Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Регуляторное действие 17 β-эстрадиола и 1,25-дигидроксивитамина D3 в клетках некоторых раковых линий

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Аксенов, Николай Леонидович

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эстрогеновый рецептор и действие 17(3-эстрадиола

1.2. Витамин D3 и его рецептор

1.3. Ген фактора роста кератиноцитов - представитель семейства генов факторов роста фибробластов

1.4. Семейство протеин-киназ и МАР-киназ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Бактериальные штаммы и плазмиды

2.2. Клеточные культуры и выделение РНК

2.3. Оценка пролиферативной способности клеток

2.4. Приготовление клеточного лизата

2.5. Выделение белка и иммунопреципитация

2.6. Микрочиповый анализ

2.7. Вестерн-блот-анализ

2.8. Ревертазно-транскрипционная реакция

2.9. Количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.10. Клонирование фрагмента в плазмидный вектор PGEM-T Easy

2.11. Выделение плазмиды

2.12. Сиквенс

2.13. Измерение МАР-киназной активности

2.14. Метод анализа РНК при помощи защиты от расщепления РНКазами

2.15. Программное обеспечение и базы данных

2.16. Реактивы и материалы

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Исследование регуляции гена

§/"17Р-эстрадиолом и 1,25-дигидроксивитамином D

3.1.1. Исследование экспрессии рецептора витамина D3 в клетках линии MCF

3.1.2. Компьютерный анализ последовательностей в 5"-фланкирующей области гена kgf

3.1.3. Исследование действия 1,25-дигидроксивитамина D3 при помощи метода микрочипового анализа

3.1.4. Оценка методом количественной ПНР продукции РНК геном kgf под воздействием 1,25-дигидроксивитамина D3 и 17Р-эстрадиола

3.1.5. Вестерн-блот-анализ уровней экспрессии гена kgf в клетках линий MCF7 и LNCaP

3.2. Влияние 1,25-дигидроксивитамина D3 и 17(3-эстрадиола на пролиферацию исследуемых раковых клеточных линий и элементы МАР-киназного каскада

3.2.1. Пролиферация клеток линий MCF7 и LNCaP возрастает под воздействием 17р-эстрадиола и тормозится под воздействием 1,25-дигидроксивитамина D

3.2.2. Кратковременные воздействия 17(3-эстрадиола и 1,25-дигидроксивитамина D3 активируют МАР-киназы в клетках

MCF7 и LNCaP

3.2.3. Длительное воздействие 1,25-дигидроксивитамина D3 подавляет 17Р-эстрадиол-зависимую активацию МАР-киназ в клетках линиии LNCaP

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Регуляторное действие 17 β-эстрадиола и 1,25-дигидроксивитамина D3 в клетках некоторых раковых линий"

Лиганды ядерных рецепторов - это небольшие липофильные молекулы, которые беспрепятственно проникают через клеточную и ядерную мебраны, и связываются со своими рецепторами, локализованными в ядре клетки (Beato et al., 1995; Mangelsdorf et al., 1995; Perlman, Evans; 1997). Лиганд, связываясь с белком (ядерным рецептором), переводит его в активную форму (Sone et al., 1989; Hughes et al., 1991). Активированные ядерные рецепторы, как в форме мономерных, так и димерных структур, приобретают способность связываться с последовательностями ДНК, имеющими в своем составе подпоследовательность AGGTCA и ее вариации, характерные для промоторов генов (Umensono et al., 1991; Mangelsdorf et al., 1995). Такого рода элементы локализованы в интронах и 5'- фланкирующих областях генов (Koop, Hood, 1994). После связывания ядерных рецепторов с ДНК, изменение уровней транскрипции мРНК происходит за счет прямого или опосредованного белок-белкового взаимодействия с транскрипционным комплексом, в результате чего происходит увеличение или уменьшение уровней транскрипции мРНК и, соответственно, продукции белка, кодируемого тем или иным геном в клетке (Gronemeyer, Laudet, 1995; Mangelsdorf et al., 1995). Все ядерные рецепторы имеют схожую доменную структуру белковой молекулы и по этому признаку объединены в одно семейство (Mangelsdorf et al., 1995).

Изучение процессов и механизмов влияния лигандов ядерных рецепторов и самих белков этих рецепторов на регуляторные каскады и транскрипцию генов является важным направлением в исследованиях канцерогенеза. Одним из ключевых элементов в регуляции этих процессов является взаимодействие ядерных рецепторов с определенными последовательностями ДНК, называемыми гормон-взаимодействующими элементами (HRE) (Pabo, Sauer, 1994).

Одним из подходов к комплексной терапии онкологических заболеваний является использование гормонов и гормоноподобных соединений, а также соединений, их ингибирующих, для подавления пролиферации раковых клеток посредством изменений в регуляторных путях и уровнях транскрипции генов с помощью лигандов белков ядерных рецепторов (Resche-Rigon, Gronemeyer, 1998).

В данной работе исследуются некоторые аспекты геномного и не геномного действия лигандов ядерных рецепторов - 17Р~эстрадиола и 1,25-дигидроксивитамина D3 (l,25(OH)2D3) в клетках линий LNCaP и MCF7 (соответственно, рака простаты и рака молочной железы).

Рак простаты является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин и стоит на втором месте после рака легких в ряду причин смертности в результате онкологических заболеваний (Ficazzola, Taneja, 1997). Была показана корреляция уровня витамина D3 в сыворотке крови с риском заболевания раком предстательной железы: мужчины с пониженным уровнем витамина D3 (ниже 50 нм/л) имеют в 1.7 раза больший риск заболевания раком простаты по сравнению с мужчинами, у которых уровень 25-дигидроксивитамина D3 выше среднего (Frick et al., 1987; Tuohimaa et al., 2001).

Раки молочной железы также являются весьма частым онкологическим заболеванием. В развитых странах рак молочной железы занимает первое или второе место по частоте онкологических заболеваний у женщин (20-25% всех случаев) (Трапезников, Экхардт, 1981). В противоположность l,25(OH)2D3, 17р-эстрадиол стимулирует процессы во многих раковых клеточных линиях, в особенности при раке молочной железы, и подавление его активности с помощью различных методов, среди которых существенное место занимает применение антиэстрогенов, способствует замедлению роста гормон-зависимых опухолей (Santen et al., 1990). Впервые эффект 17(3-эстрадиола был описан в работе Липпмана и Болана (Lippman, Bolan, 1975). Эти авторы показали, что подавленный антиэстрогеном тамоксифеном рост клеток линии MCF7 - рака молочной железы (эстроген-рецептор позитивной) возобновлялся при добавлении 17[3-эстрадиола. С тех пор было проведено множество исследований в этом направлении.

В работе подробно описывается доменная структура, функции и биохимические свойства белков семейства ядерных рецепторов (на примере 17Р-эстрадиола) и рассматриваются особенности l,25(OH)2D3 как представителя этого же семейства. Описываются также фактор роста кератиноцитов и митоген-активируемые протеин-киназы, поскольку они являются основными мишенями действия 1,25(OH)2D3h 17(3-эстрадиола, исследуемого в данной работе.

Цель данной работы заключалась в том, чтобы исследовать действие l,25(OH)2D3 и 17(3-эстрадиола на клетки линии рака груди и рака простаты, и выявить их участие в регуляции гена фактора роста кератиноцитов (kg/), а также их влияние на некоторые компоненты МАР-киназного пути.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Выявить при помощи различных молекулярно-биологических методик влияние 1,25-дигидроксивитамина D3 и 17(3-эстрадиола на регуляцию гена фактора роста кератиноцитов (kgf), а также определить экспрессию рецептора витамина D в клетках рака молочной железы (линии MCF7).

2. Найти потенциальные регуляторные элементы (HRE) в 5'-фланкирующей области гена kgf с помощью компьютерных программ и баз данных.

3. Изучить влияние l,25(OH)2D3 и 17Р-эстрадиола на уровни пролиферации в клетках линий рака груди (линия MCF7) и рака простаты (линия LNCaP).

4. Определить влияние l,25(OH)2D3 и 17(3-эстрадиола на активацию и ингибирование некоторых компонентов МАР-киназного каскада, передающего сигнал от поверхности клетки внутриклеточным структурам.

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Аксенов, Николай Леонидович

выводы

1. Продукция РНК и белка KGF геном фактора роста кератиноцитов kgf возрастает под действием 1,25-дигидроксивитамина D3 (l,25(OH)2D3) и 17(3-эстрадиола.

2. В 5"-фланкирующей области гена kgf найдены последовательности, потенциально ответственные за регуляцию гена kgf стероидными гормонами и витамином D3.

3. Длительное (в течение 1-6 сут) действие l,25(OH)2D3 и 17)3-эстрадиола по-разному меняет пролиферацию клеток MCF7 и LNCaP. 17Р-эстрадиол активирует, a l,25(OH)2D3 ингибирует пролиферацию клеток MCF7 и LNCaP.

4. Быстрым ответом (в течение минут) на стимуляцию l,25(OH)2D3 является активация элементов МАР-киназного каскада в клетках обеих исследованных линий. Длительная предварительная обработка (в течение нескольких суток) 1,25-дигидроксивитамином D3 подавляет быстрый ответ клеток - фосфорилирование МАР-киназ при действии 17{3-эстрадиола.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Аксенов, Николай Леонидович, Санкт-Петербург

1. Арнаутов A.M., Арнаутова И.П., Железнова Н.Н., Корнилова Е.С., Никольский Н.Н. 1999. Ассоциация МАР-киназы с эндоплазматическим ретикулумом в клетках NIH3T3 (HER 14) и А431. Цитология 41(5), стр. 380-385.

2. Трапезников Н.Н., Экхардт Ш Онкология, 1981, Москва, Медицина.

3. Abe Е., Miyaura С., Sakagami Н., Takeda М., Коппо К., Yamazaki Т., Yashiki S., Suda Т. Differentiation of mouse myeloid leukemia cells induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981, vol 78, pp.4990-4994

4. Ago H., Kitagawa Y., Fujishima A., Matsuura Y., Katsube Y. Crystal structure of basic fibroblast growth factor at 1.6 A resolution. Journal of Biochemistry, 1991, vol. 110, pp. 360-363

5. Allegreto E.A., Pike J.W., Haussler M.R. C-terminal proteolysis of the avian 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun vol. 147, pp. 479-485

6. Andreadis S.T., Hamoen K.E., Yarmush M.L., Morgan J.R. Keratinocyte growth factor induces hyperproliferation and delays differentiation in a skin equivalent model system. FASEB J., 2001, vol. 15, pp. 898- 906

7. Arnold S.F., Vorojeikina D.P. and Notides A.C. Phosphorylation of tyrosine 537 on the human estrogen receptor is required for binding to an estrogen response element. J. Biol.Chem., 1995, vol.270, pp. 3020530212

8. Baird A., Klagsbrum M. Nomenclature meeting report and recommendations. Annals of the New York Academy of Sciences, 1991, vol. 638, xiii-xvi

9. Baniahmad С., Nawaz Z, Banaihmad G., Gleeson M.A.G., Tsai M.-J. And O'Malley B.W. Enhancement of human estrgen receptor activity by SPT6: A potential coactivator. Mol. Endocrinol., 1995, vol.9, pp.34-43

10. Bansal G.S., Сох, H.C., Marsh S, Gomm J.J., Yiangou C., Luqmani Y., Coombes R.C., Johnston C.L. Expression of keratinocyte growth factor and its receptor in human breast cancer. Br. J. Cancer, 1997, vol.75, pp.1567-1574.

11. Basiliko С. и Moscaletti D. The FGF family of growth factors and oncogenes. Advances in Cancer Research, 1992, vol.59, pp.115-165

12. Beato M. 1989 Gene regulation by steroid hormones. Cell, 1989, vol.56, pp.335-344

13. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggections for a new methods of treatment with illustrative cases. Lancet, 1896, vol. 2, 162- 167

14. Bell N.H., Greene S. Epstein M.J. Oexmann S. Shaw and J. Shary, Evidence of alteration of the vitamin D-endocrine system in blacks. J. Clin. Invest, 1985, vol.76, pp.470-473

15. Beno D.W, Brady L.M, Bissonete M, Davis B.H. Protein kinase С and mitogen-protein kinase are required for 1,25-dihydroxivytamin D3 stimulated Egr induction. J. Biol. Chem, 1995, vol. 270, pp.3642-3647

16. Berry M, Metzger D. And Chambon P. Role of two activating domains of the estrogen receptor in the cell type and promoter context dependent agonist activity of the antiestrogen 4- hydroxytamoxifen. EMBO J, 1990, vol.9, pp.2811-2818

17. Blutt S.E., McDonnell T.J, Polek T.C, Weigel N.L. Calcitriol-induced apoptosis in LNCaP cells is blocked by overexpression of Bcl2. Endocrinology, 2000, vol.l41(l), pp.10-17

18. Bouillon R, Okamura W.H, Norman A.W. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system. Endocrinol. Rev, 1995,, vol.16, pp.200-257

19. Boyd S On oophorectomy in cancer of the breast. Br. Med. J, 1900, vol.2, pp.1161-1167

20. Braun M.M., Helzlsouer К.J., Hollis B.W. and Comstock G.W. Prostate cancer and prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites (Maryland, United States). Cancer Causes Control, 1995, vol. 6, pp.235239

21. Brumbaugh P.F, Haussler M.R. 1,25-Dihydroxicalciferol receptors in intestine. Temperature-dependent transfer of the hormone to chromatin via specific receptor. J. Biol. Chem., 1974, vol.249, pp. 1258-1262

22. Brumbaugh P.F., Haussler M.R. Specific binding of 1,25-dihydroxycalciferol to nuclear components of chick intestine. J. Biol. Chem., 1975, vol.250, pp.1588-1594

23. Brumbaugh P.F., Hughes M.R., Haussler M.R. Cytoplasmic and nuclear components for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in chick parathyroid glands. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, vol.72, pp.4871-4875

24. Bunone G, Briand P-A, Miksicek R.J. and Pikard B. Activation of unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase pathway and direct phosphorilation. EMBO J., 1996, vol.15, pp.2174-2183

25. Burgess W.H. и Maciag T. The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins. Annual Review of Biochemistry, 1989, vol.58, p575

26. Byrne, R.L., Leung, H., Neal, D. Peptide growth factors in the prostate as mediators of stromal epithelial interaction. British J. Urology, 1996, vol.77, pp.627-633

27. C.L. Hanchette and G.G. Schwartz, Geographic patterns of prostate cancer mortality. Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer, 1992, vol.70, pp.2861-2869

28. Cano E, Mahadevan L.C. Parallel signal processing among mammalian MAPKs. Trends Bioch. Sci., 1995, vol.19, pp.470-473

29. Carson- Jurica M.A., Schrader W.T., and CTMalley B.W. Steroid receptor family: Structure and functions. Endocr. Rev., 1990, vol.ll, pp.201-220

30. Chambraud В., Berry M., Redeuilh G., Chambon P. And Baulieu E.E. Several regions of human estrogen receptor are involved in the formation of receptor-heat shock protein 90 complexes. J. Biol. Chem., 1990, vol.265, pp.20686-20691

31. Chandler J.S., Pike J.W., Haussler M.R. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in rat kidney cytosol. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1979, vol.90, pp.1057-1063

32. Chedid, M., Rubin, J.S., Csaky, K.G., Aaronson, S.A., 1994, Regulation of keratinocyte growth factor gene expression by interleukin 1. J. Biol. Chem., 1994, vol.269, pp.10753-10757

33. Chen J.D. and Evans R.M., A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors. Nature , 1995, vol.377, pp.454-457

34. Chouvet C., Vicard E., Devonec M., Saez Z. 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibitory effect on the growth of the two human breast cancer cell lines. Steroid Biochem., 1986, vol. 24, pp.373-376

35. Christakos S, Norman A.W. Biochemical characterization of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in chick pancreas and kidney cytosols. Endocrinology, 1981, vol.108, pp. 140-149

36. Chrivia J.C., Kwok R.P., Lamb N., Hagiwara M., Monnminy M.R. and Goodman R.H. 1993) Phosphorylated CREB binds specifically to the nuclear protein СВР. Nature, 1993, vol.365, pp.855-859

37. Colston K, Colston M.J., Feldman D. 1,25-Dihydroxivitamin D and malignant melanoma: The presence of receptors and inhibition of cell growth in culture. Endocrinology, 1981, vol.108, pp. 1083-1086

38. Colston K., Colston M.J., Fieldsteel A.H., Feldman D. 1,25-Dihydroxivitamin D receptors in human epithelial cancer cell lines. Cancer Res., 1982, vol.42, pp.856-859

39. Colston K., Feldman D. Nuclear translocation of the 1,25-dydroxicholecalciferol receptor in mouse kidney. J. Biol. Chem., 1980, vol.255, pp.7510-7513

40. Colston K., Hirst M., Feldman D. Organ distribution of the cytoplasmic 1,25-dihydoxicholecalicferol receptor in various mouse tissues. Endocrinology, 1980, vol.107, pp.1916-1922

41. Dame M.C., Pierce E.A., Prahl J.M., Hayes C.E., DeLuca H.F. (1986) Monoclonal antibodies to the porcine intestinal receptor for 1,25-dihydoxivitamin D3: Interaction with a distinct receptor domains. Biochemistry, 1986, vol.25, pp.4523-4534

42. De Laat, S.W., Boonstra, J., Defize, L.H., Kruijer, W., van der Saag, P.Т., Tertoolen, L.G., van Zoelen, E.J., den Hertog, J. Growth factor signalling. Int. J. Dev. Biol., 1999, vol.43, pp.681-691

43. De Vos S., Holden S., Heber D., Elstner E., Binderup L., Uskokovic M. Effects of potent vitamin D3 analogues on clonal proliferation of human prostate cancer cell lines. Prostate, 1997, vol.31, pp.77-83

44. Denton R.R., Koszewski N.J. and Notidies A.C. Estrogen receptor phosphorylation: Hormonal dependence and consequence on specific DNA binding. J. Biol. Chem., 1992, vol.267, pp.7263-7268

45. Dhanasekaran N., Reddy E.P. Signalling by dual specificity kinases Oncogene, 1998, vol.17, pp.1447-1456

46. Dokoh S., Donaldson C.A., Marion S.L., Pike J.W., Haussler M.R. The ovary: A target organ for 1,25 dihydroxyvitamin D3. Endocrinology, 1983, vol.112, pp.200-206

47. Eisman J.A., Martin T.J., Maclntyre I., Frampton R.J., Moseley J.M., Whitehead R. (1980) 1,25-Dihydroxivitamin D3 receptors in a cultured human breats cancer cell line (MCF7). Biochem. Biophys. Res. Commun. vol.93, pp.9-15

48. Eisman J.A., Koga M., Sutherland R.L., Barkla D.H., Tutton P.J. 1,25 Dihydoxivitamin D3 derivatives receptor and the regulation of human cancer cell replication. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, vol.191, pp.221226

49. Eisman J. A., Suva L.J., Martin T.J. Significance of 1,25 dihidroxyvitamin D3 receptor in primary breast cancers. Cancer Res., 1986, vol.46, pp.5406-8

50. Endoh H., Sasaki H., Matuyama К., Takeyama К., Waga I., Shimizu Т., Kato S., Kawashima H. Rapid activation of MAP kinases by estrogen in the bone cell line. Biochem. Bioph. Res. Commun, 1997, vol.235, pp.99-102

51. Erikson R.L., Colett M.S., Erikson E. And Purchio A.F. Evidence that that AMP sarcoma virus transforming gene product is a cyclic AMP-depenedent protein kinase Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1979, vol.76, pp.6260-6264

52. Evans R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science, 1988, vol.240, pp.889- 95

53. Faraco J.H., Morrison N.A., Baker A., Shine J., Frossard P.M. Apal dimorphism at the human vitamin D receptor gene locus. Nucleic Acid Res, 1989, v.l7,p 2150

54. Fasciana C, van der Made A.C, Faber P.W, Trapman J. (1996) Androgen regulation of the rat keratinocyte growth factor (KGF/FGF7) promoter. Biochem. Biophys. Res. Commun, 1996, vol.220, pp.858-863

55. Feldman D, Chen T, Hirst M, Colston K, Karasek M, Cone C. Demonstration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human skin biopsies. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1980, vol. 51, pp. 1463-1465

56. Ficazzola M.A, Taneja S.S. Prospects for gene therapy in human prostate cancer. Molecular Medicine Today, 1997, vol 11, pp 494- 504

57. Forman B.M, Samuels H.H. Interaction among a subfamily of molecular hormone receptors. The regulatory zipper model. Mol. Endocrinol. 1990, vol.14, pp. 1293-1301

58. Frampton RJ, Ormond SA, Eisman JA Inhibition of human cancer cell growth by 1,25 dihydroxyvitamin D3 metabolites. Cancer Res, 1983; vol 43, pp.4443-7

59. Fraser D.R, Kodicek E. Unique biosynthesis by kidney of a biologically active vitamin D metabolite, 1970, Nature, vol. 228, 764-766

60. Freedman L.P. Anatomy of steroid receptor zinc finger region. Endo Rev, 1992; vol.13 pp. 129-45

61. G.G. Schwartz and B.S. Hulka, Is vitamin D deficiency a risk factor for prostate cancer? (Hypothesis) Anticancer Res, 1990, vol.10 pp. 1307-1311

62. Gniadechki R. Activation of Raf-mitogen-activated protein kinase signalling pathways by 1,25-dihydroxivitamin D3 in normal human keratinocytes. J. Invest. Dermatol, 1996, vol.106, pp. 1212-1217

63. Gorski J., Furlow J.D., Murdoch F.E., Fritsch M., Kaneko K., Ying С and Malayer J.R. Preturbation in the model of estrogen regulation of gene expression. Biol. Reprod., 1993, vol.48, pp.8-14

64. Gorski J., Toft D, Shyamala G., Smith D., and Notidies A., 1968, Hormone receptors: Studies on the interaction of estrogen with uterus. Recent Prog. Horm. Res., 1968, vol.24, pp.45-80

65. Gorski J., Welshons W. and Sakai D. Remodelling the estrogen receptor model. Mol. Cell. Endocrinol., 1984, vol.36, pp.11-15

66. Green S., Walter P., Kumar V., Krust A, Bornert J.M., Argos P. и Chambon P. Human oestrogen receptor cDNA: Sequence, expression and homology with v- erb. Nature, 1986, vol. 320, pp. 134-139

67. Greene G.L., Gilna P., Waterfield M, Baker A, Hort Y and Shine J Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA. Science, 1986, vol.231, pp.1150-1154

68. Gronemeyer H. Transcriptional activation by estrogen and progesteron receptor. Annu. Rev. Genet., 1991, vol.25, pp.89- 123

69. Haussler M.R., Juratka P.W., Hsieh J.C., Thompson P.D., Selznick S.H., Haussler C. A. New understanding of the molecular mechanism of receptor mediated genomic actions of the vitamin D hormone. Bone, 1995, vol.17, pp.33S-38S

70. Haussler M.R. Vitamin D receptor: Nature and function. Annu. Rev. Nutr., 1986, vol.6, pp.527-562

71. Haussler M.R, Mangelsdorf D.J., Komm B.S., Terpeing C.M, Yamaoka K, Allegretto E.A. Molecular biology of vitamin D hormone. Rec. Prog. Horm. Res, 1988; vol. 44, pp.263-305

72. Haussler M.R, Manolagas S.C, Deftos L. Evidence for a 1,25-dyhydroxivitamin D3 receptor-like macromolecule in rat pituitary. J. Biol. Chem, 1980, vol.255, pp.5007-5010

73. Haussler M.R, Norman A.W. Chromosomal receptor for a vitamin D metabolite. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1969, vol.62, pp. 155-162

74. Holick M.F, Schnoes H.K, DeLuca H.F, Suda T, Cousins R.J. Isolation and identification of 1, 25 dihydroxycholecalciferol. A metabolite of vitamin D active in intestine. Biochemistry, 1971, vol. 10, pp.2799- 2804.

75. HsiehJ.C, Shimizu Y, Minoshima S, Shimizu N, Haussler C.A, Jurutka P.W. Novel nuclear localization signal between the two binding zinc fingers in the human vitamin D receptor. J. Cell Biochem, 1998, vol.70, pp.94-109

76. Hunter T. Protein kinase classification Methods of Ezym, 1991, vol.200, pp.3-37

77. Imagawa W, Pedchenko V.K, Helber J, Xing C. Attenuation and loss of hormonal modulation of KGF (FGF-7)/KGF receptor expression and mitogenesis during mammary tumor progression. J. Cell Physiol. 2000, vol.184, pp.222-228

78. Jacquemier, J, Sun, Z.Z, Penault-Llorca, F, Geneix, J, Devilard, E, Adelaide, J, Birnbaum, D. FGF7 protein expression in human breast carcinomas. J.Pathol, 1998, vol.186, pp.269-274

79. James S.Y., Mackay A.G, Colston K.W. Effects of 1,25-dihidroxyvitamin D3 and its analogues on induction of apoptosis in breast cancer cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 1996, vol. 58, pp.395-401

80. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogen action. Recent Prog. Horm. Res., vol.18, pp.387- 401

81. Jensen EV and DeSombre ER Estrogen receptor interaction. Science, 1973, vol.182, pp.126-134.

82. Jensen EV, Block GE, Smith S, Kyser К and DeSombre E.R. Estrogen receptorand breast cancer response to adrenalectomy. Natl. Cancer. Inst. Monogr., 1971, vol.34, 55-70

83. Jensen EV, Suzuki Т., Kawashima Т., Stampf W.E., Jurgblut P.W. and DeSombre ER A two step mechanism for the interaction of estradiol with rat uterus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1968, vol.59, pp.632- 638

84. Kantzenellenbogen B.S., Montano M.M., Le Goff P, Schodin D.J., Kraus W.L., Bharwaj B. And Fujimoto N. (1995) Antiestrogens: Mechanism and action in target cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., vol.53, pp.387-393

85. Katzenellenbogen B.S. and Korach K.S. A new actor in the estrogen receptor drama-enter Erb. Endocrinology, 1997, vol.138, pp.861-862

86. Kaulsay K.K., Mertani H.C., Tornell J., Morel G.,Lee K.O., Lobie P.E. Autocrine stimulation of human mammary carcinoma cell proliferation by human growth hormone . Exp. Cell Res., 1999, vol. 250, pp.35-50

87. Кее В., Arias J. and Montminy Adaptor mediated recruitment of RNA polymerase II to a signal dependent activator. J. Biol. Chem., 1996, 271, pp 2373-2375

88. Khohlatchev A.V., Canagarajah В., Wilsbacher J., Robinson M., Arkinson M, Goldsmith E and Cobb M.H. Phosphorilation of the MAP kinase ERK2 promotes its homodimerization and nuclear translocation Cell, 1998, vol. 93, pp. 605-615

89. King and Greene Monoclonal antibodies localize estrogen receptor in the nuclei of target cells. Nature, 1984, 307 : 745-749;

90. Kitsberg D.I., Leder P., Keratinocyte growth factor induces mammary and prostatic hyperplasia and mammary adenocarcinoma in transgenic mice. Oncogene 1996, vol. 13, pp.2507-2515

91. Klein-Hitpass L., Schoorp M., Wagner U. And Ryffel G.U. (1986) An estrogen responsive element derived from 5'-flanking region of the Xenopus vitellogenin A2 gene functions in transferred human cells. Cell, 46 pp.1053-1061

92. Krageballe K. (1992) Treatment of psoriasis with calcitriol and other vitamin D analogues. J. Am. Acad. Dermatol, vol.27, pp. 1001-1008

93. Kream B.E., Jose M, Yamada S., DeLuca H.F. A specific high affinity binding macromolecule for 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in fetal bone. Science, 1977, vol.197, pp. 1086-1088

94. Kream B.E., Yamada Y., Schnoes H.K., DeLuca H.F. Specific cytosol binding protein for 1,25 dihydroxyvitamin D3 in rat intestine. J. Biol. Chem., 1977, vol.254 pp.9488-9491

95. Krebs E.G., Graves D.J., and Fisher E.H. Factors effecting the activity of muscle phosphorylase kinase. J. Biol. Chem., 1959, vol.234 pp.2867-2873

96. Krust A, Green S., Argos P, Kumar V., Walter P., Bornert J.M. and Chambon P. The chicken oestrogen receptor sequence: Homology withv-erb A and the human oestrogen and glucocorticoid receptors EMBO J., 1986, vol.5 pp.891-897

97. Kuiper and Brinkman Steroid hormone receptor phosphorylation: Is there a physiological role? Mol. Cell Endocrinol., 1994 vol.100, pp.103-107

98. Kuiper G.G., Enmark E., Pelto-Huikko M., Nilsson S. and Gustaffson J-A Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, vol. 93, pp.5925-5930

99. Kuiper G.G., Carlsson В., Grandien K.,Enmark E., Haggblad J., Nilsson S and Gustafsson J-A (1997)Comparison of ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptor b. Endocrinology, 1997, vol.138, pp. 863-870.

100. Kumar V., Chambon P. The estrogen receptor binds tightly to its responsive element as a ligand-induced homodimer. Cell, 1988, vol.55, pp.145-156

101. Kumar V., Green S., Stack G., Berry M., Jin J.-R. and Chambon P. Functional domains of the estrogen receptor, Cell, 1987, vol.51, 941-951

102. Kumar V., Green S., Staub A. and Chambon P. Localization of estradiol binding and putative DNA-binding domains of the estrogene receptor. EMBO J., 1986, vol.5, pp.9931-9936

103. Kurokawa R., Soderstrom M., Horlein A.J., Halachml S., Brown M and Rosenfeld M.G. and Glass C.K. (1993) Polarity-specific activities of retinoic acid receptors determined by a co-repressor. Nature, vol.377, pp.451-454

104. Kwok R.P., Lundblad J.R., Chrivia J.C., Richards J.P., Richards J.P., Bachinger H.P., Brennan R.G., Roberts S.G., Green M.R. and Goodman R.H., 1994, Nuclear protein СВР is a coactivator for transcription factor CREB. Nature, vol. 370, pp.223-226

105. Lahooti H., White R., Danielian P.S. and Parker M.G. Characterization of ligand-dependent phosphorylation of the estrogen Mol Endocrinol., 1994, vol. 8(2), pp. 182-188.

106. Lawson D.E.M., Wilson P.W. Intranuclear localization and receptor proteins for 1,25-dihydroxycholecalciferol in chick intestine. J. Biol. Chem., 1974, vol. 250, pp. 1588-1594

107. Lawson D.E.M., Wilson P.W., Kodicek E., Morrison H.R., Whilliams D.H., Identification of 1, 25 dihidroxycholecalciferol, a new kidney hormone controlling calcium metabolism. Nature, vol. 230, pp. 228- 230

108. Le Panse R, Bouchard B, Lebreton C, Coulomb B. Modulation of keratinocyte growth factor (KGF) mRNA expression in human dermal fibroblasts grown in monolayer or within a collagen matrix. Exp. Dermatol, 1996, vol. 5, pp. 108-114

109. Lees J.A, Fawell S.E, Parker M.G. Identification of two transactivation domains in the mouse oestrogen receptor. Nucleic Acids Res, 1989, vol.17, pp.5477-5488

110. Leung H.Y, Mehta P, Gray L.B., Collins A.T, Robson C.N. Neal D.E. Keratinocyte growth factor expression in hormone insensitive prostate cancer. Oncogene, 1997, vol.15, pp. 1115-20

111. Lippman M.E, Bolan G. Oestrogen-responsive human breast cancer in long term tissue culture. Nature, 1975, vol.256, pp.592-593

112. Liu. J.F, Chevet E, Kebache S, Lemaitre G, Barritault D, Larose L, Crepin M. Functional Rac-1 and Nek signaling networks are required for FGF-2-induced DNA synthesis in MCF-7 cells. Oncogene, 1999, vol.18, pp.6425-6433

113. MacDonald P.N, Dowd D.R, Haussler M.R. New insight into the structure and functions of the vitamin D receptor. Sem. in Nephrol. 1994

114. Mangelsdorf D.J, Pike J.W, Haussler M.R. (1987) Avian and mammalian receptors for 1,25 dixydroxyvitamin D3: In vitro transcription to characterize size and hormone-dependent regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 84, pp.354-358.

115. Mangelsdorf D.J.; Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G„ Umensono K. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell, 1995, vol.83, pp.835-39

116. Marchinkovska E, Wiedlocha A, Radzikoawski C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induced activation and subsequent nuclear translocation of МАРК is upstream regulated by PKC in HL-60 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun, 1997, vol 241, pp.419-426.

117. Marshall C.J. Specificity of receptor tyrosine kinase signalling: transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation. Cell, 1995, vol.80, pp.179-185

118. McDonell D.P., Mangelsdorf D.J., Pike J.W., Haussler M.R., O'Malley B.W. Molecular cloning of complementary DNA encoding the avian receptor for vitamin D. Science, 1987, vol.235, pp.1214-1217

119. McDonnell D.P., Scott R.A, Kerner S.A., O'Malley B.W., Pike J.W. Functional domais of the human vitamin D3 receptor regulate osteocalcin gene expression. Mol.Endocrinol. 1989; vol.3, pp.635-44

120. McGuire W.L, Carbone P.P., Sears M.E. Escher G.C. (eds) (1975) Estrogen receptors in human breast cancer. (McGuire W.L., Carbone P.P., Vollmer E.P. eds pp 1-7, Raven Press, New York)

121. Mclnerney E.M. and Katzellenbogen B.S. (1996) Different regions in activating function-1 of the human estrogen receptor required for the antiestrogen- and estradiol- dependent trascriptional activation. J. Biol. Chem., 1996, vol.271, pp.24172-24178

122. Mellon W.S, DeLuca H.F. An equilibrium of l,25dihydroxyvitamin D3 binding to chicken intestine employing high specific activity 1,25-dihidroxy H3.vitaminD3. Arch. Biochem. Biophys., 1979, vol.179, pp.462-468

123. Menanse L.P., White G.R.,Harrison C.J. and Boyle J.M. Localization of estrogen receptor locus (ESR) to chromosome 6q25.1 by FISH and simple post-FISH banding technique. Genomics, 1993, vol.17, pp.263- 265

124. Merke J., Kreusser W., Bier В., Ritz E. Demonstration and chracterization of a testicular receptor for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the rat. Eur J Biochem, 1983, vol.130, pp.303-308

125. Miggliacio A., Di Domenico M., Castoria G., de Falco A., Bontempo P., Nola E., Auricchio F. Tyrosine kinase/p21ras/MAP-kinase pathway activation by estradiol-receptor complex in MCF-7 cells. 1996 Oncogene pp.2183-2191

126. Miller G. Vitamin D and prostate cancer: biologic interactions and clinical potentials. Cancer Metastasis Rev., 1997, vol.17, pp.353-360

127. Morelli S., Buirtago C., Boland R., de Boland A.R. The stimulation of MAP kinase by l,25(OH)2- vitamin D3 in skeletal muscle cells is mediated by protein kinase С and calcium. Mol.Cell Endocrinol., 2001, vol. 173 (1-2), pp.41-52.

128. Nemere I., Dormanen M.C., Hammond M., Okamura W.H., Norman A.W. 1994. Identification of a specific binding proteinfor 1,25-dihydoxivytamin D3 and relationships to transcaltachia. J. Biol. Chem. vol.269, pp. 23 756

129. Norman A.W. Rapid biological responses mediated by 1 alpha,25-dihydroxivitamin D3: a case study transcaltachia (rapid hormonal stimulation of intestinal calcium transport) in vitamin D. San Diego Acad. Press., 1997, vol.23, pp. 1285.

130. Norman A.W., Myrtle J.F., Midgett R.J., Nowicki H.G., Williams V., Popjak G. 1, 25 Dihydroxycholecalciferol: Identification of the proposed active form of vitamin D in the intestine. Science vol. 173, pp. 51-54

131. Norman A.W. The mode of action of vitamin D. Biol. Rev, 1968, vol.243, pp.4055- 4064.

132. Nuedling S., Kahlert S., Loebbert K., Meyer R., Vetter H., Krohe C. Differential effects of 17P-estradiol on mitogen-activated protein kinase pathways in rat cardiomycytes. FEBS Lett., 1999, vol. 454, pp.271-276

133. Onate S.A. Tsai S.Y., Tsai M.-J. И CTMalley B.W. Sequence and characterization of a coactivator for the steroid hormone receptor superfamily . Science, 1995, vol. 270, pp. 1354-1357

134. Orti E., Bodwell J.E. and Munck A. Phosphorilation of steroid hormone receptors. Endocr. Rev., 1992, vol.13, pp.105-128

135. Parker M.G., Arbuckle N., Dauvois S., Danielian P. And White P. Structure and function of estrogen receptor. Ann. N Y Acad. Sci., 1993, vol.684, pp.119-126

136. Pedrozo H.A., Schwarz Z., Rimes S., Sylvia V.L., Nemere I., Posner G.H., Dean D.D., Boyan B.D. Physiological importance of the 1,25(OH)2D3 membrane receptor specific for 24,25(OH)2D3. J. Bone Miner. Res., 1997, vol. 14(6), pp.856-67.

137. Peehl D.M., Skowronski R.J., Leung G.K., Wong S.T., Stamey T.A., Feldman D. Antiproliferative effects of 1,25- dyhydroxivitamin D3 receptors and actions in human prostate cancer cell lines. Cancer Res., 1994, vol.54, pp.805-10

138. Perlmann T. and Vennstrom В., The sound of silence. Nature, 1995, vol.377: 387-388

139. Pike J.W., Gooze L.L., Haussler M.R.Biochemical evidence for 1,25-dihidroxyvitamin D receptor macromolecules in parathyroid, pancreas, pituitiry, and placental tissues Life Sci., vol.26, pp.407-414

140. Pike J.W., Haussler M.R. Association of 1,25-dihydroxivitamin D3 with cultured 3T6 mouse fibroblast. J. Biol. Chem., 1983, vol.258, pp.8554-8560.

141. Pike J.W., Haussler M.R. Purification of chicken intestinal receptor for 1,25-dihydroxivitamin D3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, vol.76, pp.5488-5494

142. Haussler, M.R., Pike J.W., Chandler J.S., Manoglas S.C., Deftos L.J. Molecular actions of 1, 25-dihydroxyvitamin cultured cell models. Ann. NY Acad. Sci., 1981, vol.372, pp.502-517

143. Pike J.W, Sleator N, Haussler M.R. (1987) Chicken intestinal receptor for 1,25-dihydroxyvitamin D3. Immunologic characterization and homogeneous isolation of a 60,000 dalton protein. Chem. vol.262, pp.1305-1311

144. Provedini D.M, Tsoukas C.D, Deftos L.J, Manolagas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leucocytes. Science, 1983, pp.221, pp.1181-1183

145. Rao G.S. Mode of entry of steroid and thyroid hormones into cell. Mol. Cell Endocrinol, 1981, vol.21, pp.97-108

146. Resche-Rigon M. and Gronemeyer H. Therapeutic potential of selective modulators of nuclear receptor action. Current Opinion in Chemical Biology, 1998, vol. 2, pp. 501-507

147. Reynolds, L.P, Killilea, S.D, Redmer, D.A. (1992) Angiogenesis in the female reproductive system. FASEB J, 1992, vol.6, pp.886-892

148. Robinson M.J, Cobb M.H. Mitogen activated protein kinase pathways Curr. Op. Cell Biol, 1997, vol.9, pp. 180-186

149. Rochette-Egly C, Adam S, Rossingol M, Egly J.M, Chambon P. Stimulation of RAR alpha activation function AF-1 through binding to the general transcription factor TFIIH and phosphorilation by CDK7. Cell, 1997, vol.90, pp.97-107

150. Rosen E.D, Beninghof E.G., Koenig R.J. Dimerisation interfaces of thyroid hormone, retinoic acid, vitamin D and retinoid X receptors. J. Biol. Chem, 1993; vol.268, pp.11534-11541.

151. Rubin J.S, Osada H, Finch P.W, Taylor W.G, Rudikoff S и Aaronson S.A. Purification and characterization of a newly identified growth factor specific for epithelial cells. PNAS, 1989, vol.86, pp.802-806

152. Santen R.J, Manni A, Harvey H, and Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocr.Rev, 1990, vol.11, pp.221-265

153. Schwartz G.G, Hill C.C, Oeler T.A, Becich M.J, Bahnson R.R. 1, 25- dihydroxy-16- ene- 23- yne- vitamin D3 and prostate cancer cell proliferation in vivo. Urology, 1995; vol.46, pp.365-369

154. Scwabe J.W, Chapman J, Finch J.T. and Rhodes D. The crystal structure of estrogen receptor DNA-binding domain bound to DNA: Howreceptors discriminate between their response elements. Cell, 1993, vol.75, pp.567-578

155. Shavitz В., Tetlbaum S.L., Reitsma P., Hall A.,Pegg L.E., Trial J., Kahn A.J. 1983 Induction of monocytic differentiation and bone resorption by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, vol.80, pp.5907-5911

156. Sher E, Eisman J.A., Moseley J.M., Martin T.J. Whole cell uptake and nuclear localization of 1,25-dihydroxycalciferol by breast cancer cells (T47D) in culture. Biochem. J., 1981, vol.200, pp.315-20

157. Shwartz G.G., Whitlatch L.W, Chen T.C, Lokeshwar B.L., Holick M.F. Human prostate cells synthesize 1,25-dihydroxyvitamin D3 from 25-hydroxyvitamin D3. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1998, vol.7, pp.391-395

158. Simson R.U., DeLuca H.F. Characterization of a receptor like protein for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in rat skin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, vol.77, pp.5822-5827

159. Skowronski R.J., Peehl D.M., Feldman D., Vitamin D and prostate cancer: 1, 25 dihydroxivitamin D3 receptors and actions in human prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993; vol.132, pp. 1952-1960

160. Sone Т., Kerner S., Pike J.W. Vitamin D receptor interaction with specific DNA. J. Biol. Chem., 1991, vol.266, pp.23296-23305

161. Song X, Bishop J., Okamyra W.H., Horman A.W. Stimulation of mitogen activated protein kinase by 1,25-dihydroxivitamin D3 in promyelocytic NB4 leukemia cells: a structure-function study. Endocrinology, 1998, vol. 139, pp.457-466

162. St-Arnaud R., Messerlian S., Moir J.M., Omdahl J.L., Glorieux F.H. The 25-Hydroxyvitamin D3 1-alpha-hydroxylase gene maps to the pseudovitamin D-defeciency rickets (PDDR) disease locus. J. Bone. Min. Res, 1997, vol.12, pp.1552-1559

163. Stevis P.E, Deecher D.C, Suhadolnik L, Mallis L.M, Frail D.E. (1999) Differential effects of estradiol and estradiol BSA conjugates. Endocrinology, 1999, vol.140, pp.5455-5458

164. Takahashi J.A, Fukumoto M,Igarashi K,Oda Y, Kikuchi H. & Hatanaka M. Correlation of basic .broblast growth factor expressionlevels with the degree of malignancy and vascularity in human gliomas. Journal of Neurosurgery, 1992, vol.76, pp.792 -798

165. Toft D, Gorski J A receptor molecule for estrogens: Isolation from the rat uterus and preliminary characterization. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1966, vol.55, pp.1574- 1581

166. Tora L, White J, Brou C, Tassett D, Webster N, Scheer E and Shambon P The human estrogen receptor has two independent nonacidic transcriptional activation functions. Cell, 1989, vol.59, pp.477- 487

167. Toran-Allerand C.D, Singh M, Setalo G. Novel mechanisms of estrogen action in the brain: new player in an old story. Front Neuroendocrinol, 1999, vol.20, pp.97-121

168. Tremblay G.B, Tremblay A, Copeland N.G, Gilbert D.J., Jenkins N.A, Labrie F, Giguere V. Cloning, chromosomal localization, and functional analysyes of the murine estrogen receptor. Mol. Endocrinol,1997, vol.1 l,pp.353-365

169. Tuohimaa P, Lyakhovich A, Aksenov N, Pennanen P, Syvala H, Lou Y.R, Ahonen M, Hazan T, Pasanen P, Blauer M, Manninen T, Miettinen S, Vilja P, Ylikomi T. Vitamin D and prostate cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2001, vol.76(l-5), pp. 125-34

170. Vandewalle B, Hornez L, Wattez N, Revillion F, Lefebvre J. Vitamin D3 derivatives and breast tumor cell growth: effects on intracellular calcium and apoptosis. International Journal of Cancer 1995, vol.61, pp.806-811

171. Veenstra T.D, Fahnestock M, Kumar R. An AP-1 site in the nerve growth factor promoter is essential for 1,25-dihydroxyvitamin D3-mediated nerve growth factor expression in osteoblasts. Biochemistry,1998, vol.37, pp.5988-5994

172. Walters M.R, Hunziker W, Norman A.W. Unoccupied 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors. Nuclear/Cytosol ratios depend on the ionic strength. J. Biol. Chem, 1980, vol.255, pp.6799-680

173. Walters M.R, Hunziker W, Norman A.W. Factors affecting the stability and distribution of unnocupied 1,25-dihydroxivitamin D3 receptors. J. Rec. Res, 1982, vol.2, pp.331-46

174. Walters M.R., Hunziker W., Norman A.W. 1,25-dihydroxivitamin D3 receptors: Intermediates between triiodthyronine and steroid hormone receptors. Trends Biochem. Sci., 1981, vol. 6, pp.268-271

175. Walters M.R., Wicker D.C., Riggle P.C. 1,25-dihydroxivitamin D3 receptor identified in the rat heart. J. Mol. Cell Cardiol., 1986, vol.18, pp.67-72

176. Walters S.N., Reinhardt T.A., Dominick M.A., Horst R.L., Littledike E.T. Intracellular location of unoccupied 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors: A nuclear- cytoplasmic equlibrium. Arch. Biochem. Biophys., 1986; vol.246, pp.366-373

177. Webster N.J.C., Green S., Tasset D., Ponglikitmongkol M. And Chambon P. The transcriptional activation function located in the hormone binding domain of the human oestrogen receptor is not encoded in a single exon. EMBO J, 1989, vol.8, pp.1441-1446

178. Webster N.J.G., Green S., Jin J.R., and Chambon P. The hormone-binding domains of the estrogen and glucocorticoid receptors contain an inducible transcription activation function. Cell, 1988, vol.54, pp. 199-207

179. Welsh J. Induction of apoptosis in breast cancer cells in response to vitamin D and antiestrogenes. Biochem. and Cell Biology, 1994, vol.72, pp.537-45

180. Welshons W.V., Lieberman M.E. and Gorski J. Nuclear localization of unoccupied oestrogen receptors. Nature, 1984, vol.307, pp.747-749

181. Werner S. Keratinocyte growth factor: a unique player in epithelial repair processes. Cytokine Growth Factor. Rev., 1998, vol. 9, ppl53-165

182. Williams D.L. The estrogen receptor A minireview. Life Sci, 1970, vol.15, pp.583-597

183. Wohlfahrt J, Andersen PK, Mouridsen HT, Adami HO, Melbye M. Reproductive history and stage of breast cancer. Am J Epidemiol 1999, vol.150(12), pp.1325-30

184. Ylikomi T, Bocquel M.T, Berry M, Gronemeyer H, Chambon P. Cooperation of proto-signals for nuclear accumulation of estrogen and progesterone receptors. EMBO J, 1992, vol.11, pp.3681-3694

185. Zhang J, Cousens L.S, Barr P.J, Sprang S.R. Three dimensional structure of human basic fibroblast growth factor, a structural homologue of interleukinl (3. PNAS, 1991, vol. 88, pp.3446-3450

186. Zhang Y, Sugimoto, Y, Kulp S.K, Farrar W.B, Brueggemeier R.W, Lin Y.C. Estrogen-induced keratinocyte growth factor mRNA expression in normal and cancerous human breast cells. Oncol. Rep, 1998, vol.5, pp.577-583