Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка моделей наследования признаков с ограниченным возрастом проявления

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зоркольцева, Ирина Витальевна

Список иллюстраций

Список таблиц

Список принятых обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение в проблему

1.2. Идиопатический сколиоз

1.2.1. Описание патологии

1.2.2. Этиология идиопатического сколиоза

1.2.3. Распространенность идиопатического сколиоза

1.2.4. Половой диморфизм и возрастная зависимость

1.2.5. Семейный характер ИС

1.2.6. Близнецовые исследования

1.2.7. Различные модели наследования

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка моделей наследования признаков с ограниченным возрастом проявления"

Актуальность исследования. Благодаря развитию генетики в последние годы был достигнут огромный прогресс в понимании природы менделевских признаков, в частности, сотен болезней человека, в основе которых лежат известные мутации структурных генов (McKusick, 1992). Эти успехи были обеспечены тем, что причиной развития каждой из них является мутация в соответствующем структурном гене и отсутствие этой мутации гарантирует невозможность появления болезни. Однако менделевские болезни составляют лишь небольшую часть наследственных болезней человека. Наиболее распространенными являются так называемые комплексные признаки. К ним относят шизофрению, сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца, некоторые формы рака и др. Комплексные болезни контролируются большим набором генетических и средовых факторов. К генетическим факторам относят мутации как в структурных, так и в регуляторных участках генома. Основной задачей современной генетики является выяснение механизмов генетической детерминации комплексных признаков. В последние годы интенсивно развиваются методы анализа таких признаков, благодаря чему постоянно расширяется список изучаемых болезней. Данная работа посвящена изучению генетической природы двух наиболее распространенных деформаций позвоночника - идиопатического сколиоза и болезни Шойермана-Мау.

Обе эти патологии относят к наследственным болезням (OMIM №181800 и №181440), механизм генетической детерминации которых до сих пор остается неясным. Основная причина этого заключается в том, что практически все исследования были выполнены с помощью методов классического сегрегационного анализа, не позволяющих учитывать комплексную природу болезни. Развитие современных методов сегрегационного анализа дает возможность вернуться к решению этой проблемы.

Знание модели наследования приближает нас к пониманию генетической природы изучаемой болезни. Но главной задачей генетического анализа является локализация и идентификация генов, детерминирующих заболевание. Важным этапом на пути решения этой задачи является сегрегационный анализ, позволяющий тестировать различные генетические модели. Установление майоргенной модели позволяет осуществить проверку конкретных генов, так называемых генов-кандидатов, на причастность к контролю патологии (Bishop, 1994). Гены-кандидаты выбираются, исходя из биологической природы болезни, на базе знаний о биохимических и молекулярно-генетических особенностях метаболических процессов, нарушенных при заболевании. Было показано, что как при ИС, так и при БШМ первичные изменения происходят в пластинках роста тел позвонков (Зайдман, 1994), физические и химические свойства которых зависят от их главных компонентов: протеогликанов и фибриллярных белков (Iozzo, 1998). Гены, детерминирующие полиморфизм этих компонентов, являются основными претендентами на роль генов-кандидатов.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования является разработка моделей наследования комплексных признаков с ограниченным возрастом проявления и определение механизма генетической детерминации двух наиболее распространенных аномалий позвоночника - ИС и БШМ.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать модели наследования, наиболее полно описывающие специфику патологий с ограниченным возрастом проявления.

2. На основе построенных моделей провести комплексный сегрегационный анализ ИС и БШМ.

3. Провести анализ ассоциаций ИС с полиморфизмом аллелей гена агрекана.

Научная новизна. Разработаны новые математические модели наследования адолесцентных признаков, которые наиболее полно отражают специфику проявления идиопатического сколиоза и болезни Шойермана-Мау. Использование созданных моделей для сегрегационного анализа этих заболеваний позволило выявить майоргенный компонент в генетической детерминации патологий. Высказана гипотеза о генетической общности изученных болезней. Показано, что полиморфизм длин тандемных повторов гена агрекана не ассоциирован с идиопатическим сколиозом, что ставит под сомнение причастность этого гена к контролю указанной патологии.

Теоретическая и практическая ценность.

Созданы новые модели, описывающие наследование признаков, проявляющихся в детском и юношеском возрасте, и учитывающие половой диморфизм манифестации болезни. Эти модели позволили установить майоргенную природу выраженных форм идиопатического сколиоза и болезни Шойермана-Мау, а также установить гетерогенность слабо выраженных форм сколиоза. Установление модели генетического контроля патологий создает базу для проведения работ по локализации и идентификации генов, детерминирующих эти заболевания. Кроме того, знание модели наследования позволяет прогнозировать риск развития этих заболеваний и осуществлять их раннюю профилактику.

Проведенный анализ ассоциаций идиопатического сколиоза и полиморфизма длин тандемных повторов в гене агрекана не показал неравновесия по сцеплению ни с одним из аллелей, что позволило исключить обусловленную этим полиморфизмом длину белкового кора из непосредственных причин развития болезни.

Личный вклад автора. Статистический анализ данных, разработка моделей наследования, создание компьютерных программ, комплексный сегрегационный анализ изучаемых болезней и анализ ассоциаций осуществлялись автором.

Родословные, по которым проводился анализ наследования идиопатического сколиоза, были предоставлены сотрудниками Новосибирского института травматологии и ортопедии проф. Зайдман A.M. и к.м.н. Трегубовой И.Л.

Родословные для анализа болезни Шойермана-Мау собраны сотрудницей Алтайского медицинского института д.м.н. Калашниковой Е.В. (г. Барнаул).

Выделение геномной ДНК и определение полиморфизма тандемных повторов в гене агрекана было проведено Любинским О.А. и Шариповым Р.Н., сотрудниками лаборатории структуры генома ИЦиГ (зав. лабораторией проф. Дымшиц Г.М).

Все родословные в Приложениях А и В нарисованы с помощью пакета программ PedigreeQuery, созданной сотрудником лаборатории 9 рекомбинационного и сегрегационного анализа Кириченко А.В. (зав. лабораторией проф. Бородин П.М.).

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на отчетных сессиях ИЦиГ СО РАН (1997, 2000), а также представлялись на конференциях:

•VI съезд травматологов и ортопедов России (Нижний Новгород, 1997).

•10-й международный симпозиум, посвященный проблемам этиологии идипатического сколиоза (Оксфорд, Великобритания, 1998).

•симпозиум международного научного общества спинальных деформаций (Берлингтон, США, 1998).

•конгресс травматологов и ортопедов России "Новые имплантанты и технологии в травматологии и ортопедии" (Ярославль, 1999).

•5-я международная конференция по молекулярной биологии им. Энгельгардта (Москва, 2001).

•51-й ежегодный съезд американского общества генетиков человека (Сан-Диего, США, 2001).

Структура и объем работы. Работа состоит из 5 глав, введения, заключения и выводов, изложенных на 103 страницах. Она содержит 11 рисунков, 12 таблиц и 2 приложения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе пять статей в журналах "Генетика" , "American Journal of Medical Genetics" и "The American Journal of Human Genetics".

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Зоркольцева, Ирина Витальевна

Выводы

1. Созданы новые модели наследования патологий с ограниченным возрастом проявления, учитывающие половой диморфизм манифестации заболеваний.

2. Установлен майоргенный доминантный контроль выраженных форм ИС: согласно нашей модели, ИС II-IV степени не возникает при отсутствии мутантного аллеля (пенетрантность нормального генотипа равна нулю), пенетрантности мутантных генотипов равны 0.3 для мальчиков и 0.5 для девочек.

3. Показана генетическая гетерогенность сколиоза: выраженные формы имеют майоргенный контроль, тогда как для слабо выраженных форм возможна более сложная генетическая детерминация или существование фенокопий.

4. Установлен майоргенный доминантный контроль болезни Шойермана-Мау: пенетрантность нормального генотипа равна нулю для девочек и для мальчиков, пенетрантности мутантных генотипов равны 1.0 для мальчиков и 0.4 для девочек.

5. В качестве гена-кандидата, детерминирующего идиопатический сколиоз, рассмотрен ген агрекана. Установлено отсутствие ассоциаций идиопатического сколиоза с полиморфизмом числа тандемных повторов в экзоне G3 гена агрекана, что позволяет исключить этот полиморфизм из числа непосредственных причин идиопатического сколиоза.

Заключение

В данной работе проведен анализ наследования двух наиболее распространненых ортопедических аномалий - идиопатического сколиоза и болезни Шойермана-Мау. Обе эти патологии относятся к болезням со сложным механизмом генетической детерминации. Генетический анализ этого класса признаков стал принципиально возможен благодаря последним достижениям в развитии методов комплексного сегрегационного анализа. Был предложен подход, позволяющий описывать наследование комплексных признаков в родословных произвольной структуры и разработан набор критериев для тестирования генетических гипотез. Однако, разнообразие комплексных признаков настолько велико, что для анализа конкретного признака необходимо в рамках указанного подхода использовать адекватную модель наследования. В настоящее время такие модели созданы далеко не для всех признаков. В частности, для изучаемых в данной работе патологий, характеризующихся адолесцентным возрастом проявления, не было разработано корректной модели наследования. Поэтому, прежде чем приступить к анализу, необходимо было создать такие модели. С помощью этих моделей удалось показать майоргенную природу анализируемых заболеваний, а также установить гетерогенность сколиоза.

Следует отметить, что генетическая гетерогенность является одной из основных проблем, затрудняющих картирование генов. Генетическая гетерогенность - явление, характерное практически для любого наследственного заболевания человека. Одна и та же фенотипическая картина может возникать при мутациях различных генетических локусов. Например, мутация, нарушающая функцию любого из генов, контролирующих определенную метаболическую цепочку, приведет к отсутствию или уменьшению концентрации конечного продукта этой цепочки. Сегрегационный анализ, черпающий генетическую информацию из распределения фенотипов у членов родословных, часто не различает вклады различных мутаций, все они рассматриваются как изоаллели одного локуса, имеющие одинаковое фенотипическое проявление. Если наследование мутаций в различных локусах описывается одинаковыми моделями, то для сегрегационного анализа эти локусы аналитически неразличимы (Jarvic, 1998). В этом случае генетическую гетерогенность можно обнаружить только с помощью генетических маркеров, выявляя ситуации, когда болезнь косегрегирует с определенным генетическим маркером в одних родословных и совершенно с другим - в других.

