Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Прогнозирование радиочувствительности опухоли по ее термогенезу в процессе роста и радиационного воздействия

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Прогнозирование радиочувствительности опухоли по ее термогенезу в процессе роста и радиационного воздействия"

/Л^

АКАДЕМИЯ ИБЩИЦИНСШ НАУК СССР Научно-Еоследоватвльоетй институт кодицшокой радиояоткз

На правах рукописи

ГЩЕВДНИШШ Эхзоо Георгиевна

УДК 615.832-616-006

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ШУХОШ ПО ЕВ ТЕШОГШЗУ В ПРОЦКИВ РОСТА И РАДИАЦИОННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ (экоперимэ.чгальное кооледование)

03.00.01 - Радиобиология

Автореферат диоавртадет на осиакашв ученой отепенн доктора биолотпчоокЕСЕ каук

Обшдаш„ 1988

Работа выполнена в Онкологическом научном центре Минздраве Грузинской ССР.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук» профессор Н.Г.ДДРЕНСКАЯ;

доктор медицина ких наук, профеооор А.И.ШВСТЕР;

доктор медицинских наук, профеооор К.И.ЮЛКИВЕР

Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовательакий рента апологический институт Мен здрава СССР.

Завета состоится " " 198_р. в_чаоов

на заседании специализированного оавета Д OQI.II.01 при Научно-дааледовагельокш институте медицинокой радиологии АМН СССР (249020. г.Обнинок. Ка духа кой области, ул.Королева«, 4).

С диооертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разоолан " " 198_р.

Ученый оекретарь специализированного совета доктор медицинаких наук

В.А.ШИКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актталыюдп. гтпобл?"ч. Проблеет териогенеза в 6еологэтооеой

0ЕСТСЛ9 ЯЯВОГО ОрГОКИЗГЛ, 3 ТОМ числв ЧеЛОВвКЭ,, СГО РОЛИ В

нозщювания радиочувствительности я оцэнпо эффективности лукаво® терапия опухолэй, является ваянии направлением клкшгзэакой радиобиологии.

Понимание механизмов теплопродукция и теплопроводности, уота-новлениэ взаимосвязи температурных и осюудиотых параметров в процессе роста опухоли и ее реакций на лучовоз воздействие «зга-рут повысить роль термография в диагностике опухолэй в прогнозировании радиочувствительности«

Изучение ваокулярнзации опухоли и изменений ее под воздзйят-вяегл радиации, a гакке роли ваокулярязацяг в радиочувствительно-ote новообразования и в прогноза эффективности лучевого возле паевая являетоя одной из ватаейших йадач созремзшюЗ клиначеокей радиобиологии, алеете с тем тлеется настоятельная потребность "в" разработке методов оценки стзпенн ваакуляризацин злокачествэшшх новообразований, В последнее деятилетже однем из таких йодходоз являетоя изучение теплопродукции новообразования,, В связи о эта! возможность использования термографии в клинической практика лучевого лечения злокачес таенных опухолей приобретает ксклагтатель-но большую актуальность. Экспериментальные даннне ряда азторез

( Stolwijk V., 19751 Haudas Y., Guien J.D., 19735 РояХа г W., 1984 ) показывают, что контролируемой переменной окатает терморегуляции живого организма является величина интенсивности "теплового потока через поверхность тела, пропорциональная топдооо-дерзанию и средней температуре тела. Согласно этой гипотевэ по интенсивности теплового потока через козу моано оуджа о орэдзой

температуре здорового организма. Приложение этой гипотезы к оатояогичеоюш состояниям организма и его реакции на лучевое воадейотаие кувдаетоя в дальнейшей экспериментальной разработка. Одазанные в литературе упросенные тепловые модели ( Girardey А., 1975¡ Osmaa Ы. et al., I978| Cauterio M.c 1904 ' ) новообразо-вагшй позволяют подойти к проблеме понимания теплопродукции и теплопроводности опухоли. Однако ste модели вклвчают в себя иного упрощенных предположений и но могут обеапечить раоомотрение каких: существенных явлений, как, нацрнмер, околоопухолавой ваоку-ячризации тканей, передачи тепла по крупный сооудаы е капиллярам.

Исходя из выиеаздоабаного, отановитоя необходимом ооздание тепловой модели на оонове данных териографичеоккх и шкроангио-графичеоких исследований опухоли.

Проведенный анализ экс перименталъкых и клинических исследований (Райгородокий Г.Г. о ооавт., 1979; Камардина Д.И. а ооавт., 1986; Мазурина В.Я., 1934; Ргепв <3., 1974J Cénale П., 1973} Lamarque J., 1972; Nagaeawa A. et al., 1981 И др.), ПООВЯЩЗН-еых бяодадицанским ооновш териологии, свидетельствует о том, что в цроцеоое теркогенеаа опухолей, изменении теплопроводности оо тканей, как опухолевых, так и окружающих опухоль здоровых тканей, в основных причинах подъема кожной температуря над опухолью, в особенностях строения оооудиотой оети опухолей различного гистогенеза в процеосе роота опухоли г лучевой терапии того ненового, опорного г противоречивого.

Таким образом, выяснение роли сосудистого компонента в проявлении термографической симптоматики опухоли применительно к га-дачам лучевой терапии, являете я несомненно актуальным и практи-чеокя ваяным.

Цель я згугачц иос^едорани^. Целью данной работы является опре-

деление количественных закономерностей температурных и ооаудяз-тых изменений в нормальной и опухолевой ткани о далью прогногэ-рования походной радиочувствительности опухоли и оценкой эффективности лучевой терапии.

В ооотвэтотвяи о целью работы было необходимо реветь задата:

1. Выявить количественные закономерности температурных и осоу-диотых изменений в нормальной и опухолевой ткани в период ээ роста и радиационного воздействия.

2. Создать математические модели: скорости роста перевивной опухоли Саркома-45 о целью прогнозирования ее исходной радкочув-ствительнооти; теплового состояния опухоли в процеос® ее развития и тепловой оистемн "опухоль-организм" для прогноЕЕрозашя эффективности лучевой терапш.

3. Исследовать возмоянооти использования термографии как динамического показателя для оценка эффективности лучевого хочепяя злокачественных новообразований.

Новизна исследования. С помощью фунищональннх методов езследования получены ноше данные и объяснения некоторых ранее неяэ-веотных закономерностей изменения температурных характеристик нормальных и опухолевых тканей в процессе роста и радиационного воздействия.

Впервые установлены количественные зависимости температурннж и сосудистых параметров нормальной и опухолевой ткани в процессе радиационного воздействия.

Впервые в эксперименте выявлены термографически "горячка" опухоли и дано объяснение пошшеняю температуры опухоли я охруяао-щих опухоль нормальных тканей.

Описана математическая модель теплового состояния опухолж на основе термоангиографзческзх данных опухоли С-45 при ее росте в

оценки ее реакции на облучение, позволяющих прогнозировать ее радиочувствительность и исход лучевого леченая, что мокет рассматриваться в-качестве 1-го этапа создания математической модели теплового состояния опухоли.

Показано, что при воздействии радиации на нормальную и опухолевую ткань, изменение температуры в них протекает циклически с чередованием состояний гипо- и гипертермии, как в облученной,так и в симметричной здоровой конечности, а также в прямой кишке.

Предложен метод количественной оценки данных термографии, рентгенограмм и ангиограмм опухоли с помощью цветного дешифратора.

Обобщение результатов исследований, а также критический анализ данных других авторов, позволили сформулировать ряд новых представлений о термогенезе нормальных и опухолевых тканей при радиационном воздействии, обосновать прогнозирование радиочувствительности опухоли, что дало возможность наметить пути решения таких важных воцросов, как оптимизации лучевой терапии опухолей.

Ооновнне положения, ринооимие на защиту. На основе проведенных исследований, на защиту вынооятся общие полохения работы, а именно:

1, Кровоснабжение окружающих тканей и опухоли в процеосе ее роота и радиационного воздействия определяют температурный статус опухоли.

2. Существование термографически "горячих" опухолей в эксперименте, идентичных по морфологическому строению термографически "холодным" опухолям.

3; Тепловая модель опухоли, отражающая взаимоотношение температурных и сосудистых параметров в процеосе роота и радиационно-. го воздействия, как основа для прогнозирования радиочувствитель-

нооти опухоли и оценки эффективности лучевого лечения.

Теоретическая и практическая пеиноота работа. Термоваскуляр-ная модель перевивной опухоли С-45 поэзоляэт корректно вергфациро-вать динамику те.-шературяой порез тройки в зоне развития опухоля а ояруяавдгх ее тканей. Модель позволяет улавливать взаимосвязи мезду температурным фактором а кровообращением вплоть до кгшш-лярного руола.

Показана прогностическая ценнсоть катода термографии в аспекте лучевоЗ терапии на основе данных ангиография и микроангиогра-фзи опухоли и окружающие ее нормальных тканей. Предложенный метод термографии мозет быть использован как метод динамического контроля в лучевой терапии в качестве объективного теста „ отрага-ющаго реакцию опухоли па лучезое воэдейстэие, определение ее радиочувствительности и прогнозирования эффективности лачонли (как самостоятельно, так и при комбинированных методах лэчаняя), что' ил9от важное практическое значение. Клинические наблюдения (на примере больных раком молочной пелезы, проходящих куро лучевой терапии), подтвердили возможность на основании термографических данных оудить о росте опухоли, возможном рецидиве, а таете аэ радпочувс твительнооти.

Показана возможность использования дополнительных количественных критериев оценки эффективности лучовой терапии, таких как температурные градиенты нормальной п опухолевой ткани, а такае оценки площади гипертермичной зоны по термограммам о помощью цветного дешифратора УАР-1.

Разработанные подходы использования метода термографии цря лучевой терапии злокачественных новообразований включены в общэ-ооюзный перспективный план валшэ&гшх исследований мэдицинояой науки в практику здравоохранения I9SS-I990 гг.

Разработанные подходы по использованию катода термография для контроля эффективности лучевой терапии больных ракш молочной железы« а также количественный метод оценки ангиограмм и ыикроан-гкограш о помощью цветного дешифратора оформлены в вцде методических рекомендаций.

Дубдго^дщщ и здррбадия работы. По результатам проведенных исследований опубликована 21 работа.

Ооновные положения' диссертационной работы доложены на Всесоюзной конференции по "Радиочувствительности и лучевой терапии опухолей", г.Ленинград, 1976; 1-ом Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов, Г.Ереван..1977; Закавказской конференции онкологов, г.ТВшшои. 1979; Воеооюзной конференции "Радиобиологические основы управления радиочувствительности при лучевой терапии опухолей", г.Ленинград, 1980; Закавказский съезд онкологов, г.феван. 1982; Всесоюзной конференции "Тепловидение в медицине" ТЕШ-82, Ленинград. 1982; Воеооюзной конференции "Рентгенофункциональные методы исследования различных органов и сиотем", г.Обнинск,1983; Воеооюзной конференции "Тепловидение в медицине", Киев, 1984; Воеооюзной конференций "Тепловидение в медицине" ТШП-85,Фрунзе. 1985; Заоедании республиканского общества рентгенологов и радиологов, ИЗилиои, 1986; Х1У Международном съезде онкологов, Будапешт. 1986; на научных оеосиях СВД МЗ ГССР. Тбилиси, 1980, 1981, 1982. 1983, 1984 гг.; в Методичеоких рекомендациях, 1985,1988 гг.

Диссертация апробирована на научной конференции экспериментального сектора научно-исследовательского института медицинской радиологии АШ СССР 6 ноября 1987 года.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав, содержащих результаты собственных исследований с обсуж-

двнием, заключения, выводов и указателя цитируемой литературы.

Работа излояана на 225 страницах машинописи, иллюстрирована 93 рисунками, 2 таблицами. Спиоок литературы содержи 228 источников. из них 114 принадлежат зарубежным авторам.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследования проведены на 634 нелинейпых крысах-о&мпах» зеяоа 120-140 граммов, из коих 481 была перенята в правую конечность" Саркома-45 подкожно и внутримышечно общепринятым методом, йзояэ-дования проводились на I, 3, 4. 7. 12, 14. 21 сутки поолэ црвзк-тпя опухоли.

Облучение производилось локальное, однократное, правой нижней конечности на аппарате РУМ-17, напряжение 220 кВ, сила тока 15 мА, мощность дозы 95 р/ьшн, фильтр 0,5 мм Си + 1,0 о АЬ дозами 15 н 30 Гр. Термографические, рентгенологические, ангяографячеокие и. мзвроангпографичеакие исследования на аивотных производились до облучения и на I» 4. 7, 14, 21 сутки после радиационного воздействия. Во всех наблюдениях облучение крыс с опухолью С-45 ооуг.эат-влялооь при достижении опухоли 4 см . Экспериментальная модель Сарко^а-45. наиболее изученная о точки зрения ее ваокуляризавля, микроваокуляризации, являэтоя в этом отношении научно обоснованной моделью для изучения ее температурного статуса или точнее сказать, терморегуляции в уоловиях целостного организма.

В таблице I представлено распределение животных по сериям.

Основными методами наследования олужили термография, ангиография и мжфоангЕографжя. Хотя термографая являлась наяболээ^раэ-витым методом исследования, однако до настоящего времени на нро-водшшзь цряше териоапгиографяческие параллели, поэвояявядо понять взаимосвязь температурного состояния опухолозого очага и

Таблица I

Л пл Наименование серий Количество животных

I Изучение температурных и ваокуляршх показателей нормальных тканей 30

2 Изучение температурных показателей и сети кровоснабжения в процессе роста опухоли 264

3 Термографическая и ваокулярная картина нормальной и облученной ткани при однократном облучении дозами 15 и 30 Гр 120

4 Изучение температурных и васкулярных показателей опухоли при однократном облучении дозами 15 и 30 Гр 180

5 Изучение температурных и объемных показателей гдда фравдяонированном облучении опухоли С-45 40

Итого: 634

сложного механизма кровообращения.

Термография проводилась на аппарате модели M-I фирмы "Барнео" о регистрацией объекта исследования на поляроиде типа 52, а также на магнитной ленте о дальнейшей раошифравкой на ЭШ по методам, разработанным в 0НЦ МЗ ПЗСР (1977). Изучение термограмм состояло из двух этапов:

а) качественного анализа термальной топографии, особенно термос ос удястой диаграмш объекта исследования;

б) количественной оценки уровней температур, в частности,оценки разницы в температурах мевду оишетричными участками шшц задних конечностей, средней температуры в'пораженной конечности, средней температуры симметричной здоровой конечности, средней температуры опухоли на различные сроки исследования в росте и после радиационного воздействия.

Количественно производилась оценка плопвди гипертеркичной зоны патологического очага по термограммам о помощью дешифратора УАР-1 по методике, разработанной наш совместно с профессором И.С.Амосовым и соавт. (1987).

Мшфоангиографачеокое исследование нормальной и опухолевой тканей проводилоаь в соответствии а методическими рекомендациями, разработанными в ШШР АМН СССР(1984), количественная верификация ваокуляризации опухоли на ангиограимах и микроангиограьетзх оценивались на цветном дешифраторе УАР-1. Ректальную температуру измеряли при помощи электротермомэтра типа МТ-1 при вводе датчика на 1-2 см в прямую кишку крысам, как интактным, так и о опухолью.

Объем опухоли определяли на оонове рентгенологического метода исследования. Производились снимки исследуемого объекта в прямой и боковой проекциях о контраотной линейкой по методике, разработанной в ОНЦ МЗ ГССР, далее производилась количественная оценка на цветном дешифраторе УАР-1. В процессе роста опухоли описанные выше методы исследования применяла- в течение первых оема дней, а далее на 14 и 21 сутки после привития опухоли.

Наряду о гышеошюанннш исследованиями в процессе роста опухоли производили морфологические исследования последней с целью правильной оценки термографической информация на данный срок исследования.

Разработанные методы количественного анализа термограмм и мик-роангиограш позволили объективно оценить изменения тсмпзратуркнх л ваокулярных параметров, а тапке овязать их о величиной роста и угнетения опухоли цри лучевой терапии; что способствуя? утаераде-нию метода.термографии в качестве способа прогнозирования радиочувствительности и оценки эффективности лучевой терапии опухоли.

Пра описании математических моделей и анализе полученных данных пользовались методами регрессионного анализа и стандартными црограымами по обработке данных на машине ЕС-Ю20. Полученные данные подвергли статистической обработке по критерию Стьвдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОВЗУЩЩШ

С целью определения основной причины повышения кожной температуры над опухолью и возможности оценки о помощью термографии прогнозирования роста опухоли С-45, опыты" были поставлены на 234 црыоах о перевитой подкожно и внутримышечно опухолью. Изучали (Ш глава) температурно-ангиографичеокие параметры нормальной и опухолевой тканей при росте опухоли.

Как показали наши исследования, корреляционная зависимость температурного и сосудистых факторов определенным образом связаны о локализацией посева привитой опухоли. Так, экспериментальная опухоль С-45 термографически себя проявляет "холодной" (при подкожно! перевивке, рис.1) и "горячей" (при внутримышечной перевивке, рас.2). Это объясняется тем, что температурные характеристики опухоли завиоят от различной степени гиперваскуляризации околоопу-ходезой ткани и васкулярязации самой опухоли, что ведет к подъему казной температуры. Таким образом удалооь впервые в эксперимента не только получить термографически "горячие" опухоли, но и установить механизм их возникновения.

При подкожной локализации опухоли локальное повышение температуры наблвдается лишь в начальном периоде формирования опухолевого очага (1-7 день, рис.1). Этот эффект, как свидетельствует шкроангиографическоэ исследование, обусловлен блаотомогенной перестройкой регионарного 1фовообращения вокруг формирующегося опухолевого очага. Сущность этой перестройки обусловлена прежде

"1-г--г"-а-я"

Р»сЛ Температурные Грвымит* но^маноИ я опуготев

п(иытсЛ с«|жа«-46.Гм> температур мвам сшотрчиоа

еты

а продев« роет* оола«ио

туре очутол.

всего раскрытием артериовенозных анастомозов и обильным поступлением горячей артериальной крози через афферентные сосуды (И.С.Амо-оов, 1982). В переходной зоне опухолзвых оооудов отмечаетоя усиление артериовеноэного оттока артериальной крови в обход капиллярного русла. Этот, так называемый коллорифоршй отток, как ш полагаем, обусловлен главным образом массивным поступлением горячей артериальной крови от внутренних органов, а также перестройкой обменных процессов в зоне прививки опухолевой ткани. В последующие срока в опухолевом очаге происходит постепенное понижение температуры. При этом микроангиографически показано, что этот эффект связан о аваскулярнзацией опухолевого очага, а также развитием не-кротичэоких процессов в самой опухоли и окружающих тканях.'

При внутримышечной црививкэ (рис.2) сосудистая и температурная корреляция происходит в неоколько ином плане. Главная отличительная особенность оостоит в том, что эффект "горячего" очага « термографическом изображении сохраняется более длительное время (до 2-х недель),и он выражен в большей степени, ча'Л при подкожном формировании опухоли. Изучение микроангиогргмм позволяет одегать

»•«Прагу Г» опух ем.

заключение, что в оонове повышенного термографического эффекта лежат органно-специфические свойства мышечного адовообращения, способного резко изменяться в процессе сократительной деятельности мышца. Опухолевые клетки, введенные в шшечную ткань, также как и в подкожную клетчатку, и последующее развитие опухолевой ткани, как бы парализуют регуляторную функцию артеориовенозных соустий, раскрывают анастомозы и вызывают резко повышенное кровообращение и обменные процессы в мыпечной ткани. Цроцесо аваскуля-рдзации опухолевого очага в отличие от подкожной локализации протекает медленно, постепенно, начиная со второй недели пооле введения инокулята. При этом параллельно со снижением интенсивности 1фовообращения, развитием некрозов и склеротическим изменением опухоли, происходит снижение температуры опухоли, вплоть до формирования "холодного" очага в термографическом изображении. Вое эти данные подтверждаются морфорентгенологическими и морфотермо-графическими параллелями.

При термографически "горячих" опухолях температура опухоли вы-

шв в сравнении о нормальными тканями яа 1.5-2°С (на 2 сутки посла привития опухоли), при этом такому состоянию свойственна высокая степень ваокуляриэации (рио.З), при термографически "холодных" опухолях температура опухоли в сравнении о нормальными тканями низе па 7 день после введения инокулята) и сопровожда-

ется количественно и качественно снижением степени ваоку-ляризацш (рис.4)..

Роат экспериментальных опухолей сопровоздаетоя снижением температурных градиентов опухолевого очага по экспоненциальной кривой, которая отражает постепенный процесс гваскуляризацяк опухоли и формирований пекротичеокого очага. В этом отношении наши данные подтверждают мнение ряда авторов ( ццввоа н.р I98O; ТаЬэг D.J. et al., I966J Draper J. W., Jones С.Ы., 1969$ Gautherle at ai., 1976 ). При этом нами уотанозлеяо, что падение температура в симметричной конечности и в области прямой кшпки происходит в результате рефлекторной реакции организма.

В заключение следует отметить, что температурный статус опухоли находится в прямой зависимости от состояния кровеносной сети опухоли и црилеяапох к ней тканей, что подтверждается данный количественного анализа термограш и ангиограмм, а такае микроапги-ограмм.

Анализ полученных результатов позволяет интерпретировать природу существующих в клшшчеокой практике термографически "холодных" и "горячих" опухолей одного и того so гистологического строения, а стадия развития опухоли определяет ее термическое состояние. Пра внутришшечшх опухолях в начальном и среднем периодах развития наблюдается отображение ее термогонеза в взде "горячего" оча-.•■а на термограмме, а в поздние сроки в виде "холодного" очага. 1одкояные опухоли (термографически "холодные") характеризуются

Shu'

JL

сутки

P»c.5riicTCPi™ie еумнрнс* пломм еоеуяо* л-^HT.J опутсм

10

!

S «

S S 7

a »

S им'

_ г- Ш

to* -4Ь

1

■у// i i 3 « 5 е г п

Су/Т» Л"W

Гмет«пяим сумарчо! nJowu» еосуш* novara гтрото« e»j*oiej-4b.

низкой температурой относительно симлетричного участка на всех этапах ее развития. Отмеченное биологическое различие термографически "горячих" и "холодных" опухолей повышает диагностическую ценность метода термографии в ранние сроки развития злокачественных новообразований и вносит яснооть в трактовку ложноотрицатель-ных термографических результатов в поздние сроки развития заболевания.

В главе пятой представлены экспериментальные данные по сопоставлению термографических и ваокуллрных данных при изучении нормальной и опухолевой тканей под воздействием однократного локального рентгеновского облучения в дозах 15 и 30 Гр. а также фракционированного облучения в дозе (15 х 2) Гр. Для изучения термоге-неза нормальных и опухолевых тканей были использованы 310 крыс• (серия Ш, 17 и У) оамцов, весом 120-140 граммов, правая конеч-нооть которых подвергалась рентгеновскому облучению в этой дозе. Термографические, ангиографичоские и микроангиографические исследования проводились на I, 4. 7, 14 и 21 сутки после облучения.

Обобщая полученные данные, следует прежде всего отметить, что изменения температурных параметров нормальной и опухолевой тканой находятся в прямой зависимости от реакций организма, вызываешх воздействием ионизирующего излучения. Изменение температуры протекает циклически о чередованием периодов гипотермии и гипертермии. При дозе 30 Гр температурные и мшсроангиографические изменения носили тот же характер, что и при дозе 15 с той лишь разницей, что отмечалась большая атепень их выраженности.

Количественный анализ термограмм, ангиограмм и микроангио-грамм позволяя сделать обпий выврд, что изменения температурных градиентов и сети гфовоонабжения облученной нормальной ткани находятся в прямой зависимости. Изменение их более ярко выражено о

увеличением подводимой дозы облучения как в облученной конечно-оти, так и в симдетричной необлученной конечности. При облучении

з

правой конечности, с опухолью С-45, размером У = 4 см , изменение температуры (тЖ, Тр0К) протекало циклически с чередованием периодов гипертермии и гипотермии в облученной и сишетричной конечности. а также в прямой кишке подопытного животного.

В первые часы пли сутки после однократного (15 Гр и 30 Гр) воздействия ионизирующего излучения, практически закономерно наблюдается первая гипотермическая волна (понижение температуры на 2-3,5°С), пик которой приходится на первые 20-30 мин с последующим постепенным возрастанием температуры до иаходных значений в течение 24-48 часов (рис.5).

Вслед за относительной нормализацией общего состояния, наступающей на 3-5 день после облучения, отмечается выраженная волна гипертермии (повышение температуры на 2-2,5°С) в сравнении с исходным значением (Д Т^ъ 2,5°С. АТ*~1,9°С, Л 2,3°С). Гипертермическая реакция отражает изменение обменных процессов, условий кровообращения и других факторов, вызываемых воздействием ионизирующего излучения.

С 5-х суток наступает снижение температуры на 2-3°С •

- 19 -

ЛТ*~1°С, л 1,8°С), что и характерно для лу-

чевых реакций.

Период выздоровления у обследованных животных не наблзслался, поскольку комбинированное воздействие радиации было связано о ростом опухоли и ее раопадом. Однако, на 14-15 сутки отмечалась кратковременная повторная волна гипертермии в виде.Д Т^~1,50С, А Т^д^ 1,4°С. Далее наступало резкое снижение температуры. Такой характер изменения температуры в определенной степени можно было видеть как посла воздействия 30 Гр, так и 15 Гр, при этом основные фибрильные реакции были идентичны. Отмечались лишь некоторые различия в степени их выраженности. Пики гипертермии и гипотермии были больше выражены при дозе 30 Гр в сравнении о дозой 15 Гр. Различие пиков, температуры достигало 1-2°С.

Можно лишь отметить, что слева колебания температуры по своей величине были на 1-1,3°С меньше, чем в облученной правой конечно-оти.

Взтественно предположить, что среди многочисленных факторов, влиявших на температурную реакцию организма, наибольшее значение оказывают сооудисгые изменения, что и побудило нас провести специальные микроангиографичеокие исследования кровенооных оооудов в регионе имплантации и самой опухоли. Сразу пооле облучения опухолевой и нортальной тканей практически у всех животных зарегистрировано обеднение оооудистой сети как в зоне облучения, так и в симметричном отделе контрлатерального региона. Эти данные о достаточной убедительноотыо поясняют оувдость гипотермии, пик которой регистрируется на 20 минуте.

Таким образом, на основании термоангиографических параллелей мотаю заключить, что ранняя волна гиперемии связана оо опастича-оким состоянием кровенооных сооудов и резким ограничением крово-

обращения как в самой опухоли, так и в оцружакщх тканях. С 3-х оуток микроангисграфически как в опухоли, так и в области контрлатерального региона зарегистрирована картина относительного восстановления тонуса сосудов и, следовательно, новообращенна. Следует отметить, что первый пик гипертермии отмечается на 4-5 оутки в результате расширения крутых и мелких сосудов как в опухоли, так и в окружающих опухоль тканях. На 6-9 оутки сосудистая оеть становится беднее, что связано о повторной волной гипертермии, которая цроявляетоя суммой глубоких функциональных изменений мелких кровеносных сосудов как в оамой опухоли, так и в окружающих нор-ьальных тканях.

Мюфорентгенографические изменения в период повторной волны гипертермии (на Ю-16 день) проявились в виде относительного восстановления кровообращения в отдельных зонах за счет расширения оо-оудов и восстановления кровообращения. Эта волна восстановления кровообращения была продолжительной и в термальной фазе наступало быстрое оцуотошение кровеносных сосудов резким нарушением кровообращения.

Количественные изменения площади оооудов опухоли после воздействия радиации в динамике предотавлено на рис.6, где с убедитель-ноотыэ.подтверждается вышеизложенное. __

- 1тю еосуло» олухом ко ов«уч#-

Г—I " 1 1

' I - шотш* сосуд;м оду х о пи лося» сбп-

Рис.^ Гистограмм!

с утки

»■я нлоюоя еосуво» облученной опусоля саргомыС-45 вез о* 15 Гр.

Анализ полученных данных позволяет заключить, что текпервтур-ные данные коррелируют с васкулярники данными не только в период роста опухоли,, но и пооле воздействия на иее радиации.

Одновременно о изучением температурных и ваокуляршге изменений регистрировались изменения объемов опухоли в двух рассматриваемых условиях облучения. Как показали наши исследования, при облучении опухоли в дозе 30 Гр результаты регреосии опухоли более существенны, чем при облучении в доэе 35 II», т.е. уменьшение объема опухоли выражено значительнее. Объем опухоли регистрировался о помощью рентгенологического метода исследования, йзпольэуя метод количественной оценки рентгенограмм о помощью цветного дешифратора УАР-1, можно с достаточной точностью оценить степень эффективности проводимой лучевой терапии.

Безинвазивннй метод термографии, обладая в какой-то отепеня способностью распознавания злокачественности новообразований, позволяет подойти к изучению вопросов радиочувствительнооти и, следовательно, к возможности выбора наиболее рационального подведения дозы к опухоли. Оообенно это актуально в обоснованна различных режимов фракционирования, учитывающих реакцию нормальных и опухолевых тканей на радиационное воздействие. Извеотно по ряду клинических работ (Сшъ) /9?2> ; ¿гп&Ьис , /Э??1 Ссш-Меи-О ,

/Ш ), что существует взаимосвязь между подъемом температуры и прогнозом карцином, то есть наибольшее значение температуры определяет отепень злокачественности и, следовательно, наихудший црог-ноз. По наблкдениям нсчгм^ (1978), время удвоения объема опухоли коррелирует о величиной ее гипертермии.

Целью последнего фрагмента (глава ЗУ) было выявление характера связи температурных показателей со скоростью роста опухоли

С-45 после фракционированного рентгеновокого облучения, а также информативноети юс для прогнозирования радиочувствительности и оценки эффективности проводимой лучевой терапии опухоли.

В плане поставленной цели были проведены термографические и рентгенологические исследования (на 40 крысах-самцах, веоом 120140 граммов с опухолью, привитой подкожно в правое бедро). Облу-ченле проводили при достижении опухоли 4 см цри фракционированном локальном облучении (15 х 2) Гр. Облучение проводилось по двум схемам (I и П) при постоянной суммарной дозе 30 Гр на аппарате РУМ-17 и мовдости дозы 95 р/ман.

По схеме I облучение опухоли С-45 проводили однократной дозой 15 1)5 о интервалом в I сутки (то есть при значении минимальной температуры ниже исходной).

По схеме П облучение опухоли С-45 цроводили однократной дозой 15 Гр с интервалом в 4 дня (в период максимальной температуры, относительно исходного овоего значения).

Выбор интервалов между подаваешмк фракциям (то есть ритмичность облучения) был обусловлен температурными характеристиками цри однократном локальном облучении опухоли дозой 15 Гр. Термографические н рентгенологические исследования проводили ежедневно в течение 7 дней, а далее через 2 и 3 недели после рентгеновского облучения. Как показал анализ данных, регрессия опухоли более существенна в варианте функционирования опухоли по охеме П.

Это объясняется тем. что повторная фракция дозы 15 Гр приходив оя на момент временя, когда в опухоли после облучения наступает роокоигенация ( в этот момент регистрируется максимальное значение температуры, что соответствует максимальной отепени ваокудя-ризацяи). Извеотно также по работам Ярмоненко С.П. о ооазт. (1980), Еаракулова Р.К, (1984) и других, что оущэотвует корреля-

цая для кислородных и ваокулярных параметров перевиваемых опухолей. Это обстоятельство в свою очередь дает основание заключить, что по температурным параметрам можно опосредованно о удить о кислородном отатуое опухоли, следовательно, о радиочувствительности.

Таким образом, метод термографии может олужить опоеобом прогнозирования радиочувотвительнооти. Прогнозирование радиочувотвительнооти является одним из признаков, определяющие исход лучевой терапии. В главе пятой предпринята попытка ооздания штеиатн-ческих моделей, позволяющих прогнозировать эффективность лучевой терапии. В этих целях использовали 180 беспородных крыо-оавдов, массой 120-140 граммов о перевивной опухолью (подкожно 90 крыо и внутримышечно 90 крыо) в правую заднюю конечность. Представляется формула ■ опиоания скорости роста опухоли:

Y - А ехр ( -3-)с (I)

где v - объем опухоли, t - время, А и С - коэффициенты, причем при t = 0, V = А - С. В - характеристика скорооти роота опухоли

■ в - ~ **

In ir2T-Tnli?) <2)

На основании формулы (I) можно прогнозировать рост опухоли,

особенно в начальном и промежуточном периодах. Термографический метод в клинической практике признан не только лишь из-за динамических его возможностей наблюдения, но и в связи о тем, что он вносит информацию о функциональном состоянии организма, находящегося в различных стрессовых состояниях. Поэтому особое значение приобретают экспериментальные и клинические иооледования, посвященные проблеме термогенеза при радиационном воздействии. На основании паках экспериментальных данных были получены состояния.

отражающие взаимосвязь ваокуддрного фактора ш^) и температуры (Т°С) опухоли в период роота в дри радиадионыом воздействии при дозах 15 и 30 Гр на нормальную и опухолевую ткань.

Это первый этап создания математической модели теплового состояния опухоли я нормальной ткани. Связь эта описнваетоя-линейными уравнениями, подтверждающий теоретическое обоснование того факта, что значение максимальной температуры совпадает а максимальным увеличением площади сосудов в ангиографическом изобрг хеши.

Выбранные параметры получены на 264 крысах с привитой подког но и внутришшечно опухолью С-45 методами термографического, ан-гиографического и шкроангиотрафического исследований, количественно обработанных с помощью ЭШ и цветного дешифратора УАР-1. Для получения выражения, отражающего тепловой балано опухоли, црг обработке экспериментальных данных пользовались стандартной программой на ЭШ ЕС-1020.

Анализ уравнений позволяет оделать оледутаще выводы:

1, Чувотвительнооть температуры к васкулярному фактору выше у штактных животных, чем у фыо о опухолью в 2.раза). Это свидетельствует о том, что по мере развития опухоли сеть сосудов разрушаетоя и ее терморегуляториая роль уменьшается.

2, При увеличении дозы обучения (от 15 до 30 Гр) чувствитель ность Тод к васкулярному фактору уменьшается (^ в 1,7 раза). Это подтверждает вывода (I) и указывает на иной характер (более "горячее" состояние) теплаЕЧх процессов в опухолевой ткани.

Для интактных животных коэффициент чувствительности температуры к васкулярному фактору незначителен: от 0,406 до 0,394.

3, При увеличении доза облучения скачок температуры в опухоли достигает 3° (при 1° для интактного животного) при прочих

равных условиях.

Внедрение в клиническую практику тепловпзионного метода открыло возможность изучения процеосов терморегуляции в норме а цри патологии.

На основе данных о температуре пораженной конечности опухолью С-45, симметричной конечности, а также -значений температуры прямой юшки была, описана модель теплового состояния организма при наличии опухоли о целью совершенствования опоообов лечения и прогнозирования исхода лучевой терапии.

Объектом исследования служили 180 беспородных крно о опухолью С-45, привитой подкожно (90 1фыо) и внутримышечно (90 крыс). Изучали параметры Топ - температуры опухоли (температуру оболочки), Ты - температуру шшечной ткани (температуру оболочки), Тр0К- ректальную температуру (температуру ядра),У - объем опухоли, з - площадь, занимаемую сосудами. Данные анализировались по фитерию Стьюдента (Р^ 0,01). Расчет была проведены на ЭЕ1 BC-I02Q с применением стандартных программ. В случае появления раковой опухоли в тепловое состояние организма внооится некоторое возмущение, и тогда при прочих равных, условиях стабилизируема параметр определяется так:

+Р>~Гм +7ГТр '

С учетом положения ( Barton, 1957 ) о том. что система терморегуляции ректальную температуру (Трек) меняет незначительно

Г -г л - 2L

(4)

где С - стабилизирующий тепловой параметр, Тн - температура симметричной конечности (температура оболочки), Топ- температура опухоли (температура оболочки), Тр0к - температура прямой кишки (температура ядра).

гда « йодированные веоовые коэффициенты. Так что

Ы.

Величина козффйЗеОТа сС определяет вклад ойухолевой ткани в обиаэ теплое одорзаг&'в организма я зависи? о? раэггеров опухоли и степени ваокуляризацай, В проЦзЗсо терморегулирования организм как бы стремится сгладить изменение Трвк, вызванное развитием опухоли, меняя теплопродукции теплоотдачу и теплопроводность (т.о. васкудяризацию и зфовоток ткани), Эти изменения цредде воего касаются величины , возможно С.

Анализ полученных данных позволяет оделать вывод о принципиальном различии характера тепловых процессов, протекающих в орга нкзые при различной глубине залегания новообразования. Кроме того, тепловой отатус опухоли отражаете главным образом, состояние обменных и ваокулчрных факторов, что позволяет оценить необходимую степень и характер терапевтического воздействия, учитывая два периода теплового состояния организма (первый период ооответ огаует управляющему воздействию со оторона здоровых тканей, второй - отсутствию управляющего воздействия).

Аналкз дан их проведенных экспериментальных наследований позволил выявить ряд существенных корреляций.

I. При любой локализации опухоли наблюдается взаимосвязь температуры ядра и оболочки ( г = 0,89, ... 0,97), причем эта температура коррелирует о васкулярнымн факторами 3 ( г= 0,79,... 0,95). Это свидетельствует о сохранении терморегулцруитах функций организма, в частности, тепловой вазомоторной реакцш

2» Отмечаются различия награвлэннооти термовоздействия опухоли при различной глубине ее залегания. Для подкожных опухолей Д Т « Тад - Тм< 0. Новообразование термографически "холодное". Для внутримышечных д Г > 0 (термографически "горячая" опухоль) Кроме того, Л Т связана оо временем роста новообразования

- 27 -

(г=-0,91 и г = 0,84 соответственно).

В случае локализация опухоли в подкожной жировой клетчатке термографически опухоль выглядит "холодной", так как подкожная жировая клетчатка .сяабяается зфовью в меньшей степени, чем ет-шечная ткань, где дривитад опухоль являетоя всегда "горячей*',

3. В данных экспериментах совершенно не обнаруживают?.? рса-имосвязи величин Тр^ и ,3 оо,временем роста ракеля?

при подкожном расположении опухоли ( у = '£>¿©3 Я $¿65.3 соответственно).

То же относится к корреляции между А Т я 3 ( г = 0,07). При подкожном расположении связь раковой ткани о организмом ослаблена, в термическом отношении опухоль как бы "отчуддзетая". Такое предположение соглаоуетоя о п.2.

4. Во всех экспериментах Тоц коррелирует о Трэк и

( Г = 0,89 ... 0,97) и ( г = 0,92 ... 0,07). Наблюдается зза-имосвязь о ваокулярными факторами $ ( г = 0,86 ... 0,95) и ( г = 0.74 ... 0,77).

5. Ваокулярный фактор оказывает сильное влияние на формирование теплового состояния при внутришшечной локализации новообразования: для Трек г = 0,87, для Тм г = 0,87, соответственно

и для Топ г =0,88. Это согласуется о выводами п.2 о преобладании в этом случае нагревательных процеооов.

Анализ проведенных данных позволяет выделить два условных периода управления тепловым состоянием организма в процесое роста опухоли С-45: первый период (3-17 суток) соответствует управляющему воздействию со стороны здоровых тканей, второй - отсутствию управляющего воздействия.

Интересно, что оба эти периода присуща опухоли С-45 независимо от ее анатомического расположения.

_ 28 -

Полученные данные позволяют сделать вывод о принципиальном различии характера тепловых процеооов, протекающих в организма при различной глубине залегания новообразования, так как тепловой отатуо опухоли отражает главным образом ооотояние обменных и ваокулярных факторов, то на основании полученной информации возможно выбрать наиболее эффективный иуть проведения лучевой терапии во время развитая новообразования.

Для получения объективных данных термографии в плана разработки динампчеокого штода контроля, при оценке эффективности лучевого лечения, ш оочли целесообразным привести результаты 'кли-няческпх наблюдений у 34 больны? раком молочной келэзы и цро-шедпях куро радиотерапии. По данным гистологического исследования у болышх были установлены карциномы, принадлежащие к стади-яц Т2^0, Тз1^! (по международной классификации ТТО. В осназ-ном это был контингент больных, которых лечили только радиотерапией, результаты лечения регулярно контролировали ь. Обучение воех больных праводилооь практически в одинаковых условиях о ообладением фактора ритма. Поотрадашционный учет состоял из клинических, рентгенологических ш теплоЕых исследований, систематически цроводиах в течение 3, 6, 9 и 12 месяцев. Тепловые нзме-ненхя были представлены на поляроиде типа 52 и фиксировались на шгнитной ленте о дальнейшей расшифровкой о помощью ЭНЛ. Размеры опухоли количественно оценивались клшшчеакк по машограм-маи, а также по термограммам (площади гшертершческой зош) о поыощыэ цветного дешифратора У/Р-1.

В результате анализа полученной термографической информации было получено три варианта термографической картины.

К I варианту термографической картины относились наблюдения, которые сопровождались нормализацией температурных характеристик

опухоли посла лучевой терапии. Ко второму л третьему варианту -когда наблюдалаоь несущественная регрессия самой опухоли или регрессии температурных характеристик опухоли с последующим рецидивом. При первом варианте типа термографической картины отмечалось уменьшение объема новообразования, при втором варианте объем опухоли практически не менялся, в случае третьего варианта термографичеокой картины отмэчалооь его уменьшение, за которым потом (на 12 месяце после радиотерапии) следовало его увеличение. Следует заметить, что результаты наших наблюдений совпадают с клиническими исследованиями ряда авторов ( Analrio, 1973« Gross, Gautherie, 1934).

Тйшл образом, в результате проведенного исследования разработан способ прогнозирования радиочувствительности с помощью данных термографии (динаютеского, безинвазивного, функционального метода) а получения достоверной янфоршции о состоянии вас-куляризации и эффективности лучевой терапии опухоли.

Полученные данные о термогенезе нормальной и опухолевой тканой в процессе ее роста и радиационном воздействии позволяют наштить новое направление в тшшческой радиобиология для дальнейшего изучения и внедрения в клиническую практику. Создание топлоеой модели сиотемы "опухоль-организм" позволяет подойти к решению вопросов оптимизации лучевой терапии, учитывающих общее и локальное воздействие радиации на нормальные и опухолевые ткани.

Считаю своим долгом выразить глубокую благодарность эа постоянную консультацию и интерес, проявляемый к работе академику АМН СССР Г.А.Зедгенидзе, профессору Р.Я.Вепхвадзе, профессору И.С.Амосову, доктору технических наук О.Н.Денисенко.

выводы

1. Метод термографии может служить для оценки васкуляризацаи в процессе роота опухоли, а также ее реакции на облучение. Это может быть использовано для прогнозирования радиочувствительности опухоли и контроля эффективности лучевой терапии.

2. Меотная температура оцухолевог'о очага подвержена изменениям, которые объективно отражаю® морфофункциональное состояние опухоли на различных этапах ее роста и реакции на радиационное воздействие.

3. Впервые установлено в эксперименте существование термографически "горячих" перевивных опухолей; показано, что цри одном и том же морфологическом строении оцгхоли ее термографическое изображение может быть различным ("горячим" и "холодным"), что обусловлено разной отепенью васкуляризации.

4. Изменение температуры в нормальной и опухолевой ткани после лучевого воздействия в облученной и в симметричной конечности, а также в прямой кишке характеризуется чередованием состояний гипер- и гипотермии и является проявлением реакции в система "опухоль-организм".

5. Сразу после локального облучения опухоли С-45, привитой под кожу цравой конечнооти, в дозах 15 и 30 Гр наблюдается понижение температуры на 2-3,5°С на 20 минуте, обусловленное неспе-цифичеокой реакцией организма и» стресосвое воздействие.

6. Для прогнозирования радиочувотвительнооти опухоли усовершенствована шдель определения ооьема опухоли о учетом окорссти ее роота, а также разработана тепловая модель опухоли С-45 на

- 31 -

основе термографических и ангиографлчоо ких данных.

7. Предложенная математическая модель теплового ооотояния организма опухоленосителя позволяет сделать швод о принципиальном характере тепловых цроцессов, протека игах в организме при различной глубине расположения новообразования, устанавливающая связь теплового состояния опухоля о характером ее ваоку-ляризации.

8. Разработанный метод эквиденситного гиотографичеокого анализа ангиограмм и мияроангиограмм позволяет судить о динаюпсо развития васкуляризациа опухоля и окружающих тканей в процосое ее роота и реакции на радиационное возднейотвие.

9. Предложены дополнительные количественные 2фнтерии прогнозирования эффективности лучевого лечения опухолей молочной железы и мягких тканей, а именно: данные о состоянии температуры в блаотомогенном ловуое (Топ), оимметричных отделах тела (Ты), разность температур между ниш (дТ= Топ - Тм); величина площади зоны гипертермии, а также данные о температуре в прямой кишке.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ-

1. Р.Я.Вепхвадзе, Э.Г.Гедеванишвили. Термографические показатели при лучевом лечении рака молочной железы// Тез.докл. конф. "Термодиагностика в клинической медищне". Тбилиси. -

1974. - С. 21-24.

2. О.К.Наянова, Э.Г.Гедеванишвили. Термографические показатели некоторых экспериментальных опухолей в динамике роста// Мат.

I ЗКВ науч.конф. мол.ученых рентгенол. и радиол. Тбилиси. -

1975. - С. 102-104.

3. Р.Я.Вепхвадзе, Б.Б.Капанадзе, Э.Г.Гедеваншпвили. О.К.Ная-

нова. Некоторые аопекты применения термографии при фракционном . облучении// Таз. конф. по радиочувотв. и лучевой терапии опухолей. Л. - 1975. - С. 19.

4» Р.Я.Вепхвадзэ, Э.Г.Гедеванишвили, О.К.Наянсва. Анализ некоторых возможностей применения метода термографии и эксперимента// Мед.радиол., - 1977. - & 2.

5. Р.Я.Вопхвадзэ, Э.Г.Гедеванишвили» Диганоотпчеокая возможность метода термографии и ее термографическое значение при опухолевых процессах молочной железы// Мат. X съезда рентгенологов, февак. - 1979. - С. 321.

6. Э.Г.Иэдеванишвшщ,, Б.Б.Капанадзе, А.О.Сепиашвклп, Л.К.Гиор-гобиани. К вопросу, об уточнении методики адаптации при термографии// Тр. ЭКВ конф. онкологов. ТВилиаи. - 1979. - С.221-223.

7. Р.Я.Вопхвадгэ, Э.Г.Гедеванишвили» Б.Б.Капанадзэ, О.К.Наяно-ва. Термография как метод дистанционного контроля эффективности лучевой терапии опухолей в эксперименте при насыщении кислородом// Тез. конф. "Радиобиологические основы управления радиочувствительности при лучевой терапии опухолей. Я. - 1930. - 0.4.

6. Э.Г.Гвдввашавшш. Б.Б.Капанадзе, М.А.Беридзе. К вопрооу о биологической эффективности ультра фракционированного облучения// Актуальные вопросы рентганол. и радиол. - 1981. - С.103-108.

9. Р.Я.Вбпхвадзв,, Э.Г.Гедаванишвили, Б.Б.Капанадзе. О.К.Наяно-ва. Термография - способ регистращи реоксигенацки. Тез. ЗКВ оьезда онкологов// Ереван. - 1982. - С. 292.

Ю. Р.Я'.Вепхвадзе, Э.Г.Гедеваашвили. О.К.Наянова. Термографи-чзокая оценка действия метронидазола на 1фыо о С-45// Мат. П Вое-совзн. конф. "Тепловидение в медицше", ТИШ-82. Л. - 1982. -0.167-169.

- £3 -

11. Р.Я.Вепхвадэе, Э.Г.Гедеванпшвдла. О.К.Наянова. Машинная термография при иооледовании экспериментальной опухоли С-45// . Мат. П Всесоюзн. конф. "Тепловидение в медицине", ТЕШ-82. Л. -1982. - С.90.

12. Р.Я.Вепхвадэе, Э.Г.Гедеванишвили. К вопрооу оценки температурных градиентов при лучевой терапии больных раком молочной железы// Тез. докл. конф. "Тепловидение в медицине". Киев. -1984. - С. 6.

13. Б.Б.Капанадзе, Э.Г.Гедеванишвили, О.К.Наянова, М.В.Магра-дзе. О овязи кровоснабжения о температурными изменениями в процессе роста опухоли С-45// Акт. вопр. ренстенол. и радиол. "Сб. трудов ОНЦ МЗ ГССР". Тбилиси. - 1984. - С.133.

14. Э.Г.Гедеванишвили, А.И.Малыгина, Т.Т.Морозова. Микрорентгенография в изучении состояния кровеносных сосудов и температурного статуса опухоли С-45// Тез. Всеооюзн. конф. "Рентгенофунк-циональные методы исследования различных органов и систем". Обнинск. - 1983. - С. 82-84.

15. И.С.Амосов, Н.А.Сазонова, Э.Г.Гедевашшвияи, А.И.Малыгина, Л.С.Борисова. Количественная оценка васкулярного статуса и опухолевой ткани под воздействием метронидазола// Мат. Воесошн, конф. ТШП-85. Фрунзо. - 1985. - С. 193-200.

16. Р.Я.Вепхвадэе, Э.Г.Гедеванишвили, В.В.Карпов. Упрошенная модель теплового состояния организма при наличии экспериментальной опухоли С-45// Мед. радиол., 1985. - 5. - 39. - С.43.

17. Р.Я.Вепхвадэе. Э.Г.Гедеванишвили. Термография как средство оптимизации лучевой терапии и контроля' ее эффективности// Сб. рефератов НИР и ОКО мед. и здравоохранения труда. - 1985. - С.10.

18. Р.Я.Вепхвадэе, Э.Г.Гедевашшшили, В.В.Карпов. Характеристика скорости перевивной саркош-45// Экспериментальная онколо-

-гЗА -

гпя. 1933. - » 4. - 0.72-75.

19. A.Zi.Chikvashvili, R.J.Verkhvadse, T.U. Khatiaohvili, C.S. Kopiltshvill, E.O.Gedevonishvili, H.Ii.Goguadse. Effectiveness of preoperative Intensive irradiation of the breast causer// Abstracts of Leotures Symposia and Free Ccszzunioations. 14-th International Cancer Congress, Budapest, August 21-27, I98S.

20. Р.Я.Вепхвадза, Э.Г.Годеваашвали. Термография - метод оцапки эффективности лучевой терапии рака молочной железа// Цотодичоокиз рекомендации. - 1985. - С. 15.

21. Э.Г.ГедеваНЕшвилЕ, И.С.Амооов«, Л.С.Борисоза. Т.Г.Морозова, А.И.'Ладыгина, С.А.Мгрзашкадоз» Цветная депкфревка ангиограш и сгцроангиограьа// Методичеокие рекошндации. - 1988. - С.12.