Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения

Беклемищева, Наталья Алексеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения"

.Ь

На правах рукописи

О 3 СЕН 20'

БЕКЛЕМИЩЕВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА

ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ИНФОРМАЦИОННО-ПОИСКОВОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНА ЗРЕНИЯ.

03.00.15. - Генетика 14.00.08. - Глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034/6030

Москва-2009

003476038

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Дадали Елена Леонидовна доктор медицинских наук Хлебникова Ольга Вадимовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козлова Светлана Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Полунин Геннадий Серафимович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « в <с ^»часов на заседании Диссертацион-

ного совета Д 001.016.01 при Учреждении Российской академии Медицинских Наук МГНЦРАМН

по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.016.01 по защите докторских и кандидатских

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Наследственные болезни органа зрения (НБОЗ) - обширная группа генетически гетерогенных заболевании, для большинства ю которых характерно тяжелое течение, приводящее к значительному снижению острота зрения (Аветисов Э.С., 1987; Еричев В.П., 2000, 2004; Ковалевский Е.И., 1995; Майчук Ю.Ф., 2005; Полунин Г.С., 2007; Хватова A.B., 1987, Aijaz S., 2004; Alward W., 2002; Bermejo E., 1998; Bouîboul S., 2006; Chang L., 2006; Cohn A., 2007; Gregoiy-Evans С., 2004; Kozlowski К., 2000). По данным ВОЗ во всем мире насчитывается около 37 миллионов слепых и 124 миллиона слабовидящих людей (Либмая Е.С., 2006). Установлено, что в 70% случаев наступление слепоты возможно предотвратить.

Показано, что не менее 30% заболеваний органа зрения имеют моногенную природу, для большинства этих заболеваний установлена этиология (Бочков Н.П., 1997; Хлебникова О.В., 1998; Шамшинова А.М., 2001; Elder M., 1994). Это способствует совершенствованию их классификационной структуры, определяет возможность точной диагностики и проведения профилактических мероприятий в отягощенных семьях (Гинтер Е.К., 2003; Козлова С.И., 2007; Панова И.Г., 2006; Пантелеева ИЛ., 1997; Рахманов В.В., 2006; Bermejo Е., 1998; Clark G., 2000; Cremers F., 2002). Однако большинство врачей-офтальмологов диагностируют лишь нескольких десятков моно-гскных НБОЗ, в то время как описано более 200 форм. Это связано, прежде всего, с трудностями получения информации об особенностях клинических проявлений, современных методах диагностики и возможностях профилактики различных генетических вариантов наследственной моногенной патологии глаз. В последние годы опубликован ряд монографий и обзорных статей по наиболее распространенным и значимым НБОЗ, к которым относятся катаракты, дегенерации сетчатки, болезни зрительного нерва и глаукомы (Ionides А., 1999; Francis В.,'2000; Pande А., 2000; Mackay D., 2002; Щуко АГ., 2004; Shiels А., 2007; Cohen D., 2007). Однако до настоящего времени отсутствует источник, позволяющий одновременно получить исчерпывающую информацию об этиопатогенезе, особенностях клинических проявлений, диагностических возможностях общеклинических, дополнительных и лабораторных методов исследования, типах наследования и способах профилактики различных НБОЗ. Отсутствие такой информации может привести к неправильным или несвоевременным диагностике, профилактике и лечению больных.

Одним из способов преодоления разрыва между современными научными достижениями и практической медициной может служить создание компьютерных информационно-диагностических программ для различных групп наследственных заболеваний, обогащенных справочным материалом (и таким образом, выполняющих функцию учебного пособия) и имеющих возможность постоянного обновления и пополнения вновь полученными данными.

Существующие в настоящее время информационно-диагностические программы для наследственных болезней, как правило, не ориентированы на офтальмопато-лоппо, а охватывают широкий круг наследственных синдромов. Недостатками имеющихся программ является отсутствие динамического описания клинической картины заболевания, а также справочных материалов по отдельным классам и группам НБОЗ, что существенно снижает возможность их использования в качестве обучающих систем. Кроме того, англоязычные программы, по понятным причинам, не всегда являются доступными для широкого круга пользователей.

Все это обуславливает актуальность создания информационно-поисковой системы для НБОЗ, ориентированной на отечественного пользователя и включающей всю информацию, необходимую для диагностики и профилактики идентифицированных генетических вариантов.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является совершенствование диагностики и медико-генетического консультирования наследственных моногенных врожденных пороков развития и заболеваний органа зрения на основе создания комплексной информационно-поисковой системы (ИПС).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка функциональной структуры и характера информационного наполнения ИПС для моногенных врожденных пороков и наследственных болезней органа зрения.

2. Создание структуры классов, подклассов и каталога нозологических единиц моногенных врожденных пороков и наследственных болезней органа зрения.

3. Формирование словарей-классификаторов клинических, параклинических и молекулярно-генеггических признаков, необходимых и достаточных для диагностики широкого круга офтапьмопатологии.

4. Разработка структуры унифицированного клинического портрета и иллюстративного материала.

5. Разработка структуры представления справочного материала по отдельным классам НБОЗ и вспомогательного модуля принятия решений для проведения дифференциальной диагностики.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые разработана структура автоматизированной информационно-поисковой системы для наследственных моногенных врожденных пороков развития и заболеваний органа зрения, сочетающая в себе функции учебного пособия и диагностической программы и ориентированная на отечественного пользователя. Создана универсальная структура представления клинического портрета различных вариантов наследственной офтальмопатологии, включающая перечень признаков, необходимых и достаточных для осуществления их диагностики. Впервые разработана структура и информационное наполнение справочных материалов и вспомогательного модуля

принятия решеиий, позволяющие оптимизировать процесс дифференциальной диагностики различных генетических вариантов НБОЗ.

Предложенная структура информационно-поисковой системы для наследственных моногенных врожденных пороков развития и заболеваний органа зрения, включающая 207 нозологических единиц, относящихся к 8 классам офтальмопатоло-гии, является основой для создания автоматизированной диагностической про1рам-мы, ориентированной па широкий круг отечественных клиницистов. Структура предложенной программы является в значительной степепи универсальной, имеет возможности расширения и обновления. Использование этой программы врачами-генетиками и офтальмологами позволит сократить продолжительность диагностического поиска и осуществить профилактику возникновения повторных случаев в отягощенных семьях.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана структура информационно-поисковой системы для диагностики и дифференциальной диагностики 8 классов НБОЗ, объединяющих 207 нозологических единиц, представленные 316 генетическими вариантами.

2. Создана структура 6 основных каталогов: классов заболеваний, подклассов заболеваний, нозологических единиц, клинических симптомов, параклинических и молекулярно-генетических признаков, представленная в пяти информационно-диагностических блоках.

3. Созданы словари-классификаторы для 464 клинических, 122 параклинических и 121 молекулярно-гепетических признаков, использование которых необходимо и достаточно для осуществления диагностического поиска и дифференциальной диагностики включенных в программу нозологических единиц и клинических вариантов моногенных врожденных пороков развития и заболеваний органа зрения.

4. Разработана универсальная структура представления обобщенного клинического портрета отдельных нозологических единиц, отражающего динамику формирования фенотипа заболевания. Показано, что для осуществления дифференциальной диагностики отдельных генетических вариантов НБОЗ в его структуру необходимо включить следующие разделы: клинические признаки, данные общеклинического офтальмологического обследования (визометрия, биомикроскопия, тонометрия, определение цветового зрения), данные дополнительных офтальмологических методов обследования (кератометрия, периметрия, ультразвуковое исследование, электрофизиологические исследования, флюоресцентная ангиография) и специальные разделы (генетика, этиология, патогенез, профилактика, критерии диагноза).

5. Разработана структура вспомогательного модуля поддержки принятия решения, позволяющего оптимизировать процедуру диагностического поиска для пользователей с различным уровнем подготовленности и придать программе функцию постоянно обновляющегося учебного пособия.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на IV Съезде Медицинских генетиков (Москва, Россия, 2003); V Съезде Медицинских генетиков (Уфа, Россия, 2005); VIII Съезде офтальмологов России (Москва, Россия, 2005); 14 Научном симпозиуме «Одесса-Генуя» (Одесса, Украина, 2005); Научно-практической конференции «Детская офтальмология, итоги и перспективы» (Москва, 2006); «Брошевских чтениях 2007» (Самара, Россия, 2007); Научно-практической конференции «Современные проблемы клинической генетики» (Москва, Россия, 2008); 41st European Human Genetics Conference (Vena, Austria, 2009); на семинарах в научно-консультативном отделе МГНЦ РАМН и на общеинститутских семинарах. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании ученого совета МГНЦ РАМН 2 июня 2009 года.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. На основе анализа значительного количества научной литературы по систематике, этиологии, патогенезу, особенностях клинических проявлений различных генетических вариантов IIB03 автором лично разработана структура информационно-поисковой системы (ИПС) для наследственных болезней глаз, каталоги классов, подклассов, нозологических единиц, диагностических критериев. Также автором разработана схема представления клинического портрета и материалов справочных разделов. Значительная часть иллюстративпого материала была собрана лично автором при осмотре больных с наследственной офтальмопатологией. Разработан ряд алгоритмов дифференциальной диагностики генетически гетерогенных групп наследственных заболеваний органа зрения. Беклемшцева H.A. сформулировала выводы и опубликовала статьи, отражающие основные результаты диссертационной работы.

Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 16 печатных работах соискателя, в том числе 7 статей опубликовано в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Внедрение результатов работы в клиническую практику. Разработана основа для создания информационно-поисковой (диагностической) компьютерной программы для наследственных болезней органа зрения. Анализ существующих данных и изучение клинико-генетических корреляций позволил разработать Медицинскую технологию МЗ «Клинические особенности и дифференциальная диагностика врожденного амавроза Лебера» (Регистрационное удостоверение №ФС-2006/257, Москва, 2006). Проведённая работа показала, что для оптимизации диагностики и реализации профилактических мероприятий, необходимо внедрение современных данных о генетической природе наследственных заболеваний органа зрения, адаптированных к применению практическими врачами офтальмологами и генетиками.

Структура и объём работы.

Диссертационная работа изложена на 241 странице текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Данные проиллюстрированы 34 таблицами и 31 рисунком. Список литературы включает 319 источников, из них 254 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика информационных материалов, использованных при описании клинико-генетических характеристик наследственных болезней органа

зрения.

Формирование структуры ИПС по НБОЗ и его информационного наполнения было проведено на основе обобщения большого числа данных отечественных и зарубежных литературных источников, включая информационные источники ИНТЕРНЕТ и данных, обобщающих обширный опыт клинической диагностики наследственных болезней органа зрения в НИИ Глазных болезней им Гельмгольца и МГНЦ РАМН.

При формировании каталогов нозологических единиц была использована информация с сайтов NCBI, а также из оригинальных описаний нозологических форм и обзоров, обобщающих сведения о клинических проявлениях НБОЗ. При создании каталога диагностических признаков в качестве основы была принята структура древа клинических признаков из базы данных Oxford Medical Databases. Каталог генетических маркеров создавали на основе номенклатуры HUGO Committee, размещенной на одноименном сайте. При описании структуры генов, их локализации и истории открытия использовали информационные материалы из монографий и статей, посвященных НБОЗ, информацию с молекулярно-генетических баз данных в ИНТЕРНЕТ. При описании динамики формирования клинического фенотипа отдельных нозологических единиц использовался информационный материал отечественных и зарубежных монографий, ИНТЕРНЕТ-сайтов и данные архива историй болезней пациентов, находящихся под наблюдением в НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца и научно-консультативного отдела МГНЦ РАМН.

Базу иллюстративного материала при описании клинических портретов отдельных нозологических единиц и справочного материала наполняли фотографиями пациентов, схематическими изображениями результатов параклинических исследований, офтальмоскопическими изображениями, а также схемами патогенеза различных заболеваний органа зрения.

Методические подходы, используемые при формировании информационно-поисковых диагностических систем.

Учитывая, что создаваемая ИПС по диагностике НБОЗ должна быть совместима с уже имеющимися программами по диагностике наследственных болезней нерв-

ной системы и наследственных болезней обмена, для обеспечения идентичности алгоритма поиска диагноза нами были использованы те же методические подходы к формированию ее структуры, что и при создании вышеперечисленных программ. Показано, что для оптимального функционирования программ, специализированных для диагностики различных групп наследственных заболеваний, они должны содержать пять основных структурных блоков, (рис.1)

1-ый блок. Диагностических признаков

1. клинические

2. параклинические

3. молекулярно-генетические

4-ый блок. Диагностический

1. диагностический

2. дифференциально-диагностический

3. виртуальный советник

5-ый блок. Представления материала.

КЛИНИЧЕСКИМ ПОРТРЕТ ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ МАТЕРИАЛ

2-ой блок. Каталог классов, подклассов н нозологических еднниц

• классов

• подклассов

• нозологических единиц

3-ий блок. Кази данных:

* диагностических критериев

* клинических портретов

* справочных разделов

* иллюстративного материала

Рисунок 1. Структура Информационно-поисковой системы для НБОЗ.

Первый блок системы содержит каталоги диагностических признаков: клинических симптомов, параклинических и молекулярно-генетических признаков; перечень которых зависит от специфики диагностируемой патологии.

Второй блок системы содержит три каталога: классов, подклассов и нозологических единиц.

Третий блок (информационный) состоит из четырех баз данных (БД):

1) диагностических критериев

2) клинических портретов нозологических форм;

3) иллюстративного материала,

4) справочных разделов, в которых содержится не только общая информация по классам, подклассам и группам заболеваний, но и некоторые базовые знания по офтальмологии (схемы строения различных структур глаза, нормальные показатели размеров структур глаза, нормальные показатели некоторых общеклиникических и дополнительных офтальмологических исследований и т.д.).

Наличие этих баз данных позволяет программе осуществлять функцию поисковой системы и справочного или учебного пособия. Функцию учебника придает программе изложение материалов по общепринятому у клиницистов монографическому типу, включение в ее структуру справочных разделов по каждому подклассу заболеваний, а также наличие «виртуального советника», помогающего провести диагностику и профилактику НБОЗ специалистам с различным уровнем подготовки.