Такая ситуация возникла, например, при идентификации генов, ответственных за развитие рака молочной железы. Сегрегационный анализ заболевания показал, что аллель, определяющий предрасположенность к этой болезни, доминантен и встречается в популяции с частотой 0.0006, его носители имеют риск заболеть равный 82%, тогда как в случае отсутствия этого аллеля риск составляет всего 8% (Williams, Anderson, 1984; Newman et.al., 1988). Полученные значения параметров были использованы при анализе сцепления. Однако было обнаружено, что все родословные распадаются на две группы, в каждой из которых болезнь детерминируется мутацией одного гена, но эти гены различны в каждой из групп. Так было выявлено два локуса, детерминирующих предрасположенность к раку молочной железы. Один, BRCA1, находится на 17-й хромосоме (Hall et al., 1990), другой, BRCA2, - на 13-й (Wooster et al., 1994). Вероятно, существуют и другие гены, мутации которых, вызывают это заболевание.

Еще одним таким примером является генетический анализ рака простаты. Было показано, что наследование патологии согласуется с аутосомной доминантной моделью. В соответствии с ней, частота аллеля, определяющего предрасположенность к болезни, составляет 0.003; пенетрантность генотипов, несущих этот аллель, зависит от возраста и достигает максимального значения, равного 0.88, у мужчин старше 85 лет (Carter et al., 1992). Анализ сцепления, использующий эти параметры, продемонстрировал существование двух локусов: НРС-1 (Smith et al., 1996) и РсаР (Berthon et al, 1998). Здесь так же, как в случае с раком молочной железы, сегрегационный анализ не позволил определить наличие более одного локуса, мутация в котором детерминирует болезнь.

Поэтому то, что мы обнаружили майоргенный контроль при анализе ИС и БШМ, вовсе не означает, что данные заболевания могут возникать при мутации только одного гена. Вполне вероятно, что в популяции существует несколько таких генов, но в каждой из проанализированных нами семей поврежден только один из них. Для проверки такой возможности необходимо провести анализ сцепления, используя различные генетические маркеры.

Согласно полученной нами модели наследования ИС, аллель, вызывающий болезнь, доминантен, то есть его эффект проявляется уже в гетерозиготном состоянии. Известно, что против мутаций, уменьшающих жизнеспособность или приспособленность организмов, направлен естественный отбор. Такие мутации сохраняются в популяции, если они проявляются лишь в гомозиготном состоянии благодаря гетерозиготным носителям. Возможно, именно поэтому большая часть менделевских болезней относится к классу редких рецессивных болезней. При рецессивной модели наследования, даже в случае тяжелых поражений, мутантный аллель не элиминируется из популяции. Отбор против доминантных аллелей, вызывающих менделевские болезни, идет более эффективно, чем отбор против рецессивных. Поэтому тяжелые менделевские заболевания, обусловленные доминантными мутациями, встречаются в популяциях человека с еще более низкой частотой, чем рецессивные.

Все это справедливо для менделевских болезней, которые детерминируются единственным локусом и мутация обязательно проявляется в гомо- или гетерозиготном состоянии. Однако основную долю наследственных патологий человека составляют комплексные болезни, которые контролируются большим набором генетических и средовых факторов. Такие заболевания встречаются в популяциях с высокой частотой, которую невозможно объяснить редкими рецессивными мутациями. Во многих случаях, когда ген, вызывающий болезнь, идентифицирован, оказалось, что мутация доминантна. Это, например, уже упоминавшиеся выше гены BRCA1 и BRCA2, контролирующие рак молочной железы, гены НРС-1 и РсаР, контролирующие рак простаты.

То, что такие доминантные мутации полностью не элиминируются из популяций человека, имеет, по-видимому, несколько причин. Большинство распространенных комплексных болезней проявляются с возрастом, так что носители мутации успевают оставить потомство. Для многих комплексных болезней характерна неполная пенетрантность, как в случае ИС, когда мутация проявляется только у части носителей, а на тех, у кого она не проявилась, не распространяется давление отбора. Риск развития болезни также зависит от большого числа других генов и от средовых эффектов, которые могут модифицировать различные процессы, происходящие на пути формирования признака. Кроме того, процессы естественного отбора в популяциях человека значительно ослаблены по сравнению с популяциями других животных.

82

Таким образом, предполагаемый нами доминантный эффект мутаций, вызывающих ИС и БШМ, не противоречит имеющимся в литературе данным. Однако окончательный ответ на вопрос о взаимодействии аллелей генов ИС и БШМ будет решен только тогда, когда эти гены будут локализованы и идентифицированы.

Уже было предпринято несколько попыток тестирования генов-кандидатов, ответственных за развитие ИС. Рассматривали структурные гены эластина, коллагена и фибриллина, которые составляют микрофибриллярный компонент внеклеточного матрикса. Но все эти попытки были безуспешны. Мы сделали еще одну, исходя из предположения о поражении структурного гена протеогликана -другого главного компонента внеклеточного матрикса. Негативный ответ, полученный нами, заставляет все больше склоняться к мысли о том, что причиной ИС является повреждение не структурного, а регуляторного участка генома.

Систематический анализ, проделанный в данной работе, позволил высказать гипотезу о генетической общности изученных болезней.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Зоркольцева, Ирина Витальевна, Новосибирск

1. Абальмасова Е.А. (1965) Сколиоз у детей и подростков и задний спондилодез. Дис. док. мед. наук.

2. Абальмасова Е.А. (1986) Диагностика и лечение заболеваний и повреждений позвоночного столба у детей. Москва: Акт. Речь. 34с.

3. Абальмасова Е.А. (1982) Дизонтогенетические изменения в позвоночнике у детей как одна из причин остеохондрозов взрослых // Ортопедия, травматология и протезирование. Т. 12. С. 25-31.

4. Агафонов Ю.А. (1978) Экспериментальный сколиоз // Ортопедия, травматология и протезирование. Т. 12. С. 1-7.

5. Аксенович Т.И. (1995) Статистические и прикладные аспекты генетического анализа альтернативных признаков по выборкам родословных. Дис. док. биол. наук. 351 с.

6. Аксенович Т.И., Гинзбург Э.Х. (1987) Система для менделевского анализа альтернативных признаков (МАН-А1) // Генетика. Т.23. С. 268-273.

7. Аксенович Т.И., Семенов И.Р., Гинзбург Э.Х,. Зайдман A.M. (1988) Предварительный анализ наследования сколиоза//Генетика. Т. 11. С. 2056-2063.

8. Волков М.В., Тер-Егиазаров Г.М. (1983) Ортопедия и травматология детского возраста. Москва: Мед. 463 с.

9. Грунтовский Г.Х., Колесниченко В.А., Волков Е.Б. и др. (1994) Метаболические нарушения при поясничной остеохондропатии и пути их патогенетической коррекции // Ортопедия, травматология и протезирование. Т. 4. С. 10-14.

10. Ю.Зайдман A.M. (1974) Морфология и гистохимия сколиотического позвонка. Дис.док. мед. наук. 350 с.

11. П.Зайдман A.M. (1994) Идиопатический сколиоз. Морфология, биохимия, генетика. Новосибирск: НГУ. 234 с.

12. Казьмин А.И., Кон И.И., Беленький В.Е. (1981) Сколиоз. Москва: Медицина. 74с.

13. П.Калашникова Е.В. (1999) Патогенез болезни Шойермана-Мау (клинико-экспериментальное исследование). Дис. док. мед. наук.

14. Н.Калашникова Е.В., Фидиркин А.В., Зайдман A.M. (1997) Биохимические и генеалогические аспекты болезни Шойермана-Мау // Хирургические аспекты патологии позвоночника спинного мозга. Сб. научн. работ. Новосибирск, С. 211214.

15. Кендалл М.Д., Стьюарт А. (1973) Статистические выводы и связи. Москва: Наука.

16. Рейнберг С.А. (1964) Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. Т.2. Москва. 571 с.

17. Садовой М.А., Фомичев Н.Г. (1994) Компьютерная оптическая система диагностики деформаций позвоночника у детей // Травматология и ортопедия России. Т. 3. С. 43-51.

18. Свинцов Ф.П. (1980) Остеохондропатия позвоночника и ее семейные проявления. Автореф. дис. канд. мед. наук. 19с.

19. Свинцов А.П., Абальмасова Е.А. (1980) Дифференциальная диагностика остеохондропатии позвоночника у детей и подростков // Ортопедия, травматология и протезирование. Т. 5. С. 43-49.

20. Трофимович Е.М., Садовой М.А. (1996) Гигиеническая профилактика неинфекционных заболеваний в популяции человека // Материалы VIII Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. Сб. научных трудов.1. Т. l.C. 186-187.

21. Цивьян Я.Л. (1993) Хирургия позвоночника. Новосибирск: Наука. 362 с.

22. Цивьян Я.Л., Зайдман A.M. (1978) Морфогенез сколиоза. Новосибирск: Наука. 241 с.

23. Чаклин В.Д., Абальмасова Е.А. (1973) Сколиоз и кифозы. Москва: Медицина.

24. Шаков И.И. (1966) О редкой форме хрящевых узлов Шморля в передних отделах тел позвонков. // Вести рентгенологии и радиологии. Т. 3. С. 34-39.

25. АН R.M., Green D.W., Patel Т.С. (1999) Scheuermann's kyphosis // Curr. Opin. Pediatr. V. 11. P. 70-75.

26. Akaike H. (1974) A new look at the statistical model identification // IEEE Transaction on automatic control. V. 419. P. 716-723.

27. Aufdermaur M. (1981) Juvenile kyphosis (Scheuermann's disease): radiography, histology and pathogenesis // Clin. Orthop. V. 154. P. 166-174.

28. ВеИ M., Teebi A.S. (1995) Autosomal dominant idiopathic scoliosis? // Am. J. Med. Genet. V. 55. P. 112.

29. Berquet Kh. (1964) Zwillinguntersuchungen uber erbliche formvarianten der wirbelkorper und Zwischnewirbelscheiben // Arch. Orthop. Trauma. Surg. V. 56.1. P. 260-274.

30. Berquet Kh. (1966) Ueberlgung zur erblichkeit der idiopathischen skoliose // Z. Orthop. T. 101. S. 197-209.

31. Bjersand A. (1980) Juvenile kyphosis in identical twins // AJR. V. 134. P. 598-599.

32. Bishop M. (1994) Comparative mapping and sequencing. Guide to human genome computing. London, San-Diego, New-York, Boston, Sydney, Tokyo, Toronto: Academic Press: P. 159-190.

33. Blazec O., Streda A., Cermak V., Skallova O. (1986) The incidence ofmorbus Scheuermann in sportsmen // J.Sports Med. V. 26. P. 55-59.

34. Blumental S.L., Roack J., Herring J.A. (1987) Lumbar Scheurmann's. A clinical series and classification // Spine. V. 12. P. 110-112.

35. Bonaiti C., Feingold J, Briard M.N., Lapeyre F., Rigault P., Guivarch J. (1976) Genetics of idiopathic scoliosis // Helv. Paediatr. Acta. V. 31. P. 229-240.

36. Bonney G.E. (1984) On the statistical determination of majorgene mechanisms in continuous human traits: regressive models // Am. J. Med. Genet. V. 18. P. 731-749.

37. Bonney G.E. (1986) A note on the basis of regressive models for genetic analysis // Genet. Epidemiol. Suppl. V. 1. P. 37-42.

38. Bonney G.E. (1992) Compound regressive models for family data // Hum. Hered. V. 42. P. 28-41.

39. Bradford D.S. (1981) Vertebral octechondrosis (Scheuermann's kyphosis) // Clin. Orthop. V. 158. P. 83-90.

40. Bradford D.S., Brown D.M., Мое J.H. et al. (1976) Scheuermann's kyphosis: a form of osteoporosis? // Clin. Orthop. V. 118 . P. 10-15.

41. Braunewell A., Dehe W., Schmitt E. et al. (1987) Psychodynamic aspects of corset treatment in adolescents // Z. Orthop. V. 125. P. 132-134.

42. Byrd J.A. (1988) Current theories on the etiology of idiopathic scoliosis // Clin. Orthop. V. 229. P. 114-119.

43. Cannings C., Thompson E.A. (1977) Ascertainment in the sequential sampling of pedigrees // Clin. Genet. V. 12. P. 208-212.

44. Carey J.C., Hall B.D. (1978) The Coffin-Siris syndrome: five new cases including two siblings // Am. J. Dis. Child. V. 132 .P. 667-671.

45. Carr A.J. (1990) Adolescent idiopathic scoliosis in identical twins // J. Bone Joint. Surg.(Br). V. 72. P. 1077.

46. Carr A.J., Ogilvie D.J., Wordsworth B.P., Priestly L.M., Smith R., Sykes B. (1992) Segregation of structural collagen genes in adolescent idiopathic scoliosis // Clin. Orthop. V. 274. P. 305-310.

47. Chie K.Y., Luk K.D. (1995) Cord compression caused by multiple disc herniations and intraspinal cyst in Scheuermann' disease // Spine. V. 20. P. 1075-1079.

48. Child A.H., Park E., Brice G., Milevicz D.M. (1998) The role of fibrillin-1 and fibrillin-2 in severe scoliosis // 10th International Philip Zorab Symposium. Oxford, UK.

49. Ciske D., Rich S., King R. et al. (1996) Segregstion analysis of breast canser: a comparison of type-dependent age-at-onset versus type-dependent susceptibility models // Genet. Epidemiology. Y. 13. P. 317-328.

50. Cobb J.R. (1948) Outline for the study of scoliosis // Instructional Course Lectures. Ed. J. W. Edwards. Ann. Arbon: Amer.Acad.Orthopaedic Surgenons. P. 261-275.

51. Cobb J.R. (1958) Scoliosis-Quo vadis // J. Bone Joint. Surg. V. 40A. P. 507-510.

52. Cotrel Y., Ghosez J.P. (1972) Single-stage lengthering of the femur. Record of the 1st 100 surgical cases // Rev. Chir. Orthop. Repar. Appar. Mot. 1972. V. 58. P. 753-774.

53. Cowell H.R., Hall J.N., MacEwen G.D. (1972) Genetic aspects of idiopathic scoliosis: a Nicholas Andry Award essay, 1970 // Clin. Orthop. V. 86. P. 121-131.

54. Cowell H.R., Hall J.N., MacEven G.D. (1978) Familial patterns in idiopathic scoliosis // J.Bone Joint. Surg. V. 51. P. 1236-1238.

55. Czeizel E. (1992) Hereditary aspects of Scheuermann disease or what guarantees the relability of the clinican's genetic knowledge? (letter) // Orv. Hetil. V. 133. P. 3167.

56. Deacon P., Berkin C.R., Dickson R.A. (1985) Combined idiopathic kyphosis and scoliosis. An analysis of the lateral spinal curvatures assosiated with Scheuermann's disease. // J. Bone Joint. Surg.(Br.). V. 67. P. 189-192.

57. Demenais F., Abel L. (1989) Robustness of the unified model to shared environmental effect in the analysis of dichotomous trait // Genet. Epidemiol. V. 6. P. 229-234.

58. Demenais F., Lathrop M., Lalouel J.M. (1986) Robustness and power of the unified model in the analysis of quantitative measurements // Am. J. Hum. Genet. V. 38. P. 228-234.

59. Demenais F., Murigande С., Bonney G.E. (1990) Search for faster methods of fitting the regressive models to quantitative traits // Genet. Epidemiol. V. 7. P. 319-334.

60. Demenais F., Martinez M., Andrieu N. (1993) The transmission probability model is useful to prevent false inference // Am. J. Hum. Genet. V. 52. P. 441-442.

61. Depalma A.F. (1961) Idiopathic scoliosis in identical twins // Clin. Orthop. V. 19. P. 239-242.

62. Dickson R.A. (1985) Conservative treatment for: A review article // J. Bone Joint. Surg. V. 67-B. P. 176-181.

63. Dickson R.A., Lawton J.O., Archer I.A. et al. (1984) The pathogenesis of idiopathic scoliosis. Biplanar spinal asymmetry // J. Bone Joint. Surg. (Br.). V. 66. P. 8-15.

64. Dietz R. et al (1996) Update on the genetic bases of disoders with orthopaedic manifestations //J. Bone Joint. Surg. V. 78. P. 1583-1599.

65. Elston R.C. (1981) Segregation analysis // Advances in human genetics. New York: Plenum Press. V. 11. P. 63-120.

66. Elston R.C., Georg Y.T. (1989) Age of onset, age of examination, and other covariates in the analysis of family data // Genet. Epidemiol. V. 6. P. 217-220.

67. Elston R.C., Sobel E. (1979) Sampling consideration in the gathering and analysis of pedigree data // Am. J. Hum. Genet. V. 31. P. 62-69.

68. Elston R.C., Stewart J.A. (1971) A General model for the genetic analysis of pedigree data// Hum. Heredity. V. 21. P. 523-542.

69. Elston R.C., Yelwerton K.C. (1975) General models for segregation analysis // Am. J. Hum. Genet. V. 27. P. 31-45.

70. Elston R.C., Rao D.C. (1978) Statistical modeling and analysis in human genetics // Ann. Rev. Biophys. Bioeng. V. 7. P. 253-286.

71. Farber A. (1935) Scoliosis bei eineiigen zwillingen // Der Erbartz. T. 2. S. 102-105.

72. Fiirgaard В., Adertorft A. (1990) Scheuermann's disease // Ugeskr. Laeger. V. 152. P. 2843-2846.

73. Filho N.A., Thompson M.W. (1971) Genetic studies in scoliosis // J. Bone Joint. Surg. (Am.) V. 53. P. 199.

74. Findlay A., Conner A.N., Conner J.M. (1989) Dominant inheritance of Scheuermann's juvenile kyphosis // J. Med. Genet. V. 26. P. 400-403.

75. Fisk J.W., Baigent M.L., Hill P.D. (1984) Scheuermann's disease. Clinical and radiological servey of 17 and 18 yers olds // Am. J. Phys. Med. V. 63. P. 18-30.

76. Galton F. (1875) The history of twins, as a criterion of the relative power of nature and nurture // Popular Science Monthly. V. 8. P.345. (no Kesling K.L., Reinker K.A.,1997)

77. Garland H.G. (1934) Hereditary scoliosis // Br. Med. J. V. 1. P. 328.

78. Hagen U.H. (1951) Erbbiologsche untersuchungen Bei der Scheuermannschen krankheit. Gottingen: These, (по Казьмин и др., 1981)

79. Halal F. (1985) Dominant inheritance of syn-camptodactyly of the second and third toes with foot and lower limb asymmetry and scoliosis // Am. J. Med. Genet. V. 22. P. 14956.

80. Halal F., Gledhill R.B., Fraser C. (1978): Dominant inheritance of Scheuermann's juvenile kyphosis // Am. J. Dis. Child. V. 132. P. 1105-1107.

81. Hilton R.C., Ball J., Benn R.T. (1976) Verterbral endplate lesions (Schmorl's nodes) in the dorsolumbar spine // Ann. Reum. Dis. V. 35. P. 127-132.

82. Hodge S.E., Greenberg D.A. (1992) Sensitivity of lod score to changes in diagnostic status // Am. J. Hum. Genet. V. 50. P. 1053-1066.

83. Hoffa A. (1890) Zur Statistic der Deformataten I I Munch. Med. Mehr. Bd. T. 37. S. 237-240 (по Казьмин и др., 1981).

84. Inoue M., Minami S., Kitahara H., Otsuka Y., Nakata Y., Takaso M., Moriya H. (1998) Idiopathic scoliosis in twins studied by DNA fingerprinting: the incidence and type of scoliosis // J. Bone Joint. Surg. V. 80. P. 212-217.

85. Inoue M., Minami S., Kitahara H., Nakata Y., Moriya H. (1998) DNA linkage analysis of familial idiopathic scoliosis // 10th International Philip Zorab Symposium. Oxford. UK.

86. Iozzo RV. (1998) Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function // Ann. Rev. Biochem. V. 67. P. 609-652.

87. Jarvik G.P. (1998) Complex segregstion analysis uses and limitations // Am. J. Hum. Genet. V. 63. P. 942-946.

88. Kawaguchi Y., Osada R., Kanamori M., Ishihara H., Ohmori K., Matsui H., Kimura T. (1999) Association between an aggrecan gene polymorphism and lumbar disc degeneration // Spine. V. 24. P. 2456-2460.

89. Kendall M. G., Stewart A. (1951) The advanced theory of statistics. London: Charles Gfiffin & Company. 899 p.

90. Kesling K.L., Reinker K.A. (1997) Scoliosis in twins. A meta-analysis of the literature and report of six cases // Spine. V. 22. P. 2009-2015.

91. Lander E., Kruglyak L. (1995) Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results //Nat. Genet. V. 11. P. 241-247.

92. Linthoudt D., Revel M. (1994) Similar radiologic lesions of localized Scheuermann's disease of the lumbar spine in twin sisters // Spine. V. 19. P. 987-989.

93. Lowe T.G. (1990) Current concepts review Scheuermann's disease // J. Bone Joint. Surg. (Am). V.72. P. 940-945.

94. Lowe T.G. (1999) Scheuermann's disease // Orthop. Clin. North. (Am). V. 30. P. 475-487.

95. Lucas D.B. (1985) Idiopathic scoliosis // Scritti medici in Onore. Ed. P.D. Napoli-SAVERIO-pipola. P. 147.

96. Lynch M., Walsh B.(1998) Genetics and analysis of quantitative traits. Sinauer Associates. 980p.

97. Marazita M., Neiswanger K., Cooper M., Zubenko G. et al. (1997) Genetic segregation analysis of early-onset recurrent unipolar depression // Am. J. Hum. Genet. V. 61.1. P. 1370-1378.

98. Martinez M., Campion D., Babron M.C. et al. (1996) Segregation analysis of Alzheimer pedigrees: rare mendelian dominant multation explain a minority of early-onset cases. French Alzheimer collaborative group // Am. J. Med. Genet. V. 67. P. 9-12.

99. Май C. (1929) Experimentelle undersuchung zur frage der pathologische anatomic der juvenile kyphose // Ztschr. Orthop. Chir. T. 51. S. 45-51 (по Казьмин и др.,1981).

100. Май Н. (1985) Scoliosis screening in West Germany and its pitfalls with Scheurmann's disease // Arch. Orthop. Trauma. Surg. V. 104. P. 201-206.

101. Martin M.J., Rodriguez B.C, Hernandez E.M. et al. (1997) Family prevalence of idiopathic scoliosis // An. Esp. Pediatr. V. 46. P. 148-150.

102. McCall I.W., Park W.N., O'Brien J.B., Seal V. (1985) Acute traumatic intraosseus disk herniation// Spine. V. 10. P. 134-137.

103. McKenzie L., Sillence D. (1992) Familial Scheuermann disease: a genetic and linkage study // J. Med. Genet. V. 29. P. 41-45.

104. Miller N.H., Mims В., Child A., Milewicz D.M., Sponseller P., Blanton S.H. (1996). Genetic analysis of structural elastic fiber and collagen genes in familial adolescent idiopathic scoliosis //J. Orthop. Res. V. 14. P. 994-999.

105. Miller N.H., Schwab D., Sponseller P. et al. (1998) Genomic search for x-linkage in familial adolescent idiopathic scoliosis. International Research Society of Spinal Deformaties. Burlington. Vermont.

106. Morton N.E., McLean C.J. (1974) Analysis of family resemblance. III. Complex segregation analysis of quatitative traits // Am. J. Hum. Genet. V. 26. P. 489-503.

107. Murray P.M.,Weinstein S.L., Spratt K.F. (1993) The natural history and longterm follow-up of Scheuermann's kyphosis // J. Bone Joint Surg. V. 75. P. 236-247.

108. Neyman J., Pearson E.S. (1928) On the use and interpretation of certain test criteria for the purposes of statistical inference // Biometrica. V. 20. P. 175-263.

109. Nielsen O.G., Pilgaard P. (1987) Two hereditary spinal diseases producting kyphosis during adolescence // Acta Paediatr. Scand. V. 86. P. 133-136.

110. Nowakowski A., Labaziewicz L., Skrzypek H. (1998) Idiopathic scoliosis: epidemiolgy and etiology // Chir. Narzadow. Ruchu Ortop. Pol. V.63. P.317-320.118.0tt J. (1991) Analysis of human genetic linkage. Revised Ed. John Hopkins. 381 p.

111. Pollnitz R. (1976) Neurofibromatosis in childhood: a review of 25 cases // Med. J. Aust. V. 2(2). P. 49-52.

112. Rathke F.W. (1966) Pathogenese und Therapie der juvenilen kyphose // Z. Orthop. T. 102. S. 16.

113. Renshaw T.S. (1988) Screening School children for scoliosis // Clinical Orthopaedia and related researches. V. 229. P. 26-33.

114. Risenbough E.J., Wynne-Davies R. (1973) A genetic survey of idiopathic scoliosis in Boston, Masschusetts // J. Bone Joint. Surg. (Am). V. 55. P. 974-982.

115. Robin G.C., Cohen T. (1975) Familial scoliosis. A clinical report // J. Bone Joint. Surg. (Br). V. 57. P. 146-148.

116. Rogala E.J., Drummond D.S., Gurr J. (1978) Scoliosis: incidence and natural history // J. Bone Joint. Surg. (Am). V. 60-A. P. 173-176.

117. Roughley Peter J. and Lee Eunice R. (1994) Cartilage proteoglycans: structure and potential functions // Microscopy research and technique. V. 28. P. 385-397.

118. Salminen J.J., Erkintalo M.O., Pentti J., Oksanen A., Kormano M.J. (1999) Recurrent low back pain and early disc degeneration in the yung// Spine. V. 24. P. 1316-1321.

119. Sarwark J.F., Kramer A. (1998) Pediatric spinal deformity // Curr. Opin. Pediatr. V. 10. P. 82-86.

120. Schaefer P., Paeprer H. (1966) Scheuermann' disease in patients with congenital and acquired heart defects // Dtsch. Med. Wocherschr. V. 91. P. 1349-1351.

121. Schmorl G. (1930) Die Pethogenese der juvenilen Kyphose // Fortschr. Ged. Rontgea. Bd. 41. S. 359-383 (по Казьмин и др., 1981).

122. Schulthesis W. (1905-1907) Patologia und Therapie der Ruckgratsverkummungen. Joachinsthal's Handbuch der orthopadischen Chirurgie. Jena. 325 s. (по Казьмин и др.,1981)

123. Scogland L.B., Steen H., Trygstad O. (1985) Spinal deformaties in tall girls // Acta Orthop. Scand. V. 56. P. 155-157.

124. Scoles P.V., Latimer B.M., DiGiovanni B.F., Vargo E., Bauza S., Jellema L.M. (1991) Vertebral alterations in Scheuermann's kyphosis // Spine. V. 16. P. 509-515.

125. Self S.G., Liang K.-Y. (1987) Asymptotic properties of maximum likelihood estimators and likelihood ratio tests under nonstandard conditions // J. Am. Stat. Assoc. V. 82. P. 605-610.

126. Sham P. (1998) Statistic in human genetics. John Wiley and Sons. 280 p.

127. Smith D.M. (1976) Acute back pain associated with a calcified Schmorl's node. A case report // Clin. Orthop. V.6. P. 193-196.

128. Sorenson K.H. (1964) Scheuermann's juvenile kyphosis: clinical appearences, radiography, aetiology and prognosis. Copenhagen: Munksgaard. 437 p

129. Soucacos P.N., Zacharis K., Soultanis K., Kalos N. et al. (1998) Assessment of curve progression in idiopathic scoliosis // Eur. Spine J. V. 7. P. 270-277.

130. Spielman R.S., EwensW.J. (1996) The TDT and other family-based tests for linkage disequilibrium and association // Am. J. Hum. Genet. V. 59. P. 983-989.

131. Ml.Sponseller P.D., Sethi N., Cameron D.E., Pyeritz R.E. (1997) Infantile scoliosis in Marfan syndrome // Spine. V. 22. P. 509-516.

132. Stirling A.J., Howell D., Millner P.A., Sadiq S., Sharpies D., Dickson R.A. (1996) Late-onset idiopathic scoliosis in children six to fourteen yers old. A cross-sectional prevalence study // J. Bone Joint. Surg. (Am). V. 78. P. 1330-1336.

133. Sward L., Hellstrom M., Jacobson В., Peterson L. (1990) Back pain and radiological changes in the thoracolumbar spine of athletes // Spine. V. 15. P. 124-129.

134. Sward L., Hellstrom M., Jacobsson В., Peterson L. (1990) Acute injuring of the vertebral ring apophysis and intervertebral disc in adolescent gymnasts // Spine. Y.15. P. 144-148.

135. Terwilliger J.D. (1995) A powerfull likelihood method for the analysis of linkege disequilibrium between trait loci and one or more polymorphic marcer loci // Am. J. Hum. Genet. V. 56. P. 777-787.

136. Terwilliger J.D. (1996) Replay to Sham et al. // Am. J. Hum. Genet. V. 58. P. 1095-1096.

137. Ubermuth H. (1929) Bedeutung wachstrums ver ande rontngen dun badscheiben in der wierbelsanlepathologie // Arch. Clin. Chir. Bd. 156. S. 23-26.

138. Viola S., Andrassy I., Kiss S. (1994) Experience in the conservative management of Scheuermann's disease // Magy Traumatol. Orthop. Kezeb. Plasztikai Seb. V. 37. P. 161-168.96

139. Wang T.-N., Ко Y.-Ch., Cheng L., Lin Y.-Ch. (2000) Segregation analysis of asthma: recessive major gene componrnt for asthma in relation to history of atopic diseases // Am. J. Med. Genet. Y. 93. P. 373-380.

140. Watanabe H., Yamada Y., Kimata K. (1998) Roles of aggrecan, a large chondroitin sulfate proteoglycan, in cartilage structure and function // J. Biochem. V. 124. P. 687-693.

141. Wenger D.R., Frick S.L. (1999) Scheuermann kyphosis // Spine. V. 24. P. 2630-2639.

142. Wilcox P.O., Spencer C.W. (1986) Dorsolumbar kyphosis or Scheuermann's disease // Clin. Sports Med. V. 5. P. 343-351.

143. Wise C.A., Barnes R., Gillum J., Herring J.A. et al. (2000) Localization of susceptibility to familial idiopathic scoliosis // Spine. V. 25. P. 2372-2380.

144. Wise C.A., Caudle D.L., Barnes R., Herring J.A., Hobbs H., Lovett M., Bowcock A.M. (1998) Identification of a gene involved in idiopathic scoliosis // 10th International Philip Zorab Symposium. Oxford. UK.

145. Wynne-Davies R. (1968) Familial idiopathic scoliosis. A familial survey // J. Bone Joint. Surg. V. 50. P. 24-30.

146. Wynne-Davies R. (1973) Genetic aspects of idiopathic scoliosis // Dev. Med. Child. Neurol. V. 15. P. 809-811.