Ренотропное действие тестотерона и его 5альфа-восстановленных метабоитов в условиях гонадэктомии

Коренева, Евгения Михайловна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Ренотропное действие тестотерона и его 5альфа-восстановленных метабоитов в условиях гонадэктомии
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Ренотропное действие тестотерона и его 5альфа-восстановленных метабоитов в условиях гонадэктомии"

ХАРЬКОВСКИЙ ОЩШ ТРУ20Б0Г0 КРАСНОГО ЗП&ЯШ й ОР1ША. ДИГЕЗЫ HA.PQi.03 ГОИаАРСТВШШ УНИЗЕРСШТ т. А.К.ГОРЬКСГО

Еа правах рукопгог 8СРШЗА. Евгения Еюгайловпа

РШОТРШШЕ лтгГБКК ТЕСТОСТЕРОНА И ЕЛ) Э^-ШЯХШШЕНННС !£ЕИШСШ03 3 ТСШЙЯГ ГООДЭККШИ

©»ОС.В - йвяолсггя человэст и ггвотнкс

АВТОРЕФЕРАТ

диссвртацЕЕ га сстсганЕ? 7чеяой степенн гздия&та вЕологичесгак. тук

Хаш>юз - 1991

1ай ота выполнена а Харытавстоа НШ -знд охраной влвг я хигаг гормонов

Научные руководители - доктор биологических наук й»Н.Еа?кевот, - докзор медицинских наук, профессор А.Н.легчени) Ойвдиальнке оппонента - доктор иедицтаских наук

- кандидат биологические наук Г.А.Еестеренго

Зедуздая организация - НШ эндокринологи® и обмена веществ, Г.КЗЕВ

К 053.06.07 в Харьковском государстзенйоц университете (310077, Харьков-77, пл.Дзеркинского, 4, ауд. 3-Г5)

С диссертаций аогно ознакомиться в Центральной тучно*

А.Й.Гогенке

библиотеке ХГУ.

Ученый секретарь спецтализюро заяного совета

[ • ' т

«, ü f | i , П. Н, логкг (, t . ' ощдд yjPAîCTFECTÎ-IKA1 РАБОТЫ

Отдзл

Актуальноеть^те^. Одгол из частю: ослоЕненяй эздокрдннш: и неэвдокрдшкх заболеваний является недостаточная андрогетггаа-дая органдзка. Прк этом наблвдаэтся тенденция к росту этого ос-яокненик, так как и о мере технического прогресса появляется есо новые экологические факторы отрицательного вшш на реяроду::-гнадую функции мунгтого организма. Наблюдающаяся при: riincroiia-ддзме эндокринная дисрегулядия /А.Н. Демченко, 1980/ влечет sa собой, нарушения функцнойгоованяя целого ряда органов п систем . не связачных непосредственно с репродуктзпшой функцией. К нал относятся, в первую очередь, лотос. Внбор теш кашей работы продиктовал ге:л, что с одной стороны считается установленным рено-•грошшй эффект андрогенов ■/C.D.Koohaîdan et al. f I9S9;

В. Шрейбер, 198?/, активация Тс генетического аппарата почек /У. Мсйнуоржнг, 1979; В.Б. Рсзен, 1981/, существование связи глззду дисбалансом подовых гормонов и наличием почечной недостаточности/B.îi. Ермоленко, 1385; P.D.Tsltouras , 1935; D< JiHaBâelsaan , 1985/. 0 другой оторонн, несмотря та гетендае-ся дашко о превращения Гс в этом органе по пу?я -восстановления /j.Puea, Е.ГаХа , 1972; Л.Е). Сергиедко и др., 1387/, отсутствуют сведения: о роди образующихся про^эгуточнш: ■ кродукгов его иетайолазма, характере вякязгся последних и ух сочетать с езгиейеи ыухекпм полошм гормоном на функцию а обходила процессы в почках.

В го ко врв'.'л, показана способность жтаболггсЕ ïc, а тага-последних и исходного гормона при гх совместном я посяедозатс-яь-дом введении (п физиологических для фармакологических дозах) влиять иа первоначальная офЛоет друг друга, что било зояжеяз в

основу научного представления о функциональном взаимодействии андрогенов в процессе реализация специфического действия мужского полового гормона /И.Н. Шаркввач, 1979; Е.А. Оиельченко, 198в/. Наряду с указанным, к началу наших исследований, да я в настоящей вркля, вопрос об участки метаболитов Тс в слонной система регуляции обменных процессов в организме и функции андрогенчувс хвк-тельных органов изучался слабо, что нз давало возможности судить ■ насколько закономерности, установленные при изучении механизма действия Тс в авдрогензавпешкх органах модно распространить на . система, деятельность которых в основном сохраняется в отсутствия андрогенов. Исходя из этого в настоящей работе решался вопрос о возможном участии некоторых вагных межуточных продуктов обмена Тс по пути -восстановления' (ДГТ и 3р -диода) в регуля-ш обменных процессов и некоторых функций почек. Особое внима- ■ ние уделено изучении взаимодействия андрогенов в данной органе. Исследования велась.в двух направлениях:,изучалось состояние почек после ГЗК и реакция почек ГЗК крыс на раздельное или сочетайте введение андрогенов.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось выяснение .роли 5«£ -восстановленных метаболитов То. в регуляции деятельности почек и экспериментальное обоснование наличия функционального взаимодействия андрогенов в данном органе. В'соответствии с поставленной цельо иредуаяатривалось.решить следующие конкретные задачи: I) изучить биохимические и морфологические изменения, возникающие з почках поело ГЭК; 2) исследовать в срав-¡¡итольном аспекте влияние Тс и его 5.С-восстановленных метаболитов (ДГТ и зр -даола) при zx раздельном и сочетанием взедонкл на беяхово-анаболичоские процессы в почках; 3) вменить действие

изучаешэс андрогенов я ид комбинаций на некоторые показатели функции ночек; 4) последовать особенности морфоструктуру почек у ГЭК крыс и после введения ии андрогенов.

Научная новизна. Оригинальность настоящего исследования заключается в сравнительной оценке действия ?с и его метаболитов на почки, что дало возкокноеть ныкветь индивидуальные особенности действия каядого из андрогенов на данный орган я изучить эффект от совместного их применения.

Впервые показано, что почки крыс чувстзителыы не только к Го а ЖТ, но к з/ -ДИ0Л7. При этом обнаружено более выраженное корригирующее влияние последнего на протеин-анаболические процесса в почках кркс юзеняльного возраста, нарушенные вследствие ГЭК. Оригиналышмя является результаты сравнительного изучения влияния 5¿-восстановленных метаболитов Та на показатели Еодао-солевого обмена (За к к ) и факторов его регуляции (ренин, альдостерон, АДГ), свздетедьствущие об участии и неоднозначной роли шэдгаге-нов в поддержании данной сястегзи

Впервые в сравнительном аспекта изучена шрфоструктура почек ГЗК крас, Еолучавзшх в качестве заазстктек'но& терапии зта-заянна андрогенн в их сочетания.

Обнаружено ралоэ лэ описанное явление функционального взаи-1эд0йс5вия алдрогело» в авдрогеачувствнтельннг органах (почт-к).

В диссертации обосновывается необходимость дальнейшего экспоринзнтального и клпяич£Ьхого кзучэдия возможности испояьзо-загшя З^-дгояа в лече.'шг некогорнх форм невропатий, вызвав«« дисбалансом ачдрогеиов.

Теоретическое д. тактическое значена?, работа. 3 днссерга-здонной работе наши коккрэтпоо шдтверадеэте я дздьяеЗпзе раэвг-

* '

газ представления о функциональном взаимовлиянии аэдрогенов в процессе реализации гораанаяяюго действия. Обосновано научное положение о функциональном взаимодействии исходного мужского полового гормона и его 5/ -восстановленных метаболитов в процессе регулзди роста и функции андрогенчувстестельяого органа - почек. Доказаны различия в снециргаеском действии Тс и его метаболитов на отдельные показатели роста и функционирования почек в условиях ГЭК. Выяснены некоторые особенности механизма действия авд-рогеков в изучаемом органе. Полученные данные расширяв? существуйте представления о механизме действия мугского полового гормона на почки и обосновывают в эксперименте возможность комбшп:-, розаыного применения Гс и его метаболитов, а также одного уь дгояа в клинической практике для лечения нефропатий ври пшого-г надизме у мужчин.

На защиту еыяосятся следующие полоаения :

1) ГЭК крыс юзенильного возраста приводит к развитию, нефро-. латка (гшгааздрогенной), сопровождающейся нарушениями регуляции роста и функции почек;

2) Тс, ДГТ и ър -диол имеют качественные в количественные от личкя в действии на биохимические показатели, структуру и Функпзс? почек; ■ ,

3) исходный половой гормон и его метаболоты *в продоссе реализации гормонального ответа способны оказывать влняняе на эффект друг друга. При совместном применении метаболитов-шш исходного полового гормона и одного го метаболитов не наблюдается простого суклирсвакня офЬекта: взаимоотношения могду гор:лоно:л и метаболитами могут бнть с1ш6рГИЧНШШ ' потондмругэщ'и.'пт | ецтйгопкс—

пар2доксаль!ш:.ш.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены л обсузде-нн на XI съезде Украинского физиологического общества, Киев, 1982; У Республиканской конференции молодых: ученых иедпхов, Харьков, 1384 ; У Всесоюзном бпкшшческом съезде, Москва, 1988; ХЛ съезде.физиологического общества, Львов, 1983; Г/ съезде эндокринологов УССР, Львов, 1987; на заседании общества эндокринологов, 1987; УШ Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевому обмену, Хар-ьков, 1987.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Структура и содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, трех глав собственных результатов, заключения, выводов и списка используемой литературы, который содержи 226 источника, из них 71 отчественнкх и 155 иностранных авторов. Текст диссертации изложен на "5*32" страниц машз', ~£си н включает 12 таблиц к 21 рисунок.

Материал и методы исследования. Исследования проводились на самцах крыс популяции Виствр »ванильного возраста, касса тела которых к началу эксперимента составляла 80-90 гг /И.П. Запазшго и соавт., 1933/. Использовало 212 животных. Работы заполнены на ГЭК ответных» Контролем сдуяшга интактныв особи. Удаление семенников проводилось по общепринятым методам операционной техники с использованием эфирного наркоза. Удалялись оба семенника и эгш-дикиш. Животные содержались в условиях вивария при естественно:* освещении на рационе предусмотренной приказом от 10,10.1X3 г. МЗ СССР.

Спустя 10 дней после операции в зависимости от вводных аядрогенов экспериментальных животных делют на 8 групп: I) нн-

тактные; 2) ГЭК, получавшие растворитель стероидов косточковое масло; 3) ГЭК, получавшие ТСП; 4} ГЭК, получавшие ДГТ; 5) ГЭК, получавшие З^-даол; б) ГЭК, получавшее ДГТ + ЗуАдиол; 7) ГЭК, получавшие ТСП + ДЕТ; 8) ГЭК, получавше ТСП + ЗуЯ-дпол. Андро-гены вводили в дозе 3 иг/кг массн тела, подкожно, в одно и то ке время суток, в течение 7 дней:. Через 24 ч после последней инъекции и сбора суточной мочи крыс забивали, собирая кровь при декантации,

У подопытных животных изучался ренотропный эффект андроге-нов, который оценивался по влиянию их на массу, показатели белксн» во-нуклеинового обмена в почках, такие как: содержание и концентрация ДНК, РНК и белка в органе /М.Г. Трудолюбова, 1977; о. Iofc ry et al. , 1951/, зключение меченых предэоствешшков в НЕ и 6S лок /A.M. Божков и др., 1980/. Изучались такяе некоторые показатели функционального состояния почек. 3 частности, по содержаний электролитов ( Ев и К ) в крови и моче, исследовали ионо-регу-4 лирующую функцию почек; по активности ренина в плазме крови судили об инкреторной: функции почек; о водовыделхтелъной функции почек-по уровню АДГ (вазопрессина) и спонташго:лу даур.езу^в сыво^ ротке крови определяли также альдостерон, учитывая важное значен ниэ этого гормона в регуляции электролитного обмена. Активность ренина, уровень АДГ и альдостерона определяли радио®,мунологкче-ски с использованием коммерческих наборов.

Яри изучении морфоструктуры почки фиксировались в кальций-формолз Д. lyiraa, 1980/. Затеи кусочки промывалидь,обезвокива-лпсь в этаноле, просветлялись в бензола и заливались в парафин по общепринятой методике. Применялись гистологические и гистохимические методы окраска /Р. Лпллп, I9G9; Э. Пирс, 1962/. Морфо-

метрически определяли диаметр капсулы клубочка, диаметр проксимального канальца и его просвет.

Полученные данные подвергались статистической обработке с использованием методов вариационной статистикд.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССВДОЗАЙЯ И Ж ОБСУЗДЕЙЕ Влияние говадэктоиии на почки ивснильных; крыс

В почках ГЗК крнс наблидается ряд обменных и функциональных нарушений: падение абс. масса лочет. на 31 сншетв содержания РЕК, соотношения НХ и бедна в органе, а такге ношаение со-дерзанах ДЙК и увеличение удельной радиоактивности при шлшении гэченш: предяостввшппсоз а НЕС и белой. Снижение массы органа, содержание РНК и яовагэаие содержания .ДНК обнаружено и другими авторами / C.D.Kochabiaa et al. , 1969; z.StarJca, J.Sulkova, 1976; S.'HsEslssaaona ", 1978/. Увеличенное количест-

во ДНК при nozwemm издэтвнйз наган з дааннй биополимер у ГЭК шпзотнш: Е02Ч1. свидетельствовать об увеличенном синтезе ДНК,стимулятором которого в условиях опнга iíosst быть альдостерон (со-дарааяиз которого ¿ ксиогорой сгеяашг повкшеко), таете способный влиять на гонетический аппарат почек /В.Б. Розен, 1980; В.Ирей-бер, 1937/. Однако, нарастание количества ДЕК. в почках ГЭК крнс сочетается с падением ее иатрячкой: активности и уменьшением количества дедка.

IoK крыс ювеншшюго возраста приводит ж нарушению зле:-..ро-лотного обмена. В сыворотке крови ГЭК гивотнше уменьшается содержание Еа и к . Развавасцаяся гипсвалиеаия «ожег бить связана с повшрнной экскрецие£ данного электролита с мочой, происходящее за счет наделения бояьаого объема ночи с низкой хондентра-дагой К « С атш согласуется данные о отстегай в сыворотке ГЭГ-С

крыс ¿дг, е . '

Наличие гипонахриешш у ГЭК крыс свидетельствует о том, что при этом затронуты на только проксимальные канальцы, но в дас-тадьныэ, гак как в случае нормальной работы днстадьного канальца, дане при пораженном проксимальном отделе, произошла бы реай-сорбцая Бе и уровень его в плазме был бы нормальным. В регуляции реабсорбции ва в дастальнш канальце нейрона принимает участие альдостерон, выработка которого ъ ответ на пшонатриеиав не повысилась, или повысилась недостаточно, и поэтому моча ГЭК крыс имеет увеличенную концентрации Еа . Однако, суточный наг-рийурез у данной грушш животных сникен, что говорит о возможной переводе части данного электролита в депо в связанной форме.

Данные о снижении ре абсорбции изученных электролотов под-тверядангся гистологически - в почках аивотных этой грушш наблзн даются дистрофические изменения канальцевого аппарата, влекущие, за собой неспособность поддерживать концентрацию ïa „ ï в крови на нормальном уровне /Ю.В. Наточин» 1982; B.C. Карпенко и др.» 1985/. Это согласуется также с данными. Г.И» Гагатовой /1974/ о преимущественном поражении канальцевого аппарата при недостатка андрогенов. Понижение АИ7 у ГЭК крыс, • согласуется с мнением Б.И, Шулутко /1987/, что при губуло-шгеретпцаальннх поражениях почек, наблюдается более низкий уровень ренина.

Результаты этой части работа свидетельствую® о том, что недостаток андрогенов гестшсуяярного генеза приводит к нарушении протеин-анаболических процессов, структуры и функции почек, а такае систем их регулирования.

Изменение состояния показателей роста и функции почек под

влиянием'Тс и его метаболитов, примененных раздельно

Согласно иалим даншм- весь комплекс нарушений, вкзгапзнх ГЭК в почках устранить введением То и/или его метаболитов яевоз-можно.

Применение ГСП нивелирует только ряд изменений, .вызванных недостатком эндогенного гормона .(43,5 % показателей). Так, пр;: действии Тс у ГЭК крыс увеличивается масса почек. На подобный факт обращают вниканив и другие автора / c.D.Kochakian ,

1969; E.tadalovib, К.Bâtes , 1976; A.D.Goldstone,

1931; G.Birani ,1987; З.Еасгйвдззоя et ai. , 1938/.

Известно, что ренотропзое действие Тс связано с его способностью стимулировать синтез белка /В. ШреЗбер, 1987/; Согласно нашим , даншcî в почках ГЭК крыс, получавших ТОТ, нормализовалась абс. гласса почек, содержание FHK, тогда относительная масса органа, содержание ДНК п бежа оставались на уровне, характерном для кастрированных гздадашх. При этом. величина соотношения НК нарастала, .но пе достигала нормальнаязначений. Таким образом, мокко

полагать, что под влиянием Тс в почках увеличивается матричная

активность ДНК, нэрастаизая при этом скорость синтеза белка не приводит к аоетгеняи концентрации его. в органе. В литературе таа-зо отмечается увеличение содержания суммарной фракции РНК н белка в ткани коркового вещества почек ГЭК крыг, получаэзнх Тс /З.А. Куктннпкова, 1981/, скорости синтеза РНК и бежа /Л.А.Козакова а др., 1971; Г.К. Гаотгева, IS74;/. I Mbuc'tufSfcVi, /1978/ обнаружено узэличенпе ДЗК в почках мьией доело приема K.L Концентрация РНК s цитоплазме почек ТЭК саэдов лелей, кгг:

и масса почек под влиянием ТОТ нарастала параллельно с увелгчо-ниеа меченых аминокислот / c.D.Kochakian , 1969/, пока-

зано, что при увеличении, массы почек содержание РНК и белка в них i у ГЭК мышей, получавших ICH, происходило вследствие стимуляции синтеза РНК / S.AudalTifc, W.Batea . . , 1975/ и не влияло на распад РБК почки. Имеется и противоположные сведения, свидетельствующие, что повышение количества РНК в почках под влиянием Тс вызвано, как увеличением синтеза, так а замедлением распада РНК. '

Согласно нашим данным ТСП повышает содеркакив к в сыворотке крови ГЭК крыс и нормализует, содержание Еа , 0 способности Тс увеличивать задержание 5 а сообщали и другие авторы /М.Яевгу , I9SI; А.У. Тиц,-1986 ; 3. Шрейбер,. 1387/.. Если

влияние Тс на обмен Я можно связать-о.корригирующим действием-, его на экскрецию данного электролита (уменьшение ее), то выделение Еа под влиянием Тс даае ■усиливается и наблюдаемая нормализация его а сыворотке крови животных может происходить за счет мобилизации данного электролита из, тканей. Уровень альдостерона у животных, получавших ТСП, соответствуют контролю, содержание АДГ - нормализуется, однако влияние ТСП на АРП не выявлено.Обнаружено некоторое изменение морфоструктуры в сторону нормализации.

При применении ДГТ у ГЭК крыс наблодается увеличение абс. массы почек, но меньшее, чем под влиянием ТСП. Относительная: масса соответствует интактному контролю, тогда как при действии ТСД она вше последнего. Под воздействием метаболита по оравнешт с : ГЭК, у подопытных.животных повышается количество РНК, соотношение КК, концентрация и содераание белка. Величина /О К при применении JJT соответствует таковой у ашвотных, получавших исходный гормон, тогда как синтез m и содержание белка значимо.'выше '¿фи-применении метаболита. Содержание 'Ш остается в обоих случаях на уров-

не ГЭК, а включение метки в ДНК под влиянием ДГТ вше, чем при действии Тс. При применении ДГТ наблюдается выведение больаого количества мочи с высокой концентрацией Ва , происходит с:пяе-ние диаметра элементов нефрона, ухудшение морфострукгуры органа» В то же время отмечается рвншстшулирувднй эффект ДГТ, не свойственный Тс.

"Из изученных нами андрогенов наиболее эффективны;« в плане коррекции выявленных изменений оказался 3р -диол, применение которого нормализовало 70 % изучаемых показателей, как-то: абс. массу почек, концентрация ДНК, концентрата) п содержите Р:Ж,количество белка в почках, экскрещго к , обмен 5а, уровень АДГ, дпаметр проксимальных канальцев. Однако, урозень зс э сыворотке крови, хотя и был на 44 % Еыше, чей у ГЭК, не нормализовался. В отличие от ДГТ, 3/ -диол способен повышать уровень К в крови, так яе как и ТСП. Каляйурзз у крыс, получавашх Ър -диол был нормальны!.!, но моча этих животных тлела низкую концентрата К . О положительном влиянии этого метаболита на почка, говорит также изменение иорфэструхтури органа в сторону нор;дализации, не наблзвдаодееся пои' влиянием ДГТ.

Таким образом, почки ГЭК крыс чувствительны к отсутствии андрогенов и способны отвечать на щетленегио как исходного ского полового гормона, так л его метаболитов (да и -д-.гала). Показано, что Зр-диол является активным физиологическим веч^стг-вом в почках ввенияышх крыс;

Однако, несмотря на го, что под влиянием -диола происходит 'нормализация и улучгюние ?люг:сс сторон деятельности почрк в ра'жах целостного организма йтот алдрогон но вызывает равноценного терапевтического эффекта на акцессорные половые жолеяы

о о

/Е.Д.. Омельчожс, 1935/. Поэтому представлялось -вагным, выяснить как будет воздействовать на почта совместное применение аядроге-ков, которое оказшаат благоприятное действие на акцессорные органа, у ГЗК Крис.

Реакция почек на совместное'применение метаболитов и исходного полового гормона

. При совместном назначении ГЭК. susoïhhu двух метаболитов Тс -ДГТ и 3^-диола в почках норщшзовалось около подовика изученных шша показателей. Ери сопоставлении действия сочетания андро-генов с эффектом кагдого из них обнаружено, что сочетание метаболитов приводило к более васокоЗ ответной реакции со сторона абс, гассц органа, которая превосходила 'кассу почек у животных, иолу-чакзих как 3/»-диоя, так и ДГТ, то есть в данном случае мотабо-лнты,.усилили эффект друг друга. С друтсй стороны, при -исследовании концентрации РНК вшшяено ингибирущео взаимовлияние метаболитов, в связи с чаи концентрация РЕК у данной группа шгвотннх составляет 118 % as уровня ГЭК швогшк при 154 % к 132 % под влияние« ЖТ в 3/^-диола соответственно. При изучении концентра- ' дни белка в почках еивотных этой группа эффект оказцйаэшй совместный применением ацдрогенов бал на уровне слабого коглпонента С£Г?)» тогда как caví по себе З/1 -даол действует более гф&вктявно на этот показатель. Имелись показатели, на которах не сказывалось взаимовлияние шгаболитов и ответная реакция соответствовала lot, которая наблэдалась яри действии одного из колшонептов» наяридар, ответная реакция в кассе тела, относительной иассе почек, количество ДНК, содержанки РНК и белка.

Характерно, что совместное лршшяепие двух метаболитов не воспроизводит полностью» действие исходного гориона» Так, концент-рацгя к содорга^ио белка в почках, концентрация е» и к в во-

19» диаметр проксимальных канальцев в случае применения одновременно двух метаболитов превосходили соответствуйте значения, у аивотшЕС получавших Тс. Вместе с тем, в первом случае относительная масса органа, диаметр проксимальных канальцев и капсулы клубочка были меньше, чем во втором. Совпадение эффектов наблюдалось при изучении содержания ВК, уровня За и s в сыворотке крова а диуреза.

Добавление к исходному гормону ДГГ закатно влияло на его эффект. Метаболит усиливает действие гормона на массу ¡точек, соотношение НК, уровень белка в органе. Совместное применение двух андрогенов оказывается более эффективным, чем самостоятельное действие ДГГ» Наряду с bïîbh ДГГ оказывает шггибирущее'влияние на действие Тс - па концентрации а содержание ДНК. 3 данном случае величина этого показателя нuse той, которая имела место з почках яивотных, получавших отдельно ТСП шл ДГТ. Здесь пронзилось антагонистичное взаимовлияние гормона а его метаболита. Тот ае эффект обнаруживается при изучении скорости синтеза РНК и ЯК. Наконец, добавление метаболита но изменяет реакции почек на Тс при изучении уровня РНК- ответ остается таким аэ как а при действии одного ТОТ и нияэ эффекта оказываемого метаболитом. Модно полагать, что у данной группы крыс происходит усиление процессов трапскр.лцйи в почках по сравнению с аапзотными получавшее только Тс, либо замедляется распад ранее синтезированного балка.

Изменения в биохимических процессах в почках сочетались с функциональными сдвигами и состоянием шрфоструктуры органа. При совместной влиянии ТСП а ДГТ происходит усиление выведения ■из организма,, до сравнению с ¡аол.фованннм дойстваом хпждого из них. В то а& время па обнаружено увеличения у подопытных хиаот-ныг суточного диуреза, в свази с чем иоаяо полагать, что уве.г/ле-

шш выведения ев происходят за счет высокой концентрации его в моче и отсутствии необходимой реабсорбцик Ва в канальцах. Как к следовало огицать, у етах крас обнаружен низкий уровень адьдо-сгерона. АДГ к АР1 в сыворотке крво, получавшх ТСП а ЛИ, соответствует норме.

Пориальшй уровень к в ште «квотных, получашшс ТСП к ДГГ саддетедьсгЕуег о том, чжо секроцкя его в дистаяьнда канадъцэ достаточна, тогда как снижение концентрации к в саворотке крови еквотннх указывает на нарупеяиэ процесса реабсорбции "К , что в некоторой степени объясняется даяро|ачаскЕми изменениями в про-ксимальша канальцах, хотя в целом корулструктура почек еевотши этой группы наиболее близка к норма.

Одновременное введение крысам Тс е другого его метаболита 3/>-дисша таете привадило к изменению ответной реакции почек на гормон. При этом 3р -даол оказывал в основном потзндврущеа действие на изучаемые показатели. Так, при исследовании РНК, состнсшэ-ния Ж и бедка э почках подопатшх швотвах добавлепиз 3^-даола • усиливало эффект, внзаваешй ТСП. .Пасса уела, обе. иаоса почек бчю* на уровне'сильного кемпонеата {Зр -дпода ела ТСП соответственно). На концентрацию к содержание ДНК добавление ^-диолане оказывало влияния. И только относительная касса ночей падала ц»> щв уровня характерного для почек крж, повучазввг ода ГСП, но Зила вше, чек ирг введении 3^5-диода.

Совместное щшшяениа ТСП и 3^-даола сссазивает полсаитель-кяй аффект на обмен Ж . Пр.: даяном сочетании овдрогенов калиевая вше, чей у ГЭл крыс за счет ношалиэация екскроцЕи К и подобна« «аховой у хлвстньа, получавяпх ТШ. Наряду о этим, кон-«эятрацдя в« в сявсроетга во отлетается от величины, характер-да для Тс, а »кслрецня электролита я его концентрация в моча

значило выше и соответствует интактному контроля. Сшкегше уровня вазопрессина настолько велико, что превышает снижете наблго-даеглое при ГЭК на 47 %, и приводит к тому, что несмотря на нормальный диурез, моча этих животных : тлеет низкую концентраты к . что может свидетельствовать также о повреждении дзстального отдела нефрона. Морфоструктура собирательных трубок и стропы почек животных этой группы соответствует норме.

Подводя итог настоящему исследовании можно заключить, что почки молодых крыс чувствительны не только к действии мужского полового .гормона, но и его метаболитов ДГТ и -днола. При этом выявлены индивидуальные особенности в характере влияния изучаемое андрогенов на данный орган и системы регулирующие его деятельность. При совместном введении метаболитов не всегда воспрога водится эффект нативного гормона. С другой стороны, метаболиты 1с могут изменять как первоначальное действие друг друга, так и эффект исходного гормона. Их взаимодействие может быть потеншфуэ-щпм, антагонистичным, парадоксальным пег индифферентным.

Приведенные факты дополняют новесее свэдс'шямп существующие ■ знания о механизме формирования реногропного эффекта андрогеаоа и могут послужить основанием для разрайог:-::: новых болоо эффекти^ ных схем терапии гипогонадизма, сочетавшегося с реизльной патологией.

ВЫВОДЫ

I. ГЭК крыс явенильного возраста приводит к Еыражо!П!ым извинениям показателей роста и ^унзицп! пстеге. а также систем их регулирования. Происходит снижение протоет-апаболпчоекпх процессов а почках; развивается гяпокалпе- и гпяв:йгрго:«я, сшпается активность ритпша плазмы, углонь-аапт^я м^гагегл ЦГ

уровне альдостерова, набяпдаюгся выракенше изменения морфострук-туры клубочков и канальцев почек. Таким образом, при недостатке в организме мужских половых гормонов развивается гнпошщрогекная невропатия.

2. Исходный половой гормон и его метаболиты (ДГТ еЗ/-диол) оказываго корригирующее действие на изменение вследствие ГЭХ показатели, при этом влияние различных аядрогенов имеет количественные и качественные особенности.

3. При применении ТСД в дозе 3 мг/кг массы тела происходит нормализация абс. массы органа, содержания в нем РНК, концентрации Ба , ЛЕГ в плазме, альдостерона в сыворотке крови;

4. Влияние Д1Т в той ге дозе нормализует как абс., гак и относительную массу почек, содержание РНК. В отличие от действия исходного гормона ДГГ нормализует не только концентрацию, но к экскреции Еа , обладает ренинстнмуларувщим эффектом, отсутст-вуодим у Тс, нормализует диурез. Однако, при применении ДГГ не «обладается улучшения ыорфоструктуры органа по сравнению с ГЭК «кхотннма.

5. Наиболее благоприятное влияние на почки по 'сравнение с другими акдрогенаыи оказывал 3^-диол, под воздействием которого нормализовались почти все изучаемые показатели, а именно: масса почек, количество в них белка, содержание РНК, уровень Е в сыворотка, концентрация к в моче, концентрация в сыворотке крови и экскрсют его с мочой, АРП, уровень АДГ, диурез, диаметр проксимального канальца. Таким образом, 3/3-диолу присуща ва&ная физиологическая роль в регуляции протеин-анаболических процессов и функции, а таете подаерлаяии морфологической структуры почек.

6. При содавстном введении двух метаболитов Тс подлостью но воспроизводится эффект нативного гормона. Так, концентрация и со-

дергание (Золка в ночках, концентрация Ба и к в моче, диаметр просвета проксимального канальца в случае применения одновременна двух метаболитов, пр.; исходили значения, свойственные исходному гормону. Тогда как. относительная масса органа, диаметр капсулы клубочка и прокгаспльного канальца были ниже, чел при действии последнего. Совместное введение андрогенов приводило к созпаде-шш эффекта при изучении содержания ПК, уровня * :. в сыворотке крови, диуреза.

7. Введение одного из метаболитов совместно с иехздщдл гормоном приводит к изменении ответной реакции почек на Тс. Ток, при введении ДГТ одновременно с ТСП происходит усиление ответа при изучении масси органа, соотношения Ж, бедиа, калнЛур^за, натрийур&за п хонцестращи электролитов з поче, АГЛ, и, напрогяп, ослабление реакции в случае иоследовшия уровги ДНК а почтах,

в сыворотке крови, диаметра капсулы клубочка и прокс:п.*д.льпого канальца почек. •

Применение sß -диола совместно с ТСП усиливает действие последнего на уровень РНК и белка в почках, конце игр аила Еа а моче и ослабляет действие Тс на относительную uaccy органа, содержание в негд ДНК, АРП. 3 других случаях ответная соития на исходный половой гордган не изменяется,

8. Pejnni плазмн крови .является ферментов, актпшоот}. коссро-•;го изменяется в зависимости от андрогачкой насщадаостк органлз-

иа.

■ 9., Спасительная оценка якцгэддуалыиос особенностей в действии исходного мунехого полового гормона и ого метаболитов, л ио обетов от их совместного применения дает право полагать, что а почках (гикрого^гчувствнт.эльнои органа), как и в андрогс-гаянпс,:-!.!нх акцессорных органах реализация обменных оЗДужтов 'гтхсу.'го

лового гормона во многом определяется сложным характером функционального взаимодействия андрсгенов.

10. Выявленные особенности положительного влияния Б.-С-андро-сган-3р, Ilfi -диода, а такае сочетаний двух метаболитов и исходного полового гормона и 5<^-дггидротестостерона могут быть использованы при разработке ковше схем лечения реналъной патологии различных форм гипогонадазма.

По теме диссертации опубликованы слодущие работы :

1. Шаркевяч I.M., Оыельчанно O.A., Коренева G.M. Регуляц1я тестостероном та 5Х.-даг1дротестосгероном синтезу нукде1ковнх кислот I б1лка у нирках кродЬа: Тез. доп. XI з»1зду Укр. ф1з1ол. гоз., г. Дн1пропзтровськ, вересэнь 1932. - Ки1в: Наукова думка, 1962. - С. 448.

2. Коренева E.H., Омелъчеяко S.A. Влияние тестостерона и его метаболитов на почки особой мужского пола »ванильного возраста в эксперименте // У Республиканская конференция колодах уч&-ише-иедаков: Тез. докл. копф., г. Харьков, 27-29 ноября 1984. -Харьков, 1984. - С. 123.

3. Коренева Е.гЛ, Здняниа тестостерона к 5-альфа-дагадротес-тостероаа на шипси токадэпгошроьанных крыс // Актуальные вопросы согргмекной эндокринологии и идеен гормонов: Программам аннотации докл. Ш научи, т.экф, молодых ученых и спец. Харьковского JK5 эндокринологии ж хюик гормонов, г. Харьков, 1985. -Харьков, 1985» - С, 23.

4. идркев::ч К.Н., Коренева B.W., 0модьчош;о Б.А. Действие лроппы'ага тсогостероыа, Б^-дигидрогестостерона к -аздро-с-:ак-3/* ,17у»-ддила ш: активность кислой фосф-етазы предстательной голезц кастркровазаах крыс •// Украинский биохимический аур-

нал. - 1384. - Т. 56. - Я 5. - С. 558-561.

5. Коренова Е.М., Борковская Т.Н. Реакция белок-синтезиру»-щнй системы печек :. Ч действие полового гормона п его метаболита бЯ-дкгидротестостерона // Научно-технэтеский прогресс в медицине: Прогрш,зла и аннотациц докл. Городск. науч.-практич. конф. молодых 7че!{ых-!лздиков, г. Харьков, 1986. - Харьков, 1935. -

С. 30.

6. Шаркевич И.Н., Омельченко Е.А., Коренова Е.М., Epim-дак О.И. Сопоставление морфологических и некоторых биохимических показателей роста а функции предстательной келезы кастрпровалных крыс, получаваих раздельно и одновременно б^-днгидротесгостсфон и 5c¿ -авдростан-Зfe ,I7j* -диод // Проблемы эндокринологии. -1985. - Т. 31. - Я 4. - С. 58-51. -

7. Ром-Богуславская Е. С. , ¡Паркевич Ü.H., Коренева Е.М. и др. Особенности реакции некоторых органов-мишеней на действие на-тивных гормонов и их метаболитов: Тез. стенд, сообщ. У Всесою. бпохим. сьезда, - И.: Наука, 1986. - Т. 2. - С. 225.

8. Омельченко O.A., Шаркевич I.M., Коренева Е.М. я др. Рогу-■ ляц1я авдрогенами б1лкового та нуклеЬгового обмГну у алдрогопза-

леяшгх та андрогенчутливнх органах крол1в та щур1в: Тез. доп. JJI з'1зду Укр. ф1з1ол. тов. Ьл. 1.П.Павлова, 1ьв1в, взрос.. I08G. -JIbBlB, 1936. - С. 300-301.

9. Ceprleinto Д.Ю,,' Шаркевич I.M.,.. Коренева Готероген-. HlcTb факторГв регуляцП ахтпвностГ геному та синтезу б1лх£в в

андрогенчутливих ткашпшх: Тез. дол. У Укр. óIoxIm. э'Хзду, 1иа-но-5ршгк1вськ, 1987. - Ки1в, 1987. - Ч, 2. - С. 20S-207.

10. Шаркевич И. Л., Доотенко А.Н., Коренева S.M., С;.«ельчо!!-ко Е.Л. О функциональном взаимодействии глдрогенов в лсоцоссэ реализации гормонального эЬректа // Наушо~?<Ш!:г1оск::.! ar-ortyjcc

в медицине к фундаментальные проблемы биологии: Тез. докл. обл. научн&-практ. конф., Харьков, сект. 1987. - Харьков, ISS7. -С. 267-268.

11. Коренева Е.М., Демченко ¿.К., Шаркевкч Л.Н. Влияние тестостерона и его 5-альфа-восстаковленннх метаболитов на показатели роста и функции почек // Современные проблемы зксперигяен-гальноЁ и клинической эндокринологии: Тез. докл. Л съезда эндокринологов УССР, Львов, 29 септ. - I ох:т. IS87, - Киев, 1987. -С. IS8..

12. Сергшюко Л.Ю., Шаркевкч К.Н. Коренева Е.М. и др. Механизма формирования а онтогенезе чувствительности тканей к тестостерону и факторы ее регуляции: Тез. иауч. сообц. ХЗГ съезда Всесою. физиоя. общ. им. ИЛ. Павлова, Кизкнев, 1987. - I.: Наука. - Т. 2. - С. 545-54G .

13. Коренева Е.М., Шарковпч H.H., Демченко А.Н, Влдяянэ . тестостерона и его 5jC-восстановленных метаболитов на экеитро-дитныа обмен у особен мужского пола ввенильного возраста в эксперименте: Тез« докл. П Всосооз. конф. педиатроэ-ээдокрикол., Москва, 30-31 мая IS8S, - ISeS. - С» 74.

14. Коренева Е.М., Деичонко Â.H., Шаркевич H.H. Изменение состояния реккк-альдостэроновоВ: системы при нод~статке псяовых гормонов д под влиянием ацдрогеаотроаши: Тез. докл. Ш Всесого. kohJ. по па2рдандс<кря!;ологпн, Харьков, 3-5 оет. 1088. - Д., I9S8, - С.

1Б. Улрзнйва К.'Л., Демченко А..Й., Загуровский 8.М. Влияние недостаточности лолошх гормонов и последуэдей алдрсгакотерапии на морфологическую структуру почтя: Тез. до;-:л. Ш Всэсоюз. съезда ецдгкршюяогоБ, Тсзнонт, 16-19 мая ISS9. - Таикеят: Медицина ЗЪССР, 12БЗ. - С. 55.

16. Омельченко Е.А., Коренева Е.Ы. К вопросу о регудяпди андрогетами болг.ово-нуклеинового обмена в андрогенреагируидих тканях: Т_з. докл. .' Зсесога. хонф. по фпзиол. почек и водно-солевого обмена, Харьков, 13;-15 сенг. 1989. - Харьков, 1989. -С. 137.

Г7. Коренева Е.М., Шаркевич И.Н. Морфоглетрические показатели почек у гонадактомированныг крыс и возможность их коррекции с помощью тестостерона и его метаболитов // Гормональная регуляция в норме и при патологии: Материалы обл. юбЕЛ. науч. конф., посвященной 70-летпз основания Харьковского BEI эндокринологии и химии гормонов, Харьков, 19-20 окт. 1989. - Харьков, 1989. - С. 35-36.

Список сокращений используема* в автореферате

.АДГ - антидиуретический горион (вазопресспн).

АРП - активность ренина плазмы

абс.масса - абсолютная масса

ГЭК - гонадэятомия

ДГТ - бХ-дигадротестостерон

3^-дпол - 5^-авдростан-З^ ,17^ -диод

К - калий

На - натрий

••' НК - нуклеиновые кислота

Тс . - тестостерон

ТСП • - тестостерона проппонат.