Четвертый блок (диагностический) состоит из трех основных разделов:

1) диагностического, с помощью которого осуществляется поиск диагноза на основе заданных пользователем симптомов;

2) дифференциально - диагностического, формирующего - список нозологических единиц для проведения дифференциальной диагностики. Диагностическая функция программы обеспечивается ранжированием нозологических единиц, специализированными каталогами признаков (клинических и параклинических), необходимых и достаточных для диагностики всех включенных в ее состав наследственных заболеваний;

3) вспомогательного модуля поддержки принятий решения, так называемого «виртуального советника», позволяющего осуществлять поддержку пользователя в режиме реального времени в виде диалогов.

Пятый блок (представления материала) состоит из двух модулей - клинического портрета и иллюстративного материала, позволяющих получить полную информацию о фенотипических проявлениях нозологической единицы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Структура каталога классов и подклассов наследственных заболеваний органа зрения.

В структуру, предлагаемой нами ИПС включено 8 классов НБОЗ (табл.1). Выделение 7 классов проводилось на основе преимущественной локализации патологического процесса в различных структурах глаза. В отдельный класс выделены первичные изолированные глаукомы, несмотря на то, что причиной их возникновения может быть патология различных анатомических структур глаза. Это связано с наличием характерных клинических проявлений, позволяющих диагностировать эту группу патологии при офтальмологическом осмотре.

Для удобства пользователя отдельные классы моногенных НБОЗ были разделены на подклассы, врожденные пороки развития и наследственные заболевания. Отступления от стандартной схемы было сделано для оптимизации информационной функции программы, и облегчения поиска клинических портретов нозологических единиц по каталогам классов и подклассов. Так, пороки развития, характеризующиеся изменением размеров собственно глазного яблока или его рудиментарным строением, выделены в отдельный класс. Кроме того, класс «Врожденные моногенные пороки развития и наследственные заболевания сетчатки» содержит большое количество нозологических форм, которые характеризуются сочетанным поражением сетчатки и

стекловидного тела, поэтому, понадобилось выделение дополнительного подкласса «витреоретинальные дегенерации», что должно облегчить пользователю поиск конкретной нозологической формы в каталоге нозологических форм. Характеристика классов, подклассов и количество нозологических единиц включенных в ИПС представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Классы и подклассы НБОЗ, выделяемые в структуре ИПС для наследственных болез-_ней органа зрения.__

Название класса Название подкласса Количество нозологических единиц

Врожденные пороки развития собственно глазного яблока Врожденные пороки развития собственно глазного яблока. 6

Врожденные пороки развития и наследственные заболевания придаточного аппарата глаза Врожденные пороки развития придаточного аппарата глаза 7

Наследственные заболевания придаточного аппарата глаза 1

Врожденные пороки развития и наследственные заболевания роговицы. Врожденные пороки развития роговицы 8

Наследственные заболевания роговицы 17

Врожденные пороки развития и наследственные заболевания хрусталика. Врожденные пороки развития хрусталика. 2

Наследственные заболевания хрусталика. 33

Врожденные пороки развития и наследственные заболевания сосудистой оболочки. Врожденные пороки развития сосудистой оболочки глаза. 7

Наследственные заболевания сосудистой оболочки. 7

Врожденные пороки развития и наследственные заболевания зрительного нерва. Врожденные пороки развития зрительного нерва 8

Наследственные заболевания зрительного нерва. 5

Врожденные пороки развития и наследственные заболевания сетчатки. Врожденные пороки развития сетчатки 3

Наследственные заболевания сетчатки 87

Витреоретинальные дегенерации 6

Наследственные глаукомы Первичные глаукомы, обусловленные врожденными пороками развития переднего отрезка глаза 6

Первичные открытоугольные глаукомы 4

Всего 16 207

Таким образом, в ИПС все НБОЗ были структурированы в восемь классов и шестнадцать подклассов, наибольшее нозологических единиц содержит подклассы наследственные заболеваний сетчатки, хрусталика и роговицы. С появлением новых данных о клинике, этиологии и патогенезе НБОЗ возможно изменение, дополнение и совершенствование каталога классов и структуры программы.

Структура и принципы формирования каталога нозологических единиц.

Проведенный нами анализ существующих офтальмологических классификаций показал, что в качестве различных нозологических форм зачастую рассматриваются заболевания, обусловленные мутациями в одном и том гене, и являющиеся аллель-ными вариантами. С другой стороны, различные по этиологии состояния описываются в рамках единой нозологической формы. Таким образом, выраженная генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм НБОЗ привели к необходимости введения понятия «нозологическая единица». Нозологическая единица представляет собой патологическое состояние глаза, которое может быть описано в виде отдельного клинического портрета, имеющего специфические диагностически значимые признаки. Следовательно, в качестве нозологической единицы может быть представлен как отдельный генетический вариант, так и несколько генетических вариантов, имеющих идентичные клинические проявления. Количество нозологических единиц в структуре различных классов может отличаться от количества нозологических форм, традиционно выделяемых в практической офтальмологии, а также от количества идентифицированных генетических вариантов.

В связи с этим, для удобства пользователя, в некоторых случаях мы считали целесообразным, приводить описание каждого генетического варианта в виде отдельного клинического портрета, в то время как в других случаях генетически гетерогенное заболевание описывалось в рамках единой нозологической единицы.

Из числа описанных в литературе наследственных изолированных моногенных заболеваний глаза для включения в структуру программы нами сформированы 207 нозологических единиц, представленные 316 генетическими вариантами (табл.2). Для представления заболевания в структуре программы в качестве отдельной нозологической единицы, оно должно было удовлетворять следующим критериям: иметь четко очерченную клиническую картину и/или идентифицироваться в качестве отдельного генетического варианта.

Наибольший разрыв между традиционно выделяемыми клиническими формами и нозологическими единицами в структуре ИПС наблюдается в классах «Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания сетчатки» и « хрусталика». Это связано с выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью этих классов. Например, выделяемый клиницистами в качестве единой нозологической формы «Врожденный амавроз Лебера» (ВАЛ) является генетически гетерогенной группой заболеваний, обусловленной мутациями в 10 различ-

ных генах. На сегодняшний день известно 10 генетических вариантов ВАЛ, которые различаются возрастом манифестации, характером прогрессирования, типом наследования, особенностью изменений картины глазного дна, данными электрофизиологических исследований, а также сочетанием с соматической патологией.

Таблица 2.

Сравнительные данные по количеству нозологических единиц НБОЗ, включенных в программу и традиционно выделяемых клиницистами клинических форм наследст-

венных заболеваний органа з вения.

Название класса Количество традиционно выделяемых нозологических форм Количество нозологических единиц в структуре ИПДС Количество генетических вариантов в структуре ИПС

Моногенные врожденные пороки развития собственно глазного яблока 3 6 13

Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания придаточного аппарата глаза 7 8 17

Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания роговицы 25 25 41

Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания хрусталика 24 35 63

Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания сосудистой оболочки глаза 9 14 17

Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания зрительного нерва 12 13 15

Моногенные врожденные пороки развития и наследственные сетчатки 29 96 117

Наследственные изолированные глаукомы 10 10 33

Всего 119 207 316

Это приводит к необходимости представления отдельных генетических вариантов врожденного амавроза Лебера в структуре ИПС в качестве самостоятельных нозологических единиц. Для оптимизации диагностики такого рода заболеваний нами разработаны диагностические алгоритмы, позволяющие идентифицировать определенный генетический вариант и спланировать профилактические мероприятия в отягощенных семьях. Более подробно алгоритм диагностики различных клинико-

генетических вариантов врожденного амавроза Лебера изложен в справочном разделе ИПС (рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм дифференциальной диагностики врожденного амавроза Лебера.

С другой стороны, в ряде случаев, в качестве единой нозологической единицы описывались заболевания, характеризующиеся выраженной генетической гетероген-

ностью. Такое изложение связано с четко очерченной клинической картиной этого заболевания и отсутствием специфических дифференциально-диагностических признаков, позволяющих идентифицировать каждый генетический вариант. Так, в структуре класса «Наследственные глаукомы» в качестве единой нозологической единицы представлена «Первичная открытоугольная глаукома взрослых», которая включает 9 генетических вариантов, а в структуре класса «Моногенные врожденные пороки развития и наследственные заболевания хрусталика» врожденная задняя полярная катаракта представлена 3 генетическими вариантами.

В программу также включены некоторые четко распознаваемые при клиническом обследовании нозологические единицы, описанные в единичных семьях, моногенная природа которых окончательно не доказана. При появлении новых данных об их этиопатогенезе, они будут добавлены в структуру клинического портрета, что обеспечивается возможностью постоянного обновления программы.

В связи с постоянным появлением новых данных о клинике и этиологии НБОЗ важным является возможность постоянного обновления ИПС и включения в ее структуру вновь выделенных нозологических единиц.

Структура и принципы формирования каталогов диагностических признаков, включенных в ИПС для НБОЗ.

В соответствии с используемой нами структурой программы важным этапом явилось разработка каталогов клинических, параклинических и молекулярно-генетических признаков, содержащихся в первом блоке программы, необходимых и достаточных для постановки диагноза всех, включенных в программу НБОЗ. Для структурирования древа каталога диагностических признаков были использованы принципы иерархической структуры диагностической системы «Лондонская База Данных». Структура древа клинических признаков была изменена и адаптирована для диагностики офтальмологических заболеваний. Это потребовало введение шести иерархических уровней вместо трех, используемых в «Лондонской Базе Данных». Для оптимизации диагностики наследственных НБОЗ нами был разработан уникальный специализированный перечень диагностических признаков, в который были включены 423 клинических, 122 параклинических, 121 молекулярно-генетический признак, а также 41 признак, отражающий общие характеристики заболевания, такие как возраст манифестации, характер течения и т.д. (табл.3).

Таблица 3.

Количество диагностических критериев древа каталога признаков._

Название узла 1-го уровня Количество диагностических критериев

Клинические признаки 423

Параклинические признаки 122

Общие характеристики заболевания 41

Молекулярно-генетические признаки 121

Созданный нами каталог признаков позволяет в процессе диагностического поиска в качестве диагностического маркера вводить не только отдельные признаки, но и целые рубрикаты иерархических уровней. Такой вариант ввода признаков позволяет не только упростить работу пользователя, но и расширить круг анализируемых форм. Кроме того, такой подход может потребоваться для пользователя с различным уровнем офтальмологической квалификации.

Принципы представления клинического портрета наследственных заболеваний органа зрения.

На основе экспертной оценки и тщательного анализа литературных данных нами предложена унифицированная структура представления клинического портрета нозологической единицы, включающая следующие разделы: традиционное для отечественной офтальмологии обозначение нозологической формы с указанием всех синонимов; динамическое описание фенотипических проявлений; результаты общеклинического и дополнительных методов офтальмологического обследования; и специальные разделы: генетика, этиология, патогенез, профилактика, критерии диагноза (рис. 3).

ОрМа1гпоСеп 1.0 - Клинический портрет Зрелого возраста зонулярная (слоистая) пылевидная (порош... Ц;

Зрелого возраста зонулярная (слоистая) пылевидная (порошкообразная) катаракта прогрессирующая

ОМШ 154045

Клиника: Катаракта характеризуется наличием пылевидного (порошкообразного) помутнения хрусталиковых масс, расположенных обычно в кортикальных слоях хрусталика в виде слоев (зонулярно). По мере прогрессирования может распространяться на область ядра хрусталика и приводить к его полному склерозу. Манифестация заболевания в возрасте 20-55 лет. Как правило, заболевание носит двусторонний характер. Клинические формы с неядерной локализацией помутнения характеризуются наименьшими нарушениями зрительной функции.

Втометрия: Степень снижение центральной остроты зрения зависит от интенсивности помутнения.

Биомикроскоппя Б проходящем свете визуализируется двусторонние пылевидное (порошкообразное) слоистое негомогенное помутнение кортикальных слоев хрусталика, может охватывать ж

Отмена

Рисунок 3. Структура представления клинического портрета нозологической едини-

Выделение именно этих разделов позволяет наиболее полно описать клинико-генетические характеристики каждой нозологической единицы НБОЗ. Кроме того, структура клинического портрета в виде отдельных разделов-рубрикатов позволяет при появлении новой информации проводить модификацию соответствующих разде-

лов без изменения всего клинического портрета. Следовательно, такое структурированное изложение информационного материала делает систему открытой к модификации и обновлению.

Впервые в структуре программы описание отдельной нозологической единицы проводилось в рамках динамического описания фенотипа, позволяющего проследить особенности клинических проявлений заболевания от его манифестации до терминальных стадий. Такое представление клинического портрета необходимо в связи с возможной модификацией клинических признаков НБОЗ по мере прогрессирования заболевания.

Структура иллюстративного материала ИПС для наследственных заболеваний органа зрения.

Учитывая, что почти все наследственные заболевания органа зрения имеют своеобразные, характерные особенности клинических проявлений, выявляемые при офтальмологическом обследовании, важной составляющей клинического портрета является представление иллюстративного материала в виде фотографий внешнего вида пациентов, глазного дна, пораженных структур глаз. Например, в разделе «Клиника» клинического портрета нозологической единицы «Ювенильная Х-сцепленная хо-риодеремия» представлены фотографии глазного дна больных (рис. 4).

Рисунок 4. Глазное дно при дольчатой хориодеремии.

Другой блок иллюстративного материала был представлен в разделе «Справка» в виде схем строения структур глаза, результатов параклинических исследований, схем патогенеза и алгоритмов дифференциальной диагностики (рис.5).

Я нейральная эктодерма П параокулярная мезенхима поверхностная эктодерма

14 день 24 день 32 день 37день 57 день

Рисунок 5. Эмбриональное развитие глаза и экспрессия белков.

Таким образом, структура иллюстративного материала состояла из трех рубри-катов: особенности фенотипических проявлений (раздел «Клиника»), данные параклинических методов обследования, алгоритмы диагностики (раздел «Диагностика») и схемы этиопатогенеза (раздел «Патогенез»). Вышеописанная структура иллюстративного материала используется как в клиническом портрете нозологической единицы, так и в «Справке» по различным подклассам НБОЗ. Такое разделение позволяет точнее акцентировать внимание клинициста на каждом этапе диагностики, от первого осмотра пациента до окончательного этапа постановки диагноза.

Характеристика справочного раздела.

Для придания ИПС обучающей функции в ее структуру были включены справочные разделы, обобщающие информационный материал по классам НБОЗ. Если класс включал большое количество форм, четко выделяемых в несколько подгрупп, то описание каждой из подгрупп проводилось в отдельном справочном разделе.

Информация в справочном материале, посвященном отдельному классу наследственных заболеваний органа зрения, представлена по определенной схеме, сходной с таковой при изложении клинического портрета. Для каждого класса НБОЗ приводились принципы систематики нозологических форм, существующие классификации, клинические признаки, общие диагностические критерии, особенности этиопатогенеза, схемы патогенеза, в ряде случаев - алгоритмы дифференциальной диагностики (рис. 6). Это должно помочь пользователю в диагностике и дифференцировании различных нозологических форм одного класса или группы заболевания.

Паииент с глаукомой

Наличие видимых пороков развития или дисгенеза структур передней камеры глаза?

-I '

-----—

. Группа I

Дисгенез угла

передней камеры

Видимые

ВПР

структур

передней

камеры

СУР1В1. МУОС

Манифестация с рождения до 3 лет Манифестация в возрасте 3-11лет

да да

ЛиипчIни

/■ IV.

Синдром Фрянки-Камснсцкогп

Х-сп пасле ншпиие

Аномалия Аксенфельдл

иахс

Мсммс-рчялкняя лнст|)1|ф|||| рязужкя с при 141 1)11110 1401 1-1ИЧОМ

Аночл.шя Иск'пси

Синдром Ригеря <

ГОХС1, Р1ТХ2

Группа 2 )

Манифестация в возрасте 11- 35 лег

да

Манифестации в возрасте старше 35 лет

да

ВГД повышено

да

МУОС, СУР1В1,

шпал, орты

О РА/. ОРТЛ

ВПР - врожденный порок развития, ПВГ - первичная врожденная глаукома, ПИГ - первичная инфантильная глаукома, ПОЮГ -первичная открытоуголъная юношеская глаукома, ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома взрослых, ГНД - первичная от-крытоугольная нормотензивная глаукома взрослых

Рисунок 6. Алгоритм дифференциальной диагностики моногенных форм первичных наследственных глауком.

Характеристика вспомогательного модуля принятия решения,

В ряде случаев при осуществлении диагностического поиска пользователю приходится проводить дифференциальную диагностику значительного числа нозологических единиц, имеющих сходные клинические проявления. Анализ получаемого дифференциально-диагностического ряда может быть затруднен как в связи достаточным сходством клинических проявлений, так и с различиями подходов к диагностике заболевания врачом-клиницистом и подачей результатов ИПС в виде списка нозологических единиц. Для упрощения анализа дифференциально-диагностического ряда в некоторых отечественных программах («Нейроген») введен вспомогательный модуль принятия решения («виртуальный советник»), который интегрирован с диагностической системой, и позволяет осуществлять поддержку пользователя в виде диалогов в режиме реального времени. При этом происходит анализ вводимых клинических, параклинических и молекулярно-диагностических признаков и дифференциально-диагностический ряд нозологических единиц, выданный системой. Например, при выдаче системой дифференциально-диагностического рядя нозологических единиц, относящихся к нескольким классам НБОЗ, при запросе виртуального советника, он произведет следующие действия: предложит список вопросов, на которые он может ответить, и при выборе пользователем одного из вопросов выдаст ответ в виде текстовой информации (рис. 7).

^ ......

Виртуальный советник

Имеется ли этот "Аутосомно-доминакгныйтип наследования" признак у пациента?

рв 600881 ая пылевидная

Врожденная катаракта прогрессирующая атипичная

Эндотелиальная дистрофия роговицы тип Фукса 136800

Ювенильная катаракта прогрессирующая зонулярная с вовлечением ядра

I ксс

Рисунок 7. Вспомогательный модуль принятия решений - «Виртуальный советник».

Таким образом, предложенная нами структура ИПС для НБОЗ предоставляет пользователю следующие возможности:

1) просмотр каталога нозологических единиц;

2) просмотр каталогов клинических, параклинических и молекулярно-генетических признаков;

3) просмотр клинического портрета отдельных заболеваний;

4) просмотр диагностических критериев каждого заболевания;

5) просмотр иллюстративного материала по каждому заболеванию;

6) выбор характерных симптомов из каталога признаков и ввод их в диагностическую систему в качестве критериев поиска;

7) поиск предполагаемых диагнозов;

8) анализ дифференциально-диагностического ряда нозологических форм виртуальным советником;

9) изучение справочного материала по отдельным классам заболеваний.

Диагностика заболевания начинается с выбора из каталогов диагностических критериев признаков, выявленных в процессе обследования пациента. По совокупности, введенных пользователем признаков, диагностический модуль проводит поиск нозологических единиц, в базе знаний ИПС. После окончания поиска следующий модуль программы формирует дифференциально-диагностический ряд. Если в дифференциально-диагностическом ряду нозологических единиц находятся заболевания с одинаковыми наборами признаков, то ранжирование этих форм осуществляется в зависимости от частот их встречаемости в популяции. При анализе дифференциально-диагностического ряда, пользователь может также обратиться к помощи виртуального советника или просмотреть описания клинических портретов нозологических единиц, а также справочные разделы. Такая структура системы позволяет не только поставить диагноз нозологической единицы, но и повысить уровень знаний врача посредством его знакомства с данными из справочного материала.

Заключение.

По нашему мнению, ИПС для НБОЗ ориентированная на отечественного пользователя должна осуществлять две основные функции: диагностическую и информационную (обучающую, справочную). Диагностическая функция обеспечивается включением в структуру программы значительного числа клинических, параклинических и молекулярно-генетических признаков необходимых и достаточных для идентификации каждой отдельной нозологической единицы. Учитывая выраженную пере-крываемость симптомов отдельных генетических вариантов, при проведении диагностического поиска неизбежно возникнет необходимость в проведении дифференциальной диагностики в ряду предлагаемых программой нозологических единиц. В связи с этим, диагностическая часть ИПС должна включать не только анализ клинических признаков и выдачу дифференциально-диагностического ряда, но и информационный блок, помогающий в постановке диагноза специалистам с различным уровнем подготовки. Информационная функция программы обеспечивается включением в ее структуру ряда вспомогательных разделов в виде справочного материала, «Виртуального советника» с функцией анализа дифференциально - диагностического ряда в режиме реального времени, и иллюстративного материала. Представление справочного и информационного материала должно основываться на нозологическом принципе, являющемся традиционной основой обучения в клинической медицине. Кроме того, каждый клинический портрет должен быть представлен в двойной форме - в виде динамического описания фенотипа (включая иллюстративный материал) и традиционного перечня основных диагностических признаков.

Использование предложенной нами ИПС для НБОЗ в практической работе врачей офтальмологов и генетиков повысит эффективность медико-генетического консультирования и позволит разработать новые подходы к ранней диагностике, профилактике и диспансерному наблюдению этой группы наследственной патологии.

ВЫВОДЫ.

1. Анализ клинико-генетических вариантов моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний органа зрения позволил разработать систематику и создать функциональную структуру автоматизированной информационно-поисковой системы для НБОЗ, сочетающую в себе диагностические и обучающие функции и ориентированную на отечественных офтальмологов и генетиков. В структуру ИПС включены 207 нозологических единиц (316 генетических вариантов), представленные в виде восьми классов моногенных заболеваний и врожденных пороков развития отдельных структур глаза: придаточного аппарата глаза, собственно глазного яблока, роговицы, хрусталика, сосудистой оболочки, сетчатки, зрительного нерва, а также наследственные изолированные глаукомы.

2. Обеспечение диагностического поиска в ИПС осуществляется включением в программу 6 основных каталогов: классов заболеваний, подклассов заболеваний, нозологических единиц, клинических симптомов, параклинических признаков и молекулярно-генетических признаков, представленных в составе пяти информационно-диагностических блоков.

3. Созданы словари-классификаторы для 464 клинических, 122 параклинических и 121 молекулярно-генетических признаков, использование которых необходимо и достаточно для диагностического поиска и дифференциальной диагностики включенных в ИПС нозологических единиц моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний органа зрения.

4. Разработана универсальная структура представления клинического портрета отдельных нозологических единиц, отражающего динамику формирования фенотипа заболевания. Для диагностики и дифференциальной диагностики отдельных генетических вариантов НБОЗ в его структуру необходимо включить следующие разделы: клинические проявления, результаты общеклинических офтальмологических исследований (визометрия, биомикроскопия, тонометрия, определение цветового зрения), результаты дополнительных офтальмологических исследований (кератометрия, периметрия, УЗИ, электрофизиологические исследования, флуоресцентная ангиография), а также, специализированные разделы (генетика, этиология, патогенез, профилактика, критерии диагноза).

5. Необходимым условием обеспечения обучающей функции программы является введение в ее структуру справочных разделов по отдельным классам и подклассам НБОЗ, иллюстративного материала и вспомогательного модуля приятия решений, использование которых позволит осуществлять диагностику НБОЗ в режиме реального времени пользователям с различным уровнем офтальмологических знаний.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Беклемшцева H.A. Принципы систематизации и классификационной структуры периферической формы наследственных дистрофий сетчатки. / IV Съезд Мед. Генетиков, Москва, 2003 // Медицинская генетика ~ 2003. - Т.2.- №10- с.445

2. Беклемишева H.A., Дадали Е.Л., Хлебникова О.В., Угаров И.В. Информационно-поисковая диагностическая система для наследственных моногенных заболеваний органа зрения. / V Съезд Мед. Генетиков, Уфа, 2005 // Медицинская генетика. - 2005,- т.4. - №4.- с.157

3. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Беклемшцева H.A. Роль изучения клинико-генетических корреляций в формировании подходов к диагностике, лечению и профилактике наследственных заболеваний органа зрения. / VIII Съезд офтальмологов России. Москва. 1-4 июня 2005 // Сборник статей VIII Съезд офтальмологов России. - 2005. - с. 442.

4. Беклемишева НА., Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Угаров И.В. Основы этио-патогенеза наследственных моногенных болезней сетчатки. // Медицинская генетика.- 2005.- т.4,- № 7,- с.300-306

5. Беклемшцева H.A., Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Угаров И.В. Автоматизированная информационно-поисковая диагностическая система для наследственных болезней органа зрения. / «Актуальные вопросы офтальмогенетики» Научно-практическая конференция, Москва, 2005 // Медицинская генетика. -

2005. - т.4. - № 9. - с.420-424

6. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Беклемшцева H.A., Поляков A.B. Клинико-диагностические аспекты генетической гетерогенности моногенпых заболеваний сетчатки / «Дистрофические заболевания органа зрения», 14 Научный симпозиум «Одесса-Генуя», Одесса, сентябрь 2005 // Сборник статей 14 Научного симпозиума «Одесса-Генуя» - с.135-137

7. Хватова A.B., Хлебникова О.В., Беклемишева H.A. Клинические особенности и дифференциальная диагностика врожденного амавроза Лебера. // Медицинская технология МЗ, Москва, 2005, С.18

8. Гудзенко C.B., Хлебникова О.В., Беклемишева H.A., Поляков A.B. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациями в гене АВСА4. // Медицинская генетика. - 2006. - т.5. - № 9. - с.37-40

9. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Беклемишева H.A., Угаров И.В. / «Детская офтальмология, итоги и перспективы». Научно-практическая конференция, Москва, 2006 // Сборник статей «Детская офтальмология, итоги и перспективы». -

2006. - с.295-297

Ю.Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Беклемишева ILA., Угаров И.В. Преимущества компьютерной программы Офтальмоген в диагностике наследственных болезней органа зрения / «Брошевские чтения 2007», Самара, 2007 // Сборник статей

«Брошевские чтения 2007» с. 12-15 П.Хлебникова О.В., Дадали E.JL, Беклемишева H.A., Кадьпдев В.В. Клинико-генетические характеристики врожденных пороков развития органа зрения // Медицинская генетика. - 2008. - № 8. - с.9-24

12.Хлебникова О.В., Беклемишева H.A., Кадышев В.В. Особенности медико-генетического консультирования семей с катарактами / Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы клинической генетики», Москва, 2008 // Медицинская генетика. - 2008. - № 12. - с.39-46

13.Гудзенко C.B., Хлебникова О.В., Беклемишева H.A., Поляков A.B. Дифференциальная диагностика и молекулярно-генетический анализ Х-сцепленной рецессивной хориоретинальной атрофии // Медицинская генетика. - 2009. - № 2. - с.3-11

Н.Хлебникова О.В., Кадышев В.В., Беклемишева H.A. Наследственные изолированные катаракты: особенности клиники, диагностики и профилактики. // Российская педиатрическая офтальмология. - 2009. - № 1. - с.4-8 15.0.V. Khlebnikova, S.V. Gudzenko, NA. Beklemitcheva, A.V. Polyakov DNA-diagnostics of choroideremia in Russian family / European Human Genetics Conference 2009, may 23-26 2009, Vena //European J. of Hum.Gen. - 2009. - P.316 16. A.V. Polyakov, O.V. Khlebnikova, S.V. Gudzenko, N.A. Beklemitcheva / European Human Genetics Conference 2009, may 23-26 2009, Vena //European J. of Hum.Gen.-2009.-P.341

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. НБОЗ - наследственные болезни органа зрения ИПС — информационно-поисковая система ВАЛ - Врожденный амавроз Лебера ВПР- врожденный порок развития ПВГ - первичная врожденная глаукома ПИГ - первичная инфантильная глаукома ПОЮГ - первичная открытоугольная юношеская глаукома ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома взрослых ГНД - первичная открытоугольная нормотензивная глаукома взрослых

Подписано в печать:

03.08.2009

Заказ № 2352 Тираж -110 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Беклемищева, Наталья Алексеевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Распространенность и принципы систематики наследственных моногенных пороков развития и заболеваний органа зрения.

1.2. Сравнительный анализ диагностических возможностей информационных пособий и информационно-поисковых автоматизированных систем для наследственных заболеваний.

1.3. Этиопатогенез и особенности клинических проявлений моногенных врожденных пороков развития органа зрения.

1.4. Клинико-генетическая характеристика и принципы классификации наследственных заболеваний органа зрения.

1.4.1. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики наследственных заболеваний роговицы.

1.4.2. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики наследственных заболеваний хрусталика.

1.4.3. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики наследственных заболеваний сосудистой оболочки.

1.4.4. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики наследственных заболеваний зрительного нерва.

1.4.5. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики наследственных заболеваний сетчатки.

1.4.6. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики наследственных заболеваний придаточного аппарата глаза.

1.4.7. Клинико-генетические характеристики и особенности диагностики первичных изолированных наследственных глауком.

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика информационных материалов, использованных при описании клинико-генетических характеристик моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний органа зрения.

2.2. Методические подходы, используемые при формировании информационно-поисковых диагностических систем.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.11 Структура каталога классов и подклассов моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний органа зрения.

3.2. Структура и принципы формирования каталога нозологических единиц.

3.2.1. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития собственно глазного яблока.

3.2.2. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний придаточного аппарата глаза.

3.2.3. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний роговицы.

3.2.4. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний хрусталика.

3.2.5. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний сосудистой оболочки.

3.2.6. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний зрительного нерва.

3.2.7. Структура каталога нозологических единиц в классе моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний сетчатки.

3.2.8. Структура каталога нозологических единиц в классе первичных наследственных изолированных глауком.

3.3. Структура и принципы формирования каталогов признаков, включенных в информационно-поисковую систему для наследственных болезней органа зрения.

3.4. Принципы представления клинического портрета в информационно-поисковой системе для наследственных болезней органа зрения.

3.5. Структура иллюстративного материала в информационно-поисковой системе для моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний органа зрения

3.6. Характеристика справочных разделов информационно-поисковой системы для моногенных врожденных пороков и наследственных болезней органа зрения. 173 3.7 Характеристика вспомогательного модуля принятия решения информационно-поисковой системы для моногенных врожденных пороков развития и наследственных болезней органа зрения.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения"

Актуальность темы

Наследственные болезни органа зрения (НБОЗ) - обширная группа генетически гетерогенных заболеваний, для большинства из которых характерно тяжелое течение, приводящее к ранней инвалидизации. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается около 37 миллионов слепых людей и 124 миллиона человек с плохим зрением. При этом три четверти случаев слепоты излечимы или предотвратимы (30). Не менее 20% заболеваний органа зрения имеет моногенную природу (7, 36, 46). В последнее десятилетие получены новые данные об этиологии и механизмах патогенеза значительного числа НБОЗ, что привело к увеличению информации об особенностях клинических проявлений, уточнению границ клинического полиморфизма отдельных генетических вариантов, и способствовало совершенствованию их классификационной структуры, способов диагностики и профилактики. Полученные в последние годы данные свиде- -тельствуют о выраженной генетической гетерогенности НБОЗ, как аллельной, так и локусной. Показано, что различные по клиническим проявлениям заболевания могут быть обусловлены мутациями в одном и том же гене, в то время как мутации . в различных генах, могут приводить к возникновению одного и того же по клиническим проявлениям заболевания.

Однако большинство практических врачей-офтальмологов хорошо знакомы с особенностями клинических проявлений и типом наследования и идентифицируют лишь нескольких десятков форм моногенных НБОЗ, в то время как их число насчитывает более 200 форм и с каждым годом эта цифра возрастает. Это связано, прежде всего, с трудностями получения и анализа информации об особенностях клинических проявлений, способах параклинической диагностики, и механизмах этиопатогенеза идентифицированных генетических вариантов наследственной моногенной патологии глаз. В последние годы опубликован ряд научных статей по наиболее распространенным и значимым классам НБОЗ, к которым относятся катаракты, дегенерации сетчатки, болезни зрительного нерва и глаукомы. Однако до настоящего времени отсутствует источник, позволяющий одновременно получить исчерпывающую информацию об этиопатогенезе, особенностях клинических проявлений, диагностических возможностях различных параклинических методов, типах наследования и способах профилактики различных классов НБОЗ. Отсутствие такой информации может привести к неправильной или несвоевременной диагностике и лечению НБОЗ, и снижению эффективности медико-генетического консультирования отягощенных семей. Таким образом, возникает разрыв между научными достижениями и их использованием в практической офтальмологии и генетике.

Одним из способов решения этой проблемы может служить создание автоматизированной информационно-поисковой системы (ИПС), содержащей информацию о клинико-генетических характеристиках большого числа НБОЗ. Использование таких программ в клинической работе врача офтальмолога и генетика является наилучшим видом помощи при постановке диагноза НБОЗ и разработке эффективных мер профилактики возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Существующие в настоящее время зарубежные информационно-диагностические программы для наследственных болезней, как правило, не являются ориентированными на офтальмопатологию, а охватывают широкий круг наследственных заболеваний, в связи с чем, содержат недостаточно полные описания клинико-генетических характеристик НБОЗ. Недостатками имеющихся про- . грамм является также отсутствие динамического характера описания клинического портрета и справочного материала по отдельным классам и группам НБОЗ, что существенно снижает возможность использования данных систем как обучающих систем. Кроме того, англоязычные программы, по понятным причинам, не всегда являются доступными для широкого круга пользователей.

Все это обуславливает актуальность разработки информационно-диагностической поисковой системы для НБОЗ, ориентированной на отечественного пользователя и включающей всю информацию, необходимую для постановки диагноза, изложенную в удобной и приемлемой для отечественного пользователя форме. Такая программа должна не только способствовать уточнению диагноза НБОЗ по заданным пользователем признакам, но и содержать большое количество справочного материала выполняющего функции учебного пособия, который может постоянно обновляться по мере появления новых данных о клинике и этиологии различных нозологических форм.

В Медико-генетическом научном центре РАМН (МГНЦ РАМН) уже соз

• ■ у у с ' 8 ■■',;•••• ■ ■ ■ ■ V даньк шу спешно функционируют две ИПСпо наследственным; нервно-мышечным;; заболеваниям и наследственным; болезням обмена*. совместимые; друг с; другом: Учитывая, чго значительное.числонозологических формнаследственных болезней обменаи нервной; системышротекают; с; вовлечение органа; зрения; создание автоматизированной' программы по НБОЗ1 будет важным дополнением^ к-, существующим программам. . , ' "y.:N

• •' ЦёльюданноШработа**^ генетического консультирования! наследственных моногенных врожденных, пороков развития и заболеваний органа зрения на основе создания комплексной информационно-поисковой системы (ИГГС).

•' ^Дгащостгокешшпбстг^ следуювд&задаяи:':'

1с Разработка*. функциональной!, структуры»- и« характёра?информ'ационг . ношшаполнения«ИПС дляшоногенныхгврожденныхпороковгразви-тияш наследственных.болезней органа-зрения? С У <■ • у. .-"."• 21':. 6оздмйё:струк1^ры5классов;. подклассовашкатшюгашозологических :• • • единиц моногенных врожденных пороков развития, и наследствен • ныхболезнёшоргана*зрения.

3. Формирование словарей-классификаторов клинических, параклинических и молекулярно-генетическнх признаков, необходимых и достаточных для диагностики широкого круга офтальмопатологии.

4. Разработка структуры унифицированного, клинического портрета и иллюстративного материала. У . .

5. Разработка5 структуры представления-справочного;материала',по отдельным; классамгНБОЗ? швспомогательного модуляшринятия!решеу ний для проведения дифференциальной диагностики.

Научная, новизна;

Впервые разработана струюура автоматизированной диагностической компьютерной прощшмыь для; наследственных: моногенных врожденных пороков развития и заболеваний органа зрения- сочетающей в себе функции учебного пособия и ИПС, ориентированная? на отечественного пользователя. Создана универсальная структура представления клинического портрета, различных вариантов наследственной офтальмопатологии, включающая перечень признаков, необходимых и достаточных для осуществления их диагностики. Впервые разработана структурами информационное наполнение справочных материалов и вспомогательного модуля принятия решений, позволяющие оптимизировать процесс диагностики и дифференциальной диагностики различных '.'•

Практическая значимость

Предложенная структура, информационно-поисковой .системы; длят наследственных моногенных ВПР и заболеваний органа зрения, включающая 207 нозологических единиц, относящиеся к 8 классам офтальмЬпатологии, является"основой для создания' автоматизированной диагностической- программы, ориентированной: на широкий круг отечественных клиницистов; Структура5 предложенной! программы является в значительной степени; универсальной; имеет возможности расширения и обновления. Кроме того, программа является совместимой с другими ИПС, созданными на базе; МГНЦ РАМН, что позволяет использовать их в комплексе на рабочем месте врача-геиетика и офтальмолога.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана структура информациоино-поисковой системы для диагностики и дифференциальной диагностики 8 классов НБОЗ, объединяющих 207 нозологических едиииц, представленные 316 генетическими вариаитами.

2. Создана структура 6 основных каталогов: классов заболеваний, подклассов заболевании, нозологических единиц, клинических симптомов, параклинических и: молекулярно-генетических признаков/ представленная в пяти информаци-оино-диагиостических блоках.

3. Созданы словари-классификаторы для 464 клинических, 122 параклинических и 121 молекулярно-генетических признаков, использование которых необходимо и достаточно для осуществления диагностического поиска и дифференциальной диагностики включенных в' программу нозологических единиц и клинических вариантов моногенных врожденных пороков развития и заболеваний органа зрения. .

4. Разработана универсальная структура представления обобщенного клинического портрета отдельных нозологических единиц, отражающего динамику формирования фенотипа заболевания. Показано, что для осуществления; дифференциальной диагностики отдельных генетических вариантов НБОЗ в его структуру необходимо включить следующие разделы: клинические признаки, данные общеклинического офтальмологического обследования (визометрия, биомикроскопия, тонометрия, определение цветового зрения), данные дополнительных офтальмологических методов обследования (кератометрия, периметрия, УЗИ, электрофизиологические исследования, флуоресцентная ангиография) и специальные разделы (генетика, этиология, патогенез, профилактика, критерии диагноза).

5. Разработана структура вспомогательных модулей поддержки принятия решения, позволяющих оптимизировать процедуру диагностического поиска для пользователей с различным уровнем подготовленности и придать программе функцию постоянно обновляющегося учебного пособия.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Беклемищева, Наталья Алексеевна

Выводы.

1. Анализ клинико-генетических вариантов моногенных врожденных пороков развития и наследственных заболеваний органа зрения позволил разработать систематику и создать функциональную структуру автоматизированной информационно-поисковой системы для НБОЗ, сочетающую в себе диагностические и обучающие функции и ориентированную на отечественного пользователя. В структуру ИПС включены 207 нозологических единиц (316 генетических вариантов), представленные в виде восьми классов моногенных заболеваний и врожденных пороков развития отдельных структур глаза: придаточного аппарата глаза, собственно глазного яблока, роговицы, хрусталика, сосудистой оболочки, сетчатки, зрительного нерва, а также наследственные изолированные глаукомы.

4. Разработана универсальная структура представления клинического портрета отдельных нозологических единиц, отражающего динамику формирования фенотипа заболевания. Показано, что для диагностики и дифференциальной диагностики отдельных генетических вариантов НБОЗ в его структуру необходимо включить следующие разделы: клинические проявления, результаты общеклинических офтальмологических исследований (визометрия, биомикроскопия, тонометрия, определение цветового зрения), результаты дополнительных офтальмологических исследований (кератометрия, периметрия, УЗИ, электрофизиологические исследования, флуоресцентная ангиография), а также, специализированные разделы (генетика, этиология, патогенез, профилактика, критерии диагноза).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Моногенные врожденные пороки развития и заболевания органа зрения составляют значительную часть в структуре всей моногенной патологии человека. Большинство заболеваний этой группы характеризуются тяжелым течением, снижением остроты зрения вплоть до слепоты и имеют высокий риск повторного возникновения в отягощенных семьях. В настоящее время накоплен значительный по объему материал об этиопатогенезе большого числа нозологических форм этой группы заболеваний, позволяющий предотвратить появление повторных случаев заболеваний в отягощенных семьях. Эффективность проведение профилактических мероприятий в значительной степени зависит от точности идентификации генетического варианта с использованием молекулярно-генетических методов. Однако проведение такой диагностики осложняется наличием генетической гетерогенности единых по клиническим проявлениям нозологических форм, а также существованием аллельных вариантов, обусловленных мутациями в одном и том же гене, но имеющих различные клинические проявления. Формирование алгоритма молеку-лярно-генетического анализа требует знаний об особенностях клинических проявлений и способах диагностики различных НБОЗ.

В последние годы стали появляться монографии и научные статьи по различным классам НБОЗ, однако, в связи с бурным развитием молекулярно-генетических методов и широким внедрением их в практику информация быстро устаревает, а иногда не попадает в поле зрения практикующих врачей. В связи с этим постоянно растет необходимость в доступных информационно-поисковых диагностических системах. Особую актуальность представляет создание таких систем для различных групп наследственных заболеваний, диагностика которых предполагает использование специфического набора клинических офтальмологических и параклинических признаков. Разработка системы такого уровня требует участия специалистов-экспертов в области офтальмологии.

До настоящего времени отсутствуют специализированные ИПС для диагностики НБОЗ. Существующие в настоящее время отечественные и зарубежные информационно-диагностические системы для наследственных болезней, как правило, не являются ориентированными на офтальмопатологию, а охватывают широкий круг наследственных заболеваний, и не содержат достаточного количества признаков, необходимых для диагностики и дифференциальной диагностики моногенных форм НБОЗ.

По нашему мнению, ИПС для НБОЗ ориентированная на отечественного пользователя должна осуществлять две основные функции: диагностическую и информационную (обучающую, справочную). Диагностическая функция обеспечивается включением в структуру программы значительного числа клинических, параклинических и молекулярно-генетических признаков необходимых и достаточных для идентификации каждой отдельной нозологической единицы. Учитывая выраженную перекрываемость симптомов отдельных генетических вариантов, при проведении диагностического поиска неизбежно возникнет необходимость в проведении дифференциальной диагностики в ряду предлагаемых программой нозологических единиц. В связи с этим, диагностическая часть ИПС должна включать не только анализ клинических признаков и выдачу дифференциально-диагностического ряда, но и информационный блок, помогающий в постановке диагноза специалистам с различным уровнем подготовки. Информационная функция программы обеспечивается включением в ее структуру ряда вспомогательных разделов в виде справочного материала, «Виртуального советника» с функцией анализа дифференциально - диагностического ряда в режиме реального времени, и иллюстративного материала. Представление справочного и информационного материала должно основываться на нозологическом принципе, являющемся традиционной основой обучения в клинической медицине. Кроме того, каждый клинический портрет должен быть представлен в двойной форме - в виде динамического описания фенотипа (включая иллюстративный материал) и традиционного перечня-основных диагностических признаков.

ИПС для НБОЗ имеет возможность постоянного обновления и модификации, а также использует стандартные программные модули представления и обработки данных, что делает ее совместимой с ранее созданными в МГНЦ РАМН диагностическими системами для наследственных болезней обмена веществ и нервно-мышечных заболеваний с возможностью их объединения в единый диагностический комплекс.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Беклемищева, Наталья Алексеевна, Москва

1. Аветисов, Э.С. Руководство по детской офтальмологии / Э.С. Аветисов, Е.И. Коваленко, А.В.Хватова. М.: Медицина, 1987. - 494 с.

2. Агатова, М.Д. Особенностиклиники и микрохирургического лечения двусторонней врожденной катаракты у детей с микрофтальмом и микрокорнеа/ М.Д. Агатова: дис. Канд. Мед. Наук. Москва.- 1988

3. Аникина, А.Ю. Неинвазивные методы определения риска прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии/ А.Ю. Аникина: дис. Канд. Мед. наук.-Москва.-2006.- 162 с.

4. Белова, Н.А. Особенности пред- и послеоперационного ведения больных с катарактами, обусловленными генетически детерминированными нарушениями обмена веществ/ Н.А. Белова // Современные аспекты клинической офтальмологии: сб. научн ст.-1992.-С. 118-124.

5. Берова, С.С., Чувствительность роговицы у больных с наследственно-семейными дистрофиями роговицы/ С.С. Берова // Офтальмол. Журнал.-1992.-№3.- С. 151-152.

6. Бессмертный, A.M. Алгоритм хирургического лечения рефрактерной глаукомы/ А.М.Бессмертный, В.П. Еричев// Глаукома: проблемы и решения: сб. научн. статей. М., 2004.- С. 271-273.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков. М.: Медицина, 1997. -288 с.

8. Галимова, В.У. Реабилитация пациентов с односторонним врожденным микрофтальмом/ В.У. Галимова, Е.Н. Багдасарян // Вестник офтальмологии.-2006,- Т. 122.- №6.- С. 23-26.

9. Генетика. Учебник для вузов./ Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова.-М.: ИКЦ «Академкнига», 2006.-638с.

10. Гинтер Е.К., Медицинская генетика: Учебник/ Е.К. Гинтер.- М.: Медицина, 2003.- 400с.

11. Глаукома при псевдонормальном давлении: рук-во для врачей / В.В. Волков и др..- М.: Медицина. -2001.- 352с.

12. Глущук, О.В., Современная электроретинография в клинике глазных болезней/ О.В. Глущук // Рус. Офтальмол. Журн.- 2001.-№1.- С. 30-35.

13. Гудзенко, С.В. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациями в гене АВСА4 / С.В. Гудзенко, О.В. Хлебникова, Н.А. Беклемищева // Медицинская генетика.- 2006.- №9.- С. 37-40

14. Гундорова, Р.А. Вопросы эпидемиологии и реабилитации лиц с анофтальмом на территории РФ/ Р.А. Гундорова, Е.Н.Вериго // Вестник офтальмологии.- 2007.- Т. 123.- №2.- С. 42-45.

15. Егинян, Н.С., Комбинированная лазерно-инструментальная экстракция врожденной катаракты у детей/ Н.С. Егинян: дис. Канд. Мед. Наук.- Москва.-2004.-216 с.

16. Еременко, А.И. Метод диагностики начальной катаракты / А.И. Еременко, A.JI. Бойко// Вестник офтальмологии.- 2007.- Т. 123.- №2.- С. 17-19.

17. Еричев, В.П. Рефрактерная глаукома: особенности лечения / В.П.Еричев // Вестник офтальмологии. 2000- № 5- С.8-10.

18. Живков, Е. Глазные симптомы в общей диагностике / Е. Живков, Вл. Денев, Р. Големинова. София: «Медицина и Физкультура», 1967. - 367 с.

19. Зольникова И.В., Роль электроретинографии и топографической цветовой чувствительности в диагностике заболеваний макулярной области сетчатки/ И.В.Зольникова: дис. Канд. Мед. Наук.- Москва.-2002.- 263с.

20. Зольникова, И.В. Колбочковые дистрофии и дисфункции/ И.В. Зольникова // Вестник офтальмологии.- 2001.- Т.117. №4.- С. 48-52.

21. Имшенецкая, Т. А. Оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза у пациентов с язвенными поражениями и помутнениями роговицы / Т. А. Имшенецкая, Г. В. Ситник// Офтальмохирургия. 2007. -N 3. - С. 66-74 .

22. Казарин, А.А. Электроретинограмма и морфогенез при глаукоме/ А.А. Каза-рин, A.M. Шамшинова// Офтальмология.- 2006.- Т.З.- №1.- С.35-42.

23. Кански, Д. Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход / Д. Д. Кански; под ред. д-ра мед. наук В. П. Еричева. М.: Логосфера, 2006. -744 с.

24. Кащенко, Т.П. Клиника, диагностика и лечение косоглазия, сочетанного с птозом/ Т.П. Кащенко, М.Г. Катаев // Вестник офтальмологии.- 2005.- Т.121.-№2.- С. 8-11.

25. Ковалевский, Е.И. Офтальмология / Е.И. Ковалевский М.: Медицина .1995,- 496 с.

26. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование/ С.И. Козлова, Н.С.Демикова //М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия.-2007.-448с.

27. Константинова, JI.M. Применение баз данных в диагностике наследственных заболеваний/ JI.M. Константинова, И.В. Угаров, В.Н. Евдокименков // Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал.- М.: РГМУ.- 2002, №4 (25).- С. 75-79

28. Коровенков, Р.И. Справочник по офтальмологии и семиологии: эпонимы / Р.И. Коровенков. Спб.: Химиздат, 1999. - 480 с.

29. Крамчер, Д., Роговица: атлас/ Д. Крамчер. М.: Логосфера, 2007.- 384 с.

30. Либман, Е.С. Слепота и инвалидность вследствие патологии органа зрения в России/ Е.С. Либман, Е.В. Шахов // Вестник офтальмологии.- 2006.- Т.122.-№1.- С.35.

31. Мазанова Е.В. Клинико-иммунопатогенетические особенности врожденной глаукомы у детей/ Е.В'. Мазанова: дис. Канд. Мед. Наук.- Москва.-2004.

32. Майчук, Ю. Ф. Наследственные дистрофии роговицы / Ю. Ф. Майчук, Л.А. Ларина // Вопросы офтальмогенетики: материалы научно-практической конференции. Москва. - 2005. - С. 92-97.

33. Мальцев, Э.В. Биологические особенности заболеваний хрусталика / Э.В Мальцев, К.П. Павлюченко. Одесса: «Астропринт». - 2002. - 448 с.

34. Малышев, В.В. Современные представления о закономерностях и механизмах формирования глаукомы Франк-Каменецкого/ В.В. Малышев // Вестн. Офтальмологии.- 2002.- Т. 118.- №5.- С.5-8.

35. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. Шамшиновой A.M. М.: Медицина, 2001. — 528 с.

36. Нестеров, А.П. Первичная глаукома/ А.П. Нестеров.- М.: Медицина, 1982.-288с.

37. Панова, И.Г. Экспрессия специфичечкого белка рековерина на ранних стадиях пренатального развития сетчатки человека. Иммуноцитохимия и моле-кулярно-биологические исследования/ И.Г. Панова, О.В. Подгорный // Офтальмология,- 2006.- Т.З.- №1.- С.20-25.

38. Пантелеева, О.А., Клинико-генетический анализ аномалий рефракции*и связанных с ними синдромов/ О.А. Пантелеева: дис. Доктор. Мед. Наук.- Моск-ва.-1997.- 213с.

39. Петрин, А.Н., Дальнейший анализ локализации гена доминантной врожденной нохурской катаракты/ А.Н. Петрин // Генетика.- 1993.- Т.29.- №4.- С. 670-674.

40. Полунин, Г.С. Показания и способы ферментопатии в офтальмологической практике / Г.С. Полунин: автореферат дис. Докт. Мед. Наук. Москва. -1990.-С. 28

41. Полунин, Г.С. «Сухой глаз». Прозрение, современные подходы к лечению и профилактике / Г.С. Полунин // Приложение к журналу «Здоровье» «Для тех, кто лечит».- 2007.- № 3.- С.63

42. Рахманов, В.В. Мутации и полиморфизмы в генах миоцилина и оптиневри-на у больных с первичной открытоугольной глаукомой/ В.В. Рахманов: дис. Канд. Мед. Наук.- Санкт-Петербург.- 2006.

43. Рогатина Е.В., Клинико-функциональные нарушения зрительной системы у детей при патологии зрительного нерва и сетчатки и восстановление их под действием чрезкожной электростимуляции/ Е.В. Рогатина: дис. Канд. Мед. Наук.- 1998.-Москва.- 124с.

44. Рогатина, Е.В. Односторонний пигментный ретинит, сочетающийся с врожденным пороком сердца/ Е.В.Рогатина, И.В. Зольникова // Вестник офтальмологии." 2005.-Т. 121.- №2.- С. 52-54.

45. Селиванова, Е.А. «Наследственные болезни». Справочник практического врача. Клиника, диагностика, лечение и профилактика более 500 наследственных и врожденных заболеваний/ Е.А. Селиванова: М. РИПОЛ классик. - 2007. - с. 544.

46. Сидоров, Э.Г. Врожденная глаукома и ее лечение/ Э.Г. Сидоров, М.Г. Мир-заянц.- М.Медицина, 1991.- 207 с.

47. Спицын, В.А. Попытка локализации гена врожденной катаракты с помощью анализа сцепления/ В.А. Спицын // Генетика.-1991.-Т.27.-№ 10.-С. 18401849.

48. Сташкевич, С.В. Иридопластика при врожденной колобоме радужки/ С.В. Сташкевич, M.JI. Шантурова // Офтальмология.- 2006.- Т.З.- №1.- С.7-10.

49. Степанова, Е.А. Клинические особенности глаукомы с нормальным глазным давлением/Е.А. Степанова: дис. канд. мед. Наук.- Омск.- 2005.- 145с.

50. Теплинская, JI.E. Некоторые вопросы клиники, патогенеза, диагностики и лечения врожденной глаукомы у детей/ JI.E. Теплинская // Вестн. Офтальмологии.- 1999.-Т. 115.-№5.- С. 39-42.

51. Терапевтическая офтальмология / под ред. проф. Краснова M.JL, проф. Шульпиной Н.Б. М.: Медицина, 1985. - 558 с.

52. Угаров, И.В. Разработка комплексной информационно-диагностической программы «НЕЙРОГЕН» для наследственных болезней нервной системы/ И.В. Угаров // Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал.- М.: РГМУ.- 2002, №1 (22).- С. 157-158

53. Федуненко, В. В. Язвы роговицы. Этиология, диагностика, лечение в условиях стационара / В. В. Федуненко // Рефракц. хирургия и офтальмология. -2006.-N 1.-С. 51-54.

54. Хлебникова О.В., Наследственная патология органа зрения в популяциях с разной генетической структурой/ О.В. Хлебникова: Дисс. Канд. Мед. Наук. -М.- 1998 диссертация.- С.

55. Хлебникова, О.В. Новая мутация и клинико-генетические корреляции при порошкообразной зонулярной катаракте / О.В. Хлебникова, И.А. Шагина, А.В. Поляков // Медицинская генетика.- 2002.- Т.1.- №5.- С. 238-241.

56. Шарипова, С.К. Клинические особенности и комплексное лечение косоглазия и птоза верхнего века при их, сочетанном проявлении / С.К. Шарипова: дис: Канд. Мед. Наук.-Москва.-2005.- 104 с.

57. Шубина, 1I.IO. Особенности исследования-ЗВП при глаукоме/ НЛО. Шубина, Н:И. Курышев:// Глаукома: проблемы и решения. Всероссийская научно-практическая конференция: сб. научн; Ст.-Москва;-2004!-С. 162!.

58. Шухамедьянова; А.Ш. Этиопатогенез сенильной макулярной дегенерации/ А.Ш.: Шухамедьянова; Р.А. Азнабаев// Вестник офтальмологии.-2007.1. Т.123.-№2:-С.43-44Г

59. Щуко, А.Г. Глаукома Франк-Каменецкого / А.Г. Щуко // Клинич. Офтальмология." 2002,- Т.З.- №1.- С.25. '

60. Adler, R. The role of bone morphogenetic proteins in the differentiation of the ventral optic cup / R. Adler, T. Belecky-Adams // Development. 2002. - Vol. 129. - P.3161-3171.

61. Alio way, P. The formation of stable rhodopsin-arrestin complexes induces apopto-sis and photoreceptor cell degeneration / P. Alloway, L. Howard, P. Dolph // Neuron.- 2000.- Vol. 28.- P.129-138:

62. Alward, W. Autosomal dominant iris hypoplasia is caused by a mutation in the Rieger syndrome (RIEG/PITX2) gene / W. Alward, E.Semina, J. Kalenak // Am. J. Ophthal.- 1998.- Vol.125.- P. 98-100.

63. Alward, W. Variations in the Myocilin Gene in Patients With Open-Angle Glaucoma / W.L. Alward, Y.H. Kwon, C.I. Khanna, A.T. Johnson, S.S. Hayreh, M.B.

64. Zimmerman, J. Narkiewicz, J.L. Andorf, P.A. Moore, J.H. Fingert // Archoph-thalmol.- 2002.- Vol. 120.- P.l 189-1197.

65. Amendt, B. The molecular basis of Rieger syndrome. Analysis of Pitx2 homeo-domain protein activities / B. Amendt, L. Sutherland, E. Semina,* A. Russo // J. Biol. Chem.- 1998.- Vol. 273.- P. 20066-20072.

66. Anderson, D. Mammalian cones: disk shedding, phagocitosis and renewal / D. Anderson, S. Fisher, R. Steinberg // Invest. Opthalmol. Vis. Sci.- 1978.- Volt 17.-P.117-133.

67. Azarian, S.M. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardt disease (ABCR) / S.M. Azarian, G.H.Travis // Febs Lett.- 1997.- Vol. 409.- P. 247-252.

68. Azuma, N. Mutations of the PAX6 gene detected in patients with a variety of optic-nerve malformations / N. Azuma, Y. Yamaguchi, H. Handa, K. Tadokoro, A. Asaka, E. Kawase, M.Yamada // Am. J. Hum. Genet.- 2003.- Vol. 72.- P. 15651570.

69. Azuma, N. PAX6 missense mutation in isolated foveal hypoplasia. (Letter) / N. Azuma, S. Nishina, H. Yanagisawa, T. Okuyama, M.Yamada // Nature Genet. -1996.-Vol. 13.-P. 141-142.

70. Badr, I. Meesmann corneal epithelial dystrophy in a Saudi Arabian family / I.A. Badr, S. Basaffar, M. Jabak, M.D. Wagoner // Am. J. Ophthal.- 1998.- Vol. 125.-P. 182-186.

71. Barbet, F. A third locus for dominant optic atrophy on chromosome 22q. (Letter) / F. Barbet, S. Hakiki, C. Orssaud, S. Gerber, I. Perrault, S. Hanein, D. Ducroq, J.L. Dufier, A. Munnich, J. Kaplan, J.M. Rozet // J. Med. Genet.- 2005.- Vol. 42.-el.

72. Barbieri, A. Vax2 inactivation in mouse determines alteration of the eye dorsal-ventral axis, misrouting of the optic fibres and eye coloboma / A. Barbieri, V. Broccoli, P. Bovolenta//Development.- 2002.- Vol.129.- P.805-813.

73. Bar-Yosef, U. CHX10 mutations cause non-syndromic microphthalmia/anophthalmia in Arab and Jewish kindreds / U. Bar-Yosef, I. Abuelaish T. Harel, N. Hendler, R. Ofir, O.S. Birk // Hum: Genet. 2004. - Vol. 115. - P. 302309.

74. Bermejo, E Martinez-Frias ML. Congenital eye malformations: clinical-epidemiological analysis of 1,124,654 consecutive births in Spain // Am. J. Med. Genet. 1998.-Vol.7.-P.497-504.

75. Berry, F. Functional interactions between FOXC1 and PITX2 underlie the sensitivity to FOXC1 gene dose in Axenfeld-Rieger syndrome and anterior segmentdysgenesis/ F. Berry, M. Lines, J. Oas // Hum. Molec. Genet. -2006. Vol. 15. -P.905-919.

76. Berry, V. Missense mutations in MIP underlie autosomal dominant 'polymorphic' and lamellar cataracts linked to 12q / V. Berry, P. Francis, S. Kaushal, A. Moore, S.S. Bhattacharya // Nature Genet.- 2000,- Vol. 25.- P. 15-17.

77. Bessanta, D. Phenotype of autosomal recessive congenital microphthalmia mapping to chromosome 14q32 / D. A. R. Bessant, K.Anwar, S. Khaliq, A. Hameed, M Ismail, A.M. Payne, S.Q. Mehdi, S.S.Bhattacharya // Br J Ophthalmol.- 1999.-Vol. 83.- P.919-922.

78. Bidinost, C. Heterozygous and homozygous mutations in PITX3 in a large Lebanese family with posterior polar cataracts and neurodevelopmental abnormalities /

79. C. Bidinost, M. Matsumoto, D. Chung, N. Salem, K. Zhang, D. W. Stockton, A. Khoury, A. Megarbane, B. A. Bejjani, E. I. Traboulsi // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2006. - Vol.47. - P.1274-1280.

80. Biswas, S. Missense mutations in COL8A2, the gene encoding the alpha-2 chain of type VIII collagen, cause two forms of corneal endothelial dystrophy / S. Biswas, F.L. Munier, J. Yardley, N. Hart-Holden, R. Perveen, P. Cousin, J. Sutphin,

81. D.F. Schorderet, G.C. Black // Hum. Molec. Genet 2001. - Vol. 10. - P. 24152423.

82. Blank, V. The Maf transcription factors: regulators of differentiation / V. Blank, N. Andrews 11 Trends Biochem. Sci. 1997. - Voh22'. - P. 437-441.

83. Boulanger, A. Sequence and structure of the mouse gene forjRPE65 / A. Boulan-ger, L. Suyan, S. Yu, Mi Redmon // Molecular Vision:-2001.- Vol. 7.-P1 283-287. .

84. Brancati, F. A locus for autosomal dominant keratoconus maps to human chromosome 3pl4-ql37 F. Brancati, E. M: Valente; A. Sarkozy, J. Feher, M. Castori, P. Del Duca, ft Mingarelli, A. Pizzuti, B. Dallapiccola. // J. Med. Genet. 2004.41.- P.5188-192.

85. Brodrick J., Hereditary optic atrophy with onset in-early childhood / J. Brodrick // Brit. J. ©phthal.-1974". Vol. 58: - P.817-822.

86. Bu, L. Mutant'DNA-binding domaimof HSF4 is associated with autosomal,dominant lamellar andfMarner cataract / L. Bu, Y. Jin; Y. Shi, R. Ghu; A. Ban, H. Ei-berg, L. Andres, №. Jiang // Nature Genet. 2002. - Vol:31. - P.276-278:

87. Chang, L. Uveal coloboma: clinical and'basic science update / L. Chang, D; Blain, S. Bertuzzi; B:P: Brooks // Curr. Opin. Ophthalmol. 2006. - Vol. 17: - P.< 447470.

88. Chiou, A. Confocal microscopy in cornea guttata and Fuchs' endothelial dystrophy / A.G. Chiou, S.C. Kaufinan, R.W. Beuerman, T. Ohta, H. Soliman, H'.E. Kaufman//Br. J. Ophthalmol.- 1999.- Vol. 83.- P.185-189.

89. Church, R. The human lens intrinsic membrane protein MP70 (CX50) gene: clonal analysis and chromosome mapping / R. Church, J.-H. Wang, E. Steele // Curr. Eye. Res. 1995. - Vol. 14. - P.215-221.

90. Clark, G. Recent advances in the molecular basis of inherited photoreceptor degeneration / G. Clark, E. Heon, Mc Innes // Clin. Cenet. 2000.-Vol. 57. - №5-P.313-329.

91. Cohn, A. Autosomal dominant optic atrophy: penetrance and expressivity in patients with OPA1 mutations / A.Cohn, C. Toomes, C. Potter, K. Towns, A. Hewitt, C. Inglehearn, J. Craig // Am. J. Ophthal. 2007. - Vol.143. - P. 656-662.

92. Cremers, F. Molecular genetics of Leber congenital amaurosis/ F. Cremers, A. Jose // Human Molecular Genetics. 2002. - vol. 11. - № 10. - P. 1169-1176.

93. Crisponi, L. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in ble-pharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome/ L. Crisponi, M. Deiana, A. Loi, F. Chiappe //Nature Genet.- 2001.- Vol. 27.-P. 159-166.

94. Cunliffe, H. The prevalence of PAX2 mutations in patients with isolated colobo-mas or colobomas associated with urogenital anomalies / H. Cunliffe, L. McNoe, T. Ward, K. Devriendt, H. Brunner, M. Eccles // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. -P. 806-812.

95. Curran, R. Isolated foveal hypoplasia / R. Curran, R. Robb // Arch. Ophthal. -1976.-Vol. 94.-P. 48-50.

96. Davis, A. Mutations in the PAX6 gene in patients with hereditary aniridia / A. Davis, J. Cowell // Hum. Molec. Genet. 1993. - Vol. 2. - P. 2093-2097.

97. DeBaere, E. 1FOXL2 and BPES: Mutational Hotspots, Phenotypic Variability, and Revision of the Genotype-Phenotype Correlation/ E. De Baere, D. Beysen // Am J Hum-Genet. 2003. - Vol. 72(2). - P. 478^187.

98. Devi, R. Novel mutations in GJA8 associated with autosomal dominant congenital cataract and microcornea / R. Devi, P. Vijayalakshmi // Molec. Vis. 2006. -Vol.12.-P.190-195.

99. Diager, S. P., Cloned and/or mapped human genes causing retinal degeneration or related diseases / S. Diager, L. Sullivan, B. Rossiter электронный ресурс. // режим доступа http://utsph.sph.uth.tmc.edu/www/utsph/RetNet/home.htm

100. Diduszyn, J. Optic disk drusen, peripapillary choroidal neovascularization, and POEMS syndrome / J.M. Diduszyn, D.A. Quillen, W.A. Cantore, T.W. Gardner // Am. J. Ophthal.- 2002.- Vol. 133.- P. 275-276.

101. Doward, W. A mutation in the RIEG1 gene associated with Peters' anomaly / W. . Doward, R. Perveen, 1С. Lloyd, Ridgway // J. Med. Genet.- 1999.- Vol. 36.-P.152155.

102. Dryja, T. Mutations within the rhodopsin gene in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa / T. Dryja, T. McGee, L. Hahn // New Eng. J. Med. -1990. Vol.323. - P.1302-1307.

103. Dubin, R. Human alpha-B-crystallin gene and preferential promoter function in lens / R.A. Dubin, A.H. Ally, S. Chung, J. Piatigorsky // Genomics.- 1990.-Vol.7.- P.'594-6011

104. Eiberg, H. Dominant optic atrophy (OPA1) mapped to chromosome 3q region. I. Linkage analysis / H. Eiberg, B. Kjer, P. Kjer // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol. 3.-P. 977-980.

105. El-Ashry, M.* Identification of Novel Mutations in the Carbohydrate Sulfotransfe-rase Gene (CHST6) Causing Macular Corneal Dystrophy/ M. El-Ashry, M. El-Aziz, S. Wilkins // Investigative Ophthalmology and Visual Science.-2002.- Vol. 43:-P. 377-382.

106. Elder, M., Aetiology of severe visual impairment and blindness in microphthalmos / M. Elder // British Journal of Ophthalmology. 1994. - Vol. 78. - P.332-334.

107. Engle, E. A gene for isolated congenital ptosis maps to a 3-cM region within 1р32-р34.1/ E.C. Engle, A.E.Castro, M.E. Macy, J.H M.Knoll, A.H. Beggs // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 1150-1157.

108. Engle, E. CFEOM1, the classic familial form of congenital fibrosis of the extraocular muscles, is genetically heterogeneous but does not result from mutations in' ARIXI E. Engle, N. Mcintosh, Y. Yamada // BMC Genet. -2002. Vol. 3. - P. 2156.

109. Engle, E. Mapping a gene for congenital fibrosis of the extraocular muscles to the centromeric region of chromosome 12 / E.C. Engle, L.M. Kunkel, L.A. Specht, A.H. Beggs // Nat. Genet. 1994. - Vol. 7. - P. 69-73.

110. Erickson, R. Leber's optic atrophy, a possible example of maternal inheritance/ R. Erickson // Am. J. Hum. Genet. 1972. - Vol. 24. - P. 348-349.

111. Fantes, J. Mutations in SOX2 cause anophthalmia / J. Fantes, N. Ragge, S. Lynch //Nature Genet. 2003. - Vol. -33. - P 461-462.

112. Ferak, V. Population genetic aspects of primary congenital glaucoma. II. Fitness, parental consanguinity, founder effect / V. Ferak, A. Gencik, A. Gencikova // Hum. Genet. 1982. - Vol. 61. - P.198-200.

113. Forsius, H. Autosomal recessive cornea plana: a clinical and genetic study of 78 cases in Finland / H. Forsius, M. Damsten, A. Eriksson, J. Fellman, S. Lindh, E.Tahvanainen // Acta Ophthalmol Scand .- 1998.- Vol.76.- P. 196-203

114. Francis, B. The genetics of childhood cataract / B. Francis, V. Berry, B. Bhattacharya // J Med Genet. 2000. - Vol. 37. - P.481-488.

115. Francisa; P. The genetics of childhood cataract / P. Francisa, V. Berrya, B. Bhatta-charyaa, A. Mooreb // J Med Genet. 2000. - Vol. 37. - P. 481-488.

116. Francois, J: Congenital glaucoma and its inheritance / J. Francois // Ophthalmolo-gica.-1972. Vol. 181. - P. 61-73.

117. Fu, L. Alteration of protein-protein interactions of congenital cataract crystallin mutants / L. Fu, J. Liang // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2003. - Vol.44. - P.l 1551159.

118. Fujiki K., Nakajima A., Yasuda N., Tanabe U., Kabaswa K. Genetic analysis of microphthalmos // Ophthalmic Paediatr Genet. 1982. - Vol.1. - P.T39-149.

119. Fukui, Т. ABCA 4 gene mutations in Japanese patients with Stargardt disease and retinitis pigmentosa / T. Fukui, S. Yamamoto, K. Nakano // Invest. Ophthalmol. And Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 2819-2824.

120. Gage, P. Pituitary homeobox 2, a novel member of the bicoid-related family of homeobox genes, is a potential regulator of anterior structure formation / P. Gage, S. Camper // Hum. Molec. Genet. 1997. - Vol. 6. - P. 457-464.

121. Gencik, A. Genetic heterogeneity of congenital glaucoma/ A. Gencik, A. Genci-kova, A. Gerinec // Clin. Genet. -1980. Vol. 17. - P.241-248.

122. Glaser, Т. PAX6 gene dosage effect in a family with'congenital cataracts, aniridia,' anophthalmia and central nervous system defects / T. Glaser, L. Jepeal, J.G. Edwards, S. Young, J. Favor, R.L. Maas // Nature Genet.- 1994.- Vol. 7.- P. 463471.

123. Graham, C. X-linked clinical anophthalmos: localization of the gene to Xq27-Xq28/ С .A. Graham, R.M. Redmond, N.C. Nevin // Ophthal. Paediat. Genet. -1991.-Vol. 12.-P. 43-48.

124. Gregory-Evans, C. Ocular coloboma: a reassessment in the age of molecular neu-roscience / C. Gregory-Evans, M. Williams, S. Halford // Journal of Medical Genetics. 2004.-Vol.41. - P.881-891.

125. Gu, J. A new congenital nuclear cataract caused by a missense mutation in the yD-crystallin gene (CRYGD) in a Chinese family / J. Gu, Y. Qi, L. Wang, J. Wang, L. Shi, H. Lin, X. Li, H. Su, S. Huang // 2005. Vol. 11. - P.971-976.

126. Gustavo, D. Congenital stationary night-blidness in the dog: common mutation in the RPE65 gene indicates founder effect / D. Gustavo, V. Baldvin, S. Pearce-Kelling // Molecular Vision.- 1998.- Vol. 4.- P. 23.

127. Hackenbruch, Y. Familial bilateral optic nerve hypoplasia / Y. Hackenbruch, E. Meerhoff, R. Besio, H. Cardoso // Am. J. Ophthal. 1975. - Vol. 79. - P. 314-320.

128. Hallonet, M. Vaxl, a novel homeobox-containing gene, directs development of the basal forebrain and visual system'/ M. Hallonet, T. Hollemann, T. Pieler, P. Gruss // Genes Dev. 1999. - Vol.13. - P.3106-3144.

129. Hanel, M. Eye and neural defects associated with loss of GDF6 / M. Hanel, C. Hensey, // BMC Dev. Biol. 2006. - Vol. 6. - P. 43.

130. Heon, E. A gene for posterior polymorphous dystrophy and keratoconus / E. Heon, A. Greenberg, K.K. Kopp // Hum. Molec. Genet. 2002. - Vol. 11. - P. 1029-1036.

131. Heon, E. The gamma-crystallins and human cataracts: a puzzle made clearer / E. Heon, M. Priston, D.F. Schorderet, G.Di Billingsley, P.O. Girard, N. Lubsen, F. Munier // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 1261-1267.

132. Hida, T. Histopathologic and immunochemical features of lattice corneal dystrophy type III / T. Hida, A.D. Proia, K. Kigasawa, F.P. Sanfilippo, J.L. Burchette, S. Akiya, G.K. Klintworth, // Am J Ophthalmol.- 1987.- Vol. 104.- P. 249-254.

133. Hims, M. Retinitis pigmentosa: genes, proteins and prospects/ M. Hims, S. Diager, C. Inglehearn // Dev-Ophthalmol. 2003. - Vol. 37. - P. 109-125.

134. Honkanen, R. A family with Axenfeld-Rieger syndrome and Peters anomaly caused by a point mutation (phel'12ser) in the FOXC1 gene / R. Honkanen, D. Ni-shimura, R. Swiderski //Am. J. Ophthal. 2003. - Vol.135. - P. 368-375.

135. Howell, N. Leber's hereditary optic neuropathy: the etiological role of a mutation in the mitochondrial cytochrome b gene. (Letter) / N. Howell, I. Kubacka, S. Hal-vorson // Genetics. 1993. - Vol: 133. - P.133-136.

136. Illing, M. A rhodopsin mutant linked to autosomal dominant retinitis picmentosa is prone to aggregate and interacts with the ubiquitin proteasome system / M. Illing, R. Rajan, N. Bence // J. Biol. Chem. 2002.- Vol. 277.- P.34150-34160.

137. Illing, M. The 220-kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily / M. Illing, L.L. Molday, K.S. Molday // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 10303-10310.

138. Ionides, A. Clinical and genetic heterogeneity in autosomal dominant cataract / A. Ionides, P. Francis //Br J Ophthalmol. 1999. - Vol. 83. - P.802-808.

139. Ishikiriyama, S. Blepharophimosis sequence (BPES) and microcephaly in a girl with del (3) (q22.2q23): a putative gene responsible for microcephaly close to the BPES gene?/ S. Ishikiriyama, M. Goto // Am. J. Med. Genet.- 1993.- Vol. 47.- P. 487-489.

140. Ito, Y. Analyses of a novel L130F missense mutation in FOXC1 / Y.A. Ito, T. Footz, T.C. Murphy, W. Courtens, M. A. Walter // Arch. Ophthal.- 2007.- Vol. 125.-P. 128-135.

141. Jiang, J. Molecular cloning and functional characterization of chick lens fiber con-nexin 45.6 / J. Jiang, T. White // Mol. Biol. Cell. 1994. - Vol. 5. - P.363-373.

142. Johnston, P. A clinicopathologic study of autosomal dominant atropy / P. Johnston, R. Gaster, V. Smith// Am. J. Ophthalmol. 1979. - Vol. 88. - P.868-875.

143. Kainulainen, K. Mutations in'the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome / K. Kainulainen, L. Karttunen, L. Puhakka, L. Sakai, L. Peltonen //Nature Genet. 1994. - Vol. 6. - P.64-69.

144. Katz, B. Family with X-linked optic atrophy linked to the OPA2 locus Xpll.4-Xpl 1.2 / B. Katz, Y. Zhao, J. Warner // Am. J. Med. Genet. 2006. - Vol.l40A. -P. 2207-2211.

145. Kaur, K. Myocilin gene implicated in primary congenital glaucoma / K. Kaur, A. Mukhopadhyay // Clinical Genetics. 2005. - Vol. 67. - № (4). - P. 335-340.

146. Kawasaki, S. A novel mutation in the alternative splice region of the PAX6 gene in a patient with Peters' anomaly / S. Kawasaki, K. Mori // British Journal of Ophthalmology. 2004. - Vol.88. - P.720-721.

147. Kerrison, J. Clinical and genetic analysis of a family with X-linked congenital nystagmus (NYS1) / J.B. Kerrison, R. Giorda, T.D. Lenart, A.V. Drack, I.H. Maumenee // Ophthalmic Genet.- 2001. Vol. 22. - P.241-248.

148. Khaliq, S. Novel Locus for Autosomal Dominant Nuclear Cataract Mapped to Chromosome 2pl2 in a Pakistani Family / S. Khaliq, A. Hameed, M. Ismail, K. Anwar, S.Q. Mehdi // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2002. -Vol. 43. - P. 2083-2087.

149. Khorana, H. Rhodopsin, photoreceptor of the rod cell: an emerging pattern for structure and function / H. Khorana // J. Biol. Chem. 1992. - Vol.267. - P.l-4.

150. Kirkness, C. Congenital hereditary corneal oedema of Maumenee: its clinical features, management, and pathology / C. Kirkness, A. McCartney, N. Rice // Brit. J. Ophthal: 1987. - Vol. 71. - P.130-144.

151. Kitsos, G. Genetic linkage of autosomal dominant primary open angle glaucoma to chromosome 3q in a Greek pedigree / G. Kitsos, H. Eiberg, E. Economou-Petersen, M. K. Wirtz, P. Kramer, K. Psilas // Europ. J. Hum. Genet. 2001. -Vol. 9. - P. 452-457.

152. Kivlin, J. Linkage analysis in dominant optic atrophy / J. Kivlin, E. Lovrien, D. Bishop // Am. J. Hum. Genet. 1983. - Vol. 35. - P.l 190-1195.

153. Kobayashi, K. Analysis of COL8A2 mutation in Japanese patients with Fuchs' endothelial dystrophy and posterior polymorphous dystrophy / K. Kobayashi, A.

154. Murakami, Т. Kato, L.Z. Chen, H. Опое, K. Nakayasu, M. Sakurai, M. Takahashi, K. Sugiyama, A. Kanai // Jpn. J. Ophthal.- 2004. Vol. 48. - P. 195-198.

155. Koenkoop, R. K. The gene for Stargardt disease, ABCA4, is a major retinal gene: a mini review / R. K. Koenkoop // Ophthalmic- Genet. 2003. - 24(2). - P.75-80.

156. Kohn, G. Isolated 'clinical anophthalmia' in an extensively affected Arab kindred / G. Kohn, R. El Shawwa, E. El Rayyes // Clin. Genet. 1988. - Vol. 33. - P.321-324.

157. Kozlowski, K. Variation in residual PITX2 activity underlies the phenotypic spectrum of anterior segment developmental disorders / K. Kozlowski, M. Walter // Hum. Molec. Genet 2000. - Vol. 9. - P.2131-2139.

158. Lehmann, O. A novel keratocan mutation causing autosomal recessive cornea plana /O.J. Lehmann, M.F. El-ashry, N.D. Ebenezer, L. Осака // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. - P. 3118-3122.

159. Li, X. Longitudinal study of the normal eyes in unilateral keratoconus patients / X. Li, Y. Rabinowitz, K. Rasheed // Ophthalmology.- 2004. Vol. 111.- P.440-446.

160. Liu, N. Coexistence of macular corneal dystrophy types I and II in a single sibship / N. Liu, J. Baldwin // Br J Ophthalmol. 1998. - Vol. 82. - P.241-244.

161. Lonnqvist, L. A novel mutation of the fibrillin gene causing ectopia lentis / L. Lonnqvist, A. Child, K. Kainulainen, R. Davidson, L. Puhakka, L. Peltonen // Genomics.- 1994. Vol.19. - P. 573-576.

162. Lorenz, В. Early-Onset Severe Rod-Con Dystrophy in Young children with RPE65 mutations / B. Lorenz, P. Gyurus, M. Preising // Investigative Ophthalmology and Visual Scince.- 2000.- Vol.41.- P. 2735-2742.

163. Mackay, D. Cell death triggered by a novel mutation in the alpha-A-crystallin gene underlies autosomal dominant cataract linked to chromosome 21q / D. Mackay, Andley, A. Shiels // Europ. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 11. - P.784-793.

164. Mackay, D. A nonsense mutation in CRYBBl associated with autosomal dominant cataract linked to human chromosome 22q / D. Mackay, O. Boskovska, H. Knopf// Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 71. - P.1216-1221.

165. Mackay, D. Connexin46 mutations in autosomal dominant congenital cataract / D.S. Mackay, A. Ionides, Z. Kibar, G. Rouleau, V. Berry, A. Moore, A. Shiels, S. Bhattacharya // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 64. - P. 1357-1364.

166. Mashima, Y. Homogeneity of kerato-epithelin codon 124 mutations in Japanese patients with either of two types of corneal stromal dystrophy / Y. Mashima, Y. Imamura, M. Konishi //Am J Hum Genet.- 1997.- Vol. 61.- P. 1448-1450.

167. Matthews, F. Changes in the balance of the tissue inhibitor of matrix metallopro-teinases (TIMPs)-l and -3 may promote keratocyte apoptosis in keratoconus / F. Matthews, S. Cook, M. Majid // Exp. Eye Dis. 2007. - Vol. 84. - P. 1125-1134.

168. McKay, G. Pigmented paravenous chorioretinal atrophy is associated with a mutation within the crumbs homolog 1 (CRB1) gene / G. McKay, S. Clarke, J. Davis // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46. P. 322-328.

169. McKusic, V. A. Mendelian inheritance in man. Catalog of autosomal dominant, autosomal-recessive and X-linked phenotypes 3rd ed / V. A. McKusic // London.: Baltimore, 1971. -P.738.

170. McLean, С. The management of orbital cysts associated with congenital microphthalmos and anophthalmos / C. McLean, N. Ragge, R. Jones // British Journal of Ophthalmology. 2003. - Vol. 87. - P.860-863.

171. McMullan, T. A novel X-linked dominant condition: X-linked congenital isolated ptosis / T.F. W. McMullan, A.R. Collins, A.G. Tyers, D.O. Robinson // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 1455-1460.

172. Meeusen, S. Mitochondrial fusion intermediates revealed in vitro / S. Meeusen, J. McCaffery // Science.- 2004.- Vol. 305.- P. 1747-1752.

173. Melki, R. CYP1B1 mutations in French patients with early-onset primary open-angle glaucoma / R. Melki, E. Colomb, N. Lefort, A.P. Brezin, H.J. Garchon // J. Med. Genet.- 2004,- Vol. 41.- P. 647-651.

174. Meretoja, J. Comparative histopathological and clinical findings in eyes with lattice corneal dystrophy of two different types / J. Meretoja // Ophthalmologica. -1972.- Vol. 165. P.15-37.

175. Michaelides, M. The genetics of inherited macular dystrophies / M. Michaelides, D. Hunt, A. Moore // Journal of Medical Genetics. 2003. - Vol. 40. - P.641-650.

176. Michaelis, M. An autosomal dominant bull's-eye macular dystrophy (MCDR2) that maps to the short arm of chromosome 4 / M. Michaelis, S. Johnson, A. Poul-son // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 1657-1662.

177. Min, K. Characterization of mutant rhodopsins for autosomal dominant retinitis pigmentosa. Mutations on the cytoplasmic surface affect transducin activation / K. Min, T. Zvyaga, A. Cypess // J. Biol. Chem.- 1993. Vol. 268. - P.9400-9404.

178. Mitchell, G. Splice-mediated insertion of an Alu sequence inactivates ornithine delta-aminotransferase: a role for Alu elements in human mutation: Proc./ G.A.

179. Mitchell, D. Labuda, G. Fontaine, J.M. Saudubray, J. P. Bonnefont, S. Lyonnet, L.C. Brody, G. Steel, C. Obie, D. Valle // Nat. Acad. Sci.- 1991.- Vol. 88.- P. 815-819.

180. Mollon, J.D. Molecular genetics: Understanding color vision (News) / J.D. Mol-lon//Nature. 1986. - N 321.- P. 12-13.

181. Morrison, D. Iris coloboma and a microdeletion of chromosome 22: del(22)(q 11.22) / D. Morrison, D. FitzPatrick, B. Fleck // Br. J. Ophthalmol.-2002.-Vol. 86.-P.1316.

182. Morrison, D. Iris coloboma with iris heterochromia: a common association / D. Morrison, D. FitzPatrick, B. Fleck // Arch Ophthal: 2000. - Vol. 118. - P.1590-1591.

183. Morrison, D. National study of microphthalmia, anophthalmia, and coloboma (MAC) in Scotland: investigation of genetic aetiology / D. Morrison, D. FitzPatrick, I. Hanson // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 16-22.

184. Nakamura, M. A high association with cone dystrophy in fundus albipunctatus caused by mutations of the RDH5 gene/ M. Nakamura, Y. Hotta, A. Tanikawa, H. Terasaki, Y. Miyake // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P.3925-3932.

185. Nicoletti, A. Molecular characterization of the human gene encoding an abundant 61 kDa protein specific to the retinal pigment epithelium / A. Nicoletti, D.J. Wong, K. Kawase // Human Molecular Genetics.- Vol. 4.- P. 641-649.

186. Nishimura, D. A spectrum: of FOXC1 mutations suggests gene dosage as a mechanism for developmental defects of the anterior chamber of the eye / D. Nishimura, C. Searby, W. Alward:// Am. J; Hum. Genet. 2001. - Vol; 68;- P: 364372: ■■'•'■ • . •.'■'•■•.

187. Paloma, E. Spectrum of ABCA4 (ABCR) gene mutations in Spanish patients with; autosomal recessive macular dystrophies / E. Paloma, B. Martinez, L. Vilageliu // Hum Mutat.- Vol. 17.- P.504-510.

188. Pande, A. Molecular basis of a progressive juvenile-onset hereditary cataract / A. . Pande, J'. Pande, N. Asherie, A. Lomakin, O. Ogun, J.A. King, N.H. Lunsen- D.

189. Walton, G.B. Benedek // Proc. Nat. Acad: Sci. 2000: - Vol. 97.- P.1993-1998. .

190. Percin, E. Human microphthalmia associated with mutations in the retinal homeobox gene CHX10 / E. Percin, L. Ploder, J. Yu // Nature Genet. 2000. - Vol. 25. -P. 397-401.

191. Pras, E. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family / E. Pras, E. Levy-Nissenbaum, T. Bakhan // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 70. - P. 1363-1367.

192. Qi, J. A novel function for tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP3): inhibition of angiogenesis by blockage of VEGF binding to VEGF receptor-2 / J. Qi, Q. Ebrahem, N. Moore, // Nature Med. -2003.-Vol. 9. P.' 407-415.

193. Rabinowitz, Y., Keratoconus. In Traboulsi, E. (ed.) Genetic Diseases of the Eye./ Y. Rabinowitz. Oxford University Press. - New York.- 1998.- P. 267-284.

194. Ramirez-Castro, J. Mutations in FOXL2 underlying BPES (types 1 and 2) in Colombian families / J. Ramirez-Castro, N. Pineda-Trujillo, A. Valencia // Am. J. Med. Genet.- 2002. -Vol.113. P. 47-51.

195. Reynier, P. OP A3 gene mutations responsible for autosomal dominant optic atrophy and cataract / P. Reynier, P. Amati-Bonneau, C. Verny // J. Med. Genet. -2004.-Vol. 41.-P.l 10.

196. Rivolta, C. Dominant Leber congenital amaurosis cone-rod degeneration, and retinitis pigmentosa caused by mutant versions of the transcription factor CRX / C. Rivolta, E. Berson // Human Mutation. 2001. - Vol. 6. - P. 488-498.

197. Rivolta, S. Evalution of the ELOVL4 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa and Leber congenital amaurosis. / S. Rivolta, R. Ayyagari, P. Sieving, E. Berson, T. Dryja // Mol- Vis. 2003. - Feb 18. - P. 49-51.

198. Rodin, F. Hereditary congenital ptosis: report of a pedigree and review of literature / F. Rodin, H. Barkan // Am. J. Ophthal. 1935. - Vol. 18. - P.213-225.

199. Rogaev, E. Linkage of polymorphic congenital cataract to the gamma.-crystallin gene locus on human chromosome 2q33-35 / E. Rogaev, E. Rogaeva, G. Korovait-seva // Hum. Molec. Genet. 1996. - Vol. 5. - №5. - P. 699-703.

200. Saari, J. Enzyms and proteins of the mammalian visual cycle / J. Saari // Prog Ret Res. 1990. - Vol. 9. - P. 363-381.

201. Sakai, M. Regulation of c-maf gene expression by Рахб in cultured cells / M. Sa-kai, M. Serria, H. Ikeda//Nucleic. Acids. Res. 2001. - Vol.29. - P. 1228-1237.

202. Saleem, R. Structural and functional analyses of disease-causing missense mutations in the forkhead domain of FOXC1 / R.A. Saleem, S. Banerjee-Basu, F.B. Berry, A.D. Baxevanis, M.A. Walter // Human Molecular Genetics 15:3229-3240.

203. Savell, J. Optic nerve colobomas of autosomal-dominant heredity / J. Savell, J.R. Cook // Arch. Ophthal. 94: 395-400, 1976.

204. Schimmenti, L. Novel mutation in Sonic hedgehog in non-syndromic colobomat-ous microphthalmia / L.A. Schimmenti, J. de la Cruz, R.A. Lewis, J.D: Karkera, G.S. Manligas, E. Roessler, M. Muenke // Am. J. Med. Genet. 2003. - Vol. 116A. P. 215-221.

205. Semina, E. Isolation and characterization of a novel human paired-like homeodo-main-containing transcription factor gene, VSX1, expressed in ocular tissues / E. Semina, H. Mintz-Hittner, J. Murray // Genomics.- 2000.- Vol. 63.- P.289-293.

206. Semina, E. Cloning and characterization of a novel bicoid-related homeobox transcription factor gene, RIEG, involved in Rieger syndrome / E. Semina, R. Reiter, N. Leysens //Nature Genet.- 1996. Vol.14. - P. 392-399.

207. Serrano, J. The nanophthalmic macula/ J. Serrano, P. Hodgkins, D. Taylor // British Journal of Ophthalmology. 1998. - Vol.82. - P.276-279.

208. Shiels A., Bennett Т., et al. X-linked idiopathic infantile nystagmus associated with a missense mutation in,FRMD7 / Shiels A., Bennett T.//Mol. Vis.- 2007.-Vol. 13.- P.2233-2241.

209. Shiels, A. CHMP4B, a novel gene for autosomal dominant cataracts linked to chromosome 20q / A. Shiels, T.M. Bennett, H.L.S. Knopf, K. Yamada; Y. Koh-ichiro, N. Niikawa, S. Shim, P.I. Hanson.// Am. J. Hum. Genet. 2007. - Vol. 81. - P.596-606.

210. Shroyer, N. Null missense ABCR (ABCA4) mutations in a family with Stargardt disease and retinitis pigmentosa / N. Shroyer, R. Lewis, A. Yatsenko // Invest-. ■ Ophthalmol. And Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. - P.2757-2761.

211. Sohocki, M. A Range of Clinical'Phenotypes Associated with Mutations in CRX, a Photoreceptor Transcription-Factor Gene / M. Sohocki, L. Sullivan, A. Mintz-Hitter, D. Birch //Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 1307-1315.

212. Stoilova, D. Localization of a locus (GLC1B) for adult-onset primary open angle glaucoma to the 2cen-ql3 region / D. Stoilova, A. Child, O.C. Trifan, R.P. Crick, R.L. Coakes, M. Sarfarazi // Genomics.- 1996. Vol. 36. - P.142-150.

213. Sung, C. Rhodopsin mutations responsible for autosomal dominant retinitis pigmentosa. Clustering of functional classes along the polypeptide chain / C. Sung, C. Davenport, J. Nathans // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P.26645-26649.

214. Sung, C. Functional heterogeneity of mutant rhodopsins responsible for autosomal dominant retinitis pigmentosa / C. Sung, B.G. Schneider, N. Agarwal // Proceedings of the National academy of Scincess.- 1991.- Vol. 88.- P.8840-8844.

215. The metabolic and molecular Bases of inherited disease. Eight edition. Vol. 4 / C. R. Scriver (Author), A. L. Beaudet (Author), W. S. Sly (Editor), D. Valle (Author). New York.- 2000.- p. 1400

216. Thomas, I. Isolated and syndromic cryptophthalmos / I.T. Thomas, J.L. Frias, V. Felix; L. Sanchez de Leon, R. A. Hernandez, M.C. Jones // Am. J. Med. Genet.-1986.- Vol. 25.- P. 85-98.

217. Thomas, S. Phenotypical characteristics of idiopathic infantile nystagmus with and without mutations in FRMD7 / S. Thomas, F. Proudlock, N. Sarvananthan, E. Roberts, M. Awan, R. McLean//Brain.- 2008. Vol.131.- P. 1259-1267.

218. Townes, P. Blepharophimosis, ptosis, epicanthus inversus and primary amenorr-hoea / P. Townes, E. Muechler // Arch. Ophthal. -1979. Vol. 97. - P.1664-1666.

219. Tyynismaa, H. A locus for autosomal dominant keratoconus: linkage to 16q22.3-q23.1 in Finnish families / H. Tyynismaa, P. Sistonen, S. Tuupanen, T. Tervo, A. Dammert, T. Latvala, T. Alitalo // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. -P.3160-3164.

220. Vertebrate phothotransduction: activation, recovery, and adaptation/ H. Jindrova // Physiol. Res. 1998. - Vol. 47. - P.155-168.

221. Vincent, A. Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene / A.L. Vincent, G. Billingsley, Y. Buys, A.V. Levin; M. Priston, G. Trope, D. Williams-Lyn, E. Heon // Am. J. Hum. Genet. 20021 - Vol. 70. - P. 448-460.

222. Vincent, A. Phenotypic heterogeneity of CYP1B1: mutations in a patient with Peters' anomaly/ A. Vincent, G. Billingsley, M. Priston, D. Williams-Lyn, J. Sutherland, T. Glaser, E. Oliver, M.A. Walter, G. Heathcote, A. Levin, E. Heon //'J.

223. Med. Genet.- 2001.- Vol. 38.- P.324-326.

224. Votruba, M. Clinical features in affected individuals from 21 pedigrees with dominant optic atrophy/ M. Votruba, F. Fitzke, G. Holder // Arch. Ophthalmol.-1998.- Vol. 116.-P.351-358.

225. Vrabec, T. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: identification of new family with a mutation in the ELOVL4 gene / T. Vrabec, A. Tantri, A.

226. Edwards, A. Frost, L. Donoso // Am-J-Ophthalmol.- 2003. Vol. 136(3). - P.542-545.

227. Wallace, D. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy / D.C. Wallace, G. Singh, M.T. Lott, J.A. Hodge, T.G. Schurr, A.M. Lezza, L.J. Elsas, E.K. Nikoskelainen // Science.- 1988.- Vol. 242.- P. 1427-1430.

228. Walter, M. Autosomal-dominant iridogoniodysgenesis and Axenfeld-Riegersyndrome are genetically distinct / M.A. Walter, F. Mirzayans, A.J. Mears, K. Hickey, W.G. Pearce // Ophthalmology. 1996. - Vol. 103. - P. 1907-1915.

229. Warburg, M. Classification of microphthalmos and coloboma / M. Warburg // Journal of Medical Genetics. 1993. - Vol. 30. - P.664-669.

230. Weber, B. Mutations in the tissue inhibitor metalloproteinases-3 (TIMP3) in patients with Sorsby's fundus dystrophy/ B. Weber, G. Vogt, R. Pruett // Nature Genet.- 1994.- Vol. 8. P. 352-356.

231. Went, L. A family with apparently sex-linked optic atrophy / L. Went, E. De Vries de Mol, H. Volker-Dieben // J. Med. Genet.- 1975.- Vol. 12.- P. 94-98.

232. Weston, C. JNK initiates a cytokine cascade that causes Pax2 expression and closure of the optic fissure/ C.R. Weston, A. Wong, J.P. Hall, M.E. Goad, R.A. Fla-vell, R.J. Davis // Genes Dev.- 2003.- Vol.17.- P.1271-1280.

233. Winter, R.M. The London dysmorphology database электронный ресурс.: рабочая программа / R.M Winter., M* Baraitser // London. 1987.

234. Wistow, G. Recruitment of enzymes as lens structural proteins / G. Wistow, J. Pia-tigorsky // Science. 1987. - Vol 236. - Issue 4808. - P. 1554-1556.

235. Wolf G. Lipofiiscin and macular degeneration / G. Wolf // Nutr-Rev. 2003. -Vol. 61(10). -P.342-346.

236. Xia, K. Mutation in PITX2 is associated with ring dermoid of the cornea / K. Xia, L. Wu, X. Liu, X. Xi, D. Liang, D. Zheng, F. Cai, Q. Pan, Z. Long, H. Dai// J. Med. Genet.- 2004.- Vol. 41.- P.el29.

237. You, L. Differential effect of activin A and BMP-7 on myofibroblast differentiation and the role of the Smad signaling pathway / L.You, F. Kruse // Invest. Oph-thamol. Vis. Sci.- 2002.- Vol. 43.- P. 72-81.

238. Zlotogora, J. The blepharophimosis, ptosis, and epicanthus inversus syndrome: delineation of two types / J. Zlotogora, M. Sagi, T. Cohen // Am. J. Hum. Genet. -1983. Vol. 35.- P. 1020-1027.

239. Zuber, M. Specification of the vertebrate eye by a network of eye field transcription factors / M. Zuber, G. Gestri, A.Viczian, G. Barsacchi, W. Harris // Development . 2003. - Vol. 130. - P.5155-5167.

Информация о работе

Беклемищева, Наталья Алексеевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.15

Диссертация

Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы