Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере

Щёголева, Любовь Станиславовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере"

На правах рукописи

Щёголева Любовь Станиславовна

РЕЗЕРВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА У ЧЕЛОВЕКА НА СЕВЕРЕ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Архангельск-2005

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Наталья Александровна Бебякова доктор медицинских наук, профессор Николай Юрьевич Лабутин доктор медицинских наук, профессор Владимир Петрович Пащенко

Ведущая организация: Институт физиологии Коми научного центра

Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится » 2005 года в ^ часов на

заседании диссертационного совета Д 212.191.01 при Поморском юсударст венном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 163045, г.Архангельск, ул. Бадигина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан « 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидаг медицинских наук, доцент Н.В. Афанасенкова

2.006-V

/3675

j jу то

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема оценки и сохранения функциональных резервов организма, и иммунной системы в частности, особенно актуальна в современных условиях. Неблагоприятная динамика состояния здоровья населения в северных регионах определяет поиск объективных информационных критериев донозологических состояний гомеостаза как одну из важнейших фундаментальных задач. Мерой здоровья является запас функциональных возможностей организма, способность безболезненно и быстро приспосабливаться к новым условиям среды. Физиологические механизмы адаптационной перестройки организма в ответ на комплексное воздействие неблагоприятных факторов закономерно приводят к реактивным сдвигам, направленным на сохранение гомеостаза, в том числе иммунного (JI.K. Добродеева, 2003; Е.М.Дюжикова , 1994; P.M. Баевский с соавт., 2001; 2004; Н.В. Старова. 2003; A.B. Ткачев, 1995; A.A. Айдаралиев, 1993; H.A. Агаджанян, 1998). Для перестройки уровня функционирования жизненно важных систем в неблагоприятных климатоэкологических условиях требуется активизация регуляторных механизмов. Результат может быть достигнут ценой значительного напряжения механизмов иммунной регуляции (А.Д Адо, 1978; Т.И. Алексеева, 1986; А.Ю.Барышников с соавт., 2002; В.В.Чиркин с соавт., 2003; Е.Л.Насонов, 2004). Климатические условия жизни северян, неблагоприятная экологическая обстановка создают' реальность формирования различных нарушений иммунной системы (А.П. Авцын, 1972; 1978; В.П.Казначеев. 1978; 1980; Л.К.Добродеева, 1989-2004). Чрезвычайно важно с физиологической точки зрения изучение изменений функционального состояния, степени активизации и напряженности иммунной системы именно у практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере для оценки резервных возможностей организма Иммунологический риск у северян с манифестными формами вторичных иммунодефицитов. а также у лиц, подверженных стандартной антигенной нагр>зке. обусловлен снижением уровня системного реагирования и иммунной адаптации, а точнее, истощением спектра компенсаторно-приспособительных реакций иммунного гомеостаза. В подобных случаях достаточно самого незначительного дополнительного воздействия любой природы, чтобы развилось состояние декомпенсации, срыва адаптационных механизмов и развития болезни. Крайне значимым является и выделение еще на донозологической стадии начальных изменений иммунных реакций, при которых, как правило, реализуется вся дальнейшая программа функциональных расстройств (А.Д. Адо, 1985; В.В.Чиркин, 1995; 2003)

На Севере выше уровень общей заболеваемости, хронической патологии, инвалидизации, ниже продолжительность жизни (Р.В. Банникова, 1991; 1994; 1999; НП. Бычихин, 1978; Г.Е. Гун, 1996; Р.И. Данилова, 1996; Л.К.Добродеева, 1988-2004; Л.К Жилина. 2003) Состояние здоровья человека во многом определяется уровнем иммунологической реактивности К настоящему времени >же окончательно сформировалось представление, что среди значительного числа жизнеобеспечивакм ^стема

вюлапекл

, у arafc!

выполняет защитную, цензорную, регуляторную, стимулирующую процессы регенерации функции (В.А Черешнев с соавт., 2002; А.А Ярилин, 2003: Р.М.Хаитов, 2001; Е. Romas, 1992; А. С. Alisson, 1977, J.M. Cruse, R.E Lewis, 1985; С. Ronald, C.brmannd, 1995; D.A. Rhodes et al., 1999; K. Natarajan et al., 1999; G Yeaman et al., 2001, B.Esparza et al., 2001; Ch Shimizu, 2001; P.F.Vitello, 2004). He компенсируемые изменения в иммунной системе - количественные, качественные, нарушения баланса и взаимодействия - приводят к истощению резервных возможностей и развитию патологии. Иммунологическая реактивность жителей Европейского Севера отличается высокой степенью распространенности экологически зависимых вторичных иммунодефицитов Имеется достаточно оснований для суждения о формировании региональных особенностей иммунного статуса с широким распространением северного варианта иммунного дисбаланса (В П Казначеев, 1978; 1980; Р.В. Петров, 1995, 1999Л.К.Добродеева. 1989; Н Б. Московская. 1994; Л.С. Щёголева, 1996, И.В Евсеева, 2001; Е.Б. Корниенко, 2002)

Резервные возможности поддержания иммунного гомеостаза выявляются при патологии, дополнительной антигенной стимуляции в период адаптации к изменившимся условиям жизни, под воздействием факторов и средств (РФлетчер с соавт. 1998). стимулирующих тот или иной механизм иммунной регуляции (Е.В.Петренко, 2003; Э.БАрушенян с соавт, 2003, H.A. Жеваго, 2004). Сведения о сокращении резервных возможностей иммунного гомеостаза в условиях неблагоприятной климатоэкологической обстановки Европейского Севера, их уровне, характере, распространенности среди различных слоев населения являются основными для решения вопросов жизнеобеспечения на Севере.

Снижение резервных возможностей иммунной регуляции предопределяет торможение возрастного развития иммунной системы у детей с формированием экологически зависимых иммунодефицитных состояний у взрослых, сокращение репродуктивного и трудоспособного периодов жизни, приводит к более раннему биологическому старению (Т.Макинодан, 1980; Л.К.Добродеева, 2003; В.Н.Анисимов, 2003). Принципиального решения требуют вопросы обеспечения иммунофизиологического развития ребенка на Севере, что невозможно решить без обоснованной адекватной иммунокоррекции А для этого нужно иметь объективные данные о сопряженности уровней резервных возможностей ребенка и недостаточности иммунной зашиты. Конкретные данные о степени и характере сокращения резервов регуляции иммунного гомеостаза позволят определить грань между нормой и патологией, выделить степень риска дизадаптационных реакций, обосновать адекватные меры профилактики. На данный момент нет сведений о сокращении резервов регуляции иммунного гомеостаза у практически здоровых взрослых и детей Необходимость такого исследования определяется значимостью ответа на вопрос о механизмах сокращения резервов регуляции иммунного гомеостаза и физиологических компенсаторно-приспособительных реакций на Севере. Процесс исследования иммунологической реактивности населения в экстремальных северных условиях требует тонкого и детального изучения

«Г

функциональной активности иммунной системы на уровне фенотипирования клеток и их цнтокинов.

Цель исследования: определить резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза у лиц, родившихся и проживающих на Европейском Севере.

Задачи исследования:

I Выявить особенности иммунного гомеостаза у детей и взрослых, проживающих на Севере; изучить частоту регистрации и варианты экологически зависимых вторичных иммунодефицитов

2. Обосновать механизмы сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза на отдельных этапах развития иммунной реакции.

3. Установить причины низкого уровня гуморального иммунного ответа на стандартную антигенную нагрузку.

4 Определить уровни резервных возможностей стимуляции фагоцитарной защиты.

5 Выявить особенности резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза у детей и взрослых.

Положения, выносимые па защиту:

1. У человека в экстремальных климатогеографических условиях Севера регистрируется напряжение иммунной системы с высокой частотой регистрации дефицита CD5 : CD3. IgA на фоне лимфопролиферации, повышенных концентраций провоспалительных цитокинов и циркулирующих иммунных комплексов; напряжение иммунных механизмов у детей и взрослых обусловлено фоновой активизацией CD25+, HLA-DR*. CD71+ и естественных киллеров.

2. Продолжительная фоновая активизация иммунной системы сокращает резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза, тормозит возрастное развитие иммунной системы у детей и способствует формированию вторичных экологически - зависимых иммунодефицитов у взрослых.

3. Сокращение резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза у детей и взрослых касается фагоцитарной активности, лимфопролиферации и антигетообраэования. в меньшей степени -реакции дифференцировки иммунекомпетентных клеток.

4. Сокращение резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза прямо взаимосвязано со степенью выраженности фоновой активности лимфопролиферации, клеточно-опосредованной цитотоксичности. аутосенсибилизации, находится в обратной зависимости от активности апоптоза имму некомпетентных клеток и усугубляется с возрастом. Концепция. Неблагоприятная климатоэкологическая ситуация

Европейского Севера РФ обусловливает повышенный уровень фоновой активизации иммунной системы с формированием сокращения резерва иммунологической реактивности и последующим развитием недостаточности иммунных механизмов

Научная новизна исследования. Впервые выявлены механизмы сокращения резервных возможностей иммунной регуляции у лиц, родившихся и проживающих на Севере, в том числе' снижение активности фагоцитарной зашиты, уровня антитетообразования, снижение экспрессии рецепторов в процессе дифференцировки иммунекомпетентных клеток, поликлональная лимфопролиферация, а также расширение пределов содержания иммунологических показателей.

Впервые показано, что продолжительная лимфопролиферация и сокращение резервных возможностей иммунных механизмов у северян реально взаимосвязаны с аутосенсибилизацией, реагиновым повреждением, цитотоксичностью иммунных комплексов

Впервые выявлены уровни сокращения резервов фагоцитарной защиты, лимфопролиферативных процессов, дифференцировки иммунокомпетентных клеток и реактивности со стороны содержания провоспалительных цитокинов у практически здоровых взрослых, детей и лиц с манифестными формами иммунодефицитов.

Впервые установлено, что снижение активности фагоцитарной защиты сочетается с повышенным уровнем аутосенсибилизации и дефицитом иммуноглобулина А.

Впервые доказано, что сокращение резервных возможностей иммунного ответа у северян происходит за счет подавления лимфопролиферативной активности в ответ на дополнительную антигенную стимуляцию

Впервые установлено, что в усчовиях высокой фоновой лимфопролиферации и снижения концентрации зрелых функционально активных дифференцированных клеток гуморальный иммунный ответ отличается низким уровнем 4-крагной сероконверсии, коротким периодом антителообразования, высокой степенью поликлональной стимуляции лимфоцитов и значительной частотой регистрации повышенных уровней аутоантител

Впервые определено, что в период сокращения продолжительности светового дня у северян тормозятся процессы пролиферации и дифференциации иммунокомпетентных клеток, наблюдается рост аутосенсибилизации.

Предложены варианты оценки адаптированности иммунной системы путем определения фонового уровня лимфопролиферации; выявления сокращения резерва иммунной системы путем количественного определения содержания в крови лимфоцитов с рецепторами к CD5~, CD3" и разницы в содержании указанных клеток: сокращение уровня содержания данного показателя коррелирует с сокращением резервных возможностей иммунного гомеостаза.

Практическая значимость исследования и внедрения. Полученные в работе данные о сокращении резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза северян крайне необходимы в связи с формированием Северного законодательства и районированием северных территорий, научным обоснованием системы льгот и компенсаций.

Установление пределов колебания значений иммунологических параметров у северян необходимо и используется для объективной оценки иммунного статуса практически здоровых людей и при патологии. Это позволяет рекомендовать региональным органам здравоохранения указанные показатели включить в индивидуальный «паспорт здоровья» и использовать в интегральной оценке функционального состояния организма. Информационные материалы «Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области» под редакцией дмн, проф Л.К. Добродеевой внедрены в практическое здравоохранение МУ 1-й городской клинической больницы (акт внедрения от 05.05 05); в программу лекций и семинарских занятий для студентов, аспирантов, интернов и клинординаторов кафедры акушерства и гинекологии; кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии в разделе «Экологическая иммунология» Северного государственного медицинского университета (акт внедрения от 03.05.05); в программу лекций и семинарских занятий кафедры биологии и экологии человека Поморского I осударственного университета им. М.В. Ломоносова в разделе «Экология человека» (акт внедрения от 20.05.05).

В работе обоснованы основные критерии риска сокращения резервной регуляции иммунного гомеостаза. В прикладном значении полученные результаты являются научно-теоретической о.сновой для разработки программ иммунокоррекции экологически зависимых иммунодефицитов на Севере. Получена информация, дополняющая представления о функциональных особенностях клеточного и гуморального звена иммунной системы, характере взаимодействия иммунологических параметров внутри данной системы. Эти сведения в определенной мере расширяют теоретическую базу научных исследований процессов, характеризующих функциональную активность иммунной системы детей и взрослых в зависимости от пола и возраста.

Полученные в работе сведения позволяют обосновать основные направления в иммунокоррекции у северян, основанные на выделении групп риска по лимфопролиферативному признаку, повышенным уровням циркулирующих иммунных комплексов, реагинов и аутоантител. Наличие совокупности признаков лимфопролиферации (повышенная концентрация СОЮ", СБ 7Г, Ш-А-ОИТ) является критерием риска для срыва иммунных механизмов и развития иммунопатологии

Материалы диссертации используются при разработке критериев адаптированности, как региональные варианты нормы с учетом возраста и пола. Материалы исследования включены в лекционные программы по проблемам экологической иммунологии человека на Севере на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Северного государственного медицинского университета (Учебное пособие для студентов под редакцией дмн. проф. Т.А.Бажуковой «Основы иммунологии», 1999).

дисциплине «Иммунология» Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова (специальность 011600-биология; приказ №5229/07 от 9.12.04); а также в разделе «Экологическая иммунология», «Экология человека» кафедры биологии и экологии человека ПГУ (акт внедрения от 20.05.05) Материалы диссертации могут быть использованы для решения медико-биологических проблем в работе руководителей отделов охраны окружающей среды.

Выявленные в работе особенности формирования иммунной системы у людей на Севере вносят свои коррективы в использование в регионе иммунодепрессантов, иммуномодуляторов и антигенов с необходимостью сокращения кратности стандартных антигенных нагрузок. Сокращение резервов иммунной системы на Севере обусловливает необходимость систематической иммунокоррекции, характер которой определяется возрастом, продолжительностью жизни на Севере и сезоном года' в период биологических сумерек рекомендуется проводить иммунокоррекцию с использованием сорбентов, антиоксидантов и иммуномодуляторов, стимулирующих фагоцитоз

Выявленная в работе высокая степень активации системы иммунитета у детей и торможения формирования иммунологической реактивности требуют чрезвычайной осторожности в испопьзовании цитостатиков и иммунодепрессантов.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с комплексным планом НИР Института физиологии природных адаптации УрО РАН (регистрационный №01.2 00101811). Все иммунологические исследования проведены на базе Отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН Исследование было осуществлено при финансовой поддержке грантов Администрации Архангельской области №0619/33, 2001; РГНФ № 02-06-00479а/С, 2002, РФФИ №03-04-96180, 2003; РГНФ №04-06-48602а/С, 2004-2005.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научных семинарах Института Физиологии природных адаптаций УрО РАН (1994-2005гг) Региональная научно-практическая конференция «Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека», СПб, 1995; 2-й международный симпозиум «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма», Чолпон-Ата, 1995; 9 конференция по медицинской географии с международным участием, СПб,1995; Environmental Pollution Jcone-95 international conference neiroimmune interactions and eenvironment, SPb, 1995; съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 1995; I конференция молодых ученых-физиологов и биохимиков России, СПб, 1995 Науч.-практич. конференция «Факторы малой интенсивности - экология Севера», Архангельск, 1996. Конференция «Ребенок и качество его жизни», Архангельск, 1997. ХШ-я Российская конференция «Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиоюгических и патологических состояниях», Челябинск, 1997. ХП-й Всероссийский съезд физиологов, Ростов-на-Дону, 1998. 1-V1 Национальный конгресс Российской ассоциации

аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Москва, 1998-2005. Х-я Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы и развитие физической культуры и спорта», Архангельск, 1998. Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы экологии образования», Архангельск, 1999 Х-я Всероссийская конференция по медицинской географии с международным участием, СПб, 1999. 3-й Всероссийский симпозиум (с международным участием) «Физиологические механизмы природных адаптаций», Иваново, 1999 3-я Научная конференция с международным участием «Дни иммунологии в Санкт- Петербурге», 19992004. Международная конференция «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященная 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова, СПб, 1999 Международная научно-практическая конференция: «Дети Севера' образование и здоровье», Архангельск, 1999 Российская научная конференция с международным участием «Основные направления формирования здоровья человека на Севере», Красноярск, 1999. Российской конференция с международным участием «Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях», Москва,

2000. Научно-практическая конференция с международным участием «Поморье в Баренц-регионе- экология, образование, культура», Архангельск, 2000. Всероссийская конференция с международным участием «Проблемы экологии Севера», Архангельск, 2000. Международная конференция, посвященная 75-летию со дня рождения А.М Уголева, СПб. 2001 18-й съезд физиологического общества им ИП Павлова. Казань, 2001. 1-я конференция иммунологов Урала в Екатеринбурге, 2001 «[Конференция иммунологов Урала», Екатеринбург,

2001. «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на севере», Сургут, 2002 «Околотая северных территорий России. Проблемы, прогноз ситуации, пути развития, решения», Архангельск, 2002. «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири», Красноярск,

2002. Симпозиум с международным участием «Актуальные проблемы адаптации к природным и экосоциальным условиям среды», Ульяновск, 2002. International ecologic forum, Environment and human health, Saint Petersburg, Russia, 2003. Х-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2003. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва. 2004. Конференция с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций», СПб, 2004. Объединенный иммунологический форум, Екатеринбург, 2004 XIX съезд физиологического общества им. И.П. Павлова, СПб, 2004 Семинар с международным участием «Изменение климата и здоровье населения России в 21 веке». Москва. 2004. 12"'International Congress of immunology and 4[h Annual Conference of FOCIS, Canada Montreal, Quebec, 2004. Всероссийская конференция с международным участием «Геодинамика и геологические изменения в окружающей среде северных регионов», Архангельск, 2004. Всероссийская конференция с международным участием «Биологические аспекты экологии человека». Архангельск, 2004. III-IV конференции «Стволовые клетки и перспектива их использования в

здравоохранении», Москва, 2004-2005 На заседании Архангельского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова, 2005.

По материалам исследования опубликовано 95 научных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 21 таблицу и 20 рисунков. Библиография состоит из 250 отечественных и 108 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы материалы иммунологического обследования, проведенного на базе отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН г Архангельска; использованы данные клинического и лабораторного обспедования людей в медицинской компании «Биокор»

Для решения поставленных задач, были обследованы практически здоровые взрослые. 632 человека, в возрасте 20-45 лет и практически здоровые дети (422 человека) в возрасте 8-10 лет; проживающие в гг. Архангельск, Сосногорск, Сыктывкар, Северодвинск; 144 человека в возрасте 20-45 лет с манифестными проявлениями иммунодефицита, обследованных специалистами МК «Биокор»; практически здоровые взрослые добровольцы-жители г. Архангельска, в возрасте 20-45 лет, до и после вакцинации (41 человек) и 90 человек-добровольцев 20-23 лет, не имеющих хронической патологии в анамнезе и практически здоровых на момент обследования, принимавших участие в коротких супрессивных и стимуляционных пробах, и при пищевых нагрузках.

Применение нагрузочных тестов проведено согласно рекомендациям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации по биомедицинским исследованиям (от 1964г. дополненной в 1996г.), а также согласно ст. 43 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан», 1993г.; федеральному закону «О лекарственных средствах», 1998г, стандарту отрасли ОСТ 42-511-99 «Правил проведения качественных клинических испытаний в РФ», 1998г.; Приказу Минздрава России «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств», 2000.

Комплекс иммунологического обследования людей включал изучение гемограммы, моноцитограммы, лимфоцитограммы, фагоцитарной активности нейтрофилов, фенотипирование лимфоцитов Определяли содержание в периферической крови лейкоцитов, лимфоцитов, лимфоцитов с рецепторами CD4", CD8*, CD3", CD5". CD 16", CD 10", CD7l\ CD25", HLA-DR", CD22", CD95", сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM. IgG. IgE), а также содержания ферментных белков системы комплемента (С<; Ct) и

циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), уровень аутогемагглютинации, фактора некроза опухоли альфа (TNF-o) и раково - эмбрионального антигена (РЭА).

Содержание лейкоцитов определяли стандартным методом подсчета клеток в камере Горяева. Количество клеток гемограммы, моноцитограммы. лимфоцитограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимза. Моноцитограмму определяли по методу О.Н. Григоровой (1956). выделение мононуклеаров в периферической крови проводили по методу A. Boyum (1976). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с помощью гест-набора химической компании "Реакомллекс" (г.Чита). Фенотипирование лимфоцитов проводили методом непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием моноклональных антител (НПЦ «МедБиоСпектр», Москва) Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов M.G.A проведено методом радиальной иммунодиффузии (C.V. Manchini et al., 1965). Методом «конкурентного» иммуноферментного анализа (ИФА) изучали концентрацию IgE с использованием набора «Dr. Fook», Германия; цитокинов, комплемента, и аутоантител изучено с тест-наборами «ВСМ Diagnostics» фирмы Bio-RAD (США), РЭА с использованием набора «Сап Ag», Швейцария; TNF-o с использованием набора «Cytimmune sciens», США. Учет результатов проводили на спектрофотометре серии «Multiskan» (Финляндия). Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови проводилось с помощью тест-набора химической компании «Реакомллекс» (г Чита). Функциональную активность лимфоцитов определяли в реакции бласттрансформации (Бактон, Эванс, 1975).

Вакцинация проводилась в поликлинике №1 г.Архангельска полимерной субъединичной жидкой тривалентной вакциной «Гриппол» производства Уфимского ГУП «Иммунопрепарат»; иммунный статус определяли до вакцинации и неделю спустя. Иммуногенная доза (0,5мл) содержит по 5±1мкг высокоочищенных поверхностных протективных антигенов гемагглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа, 500мкг полиоксидония и нейраминидазы вирусов гриппа типов A (HIN1 и H3N2) и В; титры антигемагглютининов в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) определяли в вирусологической чаборатории Областной СЭС г.Архангельска диагностикумами (H1N1, H3N2 и В) производства НИИ гриппа РАМН (СПб).

Применены нагрузочные тесты, все тесты проводились амбулаторно: стандартная короткая супрессивная проба с дексаметазоном (В М.Кеттайл, Р.А.Арки, 2001), которая включала в себя однократный прием перорально между 2300 и 2400 часами одной физиологической дозы препарата в количестве 500 мкг (1 таблетка). Кровь на иммунный статус исследовали натощак в 9 часов утра и повторно через 10 часов после однократного приёма дексаметазона.

Стандартная короткая стимуляционная проба адренокортикотропным гормоном (АКТГ или Synacten* Depot) экспресс-тест стимуляции (R.N.Alsever, 1978) Проводилась однократная внутримышечная инъекция синактена (международное непатентованное название (МНН) тетракозактид) после ночного голодания в дозе 250 мкг. Забор крови производили перед инъекцией и

после - через 30 мин, 1 ч и 1 сутки с последующим определением иммунного статуса.

Пищевые нагрузки включали в себя стандартный одноразовый жировой завтрак по J Patsch «High-fat breakfast»; 65g of fat/m" body surface area». Использовалась 20%-я сметана (из расчета 65г па 1 м2 площади поверхности тела) Нафузка выполнялась в 8(1<| ч утра после 12-14 часов ночного голодания. Во время проведения теста в течении 24(w час обследуемые не ели, жидкости употребляли в пределах 1-1,5л Физиологическая активность не ограничивалась Никто из участников исследования не принимал никаких лекарств во время проведения теста накануне. Забор крови осуществлялся натощак перед началом нагрузки в 8°" ч утра, затем в 11<ю и снова натощак 800 ч утра следующего дня с последующим определением иммунного статуса Оральный глюкоза толерантный тест ((ОГТТ); Ноуберт У Тиц,1997) включал 3-дневную диету до начала теста, содержащую 150г углеводов в сутки. На момент исследования испытуемые получали дозу глюкозы для небеременных взрослых 75г перорально Определяли иммунный статус в периферической венозной крови натощак, через 1 час и 2 часа после приёма глюкозы, согчасно инструкции теста. Для лучшей интерпретации результатов тестов проводили тщательный отбор и подготовку испытуемых- кроме получения адекватного питания, люди не должны были находиться в состоянии стресса. Статистическая обработка данных осуществлялась на IBM-Pentium в стандартных программах Statistika 6 0, F.xcel 7 0 для среды Windows 2000 При оценке достоверности различий между средними значениями двух выборочных совокупностей использовался параметрический критерий t-Стьюдента Для исследования структуры взаимосвязей изучаемых переменных использовался коэффициент линейной корреляции Пирсона Проводился линейный регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного исследования установлено, ню при практически одинаковом содержании лимфоцитов в средних данных (у детей 2,33±0,04 109 кл/л и 2,22±0,14 109кл/л у взрослых), лимфоцитоз в три раза чаще регистрируется среди взрослых (соответственно, 31,74% и 10,36%), с учетом лимфоцитарного профиля гемограммы у детей (рис.1), Высокая активность лимфопролиферативных процессов у взрослых подтверждается значительным содержанием в периферической крови носителей CD10- (соответственно, 0,33±0,05 и 0,26±0,05 109 кл/л) Представляю интерес выяснение причины указанной лимфопролиферации. Лимфопролиферативная активность связана с содержанием CDS*, CD3~ и особенно с уровнем разницы в концентрации указанных клеток Содержание CD5+ у взрослых в усредненных результатах статистически достоверно ниже, чем у детей (0,89±0,07-10Ч кл/л и 1,18±0,07-109 кл/л; р<0,01). Достаточно значимо различие и между концентрациями носителей CD3" (0,76±0,03-10ч кл/л и 0,85±0.05-10ч кл/л; р<0,05). Разница в содержании CD5" и CD3" у взрослых в 2,5 раза ниже, чем у детей (0,13±0,06-Ю''

кл/л и 0,33±0,05'10ч кл/л; р<0,01, соответственно). Таким образом, лимфопролиферативная реакция обусловлена преимущественно популяцией функционально активных Т-клеток. Зависимость лимфопролиферации от недостаточности содержания в циркуляции CD5" и особенно CD3^ подтверждена коррелятивно (г=0,75; р<0,01) Наиболее высокие значения показателей корреляций отмечаются между уровнем лимфопролиферативного процесса и разрывом в содержании CD5+ и CD3+.

Выявляется некоторая зависимость между активностью лимфопролиферативного процесса от уровня аномальных значений хелперно/супрессорного коэффициента (г=0,37, р<0,05). Аномальные коэффициенты хелперно/супрессорных соотношений встречаются в 3,7 раза чаще у взрослых, чем у детей (соответственно 26,34 и 7,16%) Однако, природа этих аномалий различна У детей в 11,29% случаев аномалии хелперно/супрессорных сотношений объясняются дефицитом CD4", в то время, как у взрослых в 22.73% случаев указанное соотношение преимущественно объясняется повышенным содержанием CD8~ (у детей 8,01%). Коэффициент корреляции уровня пролиферативной активности и повышенных концентраций цитотоксических лимфоцитов колеблется в пределах 0,40-0,71; р<0,05-0,01. Наряду с этим у взрослых отмечены ботее высокие уровни активности апоптоза (CD95+) иммунекомпетентных клеток (соответственно 0,72±0,02 и 0,67±0,02Т09 кл/л), низкий уровень эффекта стимуляции фагоцитарной защиты, (у взрослых 78,07 и у детей 12,87%), связанной с дефицитом IgA (г=0,78). Отмечается факт достаточно низких значений у взрослых по содержанию IgA (1,09±0,13 против 2,32±0,06 г/л), IgM (0,34i-0,14 против 1,50±0,06 г/л), fgG (11,39±0,82 против 13,51±0,07 г/л). Уровни же ЦИК (2,85 г/л и 2,33 г/л) и аутоантител у взрослых значительно выше (р<0,01).

Концентрация лимфоцитов, содержащих активирующие молекулы HLA-DR+ в среднем у детей была несколько выше (0,63+0,05-10Ч кл/л и 0,51±0,05Т09 кл/л; р<0,05) Подобная закономерность выявлена относительно содержания естественных киллеров CD16 (соответственно 0,27±0,07-109 кл/л и 0,19±0,08Т09 кл/л; р<0,05). Содержание активных форм лимфоцитов составляет 29,22% у детей и 21,72% у взрослых от общего пула циркулирующих ■ лимфоцитов Содержание активированных Т-лимфоцитов с рецептором к ИЛ-2

(CD25+) у детей и взрослых не отличается (соответственно, 0,56±0,06-109 кл/л и 0,55±0,04-l04 кл/л). Активированные интерлейкином-2 клетки составляют 25,63% от общего содержания лимфоидных клеток у детей и 25,88% у взрослых; 45,11 и 61,04% от циркулирующих CD5+; 67,38 и 75.14% от CD3* и только 20,83 и 20,46% от уровня CD22" Таким образом, фоновая активизация состояния иммунных механизмов у взрослых и детей включает повышенное содержание CD25естественных киплеров, 11LA-DR", а также высокий удельный вес Т-хелперов среди зрелой лимфоидной популяции (82,35 у детей и 65,79% у взрослых, р<0,001). Указанная закономерность сохраняется при сравнении удельного содержания CD8", CD 16" у детей и у взрослых от общего уровня содержания CD3" (р<0,001-0,005). Представленные данные свидетельствуют о том, что с возрастом происходит снижение в

периферической крови относительного содержания функционально активных дифференцированных Т-лимфоцитов.

В качестве показателя активизации клеточных механизмов иммунитета использовали содержание Т-хелперов (в удельном уровне) от общего количества циркулирующих зрелых 1-лимфоцитов У детей данный показатель колеблется в пределах 61,90 у девочек и 57,69% у мальчиков; у взрослых -88,84 у женщин и 43,4!% у мужчин. Выявляется тенденция большей активизации указанного процесса у женщин. Относительно степени активности интерлейкин-2-зависимых (CD25 ) механизмов подобная закономерность сохраняется (р<0,001) Удельный вес данных клеток от общей циркуляции Т-лимфоцитов и их зрелой популяции, значительно выше у взрослых, чем у детей (соответственно, 61,79-47,46% и 72,37-65,88%).

Уровень содержания молодых лимфоцитов достаточно велик, в среднем у взрослых составляет 0,33±0,05, у детей 0,26±0,0510ч кл/л; разрыв между содержанием незрелых клеток и зрелых их форм (CD5T и CD3 ) колеблется в пределах 0,13±0,01 у взрослых и 0,33±0,05-10' кл/л у детей (р<0,001).

Таким образом, рассматривая содержание клеток CD 10", различие в уровне носителей CD5+ и CD3 , а также частоту регистрации аномальных соотношений хслперов и супрессоров, пришли к заключению, что сокращение резервных возможностей у взрослых существенно значительнее, особенно среди женщин. Так, удельный вес содержания клеток с рецепторами к CD10T у женщин составляет от общего количества лимфоцитов 15,92%, среди мужчин-13,93%. Сравнительный анализ процентного соотношения отдельных популяций и их фенотипов у детей и взрослых позволил установить следующие различия: у детей выше удельный вес Т-клеток CD5^ (соответственно, 50,60% и 40,09%; р<0,05), CD4* (соответственно, 30,04% и 22,52%; р<0,05) и CD8" (16,74% и 8,56%; р<0,01), CDI6" (11,59% и 8,56%; р<0,01). Некомпенсируемые варианты Т-хелперного дефицита регистрируются в 3,5 раза чаще у взрослых. Обращает на себя внимание факт несколько большей частоты регистрации повышенных концентраций CD25" у взрослых 20,63% и 13,33% у детей Подобная закономерность проявляется при анализе абсолютных значений в содержании CD25" (0,56±0,06 и 055±0.04Т09 кл/л, в относительных их количествах от общего содержания клегок (CD5") - 61,79 и 47.46% и от зрелых клеток (CD3 ) - 72,37 и 65,88% - > взрослых и детей соответственно. Это свидетельствует о повышенной активизации и напряженности Т-клеточного звена иммунной системы у лиц. проживающих на Севере, в большей степени у взрослых.

Анализ полученных результатов изучения гуморального звена иммунитета свидетельствует в пользу значительной активизации указанных механизмов и у детей, и у взрослых. Степень активизации В-лимфоцитов у детей составляет 28,0%, у взрослых 23,02% от общего содержания циркулирующих лимфоцитов В то же время, сравнение данных показателей в зависимости от пола не выявляет существенной разницы; среди взрослых лиц женского пола уровень активированных В-клеток составляет 24,86%; среди обследуемых лиц мужского пола - 21,72%; у девочек указанные соотношения

составляют 25,33, > мальчиков - 28,32% Содержание активных форм лимфоцитов от общего пула циркулирующих функционально зрелых Т-клеток у детей выше, соответственно 67,10 у взрослых и 74,12% у детей.

о о о о

□дети

I взрослые

Рис.1 Частота регистрации фоновой активизации иммунных реакций у практически здоровых детей и взрослых (п=1054, р<0,01)

Получены данные, которые свидетельствуют об отставании формирования иммунологической реактивности у детей на севере. К 10 годам в 43,25% обследуемых детей нет должного уровня иммуноглобулина А. Мало того, к этому возрасту уже выявляются признаки иммунного дисбаланса: аномальные соотношения хелперно/с\ прессорного коэффициента 7,16%; аутосенсибилизация 30,24%. При этом, частота выявления различных • дефицитных состояний, особенно касающаяся содержания

имммунокомпетентных клеток, как правило, у девочек выше. Так, дефицит носителей CD5 у девочек составляет 15,98%, у мальчиков - 8,61%; дефицит JgA 48,17 и 38,33%, подобная закономерность касается и уровня > аутосенсибилизации (32,26-28,22%).

Рассматривая выявленные закономерности с позиции сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза и формирования иммунных дисбалансов следует отметить, что среди детей, проживающих на Севере значителен уровень напряжения иммунных механизмов. В зависимости от варианта анализируемых показателей напряжение иммунной системы среди детей встречается в пределах 10-48% Срыв равновесия иммунных механизмов, о которых свидетельствует аутосенсибилизация и повышение концентрации JgE отмечается у значительного количества детей, с большей частотой среди

девочек (соответственно, 7,99-7,69; 32,26% и 6,32-28,22%). Таким образом, на Севере регистрируется торможение формирования иммунологической реактивности у детей: к 10 годам у 43,25% обследуемых детей регистрируется дефицит JgA; дефицит функционально активных Т-клеток (CD3+ в 45,56% у девочек и 22,23% мальчиков), выраженная аутосенсибилизация (соответственно, 32,26%-28,22%), активизация реагинового варианта иммунного ответа (7,69-11,11%), и аномальных концентраций циркулирующих иммунных комплексов (28,85 и 11,09%).

Еще более глубокие изменения регистрируются у взрослых: дефицит клеток с рецептором CD5" в 24,71 и 16.47% у женщин и мужчин, дефицит JgA у 27,50% женщин, 12,77% мужчин, аутосенсибилизация (соответственно 95,87% и 51,11). У взрослых по сравнению с детьми более распространен дефицит функционально активных Т-лимфоцитов 29,99 против 12,30%, ниже среднее содержание CD5" (0,89±0,07-Ю9 кл/л и 1,18±0,07109 кл/л); CD3'(0,76±0,03-109 кл/л и 0,85±0,05109 кл/л); CD16' (0,19±0,08 1 09 кл/л и 0,27±0,07-109 кл/л) и более выражен лимфопролиферативный процесс, проявляющийся частотой лимфоцитоза (36,67 и 10,36%), высоким уровнем циркуляции лимфоцитов с рецепторами к CD 10" (0,33*0,05 и 0,26±0,05Т09 кл/л) и высокой частотой повышенных значений спонтанной бласттрансформации (64,98 и 19,85% случаев соответственно).

У жителей Севера, в том числе и у детей, распространенность дефицита фагоцитарной защиты довольно велика (рис.2). Оценивая состояние фагоцитарной защиты (рис.3), установили, что у детей процент активности фагоцитоза клетками крови и местного иммунитета, а также сорбционная активность значительно выше, чем у взроет ых (соответственно. 70,66; 49,48; 46,00 и 42,49; 36,94; 26,44%). При этом фагоцитарное число в том и другом случае не достигает 10, те. интенсивность фагоцитоза не велика. Низкие уровни % активных фагоцитов в отделяемом слизистой у детей снижаются с возрастом и не компенсируются увеличением фагоцитарного числа. Так дефицит фагоцитарной активности у детей 8 лет регистрируется в 14,5%, в 10 лет указанный дефицит наблюдается уже в 18,8%, в 14-16 лет частота дефицита фагоцитарной защиты достигает 22,3% (Л.К.Добродеева, 2004)

Концентрации клеток, отражающих напряженность процессов лимфопролифераиии (CD10"), активизации (CD25") и апоптоза (CD95") у детей, напротив, ниже, чем у взрослых При анализе функциональной активности лимфоцитов ре!истрировали довольно высокие значения спонтанной бласттрансформации РБТЛ и у детей (8,17%), и у взрослых (8,42%). Частота регистрации низких значений РБ1Л на ФГА у детей у 20,75%, у взрослых -72,95%; р<0,05-0,01 (рис. 2).

На основании выше сказанного и учитывая, что фоновая активность Т- и В- звеньев иммунной системы высока, пришли к заключению, что у взрослых жителей по сравнению с детьми выявляется более значительное сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза, лимфопролифераиии, дифференцировки иммунокомпетентных клеток

□Дети

I Взрослые

Рис.2 Частота регистрации дефицитов иммунной защиты у практически здоровых детей и взрослых, (п=1054, р<0,01)

во

70 60 60 40

зо 20

в?

о. е с,

□Дети

■ Взрослые

Рис.3. Средние уровни фагоцитарной защиты и функциональной активности у практически здоровых детей и взрослых (п=1054, р<0,01).

Вероятными компенсаторными реакциями в ответ на выраженную лимфопролиферацию мы склонны считать апоптоз, клеточно-опосредованную цитотоксичность (CDS'") и интенсивность фагоцитоза с увеличением фагоцитарного числа. У детей компенсаторные реакции обусловлены активацией хелперов/инд> кторов и активностью фагоцитоза

В результате анализа полученных в работе данных установили, что границы пределов содержания иммунологических параметров у практически здоровых северян расширены Высокая фоновая активность со стороны ряда иммунологических параметров у человека на Севере приводит, с одной стороны, к торможению возрастного развития иммунной системы у детей, а, с другой стороны - к сокращению резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза. Общее содержание лимфоцитов в периферической крови у лиц, родившихся и всю жизнь проживших на Севере, имеет четкую тенденцию к увеличению и находится в пределах 1,51-4,82-109 кл/л Увеличению содержания лимфоцитов у взрослых лиц соответствует более высокий уровень спонтанной бласттрансформации: 4,0-18,01% больших лимфоцитов в составе лимфоцитограммы и 4,11-15,32% в условиях in vitro. Содержание лимфоцитов, способных к пролиферации CD 10", заметно увеличено: относительное их количество составляет 1,10-20,09%; абсолютное находится в пределах 0,12-0,5 МО'кл/т Однако высокий уровень спонтанной бласттрансформации совсем не означает повышенную активность индуцированной бласттрансформации Напротив, активность

бласттрансформации Т-лимфоцитов, индуцированная ФГА, явно снижена и находится в границах 40,02-45,15%. Существенных изменений активности В-клеток под влиянием конканавалина A (40.t2-75.15%) не наблюдается. При этом относительное содержание Т-лимфоцитов колеблется в очень широких пределах 31,21-65,42% с концентрациями 0,50-2,0 Ю''кл/л. Содержание В-клеток имеет четкую тенденцию к повышению, процентное содержание их соответствует границам 8,11-25.18%. концентрации - в пределах 0,1-0,7Т09кл/л. Уровни содержания активированных Т-лимфоцитов довольно высоки 21,1255,13% (0,41-!,0Н09кл/л), более всего это касается CD25", CD7T, в меньшей степени концентраций HLA-DR Дифференцировка иммуннокомпетентных клеток не имеет заметных Отклонений от общепринятых пределов колебания в содержании указанных клеток- относительное содержание Т-хелперов CD4+ и Т-цитотоксических лимфоцитов CD8" соответствует пределам: (32,12-55,10% и 20,01-51,32%), а концентрации их ограничены 0,41-0,90 и 0,20-0,60-10* кл/л. На Севере очень высока интенсивность фагоцитоза (фагоцитарные числа 6.1225.09) при относительно низких уровнях пропета активных фагоцитов В условиях повышенных концентраций сывороточных иммуноглобулинов формируется возможность высоких уровней содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) Уровень содержания ЦИК в крови у северян находится в пределах 0,69-3,61 г/л, повышенные концентрации (>2,0г/л) наблюдаются у 67,24 % обследуемых Повышение фонового уровня содержания иммуноглобулинов является результатом более высокой активности аутоантителообразования (т=0,61-0,87) У жителей Севера содержание аутоантител не только выше, но и значительно шире по спектру специфичности. Выявляются аутоантитела к различным клеточным рецепторам, гормонам, к кардиолипину, антиядерные аутоантитела, каталитические, против самых разнообразных продуктов метаболизма, в том числе липопротеидов (JI.K. Добродеева, 2005; EJI Насонов, 2004) Не редко

(12,21-35,32%) регистрируется переключение синтеза аутоантител с ^М на ^О. Частота повышенных относительно нормы уровней аутоантител зависит от их специфичности. Повышенный уровень аутоантител отражает уровень напряжения метаболических процессов, а сами аутоантитела, участвуя в процессах некробиоза, утилизации и элиминации продуктов обмена, выполняют регуляторные функции по сохранению гомеостаза (Л.Т.Лютфалиева, 2005; Л В.Сенькова, 2005). С другой стороны, активизация этого процесса может по типу обратной связи (конкуренции) тормозить антителообразование на другие антигены Нами установлено, что у северян значительно короче период активного антителообразования фактически на все используемые в практике вакцины Характерным для северян является дефицит содержания в крови сывороточного ^А. Пределы его концентраций составляют 0,7-3,50г/л; частота выявления уровней ниже общепринятого (<1,0г/л) достигает 29.58%, что не обеспечивает должным образом местные антителозависимые иммунные реакции и снижает резервные возможности иммунного гомеостаза. У лиц, родившихся и проживающих на Севере, концентрации 1аМ, и даже 1§Е выше или имеют склонность к высокому уровню. Так содержание 1§М находится в пределах 0.90-2.2 г/тс удельным весом повышенных относительно верхней границы нормы величин у 28,19% лиц. Подобная ситуация касается и содержания (пределы содержания в крови 7,01-26,03 г/л). Концентрации ^ колеблются в пределах 25,0-135,0 МЕ/мл, довольно часто (28,17%) превышая верхнюю границу (100 МЕ/мл для взрослы*).

Содержание провоспалитетьных цитокинов имеет существенную тенденцию к повышенным уровням. Концентрации интерлейкина-1а колеблются в пределах 0,33-67 пг/мл, повышенные уровни (>50пг/мл) у практически здоровых лиц наблюдаются в 27,63% случаев у взрослых и в 19,27% у детей. Интерлейкин-2 у практически моровых взрослых лиц выявляется практически всегда (97,04%). концентрации его колеблются очень широко в пределах 1,0-38 пг/мл; у лиц с манифестными формами вторичных иммунодефицитов и вакцинированных содержание интерлейкина-2 выше 50пг/мл (54,0+0,1 и 51,5±0,5 пг/мл, соответственно). Известно, что ориентация в сторону воспалительных цитокинов предполагает более высокий уровень реактивных метаболитов кислорода, резкое увеличение активности фагоцитоза. Следствием этого же процесса являются высокая степень экспрессии поверхностных молекул адгезии и активация клеточной кооперации (В.А.Труфакин, 1985; И С.Фрейдлин, 1998; А.А Тотолян, 2000).

Представленные выше отклонения от общепринятых пределов колебания иммунологических параметров, безусловно, сказываются на эффективности иммунной защиты северян.

Одной из возможностей оценить уровень сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза является анализ состояния иммунной системы при манифестных формах вторичных иммунодефицитов Установлено, что фоновая активизация иммунной системы немногим отличается у лиц при наличии манифестных форм иммунодефицитов (ИД) от

таковой у практически здоровых лиц (рис 4) Исходно высокий реактивный фон препятствует формированию выраженной иммунной реакции, адекватной раздражителю.

Дефицит активности фагоцитов в крови и в отделяемом слизистой у лиц с манифестными формами ИД и у здоровых составляет соответственно 40,76 и 42,49%. Сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза составляет в среднем 71,22% при манифестных формах ИД, у здоровых -31,00%. Спонтанная бласттрансформация лимфоцитов у больных составляет 11,70%, а отвечаемость на митоген Т-клеток у 75,26% низкая (39,92%) В то же время фоновая активность активность В - клеточного эвена у больных выше в 1,5 раза. Сокращение резервных возможностей стимуляции лимфопролиферативной активности регистрируется у 65,71 больных против 31,21 среди здоровых. Средние уровни содержания Т-клеток (CD5 и CD3) малы и практически не отличаются в юй и другой группе, но и частота регистрации дефицита по указанному показателю при иммунодефицитных состояниях значительно превышает таковую у здоровых людей (рис.5).

Рис 4. Средние уровни фагоцитарной гашиты и функциональной активности у практически здоровых людей и лиц с манифестными формами иммунодефицита (ЛМФИ), (п=776, р<0,01)

При манифестных иммунодефицитных состояниях ответные реакции регистрируются у большинства больных со стороны обшего содержания лимфоцитов (92,38+12,45%); клеток СОЮ , способных к бласттрансформации (у 83,74±8,42%): цитотоксическич клеток (82,34±7.49%) и нормальных киллеров (73,85+8.31%) Реактивные изменения с увеличением содержания клеток НЬА-ОЯ II класса гистосовместимости и клеток, меченных к апоптозу наблюдаются значительно реже (соответственно в 42,51 ±6,35% и 45,18+7,11%)

* 40

От

ПшО

□ Практически здоровые люди ■ ЛМФИ

Увеличение содержания CD3 и CD5 наблюдаются совсем редко (соответственно 23,61+3,25% и 21,74±3,69%). Сокращение резервных возможностей в процессе адекватной ответной реакции касается в основном указанных фенотипов лимфоцитов и составляет соответственно 76,39 и 78,26% при манифестных иммунодефицитных состояниях, проявляющихся обострениями хронических воспалительных процессов.

О 03 06 09 12 15 18 21 24 27 3 33 х10*кл/л

□ Практические здоровые люди ИЛМФИ

Рис 5 Среднее содержание фенотипов лимфоцитов в периферической крови у практически здоровых людей и лиц с манифестными формами иммунодефицита (ЛМФИ). (п=776, р<0,01)

Оценивая резервные возможности иммунного гомеостаза в условиях стандартной антигенной нагрузки (вакцинация практически здоровых добровольцев жидкой тривалентной вакциной «Гриппол») на 7-е сутки после введения установили, что в среднем активность фагоцитоза возрастает (с 49,78±1,24 до 55,34+2,95%. р<0,05) у 61,24% привитых без существенных изменений фагоцитарного числа (рис 6) Однако, было зарегистрировано и снижение % активных фагоцитов у 21,28%; у 19,15% лиц процент активных фагоцитов не изменялся Таким образом, можно считать, что у 21,28% привитых сокращен резерв стимуляции фагоцитоза. Спонтанный уровень бласттрансформации (БТЛ) до вакцинации в среднем был достаточно высок (5.35±2,36% у 70,21% обследуемых) После вакцинации уровень спонтанной БТЛ возрастает в среднем до 7,24+2,54% у 92,68% привитых.

Увеличение уровня бласттрансформации Т-клеток наблюдали у только 9,76% лиц, пролиферация В-клеток отмечена у 14,63%. В тоже время отвечаемость на митогены (ФГА и Кон А) до вакцинации в 2-3 раза ниже среднефизиологической (29,65+10,98 и 10.83+4.4%) и не повышалась посте вакцинации. Сокращение резервных возможностей бласттрансформации подтверждено почти полным отсутствием реакции па вакцину со стороны

СОЮ* Увеличение содержания клеток с рецептором СОЮ" на вакцину отмечается только у 4,51% привитых (рис.7)

60 50

3« 30 20

ЕЖ

Лей лимф ФЧОИ %АФОИ РБТЛ слон РБТЛ с РБТЛ с Кон

ФГА А

□до нагрузки ■ после нагрузки

Рис 6. Средние уровни фагоцитарной зашиты и функциональной активности у практически здоровых взрослых до и после стандартной антигенной нагрузки вакциной "Гриппол", (п=41, р<0,01)

ll I I I I . I

□до нагрузки

(О СГ in О)

1- п ^ О О S О о о 5 О

о о

■ после нагрузки

Рис 7. Среднее содержание фенотипов лимфоцитов у практически здоровых взрослых до и после стандартной антигенной нагрузки вакциной "Гриппол",

(п=41. р<0,01)

Реакции на вакцину отмечали со стороны CD3" (у 34,15%). CD4 (у 41,46%) и CD5" (у 9,76%), а также в виде у величения содержания нормальных киллеров (у 4,88%) и лимфоцитов, меченных к апоптозу (у 58,54% лиц).

Приведенные выше сведения свидетельствуют о том, что 73.12% обследованных реагируют на антженную стимуляцию лимфопролиферативной реакцией на седьмой день после вакцинации. Процессы, отражающие дифференцировку имму некомпетентных клеток в этот период наблюдаются

только у 27,65% привитых, и именно ) них была отмечена четырехкратная сероконверсия, т.е достаточно эффективный антительный ответ. Четырехкратная и более сероконверсия ассоциируется (г=0,69-0,86, р<0,01) с повышением фагоцитарной активности и увеличением содержания CD4', CD5", CD16+, те. процессами дифференцировки иммунокомпетентных клеток, но менее значимо взаимосвязана с бласттрансформирующей активностью В-лимфоцитов. Через неделю после вакцинации уровень апотоза иммунокомпетентных клеток увеличивается почти в 2,5 раза, т.е антигенная нагрузка обеспечивает активизацию данного механизма регуляции активности иммунной реакции.

При изучении резервных возможностей иммунного гомеостаза в условиях короткой супрессивной пробы с дексаметазоном у добровольцев обнаружили, что особенностью иммунного ответа было снижение уровней содержания практически всех исследуемых показателей иммунограммы, за исключением клеток с рецепторами CD8\ концентрации которых нарастают с 0,32±0,02 до и 0,52±0,04-109 кл/л после нагрузки (р<0,01). Регистрировали незначигельное увеличение уровня БТЛ на КонА (15,29±0,98 и 17,04±0,74%; р<0,05) и фагоцитарного числа (8,06±0,4 и 11,04±0,8). Процент активных фагоцитов значительно увеличился (с 40,12±1,2до 55,09±1,9%). Неизменными остались концентрации клеток CD 10" (0,38±0,02 и 0,37±0,04 1С)'' кл/л) и HI.A-DR" (0,49±0,01 и 0,50±0,03109 кл/л) у подавляющего большинства обследуемых добровольцев (71,24%). Через 10 часов после проведения пробы восстановление гомеостаза наблюдается только у 19,05% лиц Восстановление фонового содержания CD5 не набтюдали у 85.71% обследуемых, концентрации CD3 не достигли исходного уровня у 90.51 % лиц. Отсутствие восстановления фоновых значений наблюдалось в отношении содержания CD16 (у 52,38%) и В-клеток (47,62%). Восстановление фоновых уровней клеток CD25 и CD95 регистрировали соответственно у 80,95 и 76,19% лиц.

Причиной этому могут бьпь низкие фоновые значения содержания как всех Т- клеток CD5 (0,89±0,01 и 0,65±0,09Т09 кл/л), так и зрелых лимфоцитов (0,76±0,03 и 0,43±0,05-109 кл/л) в крови и относительно высокая фоновая пролиферативная активность иммунокомпетентных клеток, клеток с рецепторами к ИЛ-2 и апоптозу соответственно, 0,77±0,06 и 0,74±0,05 1 09 кл/л) Снижение концентрации Т-клеток и их отдельных фенотипов под влиянием дексаметазона взаимосвязано с падением функциональной активности естественных киллеров (CD16" с 0,73J-0,09 до 0,29±0,07-109 кл/л) и В-лимфоцитов (CD22" с 0,83±0,01 до 0,36±0,04 109 кл/л), а восстановление иммунного гомеостаза резервных возможностей Т-клеток реализуется посредством активации интерлейкином-2 (CD25")

В короткой стимуляционной пробе с АКТГ (синактен), в условиях повышенного уровня кортизоза, ожидали в ранние сроки ингибицию иммунного ответа, а в поздние его восстановление Ингибиция иммунного ответа кортизолом проявляется снижением % активных фагоцитов, повышением интенсивности фагоцитоза и уровня лимфопролиферации, в том числе в РБТЛ с ФГА и КонА. Восстановление иммунного гомеостаза через

сутки наблюдали у 85,54% обследуемых: в отношении фагоцитоза у 85,1%, повышении содержания Т-хелперов наблюдали у 80,41% и клеток с рецепторами к CD 10 - у 90,01%. Резервные возможности регуляции апоптоза иммунокомпетентных клеток у северян, вероятно, сохраняются, во всяком случае в условиях, изученных в данной работе, восстановление фонового содержания указанных клеток регистрировали у 81,49% лиц.

В условиях жировой нагрузки наблюдали через 3 часа ¡аметное снижение фагоцитарного числа без восстановления чере) сутки (соотвегственно 6,9±0,01: 5,09±0.04 и 5.57±0,02. Процент активных фагоцитов через 3 часа снижается в среднем в 1,7 раза без восстановления через сутки (соответственно 53,44±0,24; 32,27±0,18 и 39,72±0,!5%) у 97,29% обследуемых лиц. Среднее количество лейкоцитов перед приемом жирового завтрака составило 5,28±0,04Т09 кл/л; через 3 часа после воздействия у всех обследуемых оно возросло в 1,5 раза (7,88±0.03Т0 кл/л), а спустя сутки у 60,34% обследуемых уровень содержания лейкоцитов оставался увеличенным (в среднем 6,4±0,0410'' кл/л). Кроме того, через 3 часа фиксировали незначительный рост уровня содержания супрессоров (от 0,30±0,0! до 0,38±0,05-109 кл/л; р<0,05). Резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза в процессе жировой нагрузки осуществляются за счет увеличения концентрации в крови общею количества лейкоцитов (6,40±0.04-10Ч кл/л), лимфоцитов (2,01 ±0,06 10ч кл/л). а также цитотоксических клеток CD8+ (0,38±0,08-109 кл/л у 48,14% людей), CD20* (0,44±0,03109 кл/л у 33,82%) и CD95 (0,47±0,04-109 кл/л у 20.37%) и стимуляции лимфопролиферации лимфоцитов у 51.37%. Результаты данного исследования позволили установить, что только у 2,71% лиц восстанавливаются фоновые уровни фагоцитарной реакции; у 27.12% сохранена способность повышения чимфопролиферативных реакций, у 30,19% сохранены процессы дифференцировки иммунокомпетентных клеток. После жирового завтрака регутяция иммунного гомеостаза идет с заметным снижением восстановления активности CD25~ (г=0.73-0.97; р<0,001).

В условиях применения теста определения толерантности к глюкозе наблюдали снижение % активных фагоцитов и фагоцитарного числа через 1 час после углеводного завтрака (соответственно, с 36,50 до до 17,00% и с 5,48 до 4,52), но через 2 часа активность фагоцитоза уже растет (32,43%). Резервные возможности восстановления активности фагоцитоза установлены только у 32,1% лиц. Уровень лейкоцитов растет, не превышая нормы (6.15±0,07- Ю9 кл/л; 7,14±0,01109 кл/л; 7,43±0,01Т0Ч кл'л), концентрации лимфоцитов увеличиваются через 1 час (с 1,67±0,02109 кл/л до 2,17±0,08109 кл/л) и восстанавливаются до исходного уровня у 76,8% лиц. Через 1 час средние концентрации всех иммунологических параметров достоверно увеличиваются с последующим снижением через 2 часа (CD5T: 0,58±0,05; 0,71 ±0,07; 0,46±0,08109 кл/л), CD20" (0,24±0,04; 0.60±0.06; 0,40±0,05-109 кл/л), CD8~ (0,35±0,06; 0,55±0,04: 0.32±0,02-109 ки/л). CD4" (0.42±0.05: 0.54±0,05: 0,33±0,05109 кл/л). При этом уровни содержания клеток CD8 . CD4" имеют практически равное значение, то есть хелперно/супрессорный коэффициент приобретает аномальное значение за счет увеличения содержания CD8* в ответ

на глюкозу Содержание дифференцированных иммунокомпетентных клеток в данных условиях не изменяются у 60,12% лиц. Интенсивность апоптоза (CD95+) иммунокомпетентных клеток изменяется слабо (0,30±0,07, 0,31*0,06; 0,28±0,07109 кл/л у 72,00% лиц) Через 2 часа остается активированным В-клеточное звено, что подтверждается ростом концентраций CD20" (0,24±0,04; 0,60±0,06; O^OiO.OS IO9 кл/л) и HLA-DR7 (0,20±0,07; 0,26±0,04-109 кл/л; 0,28±0,04; р<0,005). Результаты теста толерантности к глюкозе свидетельствуют о том, что данный тест позволяет выявить сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза.

Таким образом, представленные выше отклонения от общепринятых пределов колебания иммунологических параметров, безусловно, сказываются на эффективности иммунной защиты Иммунологическая реактивное ib человека на Севере отличается высокой фоновой активностью со стороны лимфопролиферации. циюкинов. и ашитетообразования ja счет аутоантител, отличается высокой склонностью к дефицитам функционально активных Т-лимфоцитов, минимальным разрывом в содержании CD5 и CD3 , низким содержанием естественных киллеров. Это приводи! к торможению возрастного развития иммунной системы у детей и к сокращению резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза } взрослых. Высокие средние концентрации и широкий размах npeie.ioB колебаний общего количества лимфоцитов, клеюк с рецепторами CDIO, CD25 клеюк стимулированных финнемагглютинином, высокая интенсивность фагоцитош дают основания полагать, что данные параметры выполняют компенсаторную функцию при наличии явно выраженного сокращения резервных возможностей имчунорегуляции. Выявтенное на Севере расширение upe ie юв колебаний иммч молотических параметров с одной стороны яв1ясгся признаком адаптации, а с другой -происходит стирание 1рани между нормой и патологией.

Сокращение резервных возможностей защитной функции иммунной системы выявляется в период неблагоприятной климатической обстановки и при смене сезона. Наиболее неблагоприятным сезоном является период зимы, когда снижается % активных фагоцитов, содержание в крови CD3 , CD5 , CD4', CDI64", CD71* на фоне повышенных концентраций IgM. igü, Igfc. аутоантител и увеличения частоты регистрации иммунодефицитных состояний по дефициту TgA, функциональной недостаточное! и 1-лимфоиитов и фагоцитов. Весной (март) путем компенсаторно-приспособительных реакций со стороны лимфопролиферации начинайся восстановление активности ряда иммунологических реакций При этом набтгодается увеличение % активных фагоцитов, повышения уровня со иржания в крови ИЛ-1, циркулирующих больших лимфоцитов. CD3~, CD5 . HLA-DR", затем (апрель) нарастают концентрации ИЛ-2 и содержание CD25 , CD71 Регистрация подобных сезонных реакций отмечается в инамике сезона только у части обследуемых % активных фагоцитов нарастает у 63,15+9.86%, содержание ИЛ-1а выявляется в 48,3516,52%. повышение содержания CD3 и CD5 наб подается соответственно у 42,65±4.85 и 49.72±5.11%, концентрации ИЛ-2 нарастают в

апреле > 45.39+3,88%, а содержание CD25 и CD71 - соответственно у 39,27±2,65 и 41,51±3.24°о Таким обраюм, компенсаторные реакции на смену сезона не устанавливаются у практически зторовых Ripoc шх в пределах 46,1271,19° о в ывисичосги от характера изучаемою признака Создается впечаттение. что чем специализированнее реакция, тем более она подвержена ингибиции неблагоприятными условиями. И ещё, выявляется чёткая зависимость уровня сокращения резервных возможностей восстановления функции от у ровня снижения активности фагоцитоза (r=0.72-0,86; p^O.OOl).

В работе установлено, что сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза связано с дефицитом содержания IgA и уровнем аутосенсибилизации (г=0,66-0,74; р<0,001). Взаимосвязь сокращения резервных возможностей с дефицитом fgA свидетельствует о роли в этом процессе активизации системы комплемента альтернативным путем; взаимосвязь с аутосенсибилизацией объясняется ингибирующим влиянием повышенных концентраций ЦИК, характерных для северян, значительная доля которых представлена аутоантителами Развитие иммунной реакции начинается с лимфопролиферации, в которой участвуют Т- и В-клетки Как уже говорилось, для северян (в том числе детей), характерным является высокий уровень содержания лимфоцитов в периферической крови и высокий уровень споьганной бласттрансформации. У детей уровень спонтанной бласттрансформации находится в пределах 8,17%, что превышает общеизвестную норму в 2,5 раза. Подобная закономерность регистрируется у взрослых (8,42%) Установлено, что уровень снижения резервных возможностей Т-лимфопролиферации у детей и у взрослых, проживающих на Севере, достаточно велик и достигает соответственно у детей и взрослых до 20,75 и 72,95%. Сокращение резерва В-клеточной пролиферации менее выражено - 16,6 у детей и 32,43% у взрослых. Имеется четкая взаимосвязь сокращения резервных возможностей Т- и В- бласттрансформации с повышенным уровнем спонтанной бласттрансформации (1-0.76; р<0,01). Особенно четкая зависимость касается Т-ктеточной бласттрансформации, таким обраюм, повышенный уровень лимфопролиферативных процессов создает особый фон, препятствующий развитию бласттрансформации в ответ на стимуляцию, например вакциной или митогенами (г=0.82;р<0,001). Вслед за процессами лимфопролиферации следуют процессы дифференцировки иммунекомпетентных клеток. Сокращение резерва стимуляции фагоцитоза и бласттрансформации обусловливает снижение продукции провоспалительных цитокинов. что влечет менее выраженную активизацию иммунокомпетентных клеток и последующую их дифференцировку. Этот процесс практически не касается реакции со стороны лимфоидных клеток Т-хелперов, CD8, CD16 . CD95 . Имеется ответ этих клеток соответственно у 75,26; 63,39; 85,53; 62.44% взрослых людей и у 84,32; 74.31; 85.60; 75,21% детей. Несмотря на это гуморальный иммунный ответ отличается низким уровнем 4-кратной сероконверсии (у 31,71%лиц), коротким периодом антителообразования (у 38,21%), значительной степенью поликлональной стимуляции лимфоцитов

(48,8%) и высокой частотой регистрации повышенных уровней аутоантител (у 97,87% людей).

Сокращение резервных возможностей восстановления филогенетически самого древнего звена иммунитета (фагоцитоза) является настораживающим и ассоциируется с необходимостью активной иммунокоррекции. Установленные варианты сокращения резервных возможностей объясняют механизмы формирования на Севере субкомпенсированной структурно-функциональной недостаточности. Выявленные в данной работе уровни сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза определяют спектр мероприятий, необходимых для профилактики формирования экологически зависимых иммунодефицитных состояний.

ВЫВОДЫ

1. Пределы колебаний большинства иммунологических параметров у северян расширены, что создает риск сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза с формированием вторичных экологически зависимых иммунодефицитов.

2. На фоне высокого уровня спонтанной бласттрансформации лимфоцитов у северян (у детей 19,85%; у взрослых 64,98%) распространено снижение резервных возможностей лимфопролиферации Сокращение резервных возможностей иммунной регуляции у взрослых преимущественно касается реакций активизации пролиферации Т-лимфоцитов (56,8%), снижения процессов дифференцировки Т-клеток (29,99%), в меньшей степени - В-клеточного звена (28,87%).

3. У лиц, родившихся и проживающих на Севере регистрируется сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитарной зашиты (в 7,15% случаев у детей и в 42,49% случаев у взрослых), взаимосвязанное с дефицитом IgA ([-=0,76; р<0,005) и аутосенсибилизацией (г=0,77; р<0.005).

4. Снижение резервных возможностей стимуляции процессов активизации (CD25", CD7T, HLA-DR") и дифференцировки (CD3", CD4+, CD8') иммунокомпетентных клеток сопряжено (¡-=0,59-0,83) с дефицитом естественных киллеров (CD 16") и низким уровнем ответа со стороны провоспалительных цитокинов (ФНО-а).

5. Гуморальный иммунный ответ отличается низким уровнем 4х-кратной сероконверсии (у 31,71% лиц), коротким периодом антителообразования (у 38,21%), значительной степенью полигональной стимупяции лимфоцитов (48,82%) и высокой частотой регистрации повышенных уровней аутоантител (у 97,87% людей).

6. Сокращение резервных возможностей стимуляции иммунной системы у детей ограничивается преимущественно процессами дифференцировки иммунокомпетентных клеток; снижение способности к активному иммунному ответу (дефицит активизации фагоцитоза и лимфопролиферации) усугубляется с возрастом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Критерием напряженности функционирования иммунной системы человека на Севере является наличие высокого уровня фоновой лимфопролиферации- увеличение содержания в периферической крови клеток с рецепторами к CDIO'; CD7T более 0,30±0,05xl04 кл/л и увеличение уровня спонтанной бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) более 15,01%.

2. Сокращение резерва Т-клеточного звена выявляется по низкому (<1,0Т09кл/л) содержанию в периферической крови лимфоцитов с рецепторами к CD5+, CD3* .

3 Высокая степень активизации системы иммунитета у детей, родившихся и проживающих на Севере, торможение иммунологической реактивности в зимний период требуют разработки адаптивных схем и доз в использовании цитостатиков и стандартных антигенных нагрузок (вакцинации)

4 Иммунокоррекцию рекомендуется проводить в период биологических сумерек с учетом возраста и продолжительности проживания на Севере с целью сохранения резервов иммунологической реактивности

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Экологическая зависимость иммунологической реактивности / Л К Добродеева, Л С. Щёголева, Н.Б. Московская, Е.М. Дюжикова // Тезисы докл. съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск, 1995 -С. 42

2 Иммунологическая реактивность и геомагнитная обстановка / Л.К Добродеева, Н.Б. Московская. К.Г Добродеев, Л.С Щёголева // Тез докл. съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1995.-С.43.

3 Внедрение системы профилактики вторичных иммунодефицитов / Л К Добродеева. Л П Жилина. J1С Щёголева и др. // Проблемы оптимизации образа жизни и ¡доровья человека: Сб работ регион, науч. конф. - СПб., 1995.-С. 56.

4. Щёголева Л.С. Соотношение гемато-иммунологических реакций при различных типах иммунного ответа у жителей Севера / Л С Щёголева. Л.К.Добродеева, И.Х. Дидманидзе др. // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма: Тез. докл. 2 Междунар. сими. - Бишкек, 1995 -С. 17.

5. Dobrodeeva L. Connection of the immune reaction / L. Dobrodeeva, L Shegoleva, K. Dobrodeev // Environmental Pollution (ICEP' 95) and Neuroimmuno Interactions and Environment (ICONE' 95): Thes International Conference. - St. Petersbuig, 1995. - PIO.

6 Щёголева Л С Корреляционная взаимосвязь в системе иммунитета / Л.С.Щёголева, С Л. Кашутин // Тез. докл. 1 конф. молодых ученых-физиологов и биохимиков России -СПб, 1995.-С 7.

7. Щёголева Л.С. Иммунологическая реактивность человека на Севере / Л С.Щёголева, С.Л. Кашутин // Тез. докл. 1 конф. молодых ученых-физиологов и биохимиков России - СПб., 1995. - С. 8

8 Щёголева Л С. Иммунологическая реактивность в условиях дискомфортного климата Севера / Л С Щёголева, Р В. Типисова, С.Л.Кашутин, Л К.Добродеева // Материалы 9 конф по медицинской географии. - СПб., 1995. - С. 92-93

9 Щёголева Л С. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: Автореферат дис .. канд. биол. наук / Л С.Щёголева - Архангельск, 1996 - 14 с

10 Добродеева Л.К. Внутрисистемные корреляционные зависимости иммунологических параметров жителей Архангельской области / Л.К.Добродеева. Л.С. Щёголева // Факторы малой интенсивности -экология Севера: Материалы науч.-практ конф. - Архангельск, 1996 -С.84-85.

11. Добродеева Л.К Влияние контрастной фотопериодики на содержание сывороточных иммуноглобулинов / Л К Добродеева ЕВ Типисова, Л.С.Щёголева // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях- Материалы XIII Рос. конф. - Челябинск, 1997 - С. 44.

12 Иммунопатология в Архангельской области / Л.К Добродеева, Е.М Дюжикова, Л.С Щёголева и др // тезисы 1 нац. конф РААКИ - М , 1997.-С. 30.

13. Характеристика иммунного статуса детей ненецкой национальности / Л.К.Добродеева, И.В Евсеева, Л.С Щёголева, Л.Л. Велиева // Ребенок и качество ею жизни: Тезисы науч-практ конф. - Архангельск, 1997 -С.44.

14. Особенности иммунного статуса детей ненецкой национальности / И.В.Рвсеева. Л.С. Щёголева, Л.Л Велиева // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях Материалы XIII Рос конф - Челябинск. 1997 - С 47.

15. Щёголева Л.С Дисбалансы иммунного статуса жителей Архангельской области / Л.С. Щёголева, Е.М Дюжикова, Н.Б. Московская, Л.К.Добродеева//Экология человека - Архангельск, 1997 -№1 -С. 45

16 Добродеева Л К Корреляционные взаимосвязи в системе иммунитета / Л К Добродеева. Л С Щёголева. Л И. Арасланова // Физиологические закономерности гормоначьных, метаболических, иммунологических изменений человека на Европейском Севере. - Сыктывкар, 1997. - С 140— 154. - (Тр. Коми науч. центра УрО РАН; № 152).

17. Иммунологическая реактивность человека на Севере / Л.П. Жилина, Е.В.Типисова, Е.М. Дюжикова, Н.Б. Московская, С.Л. Кашутин, Л.С Щёголева, Л. К. Добродеева // Физиологические закономерности гормональных, метаболических, имм\ноло!ических изменений человека на Европейском Севере. - Сыктывкар, 1997. - С. 117-139. - (Тр. Коми науч. центра УрО РАН; № 152).

18. Щёголева Л.С. Характеристика иммунитета часто и длительно болеющих детей / Л.С. Щёголева, Е.М Дюжикова, Л.К. Добродеева, Л.В.Поскотинова /' Экология чеювека. - Архажельск, 1998 - № 2. -С.57-59.

19. Щёголева Л.С. Воздействие экстремальных экологических и психоэмоциональных условий на иммунный статус человека / Л.С.Щёголева, Л.В. Поскотинова, Л К. Добродеева, ЕМ. Дюжикова // Экология человека. - Архангельск, 1998. -№ 4. - С. 20-21.

20 Поскотинова Л.В. Содержание фенотипов лимфоцитов в периферической крови в условиях хронического стресса / Л.В.Поскотинова, Л.С. Щёголева // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. II Нац. конгресса РААКИ - М , 1998 - С.407.

21. Щёголева Л.С. Состояние иммунной системы у детей при хейлитах / Л С.ёголева, Л.Н. Горбатова, Е М. Типисова, Л.П. Жилина // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармаколо1ии: Сб. тр П Нац конгресса РААКИ. - М, 1998. -С.528.

22. Иммунологическая реактивность лиц, проживающих в дискомфортной климатоэкологической зоне / F М. Дюжикова, Н.Б Московская, Л.С.Щёголева и др. // Тезисы XVII съезда физиологов России. - Ростов-н/Д., 1998.-С. 257.

23. Щёголева Л С Формирование вторичных иммунодефицитов на Севере / Л.С Щёголева, Л.К. Добродеева, Е М Дюжикова и др // Тезисы XVII съезда физиологов России. - Ростов-н/Д., 1998 С 264.

24. Щёголева Л.С Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере / Л.С. Щёголева, Ь.М. Дюжикова. Л К Добродеева /' Современные проблемы и развитие физической культуры и спорта: Сб. докл. Междунар. науч.-практ конф. - Архангельск, 1998.-С. 146-152.

25. Добродеева Л.К. Иммунологической районирование Архангельской области / Л.К. Добродеева, Л.С. Щёголева // X Ломоносовские чтения: Доклады и тезисы. - Архангельск, 1998 -С 158-159.

26. Щёголева Л.С. Регрессионный анализ в оценке состояния иммунной системы / Л.С. Щёголева, Л.К Добродеева, Е.М. Дюжикова, Л.В.Поскотинова // Клин. лаб. диагностика. - М ■ Медицина, 1999. - № 3.

' -С. 13-15.

27. Особенности формирования иммунной системы у детей на Севере / Л.К.Добродеева, С.Л. Кашутин. Е.М. Дюжикова, Л С. Щёголева //

Физиологические механизмы природных адаптаций: Тезисы докл. 3 Всерос. симп. с междунар. Иваново. 1999. - С. 43-44.

28. Возрастные особенности иммунологической реактивности у больных нейродермитом / С Л Кашутин, Л.С Щёголева, Е.М Дюжикова, Л.К.Добродеева // Экология образования актуальные проблемы Сб науч. ст - Архангельск, 1999. - С. 435-437.

29. Щёголева Л.С. Соотношение иммуно-гормональных реакций у человека в экстремальных условиях > Л С. Щёголева, Е В. Типисова, С.Л. Кашутин и др // Экология образования: актуальные проблемы Сб. науч. ст. -Архангельск, 1999. - С. 438-440

30. Щёголева Л С. РБТЛ в оценке функциональной активности лимфоцитов / Л.С. Щёголева, Е.М. Дюжикова, С Л Кашутин // Бюл. Сев науч. центра РАМН. - Архангельск, 1999. - № 1. - С. 23-24

31 Щёголева Л С Взаимосвязь функциональной активности лимфоцитов с уровнем РБТЛ / Л С Щёголева, Л К. Добродеева, Е М Дюжикова // Мед. иммунология - СПб, 1999 -Т 1,№3-4 -С. 94-95.

32. Щёголева Л.С. Корреляционный анализ иммунно-гормональных взаимосвязей у человека на Севере / Л.С. Щёголева, Л.К. Добродеева, Е.М.Дюжикова и др. // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докл. междунар конф. СПб., 1999. - С. 416.

33. Иммунологическая реактивность детей в условиях дискомфортного климата Севера / Л.К Добродеева, С.Л. Кашутин, Е.М. Дюжикова, Л С Щёголева // Медицинская география на пороге XXI века' Материалы X Всерос. междунар. конф - СПб , 1999 - С. 231-232.

34. Основы иммунологии: Учеб. пособие для студентов / Е.М. Дюжикова, Л.П.Лисишникова, Л.С. Щеголева, Л Л. Велиева. - Архангельск, 1999-84с

35. Щёголева Л С Корреляционные взаимосвязи в оценке формирования дисбалансов иммунной системы человека на Севере / Л.С. Щёголева, Е.М Дюжикова, Л.П Жилина и др // Основные направления формирования здоровья человека на Севере: Материалы Рос. науч. конф с междунар. участием. - Красноярск, 1999. - С. 380-382.

36 Щёголева Л.С Иммунологический статус у Детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / Л С. Щёголева, Е.М. Типисова, Л.К.Добродеева и др. // Рос гастроэнтеролог, журн. - М.:Медицина, 1999. -№4.-С. 9-11

37. Щёголева Л С Механизмы формирования вторичных иммунодефицигов у детей в условиях Севера / Л.С. Щёголева, Е.М Дюжикова, С.Л.Кашутин и др // Дети Севера, образование и здоровье' Материалы междунар. науч.-практ конф.-Архангельск, 1999.-е. 108-110.

38. Добродеева Л.К. Взаимосвязи в системе иммунитета / Л.К. Добродеева, Л.С Щёголева, Л.Е Сенькова // Мед иммуноложя - СПб., 2000. - Т 2, №2.-с. 127-129.

39 Щёголева Л С Корреляционный анализ в оценке иммунитета / Л С.Щёголева, Л.К. Добродеева, Г. М. Дюжикова // Организм и

окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях: Сб. науч ст. Рос. конф. с междунар. участием. -М., 2000.-С. 172-173.

40. Щёголева Л-С. Возможности регрессионного анализа в иммунодиагностике / Л С. Щёголева, Л К! Добродеева, Л В. ГТоскотинова // Поморье в Баренц-регионе, экология, образование, культура Сб. науч. ст. науч.-практ конф с междунар участием -Архангельск, 2000. - С.276.

41. Щёголева Л С. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток (ИКК) у человека на Севере / Л С. Щёюлева, Л.К Добродеева // Проблемы экологии Севера- Сб науч. ст. по материалам Всерос. конф. с междунар участием. - Архангельск, 2000. - С. 267

42. Научно-исследовательская работа Института физиологии природных адаптаций УрО РАН / А.В Ткачев, Л.К. Добродеева. Е.В. Типисова, Л.С.Щёголева // Barents Newsletter on Occupational Heals and Safety -Helsinki, Finland, 2000. - Vol 3,№l-2 - P. 5-10.

43. Поскошнова Л.В. Влияние комплекса факторов экстремальности (геоэкологического и экстремального) на иммуно-гормональные реакции у служащих специальных подразделений внутренних войск на Европейском Севере / Л.В. Поскотинова, Л С Щёголева, Л К Добродеева !' Проблемы экологии Севера- Сб науч. ст по материалам Всерос. конф. с междунар. участием. - Архангельск, 2000 - С. 169.

44. Щёголева Л.С Внутрисистемные корреляционные взаимосвязи иммунологических показателей у жителей Севера / Л С Щёголева, Л К.Добродеева И Функциональные взаимосвязи между эндокринной и иммунной системами у человека на Севере: Отчет о НИР (заключительный) - Госрегистр № 01960001226 - Архангельск, 2000 -С. 95-112.

45. Щёголева Л С. Бласттрансформирующая активность лимфоидных популяций у человека на Севере / Л.С. Щёголева, Е.М Дюжикова, Л.К.Добродеева // Тез докл междунар конф.. посвящ 75-летию со дня рождения А М. Уголева. - СПб., 2001 - С. 419^*20.

46. Щёголева Л.С. Иммунно-гормональный ответ у человека в экстремальных условиях / Л.С Щёголева, Л К Добродеева, Е.М.Дюжикова, Е.В. Типисова /' Материалы 18 съезда физиологов -Казань, 2001.-С. 601-602.

47 Щёголева Л.С. Функциональная активность лимфоцитов при хронических воспалительных процессах / Л С Щёголева, Л.К Добродеева, Е.М Дюжикова, С Л Кашутин // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 4-го Конгресса РААКИ. -М , 2001. - Т. 2 -С 125-126

48 Щёголева Л.С Соотношения содержания иммунокомпетентных клеток у детей на Севере / Л С Щёголева, ЕМ. Дюжикова, Л.К. Добродеева // Мед. иммунология.-СПб., 2001,-Т 3,№2.-С 300.

49 Щёголева Л.С. Клинико-иммунолог ические параллели патологии у детей / Л.К Добродеева, Л.С Щёголева, Л.П. Жилина и др. // Мед. иммунология. - Т 3, № 2. - СПб . 2001. - С. 195.

50. Совместное применение сорбента и антисептиков водорослевого происхождения при экссудативном диатезе / С.Л. Кашутин,

B.Ф.Афанасенков, Л.К. Добродеева, Л С. Щёголева // Мед. иммунология. -СПб., 2001. - Т. 3, № 2. - С. 320.

51. Сезонные колебания иммунной реактивности у больных нейродермитом на Севере / С.Л. Кашутин, Л.К. Добродеева, Е.М. Дюжикова, Л.С.Щёголева // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 4-го Конгресса РААКИ. - М., 2001. - Т. 2. - С. 496.

52. Заболеваемость и состояние иммунитета у человека на Севере / Л.К.Добродеева, Л.С. Щёголева. А В Шаптилей, Е.М. Дюжикова // Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере. Тез. докл. конф. - Сыктывкар, 2001 - С 23-24.

53. Кашутин С.Л. Иммунологическая реактивность человека при различной хронической патологии в Архангельской области / С.Л. Кашутин, Л С Щёголева, Л.П. Жилина /' Ломоносова достойные потомки: Материалы регион, науч.-практ. конф. молодых ученых, посвященной 290-летнему юбилею М.В Ломоносова. - Архангельск, 2001. - С 109111.

54. Щёголева Л.С. Особенности иммунологической реактивности у больных различными видами хронической патологии в Архангельской области / Л.С.Щёголева, Л.К Добродеева, Л.П. Жилина, А.В. Шаптилей // Материалы 1-й Конф. иммунологов Урала. - Екатеринбург, 2001. -

C.101-102.

55. Иммунологические аспекты взаимоотношений матери и плода / Е Б Корниенко, Л С. Щёголева, Л К Добродеева. О.В. Шошина // Материалы 1-й Конф иммунологов Урала - Екатеринбург 2001 -С 63.

56 Иммунологическая реактивность при оперативных вмешательствах на сосудах / Л.К. Добродеева, О А Миролюбова, Л.С. Щёголева, Е.М.Дюжикова // Материалы 1-й Конф. иммунологов Урала. -Екатеринбург, 2001. - С. 49-50.

57. Анализ результатов оздоровительной работы в лагере «Восход» за 19982000 гг. / Добродеева Л К, Кашутин С Л., Щёголева Л.С. и др. '/' Материалы 1-й Конф. иммунологов Урала. - Екатеринбург, 2001. -С.113-114.

58. Щёголева Л.С. Корреляционные иммунно-гормональные взаимосвязи у человека у человека на Севере / Л.С. Щёголева, Л.К Добродеева // Материалы 1-й Конф. иммунологов Урала. - Екатеринбург, 2001. -С. 100-101

59 Клинико-эпидемиологические особенности псориаза в Архангельске / С.Л.Кашутин, Л.С. Щёголева, Л.К. Добродеева, О.В. Шошина // Медико-

МС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С-Птрбууг ■ 08 Ш акт л т.» *

биологические проблемы здоровья человека на Севере: Материалы Междунар. науч. конф. - Сургут, 2002. - С. 126-130.

60. Щёголева JI.C. Резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза у человека в условиях Севера / л С. Щёголева, Л.К. Добродеева, Л.С.Типисова и др. // Экология северных территорий России Проблемы. Прогноз ситуации, пути развития и решения: Сб. науч. ст. Междунар. конф. - Архангельск, 2002. - С. 725-730.

61. Щёголева Л.С. Физиологические границы пределов колебаний уровней содержания фенотипов лимфоцитов у жителей Архангельской области / Л.С.Щёголева, Л.К. Добродеева // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири Сб. науч. ст. науч -практ. конф. -Красноярск, 2002. - С. 231-232

62. Щёголева Л.С. Иммунный ответ у человека на Севере при адаптации к экстремальным условиям / Л С. Щёголева, Л.К. Добродеева, Л.И.Арасланова // Актуальные проблемы адаптации к природным и экосоциальным условиям среды: Материалы симп. с междунар. участием. - Ульяновск, 2002. - С. 175-176.

63. Особенности нормативов иммунного статуса у жителей Севера / Л.К.Добродеева, Л.С. Щёголева, Е М. Дюжикова, Л.П. Жилина // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии Материалы 5-го Конгресса РААКИ. - М., 2002. -С.658.

64 Щёголева Л.С. Содержание и cooi ношение фенотипов лимфоцитов при пробе с синактеном / Л.С Щёголева, Л В Поскотинова, Л.В. Деменева, О.Н.Зиновьева // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии Материачы 5-го Конгресса РААКИ. - М., 2002 -С. 184.

65. Щёголева Л.С. Иммуно-гормональные реакции на пробу с дексаметазоном / Л.С. Щёголева, Е.В. Типисова, Е.М Дюжикова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Материалы 5-го Конгресса РААКИ. - М., 2002. -С. 317.

66. Щёголева Л.С. Корреляционные взаимосвязи в системе иммунитета группы взрослых людей, вакцинированных против гриппа / Л.С.Щеголева, Л П Жилина, Л.И. Арасланова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 5-го Конгресса РААКИ. - М„ 2002. - С. 392.

67 Корреляционные взаимосвязи эндокринных показателей и содержания CD16+ в динамике пробы с синактеном у жителей Европейского севера / Л.В Поскотинова, Л.С. Щёголева, Р.В. Кубасов, А В. Ткачев // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 5-го Конгресса РААКИ. - М., 2002. -С. 117.

68. Щёголева Л С Результаты исследования иммунного статуса у человека в условиях Севера / J1С Щёголева, Л К Добродеева // Иммунология. - М.: Медицина, 2003. - Т. 24, № 3. - С 177-180

69. Shchegoleva L.S Immune and hormonal reactions in test with Dexamethasone at the man in North / L.S. Shchegole\a. E V. Tipisova, L.K Dobrodeeva II Environment and human health: International ecologic forum. - SPb., 2003 -P.814-8I6.

70. Shchegoleva L.S Disbalance of immune status and connection of the immune reaction of the Archangelsk region citizens / L.S. Shchegoleva, L.K Dobrodeeva, Ye.M. Dyu7hikova, D.V. Nezgovorov // Environment and human health- International ecologic forum. - SPb , 2003. - P. 813-814.

71. Щёголева Л.С Иммунологическая реактивность лиц, проживающих в дискомфортных климатоэкологических условиях / Л.С. Щёголева, Л.П.Жилина, В М Кузнецова и др // Мед. иммунология. - СПб , 2003. -Т.5, № 3-4 . - С. 317.

72. Иммунологическая реактивность взрослых на вакцину "Гриппол" / Л П.Жилина, Л.С Щёголева, Л В. Сенькова и др II Аллергология и иммуноло! ия - М.- Медицина, 2003 - Т. 4, № 2. - С. 94.

73 Щёголева Л.С. Использование пробы с дексаметазоном в оценке резервных возможностей иммунной регутяции / Л С. Щёголева, Л.К Добродеева, Е В.Типисова // Человек и лекарство XI Рос нац. конгресс. - М., 2004. - С 159

74. Щёголева Л.С Иммунный ответ вакцинированных «Грипполом» женщин-северянок, жительниц г. Архангельска / Л.С. Щёголева, Л П.Жилина, В Ф.Фардзинова, Л.К Добродеева // Клин. лаб. диагностика - М.: Медицина, 2004. - № 3. - С. 43-46

75. Иммунологические эффекты сульфатированного полисахарида ламинарий при хронических воспалительных процессах / Д В Незговоров, К.Г.Добродеев. Л С. Щёголева, Л К Добродеева // Человек и лекарство. XI Рос нац. конгресс. - М., 2004 - С 270

76 Щёголева Л С Резервные возможности иммунной системы у человека на Севере в условиях антигенной нагрузки / Л С. Щёголева, Л.К. Добродеева // Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций Материалы конф. с междунар участием - СПб, 2004 -С. 121-122

77 Щёголева Л.С. Иммунодиагностическое и исследование резервных возможностей иммуно-гормональной регуляции у человека в экстремальных условиях Севера / Л С. Щёголева, Е В Типисова, Л К Добродеева // Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций: Материалы конф. с междунар. участием.-СПб., 2004 -С. 259-260.

78. Щёголева Л С. Компенсаторные иммунно-гормональные реакции у мужчин, постоянно проживающих на Севере / Е.В Типисова, Л.С.Щёголева, Л.К. Добродеева, A.B. Ткачев // Тезисы докладов

Объединенного иммунологического форума - Екатеринбург, 2004-С 360.

79. Щёголева Л.С. Иммунологическая реактивность детей, проживающих на Севере / Л.С Щёголева, Е Н Колыбина, А И Леванюк и др. // Тезисы докладов Объединенного иммунологического форума - Екатеринбург, 2004.-С. 263.

80 Щёголева Л.С Резервные возможности иммунной регуляции у северян / Л С. Щёголева, Л.К Добродеева // Рос. физиол журн. им. Сеченова. -СПб, 2004. -Т. 90, № 8. -С 126-127.

81 Shchegoleva L.S Hormonal regulation of immune response in the adaptation to North / E.V Tipisova, L S Shchegoleva, L.K Dobrodeeva, A V Tkachev // 12th International Congress of immunology and 4th Annual Conference of FOCIS. - Montreal, Quebec, Canada, 2004. - P. 183-185.

82. Щёголева Л.С. Влияние дискомфортных геоэкологических условий Европейского Севера на иммунологическую реактивность людей с различной хронической патологией / Л.С. Щёголева, Л.П. Жилина, Е.Б.Корниенко с соавт // Геодинамика и геологические изменения в окружающей среде северных регионов- Материалы Всерос конф с междунар. участием Архангельск, 2004 -Т. 2 - С. 392-396.

83. Щёголева Л С. Бласттрансформирующая активность лимфоидных популяций и апоптоз в регуляции резервных возможностей иммунного гомеостаза у человека на Севере / Л.С. Щёголева, Е.Б. Корниенко, Е В.Мокроусова, Л.К. Добродеева Ч Биологические аспекты экологии человека' Материалы Всерос конф с междунар участием - (Прил к журн "Экология человека"; № 4) - Архангельск, 2004 - Т. 2. -С 291-294.

84 Содержание общего количества IgE и его корреляционные связи с показателями клеточного и гуморального иммунитета у взрослых лиц с различными заболеваниями / Н Н Петреня, О.В. Шошина, Л.С. Щёголева с соавт. // Аллергология и иммунология - М ■ Медицина, 2004 - Т. 5, №1. - С. 49.

85. Состояние иммунной системы у детей, проживающих на Севере в зонах различной степени дискомфортности / Л.К. Добродеева, Е.М. Дюжикова, Л.С. Щёголева с соавт. // Иммунология. - М.: Медицина, 2004. - № 4. -С.238-242.

86 Состояние иммунной системы у лиц, проживающих на Севере в зонах различной степени экстремальности / Л.К. Добродеева, Е.В Тигшсова, Е.М.Дюжикова, Л.С. Щёголева с соавт. '7 Иммунология. - М. Медицина, 2004. - № 5. - С 299-301.

87 Иммунологическое обеспечение физиологического течения беременности / Е.Б. Корниенко, Л.С. Щёголева, Е.В. Мокроусова и др. // Биологические аспекты экологии человека. Материалы Всерос. конф. с междунар. участием - (Прил к журн "Экология человека"; № 4).-Архангельск, 2004. - Т. 2. - С. 248-252.

88.Иммунологическая характеристика женщин репродуктивного возраста, проживающих на Европейском Севере ' Е.Б. Корниенко, Л С. Щёголева,

Г.Т.Лютфалиева и др. // Мед. иммунолсния. - СПб., 2004. - Т. 6, № 3-5. -С.380-381.

89. Щёголева Л.С. Частота регистрации аномально высоких уровней аутоантител у больных и практически здоровых жителей Европейского Севера / Л.С. Щёголева, Г.Т. Лютфалиева, с соавт. // Мед. иммунология - СПб., 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 415-416.

90. Региональные особенности гематологических показателей и иммунного статуса взрослых лиц / Л.П. Жилина, Е.М. Дюжикова, Л С. Щёголева и др.//Рос. физиол. журн. им Сеченова. - СПб., 2004 - Т. 90, №8 -С.279.

91. Щёголева Л.С Лимфопролиферация и апоптоз в оценке резервных и компенсаторных возможностей иммунного гомеостаза у северян / Л.С.Щёголева, Е.Б. Корниенко, Л.К Добродеева // Вестник ПГУ.-Архангельск, 2005.-№1 (7).-С. 34-41.

92. Пределы физиологического колебания в периферичекой крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области / Л.К. Добродеева, Л.С. Щёголева с соавт. // Информационные материалы для врачей, под ред. Л.К.Добродеевой.-Архангельск: изд. центр СГМУ.-2005,-С. 25-28.

93 Щёголева Л.С Иммунологическая реактивность и апоптоз у пожилых женщин г.Архангельска / Л.С. Щёголева, Е.Б Корниенко, Л.К.Добродеева // Медицинская иммунология -С -Пб., 2005,- Т.7, №2-3, С.225.

94 Щёголева Л.С. Особенности иммунитета у женщин с угорозой выкидыша на Севере / Л.С. Щёюлева, Е Б. Корниенко, Т Ф Корниенко // М-лы республиканской конференции «Иммунология репродукции». Russian Journal of immunology Official journal of Russian of immunology.-Иваново, 2005.-V.9 -Suppl. 2,- P.165-166.

95. Щёголева Л.С., Корниенко Е.Ь., Добродеева Л.К. Физиологическая роль апоптоза в регуляции иммунного ответа / Л С. Щёголева, Е.Б. Корниенко, Л.К. Добродеева // Бюллетень сибирской медицины, Томск, 2005. - Т.4, прил. 1-С. 101-102.

Отпечатано с готового оригинала-макета Формат 60x84/16 Печать риэографил Усл. псч. л 2,1. Заказ 2714 Тираж 100 27 09 05

ГУЛ «Соломбальсхая типография» 163012, г Архангельск, ул Добролюбова, 1 Лицензия ИД № 05781 от 07 09 01

№18 055

РНБ Русский фонд

2006-4 13673

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Щёголева, Любовь Станиславовна

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная характеристика основных параметров и механизмов действия иммунной системы.

1.2. Иммунологическая реактивность у населения Архангельской области.

1.3. Резервные возможности организма.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕЗЕРВНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИММУННОЙ РЕГУЛЯЦИИ У ЖИТЕЛЕЙ ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА РФ.

3.1. Физиологические особенности резервных возможностей иммунной регуляции у детей Архангельской области.

3.2. Физиологические особенности резервных возможностей иммунной регуляции у взрослых.

ГЛАВА 4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕЗЕРВНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА У

СЕВЕРЯН ПРИ МАНИФЕСТНЫХ ФОРМАХ ИММУНОДЕФИЦИТА.

ГЛАВА 5. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕЗЕРВНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИММУННОЙ РЕГУЛЯЦИИ У ВЗРОСЛЫХ-СЕВЕРЯН В

УСЛОВИЯХ СТАНДАРТНОЙ АНТИГЕННОЙ НАГРУЗКИ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере"

Климатические условия жизни северян, неблагоприятная экологическая обстановка создают реальность формирования различных нарушений иммунной системы [1, 2, 95, 96, 60, 61, 62, 63, 67, 72].

-Чрезвычайно важно с физиологической точки зрения изучение изменений функционального состояния, степени активизации и напряженности иммунной системы именно у практически здоровых люден, родившихся и проживающих на Севере для оценки резервных возможностей организма. Иммунологический риск у северян с манифестными формами вторичных иммунодефицитов, а также у лиц, подверженных стандартной антигенной нагрузке, обусловлен снижением уровня системного реагирования и иммунной адаптации, а точнее, истощением спектра компенсаторно-приспособительных реакций иммунного гомеостаза. В подобных случаях достаточно самого незначительного дополнительного воздействия любой природы, чтобы развилось состояние декомпенсации, срыва адаптационных механизмов и развития болезни. Крайне значимым является и выделение еще на донозологической стадии начальных изменений иммунных реакций, при которых, как правило, реализуется вся дальнейшая программа функциональных расстройств [6, 216, 218].

На Севере выше уровень общей заболеваемости, хронической патологии, инвалидизации, ниже продолжительность жизни [19, 20, 21, 32, 8, 50, 51, 65, 66, 72, 82]. Состояние здоровья человека во многом определяется уровнем иммунологической реактивности. К настоящему времени уже окончательно сформировалось представление, что среди значительного числа жизнеобеспечивающих систем иммунная система выполняет защитную, цензорную, регуляторную, стимулирующую процессы регенерации функции [208, 209, 214, 215, 249, 250, 256, 280, 354, 356]. Не компенсируемые изменения в иммунной системе - количественные, качественные, нарушения баланса и взаимодействия - приводят к истощению резервных возможностей и развитию патологии. Иммунологическая реактивность жителей Европейского Севера отличается высокой степенью распространенности экологически зависимых вторичных иммунодефнцитов. Имеется достаточно оснований для суждения о формировании региональных особенностей иммунного статуса с широким распространением северного варианта иммунного дисбаланса [63, 79, 95, 96, 114, 138, 150, 151, 229].

Резервные возможности поддержания иммунного гомеостаза выявляются при патологии, дополнительной антигенной стимуляции в период адаптации к изменившимся условиям жизни, под воздействием факторов и средств [204], стимулирующих тот или иной механизм иммунной регуляции [14, 81, 149]. Сведения о сокращении резервных возможностей иммунного гомеостаза в условиях неблагоприятной климатоэкологической обстановки Европейского Севера, их уровне, характере, распространенности среди различных слоев населения являются основными для решения вопросов жизнеобеспечения на Севере.

Принципиального решения требуют вопросы обеспечения иммунофизиологического развития ребенка на Севере, что невозможно решить без обоснованной адекватной иммунокоррекции. А для этого нужно иметь объективные данные о сопряженности уровней резервных возможностей ребенка и недостаточности иммунной защиты. Конкретные данные о степени и характере сокращения резервов регуляции иммунного гомеостаза позволят определить грань между нормой и патологией, выделить степень риска дизадаптационных реакций, обосновать адекватные меры профилактики.

Па данный момент нет сведений о сокращении резервов регуляции иммунного гомеостаза у практически здоровых взрослых и детей.

Необходимость такого исследования определяется значимостью ответа на вопрос о механизмах сокращения резервов регуляции иммунного гомеостаза и физиологических компенсаторно-приспособительных реакций на Севере. Процесс исследования иммунологической реактивности населения в экстремальных северных условиях требует тонкого и детального изучения функциональной активности иммунной системы на уровне фенотипирования клеток и их цитокииов.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности иммунного гомеостаза у детей и взрослых, проживающих на Севере; изучить частоту регистрации и варианты экологически зависимых вторичных иммунодефицитов.

3. Установить причины низкого уровня гуморального иммунного ответа на стандартную антигенную нагрузку.

4. Определить уровни резервных возможностей стимуляции фагоцитарной защиты.

5. Выявить особенности резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза у детей и взрослых.

Положения, выносимые на защиту:

1. У человека в экстремальных климатогеографических условиях Севера регистрируется напряжение иммунной системы с высокой частотой регистрации дефицита CD5; CD3+, TgA на фоне лимфопролиферашш, повышенных концентраций провоспалительных нитокинов и циркулирующих иммунных комплексов; напряжение иммунных механизмов у детей и взрослых обусловлено фоновой активизацией CD25 , HLA-Dk , CD71 и естественных киллеров.

3. Сокращение резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза у детей и взрослых касается фагоцитарной активности, лимфопролиферации и антителообразования, в меньшей степени реакции дифференцировки иммунокомпетептных клеток.

4. Сокращение резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза прямо взаимосвязано со степенью выраженности фоновой активности лимфопролиферации, клеточно-опосредованной цитотоксичности, аутосенсибилизации, находится в обратной зависимости от активности апоптоза иммунокомпетентных клеток и усугубляется с возрастом.

Концепция. Неблагоприятная климатоэкологическая ситуация Европейского Севера РФ обусловливает повышенный уровень фоновой активизации иммунной системы с формированием сокращения резерва иммунологической реактивности и последующим развитием недостаточности иммунных механизмов.

Научная новизна исследования. Впервые выявлены механизмы сокращения резервных возможностей иммунной регуляции у лиц, родившихся и проживающих на Севере, в том числе: снижение активности фагоцитарной защиты, уровня антителообразовання, снижение экспрессии рецепторов в процессе дифференцировки иммунокомпетентных клеток, поликлональная лимфопролиферация, а также расширение пределов содержания иммунологических показателей.

Впервые показано, что продолжительная лимфопролиферация и сокращение резервных возможностей иммунных механизмов у северян реально взаимосвязаны с аутосеисибилизацией, реагнновым повреждением, цитотоксичностыо иммунных комплексов.

Впервые выявлены уровни сокращения резервов фагоцитарной защиты, лимфопролиферативных процессов, дифференцировки иммунокомпетентных клеток и реактивности со стороны содержания провоспалительиых цитокинов у практически здоровых взрослых, детей и лиц с манифестными формами иммунодефицитов.

Впервые установлено, что в условиях высокой фоновой лимфопролиферации и снижения концентрации зрелых функционально активных дифференцированных клеток гуморальный иммунный ответ отличается низким уровнем 4-кратной сероконверсии, коротким периодом антителообразования, высокой степенью поликлональной стимуляции лимфоцитов и значительной частотой регистрации повышенных уровней аутоантител.

Предложены варианты опенки адаптировапности иммунной системы путем определения фонового уровня лимфопролиферации; выявления сокращения резерва иммунной системы путем количественного определения содержания в крови лимфоцитов с рецепторами к CD5", CD3+ и разницы в содержании указанных клеток: сокращение уровня содержания данного показателя коррелирует с сокращением резервных возможностей иммунного гомеостаза.

Практическая значимость исследования п внедрения. Полученные в работе данные о сокращении резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза северян крайне необходимы в связи с формированием

Северного законодательства и районированием северных территорий, научным обоснованием системы льгот и компенсаций.

Установление пределов колебания значений иммунологических параметров у северян необходимо и используется для объективной оценки иммунного статуса практически здоровых людей и при патологии. Это позволяет рекомендовать региональным органам здравоохранения указанные показатели включить в индивидуальный «паспорт здоровья» и использовать в интегральной оценке функционального состояния организма. Информационные материалы «Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области» под редакцией дмн, проф. Л.К. Добродеевой внедрены в практическое здравоохранение МУ 1-й городской клинической больницы (акт внедрения от 05.05.05); в программу лекций и семинарских занятий для студентов, аспирантов, интернов и клннординаторов кафедры акунгерства и гинекологии; кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии в разделе «Экологическая иммунология» Северного государственного медицинского университета (акт внедрения от 03.05.05); в программу лекций и семинарских занятий кафедры биологии и экологии человека Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова в разделе «Экология человека» (акт внедрения от 20.05.05).

В работе обоснованы основные критерии риска сокращения резервной регуляции иммунного гомеостаза. В прикладном значении полученные результаты являются научно-теоретической основой для разработки программ иммунокоррекции экологически зависимых иммунодефииитов на Севере. Получена информация, дополняющая представления о функциональных особенностях клеточного и гуморального звена иммунной системы, характере взаимодействия иммунологических параметров внутри данной системы. Эти сведения в определенной мере расширяют теоретическую базу научных исследований процессов, характеризующих функциональную активность иммунной системы детей и взрослых в зависимости от пола и возраста.

Полученные в работе сведения позволяют обосновать основные направления в иммунокоррекции у северян, основанные на выделении групп риска по лимфопролиферативному признаку, повышенным уровням циркулирующих иммунных комплексов, реагинов и аутоантител. Наличие совокупности признаков лимфопролиферации (повышенная концентрация CDL0+, CD 71+, JgG, HLA-DR/) является критерием риска для срыва иммунных механизмов и развития иммунопатологии.

Материалы диссертации используются при разработке критериев адаптированное™, как региональные варианты нормы с учетом возраста и пола. Материалы исследования включены в лекционные программы по проблемам экологической иммунологии человека па Севере на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Северного государственного медицинского университета (учебное пособие для студентов под редакцией дмн. проф. Т.А.Бажуковой «Основы иммунологии», 1999).

Основные научные положения диссертационного исследования «Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере» внедрены в рабочую программу курса лекций и практических занятий по дисциплине «Иммунология» Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова (специальность 011600-биология; приказ №5229/07 от 9.12.04); а также в разделе «Экологическая иммунология», «Экология человека» кафедры биологии и экологии человека ПГУ (акт внедрения от 20.05.05). Материалы диссертации могут быть использованы для решения медико-биологических проблем в работе руководителей отделов охраны окружающей среды.

Выявленные в работе особенности формирования иммунной системы у людей на Севере вносят свои коррективы в использование в регионе иммунодепрессантов, иммуномодуляторов и антигенов с необходимостью сокращения кратности стандартных антигенных нагрузок. Сокращение резервов иммунной системы на Севере обусловливает необходимость систематической иммунокоррекции, характер которой определяется возрастом, продолжительностью жизни на Севере и сезоном года: в период ч биологических сумерек рекомендуется проводить иммунокоррекцию с использованием сорбентов, антиоксидантов и иммуномодуляторов, стимулирующих фагоцитоз.

Выявленная в работе высокая степень активации системы иммунитета у детей и торможения формирования иммунологической реактивности требуют чрезвычайной осторожности в использовании цитостатиков и иммунодепрессантов.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с комплексным планом НИР Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (регистрационный №01.2.00101811). Все иммунологические исследования проведены на базе Отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН. Исследование было осуществлено при финансовой поддержке грантов Администрации Архангельской области №06-19/33, 2001; РГНФ № 02-06-00479а/С, 2002; т РФФИ №03-04-96180, 2003; РГНФ №04-06-48602а/С, 2004-2005.

Апробацпп работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены ita научных семинарах Института Физиологии природных адаптаций УрО РАН (1994-2005гг.). Региональная научно-практическая конференция «Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека», СПб, 1995; 2-й международный симпозиум «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду * организма», Чолпои-Ата, 1995; 9 конференция по медицинской географин с международным участием, СПб, 1995; Environmental Pollution Jcone-95 international conference neiroimmune interactions and eenvironment, SPb, 1995; съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 1995; I конференция молодых ученых-физиологов и биохимиков России, СПб, 1995. Науч.-практич. конференция «Факторы малой интенсивности - экология Севера», Архангельск, 1996. Конференция «Ребенок и качество его жизни», Архангельск, 1997. ХГГГ-я Российская конференция «Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях», Челябинск, 1997. ХГГ-й Всероссийский съезд физиологов, Ростов-на-До ну, 1998. [-VI Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Москва, 1998-2005. Х-я Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы и развитие физической культуры и спорта», Архангельск, 1998. Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы экологии образования», Архангельск, 1999. Х-я Всероссийская конференция по медицинской географии с международным участием, СПб, 1999. 3-й Всероссийский симпозиум (с международным участием) «Физиологические механизмы природных адаптации», Иваново, 1999. 3-я Научная конференция с международным участием «Дни иммунологии в Санкт- Петербурге», 19992004. Международная конференция «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященная 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова, СПб, 1999. Международная научно-практическая конференция: «Дети Севера: образование и здоровье», Архангельск, 1999. Российская научная конференция с международным участием «Основные направления формирования здоровья человека на Севере», Красноярск, 1999. Российской конференция с международным участием «Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях», Москва, 2000. Научно-практическая конференция с международным участием «Поморье в Баренц-регионе: экология, образование, культура», Архангельск, 2000. Всероссийская конференция с международным участием «Проблемы экологии Севера», Архангельск, 2000.

Международная конференция, посвященная 75-летию со дня рождения А.М.Уголева, СПб, 2001. 18-й съезд физиологического общества им. И.П.Павлова, Казань, 2001. 1-я конференция иммунологов Урала в Екатеринбурге, 2001. «ГКонференция иммунологов Урала», Екатеринбург, 2001. «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека щ на севере», Сургут, 2002. «Экология северных территорий России. Проблемы, прогноз ситуации, пути развития, решения», Архангельск, 2002. «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири», Красноярск, 2002. Симпозиум с международным участием «Актуальные проблемы адаптации к природным и экосоциальным условиям среды», Ульяновск, 2002. International ecologic forum, Environment and human health, Saint Petersburg, Russia, 2003. Х-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2003. ХГ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2004. Конференция с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекции», СПб, 2004. Объединенный иммунологический форум, Екатеринбург, 2004. ХГХ съезд физиологического общества им. И.П. Павлова, СПб, 2004. Семинар с международным участием «Изменение климата и здоровье населения России в 21 веке», Москва, 2004. 12th International Congress of immunology and 4th Annual Conference of FOOS, Canada. Montreal, Quebec, 2004. Всероссийская конференция с международным участием «Геодинамика и геологические изменения в окружающей среде северных регионов», Архангельск, 2004. Всероссийская конференция с международным участием «Биологические аспекты экологии человека», Архангельск, 2004. III-IV конференции «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении», Москва, 2004-2005. На заседании Архангельского отделения физиологического общества им.

И.П.Павлова, 2005.

По материалам исследования опубликовано 95 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 21 таблицу и 20 рисунков. Библиография состоит из 250 отечественных и 108 зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Щёголева, Любовь Станиславовна

ВЫВОДЫ

2. На фоне высокого уровня спонтанной бласттрансформации лимфоцитов у северян (у детей 19,85%; у взрослых 64,98%>) распространено снижение резервных возможностей лимфопролиферации. Сокращение резервных возможностей иммунной регуляции у взрослых преимуществеЕпю касается реакций активизации пролиферации Т-лимфоцитов (56,8%), снижения процессов дифференцировки Т-клеток (29,99%), в меньшей степени - В-клеточного звена (28,87%>).

3. У лиц, родившихся и проживающих на Севере регистрируется сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитарной защиты (в 7,15% случаев у детей и в 42,49% случаев у взрослых), взаимосвязанное с дефицитом IgA (г=0,76; р<0,005) и аутосенсибилизацией (г=0,77; р<0,005).

4. Снижение резервных возможностей стимуляции процессов активизации (CD25+, CD71+, HLA-DR+) и дифференцировки (CD3+, CD4+, CD8+) иммунокомпетентных клеток сопряжено (г=0,59-0,83) с дефицитом естественных киллеров (CD16+) и низким уровнем ответа со стороны провоспалительных цитокинов ( ФНО-а).

5. Гуморальный иммуЕЕНый ответ отличается низким уровнем 4х-кратной сероконверсии (у 31,71% лиц), коротгшм периодом антителообразования (у 38,21%), значительной степеньго полшиюЕЕальной стимуляции лимфоцитов (48,82%) и высокой частотой регистрации повышенных уровней аутоантител (у 97,87%) людей).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Критерием напряженности функционирования иммунной системы человека на Севере является наличие высокого уровня фоновой лимфопролиферации: увеличение содержания в периферической крови клеток с рецепторами к CD10+; CD71+ более 0,30±0,05Т09 кл/л и увеличение уровня спонтанной бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) более 15,01%.

Сокращение резерва Т-клеточного звена выявляется по низкому (<1,0x109 кл/л) содержанию в периферической крови лимфоцитов с рецепторами к CD5+, CD3+ .

Высокая степень активизации системы иммунитета у детей, родившихся и проживающих на Севере, торможение иммунологической реактивности в зимний период требуют разработки адаптивных схем и доз в использовании цитостатиков и стандартных антигенных нагрузок (вакцинации).

Иммунокоррекцию рекомендуется проводить в период биологических сумерек с учетом возраста и продолжительности проживания на Севере с целью сохранения резервов иммунологической реактивности.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Щёголева, Любовь Станиславовна, Архангельск

1. Авцын А.П. Введение в географическую патологию / А.П. Авцын. М.: Медицина, 1972.-328 с. « 2. Авцын А.П. Руководство по пульмонологии детского возраста /

2. A.П.Авцын, А.П. Милованов, М.И. Анохин. М.: Медицина, 1978. - 524 с.

3. Агаджанян Н.А. Адаптация и резервы организма / Н.А. Агаджанян. -М.: Физкультура и спорт, 1983. 155 с.

4. Агаджанян Н.А. Адаптация человека к условиям Крайнего Севера: эколого-физиологические механизмы / Н.А. Агаджанян, Н.Ф. Жвавый,

5. B.Н.Ананьев. М.: КРУК, 1998. - 240 с.р 5. Адо А.Д. Вопросы аллергии в проблеме акклиматизации на Севере /

6. А.Д. Адо // Научно-технический прогресс и приполярная медицина: Тез. докл. IV Междунар. симп. Новосибирск, 1978. - Т. I. - С. 56.

7. Адо А.Д. Вопросы общей нозологии / А.Д. Адо. М.: Медицина, 1985.- 240 с.

8. Актуальные проблемы адаптации к природным и экосоциальным условиям среды: Материалы симп. с междунар. участием. Ульяновск, 2002.- 190 с.

9. Алейников В.Ф. Эпидемиология и течение хронических неспецифических заболеваний легких в контрастных климатических зонах СССР / В.Ф. Алейников, А.Н. Кокосов. М.: Медицина, 1982. - 165 с.

10. Алексеев Н.А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов / Н.А. Алексеев. СПб.: Фолиант, 2002.-416 с.

11. Алексеева Т.Н. Адаптивные процессы в популяциях человека /

12. Т.И.Алексеева. М.: Изд-во МГУ, 1986.-215 с.

13. И. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения/ В.Н. Анисимов. СПб.: Наука. 2003.- 468 с.

14. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К.Анохин. М.: Наука, 1972. - 372 с.

15. Арнольди И. А. Акклиматизация человека на севере и юге / И.А.Арнольди. М.: Медгиз, 1962. - 72 с.

16. Арушенян Э. Б. Психоэмоциональное состояние и иммунная система / Э. Б. Арушенян., Э. В. Бейер, А. С. Куркина // Проблемы психофизиологии: Межвузовский сборник научных трудов / Ставроп. Гос. Ун-т. М., 2003. — с 151-166.

17. Бактон К. А. Методы анализа хромосомных аберраций у человека / К.А. Бактон. Г. С. Эванс . Женева, 1975. - 79 с.

18. Баевский P.M. Концепция физиологической нормы и критерии здоровья / P.M. Баевский // Рос. физиол. жури. им. И.М. СечеЕГова. 2003. -Т. 89, №4.-С. 473-487.

19. Баевский P.M. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / P.M. Баевский, А.П. Берсенева. М.: Медицина, 1997. -236 с.

20. Баранов В.М. АдаптацЕюнные возможности оргаЕЕЕЕЗма как показатель здоровья / В.М. БараЕЮв, P.M. Баевский // Экология человеЕ<а. Архаигельск.-2004. -Прилож №4.-С.28-32.

21. Банникова Р.В. Ожидаемая продолжительность жеезнее и здоровье популяций в северной агломерации / Р.В. Банникова, А.Л. СанниЕсов // Экология СеверЕЮЙ Двины.-Архангельск, 1999.-С. 191 198.

22. Банникова Р.В. Динамика заболеваемости населения в регионе северной ьслиматогеографЕЕчесьсой и э коло гичес кой эЕ<стремальности / Р.В.Банникова // Экология человеЕса. Архангельск, 1994. - № I. - С. 138142.

23. БаЕЕНикова Р.В. Изменения в хараЕстере патологии, выявленной у народностей Севера / Р.В. Банникова, М.В. Дубченко // Социальноэкологические проблемы Европейского Севера. Архангельск, 1991. - С. 226-233.

24. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза /

25. A.Ю.Барышников, Ю.В. Шишкин. М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

26. Бастрон А.С. Регионарные особенности состояния иммунной системы населения южного Урала / А.С. Бастрон // Иммунология Урала: Тезисы докл. I конф. иммунологов Урала. Екатеринбург, 2001. - С. 33.

27. Бережная Н.М. ЛАК—феномен (фенотип клеток, механизм действия и условия его реализации) / Н.М. Бережная, Е.В. Ковальчук // Иммунология. — 1995. -№ 12.-С. 12-16.

28. Бережная Н.М. Система иитерлейкинов и рак / Н.М. Бережная,

29. B.Ф.Чехун. Киев: ДИА, 2000. - 224 с.

30. Биологические аспекты экологии человека: Материалы Всерос. конф. с междунар. участием: В 2 т. Архангельск, 2004. — (Прил. к жури. "Экология человека"; № 4).

31. Бичкаева Ф.А. Обмен фосфолииидов и эстерификация холестерина у жителей Европейского Севера: Автореф. дне. . канд. биол. наук / Ф.А.Бичкаева- Архангельск, 1994. 22 с.

32. Бойко Е.Р. Характеристика липидного обмена у постоянных жителей Севера / Е.Р. Бойко, А.В. Ткачев // Физиология человека. 1994. - Т.20. -№2.- С. 135.

33. Бобров Н.И. Физиолого-гигиенические аспекты акклиматизации человека на Севере / Н.И. Бобров, О.П. Ломов, В.П. Тихомиров. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1979. - 184 с.

34. Болотников И.А. Участие интерлейкина-2 в дифференцировке Т— клеток и развитии неспецифической цитотоксичности / И.А. Болотников, А.Г. Анисимов // Иммунология. 1994. - № 4. - С. 17-21.

35. Бородин Ю.И. Некоторые показатели заболеваемости и метаболизма у жителей Севера и Новосибирска / Ю.И. Бородин, Ю.И. Никитин, Г.Ф.Белов //

36. Научно-технический прогресс и приполярная медицина: Тез. докл. IV Междунар. симп. Новосибирск, 1978. - Т. I. — С. 264.

37. Бычихин Н.П. Здоровье, адаптация и краевая патология человека на Европейском Севере / Н.П. Бычихин // Научно-технический прогресс и приполярная медицина. Новосибирск, 1978. - Т. I. - С. 27-28.

38. Вакцина Гриппол: создание, производство, применение / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.В Некрасова и др. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 5-го Конгресса РААКИ. — М., 2002.-С. 134-181.

39. Василевский Н.Н. Психофизиологические аспекты адаптации человека в Антарктиде / Н.Н. Василевский, С.И. Сороко, М.М. Богословский. JT.: Медицина, 1978.-208 с.

40. Васильев Н.В. О путях изучения иммунологической реактивности организма в условиях Севера / Н.В. Васильев // Клинико-медицинские проблемы и вопросы мед. географии Сибири. Томск, 1974. - Т. 1. -С.34-37.

41. Васильева Е.В. Изменения фенотипа лимфоцитов больных с ревматоидным артритом в присутствии базисных лечебных препаратов / Е.В.Васильева, И.В. Сенчило // Иммунология. 1994. -№ 1 - С. 48-50.

42. Владимирский Б.М. Некоторые подходы к количественной оценке физиологической компоненты нормы в валеологических исследованиях / Б.М. Владимирский // Валеология. Ростов- на-Дону. 1996. - №3, 4. - С.47-55.

43. Влияние атмосферных загрязнений на клинико-иммунологические показатели / А.Х. Аленова, И.И. Буравлева, С.И. Болгова, Г.Г. Деревянко // Здравоохранение Казахстана. 1992. -№ 8. - С. 718-719.

44. Войтенко В.П. Старение: гомеостаз и гомеоклаз / В.П. Войтенко // Надежность и гомеостаз биологических систем. — Киев: Наукова думка, 1987. -С. 9-19.

45. Вязьмин A.M. Развитие здравоохранения Европейского Севера России в экстремальных социально-экологических условиях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.M. Вязьмин. Архангельск, 1996. — 25 с.

46. Гаркави J1.X. Адаптационные реакции и резистентность организма / J1.X. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.И. Уколова. Ростов-н/Д.: Изд-во Рост, ун-та, 1977.-223 с.

47. Гаркави Л.Х. Антистрессорные реакции и активационная терапия / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина с соавт. Екатеринбург. Изд.-во: Филантроп, 2003. -336 с.

48. Гельфгат Е.Л. Состояние системы иммунитета у коренного и пришлого населения Северо-Востока СССР: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Л.Гельфгат. — Новосибирск, 1982. 20 с.

49. Головань Л.О. Некоторые показатели гуморального иммунитета при хроническом бронхите у работников ЛДК г. Архангельска / Л.О. Головань, С.С. Зинченко. Бюллет. Сев. Гос. мед. ун.-та, 2001.- №2.-С.16-18.

50. Горбачев А.Л. Гиперплазия щитовидной железы как отражение адаптивных и дизадаптивных перестроек тиреоидной системы / А.Л.Горбачев // Наука на Северо-Востоке России. Магадан, 1999. - С. 187-195.

51. Григорьев А.И. Здоровье и космос. Концепция здоровья и проблема нормы в космической медицине / А.И. Григорьев, P.M. Баевский. М.: Слово, 2001.-96 с.

52. Губкина З.Д. Изменение сезонных и суточных колебаний некоторых факторов иеспецифического иммунитета у жителей Архангельска /

53. З.Д.Губкина// Медико-биологические проблемы акклиматизации человека на Европейском Севере. Архангельск, 1976. - С. 66.

54. Гулькина Н.С. Формирование стратегии управления охраной окружающей среды и здоровья населения в районах, подверженных воздействию ракетно-космической деятельности / Н.С. Гулькина, С.Л.Совершаева // Экология человека. 2004. - № I. — С. 47-52.

55. Гун Г.Е. Медико-экологические проблемы экстремальной среды обитания человека на Кольском полуострове: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г.Е. Гун. -Архангельск, 1996. 27 с.

56. Данилова Р.И. Стратегия адаптивных реакций женского организма в экстремальных условиях жизнедеятельности: Дис. . д-ра биол. наук / Р.И.Данилова. Архангельск, 1996. - 387 с.

57. Данишевский P.M. Патология человека и профилактика заболеваний на Севере / P.M. Данишевский. М.: Медицина, 1968. -412 с.

58. Детские инфекционные болезни (принципы лечения, неотложная терапия при инфекционных заболеваниях у детей) /Л.В. Титова, Л.К.Анисимова, Л.А. Акимова и др. Архангельск, 2001. - 56 с.

59. Джабаров Р.Д. Использование иммунологических методов в выявлении лиц, контактирующих с пестицидами / Р.Д. Джабаров // Методология,организация и итоги массовых обследований: Тез. докл. Всесоюз. конф. — Ангарск, 1987.-С. 92-93.

60. Диетотерапия при сочетании нарушений пуринового и липидного метаболизма в педиатрической практике / С.И. Малявская, Т.А. Торопыгина, В.А. Терновская, В.Е. Триль // Вопр. питания. 2003. —№ 5. - С. 13-17.

61. Добродеева J1.K. Аутоантитела и иммунологическая реактивность у жителей Европейского Севера / Л.К. Добродеева, Г.А. Суслонова // Библиогр. указ. ВИНИТИ. 1984.-№ 167.-С. 17.

62. Добродеева Л.К. Взаимосвязи в системе иммунитета / Л.К. Добродеева, JI.C. Щеголева, Л.Е Сенькова // Мед. иммунология. — 2000. Т. 2, № 2. - С. 127-129.

63. Добродеева Л.К. Влияние природных факторов Севера на эндокринную и иммунную системы организма / Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Материалы 18 съезда физиологов. Казань, 2001. - С. 509-510.

64. Добродеева Л.К. Влияние среды обитания на иммунологическую реактивность, медико-демографические показатели и заболеваемость населения Архангельской области / Л.К. Добродеева, Л.Г1. Жилина. -Архангельск, 2003. 250 с.

65. Добродеева Л.К. Грипп и ОРЗ, иммунологическая реактивьюсть коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.К. Добродеева. Архангельск, 1989. -26с.

66. Добродеева JT.FC Иммунологическая реактивность человека Era Севере в норме и патологии / Л.К. Добродеева, О.Н. Поповцева, В.М. Кузнецова // Региональные проблемы здоровья и воспроизводства населения в условиях Европейского Севера. Л., 1982. - С. 27-31.

67. Добродеева Л.К. Иммунологическая реактивность человека на Севере: Информ. материалы / Л.К. Добродеева, Г.А. Суслонова. Архангельск, 1988. -20 с.

68. Добродеева Л.К. Иммунологическое районирование / Л.К. Добродеева. -Сыктывкар: Коми науч. центр УрО РАН, 2001. 111 с.

69. Добродеева Л.К. Профилактика хронической патологии на основе иммуномодуляции / Л.К. Добродеева, В.М. Кузнецова // Материалы науч.-практ. конф. по проблемам оздоровления населения в санаториях-профилакториях и санаториях. Архангельск, 1991- С. 17-19.

70. Добродеева Л.К. Реактивность человека на Севере / Л.К. Добродеева, Г.А. Суслонова, В.М. Коннов // Медико-санитарное обеспечение населения Крайнего Севера. Красноярск, 1982. - С. 56-63.

71. Добродеева Л.К. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / Л.К. Добродеева. Сыктывкар, 1995. - 22 с. - (Науч. докл. / Коми науч. центр УрО РАН; Вып. 336).

72. Архангельской области» под ред. JI.K. Добродеевой.- Архангельск: изд. центр СГМУ.-2005,-С. 25-28.

73. Добродеева JI.K. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области // JI.K. Добродеева,, Л.П. Жилина. -Екатеринбург: УрО РАН, 2004. 230 с.

74. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1998. - 208 с.

75. Долгих В.Т. Патофизиология обмена веществ / В.Т. Долгих. М.: Мед. кн.; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 152 с.

76. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В.Бухарин. -Екатеринбург: УрО РАН, 2001. 713 с.

77. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы / З.В.Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.Д. Черноусов // Иммунология. — 1995.-№2.-С. 4-5.

78. Дюжикова Е.М. Физиологические особенности иммунологической регуляции человека на Севере: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.М.Дюжикова. -Архангельск, 1994. 22 с.

79. Евсеева И.В. Геномный полиморфизм и особенности иммунного статуса коренных народов Европейского Севера России: Автореф. дис. . д— ра мед. наук / И.В. Евсеева. М., 2001. -42 с.

80. Ехнева Г.Л. Состояние иммунореактивности у больных с воспалительными заболеваниями / Г.Л. Ехнева // Механизмы адаптации и компенсации физиологических функций в экстремальных условиях. М., 1975.-С. 182-184.

81. Жеваго Н. А. Модуляция пролиферации лимфоцитов периферической крови после облучения добровольцев полихроматическим видимым и инфракрасным светом / И. А. Жеваго, К. А. Самойлова // Цитология. М., 2004. - 46, №6. - с. 567-577.

82. Жилина Л.П. Влияние вакцинопрофилактики на эпидемический процесс кори и паротита в условиях Европейского Севера: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.П. Жилина М., 1991. - 24 с.

83. Зарецкая Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA DR: теория, клиника, практика) / Ю.М. Зарецкая, В.Ю. Абрамов. М.: Медицина, 1986. - 174 с.

84. Захарова Л.А. Использование иммунологических методов исследования в терапии / Л.А. Захарова, A.M. Василенко // Современные проблемы диагностики и терапии заболеваний внутренних органов. — Новосибирск, 1984.-С. 5-9.

85. Здоровье населения Европейского Севера России на рубеже XXI века / Авт.-сост. Л.А. Соколова; Под ред. Р.В. Банниковой и др. Архангельск: Издат. центр СГМУ. 2002. - 580 с.

86. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс / Ю.И. Зимин. М.: ВИНИТИ, 1979. -79 с. — (Итоги науки и техники. Сер. Иммунология; Т. 8).

87. Изучение активности лимфоцитов при вирусных инфекциях / В.А.Мищенко, А.С. Толокнов, Е.В Новожилова и др. // Иммунология. 1994. -№ 6. - С. 33-35.

88. Иммунологическая реактивность человека на Севере: Сб. науч. тр. / Под ред. Л.К. Добродеевой. Архангельск, 1993. - 128 с.

89. Иммунореактивность жителей Западной Сибири / В.В. Пастухов, Т.Ф.Соколова, Ю.В. Редькин, Д.Н. Тарасевич. Омск: Изд-во мед. ин-та, 1992.-90 с.

90. Иммунореабилитация, гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей / И.И Балаболкин, В.В. Ботвиньева, В.Н. и др. М.: Медицина, 2000. - 239 с.

91. Иммунный ответ вакцинированных «Грипполом» женщин-северянок, жительниц г. Архангельска / JT.C. Щёголева, Л.П. Жилина, В.Ф. Фардзинова, Л.К. Добродеева // Клин. лаб. диагностика. 2004. - № 3. - С. 43-46.

92. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В.Лебедева. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - 260 с.

93. Ишекова Н.И. Особенности центральной гемодинамики женщин с различной массой тела, проживающих на Европейском Севере / Н.И. Ишекова, П. И. Сидоров, А.Г. Соловьев // Физиология человека. 2004. - Т. 30. -№4. - с.93-97.

94. Казначеев В.П. Проблема адаптации человека / В.П. Казначеев, В.М.Стригин. — Новосибирск, 1978. 56 с.

95. Казначеев В.Г1. Современные аспекты адаптации / В.Г1. Казначеев. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1980.- 191 с.

96. Калугина В.И. Гемопоэз и регенерация крови в условиях жаркого климата / В.И. Калугина. — Ташкент, 1968. 86 с.

97. Кандрор И.С. Очерки по физиологии и гигиене человека на Крайнем Севере / И.С. Кандрор. М.: Медицина, 1968. - 280 с.

98. Келлер А.А. Руководство по медицинской географии / А.А. Келлер, О.П. Щепин, А.В. Чаклин. СПб: Гиппократ, 1993. - 352 с.

99. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, И.М.Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998.- 156 с.

100. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев СПб: Гиппократ, 1992. - 256 с.

101. Кэттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы / В.М. Кэттайл, Р.А. Арки. СПб.: Невский Диалект; М.: БИНОМ, 2001. - 336 с.

102. Клаус Дж. Лимфоциты: Методы /Дж. Клаус. М.: Мир, 1990. - 392 с.

103. Клемпарская Н.Н. Нормальные аутоантитела как радиозащитные факторы / Н.Н. Клемпарская, Г.А. Шальнова. М., 1978. - 135 с.

104. Клетки крови — современные технологии их анализа / Г.И. Козинец, В.М. Погорелов, Д.А. Шмаров и др. М.: Триада-фарм, 2002. - 200 с.

105. Коган Г .Я. Проблема распространений инфекций на Севере / Г.Я.Коган // Проблемы эпидемиологии и микробиологии. М., 1969. - Ч. I. - С. 68.

106. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели / Г.И. Козинец. М.: Триада-Х, 2000. — 336 с.

107. Койранский Б.Б. Реактивность организма при слабых температурных воздействиях / Б.Б. Койранский, Л.Я. Уквольберг, М.В. Дмитриев // Акклиматизация человека в условиях полярных районов. Л., 1969. - С. 93.

108. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей / Н.А. Константинова. М.: Медицина, 1998. - 256 с.

109. Корниенко Е.Б. Особенности иммунологической реактивности у женщин позднего репродуктивного возраста, проживающих на Севере: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Б. Корниенко. Архангельск, 2002.-20 с.

110. Коробицин А.А. Экология здоровья трудоспособного населения архангельской области / А.А. Коробицин, П.И. Сидоров, Ю.Р. Теддер // Архангельск.: Изд.-во АГМА.- 1996.-206с.

111. Кудрин А.В. Иммунофармакология микроэлементов / А.В. Кудрин, А.В. Скальный, А.Г. Жаворонков и др.- М.: КМК, 2000.-537с.

112. Кузнецова А.Г. К физиологии экстремальных воздействий на организм / А.Г. Кузнецова //Экологическая физиология человека. Ч. I: Адаптация человека к экстремальным условиям среды. М., 1979. — С. 5-21.

113. Лакин Г. Биометрия / Г. Лакин. М.: Высш. шк., 1989. - 291 с.

114. Лавин Н. А. Эндокринология / Н. А. Лавин, пер. с англ В.И. Кандрора. М.: «Практика», 1999. - 1128 с.

115. Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике: Введение в прикл. иммунологию / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Наука, 1990.- 223с.

116. Лукичева Т.Н. Биологическая вариация: единая мера точности для лабораторной аналитики и диагностики / Т.Н. Лукичева, В.В. Меньшиков, Л.М. Пименова.-М.: Евролинц, 2004.-173с.

117. Лупачев В.В. Иммунологический статус плавсостава Северного морского пароходства / В.В. Лупачев // Иммунологическая реактивность человека на Севере: Сб. науч. тр. Архангельск, 1993. - С. 16.

118. Jlycc Л.В. Особенности вакцинации вакциной Гриппол лиц с измененной иммунореактивностыо / Л.В. Лусс, Л.В. Панфилова с соавторами // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии.- М., 2000. С.39-42.

119. Лютфалива Г.Т. Частота регистрации аномально высоких уровней аутоантител у больных и практически здоровых жителей Европейского Севера / Г.Т. Лютфалива. Л.В. Сенькова. //Мед. иммунология.- 2004.- Т. 6, №3-5. С.415.

120. Макарова В.П. Обучение и здоровье школьников / В.П. Макарова, Г.Н.Дегтева, Н.В. Афанасьева // Север. Дети. Школа. Архангельск, 2001. — Вып. З.-С. 138-143.

121. Макарова В.И. Основные проблемы здоровья детей на Севере России / В.И. Макарова, Л.И. Меньшикова // Экология человека. 2003. - № I. - С. 39-41.

122. Макинодан Т. Иммунология и старение / Т. Макинодан, Э. Юнис. М.: Мир, 1980.-277с.

123. Малявская С.И. Изолированное пубархе у девочек / С.И. Малявская // Проблемы эндокринологии. 2004. - № 5. - С. 17-18.

124. Марачев А.Г. Морфофункциональные основы адаптации и патологии легких, сердца и красной крови человека в условиях Крайнего Севера: Автореф. дис. д-ра мед. наук / А.Г. Марачев.-М., 1980. 60 с.

125. Махмудов Э.С. Экология человека в условиях жаркого климата / Э.С.Махмудов, А.И. Базаров // Узбекский биол. журн. 1972. - № 2. - С. 2628.

126. Медуницин Н.В. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия / Н.В. Медуницин, В.И. Литвинов, A.M. Мороз. М.: Медицина, 1980.-274 с.

127. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф.З. Меерсон. М: Xypoxia Medikal LTD, 1993. - 331 с.

128. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакций, основные стадии процесса / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов. М., 1986. - С. 77-119.

129. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов. М., 1986. - С. 10— 76.

130. Миррахимов М.М. Иммунитет в условиях высокогорья / М.М.Миррахимов, М.И. Китаев, Б.И. Тулубеков // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 188-242.

131. Михайлова Д.Е. Иммунодефицитные заболевания. В-клеточные нарушения, дисфункция фагоцитов и дефицит комплемента / Д.Е. Михайлова // Ревматология. -2000. 8, №2. - с. 21-26.

132. Московская И.Б. Иммунологическая реактивность здоровых жителей г. Архангельска в зависимости от геЕютических маркеров крови / Н.Б.Московская, И.В. Евсеева // Иммунологическая реактивность человека на Севере: Сб. науч. тр. Архангельск, 1993. - С. 25.

133. Насонов E.JT. Антифосфолипидный синдром / EJ1. Насонов. — М.: Литтерра, 2004. 440 с.

134. Насонов Е.Л Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Ревматология / Ред. Насонов Е.Л.-М.: Волга Медиа, 2004.-112с.

135. Некоторые аспекты физиологического и иммунологического гомеостаза у коренных жителей севера Якутии / П.Г. Кривошапкин,

136. С.А.Петрова, А.П. Атласова, Г.С. Соломатин // Биологические проблемы Севера. Петрозаводск, 1976. - С. 73-74.

137. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков — С.-Пб.: Наука, 1996.-276 с.

138. Новый аспект в оценке иммунного статуса здоровых детей / С.С.Кирзон, М.И. Савина, Т.Н. Ткачева, Н.В. Алейникова // Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии: Тез. докл. междунар. конф. Пермь, 1993. - С. 63-66.

139. Ноздрачев А.Д. Общий курс физиологии человека и животных / А.Д.Ноздрачев, И.А. Баранникова, А.С.Батуев. М.: Высш. шк., 1991. - 512с.

140. Одинцова Г.С. Динамика функциональной активности лейкоцитов у приезжих лиц в процесс акклиматизации в Заполярье: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Одинцова. JI., 1986. - 20 с.

141. Особенности нормативов иммунного статуса у жителей Севера / Л.К.Добродеева, Л.С. Щеголева, Е.М. Дюжикова, Л.П. Жилина // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 5-го Конгресса РААКИ.-М.,2002. — С.658.

142. Патология человека на Севере / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, А.Г.Марачев, А.П. Милованов. М.: Медицина, 1985. -415 с.

143. Петров Р.В. Клиническая иммунология и аллергология / Р.В. Петров. — М.: Медицина, 1999. Т. 2. - 526 с.

144. Петров Р.В. Принципы исследований иммунной системы / Р.В. Петров, А.Н. Чередеев, JT.B. Ковальчук // Сов. медицина. 1995. - № 3. - С. 66-70.

145. Пол У. Иммунология: В 3 т. / У. Пол. М.: Мир, 1989.

146. Понякина И.Д. Прогнозирование эффективности профилактического лечения у больных хроническим бронхитом на основании оценки иммунного статуса / И.Д. Понякина, В.В. Андросов, О.Е. Скворцова // Иммунология. — 1996.-№5.-С. 56-60.

147. Возможности использования результатов иммунологических исследований для оценки состояния иммунной системы онкологических больных / Поповская Т. Н. // Междунар. мед. ж. Харьков. - 2001. - 7, №2. — с. 53-57.

148. Применение рибосомального препарата рибомунила для коррекции иммунной системы у больных хроническим бронхитом / P.M. Хаитов,

149. A.М.Борисова, Н.В. Хорошилова и др. // Иммунология. 1994-№ 1- С .3642.

150. Проблемы экологии: Принципы их решения на примере Южного Урала/ под. ред. Н.В. Старовой.-М.: Наука, 2003.- 287 с.

151. Программа ООН по окружающей среде ВОЗ и Междун. ассоц по радиационной защите М.; Женева: Медицина, ВОЗ. 1987. - № 3, 4. - С. 3943.

152. Пыцкий В.И. Концепция развития глюкокортикоидной зависимости при лечении аутоиммунных заболеваний глюкокортикоидными гормонами /

153. B.И. Пыцкий // Современные проблемы аллергологии, клин, иммунологии и иммунофармакологии: Сб. трудов 2-го нац. Конгресса РААКИ. М., 1998.1. C. 139-157.

154. Раппопорт Ж.Ж. Адаптация ребенка на Севере / Ж.Ж. Раппопорт. М.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1982. - 191 с.

155. Региональные особенности ряда гематологических показатей и иммунного статуса взрослых лиц / Л.П. Жилина, Е.М. Дюжикова. Л.С.Щеголева // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90, №8.-С. 279.

156. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт. М.: Мир, 1991. - 328 с.

157. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, JI.E. Этинген. -М.: Медицина, 1996. 300 с.

158. Сапин М.Р. Иммунная система, стресс и иммунодефицит / М.Р. Сапин, Д.Б. Никитюк. М.: АГТП «Джангар», 2000. - 636 с.

159. Сапов И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И.А.Сапов, B.C. Новиков. Л.: Наука, 1984. - 187 с.

160. Сенькова Л.В. Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц проживающих на Севере: Автореферат дне. . канд. биол. наук / Л.В. Сенькова. — Архангельск, 2005. 18 с.

161. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И.Сепиашвили. М.: Медицина-Здоровье, 2003. - 240 с.

162. Сивоненко В.А. Взаимосвязь показателей иммунограмм и коагулограмм при холодовой травме / В.А. Сивоненко // Холодовая травма: Тез. докл. конф. Л., 1989. - С. 72-73.

163. Симбирцев А. С. Цитокиньг: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. -3, №2. - С. 16-22.

164. Сиротинин Н.Н. Эволюция иммунитета / Н.Н. Сиротинин // Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. М., 1964. - Т. 3. - С. 274-288.

165. Сиротинин Н.Н. Эволюция резистентности и реактивности организма / Н.Н. Сиротинин. М.: Медицина, 1981. - 235 с.

166. Сметанин А.В. Архангельская область: между прошлым и будущим /

167. A.В. Сметанин. Архангельск, 2002. - 515 с.

168. Смирнов B.C. Иммунодефицитиые состояния / B.C. Смирнов, И.С.Фрейдлин. СПб: Фолиант, 2000. - 568 с.

169. Смирнов С.В. Особенности иммунного ответа на холодовую травму / С.В. Смирнов // Холодовая травма: Тез. докл. конф. JT., 1989. - С. 77-78.

170. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 5-го Конгресса РААКИ. М., 2002. -1162 с.

171. Соколов В.В. Гематологические показатели здорового человека /

172. B.В.Соколов, И.А. Грибова. М.: Медицина, 1972. - 104 с.

173. Соловьева Д.В. Коррекция возрастных нарушений иммунитета у женщин пожилого и старческого возраста тималином и эпиталамином / Д.В.Соловьева, В.Х. Хавинсон // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 2.1. C.235.

174. Состояние классического и альтернативного путей активации Т— лимфоцитов при хроническом бронхите / Н.Н. Яковлева, М.Ф. Никонова, М.М. Литвина и др. // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 22-26.

175. Селье Г. На уровне целого организма / Г. Селье. М., 1972. - 118 с.

176. Степанов А.Д. Являются ли болезни фактором приспособления организма к среде / А.Д. Степанов//Архив патологии. —1975.—№ 7. -С. 71-77.

177. Стефани Д.В. Клиническая иммунология детского возраста / Д.В.Стефани, 10.Е. Вельтищев. JT.: Медицина, 1977. - 279 с.

178. Стручков В.И. Иммунология в профилактике и лечении гнойных хирургических заболеваний / В.И. Стручков, JT.M. Недвецкая, К.Н.Прозоровская. М.: Медицина, 1978. - 271 с.

179. Тезисы докладов объединенного иммунологического форума. -Екатеринбург, 2004. 384 с.

180. Тихачек Е.С. Состояние гемопоэза в условиях высокогорья / Е.С.Тихачек, А.П. Ястребов // Экспериментальные исследования механизма гемопоэза. — Свердловск, 1971. —С. 33-38.

181. Тиц Ноуберт У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. / Ноуберт У. Тиц, пер. с англ. под ред. В.В. Меншикова. М.: Изд.-во «Лабинформ», 1997. - 164-166.

182. Торопыгина Т.А. Оценка резервных возможностей почек путём применения 1%-водной нагрузки у девочек с нарушением мочекислого обмена / Т.А. Торопыгина, С.И. Малявская // Бюл. СГМУ. 2001. - № 2. -С.90-91.

183. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С.Фрейдлии. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

184. Труфакин В.А. Клеточные факторы регуляции иммуногенеза / В.А.Труфакин. Новосибирск: Наука, 1985. - 376 с.

185. Труфакин В.А. Роль процессов дифференцировки, пролиферации, миграции, апоптоза в обеспечении физиологии иммунного ответа /

186. B.А.Труфакин, А.В. Шурлыгина // Рос. физиол. жури, им И.М. Сеченова.

187. C.-Пб.:Наука, 2004. -Т.90. №8. - С. 123.

188. Уосли Дж. Новые методы культуры животных тканей / Дж. Уосли. -М.: Мир, 1976.-275 с.

189. Уровень аутосенсибилизации у практически здоровых людей /Л.В.Сенькова, Л.К. Добродеева, К.Г. Добродеев // Мед. иммунология. -2001. — Т. 3, № 2. С. 299.

190. Физиологические основы здоровья человека / Под ред. Б.И. Ткаченко. -Архангельск; СПб.: Изд-во Север, гос. мед. ун-та, 2001. 727 с.

191. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа-Сфера, 1998. - 352 с.

192. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТТФ "Полисан", 1998. - 111с.

193. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. 1999. - № 1-2. - С. 27-37.

194. Фукс Б.Б. Цитохимия иммуногенеза в ординарных и экстремальных условиях / Б.Б. Фукс, И.В. Константинова. М.: Медицина, 1973. - 272 с.

195. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1999. -№ 1. - С. 1417.

196. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. М., 2001. - 223 с.

197. Хаскин В.В. Энергетика теплообразования и адаптация к холоду /

198. B.В.Хаскин. Новосибирск: Паука. Сиб. отд-ние, 1975. - 200 с.

199. Цыганов С.В. Заболеваемость городских жителей в условиях Севера /

200. C.В. Цыганов, Р.В. Банникова, А.В. Корякин // Иммунологическая реактивность человека на Севере: Сб. науч. трудов. — Архангельск, 1993. — С.107-110.

201. Чащин В.П. Труд и здоровье человека на Севере / В.П. Чащин. -Мурманск, 1990.- 104 с.

202. Черешнев В.А. Физиология иммунной системы и экология / В.А.Черешнев, Н.Н. Кеворков, Б.А. Бахметьев и др. // Иммунология. 2001. — №3. - С. 12-16.

203. Черешнев В.А. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г.Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург: УрО РАН, 2002.- 260 с.

204. Чередеев А.Н. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов / А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук. М.: ВИНИТИ, 1989 - 239 с. -(Итоги науки и техники. Сер. Иммунология; Т. 19).

205. Чёрная Л.А. Использование клинико-биохимических методов для исследования обмена железа у коренных жителей с различнойкислотообразующей функцией желудка / Л.Л. Чёрная, Э.В. Каспаров // Клин, лаб. диагностика. 1998. - № 9. - С. 51.

206. Чиркин В.В. Иммунореабилитация (патофизиологические и клинические аспекты) / В.В. Чиркин, В.И. Карандашов, Ф.Н. Палеев. М.: Медицина, 2003. - 400 с.

207. Чубинский С.М. Биоклиматология / С.М. Чубинский. — М.: Медицина, 1965,- 199 с.

208. Шадрин А.С. Эпидемиология гриппа и других острых респираторных заболеваний / А.С. Шадрин // Проблемы гриппа и ОРЗ. Л., 1973. - № 5. -С. 102-109.

209. Шапиро Ф.Б. Роль адренокортикотропного гормона в активации секреции гепарина тучными клетками при стрессорных воздействиях / Ф.Б. Шапиро, Б.А. Умарова, С.М. Струкова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995.-Т. 120,№ 10.-С. 349-351.

210. Ширинский B.C. Проблемы вторичных иммунодефицитов у больных хроническим бронхитом / B.C. Ширинский, Ю.А. Сенникова// Иммунология.- 1994.-№ 1.-С. 51-54.

211. Шитова О.В. Особенности иммунного статуса лиц, занятых в химическом производстве / О.В. Шитова, А.Н. Сочнев // Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований: Тез. докл. Всесоюз. конф. Ангарск, 1987. - С. 113-114.

212. Шмаров А.Д. Пролиферативная активность лимфоцитов в культуре с фитогемагглютинином и показатели иммунитета при острых пневмониях / А.Д. Шмаров, Б.А. Никулин, Г.И. Козинец // Клин. лаб. диагностика. 1997.- № 4. С. 33-36.

213. Шубик В.М. Проблемы экологической иммунологии / В.М. Шубик. -М., 1976.-216 с.

214. Шубик В.М. Ядерные взрывы на Новой Земле: Радиан, иммунология Крайнего Севера / В.М. Шубик. СПб.: Б.и., 1998. - 138 с.

215. Щёголева Л.С. Результаты исследования иммунного статуса у человека в условиях Севера / Л.С. Щёголева, Л.К. Добродеева // Иммунология. 2003. -Т. 24, №3.-С. 177-180.

216. Щёголева Л.С. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: Автореф. дне. . канд. б иол. наук / Л.С. Щёголева. -Архангельск, 1996.- 14 с.

217. Щёголева Л. С. Характеристика иммунитета часто и длительно болеющих детей / Л. С. Щёголева, Е.М. Дюжикова, Л.К Добродеева // Экология человека.-Архангельск.-1998.-М 2.- С. 57-59.

218. Щёголева Л. С. Регрессионный анализ в оценке состояния иммунной системы / Л. С. Щёголева, Л.К Добродеева, Е.М. Дюжикова // Журнал "Клиническая лабораторная диагностика".-Москва.-Медицина.-№.-1999.-13-15 с.

219. Щёголева Л.С. Взаимосвязь функциональной активности лимфоцитов с уровнем РБТЛ / Л. С. Щёголева, Л.К Добродеева, Е.М. Дюжикова // Медицинская иммунология,- С.-ГГб., 1999.- Т. I, № 3,4.-С. 94-95.

220. Щёголева Л.С. Иммунологический статус у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / Л. С. Щёголева, Е.В. Типисова, Л.К.Добродеева с соавт. // Российский гастроэнтерологический журнал.-Москва, 1999.- N4-С. 9-11.

221. Щёголева Л.С. Иммуно-гормональные реакции на пробу с дексаметазоном / Л.С. Щёголева, Е.В. Типисова, Е.М. Дюжикова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 5-го Конгресса РААКИ. М., 2002. — С.317.

222. Щёголева Л.С. Результаты исследования иммунного статуса у человека в условиях Севера / Л.С. Щёголева, Л.К. Добродеева // ИммуЕЮЛогия. 2003. - Т. 24, № 3. - С. 177-180.

223. Щёголева Л.С. Иммунный ответ вакцинированных «ГРИППОЛОМ» женщин-северянок, жительниц г. Архангельска / Л.С. Щёголева, Л.П.Жилина с соавт. //Журнал «Клиническая лабораторная диагностика», №3. М.:Медицина.-2004-С.43-46.

224. Щербатых Ю.В. Регуляция висцеральных функций при эмоциональном стрессе / Ю.В. Щербатых // Механизмы фнкуционирования висцеральных систем. Тез. докл. междун. конф.-С.-Пб., 2001 .-С.421-422.

225. Щепеткин И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994. - № L. - С. 4-6.

226. Экологическая реактивность человека на Севере: Сб. науч. тр. / Под ред. Л.К. Добродеевой. Архангельск, 1993. - 128 с.

227. Экологические особенности Севера и Крайнего Севера / Н.Р. Деряпа, З.И. Барашова, Н.П. Неверова и др. // Экологическая физиология человека. Адаптация человека к различным климатогеографическим условиям. Л., 1980.-С. 7-18.

228. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / А.В.Ткачев, Е.Р. Бойко, З.Д. Губкина и др.- Сыктывкар: Коми науч. центр УрО РАН, 1992.- 156 с.

229. Эсембекова Э.Э. Влияние ионизирующего излучения на гемостаз животных в процессе их адаптации к высокогорью: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.Э. Эсембекова. -Фрунзе, 1982. 28 с.

230. Юшков Б.Г. Система крови и экстремальные воздействия на организм / Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, М.В. Северин. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. -194 с.

231. Ягья Н.С. Здоровье населения Севера / Н.С. Ягья. Л.: Медицина, 1980. - 255 с.

232. Ярилин А.А. Клеточные факторы регуляции иммуногенеза / А.А.Ярилин. Новосибирск: Наука, 1985. - 119 с.

233. Ярилин А.А. Молекулярные основы межклеточной кооперации при иммунном ответе / А.А. Ярилин // Современные проблемы аллергологии, клин, иммунологии и иммунофармакологии: Материалы 2-го Конгресса РААКИ. М., 1998. - С. 59-80.

234. A monoclonal antibody reactive with the human cytotoxic/suppressor N-cell subset previdsly defined by a heteroantiserum termed NH 2 / E.L. Reinherz,

235. P.C.Kung, G. Goldstein, S.F. Schlossman // J. Immunol. 1980. - Vol. 124, № 3. -P. 1301-1307.

236. A switch in the cellular localization of macrophage migration inhibitory factor in the rat testis after ethane dimethane sulfonate treatment / A. Meinhardt, M. Bacher, M.C. O'Bryan at al. // J. Cell Sci. 1999. - Vol. 122, Pt. 9. - P. 13371334.

237. Abbas A. Cellular and molecular immunology / A. Abbas, A. Lichtman, J.Pober. New York, 1991. - 580 p.

238. Abergel C. A strong propensity toward loop formation characterizes the expressed reading frames of the D segments at the Jg H and T cell receptor loci / C. Abergel, J.M. Claveri // Eur. J. Immunol. 1991. -№ 12. - P. 5.

239. Activated macrophages direct apoptosis and suppress mitosis of mesangial cell / J.S. Duffield, L.P. Erwig, X. Wei et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164, №4.-P. 2110-2119.

240. The phenotypic and functional characterization of human neonatal B-cells: 11 InternationalCongress of Immunology, Stockholm 22-27 July, 2001/ Adamson Janet, Marshall-Clarke Stuart // Scand. J. Immunol. МФИШ. 2001.-54.- P. 34.

241. Alsever R.N. Handbook of Endocrine Tests in Adults and Children / R.N.Alsever, R.W. Gotlin. 2nd ed. - Chicago: Year Book Medical Publishers, Inc., 1978.

242. Altschul S.F. A protein alignment scoring system sensitive at all evolutionary distances / S.F. Altschul // J. Mol. Evol. 1993. - Vol. 36, № 3. -P.290-300.

243. Apoptosis: one of the mechanisms that maintains untersponsiveness of intestinal mucosal immune system / P. Bu, A. Keshavazian, D.D. Stone et al. // J. Immunol.-2001.-Vol. 166, № 10.-P. 6399-6403.

244. Baker P.J. Homeostatic control of antibody responses: A model based on the recognition of cell association antibody by regulatory T cells / P.J. Baker // Transpl. Rev. 1975.- № 26. - P. 3-20.

245. Behr С. Antibodies and reactive T cells against the malaria heat-shock protein Pf 72/Hsp 70-1 and derived peptides in individuals continuously exposed to Plasmodium falciparum / C. Behr, J.L. Sarthou, C. Rogier // J. Immunol. -1992.-№ 10.-P. 12.

246. Bingisser R.M., Holt P.G. rmmunomodulating mechanisms in the lower respiratory tract: macrophages, epithelial cells / R.M. Bingisser, P.G. Holt // Swiss. Med. Wkly.-2001.-Vol. 13 I, № 13-14.-P. 171-179.

247. Burks A.W. Selective Jg A deficiency / A.W. Burks, R.W. Steel // Ann. Allergy. 1986.-Vol. 57, № l.-P. 3-12.

248. Cjuaib S. The mechanism of inhibition of human IL 2 production / S.Cjuaib, D. Fradelizi //J. Immunol. 1982.-Vol. 129, № 6. - P. 2463-2468.

249. Convergence of different activation pathways leading to В cell differentiation / R.B. Corley, T.D. Randall, J.W. Brewa et al. // J. Cell. Biochem. -1995. Suppl. 18 d.-P. 372.

250. Cross-linking of T3 (CD3) with T4 (CD4) enhances the proliferation of resting T lymphocytes / P. Anderson, M.L. Blue, C. Morimoto, S.F. Schlossman // J. Immunol. 1987. - Vol. 139, № 3. - P. 678-682.

251. De Noon D.J. T-cell homeostasis seen as key to immune regeneration / D.J.De Noon I I AIDS Weekly Plus. 1997. - № 7. - P. 7-8.

252. Deficient interleukin 2 production in rheumatoid arthritis: association with active disease and systemic complications / G.D. Kitas, M. Salmon, M. Farr et al. // Clin. Exp. Immunol. 1988. - Vol. 73, № 2. - P. 242-249.

253. Dessaint J.P. L' immunoglobulline E: D" une cible cellulare unique a une multiplicite de cibles et de functions / J.P. Dessaint, M. Labalette, A. Capron // Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 1993. -№ I. - P. l-l I.

254. Differential tissue distribution and ontogeny of DC—I and HLA-DR antigens / P.G. Natali, O. Segatto, S. Ferrone et al. // Immunogenetics. — 1984. — Vol. 19, № 12.-P. 109.

255. Duddy Martin E. Distinct profiles of human В cell effector cytokines: A role in immune regulation? / Duddy Martin E., Alter Andrea, Bar-Or Amit // J. Immunol. 2004. - 172, №6 - C. 3422-3427.

256. Eastham R.D. Biochemical Values in Clinical Medicine / R.D. Eastham. -7th ed. Bristol, England: John Wright and Sons, Ltd., 1985.

257. Effect of interleukin 1 on human lymphocytes and purified human T-cells / A.L. Meizel, S.R. Mehta, R.J. Ford, L.B. Lachman // J. Exp. Med. 1981. - Vol. 153, №2.-P. 470-475.

258. Effectiveness of anti-influenza vaccinium of the elderly depends on NK cell compartment: Musliwska Jolanta, Trzonkovvski Piotr, Brydak Lidia, Machala Magdalena, Szmit Ewa, Mysliwski Andrej// Scand. J. Immunol. МФИШ. -2001.-54.-P. 24.

259. Epperson D.E. Antigen-pressing function of human endothelial cells: Direct activation of resting CD 8 T cells / D.E. Epperson, J.S. Pober // J. Immunol. — 1994.- 153.-№ 12.-P. 5402-5412.

260. Esparza B. CD4 Thl и Th21ymphokines in elderly: 11 International Congress of Immunology, Stockholm 22-27 July, 2001 / Esparza В., Puente M., Merino F.// Scand. J. Immunol. МФИШ. 2001. -54. - P. 23.

261. Fucoidan inhibits smooth muscle cell proliferation and reduces mitogen-activated protein kinase activity / P. Religa, M. Kazi, J. Thyberg et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Sura. 2000. - Vol. 20. - P. 419-426.

262. Gan L. Effect of leukocytes on corneal cellular proliferation and wound healing /L. Gan, P. Fagerholm, H.J. Kim // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. -Vol. 40.-P. 575-581.

263. Gelfand E.W. Biological basis' immunodeficiency / E.W. Gelfand, A.M.Dosch New York: Pover press, 1980. - 302 p.

264. Gilhus N.E. Development and distribution of HLA-DR antigens and T-receptors in the human thymus / N.E. Gilhus, R. Matre // Acta path, microbiol. scand., Sect. 1983.-Vol. 91, № l.-P. 35.

265. Heidemen M. Immunological interference of high dose corticosteroids / M. Heidemen, A. Bengtsson // Acta chir. scand. 1985 - Vol. 151, Suppl. 526. -P.48-55.

266. Help for cytotokin-T-cell response in mediated by Cd40 signaling // Nature.- 1998. Vol. 393, № 6684. - P. 478-488.

267. Hildemann W.H. Antibody responses of goldfish to bovine serum albumin, Primary and secondary responses / W.H. Hildemann, G.N. Trump // Immunology.- 1970. -№ 19.-P. 621-626.

268. Hogg N. Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking / N. Hogg, C. Berlin // Immunol. Today. 1995. - Vol. 16. - P. 327330.

269. Hormonal regulation of immune response in the adaptation to North / E.V Tipisova, L.S. Shchegoleva, L.K. Dobrodeeva, A.V. Tkachev // 12th International Congress of immunology and 4lh Annual Conference of FOC1S. Montreal, Quebec, 2004. - P. 183.

270. Immunologic engineering / R.L. Walford, M. Gerbase-Delima, R.K. Liu, G.S. Smith // 10th International Congr. Gerontol. Jerusalem, 1975. - P. 39.

271. Immuns serum increases frenavirus replication in monocytes / R.M. Lewis, T.M. Cesgriee, B.Y. Griffin et al. // J. Gen. Virol. 1988. - Vol. 69, № 7. -P.1735-1739.

272. Induction of choline acetyltransferase m RNA in human mononuclear leukocytes stimulated by phytohemagglutinin, a T-cell activator / T. Fugii, S. Yamada, Y. Watanabe et al. // J. Neuroimmunol. -l998.-Vol.82, № 1 .-P.101-107.

273. Induction of IL-15 by TCR/CD3 aggregation depends on IFN-gamma and protects against apoptosis of immature thymocytes in vivo / P. Matthys, H. Dooms, P. Rottiers et al. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 130, № 3. - P. 379-385.

274. Interleukin system Jg E / Di Monaca C., Tancilli O., Guldo F. et al. // Riv. eur. sci med. farmacol. 1992. - Vol. 14, № 5. - P. 297-303.

275. Involvement В cells in pathogenesis of nonarthritic psoriasis in a kuwati population / F.F. Mahmoud, K.A. Al-Salen, S.A. Al-Habi, D.L. London // FASEB J.-1999.-Vol. 11, № 3. P. 118.

276. Jessop D.S. B-Endorphin in the immune system- mediator of pain and stress? / D.S. Jessop // Lancet. 1998. - Vol. 351, № 9. - P. 1828-1829.

277. Kabat E.A. Molecular Biology of Antialpha dextrans. Antibody Responses to a Single -site- filling Antigenic Determinant / E.A. Kabat // Fourth Chemical Congress of North America. New York, 1993. - P. 29-3 1.

278. Kaltreider H.B. Expression of immune mechanismus in the lung / H.B.Kaltreider // Amer. Rev. Resp. Dis. 1976. - Vol. 113. - P. 347-379.

279. Kobeletz D. Gamma/delta-T-Zellen. Eine neue Untergruppe menschlicher T-Lymphozyten / D. Kobeletz // Disch. Azztebl. 1993. - Vol. 90, № 3. -P. 1236-1240.

280. Lancavecchia A. Mechanisms of antigen uptake for presentation / A.Lancavecchia // Current Opinion in Immunol. 1996. - Vol. 8. - P. 348-354.

281. Leukocyte-independent plasma extravasation during endotoxemia / A.Walther, M. Weihrauch, W. Schmidt et al. // Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 2943-2948.

282. Lomnitzer R. Mechanism of suppression of lymphocytes proliferation by concanavalin A-activated mononuclear cells / R. Lomnitzer, A.R. Rabson // Immunol. 1981. - Vol. 43, № 3. - P. 475-481.

283. Lymphocytes proliferate in blood and lymph nodes following interleukin-2 therapy in addition to highly active antiretroviral therapy / U.R. Hengge, C. Borchard, S. Esser et al. // AIDS. 2002. - Vol. 16, № 2. - P. 151-160.

284. Macrophage function in alloxan diabetic mice / W. Ptak, M. Klimek, KBryniarski et al.//Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 114,№ l.-C. 13-18.

285. Mackay C. Cell adhesion in the immune system / С. Mackay, B. Imhof // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 99-104.

286. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) as a paracrine mediator in the interaction of testicular somatic cells / A. Meinhardt, M. Bacher, G. Wennemuth et al. // Andrologia. 2000. - Vol. 32, № 1. - P. 46-48.

287. Maisch B. Retrospective and perspective is the immunology of cardiac diseases / B. Maisch // Springer-Semin-lmmunopathol. — 1989. Vol. 11, № 4. — P. 479-482.

288. Manchini G. Immunochemical quantization of antigens by the single radial immunodiffusion / G. Manchini, A.O. Carbonara, l.F. Heremans // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

289. Marchlewicz M. Localization of immunicomplement cells in the human epididymis / M. Marchlewicz // Folia Histochem. Cytobyol. 2001. - Vol. 39, №2.-P. 173-174.

290. Mayumi T. Immunological studies on lymphocytes in respiratori diseases / T. Mayumi // Bui. Chest. Dis. 1977. - Vol. 10. - P. 60-73.

291. Miller R.E. Manual of Endocrine Diagnostic Test / R.E. Miller, B. Ngai. -4th ed. Lexington: University of Kenucky, 1991.

292. Monoclonal Antibodies / Eds: J.H. Peters, H. Baumgarten. New York: Springer Verlag, 1992.-№ 4.

293. Monocytes influence the fate of T cells challenged with oxidised low density lipoproteins towards apoptosis or МНС-restricted proliferation / A. Fortun, A.Khalil, D. Gagne et al.//Atherosclerosis. 2001. - Vol. 156,№ 1.-P. 11-21.

294. Munro A. Major histocompatibility system and immune response / A.Munro, H. Waldmann // Brit. med. Bull. 1978. - Vol. 34, № 3. - P. 253.

295. Nagata M. Evidence for the role of CD 8+ cytotoxic cells in the destruction of pancreatic beta cells in NOD mice / Nagata M., S.T. Kawamura // J. Immunol. -1994.-Vol. 5.-P. 23.

296. Narita M. Reconstitution of humoral immunity during pregnancy/М. Narita,

297. Yamada, H. Kikuta, T. Togashi // Amer. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 44, № 3. - P. 148-152.

298. Oria R. Human eosinophil adherence to serum-treated sepharose / R. Oria // J. Immunol. 1988. - Vol. 119. - P. 1744-1749.

299. Procopio A. Pate of syntheses and stability of DNA in bone marrow elles incubafebl with heparin / A. Procopio // Folia biol. 1988. - № 16. - P. 196-206.

300. Properties of fucoidan from Cladosiphon okamuranus tokida in gastric mucosal protection / H. Shibata, Г. Kimura-Takagi, M. Nagaoka et al. // Biofactors. 2000. - Vol. 11. - P. 235-245.

301. Quantization of human influenza virus-specific cytotoxic T lymphocytes: correlation of cytotoxicity and increased numbers of /FN- producing CD 8+ N cells / S.Di Fabio, I.N. Mbawuike, K. Hiroshi et al. // Int. Immunol. 1994. - Vol.6, № l.-P. 11-19.

302. Quantitative approaches to computational/ Doytchinova Trim A., Flower Darren R. // Immunol. And Cell Biol. 2002. - 80, №3. - C. 270-279.

303. Ray J.E. The role of the transferrin receptor in lymphocyte activation / J.E.Ray, C.R. Bensie // Immunol. Zett. 1986. - Vol. 15, № 1. - P. 55-58.

304. Rise L. Three suppressor systems in human blood that modulate Iympho proliferation / L. Rise, A. Laughter, J.J. Twomey // J. Immunol. — 1979. Vol. 122, №3.-P. 991-996.

305. Ritter L.S. Fucoidin reduces coronary microvascular leukocyte accumulation early in reperfusion / L.S. Ritter, J.G. Copeland, P.F. McDonagh // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 2063-2071.

306. Rodowski О. Down-regulation of the CD621 antigen as a possible mechanism for neutrophilia during inflammation / O. Rodowski, Y. Sasson, M. Kaassirer // Brit. J. Haematol. 1998. - Vol. 101, № 4. - P. 666-669.

307. Role of IL-13 and CD4 T cell dependent IgE production in atopy / F.Levy, C. Kristofic, C. Heusser, V. Brinkmann // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1997. -Vol. 112.-P. 49-58.

308. Role of platelet-activating factor in leukocyte-independent plasma extravasation and mast cell activation during endotoxemia / A. Walther, N.Yilmaz, W. Schmidt et al.//J. Sure. Res. 2000. - Vol. 93.-P. 265-271.w

309. Selections and beta 2-integrins mediate post-ischemic venular adhesion of polymorph nuclear leukocytes, but not capillary plugging, in isolated hearts / H. Habazettl, C. Kupatt, S. Zahler et al. // Pflugers. Arch. 1999. - Vol. 438. -P.479-485.

310. Seligman H.A. Lymphocyte proliferation is controlled by both iron availability and regulation of iron uptake pathways / H.A. Seligman, J. Kovar, E.W. Gelfand // Pathobiol. 1992. - Vol. 60, № 1. - P. 19-26.

311. Sepiashvili R. Apoptosis in immunological processes: 11 InternationalCongress of Immunology, Stockholm 22-27 July, 2001/ Sepiashvili Revaz, Shubich M., Kolesnikova K., Slavyanskaya T.// Scand. J. Immunol. МФИШ. 2001.-54. - P. 20.

312. Serologic dissection of HLA-D Specificities by the use of monoclonal antibodies / M. Kasahara, T. Takenuuchi, 1<C. Ogasawara et al. // Immunogenetics. -1983.-Vol. 17, № 16.-P. 485.

313. Sexual dimorphism in innate immunity / G. Moxley, D. Posthuma, P.Carlson et al. // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46, № 1. - P. 250-258.

314. Shackney E.S. Cell Cycle models for Molecular Biology and Molecular Oncology: Exploring New Dimensions / E.S. Shackney, T.V. Shackney // Cytometry. 1999. - Vol. 35, № 2. - P. 97-116.

315. Shannon M.F. A role for the architectural transcription factors (HMGI (Y) in cytokine gene transcription in T cells / M.F. Shannon, S.R. Himes, J. Altema // rmmunol. Cell Biol. 1998. - Vol. 76, № 5. -P. 461-466.

316. Shau H. The role transferrin in natural killer cell and IL-2 induced cytotoxic cell function / H. Shau, D. Shen, S.H. Golub // Immunol. 1986. - Vol. 97. -P.121—130.

317. Shchegoleva L.S. Immune and hormonal reactions in test with Dexamethasone at the man in North / L.S. Shchegoleva, E.V. Tipisova, L.K.Dobrodeeva // Environment and human health: International ecologic forum. -SPb., 2003.-P. 814-816.

318. Soluble activated lymphocytes in vitro / W. Woith, J. Niislein, C. Antoni et al // Clin. Exp. Immunol. 1993. - Vol. 92, № 3. - P. 537-542.

319. Sulfated glycoconjugates enhance CD36-dependent adhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to human microvascular endothelial cells / J.C. McCormick, I.C. Nevvbold, R. Anthony, F. Berendt // Blood. 2000. -Vol. 96, № I.-P. 327-333.

320. The effect of adhesion molecule blockade on pulmonary reperfiision injury / A J. Levine, K. Parkes, S J. Rooney, R.S. Bonser // Ann. Thorac. Surg. 2002. -Vol. 73.-P. 1101-1106.

321. The effect of obesity on neutrophil Fc receptors and adhesion molecules (CD 16, CDllb,CD62L) / D.R. Cottam, P.A. Schaefer, D. Fahmy et al. // Obes. Surg. 2002. -Vol. 12, № 2. - P. 230-235.

322. The effects of inhibiting leukocyte migration with fiicoidin in a rat peritonitis model / G. Linnemann, EC. Reinhart, U. Parade et al. // Intensive. Care. Med. 2000. - Vol. 26.-P. 1540-1546.

323. The ontogeny and functional characteristics of human B-l (CD 5+B) cells / N.M. Bhat, A.B. Kantor, M.M. Blerber et al. // Int. Immunol. 1992. - Vol. 4, №2. - P. 243-252.зю

324. The Physician's Guide to Type II Diabetes (NIDDM): Diagnosis and Treatment. New York: American Diabetes Association, Inc, 1984.

325. The role of migrating leukocytes in IL—I beta-induced up-regulation of kinin B(l) receptors in rats / M.M Campos, G.E. de Souza, N.D. Ricci et al. // Brit. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135.-P. 1107-1114.

326. The role of selectins in glomerular leukocyte recruitment in rat anti— glomerular basement membrane glomerulonephritis /A.S. De Vriese, K. Endlich, M. Elgeret. al.//J. Amer. Soc. Nephrol. 1999.-Vol. 10.-P. 2510-2517.

327. The role of Th-1 to Th-2 shift of cytokine profiles og CD4helper cells in the pathogenesis of autoimmune and hyper catabolic diseases / A. Harris, H. Kremer, W.X. Liang, K. Stampfli // Med. Hypotheses. 1998. - Vol. 51, № 1. - P. 59-63.

328. The sow endometrium at different stages of the oestrous cycle: studies on distribution of CD2, CD4, CD8 and MCH class II expressing cells / K. Kaeoket, A. Dalin, LT. Magnusson, E. Persson // Anim. Reprod. Sci. 2001. - Vol. 68, № 1-2. -P. 99-109.

329. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase-specific T-cell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid diseases / M.E. Fisfalen, E.M.Palmer, G.A. Van Seventer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 11. -P. 3655-3666.

330. Tuberculosis induction of matrix metalloproteinase-9: the role of mannose and receptor-mediated mechanisms / C.A. Rivera-Marrero, W. Schuyler, S. Roser et al. // Amer. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2002. -Vol. 282, № 3. -P.546-555.

331. Turner-Warwich M. Immunology of the respiratory tract / M. Turner-Warwich // Receipt advances in medicine. Edinburgh; London, 1973. - P. 143181.

332. Vitello P. F. Secondary lymphoid-tissue chemokine induced modulation of T cell / Vitello P. F., Rausch M. P., Horowitz К. M., Kurt Robert A. // Immunol. Invest. 2004. - 33, №2. - C. 235-249.

333. Wootton J.C. Non-alignability and non-compactness: model and really of low-complexity protein segments / J.C. Wootton // Open Problems in Computational Molekular Biology. Telluride, Colorado: Telluride Academy, 1993.-P. 7-12.

334. Wu T.T. Length distribution of CD RH 3 in antibodies / T.T. Wu, G.Johnson, E.A. Kabat // J. Proteins. 1993. - P. 9-11.

Информация о работе

Щёголева, Любовь Станиславовна
доктора биологических наук
Архангельск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы