Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Постнатальные изменения структуры кардиомиоцитов правового желудочка при тетраде Фалло
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология
Автореферат диссертации по теме "Постнатальные изменения структуры кардиомиоцитов правового желудочка при тетраде Фалло"
На правах рукописи
И
ЕГОРОВА ИРИНА ФЕДОРОВНА
ПОСТНАТАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СТРУКТУРЫ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ТЕТРАДЕ ФАЛЛО
03.00.25 — гистология, цитология, клеточная биология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
МОСКВА - 2006
Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н.Бакулева Российской академии медицинских наук
Научный консультант
- доктор медицинских наук Р.А. Серов
Официальные оппоненты:
доктор биологических наук, профессор
Г.Б. Онищенко
доктор медицинских наук, профессор
А.Л. Черняев
доктор медицинских наук
Б.Р. Павлович
Ведущее учреждение -
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет
Защита диссертации состоится " 26 " октября 2006 г. в /у о о часов на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 при ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН
Автореферат диссертации разослан " ° " 2006 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Л. П. Михайлова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Актуальность проблемы.
Понимание особенностей постнатального развития и патологии миокарда человека является необходимой основой для совершенствования методов лечения больных, в том числе, больных врожденными пороками сердца.
Значительный вклад в формирование современных знаний о строении, функционировании и патологии миокарда внесли исследования П.П. Румянцева (1953 - 1984), Ф.З.Меерсона (1960- 1993), Д.С. Саркисова и соавт. (1962 - 1980), Ю.Г. Целлариуса и соавт. (1972 -1985); Л.А. Семеновой и соавт. (1978 - 1985); JI.M. Непомнящих и соавт. (1981 -2003); В.Я. Бродского (1991 - 1995), A.J. Linzbach (1947 - 1976), Р. Anversa, et al. (1971 - 2002); V.J. Ferrans et al., (1972 - 1984); M. Jones, V.J. Ferrans (1973 - 1977); B.J. Maron, et al. (1974 - 1983); S.H. Rahimtoola (1985, 1989); D.J. Hearse (1990 - 1997); J. Ausma, et al. (1995 - 2003). Выполненные исследования свидетельствуют о сложной организации миокарда, высокой специализации его сократительных клеток и их значительных компенсаторно-приспособительных возможностях. Вместе с тем, существующие представления о становлении в онтогенезе сложной структуры миокарда и его компенсаторно-приспособительных механизмах недостаточно разработаны. В частности ограничена информация об ультраструктурной организации кардиомиоцитов (КМЦ) человека на разных этапах развития миокарда в постнатальном онтогенезе. Не установлены возрастные особенности реакции КМЦ детей разного возраста на повышенную функциональную нагрузку. Практически не разработан вопрос о соотношении нормального роста КМЦ в онтогенезе и их роста при развитии гипертрофии миокарда.
Важной особенностью современного этапа исследования КМЦ следует признать большой поток новой информации, связанный с открытием явления гибернации (Rahimtoola S.H., 1985, 1989). На основании этих данных формируется новое представление о закономерностях структурно-функциональной организации
сократительных клеток сердца и возможностях их компенсаторных изменений.
Для изучения особенностей развития в постнатальном онтогенезе КМЦ человека и их функционирования в условиях повышенной нагрузки исключительную ценность представляет материал интраоперационных биопсий миокарда больных врожденными пороками сердца, в частности тетрадой Фалло (ТФ). Врожденный порок сердца -ТФ является природной моделью, при которой гипертрофия миокарда
правого желудочка (ПЖ) в условиях повышенной функциональной нагрузки начинает проявляться на ранних стадиях онтогенеза. В связи с этим тгграолерационные биопсии миокарда ПЖ больных ТФ разного возраста позволяют проследить особенности дифференцировки КМЦ в условиях повышенной нагрузки в постнатальном онтогенезе человека и проанализировать особенности развития гипертрофии миокарда человека на фоне его онтогенетического роста.
Изучение характерных ультраструктурных признаков миокарда, которые отражают его возрастные, компенсаторные или дистрофические изменения, влияющие на сократительную способность миокарда у больных ТФ, может помочь при установлении оптимального возраста больных для оперативного лечения, при выборе наиболее адекватной терапевтической поддержки и определении прогноза состояния больных ТФ, что имеет важное значение для кардиохирургии.
В ряде исследований продемонстрированы выраженные гипертрофические, характерные дистрофические и так называемые дегенеративные изменения КМЦ ПЖ у больных ТФ разного возраста (Мешалкнн E.H. и соавт., 1978; Захарова В.П. и др., 1997; Sakashita 1., et al., 1969, 1971; Jones M., et al, 1975; Jones M., Ferrans V.J., 1977; Ferrans V.J, 1977, 1978; Isomura Т., et al., 1990), которые обсуждают в связи со стенозом выходного отдела ПЖ и развивающейся гипоксемией больных ТФ. Так называемые. дегенеративные изменения с прогрессирующей утратой миофибрилл описаны в КМЦ ПЖ у больных старше 10 лет (Jones М., et al, 1975; Jones М, Ferrans V.J„ 1977; Ferrans V.J, 1977, 1978). Обнаружено, что данные изменения КМЦ зависят от тяжести порока сердца, нарастают у больных с возрастом и связаны с регистрируемой у взрослых больных сердечной недостаточностью, однако природа этих изменений КМЦ не установлена. У больных ТФ моложе 10 лет описаны особенности ультраструктуры КМЦ ПЖ, но последовательные возрастные изменения ультраструктуры КМЦ не прослежены.
Для дальнейшего изучения структурных изменений КМЦ человека в постнатальном онтогенезе и анализа возрастных особенностей их компенсаторных реакций предпринято настоящее исследование.
Цель исследования:
Изучить структурные изменения кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе.
Задачи исследования: 1. Изучить возрастную динамику изменения диаметра кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло как показателя роста этюс клеток.
2. Изучить возрастные особенности ультраструктурных изменений кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло.
3. Проанализировать соотношение структурных параметров кардиомиоцитов правого желудочка с клиническими показателями больных тетрадой Фалло в разных возрастных группах.
4. Проанализировать форму и размеры митохондрий межмиофибриллярной популяции в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло. : -
5. Проанализировать особенности структурных изменений кардиомиоцитов при развитии гипертрофии миокарда правого желудочка больных тетрадой Фалло в разные периоды постнатального онтогенеза.
Научная новизна.
Впервые:
-на большом биопсийном материале с помощью морфометрических методов исследования проанализированы возрастные изменения ультраструктуры КМЦ ПЖ у больных ТФ от первого года жизни до 40 лет и морфологические особенности компенсаторных механизмов этих клеток в условиях функциональной перегрузки и гипоксемии;
-проведен ультраструктурный анализ формирования специализированной популяции межмиофибриллярных митохондрий в процессе дифференцировки КМЦ человека в постнатальном онтогенезе;
-выявлены два механизма развития гипертрофии миокарда, происходящей за счет увеличения размеров КМЦ, которые реализуются на двух последовательных этапах постнатального онтогенеза. Гипертрофия миокарда осуществляется за счет: 1) ускорения еще не завершенного онтогенетического роста незрелых КМЦ, 2) гипертрофического роста зрелых КМЦ. Онтогенетический рост незрелых КМЦ происходит с увеличением их диаметра до взрослой нормы и сопровождается дифференцировкой клеток. Гипертрофический рост зрелых КМЦ, соответствует долговременной адаптации КМЦ к повышенной нагрузке, в ходе этого роста диаметр КМЦ превышает взрослую норму;
-получены доказательства того, что гипертрофический рост КМЦ ПЖ при ТФ сопровождается повышением уровня их дифференцировки с последующей ультраструктурной перестройкой, которая заключается в постепенном увеличении содержания в клетках структур общего характера и ослаблении выраженности специализированных структур;
-разработано представление, что перестройка КМЦ с постепенной утратой миофибрилл является универсальным адаптивным механизмом зрелых дифференцированных КМЦ при угрозе энергодефицита, который реализуется не только в условиях хронической гибернации, но и на поздней стадии гипертрофии миокарда.
Практическая значимость.
На большом материале определены морфологические показатели состояния КМЦ ПЖ больных ТФ от первого года жизни до 40 лет, и проведено сопоставление этих показателей с клиническими особенностями порока у больных ТФ в разных возрастных группах.
В постнатальном онтогенезе больных ТФ выявлены два возрастные этапа, характеризующиеся преобладанием разных механизмов развития гипертрофии миокарда ПЖ: 1) у больных ТФ моложе 6 лет — гипертрофия миокарда ПЖ развивается преимущественно за счет ускорения онтогенетического роста КМЦ, 2) у больных ТФ старше б лет - преимущественно за счет гипертрофического роста зрелых КМЦ.
Установлено, что у больных ТФ первого года жизни незавершенная дифференцировка сократительного аппарата КМЦ ПЖ является одной из причин сниженной фракции выброса ПЖ.
Установлено, что у больных ТФ первых лет жизни повышена частота развития жировой дистрофии КМЦ ПЖ, которая достигает наиболее высокого уровня и уменьшается с возрастом у больных ТФ 3-6 лет, что необходимо учитывать при определении адекватной терапевтической поддержки больных ТФ в данный критический переходный период роста КМЦ ПЖ.
Получены данные, демонстрирующие, что паллиативная операция, выполненная у больных ТФ в возрасте до 22 месяцев, оказывает благоприятное влияние на жировой метаболизм КМЦ ПЖ у больных ТФ 2-3 лет.
У больных ТФ 9-40 лет выявлены ультраструктурные изменения гипертрофированных КМЦ ПЖ с постепенным расширением в них областей саркоплазмы, свободных от миофибрилл, что является морфологическим выражением перестройки этих клеток с постепенным уменьшением их сократительной способности.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Развитие внутриклеточной формы компенсаторной гипертрофии миокарда имеет два разных механизма, которые реализуются на двух последовательных этапах онтогенеза: 1) за счет ускорения еще не
завершенного онтогенетического роста КМЦ, 2) за счет гипертрофического роста зрелых КМЦ.
2. В процессе дифференцировки КМЦ происходит структурная перестройка митохондрий с формированием их специализированной для КМЦ межмиофибриллярной популяции. ■
3. Ультраструктурные изменения зрелых гипертрофированных КМЦ ПЖ при ТФ характеризуются первоначальным повышением уровня их дифференцировки и последующей перестройкой, которая заключается в увеличении содержания структур общего характера и ослаблении выраженности специализированных структур с постепенной утратой миофибрилл на поздних стадиях процесса.
Практическое внедрение полученных результатов.
Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в работе отделения экстренной хирургии новорожденных и детей первого года жизни, отделения детей раннего возраста с врожденными пороками сердца, отделения детей старшего возраста с врожденными пороками сердца НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН; полученные в диссертации результаты используются при планировании и проведении клинико-морфологических исследований в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 27 работ, из них 11 статей — в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом Совете ИССХ им. А.Н.Бакулева АМН СССР (Москва, 1992); V Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 1993); I и II съездах Международного союза ассоциации патологоанатомов (Москва, 1995, 1999); Научной конференции "Актуальные вопросы сердечнососудистой патологии", посвященной 80-летию засл. деятеля науки РФ, член-корр. РАМН, лауреата Гос. премии СССР, профессора А.М.Вихерта (Москва, 1998); I Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриалъная патология)» (Москва, 1999); IV, VI, IX Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 1998, 2000, 2003); V Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Новосибирск, 1999); Симпозиуме «Патогенез и патологическая анатомия критических, терминальных и постреанимационных состояний» (Москва, 2003); 1, II, IV, V, IX ежегодных сессиях НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всероссийскими конференциями молодых
ученых (Москва, 1997, 1998, 2ООО, 2001, 2005); объединенной научной конференции лабораторий и отделений НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (июнь, 2004); межлабораторной научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (май, 2006).
Объем и структура диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, характеризующей материал и методы исследования, главы с изложением результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Диссертация изложена на 361 странице машинописного текста, содержит 19 таблиц и 123 рисунка. Список литературы включает 385 источников, в том числе 97 отечественных и 288 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика материала.
Исследование выполнено на материале интраоперационных биопсий миокарда ПЖ из области артериального конуса 174 больных ТФ обоего пола в возрасте от 22 дней до 40 лет, полученных во время операций радикальной коррекции порока. 44% больных поступили на операцию первично, 56% - после предварительно выполненной паллиативной операции. Все больные разделены на 8 возрастных групп (табл. 1), которые определены на основании 4 периодов развития сердечной мышцы, выделенных В.И, Пузик и A.A. Харъковым (1948) в постнатальном онтогенезе человека (до 2 лет, 2-10 лет с подпериодом 610 лет, 11 -18 лет и старше 18 лет).
Таблица /.
Распределение больных ТФ по возрастным группам_
№ группы 1 2 3 4 5 6 7 8
Возраст (лет) до 1 1-2 2-3 3-6 6-9 9-13 13 - 18 18-40
Ср.возр. (М ± я) 0,7±0,2 1,4±0,3 2,4±0,3 3,9±0,7 7,2±0,8 10,5±1,3 15,6±1,3 26,8±5,2
Кол-во б-иых 27 17 28 19 28 15 17 23
Примечание: здесь и в др. табл. М ± а — среднее
арифметическое со стандартным отклонением.
При этом для более детального анализа период первых двух лет жизни и подпериод 2-6 лет подразделили на 2 возрастные группы и дополнительно выделили возрастную группу 9-13 лет, соответствующую переходу от второго периода развития миокарда к третьему.
У больных 1 группы и 9 больных 2 группы при операции использовали кровяную калиевую холодовую кардиоплегию, биопсии брали через 3-56 минут (ср. 23 ± 3 мин) после пережатия аорты. У остальных больных операцию выполняли под защитой кристаллоидной калиевой фармакохолодовой кардиоплегии, биопсии миокарда ПЖ были взяты до пережатия аорты или через несколько минут после пережатия аорты.
Группу сравнения составили 33 человека без признаков патологии сердечно-сосудистой системы, умерших в возрасте от 8 часов до 33 лет от заболеваний, не связанных с патологией сердечнососудистой системы, или от травм, несовместимых с жизнью.
Методы исследования:
Светооптическое исследование. Образцы миокарда ПЖ умерших без патологии сердечно-сосудистой системы (группа сравнения) фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в этаноле, обрабатывали хлороформом, заливали в парафин (Меркулов Г.А., 1969). Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином и изучали в световом микроскопе. При помощи морфометрической системы Image-Pro Plus по измерениям 100 поперечных или косых срезов клеток, проходящих через ядро, определяли средний диаметр КМЦ (сЖМЦ).
Для световой микроскопии образцы миокарда больных ТФ замораживали на металлическом блокодержателе, охлажденном твердой углекислотой. Срезы ткани изготавливали в криостате при -20° С, фиксировали в формалине, окрашивали: 1) гематоксилином и эозином; 2) масляным красным "О" (JTynna X., 1980). На обзорных препаратах при помощи окуляр-микрометра или морфометрической системы Image-Pro Plus по 100 измерениям на поперечных или косых срезах клеток, проходящих через ядро, определяли средний диаметр КМЦ, оценивали в процентах содержание в миокарде КМЦ диаметром менее 10, 10-20, 2030, 30-40 и более 40 мкм (<10, 10-20, 20-30, 30-40, >40). На препаратах, окрашенных масляным красным "О", по баллам (признак отсутствует -0, умеренно выражен - 1 балл, сильно выражен - 2 балла) оценивали наличие в КМЦ жировых капель (жировая дистрофия - ЖД-свет) и липофусцина (ЛФ-свет).
У 6 больных ТФ б-й, 7-й и 8-й групп в световом микроскопе под масляной иммерсией (объектив хЮО) изучали полутонкие срезы, изготовленные на ультратоме LKB из блоков, залитых в эпоксидную смолу, и окрашенные метиленовым синим и основным фуксином. На продольных срезах, проходящих через ядро, не менее чем у 50 КМЦ для каждого больного при помощи морфометрической системы Image-Pro Plus измеряли диаметр клетки и диаметр ядра раздельно для трех популяций КМЦ, в которых зоны утраты миофибрилл (УМф) в клетке не выявлены (УМф=0), занимали менее 10% саркоплазмы (УМф=1) или более 10% саркоплазмы КМЦ (УМф=2).
Электронно-микроскопическое исследование. Образцы миокарда больных ТФ фиксировали в растворе, содержащем 2,5% глютарового альдегида в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), или растворе, содержащем 2,5% глютарового альдегида и 1% параформальдегида в том же буфере (Гайер Г., 1974). Материал дофиксировали в 1% или 1,5% растворе четырехокиси осмия, обезвоживали, используя возрастающие концентрации этанола, обрабатывали в ацетоне и заливали в эпоксидную смолу аралдит или в смесь эпона и аралдита (Уикли Б., 1975). На ультратоме LKB изготавливали ультратонкие срезы, контрастировали их уранилацетатом и цитратом свинца и исследовали в электронных микроскопах ЭМБ-100J1 (СССР), Tesla (ЧСФР) или Philips СМ 100 (Нидерланды).
На ультратонких срезах, при увеличении 2000 - 16000 под бинокуляром (дополнительное увеличение х12) анализировали не менее 100 КМЦ для каждого больного, в которых оценивали выраженность развития и частоту встречаемости ряда ультраструктур по баллам (признак отсутствует или слабо выражен — 0, умеренно выражен - 1 балл, сильно выражен - 2 балла). В КМЦ оценивали развитие гранулярного эндоплазматического ретикулума (ГЭР), аппарата Гольджи (АГ), наличие очагов сборки миофибрилл (СбМф), зон непараллельных миофибрилл (НпМф), множественных вставочных дисков (МВД), скоплений мелких митохондрий (МелкМх), миелиновых телец (МиелТ), гликогеносом (ГлСом), a-гликогена (а-Гл), капель жира (ЖД-эл), гранул липофусцина (Лф-эл), а также присутствие областей саркоплазмы, свободных от миофибрилл (ССМф).
Для дополнительной характеристики КМЦ в зонах расположения миофибрилл на срезах КМЦ, не включающих околоядерную и субсарколеммальную зоны, при просмотре 10-20 негативов, снятых при увеличении 16000, оценивали по баллам: ¡) индекс межмиофибриллярных митохондрий (Имх): 5
конденсированные митохондрии (НаскепЬгоск 1966, 1968), 4 -
ортодоксальные митохондрии с тесно расположенными кристами, 3 -ортодоксальные митохондрии со свободно расположенными кристами, 2 - ортодоксальные митохондрии с очаговым расхождением крист, 1 -ортодоксальные митохондрии с единичными кристами; 2) содержание гликогена (Гл): 5 — высокое, 4 - значительное, 3 - умеренное, 2 — низкое, 1 - присутствуют единичные гранулы, 0 - гликоген отсутствует; а также определяли: 3) средний диаметр межмиофибриллярных митохондрий (<1мх) - по измерениям 100-200 профилей митохондрий; 4) объемную плотность миофибрилл (УуМф); 5) объемную плотность межмиофибриллярных митохондрий (\\,мх); 6) удельную поверхностную плотность межмиофибриллярных митохондрий (Бумх); 7) количество митохондриальных профилей на 1 мкм2 среза ^мх/мкмг). В работе использовали многоцелевую тестовую систему (\Veibe1 Е.Н., е1 а!., 1966). Параметры Уумф, Уумх, Бумх вычисляли по формулам, приведенным в работе Г.Г.Автандилова и соавторов (1981). На основании величин Уумх, Бумх и ^х/мкм2 по формулам, разработанным нами (Егорова И.Ф., Попов Ю.В., 1988), вычисляли диаметр (Омх), длину (Ьмх), объем (Умх), площадь наружной поверхности (вмх) одной «стандартной» эллипсоидной митохондрии, а также количество этих митохондрий в 1мкм3 саркоплазмы ^мх/мкм3) и суммарную площадь их наружной поверхности (Бмх/мкм3).
Клинические параметры больных ТФ. Для проведения клинико-морфологических сопоставлений использовали следующие показатели дооперационного обследования больных: содержание гемоглобина в крови (НЬ), уровень гематокрита (Ш), парциальное давление кислорода в артериальной крови (р02), насыщение артериальной крови кислородом (8а02), длительность периода низкой (<70%) сатурации (Дл8а02<70), систолическое давление в ПЖ (рПЖ) и легочной артерии (рЛА), градиент давления между ПЖ и легочной артерией (ДрПЖ-ЛА), фракцию выброса ПЖ (ФВПЖ), конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объем ПЖ, наличие в анамнезе гипоксических приступов (прист), прием обзидана (Обз) и длительность периода его приема (ДлОбз), наличие паллиативной операции (ПО) и возраст больного во время ее выполнения (возрПО).
Статистическая обработка результатов. Статистический анализ количественных переменных, имеющих нормальное распределение, выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (Р-критерий) и критерия Тьюки для множественного сравнения,
а также критерия Стьюдента для попарного сравнения групп. Количественные показатели, не имеющие нормального распределения, а также все ранговые признаки анализировали, применяя непараметрические критерии множественного сравнения Крускала-Уоллиса и Данна, а также критерий Манна-Уитни для попарного сравнения групп. Корреляции морфологических параметров друг с другом, с возрастом и клиническими характеристиками больных выявляли при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г) - учитывали корреляции сильной (0,7<(г(<1) и средней (0,3<|г|<0,7) силы связи (Лукьянова Е.А., 2003). Для оценки достоверности в работе принят уровень значимости р<0,05. При выполнении статистического анализа использовали автоматизированные компьютерные программы "Statistica 6.0" и "GraphPad Software".
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изменение диаметра КМЦ ПЖ в постнатальном онтогенезе человека при отсутствии патологии сердечно-сосудистой системы (группа сравнения).
Средние диаметры КМЦ ПЖ у людей группы сравнения представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Средние диаметры КМЦ П?К у людей разного возраста без признаков патологии сердечно-сосудистой системы
Возраст (лет) Количество наблюдений d КМЦ ПЖ (мкм)
Min - max М±о Медиана
до 2 10 4,4±0,8 — 10,6±3,2 8,0±2,0 7,6
2-11 10 6,5±1,3 - 9,9±3,0 8,2±1,2 8,4
11-18 7 7,6±1,6 - 12,2±3,1 10,4±1,8 11,3
18-33 6 9,2±1,8 - 15,1 ±4,0 - 10,1
Средние диаметры КМЦ ПЖ у людей старшей группы не имели нормального распределения, поэтому при сопоставлении полученных данных использовали методы непараметрической статистики. Средние диаметры КМЦ ПЖ у детей до 2 лет и в возрасте 2-11 лет достоверно не различались (кр. Манна-Уитни: р=0,88), но средний диаметр КМЦ ПЖ достоверно увеличился в возрасте 11-18 лет (кр. Манна-Уитни: р=0,02) и сохранился на этом уровне у взрослых людей (кр. Манна-Уитни: р=0,73). Полученные результаты согласуются с данными В.И. Пузик и
А.А.Харькова (1948), которые выделили в постнатальном онтогенезе человека периоды усиленного развития (первые 1,5-2 года) и замедленного развития миокарда (2-10 лет), последующий пубертатный: период усиленного роста сердца (11-18 лет) и период стабилизации и постепенной инволюции мышцы сердца (после 18 лет). Имеющиеся в литературе данные о размерах КМЦ ПЖ человека малочисленны и противоречивы. Согласно разным авторам диаметр КМЦ ПЖ взрослого человека находится на уровне 9 мкм (Sekiguchi М. et al., 1986), 12 мкм (Baandrup U., Olsen E.G.J., 1981) или 16 мкм (L.M. Ashley, 1945). Полученные величины среднего диаметра КМЦ ПЖ у людей группы сравнения старше 18 лет были использованы в настоящем исследовании как «взрослая норма» этого показателя. Кроме того, имеющиеся данные позволили определить средний диаметр КМЦ ПЖ у детей первого года жизни (8,0 ± 2,0 мкм) и в возрасте 9-13 лет (9,7 ± 1,9 мкм).
Структура КМЦ ПЖ у больных ТФ.
Уровень гемоглобина и насыщение артериальной крови кислородом у больных ТФ с предварительно выполненной паллиативной операцией и у,больных, поступивших на операцию первично, во всех возрастных группах достоверно не различались, что позволило анализировать больных в каждой возрастной группе вне зависимости от наличия ранее перенесенной паллиативной операции.
Структура КМЦ ПЖ у больных ТФ первого года жизни (1 группа). В миокарде ПЖ больных ТФ первого года жизни средний диаметр КМЦ составил 11,2±2,2 мкм, что достоверно выше возрастной нормы и соответствовало уровню взрослой нормы данного показателя (кр. Манна-Уитни: р=0,90). Диаметр КМЦ у больных ТФ первого года жизни прямо коррелировал с возрастом больных (с!КМЦ - возр: г= + 0,42). Во всех КМЦ наблюдали четкие признаки дифференцировки: в них были сформированы миофибриллы, вставочные диски, каналы Т-системьт. Вместе с тем, многие КМЦ имели ультраструктурные признаки высокой синтетической активности: ядра с сильно извитыми контурами, хорошо развитые структуры аппарата Гольджи и гранулярного эндоплазматического ретикулума. У большинства больных во многих КМЦ сохранялись области саркоплазмы, еще не заполненные миофибриллами, в которых были обнаружены очаги образования новых миофибрилл. У больных с наиболее высоким градиентом давления между ПЖ и легочной артерией наличие в КМЦ свободных от миофибрилл зон саркоплазмы и активность сборки миофибрилл были повышены (ДрПЖ-ЛА - ССМф: г= + 0,79; АрПЖ-ЛА - СбМф: г= + 0,66),
что свидетельствовало о более продолжительной дифференцировке КМЦ у наиболее тяжелых больных ТФ. При этом фракция выброса ПЖ была снижена у больных с активно продолжающейся сборкой миофибрилл в КМЦ и возрастала по мере завершения в КМЦ ПЖ миофибриллогенеза (СбМф - ФВПЖ: г= - 0,56), демонстрируя прямую связь между формированием в КМЦ сократительного аппарата и повышением сократительной способности миокарда. В свободных от миофибрилл зонах саркоплазмы, а также в ряде случаев между миофибриллами располагались неупорядоченные скопления, как правило, мелких митохондрий. Между сформированными миофибриллами часто' располагались типичные межмиофибриллярные митохондрии. В ходе миофибриллогенеза происходило изменение структуры митохондрий с увеличением их диаметра (СбМф - <1мх: г= -0,61) и снижением митохондриального индекса (СбМф - Имх: г= + 0,56; Уумф - Имх: г= - 0,51), при этом количество неупорядоченных скоплений мелких митохондрий в КМЦ уменьшалось (с!мх — МелкМх: г= - 0,65; Имх - МелкМх: г= + 0,62). Таким образом, в КМЦ в непосредственной связи с образованием сократительного аппарата происходило формирование специализированной популяции межмиофибриллярных митохондрий из исходных, как правило, мелких митохондрий, расположенных скоплениями в свободной саркоплазме. Этот процесс происходил менее интенсивно у особенно тяжелых больных с наиболее высоким градиентом давления между ПЖ и легочной артерией (ДрПЖ-ЛА — Уумх: г= - 0,60) и низким насыщением артериальной крови кислородом (8аОг - МелкМх: г= - 0,45; 5аОг - Бумх: г= - 0,77), что, по-видимому, было связано с торможением формирования межмиофибриллярной популяции митохондрий КМЦ при недостатке кислорода. У части больных, как правило, с менее дифференцированными КМЦ ПЖ была выявлена жировая дистрофия КМЦ (УуМф - ЖД-свет: г= - 0,57; ССМф - ЖД-свет: г= + 0,46; Гл -ЖД-свет: г= + 0,51; МВД - ЖД-эл: г= + 0,43). В КМЦ больных ТФ первого года жизни, как и у больных ТФ других возрастных групп, встречены непараллельные миофибриллы, множественные вставочные диски, гликогеносомы, отложения а-гликогена, миелиновые тельца, гранулы липофусцина. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ТФ первого года жизни КМЦ ПЖ по своему диаметру уже достигли взрослой нормы, а ультраструктурная дифференцировка этих клеток продолжается: в частности в клетках происходит сборка миофибрилл и формирование специализированной популяции межмиофибриллярных митохондрий. У части больных —
преимущественно с менее дифференцированными КМЦ ПЖ -развивается жировая дистрофия КМЦ.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 1—2 лет (2 группа). У больных ТФ в возрасте 1 - 2 лет средний диаметр КМЦ ПЖ составил 11,6 ± 2,3 мкм, что соответствовало взрослой норме данного параметра (кр. Манна-Уитни: р=0,42). Наибольших значений диаметр КМЦ достигал у больных с более высоким парциальным давлением кислорода в артериальной крови (с!КМЦ - р02: г= + 0,93), при этом многие КМЦ имели высокую синтетическую активность, которая, однако, была снижена у больных с наиболее выраженной гипоксемией (ГЭР - р02: г= + 0,89; ГЭР - 3а02: г= + 0,62). Полученные данные демонстрировали тормозящий эффект гипоксемии на синтетическую активность и рост КМЦ. Большинство КМЦ содержало хорошо сформированный сократительный аппарат, вставочные диски, четко выраженные каналы Т-системы. В то же время было обнаружено ослабление миофибриллогенеза в КМЦ больных этой группы в связи с возрастом (СбМф - возр: г= - 0,78), которое коррелировало с сохранением в КМЦ областей саркоплазмы, еще не заполненных миофибриллами (СбМф - ССМф: г= - 0,67), при сниженной объемной плотности миофибрилл (ССМф - У„мф : г= - 0,54). Возникающее таким образом отставание в развитии сократительного аппарата КМЦ было особенно выражено у больных с наиболее крупными КМЦ (СбМф -<ЖМЦ г= - 0,66; ССМф - 20-30: г= + 0,53; У*мф - 20-30: г= - 0,63). У этих же больных была отмечена задержка в формировании межмиофибриллярной популяции митохондрий из мелких митохондрий, расположенных в саркоплазме скоплениями (МелкМх — 20-30: г= + 0,61; Имх — 20-30: г= +0,58). Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ТФ 1-2 лет в КМЦ ПЖ в связи с возрастом происходит торможение миофибриллогенеза, которое - у больных с наиболее крупными КМЦ - проявляется отставанием дифференцировки КМЦ с задержкой формирования в них миофибрилл и межмиофибриллярной популяции митохондрий.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 2-3 лет (3 группа). У больных ТФ 2-3 лет средний диаметр КМЦ ПЖ составил 13,5 ± 2,4 мкм, что несколько превышало взрослую норму данного параметра (кр. Манна-Уитни: р=0,03). Рост КМЦ происходил более активно у больных с повышенным давлением в ПЖ (с1КМЦ - рПЖ: г= + 0,52; <10 -рПЖ: г= - 0,60), повышенным градиентом давления между ПЖ и легочной артерией (<10 - АрПЖ-ЛА: г= - 0,58; 10-20 - ДрПЖ-ЛА: г= + 0,65), но был заторможен в условиях гипоксемии (20-30 — 8а02: г=
+ 0,51). Практически во всех КМЦ у больных данной группы наблюдали ультраструктурные признаки высокой дифференцировки, уровень которой был максимальным у тяжелых больных, принимавших обзидан и страдавших гипоксическими приступами (Уумф - Обз: г= + 0,46; У„мф
- ДлОбз: г= + 0,45; Уумф - прист: г= + 0,48). У больных, длительно принимавших обзидан, проявлялось угнетение развития гранулярного эндоплазматического ретикулума (ГЭР - ДлОбз: г= -0,40). В КМЦ встречались скопления мелких митохондрий, но типичными были межмиофибриллярные митохондрии. Увеличение объемной плотности межмиофибриллярных митохондрий происходило параллельно уменьшению в клетках скоплений мелких митохондрии и сопровождалось увеличением диаметра митохондрий и снижением митохондриального индекса (Уумх — МелкМх: г= - 0,50; Уумх - Имх: г= -0,48; МелкМх - Имх: г= + 0,55; МелкМх - с!мх: г= - 0,48), что свидетельствовало о продолжении формирования межмиофибриллярной популяции митохондрий. Уровень гликогена в КМЦ был ниже у больных с наиболее дифференцированными митохондриями в КМЦ (Гл
- Бумх: г= + 0,54), что согласуются с представлением об уменьшении содержания гликогена в КМЦ в ходе дифференцировки этих клеток. У части больных была зарегистрирована жировая дистрофия КМЦ ПЖ, развитие которой прямо коррелировало с возрастом больных (ЖД-свет -возр: г= + 0,45) и уменьшением в миокарде доли КМЦ диаметром 10-20 мкм (ЖД-свет — 10-20: г= - 0,48). У 3 больных, перенесших паллиативную операцию в возрасте 26-27 месяцев, в миокарде ПЖ была обнаружена жировая дистрофия; а у 8 больных, оперированных паллиативно в возрасте до 22 месяцев, признаки жировой дистрофии КМЦ ПЖ не были выявлены (ЖД-свет - возрПО: г= + 0,78), что свидетельствовало о благоприятном влиянии ранней паллиативной операции на метаболизм КМЦ больных ТФ. Полученные результаты свидетельствуют о высоком уровне дифференцировки КМЦ ПЖ больных ТФ 2-3 лет и продолжении формирования в КМЦ популяции межмиофибриллярных митохондрий, а также о повышении частоты развития жировой дистрофии КМЦ ПЖ у этих больных с возрастом по мере уменьшения в миокарде ПЖ доли КМЦ диаметром 10-20 мкм.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 3-6 лет (4 группа). У больных ТФ 3-6 лет КМЦ ПЖ имели средний диаметр 14,2 ± 3,6 мкм, что несколько превышало взрослую норму данного параметра (кр. Манна-Уитни: р=0,04). Диаметр КМЦ увеличивался с возрастом больных (с1КМЦ - возр: г = + 0,56). Синтетическая способность КМЦ была истощена (ГЭР - ДрПЖ-ЛА: г = - 0,83), но, тем не менее, с
возрастом проявлялась активация структур гранулярного эндоплазматического ретикулума (ГЭР - возр: г = + 0,56). КМЦ имели признаки высокой дифференцировки: их миофибриллы были хорошо организованы, зоны сборки миофибрилл встречались редко. Небольшие области саркоплазмы без миофибрилл, заполненные скоплениями мелких митохондрий и гликогеном, встречались в КМЦ преимущественно у больных, имеющих более крупные КМЦ (ССМф -сЗКМЦ: г= + 0,67; ССМф - <10: г= - 0,73; ССМф - 10-20: г= + 0,73), что, во-видимому, было связано с опережающими темпами увеличения размеров КМЦ по сравнению с формированием в них миофибрилл. В КМЦ была хорошо развита популяция межмиофибриллярных митохондрий, , которые располагались преимущественно вдоль миофибрилл, часто имели длину, близкую длине саркомеров. Скопления произвольно лежащих мелких митохондрий чаще встречались в КМЦ у больных с повышенным содержанием наиболее крупных клеток (МелкМх - 20-30: г= + 0,83), что, по-видимому, было связано с относительным отставанием дифференцировки митохондрий в наиболее быстро растущих КМЦ. Характерной особенностью больных ТФ 3-6 лет оказалась высокая частота развития мелкокапельной жировой дистрофии миокарда, которая уменьшалось с возрастом (ЖД-эл - возр: г= - 0,53) по мере увеличения в миокарде КМЦ с диаметром выше 20 мкм (ЖД-эл -с1КМЦ: г= - 0,61; ЖД-эл - 20-30: г= - 0,58). Полученные результаты свидетельствуют об активации синтетических процессов и роста КМЦ ПЖ больных ТФ 3-6 лет с возрастом; об отставании ультраструктурной дифференцировки КМЦ у больных с наиболее быстро растущими КМЦ; о высокой частоте развития жировой дистрофии КМЦ ПЖ и её снижении с возрастом больных по мере повышения в миокарде ПЖ доли КМЦ диаметром 20-30 мкм.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 6-9 лет (5 группа). У больных ТФ 6-9 лет средний диаметр КМЦ ПЖ составлял 19,9 ±3,6 мкм, что значительно превышало взрослую норму данного показателя (кр. Манна-Уитни: р=0,0001). Увеличение в миокарде доли клеток диаметром 20-30 мкм прямо коррелировало с повышением фракции выброса ПЖ (20-30 - ФВПЖ: г= + 0,83). Сократительный аппарат в КМЦ был хорошо сформирован, особенно - у больных с преобладанием в миокарде КМЦ диаметром 20-30 мкм (Уумф - 20-30: г= + 0,51). Очаги сборки новых миофибрилл и непараллельные миофибриллы были крайне редки, что свидетельствовало о высоком уровне организации миофибрилл, но небольшие зоны саркоплазмы, свободные от миофибрилл,, продолжали встречаться в КМЦ, по-
видимому, в связи с интенсивным ростом этих клеток. Высокий уровень организации миофибрилл в КМЦ коррелировал с высоким уровнем развития в клетках межмиофибриллярной популяции митохондрий (СбМф - Уумх: г= - 0,63; СбМф - МелкМх: г= + 0,48). Вместе с тем, по мере совершенствования сократительного аппарата в КМЦ происходило повышение удельной поверхностной плотности митохондрий (ССМф -Бумх: г= - 0,42), особенно выраженное у больных с более глубокой гипоксемией (Бумх - БаСЬ: г= - 0,62), которое свидетельствовало о начале изменения межмиофибриллярных митохондрий с возвращением у них свойств, типичных для митохондрий малодифференцированных КМЦ. Наличие капель жира в КМЦ больных уменьшалось по мере роста КМЦ (ЖД-эл - ЖМЦ: г= - 0,56). Полученные результаты свидетельствуют о том, что в миокарде ПЖ больных ТФ 6-9 лет значительно увеличивается доля КМЦ диаметром 20-30 мкм, имеющих высокий уровень организации сократительного аппарата, что коррелирует с повышением фракции выброса ПЖ этих больных. В КМЦ хорошо выражена популяция межмиофибриллярных митохондрий, вместе с тем, у больных с наиболее глубокой гипоксемией в КМЦ ПЖ начинается перестройка митохондрий с возвращением у них свойств митохондрий малодифференцированных КМЦ.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 9-13 лет (6 группа). У больных ТФ 9-13 лет средний диаметр КМЦ ПЖ составлял 22,2 ± 5,1 мкм, что значительно превышало возрастную норму и взрослую норму данного параметра (кр. Манна-Уитни: р=0,0006). Развитие аппарата Гольджи и гранулярного эндоплазматического ретикулума в КМЦ коррелировало друг с другом (ГЭР - АГ: г= + 0,70) и было более выражено у больных с повышенным содержанием в миокарде КМЦ диаметром 30-40 мкм (ГЭР - 30-40: г= + 0,73). В КМЦ был хорошо развит сократительный аппарат. Вместе с тем, при возрастании в миокарде доли КМЦ диаметром 30-40 мкм в клетках увеличивались зоны непараллельных миофибрилл (НпМф — 30-40: г= + 0,69), которые свидетельствовали о нарушении правильной организации сократительного аппарата. В КМЦ была хорошо сформирована популяция межмиофибриллярных митохондрий. При этом по мере повышения в КМЦ содержания миофибрилл отмечено снижение выраженности межмиофибриллярной популяции митохондрий (УуМХ -У„мф: г= - 0,60; МелкМх - Уумф: г= + 0,62), что было особенно характерно для больных с преобладанием в миокарде крупных КМЦ (Уумх - 10-20: г= + 0,71; Имх - >40: г= + 0,69). Уменьшение содержания в клетках популяции межмиофибриллярных митохондрий
коррелировало с упомянутыми выше признаками снижения уровня организации сократительного аппарата (Уумх - НпМф: г= - 0,58; Бумх -НпМф: г= + 0,58), также обнаруженными у больных с повышенным содержанием в миокарде крупных КМЦ. Развивающаяся перестройка межмиофибриллярных митохондрий и снижение уровня организации миофибрилл в КМЦ сопровождались снижением фракции выброса ПЖ больных ТФ (У*мх - ФВПЖ: г= + 0,82; НпМф - ФВПЖ: г= - 0,79). Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ТФ 913 лет с наиболее высокой долей в миокарде крупных КМЦ диаметром более 30 мкм в КМЦ отмечается увеличение структур гранулярного эндоплазматического ретикулума и снижение выраженности специализированных структур. При этом уменьшение в КМЦ межмиофибриллярной популяции митохондрий и уровня организации миофибрилл коррелирует со снижением фракции выброса ПЖ больных ТФ.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 13-18 лет (7 группа). Средний диаметр КМЦ ПЖ у больных ТФ 13-18 лет составлял 22,0 ± 4,4 мкм, что значительно превышало взрослую норму данного параметра (кр. Манна-Уитни: р<0,0001). В КМЦ многих больных были хорошо выражены гранулярный эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Сократительный аппарат КМЦ был хорошо сформирован, однако в клетках часто выявлялись зоны непараллельных миофибрилл, области саркоплазмы, свободные от миофибрилл и иногда - мелкие очаги сборки миофибрилл. Наивысший уровень организации миофибрилл в КМЦ сохраняли больные с повышенной долей в миокарде ПЖ КМЦ диаметром 20-30 мкм (У„мф - 20-30: г= + 0,64; ССМф - 20-30: г= - 0,63). Зоны саркоплазмы, свободные от миофибрилл, а также локальные очажки сборки миофибрилл в КМЦ были более характерны для больных с низким насыщением артериальной крови кислородом (ССМф - 8а02: г= - 0,68; СбМф - 3а02: г= - 0,67), при этом зоны саркоплазмы без миофибрилл в КМЦ нарастали у больных с возрастом (ССМф - возр: + 0,63). В КМЦ была хорошо развита популяция межмиофибриллярных митохондрий. Но у больных с наибольшим содержанием в миокарде особенно крупных КМЦ диаметр межмиофибриллярных митохондрий был уменьшен, а удельная поверхностная плотность - повышена (с!мх - >40: г= - 0,66; - >40: г= + 0,59), что свидетельствовало об ослаблении выраженности межмиофибриллярной популяции митохондрий на этой стадии гипертрофического роста КМЦ. Указанные изменения митохондрий развивались в тесной связи со снижением уровня организации
сократительного аппарата КМЦ (БуМХ - Уумф: г= + 0,60; с!мх - \\.мф: г=
- 0,65; с!мх - НпМф: г= - 0,55; V* мх - СбМф: г= - 0,69; Уумх - ССМф: г=
- 0,61) и активацией гранулярного эндоплазматического ретикулума (Бумх — ГЭР: г= + 0,54). Полученные результаты свидетельствуют о развитии ультраструктурной перестройки КМЦ ПЖ больных ТФ 13-18 лет, которая характеризуется уменьшением популяции межмиофибриллярных митохондрий в тесной связи со снижением уровня организации миофибрилл и усилением выраженности в клетках синтетических структур. В гипертрофированных КМЦ с возрастом нарастает утрата миофибрилл, наиболее выраженная у больных с низким насыщением артериальной крови кислородом.
Структура КМЦ ПЖ больных ТФ в возрасте 18-40 лет (8 группа). Средний диаметр КМЦ ПЖ в группе больных ТФ 18-40 лет составлял 22,9 ± 4,8 мкм, значительно превышая взрослую норму данного показателя (кр. Манна-Уитни: р<0,0001). Сократительный аппарат и популяция межмиофибриллярных митохондрий в КМЦ были хорошо сформированы, их объемные плотности коррелировали друг с другом (УуМХ - Уумф: г= + 0,47) и достигали максимальных величин у больных с высокой долей в миокарде КМЦ диаметром 20-30 мкм (\\,мф
- 20-30: г= + 0,61; Уумх - 20-30: г= + 0,54), что подтверждало высокий уровень дифференцировки КМЦ диаметром 20-30 мкм. Вместе с тем, во многих клетках наблюдали признаки, характерные для малодифференцированных КМЦ больных младшего возраста. В частности в КМЦ часто регистрировали гранулярный эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи, непараллельные миофибриллы, области саркоплазмы, свободные от миофибрилл, очажки сборки новых миофибрилл, неупорядоченные скопления мелких митохондрий. Развивающаяся перестройка КМЦ происходила с ослаблением выраженности их специализированных структур, которые изменялись в тесной связи друг с другом, - так, очаги сборки новых миофибрилл в КМЦ были более характерны для больных со сниженной объемной плотностью миофибрилл (СбМф - Уумф: г= - 0,87) и менее выраженной популяцией межмиофибриллярных митохондрий в КМЦ ПЖ (СбМф - Уумх: г= - 0,77; СбМф - с!мх: г= - 0,86; СбМф - Имх: г= + 0,87). Перестройка гипертрофированных КМЦ с появлением у них признаков малодифференцированных КМЦ активнее развивалась у больных с менее высоким уровнем гемоглобина в крови (СбМф — НЬ: г=
- 0,69). С возрастом в КМЦ нарастало содержание липофусцина (Лф-свет
- возр: г= + 0,58) и жировых капель (ЖД-эл - возр: г= + 0,64). Полученные результаты свидетельствуют о том, что более высокий
уровень дифференцировки КМЦ сохраняется в миокарде ПЖ взрослых больных ТФ с повышенным содержанием в нем КМЦ диаметром 20-30 мкм. Для остальных больных, особенно - при менее высоком уровне гемоглобина в крови - характерно развитие перестройки гипертрофированных КМЦ с ослаблением выраженности в них специализированных признаков и приобретением ультраструктурных признаков малодифференцированных КМЦ.
Возрастная динамика изменения структуры КМЦ ПЖ при ТФ в постнатальном онтогенезе.
Результаты исследования продемонстрировали наличие двух возрастных этапов роста КМЦ ПЖ при ТФ в постнатальном онтогенезе (рис.1): до 6 лет и старше 6 лет, - что в целом соответствовало двум волнам роста КМЦ в постнатальном онтогенезе у здорового человека (Пузик В.И., Харьков A.A., 1948), хотя при ТФ второй этап роста КМЦ наступал раньше, чем в норме, а средний диаметр КМЦ ПЖ при ТФ был выше, чем в норме. По критерию Данна средний диаметр КМЦ ПЖ больных ТФ в 1-4 возрастных группах не отличался от взрослой нормы (р>0,05), а в 5-8 группах - был достоверно её выше (р<0,01).
. зо -
25 -
S >5 " S
W iO-is
5 -0 -
возрастные группы
Рис. I. Средний диаметр КМЦ ПЖ у больных ТФ разных возрастных групп (М+о). Различие по критерию Тыоки достоверно между группами: 1-5, 1-6, 1-7. !-8, 2-5. 2-6, 2-7, 2-8, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8; по критерию Стьюдента: 1-3,1-4, 1-5, 1-6, 1-7,1-8,2-3,2-4,2-5,2-6.2-7,2-8,3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 5-8.
Активация развития миокарда ПЖ при ТФ привела к тому, что уже в ходе первого этапа роста — у больных ТФ моложе б лет - средний
возрастные групп
диаметр КМЦ ПЖ в 59% случаев соответствовал взрослой норме, а в 32% случаев её превышал (рис. 2), достигая 15-17 мкм, что отвечает критерию слабой гипертрофии взрослого миокарда (Kunkel В., et al., 1978). При этом вторая волна увеличения среднего диаметра КМЦ — у больных ТФ старше 6 лет - в 95% случаев происходила в режиме гипертрофического роста КМЦ: средний диаметр этих КМЦ превышал взрослую норму и находился на уровне 21 мкм (больные 6-9 лет) или 2223 мкм (больные 9-40 лет), что расценивают показателем гипертрофии миокарда взрослого человека (Marón B.J., Ferrans V.J., 1978) умеренной степени (Kunkel В., et al, 1978). Увеличение в миокарде доли гипертрофированных КМЦ диаметром 20-30 мкм имело адаптивное значение - оно было связано с повышением фракции выброса ПЖ (5 гр.: г= +0,90).
/—S чО 100
о- N^
X яо
Ь'
я
л
ч о 60
«о
о в 40
н
ч>
tris 20
5
й 0
22% 12% 11% 1 9% 100- 9%
1 80 - ■ -о
65% ' ¿3% 60% • Ns 47% 60- . 59%
,4 * * 40 • ■
•
*
20-
13% 25% 40% 53% 89% 91% 100% 100% 0 32% 95%
8
1-4 5-8
возрастные группы
больные со средним (1 КМЦ ПЖ ниже взрослой нормы - , на уровне взрослой нормы - ЕЗ , выше взрослой нормы - Ш
Рис. 2. Количество больных ТФ в разных возрастных группах, имеющих средний диаметр КМЦ ПЖ ниже, на уровне или выше соответствующего показателя взрослых людей группы сравнения
В КМЦ была обнаружена положительная корреляционная зависимость (3 гр.: г= + 0,62; 6 гр.: г= + 0,70) между выраженностью гранулярного эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи - органелл общего характера. Эти структуры в КМЦ ПЖ больных ТФ первого года жизни были более выражены, чем у больных 6-9 лет, что подтверждало развитие дифференцировки КМЦ в ходе первого этапа их роста в постнатальном онтогенезе больных ТФ. На втором этапе роста
КМЦ, который происходил в режиме гипертрофии зрелых клеток, было выявлено повышение интенсивности развития гранулярного эндоплазматического ретикулума.
Содержание миофибрилл в КМЦ ПЖ больных ТФ было высоким, объемная плотность миофибрилл в КМЦ у больных разных возрастных групп находилась на уровне 46-49%. Вместе с тем, у многих больных в КМЦ были отмечены признаки миофибриллогенеза (рис. 3). Интенсивность сборки миофибрилл в КМЦ ПЖ была наиболее высокой у больных первого года жизни, у которых выявлено повышение фракции выброса ПЖ по мере завершения миофибриллогенеза в КМЦ. Активность миофибриллогенеза в КМЦ постепенно ослабевала у больных к возрасту 6-9 лет.
1 2 3 4 5 6 7 8 ( гр.)
зоны сборки миофибрилл не выявлены - □ . выражены умеренно - ЕШ , сильно- Ш
Рис. 3. Количество больных ТФ в возрастных группах с разной выраженностью зон сборки миофибрилл в КМЦ ПЖ. По критерию Данна различие достоверно между группами: 1-5; по критерию Манна-Уитни: 1-2, 1-3, 1-4, 1-5. 1-7.
К этому же возрасту повышался уровень организации миофибрилл, в частности они приобретали более четкое параллельное расположение в клетке (рис. 4). Наивысшую степень организации сократительного аппарата достигали КМЦ диаметром 20-30 мкм, которые у больных 6-9 лет составляли более 40% клеточной популяции. У больных старше 6 лет в КМЦ ПЖ в процессе их гипертрофии нарастали ультраструктурные признаки, характерные для
малодифференцированных КМЦ - в КМЦ увеличивалось число непараллельных миофибрилл (рис. 4).
Рис. 4. Количество больных ТФ в возрастных группах с разной выраженностью непараллельных миофибрилл в КМЦ ПЖ. По критерию Данна различие достоверно между группами : 1-5. 1-6, 2-5, 3-5, 4-5, 5-8; по критерию Манна-Уитни: 1-5, 1-6, 1-7, 2-5, 2-6, 3-5. 4-5, 4-6, 5-8.
У больных 13-18 и 18-40 лет в КМЦ ПЖ значительно расширялись области саркоплазмы, свободные от миофибрилл. Среди больных старше 9 лет фракцию выброса ПЖ более 80% имели только больные без признаков утраты миофибрилл в КМЦ или со слабыми признаками утраты миофибрилл, а у всех больных с сильно выраженной утратой миофибрилл в КМЦ фракция выброса ПЖ была ниже 60%. Таким образом, наиболее сформированный сократительный аппарат был характерен для КМЦ ПЖ больных ТФ 6-9 лет. При этом сократительная способность миокарда ПЖ была снижена у больных ТФ на ранних стадиях постнатального онтогенеза в связи с незавершенным еще миофибриллогенезом в КМЦ (1гр.) и у больных ТФ старшего возраста -в связи с прогрессирующей утратой миофибрилл в КМЦ на глубокой стадии их гипертрофии.
Множественные вставочные диски КМЦ ПЖ присутствовали у значительной части больных ТФ разного возраста (рис. 5). Они были особенно характерны для больных 1 и 2 возрастных групп. По мере дифференцировки КМЦ у больных ТФ к возрасту 6-9 лет наличие в
клетках множественных вставочных дисков уменьшалось. А у больных старше б лет - по мере гипертрофического роста КМЦ - оно вновь увеличивалось.
Ё
1
1
I ¡1
1
ж
Л
II
8 (гр.)
множественные вставочные диски не выявлены выявлены -Ш
Рис. 5. Количество больных ТФ в возрастных группах, в КМЦ ПЖ которых множественные вставочные диски не выявлены или выявлены. По критерию Данна различие достоверно между группами: 1-5, 2-5; по критерию Манна-Уитни: 1-5, 1-6. 2-5, 2-6, 5-8,
Результаты исследования продемонстрировали, что митохондрии, являясь структурами общего характера, тем не менее, активно вовлечены в процесс дифференцировки КМЦ. В период дифференцировки КМЦ исходные, как правило, мелкие митохондрии, расположенные в саркоплазме беспорядочными скоплениями, встраивались между образующимися миофибриллами, изменяли размеры и форму и трансформировались в специализированную для КМЦ популяцию межмиофибриллярных митохондрий (1гр., 2гр., 3 гр.). У больных ТФ 2-3 лет количество скоплений мелких митохондрий в КМЦ ПЖ становилось достоверно ниже, чем у больных первого года жизни (рис. б), а объемная плотность межмиофибриллярных митохондрий — выше, что можно объяснить интенсивным формированием специализированной популяции межмиофибриллярных митохондрий в ходе дифференцировки КМЦ к этому возрасту. Предполагаем, что перестройка митохондрий с формированием популяции межмиофибриллярных митохондрий связана с изменением типа энергетического метаболизма КМЦ в ходе дифференцировки, которое заключается (Лабори А., 1970) в переходе от метаболизма типа
«А» (высокая активность пентозного шунта и гликолиза) к метаболизму типа «Б» (высокая активность цикла Кребса и дыхательной цепи).
100
?
I 80
X
I 60
Ю
| 40
1 20 о ¡4
о
] 2 3 4 5 6 7 8 ( гр. )
скопления мелких митохондрий не выявлены - Ц , выражены умеренно - Щ .сильно - [Щ
Рис. 6. Количество больных ТФ в возрастных группах с разной выраженностью скоплений мслкнх митохондрий в КМЦ ПЖ.
По критерию Данна различие достоверно между группами: 3-8; по критерию Манна-Уитни: 1-3, 3-7, 3-8, 4-8, 5-8.
Ранняя стадия гипертрофии КМЦ - у больных ТФ 6-9 лет -сопровождалась повышением объемной плотности
межмиофибриллярных митохондрий, при этом возрастал их диаметр, и уменьшалась удельная поверхностная плотность. Но дальнейшее развитие гипертрофии КМЦ у больных ТФ старшего возраста приводило к снижению количества и объемной плотности межмиофибриллярных митохондрий КМЦ с параллельным увеличением скоплений мелких митохондрий (рис. 6) - в клетках нарастали ультраструктурные признаки малодифференцированных КМЦ.
У 39 (22%) больных ТФ разных возрастных групп соотношение объемной, удельной поверхностной плотности межмиофибриллярных митохондрий и количества митохондриапьных профилей на единице площади среза соответствовало модели «стандартных» эллипсоидных митохондрий. Параметры «стандартных» эллипсоидных митохондрий, были вычислены на основании величин Уумх, БуМХ и Ымх/мкм2. Они достоверно не различались у больных разных возрастных групп и представлены суммарно в таблице 3. Средний диаметр «стандартных» эллипсоидных митохондрий (Эмх) оказался выше измеренного среднего диаметра митохондрий (с! мх = 0,41±0,06 мкм) для этих больных, что, по-видимому, объяснялось определенным отличием формы реальных
митохондрий от эллипсоидов. Средняя длина «стандартных» эллипсоидных митохондрий (Ьмх) при высокой вариабельности данного параметра почти в половине наблюдений (46%) соответствовала 0,8-1 длины саркомера, а в 15% наблюдений - была увеличена до 1,4-1,9 длины саркомера (ср. Ь сарк = 1,38±0,12 мкм). Таким образом, несмотря на очевидную гетерогенность межмиофибриллярные митохондрии КМЦ с определенным приближением могли быть описаны как эллипсоиды, средняя длина которых близка длине саркомера и, реже, — увеличена до длины полутора - двух саркомеров. Полученные данные подтвердили, что межмиофибриллярные митохондрии являются
специализированными органеллами КМЦ, размеры которых тесно связаны со структурой миофибрилл. Для «стандартных» эллипсоидных митохондрий были вычислены средние величины объема (Умх),' площади наружной мембраны (Бмх), количества ^мх/мкм3) и суммарной площади наружной мембраны (Б мх/мкм3) в кубическом микроне саркоплазмы (табл. 3).
Таблица 3.
Средние параметры «стандартных» эллипсоидных
межмиофибриллярных митохондрий КМЦ ПЖ больных ТФ
Параметр Ед. изм. М ±0 тш-шах
Ср. Б мх мкм 0,52±0,06 0,32 - 0,65
Ср. Ь мх мкм 1,47±0,44 . 0,88-2,56
Ср. Ь мх/Ь сарк. • 1,07±0,32 0,64- 1,86
Ср.У мх мкм'1 0,28±0,12 0,13-0,67
Ср. Б мх мкм2 2,42±0,78 1,40-4,59
Ср. 8 мх/мкм3 мкм2/ мкм"1 2,49±0,50 1,27-4,08 ■
Ср. N мх/мкм"1 1/мкм5 1,14±0,37 0,41 - 1,81
Содержание гликогена в КМЦ ПЖ у большинства больных ТФ, как правило, умеренное, реже — значительное или низкое. Средний уровень гликогена был повышен в КМЦ у больных первых лет жизни. Он снижался у больных старше 2-3 лет и достигал минимальной величины у больных 13-18 лет. Содержание гликогена тесно коррелировало с изменением ультраструктуры митохондрий КМЦ и, по-видимому, было связано с изменением типа энергетического метаболизма КМЦ в процессе дифференцировки этих клеток.
В КМЦ ПЖ больных ТФ разного возраста наблюдали ультраструктурные особенности отложений гликогена: присутствие гликогеносом разного размера, незначительные отложения а-гликогена,
а также наличие внутримитохондриальных гранул гликогена. Наличие гликогеносом в КМЦ у взрослых больных ТФ было достоверно ниже, чем у больных первого года жизни. Возрастные изменения в отложении а-гликогена и наличии внутримитохондриальных гранул гликогена в КМЦ ПЖ больных ТФ не выявлены.
Немногочисленные миелиновые тельца были характерны для КМЦ ПЖ большинства больных ТФ всех возрастных групп, возрастные различия в развитии миелиновых телец не обнаружены.
Мелкокапельная жировая дистрофия КМЦ ПЖ зарегистрирована на световом уровне у части больных ТФ всех возрастных групп (рис. 7).
жировая дистрофия КМЦ не выражена - О , выражена умеренно - 1И , сильно - ЕЗ
Рис. 7. Количество больных ТФ в возрастных группах с разной выраженностью жировой дистрофии КМЦ ПЖ (по данным световой микроскопии). По критерию Данна различие достоверно между группами: 3-4, 4-6, 4-7, 4-8; по критерию Манна-У итни: 3-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8.
У больных 3-6 лет она была выявлена в 67% наблюдений, развитие жировой дистрофии КМЦ ПЖ у больных этого возраста достоверно не отличалось от соответствующего показателя больных первых двух лет жизни, но было значительно выше, чем в других возрастных группах. Развитие жировой дистрофии КМЦ ПЖ у больных ТФ 2-3 лет нарастало с возрастом в связи с уменьшением в миокарде доли КМЦ диаметром 10-20 мкм, а у больных 3-6 лет - уменьшалось с возрастом по мере увеличения в миокарде доли КМЦ диаметром 20-30 мкм. На уровне электронной микроскопии капли жира выявлены в КМЦ большинства больных всех возрастных групп.
Мелкие единичные гранулы липофусцина встречены в КМЦ ПЖ уже у отдельных больных ТФ первого года жизни. Их некоторое увеличение было зарегистрировано на ультраструктурном уровне у больных 1-2 лет и на световом уровне - у больных 2-3 лет. Количество гранул липофусцина в КМЦ увеличивалось с возрастом и достигало максимума у взрослых больных ТФ.
Онтогенетический и гипертрофический рост КМЦ. Особенности их сочетания при развитии гипертрофии миокарда ПЖ при ТФ в постнатальном онтогенезе.
В современной литературе отсутствует четкая терминология при определении роста КМЦ: гипертрофированными называют зрелые КМЦ, диаметр которых превышает взрослую норму (Marón В.J., Ferrans V.J., 1978; Kunkel В., et al., 1978; Zimmer G., et al, 1992), а также незрелые КМЦ, диаметр которых превышает возрастную норму (Sakashita 1., et al., 1971; Часовских Г.Г. и др., 1975; Мешалкин E.H. и соавт., 1978), вместе с тем, гипертрофическим называют даже нормальный рост КМЦ в онтогенезе (Румянцев П.П., 1972; Zak R., 1974; Bishop S.P., Hine P., 1976; Claycomb W.C., 1983; Hannan R.D., Rothblum L„ 1995; Mayer N.J., Rubin S.A., 1997). При этом следует отметить позицию И.В.Давыдовского (1969), который считал, что рост мышечных клеток сердца в процессе его онтогенетического формирования не относится к проявлениям гипертрофии. Результаты выполненного исследования позволяют нам согласиться с мнением И.В.Давыдовского (1969) и выделить онтогенетический и гипертрофический рост КМЦ. Онтогенетическим является рост в онтогенезе незрелых КМЦ, диаметр которых постепенно увеличивается до взрослой нормы. Особенностью онтогенетического роста является то, что он сопровождается дифференцировкой КМЦ. Гипертрофическим является рост уже зрелых дифференцированных КМЦ, диаметр которых превышает взрослую норму. Этот рост соответствует этапу долговременной адаптации зрелых КМЦ к повышенной нагрузке.
Результаты исследования продемонстрировали, что у больных ТФ моложе 6 лет средний диаметр КМЦ ПЖ в 68% случаев не превышал уровня взрослой нормы (рис. 2) (в 59% наблюдений он соответствовал взрослой норме, в 9% наблюдений - возрастной норме). При этом рост КМЦ сопровождался ультраструктурными изменениями, типичными для завершающих стадий дифференцировки КМЦ, в том числе: в КМЦ уменьшалась выраженность аппарата Гольджи, гранулярного эндоплазматического ретикулума, интенсивность сборки миофибрилл, а также возрастала объемная плотность
межмиофибриллярных митохондрий и уменьшалось количество скоплений мелких митохондрий. Таким образом, у 68% больных ТФ моложе 6 лет происходил онтогенетический рост КМЦ ГТЖ, в том числе у 59% больных он был ускоренным. В то же время у 95% больных ТФ старше 6 лет средний диаметр КМЦ ПЖ достоверно превышал взрослую норму, при этом в КМЦ развивались ультраструктурные изменения, типичные для гипертрофированных КМЦ взрослого человека, детально описанные в литературе (Marón B.J. Ferrans V.J., 1978). Полученные данные продемонстрировали, что развитие гипертрофии миокарда ПЖ у 59% больных ТФ моложе '6 лет происходило за счет ускорения онтогенетического роста КМЦ, а у 95% больных ТФ старше 6 лет - за счет гипертрофического роста КМЦ.
Превышение средним диаметром КМЦ ПЖ взрослой нормы было зарегистрировано у 32% больных ТФ моложе 6 лет (рис. 2). Больные ТФ 2-6 лет с превышением средним диаметром КМЦ ПЖ взрослой нормы характеризовались более высоким градиентом давления между ПЖ и легочной артерией по сравнению с больными того же возраста, у которых средний диаметр КМЦ ПЖ находился на уровне взрослой нормы (88,0±14,3 мм рт. ст. против 59,6±32,9 мм рт. ст., р=0,037). Полученные результаты свидетельствовали о переходе КМЦ ПЖ к гипертрофическому росту у наиболее тяжелых больных ТФ уже в первые 6 лет жизни.
Как известно, включение фазы долговременной адаптации наступает после исчерпания резерва срочной адаптации, что проявляется дистрофическими изменениями клеток (Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993). Тот факт, что развитие жировой дистрофии КМЦ ПЖ было повышено у больных ТФ в возрасте 3-6 лет - накануне второго этапа роста КМЦ, и ослабевало у них по мере увеличения диаметра КМЦ до 20-30 мкм, - подтверждало переход значительной части КМЦ ПЖ у больных ТФ этого возраста к гипертрофическому росту. Признаки жировой дистрофии, зарегистрированные у больных ТФ первых лет жизни, согласовывались с обнаруженным переходом КМЦ ПЖ к гипертрофическому росту у наиболее тяжелых больных ТФ моложе 6 лет.
Таким образом, развитие гипертрофии миокарда ПЖ больных ТФ в постнатальном онтогенезе имело два разных механизма, которые реализовывались на двух последовательных возрастных этапах. На первом этапе гипертрофия миокарда была обусловлена ускорением еще не завершенного онтогенетического роста КМЦ, на втором — включением гипертрофического роста зрелых КМЦ.
Особенности ультраструктурной перестройки КМЦ ПЖ на этапе их гипертрофического роста у больных ТФ.
У больных ТФ 6-9 лет средний диаметр КМЦ ПЖ в 89% наблюдений и в целом по группе (19,9±3,6 мкм) превышал взрослую норму. В миокарде ПЖ достоверно увеличилось (до 42%) содержание КМЦ диаметром 20-30 мкм, которое прямо коррелировало с развитием специализированных ультраструктур КМЦ, а также с фракцией выброса ПЖ. У больных этого возраста в КМЦ по сравнению с КМЦ больных меньшего возраста отмечено ослабление развития гранулярного эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи -. структур общего характера; уменьшение непараллельных миофибрилл, зон сборки миофибрилл, множественных вставочных дисков - признаков маггодифференцированных КМЦ; в то же время диаметр и объемная плотность межмиофибриллярных митохондрий повышались, демонстрируя усиление выраженности специализированной для КМЦ межмиофибриллярной популяции митохондрий. Полученные результаты демонстрировали, что рост КМЦ на ранней стадии гипертрофии - при увеличении диаметра до 20-30 мкм - сопровождался повышением уровня дифференцировки КМЦ и сократительной активности миокарда. Выявленная способность ; зрелых КМЦ к дополнительному сбалансированному росту, по-видимому, обусловлена тем, что, согласно гипотезе В.Я.Бродского (1995), в обычных условиях клетка существует не на пределе своих возможностей, но под действием соответствующих стимулов может реализовать полностью свой белок-синтетический потенциал, определяемый дозой ей генов.
В миокарде ПЖ больных ТФ 9-40 лет около половины КМЦ имело диаметр 20-30 мкм, средний диаметр КМЦ превышал 22 мкм, с возрастом в миокарде нарастало количество более крупных КМЦ, при этом в клетках развивались ультраструктурные изменения, типичные для гипертрофированных КМЦ взрослых больных. По мере увеличения в миокарде доли КМЦ диаметром 30-40 мкм в КМЦ происходило усиление гранулярного эндоплазматического ретикулума и увеличение зон непараллельно расположенных миофибрилл. В клетках повышалось количество множественных вставочных дисков и скоплений мелких митохондрий, уменьшалась объемная плотность межмиофибриллярных митохондрий. Развитие данных изменений приводило к появлению в гипертрофированных КМЦ ультраструктурных признаков, типичных для малодифференцированных КМЦ. В процессе ультраструктурной перестройки в прямой корреляции с увеличением непараллельных миофибрилл (6 гр.), и снижением объемной плотности
межмиофибриллярных митохондрий (7 гр.) в КМЦ нарастали области саркоплазмы, утратившие миофибриллы. Зоны утраты миофибрилл в КМЦ расширялись с возрастом и становились максимальными у взрослых больных. Установлено, что в ряде случаев в КМЦ с сильно выраженной утратой миофибрилл происходило увеличение диаметра клеточных ядер.
Согласно существующим представлениям, утрата миофибрилл в КМЦ на поздней стадии гипертрофии является основным проявлением так называемой дегенерации гипертрофированных КМЦ, которую рассматривают одним из ведущих факторов перехода гипертрофии миокарда из стадии компенсации в стадию декомпенсации (Marón B.J., et al., 1975; Marón B.J. Ferrans V.J., 1978; Ferrans V.J., 1984). Вместе с тем, в результате анализа ультраструктурных изменений гипертрофированных КМЦ ПЖ больных ТФ 9-40 лет выявлено, что утрата миофибрилл является одним из взаимосвязанных элементов общей перестройки гипертрофированных КМЦ, которая заключается в постепенном нарастании в клетках ультраструктур общего характера и уменьшении специализированных ультраструктур. В соответствии с этим представлением прогрессирующая утрата миофибрилл в КМЦ на поздней стадии их гипертрофии, на наш взгляд, является не выражением дегенерации гипертрофированных КМЦ, а закономерным проявлением их перестройки с постепенным ослаблением специализированных свойств. Это положение согласуется с уже известным фактом реэкспрессии эмбриональных генов в КМЦ на поздней стадии гипертрофии миокарда (Razeghi Р. et al., 2001).
Изменения КМЦ, при которых выявляются «с одной стороны, признаки резкого усиления биосинтетической активности ядер и органелл цитоплазмы, а с другой - снижение удельного веса специализированных структур» П.П. Румянцев (1982) обозначал термином «частичная дедифференцировка». Если принять данное определение, то следует признать, что ультраструктурная перестройка гипертрофированных КМЦ происходит по типу их частичной дедифференцировки.
Открытие явления гибернации миокарда привело к формированию новых представлений о компенсаторно-приспособительных возможностях КМЦ (Rahimtoola S.H., 1985; 1989). При использовании электронной микроскопии и иммуноцитохимии получены доказательства изменения КМЦ хронически гибернированного миокарда по типу дедифференцировки (Maes A., et al., 1994; Dispersyn G.D. et al., 1999; Vanoverschelde J.L., et al., 2000), что
было расценено как эффективный механизм защиты КМЦ от ишемического повреждения в условиях сниженной коронарной перфузии ценой уменьшения их сократительной активности (D.J.Hearse, 1997).
. Изучение ультраструктуры КМЦ ПЖ больных ТФ позволило заключить, что перестройка КМЦ с ослаблением специализированных признаков является общебиологическим адаптивным механизмом зрелых дифференцированных КМЦ при угрозе энергодефицита, который может включаться не только в условиях гипоперфузии - при развитии гибернации миокарда, но и в условиях гиперфункции - при развитии гипертрофии миокарда после исчерпания КМЦ возможностей их резервного роста.
ВЫВОДЫ
1. Гипертрофия миокарда правого желудочка у больных тетрадой Фалло в постнатальном онтогенезе, развивающаяся за счет увеличения размеров кардиомиоцитов, имеет два механизма, которые реализуются по мере увеличения возраста больных: на первом этапе гипертрофия миокарда обусловлена ускорением еще не завершенного онтогенетического роста незрелых кардиомиоцитов, на втором — включением гипертрофического роста зрелых кардиомиоцитов.
2. Гипертрофия миокарда правого желудочка у 59% больных тетрадой Фалло моложе б лет происходит за счет ускорения онтогенетического роста кардиомиоцитов, которые имеют признаки незавершенной, постепенно нарастающей ультраструктурной дифференцировки. У 95% больных тетрадой Фалло старше 6 лет гипертрофия миокарда правого желудочка происходит за счет гипертрофического роста зрелых кардиомиоцитов.
3. Кардиомиоциты правого желудочка у больных тетрадой Фалло первого года жизни малодифференцированы, о чем свидетельствуют хорошо развитые гранулярный эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи, наличие непараллельных миофибрилл, множественных вставочных дисков, скоплений мелких митохондрий в сочетании с зонами сборки новых миофибрилл. Выявлено, что фракция выброса правого желудочка больных тетрадой Фалло первого года жизни возрастает по мере завершения в кардиомиоцитах миофибриллогенеза.
4. В процессе дифференцировки кардиомиоцитов происходит структурная перестройка митохондрий, которые встраиваются между образующимися миофибриллами и трансформируются в
специализированную для " кардиомиоцитов популяцию
межмиофибриллярных митохондрий. Их форма и размеры при значительной вариабельности относительно стабильны: у 22% больных тетрадой Фалло межмиофибриллярные митохондрии соответствовали модели эллипсоида, длина которого в 46% наблюдений составляла 0,8-1 средней длины саркомера.
5. Жировая дистрофия кардиомиоцитов правого желудочка обнаружена у некоторых больных тетрадой Фалло всех возрастных групп. Она нарастает у больных в возрасте 2-3 лет по мере увеличения диаметра кардиомиоцитов, достигает высокого уровня и уменьшается у больных в возрасте 3-6 лет по мере дальнейшего увеличения диаметра этих клеток с переходом их в режим гипертрофического роста.
6. Уровень дифференцировки кардиомиоцитов правого желудочка у больных тетрадой Фалло 6-9 лет выше, чем в других возрастных группах, о чем свидетельствуют более высокие значения среднего диаметра и объемной плотности межмиофибриллярных митохондрий, но более редкие, чем в других возрастных группах, очаги сборки миофибрилл, непараллельные миофибриллы, множественные вставочные диски, более слабо выраженные гранулярный эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи. Выявлено, что максимальный уровень дифференцировки характерен для гипертрофированных кардиомиоцитов диаметром 20-30 мкм, а увеличение в миокарде доли таких кардиомиоцитов коррелирует с повышением фракции выброса правого желудочка.
7. В кардиомиоцитах правого желудочка у больных тетрадой Фалло старше 9 лет развиваются ультраструктурные изменения, типичные для гипертрофированных кардиомиоцитов взрослого человека, о чем свидетельствует повышение выраженности гранулярного эндоплазматического ретикулума, увеличение зон непараллельных миофибрилл, множественных вставочных дисков, скоплений мелких митохондрий при одновременном уменьшении объемной плотности межмиофибриллярных митохондрий. В тесной связи с этими изменениями и по мере увеличения возраста больных в кардиомиоцитах правого желудочка нарастают области саркоплазмы, утратившие миофибриллы.
8. Гипертрофический рост кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло на ранней стадии характеризуется повышением уровня дифференцировки кардиомиоцитов, а на последующих стадиях — развитием их перестройки с постепенным увеличением содержания
структур общего характера и ослаблением выраженности специализированных структур.
9. Стеноз выходного отдела правого желудочка у больных тетрадой Фапло сопровождается активацией роста кардиомиоцитов правого желудочка с относительным отставанием их дифференцировки. Гипоксемия у этих больных сопровождается торможением развития белоксинтезирующих структур, роста, дифференцировки кардиомиоцитов правого желудочка и активацией ультраструктурной перестройки зрелых гипертрофированных кардиомиоцитов правого желудочка с постепенной утратой ими специализированных структур.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При оценке состояния больных ТФ и планировании тактики их лечения необходимо строго учитывать возраст больных, который определяет уровень зрелости КМЦ ПЖ и особенности их компенсаторных реакций.
2. Радикальную и паллиативную операции у больных ТФ целесообразно выполнять в наиболее раннем возрасте.
3. При выборе тактики лечения больных ТФ моложе 6 лет важно учитывать возрастные особенности КМЦ ПЖ, обусловленные их незавершенной дифференцировкой, которые особенно ярко выражены у больных первого года жизни.
4. При выборе тактики лечения больных ТФ в возрасте 3-6 лет необходимо учитывать повышенную вероятность исходных дистрофических изменений КМЦ ПЖ, затрагивающих их липидный метаболизм.
5. При выборе тактики лечения больных ТФ старше 9 лет необходимо учитывать развивающуюся у них с возрастом перестройку гипертрофированных КМЦ ПЖ, которая сопровождается прогрессирующей утратой в этих клетках миофибрилл.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Егорова И.Ф., Попов Ю.В. Морфометрический анализ митохондрий кардиомиоцитов в норме и в ходе постишемической реперфузии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1988,-№7. -С. 115-118.
2. Егорова И.Ф., Серов P.A., Арефьева A.M. Ультраструктурная перестройка кардиомиоцитов человека при длительных сроках гипертрофии И Материалы V Всероссийской конференции по патологии клетки. - М„ 1993. - С. 13.
3. Егорова И.Ф., Дегтярева Е.А., Иванов A.A. Структурные особенности миокарда в интраоперационных биопсиях больных тетрадой Фалло с различным функциональным состоянием в отдаленном послеоперационном периоде // Материалы 1-ого съезда Международного союза ассоциации патологоанатомов. - М„ 1995. - С. 50.
4. Егорова И.Ф., Серов P.A., Нгвенья JI., Плотникова Л.Р., Ларин И. А. Возрастные особенности ультраструктуры кардиомиоцитов выводного отдела правого желудочка больных тетрадой Фалло // Архив патологии,- 1996.-Т.58,№3.-С. 58-61.
5. Егорова И.Ф., Серов P.A. Феномен умножения вставочных дисков кардиомиоцитов как показатель динамики гипертрофии кардиомиоцитов больных тетрадой Фалло разного возраста // Материалы Первой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 1997. -№ 2. - С. 36.
6. Серов P.A., Артюхина Т.В., Егорова И.Ф. Причины, патогенез и морфология повреждений миокарда при операциях на сердце // Материалы Первой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - Грудная и сердечно-сосудистая хирургия - 1997. - № 2. - С.107-108.
7. Дегтярева Е.А., Зеленикин М.А., Егорова И.Ф., Дедушкина Н.Ю. Комплексная терапия сердечной недостаточности после операций радикальной коррекции тетрады Фалло в раннем возрасте // Материалы Второй ежегодной сессии НЦССХ им, А.Н.Бакулева РАМН. - 1998. - С. 15.
8. Егорова И.Ф., Серов P.A., Ильин В.Н., Шарыкин A.C. Ультраструктура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло больных первого года жизни // Материалы Четвертого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - М., 1998. - С. 21.
9. Егорова И.Ф., Серов P.A., Плотникова Л.Р., Туманян М.Р., Ильин В.Н., Шарыкин A.C. Возрастные периоды повышенной интенсивности гипертрофии кардиомиоцитов правого желудочка больных тетрадой Фалло // Материалы научной конференции "Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии", посвященной 80-летию засл. деятеля науки РФ, чл.-корр. РАМН, лауреата Гос. премии СССР, профессора А.М.Вихерта. - М„ 1998. - С 32-34.
10. Егорова И.Ф., Серов P.A. Изменение структуры митохондрий кардиомиоцитов при развитии гипертрофии миокарда в онтогенезе человека // Материалы 1-ой Всероссийской конференции "Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)". - М., 1999. - С/22-23.
11. Егорова И.Ф., Серов P.A., Шарыкин A.C., Плотникова JI.P. Влияние изменений сократительного аппарата кардиомиоцитов на величину фракции выброса правого желудочка больных тетрадой Фалло разного возраста // Материалы Пятого Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов, - Новосибирск, 1999. - С. 12.
12. Серов P.A., Егорова И.Ф. Рост кардиомиоцитов человека в онтогенезе при развитии компенсаторной гипертрофии миокарда // Материалы 2-ого съезда Международного союза ассоциации патологоанатомов. - М., 1999. - С. 281-282.
13. Егорова И.Ф., Серов Р. А.Элементы структурной дедифференцировки кардиомиоцитов на глубокой стадии гипертрофии миокарда // Материалы Четвертой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - М.,2000.-С. 165.
14. Егорова И.Ф., Серов P.A. Так называемая "дегенерация" гипертрофированных кардиомиоцитов - вариант хронической гибернации? // «Сердечно-сосудистые заболевания» Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Материалы Шестого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. — 2000. - № 2. — С. 17.
15. Бокерия JI.A., Серов P.A., Артюхина Т.В., Егорова И.Ф. Морфологический анализ патогенеза острой сердечной недостаточности при операциях на сердце // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2001,- №3.-С. 7-14.
16. Егорова И.Ф., Серов P.A.. Туманян М.Р., Шарыкин A.C. Результаты анализа интраоперационных биопсий миокарда у детей с тетрадой Фалло//Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2001. - № 4. -С. 8-13.
17. Егорова И.Ф., Серов P.A., Ильин В.Н., Шарыкин A.C. Морфофункциональный анализ состояния кардиомиоцитов правого желудочка больных тетрадой Фалло первого года жизни // Архив патологии. - 2001. - Т.63, В. 2. - С. 36-39.
18. Егорова И.Ф., Шарыкин A.C., Туманян М.Р., Плотникова JI.P. Жировая дистрофия миокарда правого желудочка больных тетрадой Фалло разных возрастных групп И «Сердечно-сосудистые заболевания» Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Материалы Пятой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2001. - № 3. - С. 151.
19. Дегтярева Е.А., Петрунина Л.В., Егорова И.Ф. Градация физического состояния пациентов после коррекции врожденных пороков сердца. Подходы к определению и нерешенные проблемы // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 4. - С. 318-326.
20. Егорова И.Ф., Шарыкин A.C., Туманян М.Р., Плотникова Л.Р., Амиркулов Б.Д. Жировая дистрофия миокарда у больных с тетрадой Фалло // Архив патологии. - 2003. - Т.65, № 4. _ с. 40-43.
21. Серов P.A., Артюхина Т.В., Егорова И.Ф. Морфология острой сердечной недостаточности после операций на открытом сердце // Материалы симпозиума «Патогенез и патологическая анатомия критических,, терминальных и постреанимационных состояний». — М., 2003.-С. 76-80.
22. Подзолков В.П., Гаджиев A.A., Амиркулов Б.Д., Плотникова JI.P., Егорова И.Ф., Борисков М.В., Арушанян А.Р. Радикальная коррекция тетрады Фалло у взрослых //.Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.-2003. - № 1.-С.12-18.
23. Егорова И.Ф., Серов P.A., Шебаев Г.А., Туманян М.Р., Плотникова JI.P. Ультраструктурные проявления дифференцировки митохондрий кардиомиоцитов больных тетрадой Фалло в постнатальном онтогенезе // «Сердечно-сосудистые заболевания» Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Материалы Девятого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - 2003. - Т. 4, № 11. - С. 317.
24. Егорова И. Ф., Серов Р. А., Плотникова Л. Р., Амиркулов Б. Д. Утрата миофибрилл - проявление относительной дедифференцировки гипертрофированных кардиомиоцитов // Морфология. — 2004,- Т. 126, № 5.-С. 37-40.
25. Егорова И.Ф., Серов P.A., Ильин В.Н., Зеленикин М.А., Подзолков В.П., Ким А.И., Мовсесян P.P., Бокерия Л.А. Возрастные особенности ультраструктуры кардиомиоцитов больных ВПС первых двух лет жизни, их влияние на чувствительность кардиомиоцитов к ишемии в ходе операции на открытом сердце // «Сердечно-сосудистые заболевания» Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Материалы Девятой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2005. -Т. 6, №3,-С. 263.
26. Егорова И.Ф., Серов P.A. Гипертрофия кардиомиоцитов: некоторые вопросы морфогенеза // «Сердечно-сосудистые заболевания» Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2005. - Т.6, № 5. - С. 512.
27. Серов P.A., Егорова И.Ф., Артюхина Т.В., Сухачева Т.В. Патологическая анатомия и некоторые стороны патогенеза острой сердечной недостаточности после операций на открытом сердце // «Сердечно-сосудистые заболевания» Бюллетень НЦ ССХ им.
. А.Н.Бакулева РАМН. - 2005. - Т. 6, № 5. - С. 19-27.
Тираж 150
Отпечатано в НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН
Содержание диссертации, доктора биологических наук, Егорова, Ирина Федоровна
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Развитие желудочковых кардиомиоцитов человека в постнатальном онтогенезе
1.1.1. Периоды развития миокарда в постнатальном онтогенезе человека
1.1.2. Изменение диаметра кардиомиоцитов в постнатальном онтогенезе человека
1.1.3. Ультраструктурная дифференцировка кардиомиоцитов
1.2. Гипертрофия желудочковых кардиомиоцитов в условиях повышенной нагрузки у взрослого человека
1.2.1. Стадии развития гипертрофии миокарда
1.2.2. Изменение диаметра кардиомиоцитов при развитии их гипертрофии
1.2.3. Ультраструктурные изменения кардиомиоцитов при развитии их гипертрофии
1.3. Развитие кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло в период постнатального онтогенеза
1.3.1.Анатомические и клинические особенности больных тетрадой Фалло
1.3.2. Диаметр кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло
1.3.3. Особенности ультраструктуры кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика материала
2.2. Методы исследования
2.2.1. Светооптическое исследование
2.2.2. Электронно-микроскопическое исследование
2.2.3. Клинические параметры больных тетрадой Фалло
2.2.4. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Изменение диаметра кардиомиоцитов в постнатальном онтогенезе у человека без патологии сердечно-сосудистой системы (группа сравнения) -------------------------------------------------------------------------------------------------ЮЗ
3.2. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных разных возрастных групп
3.2.1. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных первого года жизни (первая группа)
3.2.2. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 1-2 лет (вторая группа)
3.2.3. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 2-3 лет (третья группа)
3.2.4. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 3-6 лет (четвертая группа)
3.2.5. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 6-9 лет (пятая группа)
3.2.6. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 9-13 лет (шестая группа)
3.2.7. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 13-18 лет (седьмая группа)
3.2.8. Структура кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло у больных 18-40 лет (восьмая группа)
3.3. Динамика изменения диаметра и ультраструктуры кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе ~
3.3.1. Динамика изменения диаметра кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.2. Динамика изменения гранулярного эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.3. Динамика изменения сократительного аппарата в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе~
3.3.4. Динамика изменения множественных вставочных дисков в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.5. Динамика изменения митохондрий в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.6. Динамика изменения содержания гликогена в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.7. Наличие гликогеносом и а-гликогена в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.8. Наличие миелиновых телец в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.9. Динамика изменения содержания жировых капель в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.3.10. Динамика изменения содержания гранул липофусцина в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.4. Онтогенетический и гипертрофический рост кардиомиоцитов. Особенности их сочетания при развитии гипертрофии миокарда правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе
3.5. Ультраструктурная перестройка кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло в процессе их гипертрофического роста
Введение Диссертация по биологии, на тему "Постнатальные изменения структуры кардиомиоцитов правового желудочка при тетраде Фалло"
Понимание особенностей развития и патологии миокарда человека является необходимой основой для совершенствования методов лечения больных, в том числе, больных врожденными пороками сердца.
Значительный вклад в формирование современных знаний о строении, функционировании и патологии миокарда внесли исследования П.П. Румянцева (1953 - 1990), Ф.З.Меерсона (1960 - 1993), Д.С. Саркисова и соавт. (1962 -2000), Ю.Г. Целлариуса и соавт. (1972-1985); JI.A. Семеновой и соавт. (19781985); Л.М. Непомнящих и соавт. (1981-2003); В.Я. Бродского (1991 -1995), A.J. Linzbach (1947-1976), P. Anversa, et al. (1971-2002); V.J. Ferrans et al., (19721984); M. Jones, V.J. Ferrans (1973-1977); B.J. Maron, et al. (1974-1983); S.H. Rahimtoola (1985,1989); D.J. Hearse (1990 - 1997); N.S. Peters, et al. (1993-1998); J. Ausma, et al. (1995-2003). Выполненные исследования свидетельствуют о сложной организации миокарда, высокой специализации его сократительных клеток и их значительных компенсаторно-приспособительных возможностях. Вместе с тем, существующие представления о становлении в онтогенезе сложной структуры миокарда и его компенсаторно-приспособительных механизмах недостаточно разработаны. В частности, ограничена информация об ультраструктурной организации КМЦ человека на разных этапах развития миокарда в постнатальном онтогенезе. Не установлены возрастные особенности реакции КМЦ детей разного возраста на повышенную функциональную нагрузку. Практически не разработан вопрос о соотношении нормального роста КМЦ в онтогенезе и их роста при развитии гипертрофии миокарда.
Важной особенностью современного этапа исследования КМЦ следует признать большой поток новой информации, связанный с открытием явления гибернации миокарда (Rahimtoola S.H., 1985, 1989). Данная информация формирует новые представления о закономерностях структурнофункциональной организации сократительных клеток сердца, о возможностях их компенсаторных изменений.
Для изучения закономерностей развития в постнатальном онтогенезе КМЦ человека и их функционирования в условиях повышенной нагрузки исключительную ценность представляет материал интраоперационных биопсий миокарда больных ВПС, в частности, ТФ. Врожденный порок сердца - ТФ является природной моделью, при которой гипертрофия миокарда ПЖ в условиях повышенной функциональной нагрузки начинает проявляться на ранних стадиях онтогенеза. В связи с этим интраоперационные биопсии миокарда ПЖ больных ТФ разного возраста позволяют проследить особенности ультраструктурной дифференцировки КМЦ в условиях повышенной нагрузки в процессе постнатального онтогенеза человека и проанализировать особенности развития гипертрофии миокарда человека на фоне его онтогенетического роста.
Изучение характерных ультраструктурных признаков миокарда, которые отражают его возрастные, компенсаторные или дистрофические изменения, влияющие на сократительную способность миокарда у больных ТФ, может помочь при установлении оптимального возраста больных для оперативного лечения, при выборе наиболее адекватной терапевтической поддержки и определении прогноза состояния больных ТФ, что имеет большое значение для кардиохирургии.
В ряде исследований продемонстрированы выраженные гипертрофические, характерные дистрофические и так называемые дегенеративные изменения КМЦ ПЖ у больных ТФ разного возраста (Мешалкин Е.Н. и соавт., 1978; Захарова В.П. и др., 1997; Sakashita I. et al., 1969, 1971; Jones M. et al, 1975; Jones M., Ferrans V.J., 1977; Ferrans V.J, 1977, 1978; Isomura T. et al., 1990). При этом была отмечена значительная вариабельность ультраструктуры КМЦ (Мешалкин Е.Н. и соавт., 1978). У больных ТФ в КМЦ часто обнаруживали хорошо развитый аппарат Гольджи, повышенное содержание гликогена, гранул липофусцина, нередко -дезориентированные миофибриллы, капли жира, зоны саркоплазмы без миофибрилл, заполненные гликогеном и митохондриями (Sakashita I. et al., 1969, 1971; Isomura Т. et al., 1990). Ультраструктурные особенности КМЦ авторы обсуждали в связи со стенозом выходного отдела ПЖ и развивающейся гипоксемией больных ТФ (Sakashita I. et al., 1969).
Исследование большого объема биопсийного материала было выполнено М. Jones, V.J. Ferraris при изучении ультраструктуры КМЦ больных ВПС со стенозом выходного отдела ПЖ, в том числе ТФ, для выяснения причин ослабления сократительной активности миокарда ПЖ и повышенной послеоперационной летальности взрослых больных данными ВПС (Jones М. et al, 1975; Jones М., Ferrans V.J., 1977; Ferrans V.J, 1977; 1978). Было обнаружено, что у больных ВПС со стенозом выходного отдела ПЖ старше 10 лет в КМЦ ПЖ появляются и в дальнейшем нарастают с возрастом так называемые дегенеративные изменения с прогрессирующей утратой миофибрилл, которые имеют четкую зависимость от тяжести порока сердца и связаны с нарастающей у взрослых больных сердечной недостаточностью. Природа выявленных изменений КМЦ не установлена. Тем не менее, полученные результаты позволили авторам сделать важный вывод о необходимости выполнения радикальной коррекции порока у больных ТФ в более младшем возрасте.
У больных ТФ младшего возраста также описаны характерные особенности структуры КМЦ ПЖ. В частности, признаки гипертрофии КМЦ ПЖ обнаружены уже у больных ТФ моложе 3 лет (Мешалкин Е.Н. и соавт., 1978; Matsuda Н. et al., 1986; Sekiguchi М. et al., 1986; Захарова В.П. и др., 1997). Необходимо, однако, отметить, что выполненные исследования не включали анализ поэтапных возрастных изменений ультраструктуры КМЦ этих больных, и к настоящему времени последовательные возрастные изменения ультраструктуры КМЦ ПЖ больных ТФ не прослежены.
Для дальнейшего изучения структурных изменений КМЦ человека в процессе их роста и развития в онтогенезе, анализа возрастных особенностей их адаптивных реакций и патологических изменений было предпринято настоящее исследование ультраструктуры КМЦ ПЖ при ТФ. Исследование опирается на широкое применение морфометрических методик и включает большой объем наблюдений, необходимый для статистического анализа полученной информации при значительной вариабельности обследуемых больных.
Цель исследования: изучить структурные изменения кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло в постнатальном онтогенезе. Задачи исследования:
1. Изучить возрастную динамику изменения диаметра кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло как показателя роста этих клеток.
2. Изучить возрастные особенности ультраструктурных изменений кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло.
3. Проанализировать соотношение структурных параметров кардиомиоцитов правого желудочка с клиническими показателями больных тетрадой Фалло в разных возрастных группах.
4. Проанализировать форму и размеры митохондрий межмиофибриллярной популяции в кардиомиоцитах правого желудочка при тетраде Фалло.
5. Проанализировать особенности структурных изменений кардиомиоцитов при развитии гипертрофии миокарда правого желудочка больных тетрадой Фалло в разные периоды постнатального онтогенеза.
Научная новизна. Впервые:
-на большом биопсийном материале с помощью морфометрических методов исследования проанализированы возрастные изменения ультраструктуры КМЦ ПЖ у больных ТФ от первого года жизни до 40 лет и морфологические особенности компенсаторных механизмов этих клеток в условиях функциональной перегрузки и гипоксемии;
-проведен ультраструктурный анализ формирования специализированной популяции межмиофибриллярных митохондрий в процессе дифференцировки КМЦ человека в постнатальном онтогенезе;
-выявлены два механизма развития гипертрофии миокарда, происходящей за счет увеличения размеров КМЦ, которые реализуются на двух последовательных этапах постнатального онтогенеза. Гипертрофия миокарда осуществляется за счет: 1) ускорения еще не завершенного онтогенетического роста незрелых КМЦ, 2) гипертрофического роста зрелых КМЦ. Онтогенетический рост незрелых КМЦ происходит с увеличением их диаметра до взрослой нормы и сопровождается дифференцировкой клеток. Гипертрофический рост зрелых КМЦ соответствует долговременной адаптации КМЦ к повышенной нагрузке, в ходе этого роста диаметр КМЦ превышает взрослую норму;
-получены доказательства того, что гипертрофический рост КМЦ ПЖ при ТФ сопровождается повышением уровня их дифференцировки с последующей ультраструктурной перестройкой, которая заключается в постепенном увеличении содержания в клетках структур общего характера и ослаблении выраженности специализированных структур;
-разработано представление, что перестройка КМЦ с постепенной утратой миофибрилл является универсальным адаптивным механизмом зрелых дифференцированных КМЦ при угрозе энергодефицита, который реализуется не только в условиях хронической гибернации, но и на поздней стадии гипертрофии миокарда.
Практическая значимость.
На большом материале определены морфологические показатели состояния КМЦ ПЖ больных ТФ от первого года жизни до 40 лет, и проведено сопоставление этих показателей с клиническими особенностями порока у больных ТФ в разных возрастных группах.
В постнатальном онтогенезе больных ТФ выявлены два возрастные этапа, характеризующиеся преобладанием разных механизмов развития гипертрофии миокарда ПЖ: 1) у больных ТФ моложе 6 лет - гипертрофия миокарда ПЖ развивается преимущественно за счет ускорения онтогенетического роста КМЦ, 2) у больных ТФ старше 6 лет - преимущественно за счет гипертрофического роста зрелых КМЦ.
Установлено, что у больных ТФ первого года жизни незавершенная дифференцировка сократительного аппарата КМЦ ПЖ является одной из причин сниженной фракции выброса ПЖ.
Установлено, что у больных ТФ первых лет жизни повышена частота развития жировой дистрофии КМЦ ПЖ, которая достигает наиболее высокого уровня и уменьшается с возрастом у больных ТФ 3-6 лет, что необходимо учитывать при определении адекватной терапевтической поддержки больных ТФ в данный критический переходный период роста КМЦ ПЖ.
Получены данные, демонстрирующие, что паллиативная операция, выполненная у больных ТФ в возрасте до 22 месяцев, оказывает благоприятное влияние на жировой метаболизм КМЦ ПЖ у больных ТФ 2-3 лет.
У больных ТФ 9-40 лет выявлены ультраструктурные изменения гипертрофированных КМЦ ПЖ с постепенным расширением в них областей саркоплазмы, свободных от миофибрилл, что является морфологическим выражением перестройки этих клеток с постепенным уменьшением их сократительной способности.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Развитие внутриклеточной формы компенсаторной гипертрофии миокарда имеет два разных механизма, которые реализуются на двух последовательных этапах онтогенеза: 1) за счет ускорения еще не завершенного онтогенетического роста КМЦ, 2) за счет гипертрофического роста зрелых КМЦ.
2. В процессе дифференцировки КМЦ происходит структурная перестройка митохондрий с формированием их специализированной для КМЦ межмиофибриллярной популяции.
3. Ультраструктурные изменения зрелых гипертрофированных КМЦ ПЖ при ТФ характеризуются первоначальным повышением уровня их дифференцировки и последующей перестройкой, которая заключается в увеличении содержания структур общего характера и ослаблении выраженности специализированных структур с постепенной утратой миофибрилл на поздних стадиях процесса.
Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Егорова, Ирина Федоровна
312 ВЫВОДЫ
1. Гипертрофия миокарда правого желудочка у больных тетрадой Фалло в постнатальном онтогенезе, развивающаяся за счет увеличения размеров кардиомиоцитов, имеет два механизма, которые реализуются по мере увеличения возраста больных: на первом этапе гипертрофия миокарда обусловлена ускорением еще не завершенного онтогенетического роста незрелых кардиомиоцитов, на втором - включением гипертрофического роста зрелых кардиомиоцитов.
2. Гипертрофия миокарда правого желудочка у 59% больных тетрадой Фалло моложе 6 лет происходит за счет ускорения онтогенетического роста кардиомиоцитов, которые имеют признаки незавершенной, постепенно нарастающей ультраструктурной дифференцировки. У 95% больных тетрадой Фалло старше 6 лет гипертрофия миокарда правого желудочка происходит за счет гипертрофического роста зрелых кардиомиоцитов.
3. Кардиомиоциты правого желудочка у больных тетрадой Фалло первого года жизни малодифференцированы, о чем свидетельствуют хорошо развитые гранулярный эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи, наличие непараллельных миофибрилл, множественных вставочных дисков, скоплений мелких митохондрий в сочетании с зонами сборки новых миофибрилл. Выявлено, что фракция выброса правого желудочка больных тетрадой Фалло первого года жизни возрастает по мере завершения в кардиомиоцитах миофибриллогенеза.
4. В процессе дифференцировки кардиомиоцитов происходит структурная перестройка митохондрий, которые встраиваются между образующимися миофибриллами и трансформируются в специализированную для кардиомиоцитов популяцию межмиофибриллярных митохондрий. Их форма и размеры при значительной вариабельности относительно стабильны: у 22% больных тетрадой Фалло межмиофибриллярные митохондрии соответствовали модели эллипсоида, длина которого в 46% наблюдений составляла 0,8-1 средней длины саркомера.
5. Жировая дистрофия кардиомиоцитов правого желудочка обнаружена у некоторых больных тетрадой Фалло всех возрастных групп. Она нарастает у больных в возрасте 2-3 лет по мере увеличения диаметра кардиомиоцитов, достигает высокого уровня и уменьшается у больных в возрасте 3-6 лет по мере дальнейшего увеличения диаметра этих клеток с переходом их в режим гипертрофического роста.
6. Уровень дифференцировки кардиомиоцитов правого желудочка у больных тетрадой Фалло 6-9 лет выше, чем в других возрастных группах, о чем свидетельствуют более высокие значения среднего диаметра и объемной плотности межмиофибриллярных митохондрий, но более редкие, чем в других возрастных группах, очаги сборки миофибрилл, непараллельные миофибриллы, множественные вставочные диски, более слабо выраженные гранулярный эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи. Выявлено, что максимальный уровень дифференцировки характерен для гипертрофированных кардиомиоцитов диаметром 20-30 мкм, а увеличение в миокарде доли таких кардиомиоцитов коррелирует с повышением фракции выброса правого желудочка.
7. В кардиомиоцитах правого желудочка у больных тетрадой Фалло старше 9 лет развиваются ультраструктурные изменения, типичные для гипертрофированных кардиомиоцитов взрослого человека, о чем свидетельствует повышение выраженности гранулярного эндоплазматического ретикулума, увеличение зон непараллельных миофибрилл, множественных вставочных дисков, скоплений мелких митохондрий при одновременном уменьшении объемной плотности межмиофибриллярных митохондрий. В тесной связи с этими изменениями и по мере увеличения возраста больных в кардиомиоцитах правого желудочка нарастают области саркоплазмы, утратившие миофибриллы.
8. Гипертрофический рост кардиомиоцитов правого желудочка при тетраде Фалло на ранней стадии характеризуется повышением уровня дифференцировки кардиомиоцитов, а на последующих стадиях - развитием их перестройки с постепенным увеличением содержания структур общего характера и ослаблением выраженности специализированных структур.
9. Стеноз выходного отдела правого желудочка у больных тетрадой Фалло сопровождается активацией роста кардиомиоцитов правого желудочка с относительным отставанием их дифференцировки. Гипоксемия у этих больных сопровождается торможением развития белоксинтезирующих структур, роста, дифференцировки кардиомиоцитов правого желудочка и активацией ультраструктурной перестройки зрелых гипертрофированных кардиомиоцитов правого желудочка с постепенной утратой ими специализированных структур.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При оценке состояния больных ТФ и планировании тактики их лечения необходимо строго учитывать возраст больных, который определяет уровень зрелости КМЦ ПЖ и особенности их компенсаторных реакций.
2. Радикальную и паллиативную операции у больных ТФ целесообразно выполнять в наиболее раннем возрасте.
3. При выборе тактики лечения больных ТФ моложе 6 лет важно учитывать возрастные особенности КМЦ ПЖ, обусловленные их незавершенной дифференцировкой, которые особенно ярко выражены у больных первого года жизни.
4. При выборе тактики лечения больных ТФ в возрасте 3-6 лет необходимо учитывать повышенную вероятность исходных дистрофических изменений КМЦ ПЖ, затрагивающих их липидный метаболизм.
5. При выборе тактики лечения больных ТФ старше 9 лет необходимо учитывать развивающуюся у них с возрастом перестройку гипертрофированных КМЦ ПЖ, которая сопровождается прогрессирующей утратой в этих клетках миофибрилл.
315
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Егорова, Ирина Федоровна, Москва
1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981.-190с.
2. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Медицина, 1979. - 320 с.
3. Бакеева J1.E., Ясайтис А.А. Изменения структуры митохондрий в ответ на функциональные воздействия // Митохондрии: молекулярные механизмы ферментативных реакций / Ред. Северин С.Е. М.: Наука, 1972. - С. 56-64.
4. Бакеева JI.E., Ченцов Ю.С., Скулачев В.П. Межмитохондриальные контакты кардиомиоцитов // Цитология.- 1982. Т. 24, №2. - С. 161-166.
5. Браниште Т.А., Дуднакова Т.В., Дергилев К.В. и соавт. Экспрессия сократительных и цитоскелетных белков в миокарде больных с дилатационной кардиомиопатией // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 12. - С. 31-36.
6. Бродский В.Я., Саркисов Д.С., Арефьева A.M. и соавт. Полиплоидия миоцитов при патологии сердца человека // Цитология. 1992. - Т.34, № 3. - С. 17-22.
7. Бродский В.Я. Формы изменчивости в клеточной популяции такие же, как в популяции организмов: биология развития сердечных миоцитов // Онтогенез. 1994. - Т. 25, № 5. - С. 29-43.
8. Бродский В.Я. Полиплоидия в миокарде: компенсаторный резерв сердца // Бюлл. экспер. биол. мед. 1995. - N 5. - С.454-459.
9. Бураковский В.И, Бухарин В.А, Подзолков, В.П. и соавт. Врожденные пороки сердца // Сердечно-сосудистая хирургия / Ред. Бураковский В.И, Бокерия JI.A. М.: Медицина, 1989. - С. 45-380.
10. Вайль С.С. О мозаичном характере патологических изменений гипертрофированного миокарда // Клиническая медицина. 1978. - Т. 56, № 1. -С. 24-28.
11. Вишневский А.А, Галанкин Н.К, Крымский Л.Д. Тетрада Фалло. М.: Медицина, 1969. - 224 с.
12. Воронцова М.А. Регенерация органов у животных. М.: Сов. Наука, 1949.-270 с.
13. Гайер Г. Электронная гистохимия / Пер. с нем. М.: Мир, 1974. - 488 с.
14. Галанкин В.Н. Изменения миофибриллярного аппарата сердца при врожденных пороках его у новорожденных и в раннем детском возрасте // Арх. патол. 1971. - Т. 33, № 1.-С. 43-47.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. 4-е изд. - М.: Практика, 1999. - 459 с.
16. Давыдовский И.В. Общая патология человека.- М.: Медицина, 1969. -611с.
17. Ерохина ИЛ, Селиванова Г.В, Власова Т.Д. и соавт. Изменения ультраструктуры, содержания ДНК и белка в миоцитах предсердия человекапри гиперфункции сердца, вызванной пороками митрального клапана // Цитология. -1991. Т.ЗЗ, № 7. - С. 38-50.
18. Ерохина И.Л., Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Емельянова О.И. Содержание ДНК и белка в кардиомиоцитах предсердия, размеры и ультраструктура кардиомиоцитов у детей при некоторых врожденных пороках сердца // Цитология. 1995. - Т.37, № 1-2. - С. 101-108.
19. Ерохина И.Л., Селиванова Г.В., Власова Т.Д. и соавт. Митотическая активность, плоидность и ультраструктура кардиомиоцитов эмбрионов и плодов человека // Цитология. 2000. - Т.42, № 2. - С.146-153.
20. Есипова И.К., Кауфман О.Я. Постнатальная перестройка малого круга кровообращения и ателектаз новорожденных. Л.: Медицина, 1968. - 223 с.
21. Заварзин А.А. Основы частной цитологии и сравнительной гистологии многоклеточных животных. Л.: Наука, 1976. - 411 с.
22. Захарова В.П., Демянчук В.Б., Лазоришинец В.В. Гипертрофия миокарда правого желудочка при тетраде Фалло: возможно ли обратное развитие? // 1-ая ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всерос. конф. молодых ученых. М., 1997. - С.36-37.
23. Зеленикин М.А., Прасолов С.Ю., Шаталов К.В. и соавт. Тактика хирургического лечения тетрады Фалло пациентов раннего возраста // 8-ой съезд сердечно-сосудистых хирургов. Тез. докл. Сердечно-сосудистые заболевания. М., 2002. - Т.З, № 11. - С. 30.
24. Ибрагимова И.Ф., Данилов Р.К., Загидуллин Ш.З. Плоидность ядер предсердных кардиомиоцитов у больных с пороками сердца // Арх. патол. -1995. -№ 6.-С.12-15.
25. Ильин В.Н., Чигогидзе Н.А. Изменения внутрисердечной гемодинамики, объема и насосной функции желудочков сердца при естественном течении тетрады Фалло// Грудная и серд.-сосуд. хир. 1990. - № 9. - С. 26-30.
26. Исаева Л.А. Периоды детского возраста // Детские болезни / Ред. Исаева Л.А. М.: Медицина, 1997. - С. 5-10.
27. Капелько В.И. Ранняя стадия кардиомиопатии: механизмы повреждения и компенсации // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1999. - Т. 85, № 7. - С. 931-940.
28. Керпель-Фрониус Э. Педиатрия. 4-ое изд. / Пер. с венг. - Будапешт.: Из-во АН Венгрии, 1983.- 621 с.
29. Кливер Е.Э., Субботин Д.В., Своровская М.С. и соавт. Врожденные пороки сердца: патоморфологические аспекты гипертрофии и гиперплазии миокарда и коронарных артерий // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - № 1. - С. 85-87.
30. Князева Г. Д., Шереметьева Г.Ф., Константинов Б. А. и соавт. Интраоперационное повреждение миокарда и сердечная недостаточность при радикальной коррекции тетрады Фалло // Арх. патол. 1979. - т. 41, № 8. - С. 23-29.
31. Константинов Б.А., Сандриков В.А., Шереметьева Г.Ф., Сандриков В.И. Оценка ишемических повреждений миокарда по показателям интраоперационной гемодинамики при радикальной коррекции тетрады Фалло // Грудная хир. 1986. - № 1. - С. 5-8.
32. Лабори А. Регуляция обменных процессов / Пер.с фран. М.: Медицина, 1970.-384 с.
33. Ленинджер А. Митохондрия / Пер.с англ. М.: Мир, 1966. - 316 с.
34. Лёви А., Сикевиц Ф. Структура и функции клетки / Пер. с англ. М.: Мир, 1971.-583 с.
35. Лиознер Л.Д. Регенерация//Большая мед. энциклопедия. 2-е изд. - М.: Сов. энциклопедия, 1962. - Т. 28. - Столбцы 144-158.
36. Лиознер Л.Д. Введение // Компенсаторная гипертрофия органов млекопитающих животных и человека / Ред. Лиознер Л.Д. М.: Мед. литература, 1963. - С. 5-27.
37. Лукьянова Е.А. Медицинская статистика. 2-е изд. - М.: Из-во Рос. Университета дружбы народов, 2003. - 246 с.
38. Луппа X. Основы гистохимии / Пер. с нем. М.: Мир, 1980. - 343 с.
39. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические и молекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии. М.: Из-во РАМН, 2004.-191 с.
40. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюлл. экспер. биол. мед. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 470-475.
41. Мавриди Д.И., Иргашев Ш.Б., Гуриев С.Б. Митохондриальные контакты в кардиомиоцитах // Архив анат., гистол., эмбриол. 1985. - Т. 89, № 12. - С. 91-94.
42. Меерсон Ф.З. Компенсаторная гиперфункция и недостаточность сердца. -М.: Из-во АМН СССР, 1960. 258 с.
43. Меерсон Ф.З. Миокард при гиперфункции, гипертрофии и недостаточности сердца. М.: Медицина, 1965. - 319 с.
44. Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца. М.: Медицина, 1978. - 343 с.
45. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. - 278 с.
46. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.: Наука, 1993. - 158 с.
47. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-423 с.
48. Мешалкин Е.Н, Архипова Г.Ф, Часовских Г.Г. Метаболизм и структура миокарда при врожденных пороках сердца. Новосибирск: Наука, 1978. - 223 с.
49. Непомнящих JI.M. Ультраструктура периинфарктной зоны миокарда // Бюлл. экспер. биол, мед. 1984. - Т.97, № 2. - С. 188-192.
50. Непомнящих JI.M. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. Новосибирск: Наука, 1991. - 350 с.
51. Непомнящих JI.M. Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков // Бюлл. экспер. биол. мед. -2001.-Т. 131, № 1.-С. 11-21.
52. Непомнящих JI.M, Лушникова Е.Л, Чернокалова М.Г, Туманов В.П. Ультраструктура и метаболическая гетерогенность кардиомиоцитов при остром повреждении миокарда в процессе старения // Бюлл. экспер. биол. мед. 1982. -Т. 94, № 10.-С.119-123.
53. Непомнящих Л.М, Лушникова Е.Л, Непомнящих Г.И. Морфометрия и стереология гипертрофии сердца. Новосибирск: Наука, 1986. - 303 с.
54. Непомнящих Л.М, Лушникова Е.Л, Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: морфологические основы и молекулярные механизмы. М.: Из-во РАМН, 2003. - 255с.
55. Опарин А. Жизнь // Большая мед. энциклопедия. М.: Сов. энциклопедия, 1959.- Т. 10.- Столбцы 410-424.
56. Пальцев М.А, Аничков Н.М. Патологическая анатомия. Т. 1. М.: Медицина, 2001.
57. Пауков B.C., Проценко Д. Д. Межмитохондриальные контакты кардиомиоцитов при адаптации сердца в условиях патологии // Арх. патол. -1996.-Т. 58, №6.-С. 43-50.
58. Плохова В. А. Морфология компенсаторной гипертрофии кардиомиоцитов при врожденных пороках сердца у детей: дис. . канд. мед. наук. Куйбышев, 1985. - 157 с.
59. Полежаев J1.B. Закономерность изменения регенерационной способности органов у животных // Арх. анат., гистол., эмбриол. 1965. - Т. 48, № 2. - С. 6774.
60. Полежаев J1.B. Регенерация путем индукции.- М.: Медицина, 1977.-184 с.
61. Пузик В.И., Харьков А.А. Возрастная морфология сердечно-сосудистой системы человека. M-JL: Из-во АПН РСФСР, 1948. - 224 с.
62. Румянцев П.П. Электронно-микроскопический анализ процессов дифференцировки и пролиферации клеточных элементов развивающегося миокарда // Арх. анат., гистол., эмбриол. 1967. - Т. 52, № 3. - С. 67-77.
63. Румянцев П.П. Синтез ДНК и реактивная гиперплазия мышечных клеток как факторы регенерации миокарда // Кровообращение. 1972. - Т. 5, № 3. - С. 27-41.
64. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. Д.: Наука, 1982. - 288 с.
65. Румянцев П.П., Ерохина И.Л. Морфологические аспекты дифференцировки и пролиферации в гистогенезе скелетных, сердечной и гладких мышц позвоночных // Проблемы миогенеза / Ред. Пинаев Г.П., Ушаков В.Б. Л.: Наука, 1981. - С. 22-50.
66. Рябов К.П. Материалы к возрастной и возрастно-функциональной морфологии сердца (морфологическое и экспериментальное исследование): дис. д-ра мед. наук. Ужгород, 1956. - Т.1. - 388 с.
67. Сапрунова В.Б, Бакеева JI.E., Ягужинский JI.C. Ультраструктура митохондриального аппарата кардиомиоцитов крыс при апоптозе, индуцированном длительным действием аноксии // Цитология. 2003. - Т. 45, № 11.-С. 1073-1082.
68. Саркисов Д.С, Втюрин Б.В. Электронно-микроскопический анализ повышения выносливости сердца. М.: Медицина, 1969. - 172 с.
69. Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. М.: Медицина, 1970.- 284 с.
70. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М.: Медицина, 1977.-351 с.
71. Саркисов Д.С, Пальцын А.А, Втюрин Б.В. Ультраструктурные основы компенсаторно-приспособительных процессов // Вестник АМН СССР. 1979. -№ 11. - С. 64-70.
72. Саркисов Д.С, Пальцын А.А, Втюрин Б.В. Электронно-микроскопическая радиоавтография клетки. М.: Медицина, 1980. - 264 с.
73. Саркисов Д.С. Некоторые итоги 35-летнего изучения закономерностей внутриклеточных регенераторных и гиперпластических процессов // Актуальные вопросы хирургии. М, 1995. - С. 68-76.
74. Селиванова Г.И, Власова Т.Д. Цитофотометрическое сопоставление возрастных изменений ДНК и белка в предсердных кардиомиоцитах людей при некоторых заболеваниях сердца // Цитология. 1990. - Т.32, № 7. - С. 704-711.
75. Семенова JI.A, Непомнящих JI.M, Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. Новосибирск: Наука, 1985.-241 с.
76. Сидорова В.Ф. Возраст и восстановительная способность органов у млекопитающих. М.: Медицина, 1976. - 200 с.
77. Струков А.И. Гипертрофия // Большая мед. энциклопедия. 3-е изд. -М.: Сов. энциклопедия, 1977. - Т.5. - С.474-476.
78. Сударикова Ю.В., Бакеева J1.E., Цыпленкова В.Г. Ультраструктура митохондриального ретикулума кардиомиоцитов человека при алкогольной кардиомиопатии // Биохимия. 1997. - Т. 62., вып. 9. - С. 1155-1170.
79. Токин Б.П. Общая эмбриология .- М.: Высшая школа, 1970. 508 с.
80. Тур А.Ф. Периоды детского возраста // Многотомное руководство по педиатрии. Т. 1. Анатомо-физиологические особенности детского возраста / Ред. Тур А.Ф. М.: Медгиз, 1960. - С.22-30.
81. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих / Пер.с англ. ; ред. Поляков В.Ю. М.: Мир, 1975. - 324 с.
82. Умбетбаева Э.Н. Ультраструктура миокарда у больных с врожденными и приобретенными пороками сердца: дис. . канд. мед. наук. Алма-Ата, 1970 -209 с.
83. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей / Пер. с англ. М.: Бином, 2003. - 272 с.
84. Хлопин Н.Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии. М., Л.: Из-во АН СССР, 1946. - 491 с.
85. Хлопонин П.А., Патюченко О.Ю. Процессы кардиомиогенеза в зародышевом периоде развития человека // Морфология. 2003. - Т. 123, № 1. -С. 50-54.
86. Целлариус Ю.Г. Об ультраструктурных проявлениях недостаточности и регенерации миокарда // Физиология и патология механизмов адаптации человека. Новосибирск: СФ АМН СССР, 1977. - С. 20-23.
87. Шмальгаузен И.И. Рост // Большая мед. энциклопедия. М.: Сов. энциклопедия, 1962.-Т.28.-Столбцы 1144-1150.
88. Шубич М.Г., Ермошенко Б.Г., Перов Ю.М., Дорофеева И.В. Щелевые соединения основные структуры, обеспечивающие межклеточную коммуникацию // Морфология. - 2005. - Т. 127, № 1. - С. 65-71.
89. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е. и соавт. Дифференцировка стромальных стволовых клеток костного мозга в кардиомиоцитоподобные клетки у различных видов млекопитающих // Бюлл. экспер. биол. мед. 2003. - Т. 135, № 4. - С. 461-465.
90. Эрман М.В. Лекции по педиатрии. СПб.: Фолиант, 2001. - 471 с.
91. Ad N., Snir Е., Vidne В.А., Golomb Е. Histologic atrial myolysis is associated with atrial fibrillation after cardiac operation // Ann. Thorac. Surg. 2001. - V.72, № 3.-P. 688-693.
92. Adler C.P., Hartz A., Sandritter W. Form and structure of cell nuclei in growing and hypertrophied human hearts // Beitr. Pathol. 1977. - Vol. 161. - P. 342-362.
93. Adler C.P., Friedburg H., Herget G.W., Neuburger M. et al. Variability of cardiomyocyte DNA content, ploidy level and nuclear number in mammalian heart // Virchows Arch. 1996. - Vol. 429, № 2-3. - P.159-164.
94. Adomian G.E., Laks M.M., Morady F., Swan HJ.C. Significance of the multiple intercalated disc in the hypertrophied canine heart // J. Mol. Cell. Cardiol. -1974.-Vol. 6.-P. 105-110.
95. Altemose G.T., Gritsus V., Jeevanandam V. et al. Altered myocardial phenotype after mechanical support in human beings with advanced cardiomyopathy // J. Heart Lung Transplant. 1997. - Vol. 16, № 7. - P. 765-773.
96. Anderson P.A., Greig A., Mark T.M. et al. Molecular basis of human cardiac troponin T isoforms expressed in the developing, adult, and failing heart // Circ. Res. 1995. - Vol. 76, № 4. - P. 681-686.
97. Anderson R.H., Allwork S.P., Ho S.Y. et al. Surgical anatomy of tetralogy of Fallot // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1981. - Vol.81, № 6.- P.887-896.
98. Anversa P., Vitali-Mazza L., Visioli O., Marchetti G. Experimental cardiac hypertrophy: a quantitative ultrastructural study in the compensatory stage // J. Mol. Cell. Cardiol. 1971. - Vol. 3. - P. 213-227.
99. Anversa P., Loud A.V., Vitali-Mazza L. Morphometry and autoradiography of early hypertrophic changes in the ventricular myocardium of adalt rat: an electron microscopic study // Lab. Invest. 1976. - Vol. 35, № 5. - P. 475-483.
100. Anversa P., Nadal-Ginard B. Myocyte renewal and ventricular remodelling // Nature. 2002. - Vol. 415, № 6868. - P. 240-243.
101. Anversa P., Leri A., Kajstura J. Cardiac regeneration // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. Vol. 47, № 9. - P. 1769-1776.
102. Aparicio S.R., Marsden P. A rapid methylene blue-basic fuchsin stain for semi-thin sections of peripheral nerve and other tissues // J. Microsc. (Eng.). 1969. - Vol. 89.-P. 139-141.
103. Aquila-Pastir L.A., DiPaola N.R., Matteo R.G. et al. Quantitation and distribution of beta-tubulin in human cardiac myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. -2002. Vol. 34, № 11. p. 1513-1523.
104. Arystarkhova E., Sweadner К J. Hormonal and neurogenic control of Na-K-ATPase and myosin isoforms in neonatal rat cardiac myocytes // Am. J. Physiol. -1997. Vol. 273, № 2, Pt 1. - P. 489-499.
105. Ashley L.M. A determination of the diameters of ventricular myocardial fibers in man and other mammals // Am. J. Anat. 1945. - Vol. 77, № 3. - P. 325-347.
106. Astorri E., Bolognesi R., Colla B. et al. Left ventricular hypertrophy: a cytometric study on 42 human hearts // J. Mol. Cell. Cardiol. 1977. - № 9. - P. 763775.
107. Auckland L.M, Lambert SJ, Cummins P. Cardiac myosin light and heavy chain isotypes in tetralogy of Fallot // Cardiovasc. Res. 1986. - Vol. 20, № 11. - P. 828-836.
108. Ausma J, Furst D, Thone F. et al. M. Molecular changes of titin in left ventricular dysfunction as a result of chronic hibernation // J. Mol. Cell. Cardiol. -1995. Vol. 27, № 5. - P. 1203-1212.
109. Ausma J, Schaart G, Thone F. et al. Chronic ischemic viable myocardium in man: aspects of dedifferentiation // Cardiovasc. Pathol. -1995. Vol. 4, № 1. - P. 2937.
110. Ausma J, van Eys G.J, Broers J.L. et al. Nuclear lamin expression in chronic hibernating myocardium in man // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol. 28, № 6. - P. 1297-1305.
111. Ausma J, Wijffels M, van Eys G. et al. Dedifferentiation of atrial cardiomyocytes as a result of chronic atrial fibrillation // Am. J. Pathol- 1997-Vol. 151, № 4. P.985-997.
112. Ausma J, Wijffels M, Thone F. et al. Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial fibrillation in the goat // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 9. -P. 3157-3163.
113. Ausma J, Borgers M. Dedifferentiation of atrial cardiomyocytes: from in vivo to in vitro. // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55. - P. 9-12.
114. Baandrup U, Olsen E.G.J. Critical analysis of endomyocardial biopsies from patients suspected of having cardiomyopathe: I. Morphological and morphometric aspects // Br. Heart J. 1981. - Vol. 45, № 5. - P. 475-486.
115. Barnes E, Hall R.J.C, Dutka D.P, Camici P.G. Absolute blood flow and oxygen consumption in stunned myocardium in patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 39, № 3. - P. 420-427.
116. Bartelds B, Knoester H, Smid G.B. et al. Perinatal changes in myocardial metabolism in lambs // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 926-931.
117. Barth A.I.M., Nathke I.S., Nelson W. Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways // Curr. Opin. Cell Biol. 1997. - Vol. 9. - P. 683-690.
118. Battig C.G., Low F.N. The ultrastructure of human cardiac muscle and its associated tissue space // Am. J. Anat. 1961. - Vol. 108, № 2. - P. 199-230.
119. Beltrami A.P., Urbanek K., Kajstura J. et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344, № 23.-P. 1750-1757.
120. Beltrami C.A., Finato N., Rocco M. et al. Structural basis of end-stage failure in ischemic cardiomyopathy in humans // Circulation. 1994. - Vol. 89, № 1. - P. 151-163.
121. Bird S.D., Doevendans P.A., van Rooijen M.A. et al. The human adult cardiomyocyte phenotype // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 58, № 2. - P. 423-434.
122. Bito V., Heinzel F.R., Weidemann F. et al. Cellular mechanisms of contractile dysfunction in hibernating myocardium // Circ. Res. 2004. - Vol. 94, № 6. - P. 794-801.
123. Brette F., Orchard C. T-tubule function in mammalian cardiac myocytes // Circ. Res. 2003. - Vol. 92, № 11. - P. 1182-1192.
124. Brook W.H., Connell S., Cannata J. et al. Ultrastructure of the myocardium during development from early fetal life to adult life in sheep. // J. Anat. 1983. -Vol. 137, №4. -P. 729-741.
125. Buja L.M, Ferrans V.J, Levitsky S. Occurrence of intramitochondrial glycogen in canine myocardium after prolonged anoxic cardiac arrest // J. Mol. Cell. Cardiol. 1972. - Vol. 4, № 3. - P. 237-254.
126. Bulloch R.T, Pearce M.B. Myocardial lesions in cardiomyopathies // Myocardial failure. International boehninger Mannheim symposia / Eds. Riecker G, Weber A, Goodwin J. Berlin, 1977. - P. 251-265.
127. Calguner E, Gozil R, Erdogan D, Kadioglu D. Morphological analysis of the myocardial fiber architecture of ventriculus cordis in normal and malformed human hearts // Folia Morphol. Warsz. 1995. - Vol. 54, № 1. - P. 41-50.
128. Chacko K.J. Observation on the ultrastructure of developing myocardium of rat embryo//J. Morphol. 1976.-Vol. 150, № 3.-P.681-710.
129. Chance B, Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation: III. The steady state // J. Biol. Chem. 1955. - Vol. 217, № 1. - P. 409-427.
130. Claycomb W.C. Cardiac muscle cell proliferation and cell differentiation in vivo and in vitro // Advances in experim. medicine and biology. 1983. - Vol. 161. -Suppl. Myocardial injury / Ed. Spitzer J.J. - P. 249-265.
131. Claycomb W.C. Long-term culture and characterization of the adult ventricular and atrial cardiac muscle cell // Basic Res. Cardiol. 1985. - Vol. 80, suppl. 2. -P.171-174.
132. Cumming G.R, Carr W. Hemodynamic effects of propranolol in patients with Fallot' s tetralogy // Am. Heart J. 1967. - Vol. 74, № 1.- P.29-36.
133. Dabiri G.A, Turnacioglu K.K, Sanger J.M, Sanger J.W. Myofibrillogenesis visualized in living embryonic cardiomyocytes // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. - Vol. 94, № 17. - P. 9493-9498.
134. David H., Oldag D., Schubel B. et al. Elektronenmikroskopische Befunde der Herzmuskulatur beim Morbus Fallot und Ventrikelseptumdefekt // Zbl. Allq. Pathol. Pathol. Anat. 1978. -Bd. 122, № 1-2. - S. 34-42.
135. Depre C., Havaux X., Dion R., Vanoverschelde J.L. Morphologic alterations of myocardium under condition of left ventricular assistanse // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. - Vol. 115, № 2. - P. 478-479.
136. Depre C., Vanoverschelde J-L. J., Taegtmeyer H. Glucose for the heart // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 578-588.
137. Depre C., Kim S.J., John A.S. et al. Program of cell survival underlying human and experimental hibernating myocardium // Circ. Res. 2004. - Vol. 95, № 4. - P. 433-440.
138. De Weilenmann C.M., Vittone L., de Cingolani G., Mattiazzi A. Dissociation between contraction and relaxation: the possible role of phospholamban phosphorylation // Basic Res. Cardiol. 1987. - Vol. 82, № 6. - P. 507-516.
139. Dispersyn G.D., Ausma J., Thone F. et al. Cardiomyocyte remodelling during myocardial hibernation and atrial fibrillation: prelude to apoptosis // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43, № 4. - P. 947-957.
140. Dispersyn G.D., Mesotten L., Meuris B. et al. Dissociation of cardiomyocyte apoptosis and dedifferentiation in infarct border zones // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23,№ 11.-P. 849-857.
141. Dock W. The capacity of the coronary bed in cardiac hypertrophy // J. Exp. Med. 1941. - Vol. 74, № 3. - P. 177-186.
142. Dusek J., Rona G., Kahn D.S. Healing process in the marginal zone of an experimental myocardial infarct: findings in the surviving cardiac muscle cells // Am. J. Pathol. 1971. - Vol. 62, № 3 (346). - P. 321-338.
143. Ebert L., Pfitzer P. Nuclear DNA of myocardial cells in the periphery of infarction and scars // Virchows Arch. B. Cell. Pathol. 1977. - Vol. 24. - P. 209217.
144. Elsasser A., Vogt A.M., Nef H. et al. Human hibernating myocardium is jeopardized by apoptotic and autophagic cell death // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. -Vol. 43, № 12.-P. 2191-2199.
145. Eschenhagen Т., Mende U., Schmitz W., Scholz H. Veranderungen der Genexpression bei terminaler Myokardinsuffizienz // Z. Kardiol. 1992. - Bd. 81, suppl. 4. - S.33-40.
146. Farhadian F., Contard F., Sabri A. et al. Fibronectin and basement membrane in cardiovascular organogenesis and disease pathogenesis // Cardiovasc. Res. 1996. -Vol. 32.-P. 433-442.
147. Fawcett D.W., McNutt N.S. The ultrastructure of the cat myocardium. I. Ventricular papillary muscle // J. Cell Biol. 1969. - Vol. 42, № 1. - P. 1-45.
148. Ferrans VJ Ultrastructure of degenerated muscle cells in patients with cardiac hypertrophy // Myocardial failure. International boehninger Mannheim symposia / Eds. Riecker G., Weber A., Goodwin J. Berlin, 1977. - P. 185-200.
149. Ferrans VJ. Myocardial ultrastructure in human cardiac hypertrophy // Cardiomyopathy and myocardial biopsy / Eds. Kaltenbach M., Loogen F., Olsen E.G.J. Berlin, Heidelberg, N. J.: Springer Verlag, 1978. - P. 100-120.
150. Ferrans V.J. Ultrastructural aspects of human cardiac hypertrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1980. - Vol.12, № 8, suppl. 1. - P. 39.
151. Ferrans V.J. Cardiac hypertrophy: morphological aspects // Growth of the heart in health and disease / Ed. Zak R. N.Y.: Raven Press, 1984. - P. 187-239.
152. Ferrans V.J., Morrow A.G., Roberts W.C. Myocardial ultrastructure in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis: a study of operatively excised left ventricular outflow tract muscle in 14 patients // Circulation. 1972. - Vol. 45. - P. 769-792.
153. Ferrans V.J., Jones M., Maron B.J., Roberts W.C. The nuclear membranes in hypertrophied human cardiac muscle cells // Am. J. Pathol. 1975. - Vol. 78, № 3. -P. 427-460.
154. Francalanci P., Gallo P., Bernucci P. et al. The pattern of desmin filaments in myocardial disarray // Hum. Pathol. 1995. - Vol. 26, № 3. - P. 262-266.
155. Fukuda J., Izumi Т., Matsukawa Т., Eguchi S. Development of left ventricular muscle in tetralogy of Fallot // Jpn. Circ. J. 1984. - Vol. 48, №. 5. - P. 465-473.
156. Fukuda J., Hayashi J., Yoshimura T. et al. Myocardial structure of volume-overloaded hearts before and after valve replacement // Jpn. Circ. J. 1986. - Vol. 50, №10.-P. 1033-1039.
157. Ganote C., Armstrong S. Ischaemia and the myocyte cytoskeleton: review and speculation // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 1387-1403.
158. Goffart S., von Kleist-Retzow J.C., Wiesner R.J. Regulation of mitochondrial proliferation in the heart: power-plant failure contributes to cardiac failure in hypertrophy // Cardiovasc. Res. 2004. - Vol. 64, № 2. - P. 198-207.
159. Goode D. Mitosis of embryonic heart muscle cells in vitro: an immunofluorescence and ultrastructural study // Cytobiologie. 1975. - Vol. 11, № 2.-P. 203-229.
160. Grabellus F., Schmid C., Levkau B. et al. Reduction of hypoxia-inducible heme oxygenase-1 in the myocardium after left ventricular mechanical support // J. Pathol. 2002. - Vol. 197, № 2. - P. 230-237.
161. Graf К, Do Y.S, Ashizawa N. et al. Myocardial osteopontin expression is associated with left ventricular hypertrophy // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 9. -P. 3063-3071.
162. Gregorio C.C, Fowler V.M. Mechanisms of thin filament assembly in embryonic chick cardiac myocytes: tropomodulin requires tropomyosin for assembly // J. Cell Biol. 1995. - Vol. 129, № 3. - P. 683-695.
163. Gregory M.A, Whitton I.D. A morphological control for ventricular pathology in man: a morphometric and morphologic assessment of LV myofibres in secundum ASD // Int. J. Exp. Pathol. 1990. - Vol. 71, № 6. - P. 771-783.
164. Grounds M.D, White J.D., Rosenthal N, Bogoyevitch M.A. The role of stem cells in skeletal and cardiac muscle repair // J. Histochem. Cytochem. 2002. - Vol. 50,№5.-P. 589-610.
165. Hackenbrock C.R. Ultrastructural bases for metabolically linked mechanical activity in mitochondria: II. Electron transport linked ultrastructural transformations in mitochondria // J. Cell Biol. - 1968. - Vol. 37, № 2. - P. 345-369.
166. Hannan R.D, Rothblum L.I. Regulation of ribosomal DNA transcription during neonatal cardiomyocyte hypertrophy // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 30. -P. 501-510.
167. Hearse D.J. Myocardial hibernation: a form of endogenous protection?// Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18, suppl. A. - P. A2-A7.
168. Hein S, Scholz D, Fujitani N. et al. Altered expression of titin and contractile proteins in failing human myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - Vol. 26, № 10.- 1291-1306.
169. Hein S, Kostin S, Heling A. et al. The role of the cytoskeleton in heart failure // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 45, № 2. - P.273-278.
170. Hein S., Arnon E., Kostin S. et al. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart: structural deterioration and compensatory mechanisms // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 7. - P. 984-991.
171. Heling A., Zimmermann R., Kostin S. et al. Increased expression of cytoskeletal, linkage and extracellular proteins in failing human myocardium // Circ. Res. 2000. - Vol. 86, № 8. - P. 846-853.
172. Hift H.,Young W.P., Gott V.L., Crumpton C.W. Electron microscopic studies of human and dog heart biopsies // Circulation. 1961. - Vol. 24, № 4, pt 2. - P. 955.
173. Higgins C.B., Mulder D.G. Tetralogy of Fallot in the adult // Am. J. Cardiol. -1972. Vol. 29, № 6. - P. 837-846.
174. Hirakow R., Gotoh T. A guantitative ultrastructural study on the developing rat heart // Developmental and physiological correlates of cardiac muscle / Eds. Lieberman M„ Sano T. N.Y., 1976. - P. 37-49.
175. Hocht-Zeisberg E., Kahnert H., Guan K. et al. Cellular repopulation of myocardial infarction in patients with sex-mismatched heart transplantation // Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25, № 9. - P. 749-758.
176. Hollaar L., Van der Laarse A., Vliegen H.W. et al. Assessment of hypertrophy in myocardial biopsies of children operated upon for congenital heart disease // Circulation. 1987. - Vol. 76, № 4, suppl., pt II. - P. 550.
177. Horackova M., Croll R.P., Hopkins D.A. et al. Morphological and immunohistochemical properties of primary long-term cultures of adult guinea-pig ventricular cardiomyocytes with peripheral cardiac neurons // Tissue Cell. 1996. -Vol. 28, №4.-P. 411-425.
178. Houser S.R, Lakatta E.G. Function of the cardiac myocyte in the conundrum of end-stage, dilated human heart failure editorial. // Circulation. 1999. - Vol. 99, №5.-P. 600-604.
179. Hudlicka O, Brown M.D. Postnatal growth of the heart and its blood vessels //. J. Vase. Res. 1996. - Vol. 33, № 4. - P. 266-287.
180. Imanaka-Yoshida K, Knudsen K.A. Linask K.K. N-cadherin is required for the differentiation and initial myofibrillogenesis of chick cardiomyocytes // Cell. Motil. Cytoskeleton. 1998. - Vol. 39, № 1. - P. 52-62.
181. Isomura T, Hisatomi K, Inuzuka H. et al. Ultrastractural alterations of right and left ventricular myocytes in tetralogy of Fallot // Kurume Med. J. 1990. - Vol. 37, №3.-P. 177-183.
182. Ito H, Adachi S., Tamamori M. et al. Mild hypoxia induces hypertrophy of cultured neonatal rat cardiomyocytes: a possible endogenous endothelin-1-mediated mechanism // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 1271-1277.
183. Jarmakani J.M., Nakazawa M, Nagatomo Т., Langer G.A. Effect of hypoxia on myocardial high-energy phosphates in the neonatal mammalian heart // Am. J. Physiol. 1978. - Vol. 235, № 5. - P. H475-H481.
184. Jennings R.B, Reimer K.A. Lethal myocardial ischemic injury // Am. J. Pathol. 1981. - Vol. 102, № 2. - P. 241-255.
185. Jones M, Ferrans V.J. Intramitochondrial glycogen in hypertrophied infundibular muscle of patients with congenital heart disease // Am. J. Pathol. 1973. -Vol. 70, №1.-P. 69-88.
186. Kajihara H., Taguchi К., Нага H., Iijima S. Electron microscopic observation of human hypertrophied myocardium. // Acta Pathol. Jap. 1973. - Vol. 23, № 2. - P. 335-347.
187. Kajstura J., Leri A., Finato N. et al. Myocyte proliferation in end-stage cardiac failure in humans // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 95, № 15. - P. 88018805.
188. Kajstura J., Rota M., Whang B. et al. Bone marrow cells differentiate in cardiac cell lineages after infarction independently of cell fusion // Circ. Res. 2005. -Vol. 96,№ l.-P. 127-137.
189. Kawamura K. Cardiac hypertrophy scanned architecture, ultrastructure and cytochemistry of myocardial cells.// Jpn. Circ. J. - 1982. - Vol. 46, № 9. - P. 10121030.
190. Kijima Y., Saito A., Jetton T.L. et al. Different intracellular localization of inositol 1,4,5-trisphosphate and ryanodine receptors in cardiomyocytes // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, № 5. - P. 3499-3506.
191. Kim H.D. Expression of intermediate filament desmin and vimentin in the human fetal heart // Anat. Rec. 1996. - Vol. 246, № 2. - P. 271-278.
192. Kinoshita M., Takano H., Taenaka Y. et al. Cardiac disuse atrophy during LVAD pumping // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1988. - Vol. 34. - P. 208212.
193. Kisch В., Philpott D.E. Electron-microscopic investigation of the human heart //Exp. Med. Surg.-1953.-Vol. 11,№3.-P. 161-173.
194. Klitzner T.S., Friedman W.F. Excitation-contraction coupling in developing mammalian myocardium: evidence from valtage clamp studies // Pediatr. Res. -1988.- Vol. 23, № 4. P. 428-432.
195. Klitzner T.S., Friedman W.F. A diminished role for the sarcoplasmic reticulum in newborn myocardial contraction: effects of ryanodine // Pediatr. Res. 1989. -Vol. 26, №2.-P. 98-101.
196. Knieriem H.-J. Electron-microscopic findings in congestive cardiomyopathy // Cardiomyopathy and myocardial biopsy / Eds. Kaltenbach M., Loogen F., Olsen E.G.J. Berlin, Heidelberg, N.Y.: Springer Verlag, 1978. - P. 71-86.
197. Kobayashi H., Suma K., Aihara K. Ultrastructural characterization of the stenotic and non-stenotic groups of the congenital heart diseases// J. Mol. Cell. Cardiol. 1980. - Vol.12, № 8, suppl. 1. - P. 75.
198. Kolcz J., Drukala J., Bzowska M. et al. The expression of connexin 43 in children with tetralogy of Fallot // Cell. Mol. Biol. Lett. 2005. - Vol. 10. - P. 287303.
199. Kompmann M., Paddags I., Sandritter W. Feulgen cytophotometric DNA determinations on human hearts // Arch. Pathol. 1966. - Vol. 82, JST» 4. - P. 303308.
200. Komuro I., Kurabayashi M., Shibazaki Y. et al. Molecular mechanism of cardiac hypertrophy // Jpn. Circ. J. 1990. - Vol. 54, № 5. - P. 526-534.
201. Koobs D.H., Schultz R.L., Jutzy R.V. The origin of lipofuscin and possible consequences to the myocardium // Arch. Pathol. Lab. Med. 1978. - Vol. 102. - P. 66-68.
202. Korn E. D. Biochemistry of actomyosin-dependent cell motility (A review) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978. - Vol. 75, № 2. - P. 588-599.
203. Kostin S., Scholz D., Shimada T. et al. The internal and external protein scaffold of the T-tubular system in cardiomyocytes // Cell Tissue Res. 1998. - Vol. 294, №3.-P. 449-460.
204. Kraus В., Cain H. Giant mitochondria in the human myocardium -morphogenesis and fate // Virchows Arch. B. Cell. Pathol. 1980. - Vol. 33. - P. 7789.
205. Krayenbuehl H.P., Hess O.M., Monrad E.S. et al. Left ventricular myocardial structure in aortic valve disease before, intermediate, and late after aortic valve replacement // Circulation. 1989. - Vol. 79, № 4. - P. 744-755.
206. Kunkel В., Lapp H., Kober G., Kaltenbach M. Light-microscopic evaluation of myocardial biopsies // Cardiomyopathy and myocardial biopsy / Eds. Kaltenbach M., Loogen F., Olsen E.G.J. Berlin, Heidelberg, N.Y., 1978. - P. 62-70.
207. Kunkel В., Schneider M. Myocardial structure and left ventricular function in hypertrophic and dilative cardiomyopathy and aortic valve disease // Z. Kardiol. -1987. Vol. 76, suppl. 3. - P. 9-13.
208. Laflamme M.A., Myerson D., Saffitz J.E., Murry C.E. Evidence for cardiomyocyte repopulation by extracardiac progenitors in transplanted human hearts // Circ. Res. 2002. - Vol. 90, № 6. - P. 634-640.
209. Laguens R. Morphometric study of myocardial mitochondria in the rat // J. Cell Biol. 1971. - Vol. 48, № 3. - P. 673-676.
210. Lai Т., Fallon J.T., Liu J. et al. Reversibility and pathohistological basis of left ventricular remodeling in hibernating myocardium // Cardiovasc. Pathol. 2000. -Vol. 9, №6. -P. 323-335.
211. Laugwitz K.L., Moretti A., Lam J. et al. Postnatal isll+ cardioblasts enter fully differentiated cardiomyocyte lineages // Nature. 2005. - Vol. 433, № 7026. - P. 647653.
212. Leak L.V, Burke J.F. The ultrastructure of human embryonic myocardium.// Anat. Rec. 1964. - Vol. 149, № 4. - P. 623-650.
213. Leblond C.P. Classification of cell populations on the basis of their proliferative behavior//Nat. Cancer Inst. Monogr. 1964. - Vol. 14. - P. 119-150.
214. Leblond C.P, Messier B, Kopriwa B. Thymidine-H3 as a tool for the investigation of the renewal of cell populations // Lab. Invest. 1959. - Vol. 8, №1. -P. 296-306.
215. Legato M.J. Ultrastructural changes during normal growth in the dog and rat ventricular myofiber // Developmental and physiological correlates of cardiac muscle / Eds. Lieberman M, Sano T. N.Y.: Raven Press, 1976. - P. 249-274.
216. Legato M.J, Mulieri L.A, Alpert N.R. The ultrastructure of myocardial hypertrophy: why does the compensated heart fail? // Eur. Heart J. 1984. - Vol. 5, suppl.F.-P. 251-269.
217. Lei L.-Q, Rubin S.A, Fishbein M.C. Cardiac architectural changes with hypertrophy induced by excess growth hormone in rats // Lab. Invest. 1988. - Vol. 59, №3.- P. 357.
218. Linden M, Li Z, Paulin D. et al. Effects of desmin gene knockout on mice heart mitochondria // J. Bioenerg. Biomembr. 2001. - Vol. 33, № 4. - P. 333-341.
219. Linzbach A.J. Heart failure from the point of view of quantitative anatomy // Am. J. Cardiol. 1960. - Vol. 5, № 3. - P. 370-382.
220. Lockard V.G, Bloom S. Trans-cellular desmin-lamin В intermediate filament network in cardiac myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. - Vol. 25. - P. 303-309.
221. Lopaschuk G. Collins-Nakai R, Itoi T. Developmental changes in energy substrate use by the heart // Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26. - P. 1172-1180.
222. Lorell B.H. Transition from hypertrophy to failure // Circulation. 1997. -Vol. 96, №11. -P. 3824-3827.
223. Loud A.V., Barany W.C., Pack B.A. Quantitative evaluation of cytoplasmic structures in electron micrographs // Lab. Invest. 1965. - Vol. 14, № 6, pt. 2. - P. 996-1008.
224. Luther H.P., Morwinski R., Wallukat G. et al. Expression of sense and naturally occurring antisense mRNA of myosin heavy chain in rat heart tissue and cultivated cardiomyocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29, № 1. - P. 27-35.
225. Lutsch G., Vetter R., Offhauss U. et al. Abundance and location of the small heat shock proteins HSP25 and alphaB-crystallin in rat and human heart // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 10. - P. 3466-3476.
226. Mac Mahon H.E. Hyperplasia and regeneration of the myocardium in infants and in children // Am. J. Pathol. 1937. - Vol. 13, № 5. - P. 845-854.
227. Maes A., Flameng W., Nuyts J. et al. Histological alterations in chronically hypoperfused myocardium: correlation with PET findings // Circulation. 1994. -Vol. 90.-P. 735-745.
228. Makino S., Fukuda K., Miyoshi S. et al. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103, № 5. - P. 697-705.
229. Maron B.J., Ferrans V.J. Significance of multiple intercalated discs in hypertrophied human myocardium // Am. J. Pathol. 1973. - Vol. 73, № 1. - P.81-96.
230. Maron В,J., Ferrans VJ. The occurrence of a-glycogen in human cardiac muscle cells // J. Mol. Cell. Cardiol. 1974. - Vol. 6. - P. 85-89.
231. Maron B.J., Ferrans V.J., Roberts W.C. Ultrastructural features of degenerated cardiac muscle cells in patients with cardiac hypertrophy // Am. J. Pathol. 1975. -Vol.79, №3.-P.3 87-434.
232. Maron B.J., Ferrans V.J., Roberts W.C. Myocardial ultrastructure in patients with chronic aortic valve disease // Am. J. Cardiol. 1975. - Vol.35, № 5. - P. 725739.
233. Maron B.J. Ferrans VJ. Ultrastructural features of hypertrophied human ventricular myocardium // Progr. Cardiovasc. Dis. 1978. - Vol.21, № 3. - P. 207238.
234. Matsuda H., Hirose H., Nakano S. et al. Age-related changes in right and left ventricular function in tetralogy of Fallot // Jpn. Circ. J. 1986. - Vol.50, № 10. -P.l 040-1043.
235. Mayer N.J., Rubin S.A. Molecular and cellular prospects for repair, augmentation, and replacement of the failing heart // Am. Heart J. 1997. - Vol.134, №3.-P. 577-586.
236. Mayhew T.M., Pharaoh A., Austin.A., Fagan D.G. Stereological estimates of nuclear number in human ventricular cardiomyocytes before and after birth obtained using physical dissectors // J. Anat. -1997. Vol. 191, pt. 1. - P. 107-115.
237. Meerson F.Z. The myocardium in hyperfunction, hypertrophy and heart failure // Circ. Res. 1969. - Vol.25, № 1, suppl. 2. - P. 1-163.
238. Messerli J.M., Eppenberger-Eberhardt M.E., Rutishauser B.M. et al. Remodelling of cardiomyocyte cytoarchitecture visualized by three-dimensional (3D) confocal microscopy // Histochemistry. 1993. - Vol. 100, № 3. - P. 193-202.
239. Milei J., Fraga C.G., Grana D.R. et al. Ultrastructural evidence of increased tolerance of hibernating myocardium to cardioplegic ischemia-reperfusion injury // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 43, № 12. - P. 2329-2336.
240. Miyamoto M.I., del Monte F., Schmidt U. et al. Adenoviral gene transfer of SERCA2a improves left-ventricular function in aortic-banded rats in transition to heart failure // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. - Vol. 97, № 2. - P. 793-798.
241. Miyata S., Haneda T. Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by type 1 angiotensin II receptor // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266, № 6, pt. 2.-P. H2443-H2451.
242. Montessuit С, Rosenblatt-Velin N, Papageorgiou I. et al. Regulation of glucose transporter expression in cardiac myocytes: p38 МАРК is a strong inducer of GLUT4 // Cardiovasc. Res. 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 94-104.
243. Montessuit C, Papageorgiou I, Campos L, Lerch R. Retinoic acids increase expression of GLUT4 in dedifferentiated and hypertrophied cardiac myocytes // Basic Res. Cardiol. 2006. - Vol. 101, № 1. - P. 27-35.
244. Morris E.W.T. Observations on the source of embryonic myocardioblasts. // J. Anat.- 1976. -Vol. 121, № l.-P. 47-64.
245. Moscoso I, Centeno A, Lopez E. et al. Differentiation "in vitro" of primary and immortalized porcine mesenchymal stem cells into cardiomyocytes for cell transplantation // Transplant. Proc. 2005. - Vol. 37, № 1. - P. 481-482.
246. Mubagwa K. Sarcoplasmic reticulum function during myocardial ischaemia and reperfusion // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 30. - P. 166-175.
247. Muller P, Pfeiffer P, Koglin J. et al. Cardiomyocytes of noncardiac origin in myocardial biopsies of human transplanted hearts // Circulation. 2002. - Vol. 106, № l.-P. 31-35.
248. Myklebust R, Scetersdal T.S, Engedal H. et al. Ultrastructural studies on the formation of myofilaments and myofibrils in the human embryonic and adult hypertrophied heart // Anat. Embryol. 1978. - Vol. 152, № 2. - P. 127-140.
249. Myklebust R., Dalen H, Scetersdal T.S. A correlative transmission and scanning electron microscopic study of the pigeon myocardial cell.// Cell Tissue Res. 1980. - Vol. 207, № 1. - P. 31-41.
250. O'Cornell T.D, Berry J.E., Jarvis A.K. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy // Am. J. Physiol. -1997. Vol. 272, № 4, pt. 2. - P. H 1751- 1758.
251. Oh H., Chi X., Bradfute S.B. et al. Cardiac muscle plasticity in adult and embryo by heart-derived progenitor cells // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1015.-P. 182-189.
252. Okada R., Teragaki M., Fukuda Y. Histopathological study on the effects of aging in myocardium // Jpn. Circ. J. 1986. - Vol.50, № 10. - P. 1018-1022.
253. Olivetti G., Melissari M., Balbi T. et al. Myocyte nuclear and possible cellular hyperplasia contribute to ventricular remodeling in the hypertrophic senescent heart in humans // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24, №1. - P.140-149.
254. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium// Nature. 2001. - Vol. 410, № 6829. - P. 701-705.
255. Oyamada Y., Komatsu K., Kimura H. et al. Differential regulation of gap junction protein (connexin) genes during cardiomyocytic differentiation of mouse embryonic stem cells in vitro // Exp. Cell Res. 1996. - Vol. 229, № 2. - P. 318-326.
256. Page E., McCallister L.P. Quantitative electron microscopic discription of heart muscle cells. Application to normal, hypertrophied and thyrosin-stimulated hearts // Am. J. Cardiol. -1973. Vol. 31, № 2. - P. 172-181.
257. Page E. Membrane growth and development in myocardial cells // J. Mol. Cell. Cardiol. 1979. - Vol.11, suppl. 1. - P. 47.
258. Parker T.G. Molecular biology of myocardial hypertrophy and failure: gene expression and trophic signaling // New Horiz. 1995. - Vol. 3, № 2. - P. 288-300.
259. Perennec J., Herreman F., Cosma H. et al. Relationship of myocardial morphometry in aortic valve regurgitation to myocardial function and post-operative results // Basic Res. Cardiol. 1988. - Vol. 83, № 1. - P. 10-23.
260. Peters N.S. New insights into myocardial arrhythmogenesis: distribution of gap-junctional coupling in normal, ischaemic and hypertrophied human hearts // Clin. Sci.Colch. 1996. - Vol. 90, № 6. - P. 447-452.
261. Peters N.S., Green C.R., Poole-Wilson P.A., Severs N.J. Reduced content of connexin-43 gap junctions in ventricular myocardium from hypertrophied and ischemic human hearts // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 864-875.
262. Peters N.S., Severs N.J., Rothery S.M. et al. Spatiotemporal relation between gap junctions and fascia adherens junctions during postnatal development of human ventricular myocardium // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 2. - P. 713-725.
263. Peters N.S., Wit A.L. Myocardial architecture and ventricular arrhythmogenesis // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 1746-1754.
264. Pfitzer P., Schulte H.D. The nuclear DNA content of myocardial cells of monkeys as a model for the poliploidization in the human heart // Medical primatology. Proc. 3rd Conf. exp. med. surg. primates. Lyon: Karger, 1972. - pt. I. -P. 379-389.
265. Pyle W.G., Solaro RJ. At the crossroads of myocardial signaling: the role of Z-discs in intracellular signaling and cardiac function // Circ. Res. 2004. - Vol. 94, № 3.-P. 296-305.
266. Quaini F., Cigola E., Lagrasta C. et al. End-stage cardiac failure in humans is coupled with the induction of proliferating cell nuclear antigen and nuclear mimotic division in ventricular myocytes // Circ. Res. 1994. - Vol. 75, № 6. - P. 1050-1063.
267. Rahimtoola S.H. A perspective on three large multicentre randomized clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stable angina // Circulation. 1985. -Vol. 72, suppl V. - P. V123-V135.
268. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium // Am. Heart J. 1989. - Vol. 117, № 1. -P. 211-221.
269. Rakusan K. Cardiac growth, maturation, and aging // Growth of the heart in health and disease / Ed. Zak R. N.Y.: Raven Press. - 1984. - P. 131-164.
270. Rangappa S., Entwistle J.W., Wechsler A.S., Kresh J.Y. Cardiomyocyte-mediated contact programs human mesenchymal stem cells to express cardiogenic phenotype // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003. - Vol. 126, № 1. - P. 124-132.
271. Razeghi P., Young M.E., Alcorn J.L. et al. Metabolic gene expression in fetal and failing human heart // Circulation. 2001. - Vol. 104, № 24. - P. 2923-2931.
272. Rhee D., Sanger J.M., Sanger J.W. The premyofibril: evidence for its role in myofibrillogenesis // Cell. Motil. Cytoskeleton. 1994. - Vol. 28, № 1. - P. 1-24.
273. Rothen-Rutishauser B.M., Ehler E., Perriard E. et al. Different behaviour of the non-sarcomeric cytoskeleton in neonatal and adult rat cardiomyocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30, № 1. - P. 19-31.
274. Rucker-Martin C., Pecker F., Godreau D., Hatem S.N. Dedifferentiation of atrial myocytes during atrial fibrillation: role of fibroblast proliferation in vitro // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55. - P. 38-52.
275. Sack M.N., Rader T.A., Park S. et al. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart // Circulation. 1996. - Vol. 94, №11.- P. 2837-2842.
276. Sadeghi A., Doyle A.D., Johnson B.D. Regulation of the cardiac L-type Ca2+ channel by the actin-binding proteins alpha-actinin and dystrophin // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. - Vol. 282, № 6. - P. C1502-C1511.
277. Scetersdal T.S., Myklebust R., Skagseth E., Engedal H. Ultrastructural studies on the growth of filaments and sarcomeres in mechanically overloaded human hearts // Virchows Arch. B. Cell. Pathol. 1976. - Vol.21. - P. 91-112.
278. Scetersdal T.S., Engedal H., Lie R., Myklebust R. On the origin of Z-band material and myofilaments in myoblasts from the human atrial wall // Cell Tissue Res. 1980. - Vol. 207, № 1. - P. 21-29.
279. Sakashita I., Aoki E., Matsukawa Т., Asano K. Morphological and histochemical observatios in right ventricular outflow tract of tetralogy of Fallot with a brief reference to hemodynamic viewpoint // Jpn. Heart J. 1969. - Vol.10, № 5. -P. 395-408.
280. Sakashita I., Matsukawa Т., Ando Т., Asano K. Morphological comparison of infundibular pulmonary stenosis and tetralogy of Fallot // Jpn. Heart J. 1971. - Vol.12, №3.-P. 205-213.
281. Sako Y. Ultrastructure of the cardiac muscle of early human embryo.// Jpn. Circ. J. 1975.-Vol. 39, № 10.-P. 1123-1133.
282. Sanchez-Quintana D., Anderson R.H., Ho S.Y. Ventricular myoarchitecture in tetralogy of Fallot // Heart. 1996. - Vol. 76. - P. 280-286.
283. Sandritter W, Scomazzoni G. Deoxyribonucleic acid content (Feulgen photometry) and dry weight (interference microscopy) of normal and hypertrophic heart muscle fibres // Nature. 1964. - Vol. 202, № 4927. - P. 100-101.
284. Sawada K, Kawamura K. Architecture of myocardial cells in human cardiac ventricles with concentric and eccentric hypertrophy as demonstrated by quantitative scanning electron microscopy // Heart Vessels. 1991. - Vol.6, № 3. - P.129-142.
285. Schaper J, Hehrlein F, Schlepper M, Thiedemann K.-U. Ultrastructural alterations during ischemia and reperfusion in human hearts during cardiac surgery // J. Mol. Cell. Cardiol. 1977. - Vol. 9. - P. 175-189.
286. Schaper J, Meis M, Scheld H. et al. Ultrastructural changes of human myocardium in cardiac overload. Observations in hypertrophy and ischemic heart disease // J. Mol. Cell. Cardiol. 1982. - Vol.14, suppl. 2. - P. 49.
287. Schaper J, Meiser E, Stammler G. Ultrastructural morphometric analysis of myocardium from dogs, rats, hamsters, mice, and from human hearts // Circ. Res. -1985.-Vol. 56.-P. 377-391.
288. Schaper J, Froede R, Hein S. et al. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy // Circulation.- 1991.-Vol. 83,№2.-P. 504-514.
289. Schneider D, Cottrill C.M, O'Connor W.N, Salley R. Right ventricular outflow in tetralogy of Fallot: histologic and immunohistochemical monoclonal antibody analysis // Cardiovasc. Pathol. 1996. - Vol.5, № 3. - P.121-131.
290. Schotten U., Koenigs В., Rueppel M. et al. Reduced myocardial sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase protein expression in compensated primary and secondary human cardiac hypertrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31, № 8. - P. 1483-1494.
291. Schultze В., Oehlert W. Autoradiographic investigation of incorporation of H3 -thymidine into cells of the rat and mouse // Science. 1960. - Vol. 131, № 3402. -P. 737-738.
292. Schwarz F., Flameng W., Schaper J., Hehrlein F.Correlation between myocardial structure and diastolic properties of the heart in chronic aortic valve disease: effects of corrective surgery // Am. J. Cardiol. 1978. - Vol. 42, № 6. - P. 895-903.
293. Schwarz F., Schaper J., Kittstein D. et al. Reduced volume fraction of myofibrils in myocardium of patients with decompensated pressure overload // Circulation. -1981. Vol. 63, № 6. - P. 1299-1304.
294. Schwarz F., Schaper J., Kittstein D., Kubler W. Quantifizierung der ultrastrukturellen Veranderungen des insuffizienten menschlichen Myokard. I. Die Aorteninsuffizienz // Z. Kardiol. -1981. Bd.70, № 10. - S. 729-732.
295. Sekiguchi M., Nishino H., Nishikawa T. et al. Age-associated myocardial changes in various heart diseases. A clinicopathologic analysis in biopsied and autopsied myocardium // Jpn. Circ. J. 1986. - Vol. 50, № 10. - P. 1023-1032.
296. Severs N.J. Cardiac muscle cell interaction: from microanatomy to the molecular make-up of the gap junction // Histol. Histopathol. 1995. - Vol. 10, № 2. -P. 481-501.
297. Severs N.J. Gap junction remodeling and cardiac arrhythmogenesis: cause or coincidence? // J. Cell. Mol. Med. 2001. - Vol. 5, № 4. - P. 355-366.
298. Shelley H.J. Cardiac glycogen in different species before and after birth // Br. Med. Bull. 1961. - Vol. 17. - P. 137-156.
299. Sheridan D.J, Cullen M.J, Tynan MJ. Qualitative and quantitative observations on ultrastructural changes during postnatal development in the cat myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1979. - Vol. 11. - P. 1173-1181.
300. Shimada T, Horita K, Murakami M, Ogura R. Morphological studies of different mitochondrial populations in monkey myocardial cells // Cell Tissue Res. -1984. Vol. 238, № 3. - P. 577-582.
301. Singh A.K, Farrugia R,Teplitz C, Karlson R. Electrolyte versus blood cardioplegia: randomized clinical and myocardial ultrastructural study // Ann.Thorac. Surg. 1982. - Vol. 33, № 3. - P. 218- 227.
302. Skovranek J. Prenatal development of the heart and blood circulatory system // Physiol. Res. 1991. - Vol. 40. - P. 25-31.
303. Smith J.R, Burford Т.Н., Chiquoine A.D. Electron microscopic observations of the ventricular heart muscle of man obtained by surgical biopsy during thoracotomy // Exper. Cell Res. 1960. - Vol. 20, № 1. - P. 228-232.
304. Soeller C, Cannell M.B. Examination of the transverse tubular system in living cardiac rat myocytes by 2-photon microscopy and digital image-processing techniques // Circ. Res. 1999. - Vol. 84, № 3. - P. 266-275.
305. St. Louis J.D, Hughes G.C, Kypson A.P. et al. An experimental model of chronic myocardial hibernation // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 69, № 5. - P. 1351-1357.
306. Stawowy P, Blaschke F, Pfautsch P. et al. Increased myocardial expression of osteopontin in patients with advanced heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2002. - Vol. 4, №2.-P. 139-146.
307. Stein A.A., Thibodeau F., Stranahan A. III. Electron Microscopic Studies of Human Myocardium // J. Am. Med. Association. 1962. - Vol. 182, № 5. - P. 537540.
308. Stenger R.J., Spiro D. Structure of the cardiac muscle cell // Am. J. Med. -1961. Vol. 30, № 5. - P. 653-665.
309. Strechler B.L., Mark D.D., Mildvan A.S., Gee M.V. Rate and magnitude of age pigment accumulation in the human myocardium // J. Gerontology. 1959. -Vol.14, №4.-P. 430-439.
310. Swynghedauw B. Biological adaptation of the myocardium to a permanent change in loading conditions // Basic Res. Cardiol. 1992. - Vol. 87, suppl. 2. - P. 110.
311. Tada M., Yamamoto Т., Tonomura Y. Molecular mechanism of active calcium transport by sarcoplasmic reticulum // Physiol. Reviews. 1978. - Vol. 58, № l.-P. 1-79.
312. Tada M., Toyofuku T. SR Ca(2+)-ATPase/phospholamban in cardiomyocyte function // J. Card. Fail. 1996. - Vol.2, suppl. 4. - P. S77-S85.
313. Tagawa H., Koide M., Sato H. et al. Cytoskeletal role in the transition from compensated to decompensated hypertrophy during adult canine left ventricular pressure overloading // Circ. Res. 1998. - Vol. 82. - P. 751-761.
314. Tasdemir O., Katircioglu S.F., Kucukaksu D.S. et al. Warm blood cardioplegia: ultrastructural and hemodynamic study // Ann.Thorac. Surg. 1993. -Vol. 56.-P. 305-311.
315. Thiedemann K.-U., Ferrans VJ. Left atrial ultrastructure in mitral valvular disease // Am. J. Pathol. 1977. - Vol. 89, № 3. - P. 575-604.
316. Thijssen V.L., Ausma J., Borgers M. Structural remodelling during chronic atrial fibrillation: act of programmed cell survival // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 52, № l.-P. 14-24.
317. Thijssen V.L., van der Velden H.M.W., van Ankeren E.P. et al. Analysis of altered gene expression during sustained atrial fibrillation in the goat // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 54, № 2. - P. 427-437.
318. Thompson E.W., Marino T.A., Uboh C.E. et al. Atrophy reversal and cardiocyte redifferentiation in reloaded cat myocardium // Circ. Res. 1984. - Vol. 54, №4.-P. 367-377.
319. Toma C., Pittenger M.F., Cahill K.S. et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart // Circulation. -2002.-Vol. 105,№ l.-P. 93-98.
320. Tomanek R. J., Cooper G. IV. Morphological changes in the mechanically unloaded myocardial cell // Anat. Rec. -1981. Vol. 200. - P. 271-280.
321. Urbanek K., Quaini F., Tasca G. et al. Intense myocyte formation from cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003. - Vol. 100, № 18.-P. 10440-10445.
322. Van der Loop F.T., Schaart G., Langmann H. et al. Rearrangement of intercellular junctions and cytoskeletal proteins during rabbit myocardium development // Eur. J. Cell Biol. 1995. - Vol. 68, № 1. - P. 62-69.
323. Van der Ven P.F., Ehler E., Perriard J.C., Furst D.O. Thick filament assembly occurs after the formation of a cytoskeletal scaffold // J. Muscle Res. Cell Motil. -1999. Vol. 20, № 5-6. - P. 569-579.
324. Vanoverschelde J.L., Depre C., Gerber B.L. et al. Time course of functional recovery after coronary artery bypass graft surgery in patients with chronic left ventricular ischemic dysfunction // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 85, № 12. - P. 1432-1439.
325. Van Praagh R., Van Praagh S., Nebesar R. et al. Tetralogy of Fallot: underdevelopment of the pulmonary infundibulum and its sequelae // Am. J. Cardiol. 1970. - Vol. 26, № 1. -P.25-33.
326. Vatta M., Stetson S.J., Perez-Verdia A. et al. Molecular remodelling of dystrophin in patients with end-stage cardiomyopathies and reversal in patients on assistance-device therapy // Lancet. 2002. - Vol. 359, № 9310. - P. 936-941.
327. Vendelin M., Beraud N., Guerrero K. et al. Mitochondrial regular arrangement in muscle cells: a "crystal-like" pattern // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2005. - Vol. 288, № 3. - P. C757-767.
328. Vitadello M., Ausma J., Borgers M. et al. Increased myocardial GRP94 amounts during sustained atrial fibrillation: a protective response? // Circulation. -2001.-Vol. 103.- P. 2201-2206.
329. Vogt A.M., Elsasser A., Nef H. et al. Increased glycolysis as protective adaptation of energy depleted, degenerating human hibernating myocardium // Mol. Cell. Biochem. -2003. Vol. 242, № 1-2. - P.l01-107.
330. Vohra M.S., Komiyama M., Hayakawa K. et al. Subcellular localization of dystrophin and vinculin in cardiac muscle fibers and fibers of the conduction system of the chicken ventricle // Cell Tissue Res. 1998. - Vol. 294, № 1. - P. 137-143.
331. Walker B.A., Crawford F.A., Spinale F.G. Myocyte contractile dysfunction with hypertrophy and failure: relevance to cardiac surgery // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - Vol.119. - P. 388-400.
332. Wang S.M., Lo M.C., Shang C. et al. Role of M-line proteins in sarcomeric titin assembly during cardiac myofibrillogenesis // J. Cell Biochem. 1998. - Vol. 71,№ l.-P. 82-95.
333. Wang X., Li F., Gerdes A.M. Chronic pressure overload cardiac hypertrophy and failure in guinea pigs. I. Regional hemodynamics and myocyte remodeling // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 307-317.
334. Wang X., Li F., Campbell S. E., Gerdes A.M. Chronic pressure overload cardiac hypertrophy and failure in guinea pigs. II. Cytoskeletal remodeling // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 319-331.
335. Wang X., Gerdes A.M. Chronic pressure overload cardiac hypertrophy and failure in guinea pigs. III. Intercalated disc remodeling // J. Mol. Cell. Cardiol.1999.-Vol. 31.-P. 333-343.
336. Warmuth H., Fleischer M., Themann H. et al. Feinstrukturell-morphometrische Befunde an der Kammerwand hypertrophierter menschlicher linker Ventrikel // Virchows Arch. A. Path. Anat. Histol. 1978. -Bd.380, H. 2. - S. 135-147.
337. Warner K.G., Khuri S.F., Kloner R.A. et al. Structural and metabolic correlates of cell injury in the hypertrophied myocardium during valve replacement // J.Thocar Cardiovasc. Surg. 1987. - Vol. 93, № 5. - P. 741-754.
338. Webster D.R., Patrick D.L. Beating rate of isolated neonatal cardiomyocytes is regulated by the stable microtubule subset // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.2000. Vol. 278, № 5. - P. H1653-H1661.
339. Weibel E.R., Gomez D.M. A principle for counting tissue structures on random sections//J. Appl.Physiol.- 1962.-Vol. 17,№2.-P. 343-348.
340. Weibel E.R., Kistler G.S., Scherle W.F. Practical stereological methods for morphometric cytology // J.Cell. Biol. 1966. - Vol. 30, № 1. - P. 23-38.
341. Wittnich С. Age-related differences in myocardial metabolism affects response to ischemia // Am. J. Cardiovasc. Pathol. 1992. - Vol. 4, № 2. - P. 175-180.
342. Wu J.C., Sung H.C, Chung Т.Н., DePhilip R.M. Role of N-cadherin- and integrin-based costameres in the development of rat cardiomyocytes // J. Cell Biochem. 2002. - Vol. 84, № 4. - P. 717-724.
343. Xu K.Y, Becker L.C. Ultrastructural localization of glycolytic enzymes on sarcoplasmic reticulum vesticles // J. Histochem. Cytochem. 1998. - Vol. 46, № 4. -P. 419-427.
344. Xu K.Y, Huso D.L, Dawson T.M. et al. Nitric oxide synthase in cardiac sarcoplasmic reticulum // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1999. - Vol. 96, № 2. - P. 657-662.
345. Yamamoto S, James T.N, Sawada K. et al. Generation of new intercellular junctions between cardiocytes: a possible mechanism compensating for mechanical overload in the hypertrophied human adult myocardium // Circ. Res. 1996. - Vol. 78, №3.-P. 362-370.
346. Yamazaki T, Komuro I, Yazaki Y. Molecular mechanism of cardiac cellular hypertrophy by mechanical stress // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27, № 1. -P. 133-140.
347. Yazaki Y, Komuro I. Role of protein kinase system in the signal transduction of stretch-mediated myocyte growth // Cardiac adaptation in heart failure / Eds. Holtz J, Drexler H, Just H. Darmstadt: Steinkopff Verlag, 1992. - P.l 1-18.
348. Yeh E.T, Zhang S, Wu H.D. et al. Transdifferentiation of human peripheral blood CD34+-enriched cell population into cardiomyocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells in vivo // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 17. - P. 2070-2073.
349. Yoshizumi M, Lee W.S, Hsieh C.M. et al. Disappearance of cyclin A correlates with permanent withdrawal of cardiomyocytes from the cell cycle in human and rat hearts // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95, № 5. - P. 2275-2280.
350. Young H.H, Shimizu T, Nishioka K. et al. Effect of hypoxia and reoxygenation on mitochondrial function in neonatal myocardium // Am. J. Physiol. -1983. Vol. 245, № 6. - P. H998-H1006.
351. Zak R. Development and proliferative capacity of cardiac muscle cells // Circ. Res. 1974. - Vol. 34-35, suppl. 2. - P. 17-26.
352. Zak R, Kizu A, Bugaisky L. Cardiac hypertrophy: its characteristics as a growth process // Am. J. Cardiol. 1979. - Vol. 44. - P. 941-946.
353. Zile M.R., Green G.R., Schuyler G.T. et al. Cardiocyte cytoskeleton in patients with left ventricular pressure overload hypertrophy // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. -Vol. 37,№4.-P. 1080-1084.
354. ЖД-свет ЖД-свет I
355. ЖД-эл | ЖД-эл Коэффициенты корреляции Спирмена между морфологическими и клиническими параметрами у больных ТФ первого года жизни (1 группа)1. Лф-свет Лф-свет 1. Лф-эл 0,38 Лф-эл
356. Vv мф -0,57 Vvm®1. Vvmx Vvmx мх/мф 0,89 мх/мф 1. Гл 0,51 Гл
357. Имх -0,51 Имх
358. Svmx -0,52 -0,49 0,50 Svmx
359. Nmx/mkm2 -0,54 0,57 0,71 N мх/мкм2d мх 0,80 -0,64 d мх
360. МВД 0,43 0,55 МВДьмвд -0,53 -0,50 смвд
361. НпМф НпМф
362. МиелТ МйёлТ
363. МелкМх -0,72 -0,40 0,62 -0,65 -0,48 МелкМх
364. ССМф 0,46 -0,52 CCMcJ
365. ГЭР ГЭР
366. АГ 0,60 -0,63 0,59 0,50 0,65 АГ
367. ГлСом ГлСома-Гл -0,50 а-Гл
368. СбМф -0,74 -0,53 0,57 -0,61 0,56 СбМф
369. НЬ -0,45 -0,41 0,56 НЬ
370. Ht 0,51 Htр02 р02
371. Sa02 -0,77 -0,45 -0,47 Sa02flS02<70 flS02<70кдопж -0,50 0,59 кдопжрПЖ | -0,46 рПЖ
372. ДрПЖ-ЛА 0,47 -0,60 0,79 0,66 ДрПЖ-ЛА
373. ФВПЖ| -0,56 ФВПЖ |
374. ЖД-csei ЖД-свет 1
375. ЖД-эл ЖД-эл Коэффициенты корреляции Спирмена между морфологическими и клиническими параметрами у больных ТФ в возрасте 1 год (2 группа)1. Лф-свет Лф-свет 1. Лф-эл Лф-Э п
376. Vv мф -0,63 Vv мс t>1. Vvmx Vvmx мх/мф 0,57 0,80 мх/мф
377. Гл -0,72 -0,59 Гл
378. Имх 0,58 Имх
379. Svmx -0,61 -0,72 -0,51 0,82 Svmx
380. N мх/мкм2 N мх/мкм2d мх d мх
381. МВД -0,58 0,68 МВД
382. Bfl LMB д
383. НпМф -0,58 НпМс )
384. МиелТ -0,53 МиелТ
385. МелкМх 0,61 -0,59 0,66 0,72
386. ССМф 0,53 -0,54 ССМс(
387. ГЭР -0,60 0,58 ГЭР
388. АГ -0,52 0,79 АГ
389. ГлСом ГлСома-Гл а-Гл
390. СбМф -0,78 -0,66 -0,67 (СбМф
391. НЬ -0,67 -0,58 НЬ
392. Ht -0,73 0,85 Htр02 0,93 -0,84 0,84 0,92 0,89 р02
393. Sa02 0,62 Sa02flS02<7 0 ДЭ02<70кдо nw 0,74 ГЦ КДОПЖрПЖ | in — рПЖ
394. ДрПЖ-Л А ДрПЖ-ЛА
395. ФВ ПЖ| EZ ФВПЖ |
396. Приступ ы Приступы
397. Гл -0,53 -0,44 Гл
398. Имх -0,48 0,53 Имх
399. Svmx 0,58 0,69 -0,46 0,54 Svmx
400. N мх/мкм2 N мх/мкм2d мх -0,64 d мх
401. МВД МВД
402. МВД -0,80 LMB Д
403. НпМф 0,50 -0,59 -0,72 НпМф
404. МиелТ 0,55 МиелТ
405. МелкМх -0,50 0,55 -0,48 МелкМх
406. ССМф 0,50 CCMcJ
407. ГЭР -0,49 0,42 -0,60 0,60 ГЭР
408. АГ -0,49 0,44 0,47 0,62 АГ
409. ГлСом 0,58 0,52 -0,53 ГлСома-Гл а-Гл
410. СбМф 0,62 СбМс t>
411. НЬ 0,48 0,51 -0,73 -0,43 -0,58 -0,48 НЬ
412. Sa02 0,51 Sa02рПЖ 0,45 0,52 -0,60 0,48 0,61 рПЖ
413. ДрПЖ-ЛА -0,58 0,65 0,68 0,57 ДрПЖ-ЛА
414. Приступы 0,48 -0,50 -0,41 Приступы
415. Обзидан 0,46 0,44 -0,40 Обзидан
416. ЖД-свет ЖД-свет Коэффициенты корреляции Спирмена между морфологическими и клиническими параметрами у больных ТФ 3-6 лет (4 группа)
417. ЖД-эл |-0,53 -0,61 -0,58 ЖД-эл1. Лф-свет Лф-свет 1. Лф-эл Лф-эл
418. Vv мф -0,66 -0,73 Vvmc 31. Vvmx Vvmx мх/мф 0,92 мх/мф 1. Гл Гл 1. Имх Имх 1. Svmx Svmx
419. N мх/мкм2 0,73 0,77 0,63 N мх/мкм2d мх -0,64 d мх
420. МВД 0,58 МВД
421. МВД -0,72 LMB Ц
422. НпМф 0,56 НпМф
423. МиелТ 0,69 0,67 МиелТ
424. МелкМх 0,83 -0,56 0,62 МелкМх
425. ССМф 0,67 -0,73 0,73 0,67 -0,53 ССМс)
426. ГЭР 0,56 0,54 ГЭР
427. АГ -0,56 АГ
428. ГлСом ГлСо ма-Гл 0,89 0,58 а-Гл
429. СбМф 0,52 0,67 СбМф
430. НЬ НЬ
431. Sa02 -0,72 -0,68 Sa02рПЖ -0,64 рПЖ
432. ДрПЖ-ЛА -0,83 ДрГТЖ-ЛА
433. Приступы Приступы
434. Обзидан Обзидан
435. ЖД-свет ЖД-с вет Коэффициенты корреляции Спирмена между морфологическими и клиническими параметрами у больных ТФ 6-9 лет (5 группа)
436. ЖД-эл | -0,56 0,51 ЖД-зл1. Лф-свет Лф-свет 1. Лф-эл Лф-эл
437. Vv мф -0,53 0,51 Vv м( t>1. Vvmx Vvmx мх/мф 0,90 мх/мф 1. Гл -0,43 Гл 1. Имх : Имх
438. Svmx -0,48 -0,52 0,46 Svmx
439. N мх/мкм2 N мх/мкм2d мх 0,69 0,67 -0,50 -0,48 d мх
440. МВД -0,54 0,57 0,50 -0,49 МВД
441. Bfl LMB Ц
442. НпМф 0,50 -0,72 -0,45 НпМф
443. МиелТ -0,40 МиелТ
444. МелкМх -0,40 МелкМх
445. ССМф -0,61 -0,42 0,40 ССМф
446. ГЭР ГЭР
447. АГ 0,47 АГ
448. ГлСом -0,39 -0,38 -0,46 ГлСома-Гл 0,66 а-Гл
449. СбМф 0,56 -0,63 -0,61 -0,58 0,48 СбМф
450. НЬ -0,65 0,76 0,81 -0,88 0,58 НЬ
451. Sa02 -0,62 -0,53 -0,48 -0,45 Sa02
452. КДОПЖ -0,74 -0,73 кдо ПЖряа | -0,56 рЛА
453. ДрПЖ-ЛА 0,69 0,70 ДрПЖ'ЛА
454. Vvmx 0,70 -0,60 Vvmxмх/мф -0,70 0,97 мх/мф 1. Гл Гл
455. Имх 0,69 Имх
456. Svmx -0,57 Svmxы мх/мкм2 N мх/ мкм2 d мх -0,75 d мх
457. МВД -0,58 МВДьмвд LMB Ц
458. НпМф -0,73 0,69 -0,58 0,58 НпМф
459. МиелТ 0,63 -0,57 0,67 Миел т1Ш2Ж5 0,62 МелкМх
460. ССМф -0,72 0,73 CCMcJ
461. ГЭР 0,73 0,75 ГЭР
462. АГ 0,70 АГ
463. ГлСом 0,62 | ГлСома-Гл -0,73 -0,57 а-Гл
464. СбМф 1 СбМс t>
465. НЬ -0,64 НЬ
466. Sa02 Sa02кдопж ZZ -0,79 -0,87 кдопж
467. КСОПЖ -0,82 -0,85 — КСОПЖ
468. РЛА | рЛА
469. ДрПЖ-ЛА Щ ДрПЖ-ЛА
470. W мф 0,62 -0,70 0,64 Vv мс р
471. Vvmx -0,62 Vv мхмх/мф 0,89 мх/мф 1. Гл Гл 1. Имх Имх
472. Svmx 0,59 0,60 -0,54 -0,58 Svmx
473. N мх/мкм2 0,61 0,73 N мх/мкм2d мх -0,66 -0,65 0,60 -0,56 -0,92 -0,79 d мх
474. МВД МВД
475. МВД L МВД
476. НпМф -0,55 НпМф
477. МиелТ 0,57 0,69 0,48 МиелТ
478. МелкМх 0,54 -0,68 МелкМх
479. ССМф 0,63 -0,63 -0,61 CCM<t
480. ГЭР 0,61 -0,65 0,54 ГЭР
481. АГ 0,54 АГ
482. ГлСом -0,49 ГлСома-Гл а-Гл
483. СбМф -0,69 -0,62 СбМс 0
484. НЬ НЬ
485. ЖД-свет ЖД-свет Коэффициенты корреляции Спирмена между морфологическими и клиническими параметрами у больных ТФ 18-40 лет (8 группа)1. ЖД-эл 0,64 ЖД-эл
486. Лф-све1 0,58 Лф-свет1. Лф-эл Лф-эл
487. Vv мф 0,61 Vv мф
488. Vvmx 0,54 0,47 Vvmxмх/мф 0,86 мх/мф 1. Гл Гл
489. Имх 0,64 Имх1. Svmx Svmx
490. N мх/мкм2 -0,52 0,42 0,63 N мх/мкм2d мх 0,54 0,57 -0,46 -0,63 -0,50 d мх
491. МВД 0,43 МВД
492. МВД -0,60 0,80 -0,72 0,83 L МВД
493. НпМф 0,52 0,43 НпМс t>
494. МиелТ МиелТ
495. МелкМх МелкМх
496. ССМф -0,46 ССМф
497. ГЭР ГЭР
498. АГ -0,56 АГ
499. ГлСом ГлСома-Гл а-Гл
500. СбМф -0,87 -0,77 0,87 -0,86 СбМс| >
501. НЬ -0,69 НЬ
502. SaQ2 0,51 0,46 Sa02
503. КДОПЖ -0,54 кдо ПЖ
504. КСО ПЖ -0,56 КСО ПЖ
505. РЛА | рЛА
506. ДрПЖ-ЛА ДрПЖ-ЛА
507. ФВПЖ ФВ ПЖвозр d КМ < 10 10-2С 20-ЗС 30-4С >40 ЖД-с ЖД-г Лф-с Лф-э vvm( Vvmx mx/ml Гл. Имх Svmx N мх/ d мх МВД LMB НпМ< Миех Мел к ;СМ( ГЭР АГ ГлСо а-Гл СбМф1. OJ ON
-
Егорова, Ирина Федоровна
-
доктора биологических наук
-
Москва, 2006
-
ВАК 03.00.25
- Морфологическая характеристика реактивных изменений миокарда в условиях воздействия витамина A и хронического стресса
- Функциональные свойства культивируемых клеток сердца крыс: зрелых кардиомиоцитов, стволовых клеток и клеток-предшественников
- Характеристика клеточных популяций сердца и печени при хронической сердечной недостаточности
- Развитие и рост кардиомиоцитов левых отделов сердца человека в онтогенезе и при гипертрофии
- Участие регуляторных пептидов в морфогенезе миокарда белых крыс
