330.

547. Kato Y., Kowalski C.J., Stohler C.S. (2001). Habituation of the early pain-specific respiratory response in sustained pain. // Pain. 2001. V. 91. № 1-2. P. 57-63.

548. Katz R.J. (1980). Behavioral effects of dynorphin a novel opioid neuropeptide. //Neuropharmacology. 1980. V. 19. № 8. P. 801-803.

549. Katzen-Perez K.R., Jacobs D.W., Lincoln A., Ellis R.J. (2001). Opioid blockade improves human recognition memory following physiological arousal. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. V. 70. № 1. P. 77-84.

550. Kawamura K. (1973). Corticocortical fiber connections of the cat cerebrum. The temporal region, The parietal region, The occipital region. // Brain Res. 1973. V.51.P.1-60.

551. Kawamura K., Norita M. (1980). Corticoamygdaloid projections in the rhesus monkey. An HRP study. // Iwate med. Ass. 1980. V. 32. P. 461-465.

552. Keele C.A. (1963). Venoms and the causes of pain. // New. Sci. 1963. V. 327. P. 396-399.

553. Kienbaum P., Heuter T., Michel M.C., Scherbaum N., Gastpar M., Peters J. (2001). Chronic mu-opioid receptor stimulation in humans decreases muscle sympathetic nerve activity. // Circulation. 2001. V. 103. № 6. P. 850-855.

554. Killian A.K., Schuster C.R., House J.T., Sholl S., Connors M., Wainer B.H. (1981). A non-peptide morphine-like compound from brain. // Life Sci. 1981. V. 28. №7. P. 811-817.

555. Kirtland D.S., Gogas K.R., Barba C.A., Ratzin A.A., Cannon J.T. (1985). The effect of ethanol consumption on the formalin test. // Soc. Neurosci. Abst. 1985. V. 11. P. 131.

556. Kitamura G., Ohta T., Kai T., Kon Y., Ito S. (2002). Inhibitory effects of opioids on voltage-dependent Ca(2+) channels and catecholamine secretion in cultured porcine adrenal chromaffin cells. // Brain Res. 2002. V. 942. № 1-2. P. 1122.

557. Klee W.A. (1979). Peptides of the central nervous system. // Adv. Prot. Chemistry. 1979. V. 33. P. 243-286.

558. Knoche E., Traub E., Dick W. (1977). Changes of the blood gases following the application of naloxon. // Anaesthesist. 1977. V. 26. № 2. P. 85-93.

559. Kobayashi M., Muneoka Y. (1989). Functions, receptors and mechanisms of the FMRFamide-related peptides // Biol. Bull. 1989. V. 177. N 2. P. 206-209.

560. Koob G.F. (2000). Neurobiology of addiction. Toward the development of new therapies. // Ann N.-Y. Acad. Sci. 2000. V. 909. P. 170-185.

561. Koob G.F. (2003). Alcoholism: allostasis and beyond. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. V. 27. № 2. P. 232-243.

562. Kosten T.R, Oliveto A., Sevarino K.A., Gonsai K., Feingold A. (2002). Ketoconazole increases cocaine and opioid use in» methadone maintained patients. // Drug Alcohol Depend. 2002. V. 66. № 2. P. 173-180.

563. Kosterlitz H.W. (1979). Multiple opiate receptors. / In: receptors: Proc. 7th Int. Congr. Pharmacol. Paris, 1978. / Oxford e.a. 1979. P. 15-23.

564. Koyama S., Manugian V., Amnions W.S., Santiesteban H.L., Manning J.W. (1983a). Effect of naloxone on baroreflex, sympathetic tone and blood pressure in the cat. // Eur. J. Pharmacol., 1983. V. 90. № 4. P. 367-376.

565. Koyama S., Santiesteban H.L., Ammons W.S., Manning J.W. (1983b). The effects of naloxone on the peripheral sympathetics in cat endotoxin shock. // Circ. Shock. 1983. V. 10. № 1. P. 7-13.

566. Koylu E.O., Balkan B., Kuhar M.J., Pogun S. (2006). Cocaine and amphetamine regulated transcript (CART) and the stress response. // Peptides. 2006. V. 27. №8. P. 1956-1969.

567. Krausz M.M., Bar-Ziv M., Rabinovic R., Gross D. (1992). "Scoop and Run" or stabilize haemorrhagic shock with normal saline or small volume hypertonic saline. //J. Trauma. 1992. V. 33. P. 6-10.

568. Kreek M.J. (2000). Methadone-related opioid agonist pharmacotherapy for heroin addiction. History, recent molecular and neurochemical research and future in mainstream medicine. // AnnN.-Y. Acad. Sci. 2000. V. 909. P. 186-216.

569. Kudryavtseva N.N., Avgustinovich D.F. (1998). Behavioral and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC). // Aggress. Behav. 1998; V. 4. P. 271-286.

570. Kugler J., Hug P., Doenicke A., Spatz R., Zimmermann W. (1978). The effect of the morphine antagonist naloxone on the effect of fentanyl. // Arzneimittelforschung. 1978. V. 28. № 9. P. 1532-1533:

571. Kwon Y., Kang M., Ahn C., Han H., Ahn B., Lee Ji (2000). Effect of high or low frequency electroacupuncture on the cellular activity of catecholaminergic neurons in the brain stem. // Acupunct Electrother Res. 2000; V. 25. №1. P. 27-36. ,

572. LaBuda C.J., Sora I., Uhl G.R., Fuchs P.N. (2000). Stress-induced analgesia in mu-opioid receptor knockout mice reveals normal function of the delta-opioid receptor system. // Brain Res. 2000. V. 869. № 1-2. P. 1-5.

573. Laduron P.M. (1982). Towards a unitary concept of opiate receptors. // Trends Pharm. Sci. 1982. V. 3. № 9. P. 351-357.

574. Lapin I.P: (2000). The Neuroactivities of Kynurenines: Stress, Anxiety, Depression; Alcoholism, Epilepsy (The 2000 Oswald Schmiedeberg Lecture). Tartu: Tartu University Press. 2000. 32 p.

575. Lapin I.P: (2001). Neurokynurenines: stress, anxiety, depression, alcoholism, epilepsy. // Inter. Med. J. 2001. V. 7. № 2. P. 81-86.

576. Larsen P.J., Hunter R.G. (2006). The role of CART in body weight homeostasis. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 1981-1986.

577. Lazarus R.S. (1966). Psychological stress and the coping process. New York: McGraw-Hill. 1966.

578. Lazarus R.S. (1993). Coping theory and research: Past, present, and future. // Psychosomat. Med. 1993. V. 55. H. 234-247.

579. Lazarus R.S., Launier R. (1981). Transaktionen zwischen Person und Umwelt. / In: R.Nitsch (Hrsg.). Stress: Theorien, Untersuchungen, Massnahmen. Bern: Huber. 1981. S. 213-259.

580. Leander J.D. (1983). Evidence, that nalorphine, buthorphanol and oxillorphan are partial agonists at a Kappa-opioid receptor. // Eur. J. Pharmacol. 1983. V. 86. № 3-4. P. 467-470.

581. Lechner R.B., Gurll N.J., Reynolds D.G., Brody M.J. (1983). Adrenergic mediation of the naloxone response in shock. // Circ. Shock. 1983. V. 10. № 3. P. 235.

582. Lee C.Y. (1972). Chemistry and pharmacology of polypeptide toxins in snake venoms. // Ann. Rev. Pharmacol. 1972. V. 12. P. 265-286.

583. Lee J.S., Stiell I.G., Wells G.A., Elder B.R., Vandemheen K., Shapiro S. (2000). Adverse outcomes and opioid analgesic administration in acute abdominal pain. // Acad. Emerg. Med. 2000. V. 7. № 9. P. 980-987.

584. Lefer A.M. (1978). Properties of cardioinhibitory factors produced in shock. // Fed. Proc. 1978. V. 37. P. 2734-2740.

585. Lefer A.M. (1987). Interaction between myocardial depressante • factor and vasoactive mediators with ischemia and shock. // Am. J. Physiol. 1987. V. 252. P. 193-205.

586. Lefer A.M. (1989). Significance of lipid mediators in shock states. // Circ -Shock. 1989. V. 27. P. 3-12.

587. Leighton B.L., Halpern S.H. (2002). Epidural analgesia: effects on labor progress and maternal and neonatal outcome. // Semin Perinatol. 2002. V. 26. № 2. P. 122-135.

588. Leite-Panissi CR, Brentegani MR, Menescal-de-Oliveira L. Cholinergic-opioidergic interaction in the central amygdala induces antinociception in the guinea pig. // Braz J Med Biol Res. 2004 Oct;37(10):1571-9. Epub 2004 Sep 22.

589. Lemaire J., Tseng R., Lemaire S. (1978). Systemic administration of p-endorphin: potent hypotensive effects involving a serotoninergic pathway. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1978. V. 75. № 12. P. 6240-6242.

590. Leshin L.S., Malven P.Y. (1984). Bacteremia-induced changes in pituitary hormone release and effect of naloxone. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1984. V. 247. P. 585-591.

591. Lewis J.W., Cannon J.T., Liebeskind J.C., Akil H. (1981). Alterations in brain P-endorphin immunoreactivity following acute and chronic stress. // Pain Suppl. 1981. V. 1. P. 263.

592. Lewkowski M.D., Young S.N., Ghosh S., Ditto B. (2008). Effects of opioid blockade on the modulation of pain and mood by sweet taste and blood pressure in young adults. // Pain. 2008. V. 135. № 1-2. P. 75-81.

593. Li T.K., Spanagel R„ Colombo G., McBride W.J., Porrino L.J., Suzuki T., Rodd-Henricks Z.A. (2001). Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. //Alcohol Clin. Exp. Res. 2001. V. 25(5 Suppl ISBRA). P. 117-126.

594. Liard J.F. (1984). Vasopressin in cardiovascular control: Role of circulating vasopressin. // Clin. Sci. 1984. V. 67. P. 473-481.

595. Lightfoot J.T., Katz L., DeBate K. (2000). Naloxone decreases tolerance to hypotensive, hypovolemic stress healthy humans. // Crit. Care Med. 2000. V. 28. №3. P. 684-691.

596. Liu B., Du L., Hong J.S. (2000). Naloxone protects rat dopaminergic neurons against inflammatory damage through inhibition of microglia activation and superoxide generation. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. V. 293. № 2. P. 607-617.

597. Liu I.M., Chi T.C., Shiao G.C., Lin M.T., Cheng J.T. (2001). Loss of plasma glucose lowering response to cold stress in opioid mu-receptor knock-out diabetic mice. //Neurosci Lett. 2001. V. 307. № 2. P. 81-84.

598. Liu L., Chen H., Hu D., Lu R., Chen Y., Dan F. (1999). Opioid receptors associated with cardiovascular depression following traumatic hemorrhagic shock in rats. // Chin. J. Traumatol. 1999. V. 2. № 1. P. 48-52.

599. Liu L.M., Hu D.Y., Chen H.S., Lu R.Q., Yan W. (1997). The importance of delta and kappa opioid receptors in the property of thyrotropin-releasing hormone against hemorrhagic shock. // Shock. 1997. V. 7. № 1. P. 60-64.

600. Loijens L.W., Janssens C.J., Schouten W.G., Wiegant V.M. (2002a). Opioid activity in behavioral and heart rate responses of tethered pigs to acute stress. // Physiol. Behav. 2002. V. 75. № 5. P. 621-626.

601. Loijens L.W., Schouten W.G., Wiepkema P.R., Wiegant V.M. (2002b). Brain opioid receptor density reflects behavioral and heart rate responses in pigs. // Physiol. Behav. 2002. V. 76. № 4-5. P. 579-587.

602. Loijens LW, Schouten WG, Wiepkema PR, Wiegant VM. Brain opioid receptor density relates to stereotypies in chronically stressed pigs. // Stress. 1999 Aug;3(l): 17-26.

603. Lowenstein Ch.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. (1994). Nitric Oxide: A Physiologic Messenger. // Ann Intern Med. 1994. V. 120. № 227-237.

604. Lu H, Xu G, Sheng Z. Clinical effects of naloxone on hemorrhagic shock. // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1995 Jun;33(6):355-8.

605. Lu L., Shepard J.D., Hall F.S., Shaham Y. (2003). Effect of environmental stressors on opiate and psychostimulant reinforcement, reinstatement and discrimination in rats: a review. // Neurosci Biobehav. Rev. 2003. V. 27. № 5. P. 457-491.

606. Luna S.P., Taylor P.M. (2001). Cardiorespiratory and endocrine effects of endogenous opioid antagonism by naloxone in ponies anaesthetised with halothane. // Res. Vet. Sci. 2001. V. 70. № 2. P. 95-100.

607. Lynn W.A., Cohen J. (1995). Management of septic shock. // J. Infect. 1995. V. 30. P. 207-212.

608. Lysle D.T., Coussons M.E., Watts V.J., Bennett E.H., Dykstra L.A (1993). Morphine-induced alterations of immune status: dose dependency, compartment specificity and antagonism by naltrexone. // J. Pharmacol. Exp. Ther. V. 265. P. 1071-1078.

609. Machelska H., Mousa S.A., Brack A., Schopohl J.K., Rittner H.L., Schafer M., Stein C. (2002). Opioid control of inflammatory pain regulated by intercellular adhesion molecule-1. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 13. P. 5588-5596.

610. Machelska H., Stein C. (2006). Leukocyte-derived opioid peptides and inhibition of pain. // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. V. 1. № 1. P. 90-97.

611. Magnusson D.S.K., Sullivan A.F., Simonnet G. et al. Differential interactions of cholecystokinin and FLFQPQRF-NH2 with mu and delta opioid antinociception in the rat spinal cord // Neuropeptides. 1990. V. 16. N 4. P. 213-218.

612. Mah S.J., Tang Y., Liauw P.E., Nagel J.E., Schneider A.S. (1998). Ibogaine acts at the nicotinic acetylcholine receptor to inhibit catecholamine release. //BrainRes. 1998. V. 797. № 1. P. 173-180.

613. Mahler D.A., Murray J.A., Waterman L.A., Ward J., Kraemer W.J., Zhang X., Baird J.C. (2009). Endogenous opioids modify dyspnoea during treadmill exercise in patients with COPD. // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. № 4. P. 771-777.

614. Mangold DL, Wand GS. Cortisol and adrenocorticotropic hormone responses to naloxone in subjects with high and low neuroticism. // Biol Psychiatry. 2006 Oct 15;60(8):850-5. Epub 2006 Sep 1.

615. Mansour A., Fox C.A., Akil H., Watson S.J. (1995). Opioid-receptor mRNA expression in the rat CNS: anatomical and functional implications. // Trends Neurosci. 1995. V. 18. P. 22-29.

616. Margules D.L. (1979). Beta-endorphin and endoloxone gormones of the autonomic nervous system for the conservation or expenditure of bodily resources and energy in anticipation of famine or feast. // Neurosci. Biobehav. Rev. 1979. V. 3. Nl.P. 155-162.

617. Marik P.E., Mohedin M. (1994). The contrasting effect of dopamine and norepinephrine on systemic and splachnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. //JAMA. 1994. V. 272. P. 1354-1357.

618. Martin C., Papazian L., Perrin G., Saux P., Gouin F. (1993). Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock. // Chest. 1993. V. 103. P. 1826-1831.

619. Martin R.R., Bickell W.H., Pepe P.E., Burch J.M., Mattox K.L. (1992). Prospective evaluation of preoperative fluid resuscitation in hypotensive patients with penetrating truncal injury: A preliminary report. // J. Trauma. 1992. V. 33. P. 354-361.

620. Martin W.R. (1967). Opioid antagonists. // Pharmacol. Rev. 1967. V. 19. N4. P.463-521.

621. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. (2000). Nociceptin prevents stress-induced ethanol- but not cocaine-seeking behavior in rats. // Neuroreport. 2000. V. 11. № 9. P. 1939-1943.

622. Marx J.L. (1983). Synthesizing the opioid peptides. // Science. 1983. V. 220. № 4595. P. 395-397.

623. Matsuzawa S., Suzuki T. (2002). Psychological stress and rewarding effect of alcohol. // Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 2002. V. 37. № 3. P. 143-152. Japanese.

624. Matsuzawa S., Suzuki T., Misawa M. (2000). Involvement of mu-opioid receptor in the salsolinol-associated' place preference in rats exposed to conditioned fear stress. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. V. 24. № 3. P. 366-372.

625. Matsuzawa S., Suzuki T., Misawa M., Nagase H. (1998). Involvement of mu- and delta-opioid receptors in the ethanol-associated place preference in rats exposed to foot shock stress. // Brain Res. 1998. V. 803. № 1-2. P. 169-177.

626. McBride SM, Smith-Sonneborn J, Oeltgen P, Flynn FW. Delta2 opioid receptor agonist facilitates mean arterial pressure recovery after hemorrhage in conscious rats. // Shock. 2005 Mar;23(3):264-8.

627. Mcintosh T.K., Palter M., Grasberger R., Vezina R., Gerstein L., Yeston N., Egdahl R.H. (1986). Endorphins in primate hemorrhagic shock: beneficial action of opiate antagonists. // J. Surg. Res. 1986. V. 40. № 3. P. 265-275.

628. McKnight A.T., Kosterlitz H.W. (1980). Opioid peptides and pituitary function. // J. Repod. Fert. 1980. V. 58. № 15. P. 513-519.

629. McLaughlin J.P., Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 13. P. 5674-5683.

630. McPherson B.C., Yao Z. (2001). Signal transduction of opioid-induced cardioprotection in ischemia-reperfusion. // Anesthesiology. 2001. V. 94. № 6. P. 1082-1088.

631. Mele A., Avena M., Roullet P., De Leonibus E., Mandillo S., Sargolini F., Coccurello R., Oliverio A. (2004). Nucleus accumbens dopamine receptors in the consolidation of spatial memory. // Behavioral Pharmacology. 2004. V. 15. P. 423-431.

632. Mele A., Cabib S., Oliverio A., Melchiorri P, Puglisi-Allegra S. (1987). Effects of corticotropin releasing factor and sauvagine on social behavior of isolated mice. // Peptides. 1987. V. 8. P. 935-938.

633. Melzack R., Wall P.D. (1965). Pain mechanisms. A new theory. // Science. 1965. V. 150. № 3699. P. 971-975.

634. Menzebach A., Hirsch J., Hempelmann G., Welters I.D. (2003). Effects of endogenous and synthetic opioid peptides on neutrophil function in vitro. // Br. J. Anaesth. 2003. V. 91. № 4. P. 546-550.

635. Mertens I., Clinckspoor I., Janssen T., Nachman R., Schoofs L. (2006). FMRFamide related peptide ligands activate the Caenorhabditis elegans orphan GPCR Y59H11AL.1. // Peptides. 2006. V. 27. № 6. P. 1291-1296.

636. Meunier J.C. (2001). Fom orphan receptor to novel neuropeptide: an example of reverse pharmacology. // Therapie. 2001. V. 56. № 3. 227-234. French.

637. Million M., Fioramonti J„ Gicquel S. et al. (1993). Comparative action of Phe-Leu-Rhe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 analogs on intestinal motility and' nociception in rats // J. Pharmacol. And Exp. Thar. 1993. V. 265. N 1. P. 96-102.

638. Minoia P., Sciorsci R.L. (2001). Metabolic control through L calcium channel, PKC and opioid receptors modulation by an association of naloxone and calcium salts. // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2001. V. 1. №2. P. 131-137.

639. Miotto K., McCann M., Basch J., Rawson R., Ling W. (2002). Naltrexone and dysphoria: fact or myth. // Am. J. Addict. 2002. V. 11. № 2. P. 151160.

640. Missar C.D., Cannon J.T. (1986). The role of shock intensity in defining the effects of naloxone on analgesia produced by brief stress. // Soc. Neurosci. Abst. 1986. V. 12. P. 619.

641. Mizoguchi H., Tseng L.F., Suzuki T., Sora I., Narita M. (2002). Differential mechanism of G-protein activation induced by endogenous mu-opioid peptides, endomorphin and beta-endorphin. // Jpn. J. Pharmacol. 2002. V. 89. № 3. P. 229-234.

642. Moffett M., Stanek L., Harley J., Rogge G., Asnicar M., Hsiung H., Kuhar M. (2006). Studies of cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) knockout mice. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 2037-2045.

643. Mogil J.S., Grisel J.E., Hayward M.D., Bales J.R., Rubinstein M., Belknap J.K., Low M.J. (2000). Disparate spinal and supraspinal opioid antinociceptive responses in beta-endorphin-deficient mutant mice. // Neuroscience. 2000. V. 101. №3. P. 709-717.

644. Molina P.E. (2002). Stress-specific opioid modulation of haemodynamic counter-regulation. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. V. 29. №3. P. 248-253.

645. Molina P.E. (2003). Endogenous opioid analgesia in hemorrhagic shock. // J. Trauma. 2003. V. 54. (5 Suppl). P. 126-132.

646. Molina P.E., Abumrad N.N. (2000). Differential effects of hemorrhage and LPS on tissue TNF-alpha, IL-1 and associate neuro-hormonal and opioid alterations. // Life Sei. 2000. V. 66. № 5. P. 399-409.

647. Monsalve F., Rucabado L., Salvador A., Bonastre J., Cu at J., Ruano M. (1984). Myocardial depresion in septic shock caused by meningococcal infection. // Critical Care Med. 1984. V. 2. P. 1021-1023.

648. Moon M.R., Luchette F.A., Gibson S.W., Crews J., Sudarshan G., Hurst J.M., Davis K. Jr, Johannigman J.A., Frame S.B., Fischer J.E. (1999).

649. Prospective, randomized comparison of epidural versus parenteral opioid analgesia inthoracic trauma. //Ann Surg. 1999. V. 229. № 5. P. 684-691.

650. Moriarty A. (2002). In praise of the epidural space for analgesia in neonates. // Paediatr. Anaesth. 2002. V. 12. № 9. P. 836-837.

651. Moscucci M. (1984). Recenti acquisizioni sulla farmacologia delle ecsorfine, una nuova classe di peptidi oppioidi di origine alimentäre. // Clinical Ter. 1984. V. 108. №3. P. 175-182.

652. Moynihan J.A., Karp J.D., Cohen N., Ader R. (2000). Immune deviation following stress odor exposure: role of endogenous opioids. // J. Neuroimmunol. 2000. V. 102. № 2. P. 145-153.

653. Mues G., Fuchs I., Wei E.T. et al. (1982). Blood pressure elevation in rats by peripheral administration of Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe and the invertebrate neuropeptide Phe-Met-Arg-Phe-NH2. // Life Sei. 1982. V. 31. P. 25552561.

654. Nagy S., Nagy A., Adamicza A., Szabo I., Tarnoky K., et al. (1986). Histamine level changes in the plasma and tissues in hemorrhagic shock. // Circ. Shock. 1986. V. 18. P. 227-239.A

655. Nakamura H., Nagase H., Ogino K., Hatta K., Matsuzaki I. (2000).

656. Heat produces uteroplacental circulatory disturbance in pregnant rats through actionof corticotropin releasing hormone (CRH). // Placenta. 2000. V. 21. № 5-6. P. 510515.

657. Nakao K., Oki S., Nakai Y., Imura H. (1979). Radioimmunoassay for P-endorphin. //Jap. J. Nucl. Med. 1979. V. 16. № 3. P. 400.

658. Nandhu M.S., Naijil G., Smijin S., Jayanarayanan S., Paulose C.S. (2010)/ Opioid system functional regulation in neurogical lisease management. // Journal ofNeuroscience Research. 2010. V. 88. Iss. 15. P. 3215-3221.

659. Narita M., Tseng L.F. (1998). Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception. // Jpn. J. Pharmacol. 1998. V. 76. № 3. Pi 233-253.

660. Neal C.R. Jr, Akil H., Watson S.J. Jr. (2001). Expression of orphanin FQ and the opioid receptor-like (ORL1) receptor in the developing human and rat brain. // J. Chem. Neuroanat. 2001. V. 22. № 4. P. 219-249.

661. NeumannT.D. (2001). Alterations in behavioral and neuroendocrine stress* coping strategies in pregnant, parturient and lactating rats. // Prog. Brain Res. 2001'. V. 133. P. 143-152.

662. Ni X., Gritman K.R., Eisenstein T.K., Adler M.W., Arfors K.E., Tuma R.F. (2000). Morphine attenuates leukocyte/endothelial interactions. // Microvasc. Res. 2000. V. 60. № 2. P. 121-130.

663. Nishith P., Griffin M.G., Poth T.L. (2002). Stress-induced analgesia: prediction of posttraumatic stress symptoms in battered versus nonbattered women. // Biol. Psychiatry. 2002. V. 51. № 11. P. 867-874.

664. Noble E.P. (2000a). Addiction and its reward process through polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene: a review. // Eur. Psychiatry. 2000. V. 15. №2. P. 79-89.

665. Noble E.P. (2000b). The DRD2 gene in psychiatric and neurological disorders and its phenotypes. // Pharmacogenomics. 2000. V. 1. № 3. P. 309-333.

666. Noble E.P. (2003). D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. // Am. J. Med. Genet. 2003. V. 116. (1 Suppl). P. 103-125.

667. Norita M., Kawamura K. (1980). Subcortical afferents to the monkey amygdala: an HRP study. // Brain Res. 1980. V. 190. P. 225-230.

668. O'Brien J.P., Brennan R.J., Wheeler R.A., Baldwin A.E., Cannon J.T. (1994). Tail-flick latency: Interactions with tail-temperature and inter-flick interval in anesthetized rats. // Soc. for Neurosci. Abst. 1994. V. 20. P. 764.

669. O'Callaghan, Holtzman, 1975. IJht. no: Janicki, Libich, 1979

670. O'Connell R., Iannone V.N., Cannon J.T. (1992). Cognitive impairment is correlated with participation in competitive soccer. // American. Psychological Society. 1992. P. 32.

671. O'Donnell T.F., Clowes G.H.A., Talamo R.C., Colman R.W. (1976). Kinin activation in the blood of patientes with sepsis. // Surg. Gynecol. Obstet. 1976. V. 143. P. 539-545.

672. O'Donohue T.L., Bishop J.F., Chronwall B.M., et al. (1984). Characterization and distribution of FMRFamide immunoreactivity in rat central narvous system // Peptides. 1984. V. 5. P. 563-568.

673. O'Neill W.W., Erbel R., Laufer N. (1985). Coronary angioplasty therapy for cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. // Circulation. 1985. V. 72 (suppl). P. 309.

674. Oehme P:, Hilse H., Morgenstern E., Gures E. (1980). Substance P: does it produce analgesia or hyperalgesia? // Science. 1980. V. 208. № 4441. P. 305-307.

675. Okur H., Bozkurt A., Kucukaydin M., Muhtaroglu S. (1996). Effects of naloxone on beta-endorphin and Cortisol release in sepsis. // Res. Exp. Med. (Berl). 1996. V. 196. № 4. P. 247-250.

676. Oldroyd KG, Gray CE, Carter R, Harvey K, Borland W, Beastall G, Cobbe SM. Activation and inhibition of the endogenous opioid system in human heart failure. // Br Heart J. 1995 Jan;73(l):41-8.

677. Oliveras J.L., Hosobuchi Y., Redjemi F., Guilband G., Besson J.M. (1977). Opiate antagonist naloxone strongly reduces analgesia induced by stimulation of a rathe nucleus (central; inferior). // Brain Res. 1977. V. 120. № 2. P. 221-229.

678. Oliverio A. (1987). Endocrine aspects of stress: central andr peripheral mechanism; / In: P.R. Wiepkema P.W. M van Adrichem (Eds), Biology of stress in farm animals: an integrative approach: / Dordrech: Martinus Nijhoff Publishers. 1987. P. 3-12.

679. Oliverio A., Castellano C., Puglisi-Allegra S. (1984). Psychobiology of opioids. // International Review of Neurobiology. 1984. V. 25: P. 277-337.

680. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1983). Endogenous opiates:1982. // Peptides. 1983. V. 4. № 4. P. 563-576.

681. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1984). Endogenous opiates:1983. // Peptides. 1984. V. 5. № 5. P. 975-992.

682. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1985). Endogenous opiates:1984. // Peptides. 1985. V. 6. № 4. P. 769-791.

683. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1986). Endogenous opiates:1985. //Peptides. 1986. V. 7. № 5. P. 907-933.

684. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1989a). Endogenous opiates:1987. // Peptides. 1989. V. 10. № 1. P. 205-236.

685. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1989b). Endogenous opiates:1988. // Peptides. 1989. V. 10. № 6. P. 1253-1280.

686. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1992). Endogenous opiates:1991. //Peptides. 1992. V. 13. № 6. P. 1247-1287.

687. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1993). Endogenous opiates:1992. // Peptides. 1993. V, 14. № 6. P. 1339-1378.

688. Olson. G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1994). Endogenous opiates:1993. // Peptides. 1994. V. 15. № 8. P. 1513-1556.

689. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1995). Endogenous opiates:1994. //Peptides. 1995. V. 16. № 8. P. 1517-1555.

690. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1996). Endogenous opiates:1995. //Peptides. 1996. V. 17. № 8. P. 1421-1466.

691. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. (1997). Endogenous opiates:1996. // Peptides. 1997. V. 18. № 10. P. 1651-1688.

692. Olson G.A., Olson R.D., Vaccarino A.L., Kastin A.J. (1998). Endogenous opiates: 1997. Peptides. 1998. V. 19. № 10. P. 1791-1843.

693. Omiya Y., Goto K., Ishige A., Komatsu Y. (2000). Changes in analgesia-producing mechanism of repeated cold stress loading in mice. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. V. 65. № 2. P. 261-266.

694. Orlov B.N., Guelachwili D.B., Parine S.B. (1979). L'analyse pharmacologique de l'influence du venin. / In: Illeme Symposium international d'apiterapie. / Bucurest: Apimondia. 1979. P. 200-204.

695. Orsini A.J., Leef K.H., Costarino A., Dettorre M.D., Stefano J.L. (1996). Routine use of fentanyl infusions for pain and stress reduction in infants with respiratory distress syndrome. //J. Pediatr. 1996. V. 129: № 1. P. 140-145.

696. Ortega E., Forner M.A., Barriga C. (1996). Effect of beta-endorphin on adherence, chemotaxis and phagocytosis of Candida Albicans by peritoneal macrophages. // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 1996. V. 19. № 4. P. 267274.

697. Orilowski T., Lapicski J., Lypka A., Badowski A., Wegiel J. (1979). Blood serum B-endorphin level in rabbits after pain stimulus. // Pol. Tyg. Lek. 1979; V. 34.(50). P. 1945-1947. Polish.

698. Osmanski M.S., Polowczuk L.A., Cannon J.T. (1999a). Capsaicin can produce sensitization to heat in the land snail Helix aspersa. // N.E.U.R.O.N. 1999;

699. Osmanski, J.J. Quinn, M.J. Mahometa, K.R. Herbert, Cannon J.T. (1998). systemic lidocaine disrupts sensitizationf of the tail-flick response to radiant heat.//Soc. for Neuroscience Abst. 1998.

700. Ostrowsky B.E., Whitener C., Bredenberg I-I.K., Carson L.A., Holt S., Hutwagner L., Arduino M.J., Jarvis W.R. (2002). Serratia marcescens bacteremia traced to an infused narcotic. //N. Engl. J. Med. 2002. V. 346. № 20. P. 1529-1537.

701. Owczarek D, Garlicka M, Pierzchaia-Koziec K, Skulina D, Szulewski P. Met-enkephalin plasma concentration and content in liver tissue in patients with primary biliary cirrhosis. // Przegl Lek. 2003;60(7):461-6.

702. Owens P.C., Chan E.C., Lovelock M., Falconer J:, Smith R. (1998). Immunoreactive methionine-enkephalin in cerebrospinal fluid and blood plasma during acute stress in conscious sheep. // Endocrinology. 1988; V. 122. № 1. P.' 311318.

703. Ozcan S., Yilmaz E., Buyukkocak U., Basar H., Apan A. (2002). Comparison1 of three analgesics for extracorporeal shock wave lithotripsy. // Scand. J. Urol. Nephrol. 2002. V. 36. № 4. P. 281-285.

704. Pacifici R., Di Carlo S., Bacosi A., Pichini S., Zuccaro P. (2000). Pharmacokinetics and cytokine production in heroin and morphine-treated mice. // Int. J. Immunopharmacol. 2000. V. 22. P. 603-614.

705. Pan W., Kastin A J. (2007). From MIF-1 to endomorphin: the Tyr-MIF-1 family of peptides. // Peptides. 2007. V. 28. № 12. P. 2411-2434.

706. Panlilio L.Y., Weiss S.J., Schindler C.W. (2000). Effects of compounding drug-related stimuli: escalation of heroin self-administration. // J. Exp. Anal. Behav. 2000. V. 73. № 2. P. 211-224.

707. Parker M.M1, Shelhamer J.H., Bacharach S.M., Green M.V., Natanson C., et al. (1984). Profound^but reversible myocardial depression in patients with septic shock. // Ann. Intern: Med. 1984. V. 100. P. 483-490.

708. Parkes H., Sinclair J.D. (2000). Reduction of alcohol.drinking and' upregulation of opioid receptors by oral naltrexone in AA rats. // Alcohol. 2000. V. 21. №3. P. 215-221.

709. Parkin J., Keeley F.X., Timoney A.G. (2002). Analgesia for shock wave lithotripsy. // J. Urol. 2002. V. 167. № 4. P. 1613-1615.

710. Parrillo J.E. (1985). Cardiovascular dysfunction in septic shock: new insights into a deadly disease. // Intern. J. Cardiol. 1985. V. 7. P. 314-321.

711. Pasi A., Moccetti T., Legler M., Mueller J., Foletta D., et al. (1983). Elevation of blood levels of beta-endorphin-like inmunoreactivity in patients with shock. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1983. V. 42. P. 509-512.

712. Pasquali R, Vicennati V. Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in different obesity phenotypes. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jun;24 Suppl 2:S47-9.

713. Pasternak G.W., Childers S.R., Snyder S.H. (1980). Opiate analgesia: evidence for mediation by a subpopulation of opiate receptors. // Science. 1980. V. 208. №4443. P. 514-516.

714. Pasternak G.W., Goodman R., Snyder S.H. (1975). An endogenous morphine-ilke factor in mammalian brain. // Life Sci. 1975. V. 16. № 12. P. 17651769.

715. Patel H.H., Hsu A., Gross G.J. (2002). Attenuation of heat shock-induced cardioprotection by treatment with the opiate receptor antagonist naloxone. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. V. 282. № 6. P. 2011-2017.

716. Patel K.N., Jung Y, Palatucci S.F., Schneider L.M., Stanik C.E., Colbern D.L., Cannon J.T. (2004). The brain train leaves the station: Winning kids judge! exhibits go to schools. // Soc. for Neuroscience Abst. 2004.

717. Patel K.N., Orr P.T., Krupka A.J., Cannon J.T. (2006). Effect of environmental enrichment in standard cages on Barnes Maze performance of BALB/c mice. // Soc. for Neuroscienc Abst. 2006.

718. Patton M.L., Gurll N.J., Reynolds D.G., Vargish T. (1983). Adrenalectomy abolishes and Cortisol restores naloxone's beneficial effects on cardiovascular function and survival in canine hemorrhagic shock. // Circ. Shock. 1983. V. 10. P. 317-327.

719. Pavone F., Castellano C., Oliverio A. (1984). Effects of dermorphin and its derivatives on behavior. / In: E.E. Muller A.R. Gennazzani (Eds). Central and Peripheral Endorphins: Basic and Clinical Aspects. / N.-Y.: Raven Press. 1984. P. 139-144.

720. Pavone F., Castellano C., Oliverio A. (1986). Strain-dependent effects of shock-induced release of opioids: dissociation between analgesia and behavioral seizures. // Brain Research. 1986. V. 366. P. 326-328.

721. Pazos A., Flores J. (1983). Interaction of naloxone with my- and delta-opioid agonists on the respiration of rats. // Eur. J. Pharmacol. 1983. V. 87. P. 309-314.

722. Pearn J. (1982). Acute bee sting reactions: treatment and prevention. // Med. Progr. 1982. V. 9. № 5. P. 46-51.

723. Pelaez N.M., Schreihofer A.M., Guyenet P.G. (2002). Decompensated hemorrhage activates serotonergic neurons in the subependymal parapyramidal region of the rat medulla. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. V. 283. № 3. P. 688-697.

724. Pepe S, van den Brink OW, Lakatta EG, Xiao RP. Cross-talk of opioid peptide receptor and beta-adrenergic receptor signalling in the heart. // Cardiovasc Res. 2004 Aug 15;63(3):414-22.

725. Perrez M. (1994). Stress and Coping with stress in the Family. Forschungsbericht. Psychologisches Institut. Universität Freiburg (Schweiz). 1994. 312 s.

726. Perry D.C., Mullis K.B., Oie S. et al.(1981). Opiate antagonist receptor binding in vivo: evidence for a new receptor binding model. // Brain Res. 1981. V. 199. P. 49-61.

727. Pert C.B., Snyder S.H. (1973). Opiate receptor: Demonstration in nervous tissue. // Science. 1973. V. 179. P. 1011-1014.

728. Peters W.P., Johnson M.W., Friedman P.A., Mitch W.E. (1981). Pressor effect of naloxone in septic shock. // Lancet. 1981. № 8219. P. 529-532.

729. Petty M.A., De Jong W. (1983). Enkephalins induce a centrally mediated rise in blood pressure in rats. // Brain Res. 1983. V. 260. № 2. P. 322-325.

730. Petty M.A., Reid J.L. (1980). The effect of opiates on baroreceptor reflex sensitivity in the normotensive rabbit. // Brit. J. Pharmacol. 1980. V. 70. № 1. P. 64-65.

731. Philpot K., Smith Y. (2006). CART peptide and the mesolimbic dopamine system. // Peptides. 2006. V. 27. № 8. P. 1987-1992.

732. Phogat JB, Parvizi N. Beta-adrenergic and opioidergic modulation of Cortisol secretion in response to acute stress. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007 Jun;115(6):354-9.

733. Pijlman FT, Herremans AH, van de Kieft J, Kruse CG, van Ree JM. Behavioural changes after different stress paradigms: prepulse inhibition increased after physical, but not emotional stress. // Eur Neuropsychopharmacol. 2003 0ct;13(5):369-80.

734. Ploj K., Roman E., Bergstrom L., Nylander I. (2001). Effects of neonatal handling on nociceptin/orphanin FQ and opioid peptide levels in female rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. V. 69. № 1-2. P. 173-179.

735. Porembka D.T. (1993). Cardiovascular abnormalities in sepsis. // New Horizons. 1993. V. 2. P. 324-341.

736. Poter J.M., Sussman M.S., Bulkley G.B. (1989). Splanchinc vasospasm in circulatory shock. / En Marston A., Bulkley G.B and Fiddian-Green R.G., eds. Spanchinc Ischemia and Multiple Organ Failure. / London: Edward Arnold. 1989: P. 175-187.

737. Powell RiJ;, Machiedo G.W., Rush B.F. Jr. (1993). Decreased red blood cell deformability and impaired oxygen utilization during human sepsis. // Am; Surg. 1993. V. 59. P. 65-68.

738. Przewlocki R:v Unlit V., Duka Th., Kleber G., Gramsch Ch., Haarmahn Ji; (1979); Long-term morphine treatment decreases endorphin levels in rat brain and pituitary. //Brain Res. 1979.: V; 174; № 2. P. 357-361v

739. Puehler W, Stein C. Controlling pain1 by influencing neurogenic pathways. // Rheum Dis Clin North Am. 2005 Feb;31(1): 103-13:

740. Puglisi-Allegra S., Cabib S., Oliverio A. (1985). Pharmacological: evidence for a protective role of endogenous opioid system on electroshock-induced seizures in the mouse: //Neurosciences Letters. 1985. V. 62. P. 241-247.

741. Puglisi-Allegra S., Cabib S., Oliverio A. (1986). Chronic stress reduces the analgesic but not the stimulant effect of morphine in mice. // Brain Research. 1986. V. 380. P. 357-358.

742. Puglisi-Allegra S., Castellano C., Csanyi V., Doka A., Oliverio A. (1984). Opioid antagonism of elektroshock-induced seizures. // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1984. V. 20. P. 767-769.

743. Pullia D., D Amato F.R., Mele A., Oliverio A., Zocchi A., Pavone F. (1996). Time-related effects of stress on cholinergic sensitivity. // Brain Research. 1996. V. 743. P. 333-336.

744. Quinn J.J., Phillips C.M., Kyriss K.M., Cannon'J.T. (1997). The effects of morphine and naloxone on a novel behavioral index of nociception in the land snail (Helix aspersa). // Abst. of the Eastern Psych. Assoc. 1997. V. 68.P. 24.

745. Quirion R., Weiss A.S., Pert C.B. (1983). Comparative pharmacological properties and autoradiographic distribution of 3H.ethylketocyclozocint binding sites in rat and guinea pig brain. // Life Sci. 1983. V. 33. Suppl. l.P. 183-186.

746. Rabbani Mi, Hajhashemi V., Mesripour A. (2009): Increase in brain corticosterone concentration and recognition memory impairment following morphine withdrawal in mice. // Stress. 2009. V. 12. № 5. P. 451-456.

747. Raffa R.B. (1988). The action of FMRFamide and related peptides on mammals // Peptides. 1988. V. 9. P. 915-922.

748. Ragnauth A., Schuller A., Morgan M., Chan J., Ogawa S., Pintar J., Bodnar R.J., Pfaff D.W. (2001). Female preproenkephalin-knockout mice display altered emotional responses. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. № 4. P. 1958-1963.

749. Ramabadran K. (1983). Naloxone-precipitated abstinence in mice, rats and gerbils acutely dependent on morphine. // Life Science. 1983. V. 33 (suppl. 1). P. 385-388.

750. Ramachandran V.S., Ruskin D., Cobb S., Rogers-Ramachandran D. (1994). On the perception of illusory contours. // Vision Res. 1994. V. 34. P. 31453152.

751. Rasmussen D.D. (1998). Effects of chronic nicotine treatment and withdrawal on hypothalamic proopiomelanocortin gene expression and neuroendocrine regulation. // Psychoneuroendocrinology. 1998. V. 23. № 3. P. 245259.

752. Ratanabanangkon K., Buranawuti T., Cherdchu C. (1978). Comparative cardiovascular and respiratory effects of Bungarus fasciatus and Naja naja siamensis venoms in dog. // Comp. Biochem. And Physiol. 1978. V. 60. № 1. P. 61-63.

753. Rees M., Bowen J.C., Payne J.G., MacPhee A.A. (1983). Plasma pendorphin immunoreactivity in dogs during anesthesia, surgery, Escherichia coli sepsis and naloxone therapy. // Surgery. 1983. V. 93. № 3. P. 386-390.

754. Reghunandanan R., Reghunandanan V., Marya R.K. (1991). Opioid antagonism in haemorrhagic shock. // Current Science. 1991. V. 61. P. 467-471.

755. Reid H.A. (1980). Antivenom reactions and efficacy. // Lancet. 1980. №8176. P. 1024-1025.

756. Reinscheid R.K., Nothacker H., Civelli O. (2000). The orphanin FQ/nociceptin gene: structure, tissue distribution of expression and functional implications obtained from knockout mice. // Peptides. 2000. V. 21. № 7. P. 901-906.

757. Reynolds D.C. (1969). Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. // Science. 1969. № 164. P. 444-445.

758. Reynolds D.C., Gurll N.J., Vargish T., Lechner R.B., Faden A.J., Holaday J.W. (1980). Blocade of receptors with naloxone improves survival and cardiac performance in canine endotoxic shock. // Circ. Shock. 1980. V. 7. P. 39-48.

759. Rhone R. (1976). Atlas stereotaxique du cerveaux du Papio Hamadryas. Paris. 1976.

760. Richards D.M., Scott N.A., Shaffer J.L., Irving M. (1997). Opiate and sedative dependence predicts a poor outcome for patients receiving home parenteral nutrition. // JPEN J. Parenter Enteral Nutr. 1997. V. 21. № 6. P. 336-338.

761. Rittner H.L., Brack A. (2007). Leukocytes as mediators of pain and analgesia. // Curr. Rheumatol. Rep. 2007. V. 9. № 6. P. 503-510.

762. Rizzi A., Marzola G., Bigoni R., Guerrini R., Salvadori S., Mogil J.S., Regoli D., Calo G. (2001). Endogenous nociceptin signaling and stress-induced analgesia. //Neuroreport. 2001. V. 12. № 14. P. 3009-3013.

763. Roberts D.E., Dobson K.E., Hall K.W., Light R.B. (1988). Effects of prolonged naloxone infusion in septic shock. // Lancet. 1988. V. 2. № 8613. P. 699702.

764. Robertson F.M., Offmer P.J., Ciceri D.P., Becker W.K., Pruitt B.A. (1994). Detrimental hemodynamic effects of nitric oxide synthase inhibition in septic shock. // Arch. Surg. 1994. V. 129. № 2. P. 149-155.

765. Roelants F., De Franceschi E., Veyckemans F., Lavand'homme P. (2001). Patient-controlled intravenous analgesia using remifentanil in the parturient. // Can. J. Anaesth. 2001. V. 48. № 2. P. 175-178.

766. Rojas-Corrales M.O., Berrocoso E., Gibert-Rahola J., Mico J.A. Antidepressant-like effects of tramadol and other central analgesics with activity on monoamines reuptake, in helpless rats. // Life Sci. 2002. V. 72. № 2. P. 143-152.

767. Rojavin M., Szabo I., Bussiere J.L., Rogers T.J., Adler M.W., Eisenstein T.K. (1993). Morphine treatment in vitro or in vivo decreases phagocytic functions of murine macrophages. // Life Sci. 1993. V. 53. P. 997-1006.

768. Roman E., Hyytia P., Nylander I. (2003). Maternal Separation Alters Acquisition of Ethanol Intake in Male Ethanol-Preferring AA Rats. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. V. 27. № 1. P. 31-37.

769. Rosenberg J. (2001). Sleep disturbances after non-cardiac surgery. // Sleep Med. Rev. 2001. V. 5. № 2. P. 129-137.

770. Rosenberger J., Petrovics G., Buzas B. (2001). Oxidative stress induces proorphanin FQ and proenkephalin gene expression in astrocytes throughp38- and ERK-MAP kinases and NF-kappaB. // J. Neurochem. 2001. V. 79. № 1. P. 35-44.

771. Rossier J., French E.D., Riviers C., Ling N., Guillemin R., Bloom F.E. (1977). Foot-shock induced stress increases P-endorphin levels in blood but not brain. //Nature. 1977. V. 270. № 5638. P. 618-620.

772. Roth B.L., Disimone J., Majane E.A. et al. (1987). Elevation of arterial blood pressure by FLFQPQRF-NH2 and AGEGLSSPFWSLAAPQRF-NH2 which are immunoreactive to FMRFamide antiserum // Neuropeptides. 1987. V. 10. P. 370-372.

773. R.oth J., Storr B., Voight K., Zeisberger E. (1998). Inhibition of nitric oxide synthase attenuates lipopolysaccharide-induced fever without reduction of circulating cytokines in guinea-pigs. // Pflugers Arch. 1998. V. 436. P. 858-862.

774. Roth T.L., Sullivan R.M. (2001). Endogenous opioids and their role in odor preference acquisition and consolidation following odor-shock conditioning in infant rats. //Dev. Psychobiol. 2001. V. 39. № 3. P. 188-198.

775. Roy S., Charboneau R.G., Barke R.A. (1999). Morphine synergizes with lipopolysaccharide in a chronic endotoxemia model. // J. Neuroimmunol. 1999. V. 95. № 1-2. P. 107-114.

776. Roy S., Loh H.H. (1996). Effects of opioids on the immune system. // Neurochem. Res. 1996. V. 21. № 11. P. 1375-1386.

777. Rush B.F. (1971). Irreversibility in post-transfusion phase of haemorrhagic shock. // Adv. Exp. Med. Biol. 1971. V. 23. P. 215-234.

778. Russel F.E. (1974). Prevention and treatment of venomous animal injuries. // Experientia. 1974. V. 30. № 1. P. 8-12.

779. Rust M. (1983). Opioidagonisten und -antagonisten: Grundlagen und klinische Anwendung. //Intensivbechandlung. 1983. V. 3. № 1. P. 1-10.

780. Sacerdote P., Limiroli E., Gaspani L. (2003). Experimental evidence for immunomodulatory effects of opioids. // Adv. Exp. Med. Biol. 2003. V. 521. P. 106-116.

781. Sakihara J., Morgan M.M., Missar C.D., Cannon J.T. (1986). Nonopioid and opioid PAG stimulation-produced analgesia dorsal/ventral site specificity. // Soc. Neurosci. Abst. 1986. V. 12. P. 231.

782. Salerno T.A., Milnos S., Jhamandas K.H. (1981). Hemodynamic effects of naloxone in hemorrhagic shock in pigs. // Surg. Gynecol. Obstet. 1981. V. 152. P. 773-776.

783. Salzet M, Vieau D, Day R. (2000). Crosstalk between nervous and immune systems through the animal kingdom: focus on opioids. // Trends Neurosci. 2000. V. 23. №11. P. 550-555.

784. Samarghandian S., Ohata H., Yamauchi N., Shibasaki T. (2003). Corticotropin-releasing factor as well'as opioid and dopamine are involved in tail-pinch-induced food intake of rats. // Neuroscience. 2003. V. 116. № 2. P. 519-524.

785. Sanchez M.D., Milanes M.V., Pazos A., Diaz A., Laorden M.L. (2000). Autoradiographic evidence of delta-opioid receptor downregulation after prenatal stress in offspring rat brain. // Pharmacology. 2000. V. 60. № 1. P. 13-18.

786. Sarubin J., Gebert E. (1983). Pain relief with morphine, intrathecally or peridurally. // Fortschr. Med. 1983. V. 101. № 4. p. 122-125. German.

787. Sawyer C.H, Clifton D.K. (1980). Aminergic innervation of the hypothalamus. // Fed. Proc. 1980. V. 39. № 11. P. 2889-2895.

788. Sawyer C.H. (1978). History of the neurovascular concept of hypothalamo-hypophysial control. // Biol. Reprod. 1978. V. 18. № 3. P. 325-328.

789. Scantamburlo G, Ansseau M, Legros JJ. Role of the neurohypophysis in psychological stress. // Encephale. 2001 May-Jun;27(3):245-59.

790. Schaeffer R.C., Carlson R.W., Weil M.H. (1979). The effects of antivenin and chorticosteroid analogs on rattlesnake venom shock in the rat. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979. V. 211. № 2. P. 409-414.

791. Schlussman S.D., Nyberg F., Kreek M.J. (2002). The effects of drug abuse on the stress responsive hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the dopaminergic and endogenous opioid systems. // Acta Psychiatr Scand Suppl. 2002. V. 412. P. 121-124.

792. Schmidt C, Kraft K. Beta-endorphin and catecholamine concentrations during chronic and acute stress in intensive care patients. // Eur J Med Res. 1996 Sep 20;l(ll):528-32.

793. Schmitt T.K., Mousa S.A., Brack A., Schmidt D.K., Rittner H.L., Welte M., Schafer M., Stein C. (2003). Modulation of peripheral endogenous opioid analgesia by central afferent blockade. // Anesthesiology. 2003. V. 98. № 1. P. 195202.

794. Schuster H.-P. (1982). Differential therapeutische Probleme in der Intensivtherapie des Shocks. / In: Verth. Dtsch. Ges. Innere Med. 88 Kongr., Wiesbaden, 18-22 Apr. 1982. / München. 1982. P. 236-244.

795. Schwartz J.-C., Malfroy B., De La Baume S. (1981). Biological inactivation of enkephalins and the role of enkephalin-dipeptidyl-carboxypeptidase ("enkephalinase") as neuropeptidase. // Life Science. 1981. V. 29. № 17. P. 17151740.

796. Sciorsci R.L., Bianchi P., Minoia P. (2000). High levels of endorphin and related pathologies of veterinary concern. A review. // Immunopharmacol Immunotoxicol. 2000. V. 22. № 4. P. 575-626.

797. Scott B.H. (1998). Opioids in cardiac surgery: cardiopulmonary bypass and inflammatory response. // Int. J. Cardiol. 1998. V. 64. Suppl 1. P. 35-41.

798. Selye H. (1936). A syndrome produced by diverse nocuous agents. // Nature. 1936. V. 138. P. 32.

799. Selye H. (1946). The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1946. V. 6. P. 117-230.

800. Selye H. (1950). The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. // Acta Inc. 1950. Montreal.

801. Selye H. (1955). "Stress and disease". // Science. 1955. V. 122. P. 625-631.

802. Selye H. (1986). History and present status of the stress concept. / In: L.Goldberger, S. Breznitz (Eds). Handbook of stress. Theoretical and clinical aspects. /New York: The Free Press. 1986. P. 7-17.

803. Shahed A.R., Shoskes D.A. (2001). Correlation of beta-endorphin and prostaglandin E2 levels in prostatic fluid of patients with chronic prostatitis with diagnosis and treatment response. // J. Urol. 2001V. 166. № 5. P. 1738-1741.

804. Shane R., Lazar D.A., Rossi G.C., Pasternak G.W., Bodnar R.J. (2001). Analgesia elicited by OFQ/nociceptin and'its-fragments from the amygdalà in rats. //BrainRes. 2001. V. 907. № 1-2. P. 109-116.

805. Sharma H.S. (2007). Interaction between amino acid neurotransmitters and opioid receptors in hyperthermia-induced brain pathology. // Prog. Brain Res. 2007. V. 162. P. 295-317.

806. Sharma HS, Ali SF. Alterations in blood-brain< barrier function by morphine and methamphetamine.// Ann N Y Acad Sci. 2006 Aug; 1074:198-224.

807. Shatney C.H., Cohen R.M., Cohen M.R., Imagawa D.K. (1985). Endogenous opioid activity in clinical hémorragie shock. // Surg. Gynecol. Obstet. 1985. V. 160. P. 547-551.

808. Shavit Y, Caldecott-Hazard S, Liebeskind JC. Activating endogenous opioid systems by electroconvulsive shock or footshock stress inhibits recurrent kindled seizures in rats. // Brain Res. 1984 Jul 9;305(2):203-7.

809. Shieh J.S., Chang L.W., Wang M.S., Sun W.Z., Wang Y.P., Yang Y.P. (2002). Pain model and fuzzy logic patient-controlled analgesia in shock-wave lithotripsy. // Med. Biol. Eng Comput. 2002. V. 40. № 1. P. 128-136.

810. Shilova O.P., Parin S.B., Krylov V.N. (1995). Specific pain-appeasing activity of new medicinal preparations with bee venom. / Apimondia: 34th International Apicultaral Congress (Lausanne, Switzerland). / Bucharest: Apimondia. 1995. P. 400.

811. Shiomi H., Akil H. (1982). Pulse chase studies of the POMC/p-endorphin system in the pituitary of acutely and chronically stressed rats. // Life Science. 1982. № 20-21. P. 2185-2188.

812. Shiraishi N., Nakamura T., Saito H., Ogawa S., Suzuki* H. (1995). Anesthetic management of a patient with Cowden syndrome. // Masui. 1995. V. 44. № 2. P. 282-285. Japanese.

813. Shoemaker W.C., Appel P.L., Kram H.BI, Waxman K., Lee T.S. (1988). Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high risk surgical patients. //, Chest. 1988. P. 1176-1186.

814. Shumatov V.B., Shumatova T.A., Balashova T.V. (2002). Effect of epidural morphine anesthesia on NO-ergic activity of nociceptive neurons of spinal ganglia and spinal cord. // Anesteziol Reanimatol. 2002. V. 4. P. 6-8. Russian.

815. Slugg R.M., Hayward M.D., Ronnekleiv O.K., Low M.J:, Kelly M.J. (2000). Effect of the mu-opioid agonist DAMGO on medial basal hypothalamic neurons in beta-endorphin knockout mice. // Neuroendocrinology. 2000. V. 72. № 4. P. 208-217.

816. Smith J., Craske J., Howard R. (2002). A prospective observational study of post-operative analgesic requirements for fundonlication. // Paediatr. Anaesth. 2002. V. 12. № 9. P. 828.

817. Smith O.A., Astley C.A., DeVito J.L., Stein J.M., Walsh K.E. (1980). Functional analysis of hypothalamic control of the cardiovascular responses accompanying emotional behavior. //Fed. Proc. 1980. V. 39. P. 2487-2494.

818. Smith R, Owens PC, Lovelock M, Chan EC, Falconer J. Acute hemorrhagic stress in conscious sheep elevates immunoreactive beta-endorphin in plasma but not in cerebrospinal fluid. // Endocrinology. 1986 Jun;l 18(6):2572-6.

819. Snyder S.H. (1975). Opiate receptor in normal and drug altered brain function. //Nature. 1975. V. 257. № 5523. P. 185-189.

820. Sommerschild H.T., Kirkeboen K.A. (2002). Preconditioning -endogenous defence mechanisms of the heart. // Acta Anaesthesiol Scand. 2002. V. 46. №2. P. 123-137.

821. Spath J.A. Jr., Blum P.S. (1983). Naloxone enchances splanchnic nerve activity of serotonin-depleted, hemorrhagen cats. // Circ. Shock. 1983. V. 10. № 3. P. 259.

822. Spremovic-Radjenovic S., Popovic V., Matijasevic S., Lazovic G., Petkovic S. (1997). Effect of opioids and gamma-aminobutyric acid on ovulation. // Srp. Arh. Celok Lek. 1997. V. 125. № 11-12. P. 329-332.

823. Spruijt B.M., van den Bos R., Pijlman F.T. (2001). A concept of welfare based on reward evaluating mechanisms in the brain: anticipatory behaviour as an indicator for the state of reward systems. // Appl. Anim. Behav. Sci. 2001. V. 72. №2. P. 145-171.

824. Stark RI, Frantz AG. ACTH-beta-endorphin in pregnancy. // Clin Perinatol. 1983 Oct;10(3):653-67.

825. Stewart J.M., Channabasavaiach K. (1979). Evolutionary aspects of some neuropeptides. // Fed. Proceedings. 1979. V. 38. № 9. P. 2302-2308.

826. Stimmel B., Kreek M.J. (2000). Neurobiology of addictive behaviors and its relationship to methadone maintenance. // Mt. Sinai J. Med. 2000. V. 67. № 56. P. 375-380.

827. Straub J., Danzig V., Simek S., Bultas J. (1989). The role of beta-endorphins in silent forms of ischemic heart disease. // Sb. Lek. 1989. V. 91. № 1. P. 5-10. Czech.

828. Su T.P.(2000). Delta opioid peptide D- Ala(2),D-Leu(5).enkephalin promotes cell survival. // J. Biomed. Sci. 2000. V. 7. № 3. P. 195-199.

829. Suh H.W., Song D.K., Huh S.O., Kim Y.H. (2000). Involvement of dynorphin in immobilization stress-induced antinociception in the mouse. // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000. V. 10. № 5. P. 407-413.

830. Summers R.L., Li Z., Hildebrandt D. (2003). Effect of a delta receptor agonist on duration of survival during hemorrhagic shock. // Acad. Emerg. Med. 2003. V. 10. № 6. P. 587-593.

831. Szara S. (1982). Opiate receptors and endogenous opiates: panorama of opiate research. // Progr. Neuro-psychopharmacol. 1982. V. 6. № 1. P. 3-15.

832. Szekely S. (1982). Opioid Peptides./ In: Peptides. / New York. 1982. V. 2. P. 109-154.

833. Szkrybka W, Krysiak R, Okopiec B. Adrenopause. // Pol Merkur Lekarski. 2008 Jul;25(145):77-82.

834. Takase B., Matsushima Y., Umeda E., Satomura K., Katsushika S.,i

835. Ohsuzu F., Sato T., Kurita A. (2003). Endogenous opioids and epinephrine in nitroglycerin provocation tilt test in patients with neurally mediated syncope. // Jpn Heart J. 2003. V. 44. № 4. P. 493-503.

836. Takekoshi K., Ishii K., Kawakami Y., Isobe K., Nakai T. (2000). kappa-Opioid inhibits catecholamine biosynthesis in PC 12 rat pheochromocytoma cell. // FEBS Lett. 2000. V. 477. № 3. P. 273-277.

837. Taleisnik S., Sawyer C.H. (1986). Activation of the CNS noradrenergic system may inhibit as well as facilitate pituitary luteinizing hormone release. //Neuroendocrinology. 1986. V. 44. № 2. P. 265-268.

838. Tanaka M., Yoshida M., Emoto H., Ishii H. (2000). Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies. // Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 405. № 1-3. P. 397-406.f

839. Tang J., Yang H.-Y.T., Costa E. (1984). Inhibition of spontaneous and opiate-modified nociception by endogenous neuropeptide with Phe-Met-Arg-Phe NH2-like immunoreactivity // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. V. 81. P. 5002-5005.

840. Tebartz van Elst L., Woermann F., Lemieux L., Trimble M.R. (2000). Increased amygdala volumes in female and depressed humans. A quantitative magnetic resonance imaging study. // Neurosci. Lett. 2000. V. 281. № 2-3. P. 103106.

841. Terenius L. (1973). Stereospecific interaction between narcotic analgesics and synaptic plasma membrane fraction of rat cerebral cortex. // Acts Pharmacol: Toxicol. 1973. V. 32. P. 217.

842. Terenius L. (1979). Opiates and their receptors. / Brain and Pituitary Peptides: Ferring Symp., Munich. 1979. / Basel: Karger. 1980. P. 27-34.

843. Terenius L. (2000). From opiate pharmacology to opioid peptide physiology. // Ups. J. Med. Sci. 2000. V. 105. № 1. P. 1-15.

844. Terenius L., Wahlstrom A. (1975). Moiphine-like ligand for opiate receptors in human CSF // Life Sci. 1975. V. 16. P. 1759-1764.

845. Нижегородский государственный университет им.

846. Н.И.Лобачевского Нижегородская государственная медицинская академия1. На правах рукописи1. Парин Сергей Борисович

847. РОЛЬ ЭНДОГЕННОЙ ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ1. СОСТОЯНИЙ0303.01 «Физиология»

848. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук1. Нижний Новгород — 20101. Оглавление1. Введение 5

849. Обзор литературы: психофизиологические и нейрохимические аспекты проблемы экстремальных 15 состояний

850. Современные представления о стрессе 1511.1. Границы проблемы. Базовые определения 1611.2.Многообразие гипотез стресса и шока 23

851. Заключение по первой главе 92

852. Материал и методы исследования 96

853. Алгоритм исследования и распределение материала 96

854. Динамика уровня опиоидных пептидов в организме животных при повреждающих воздействиях различной 120 этиологии

855. Математическая модель стресса и шока 327

856. Обсуждение результатов: трёхкомпонентная концепциястресса и шока 3411. Заключение 3811. Выводы 386

857. Список использованных сокращений 3891. Литература 3911. ВВЕДЕНИЕ

858. Цель и задачи исследования. Целью нашей работы явилось изучение системных механизмов участия эндогенной опиоидной системы в формировании и развитии таких экстремальных состояний, как стресс, шок и клиническая смерть.

859. Для достижения цели было необходимо решить следующие базовые задачи:

860. Изучить динамику уровня опиоидных пептидов в мозгу и плазме крови животных при разных видах шока.

861. Исследовать влияние лигандов опиатных рецепторов на динамику висцеральных и неврологических функций и исход при разных видах шока.

862. Провести проверку «эндолоксоновой» гипотезы: проанализировать возможное участие пептидов семейства РаИРэ в саногенезе экстремальных состояний.

863. Изучить динамические режимы стресс-анальгезии, вызванной различными стрессорами.

864. Исследовать динамику психических и психофизиологических функций при разных видах повреждения или его угрозы:

865. Провести проверку трёхкомпонентной теории стресса и шока на математической модели.

866. Положения, выносимые на защиту:

867. Закономерные сходные изменения содержания эндогенных опиоидов в мозгу и плазме крови животных при экзотоксиновом и геморрагическом шоке указывают на стадийную гиперактивацию ЭОС в ответ на повреждающее воздействие.

868. Независимо от характера стрессора (использование принципиально разных по химизму и механизмам действия зоотоксинов в низких дозах), развивающаяся стресс-анальгезия имеет двухфазную динамику, устраняемую опиатными блокаторами.

869. Публикации. Результаты исследований опубликованы в 128 работах, в числе которых 32 в изданиях, рекомендованных ВАК, и 27 - в рецензируемых сборниках трудов и журналах. Получено 1 авторское свидетельство СССР и 3 патента РФ (в соавторстве).

870. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ

871. Современные представления о стрессе

872. Между тем, в своих ранних работах основатель учения о стрессе Ганс Селье очень точно очертил границы этого понятия. Напомню основные положения:

873. Стресс это общий неспецифический адаптационный синдром, развивающийся в ответ на различные повреждающий воздействия;

874. Стресс является стадийным динамическим состоянием, включающим, при максимальной выраженности, три последовательных процесса:- стадию тревоги, ,- стадию резистентности,- стадию истощения;

875. Для стресса характерен стандартный набор патологических симптомов (синдром), три из которых встречаются наиболее часто («триада Селье»):- гипертрофия надпочечников,- инволюция тимуса,- язвообразование в желудочно-кишечном тракте;

876. По-сути, все распространённые сегодня теории развития шока можно свести к трём базовым.

Информация о работе

Парин, Сергей Борисович
доктора биологических наук
Нижний Новгород, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Роль эндогенной опиоидной системы в формировании экстремальных состояний - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно