Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Популяционная динамика и геногеография бета-талассемии в республиках бывшего СССР

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Популяционная динамика и геногеография бета-талассемии в республиках бывшего СССР"

о ц

ПАУК

ртИСКЛЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

Па правах рукописи УДК 579.25:577.21:616.155.16: 575.224.2(1-924/-У25)

ЛСЛНОВ АЛИЙ ЮРЬЕВИЧ

ГЮПУЛЯЦИОННЛЯ ДИНАМИКА И Г ЕНОГЕОГ'РЛФИЯ ККТЛ-ТАЛЛССЕМИИ В РЕСПУБЛИКАХ Г.ЫВШКГО СССР

03.00.15-ПИШТИКЛ

Автореф с р ат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1997 г.

Работ выполнена и Мсдико-1 смс1 ическом научном цсшре РАМП и Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Официальные оппоненты:

док юр мсдпцннсклх наук, профессор Л.Ч. Казанцева

доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН А.Г.Румянцсв

доктор биологических наук, профессор В.А.Сницын

Недущан ор[ашпацмя: Институт общей генетики РАН

Защита состоится " "__1997 г. в "_" час. на заседании

Специализированного ученого совета Д.001.16.01 Медико-генетического научного иетра РАМН по адресу: 115478 Москва, ул., Москворечье, д.I

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научною Центра РАМП

Лвюрсфера! разослан " "_1997 г.

Ученый секретарь Специализированного совета докюр биологических наук

Л.Ф.Курило

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Проблемы возникновения и распространения наследственных болезней приобретают п последние десяшлегия особую актуальность не только в силу научноП остроты вопроса, но и определяются возрастающими потребностями практического здравоохранения. Многочисленные попытки различных исследователей приблизиться к пониманию причин и закономерностей распространения некоторых наследственных болезней, как правило, наталкиваются на отсутствие результатов популяционных исследований, без которых по существу невозможна сама постановка вопроса, сдерживаются ок-ут-ствием надежных методов диагностики заболевания и методов, позволяющих верифицировать молекулярную природу дефекта. Счастливым исключением в этом смысле являются гемоглобинопатии, по которым, сводной стороны, собран обширный популяцнонный материал, с другой, разработаны надежные методы молекулярной диагностики.

Гемоглобинопатии, являясь одними из наиболее распространенных наследственных заболеваний, представляют собой обширную и весьма гетерогенную группу наследственных нарушений смнича глобипа. Одними из наиболее значимых в эпидемиологическом и клиническом отношении гемоглобинопатии являются р-талаесемш1. Высокая частота генов (5-талассемии в популяциях, тяжесть гомозиготных состояний, приводящих к фатальному исходу, клинически значимые проявления у части гетерозиготных носителей, выраженность которых существенно усиливается при ряде интеркуррентных заболеваний и в ответ на изменения экологических условий, обусловливает актуальность изучения дайной формы наследственного нарушения синтеза глобина. Широкое распространение (V талассемии связывают с возможным селективным преимуществом гегерозпгот в условиях эндемичной малярии. Однако, как показывают исследования последних лет, экспансия (5-талассемии выходит далеко за рамки "малярийного пояса".

Систематические исследования по геногеографии гемоглобинопатии в популяциях СССР были начаты в рамках программы "Изучение распространения и гетерогенности гемоглобинопатий", анализ результатов выполнения которой, показал, что за рамками исследований остались проблемы происхождения гемоглобинопатий и обследованных популяциях, широкого распространения (5-талассемии, путей иррадиации, механизмов поддержания её высокой частоты в

популяциях различного иерархического уровня; причины высокой концентрации "патлогических" генов у пришлых этнических групп, для предковых популяции которых характерны низкие частоты и некоторые другие.

Цель исследования. Целыо настоящей работы явилось исследование основных популяцнонпо-геиетических механизмов и этногеографичеекпх факторов, определяющих особенное/н раенрос!ранения н происхождения р-талассемип в популяциях бывшего СССР.

В соответствии с поставленной целыо сформулированы следующие задачи исследования:

1. Картрование генных частот гемоглобинопатии с точностью до районов в регионах "малярийного пояса" республик бывшего СССР.

2. Разработка подхода к выявлению эффектов отбора по отношению к р-(алассемнн.

3. Оценка роли различных популяционно-генетических факторов, определяющих особенности распространения (5-талассемни в популяциях различного иерархического уровня.

4. Изучение этнических особенностей распространения Р-талассемии в регионах "малярийного пояса".

5. Изучение возможной взаимосвязи частоты р-талассемии с некоторыми 1еофизическими характеристиками регионов и заболеваемостью малярией.

6. Прогноз динамики частот гемоглобинопатии в населении России в связи с современными миграционными тенденциями.

Научная новизна. Разработан методический подход к выявлению и оценке действия отбора в популяциях человека путем сопоставления генетических расстоянии и значений стандартизованной дисперсии генных частот Г-^ Валюнда для условно "нейтральных" генетических маркеров и селективно зависимой р-талассемпи в системе иерархически организованной популяции.

Показано, что сопоставление генетических расстояний и значений стандартизованной дисперсии генных частот Валюнда для условно "нейтральных" и селективно зависимых систем в популяциях разной численности является удовлетворительной метрикой для выявления вклада систематических и стохастических процессов в динамику р-талассемии.

Покачано, что решающее значение п частотном разнообразии популяции по частоте р-талассемии принадлежит систематическим факторам (главным образом отбору).

Установлено, что в различных регионах Средней Азии значение систематических факторов п динамике р-талассемии проявляется па различных уровнях иерархической организации популяций.

Описана феноменология общей особенности распространения р-талаессмии условно обозначенной "феноменом поиуляциоииого выравнивания". Показано, что в различных этнических ситуациях природа обнаруженного явления различна.

Показано, что в рамках единого этноса статистически значимые различия частоты р-талассемии в географически различающихся выборках населения являются прямым отражением их этнической гетерогенности, обусловленной полпфи-летичностыо происхождения исследованных популяций.

Впервые показано, что в изученных популяциях трехдневная малярия, обусловленная Р1. у1уэх, не является фактором отбора, поддерживающим полиморфную частоту р-талассемии. Полученные данные предполагают существование наряду с тропической малярией и других фактором о|бора.

Анализ миграционных особенностей и результаты молскулярно-генстических исследований природы талассемических мутаций у больных и 1еге-розиготных носителей р-талассемии позволяют считать, что большинство р-талассемических мутаций в обследованных популяциях не является эндемичным, а привнесено за счет потока генов из стран Юго-Восточной Азии.

Практическое значение. Впервые проведено комплексное исследование по-пуляционно-генетических закономерностей и этнических особенностей распространения и происхождения гемоглобинопатии на обширных территориях республик бывшего СССР, характеризующихся существенно различающимися клима-то-географическими, экологическими, этническими и демографическими параметрами. Оценена частота различных гемоглобинопатий в выборках из населения различных регионов России, Армении, Азербайджана, а также проведено картирование частот генов р-талассемии в большинстве районов Узбекистана, Таджикистана, Туркмении и Краснодарского края.

Результаты настоящего исследования могут быть непосредственно использованы в практическом здравоохранении, поскольку не только определяют рас-

npoci раненное и,. но н да юг возможность прогнозировать часто!у (S-талассемин на ремюнальном и глобальном уровнях, чем самым позволяют осуществляй, перспективное планирование медицинских программ, объемы и направления спе-циалтированной гематологической помощи.

Помученные данные будут использованы при проведении комплекса меро-прияшй, направленных на популяциоиную профилактику гемоглобинопатии, ме-днко-генсшческое консультирование семей с наследственными гемоглобинопа-шями и проведение доклинической и дородовой диагностики.

Важным результатом предпринятых исследовании как с теоретической, гак и с практической точки зрения является обнаружение высоких частот р-1аласссмии у русских, преимущественно выходцев из Среднеазиатского региона, южных peí конов России и татар Центральных регионов России.

Показано, что в ближайшие годы в связи с миграционными тенденциями число гетерозиготных носителей [i-талассемпн в России значительно увеличится и составит примерно 50 тысяч человек. Существенным является то обстоятельство, чю [етерозиготное состояние по р-талассемии приводит к модификации течения многих , в том числе и гематологических заболеваний. Поскольку гетерозиготные формы р-талассемии в значительном проценте случаев имеют какие-либо клинические проявления, расцениваемые, как правило, как другое заболевание необходимы специальные усилия органов здравоохранения по ознакомлению врачей с клиническими особенностями р-талассемии, методам лечения, диаг-ИОС1ИКИ, в том числе дородовой.

Положения, выносимые па защиту: Использование комплексного популяционно-генетического и этно-медико-I еографнческого подхода к анализу распространенности гемоглобинопатии на территориях республик бывшего СССР позволило получить минимально смещенные оценки частот бета-таласссмии, характеризующие различные регионы и различные этнические группы, что является решающим для определения тактики и выбора конкретных путей популяционной профилактики, а также для оценки объемов специализированной гематологической и медико-генетической помощи населению.

Разработан методический подход к выявлению и оценке действия отбора в популяциях человека путем сопоставления генетических расстояний и значений стандарппованной дисперсии 1енпых частот Fst Валюпда для условно

"нейтральных" тунисских маркером н селекшнио зависимой |!-1аласссмии it си-сгсме иерархически организованной популяции.

Высокие частоты ß-талассемии, обнаруженные у нредставшслей некоренною населения Среднеазиатского и Закавказскою ретома, не Moiyi 61.111, обменены только межнациональными браками. Выявлена общая закономерность межэтнических особенностей распространения ß-талассемии в Среднеазиатском и Закавказском регионах, названная "феноменом популяционного притяжения", суть которого состоит в том, что пне зависимости or частоты ß-галассемии в предковой популяции оценка частоты ß-талассемии у иммигрантов ст реми гея к средиепопуляциопнон оценке, характерной для аутохтоппого населеления.

Трехдневная малярия, обусловленная Pl.vivax, не является фактором отбора, поддерживающим полиморфную частоту ß-талассемией в исследованных популяциях. Вместе с тем показано значение селективных механизмов в дифференциации популяций по частоте ß-талассемии, одним из которых могла быть наряду с другими факторами тропическая малярия (PI.falciparum).

Современные миграционные тенденции в России, проявляющиеся интенсивной эмиграцией нноэтнического, преимущественно русскоязычного населения, из регионов Средней Азии и Закавказья, как правило, в центральные районы России приведут в ближайшем будущем к значительному увеличению числа гетерозиготных носителей ß-талассемии, что составит примерно 50 тысяч человек. Появление большого числа гетерозиготных носителей безусловно будет представлять серьезную проблему для здравоохранения России.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на I Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (г. Москва, 1979), IV съезде ВОГиС им. П.И. Вавилова (г. Кишинев, 1982), I Всесоюзном съезде медицинских генетиков (г. Киев, 1985), 11 Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (г. Львов, 1984), Всесоюзном научной конференции "Физиология спорта" (г. Ленинград, 1986), II Всесоюзном съезде медицинских генетиков (г. Москва, 1990), IV съезде ВОГиС (г. Москва, 1992), 4th Meeting of the Society of Human Genetics (Germany, Mainz, 1992), 1-ом съезде Вавиловскою общества генетиков и селекционеров, Саратов, 20-25 декабря 1994 (г. Москва, 1994), Первом (Третьем) Российском съезде медицинских генетиков (г. Москва, 1994), III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (г. С.-Петербург, 1996), 2nd Balkan Meeting on Human Genetics (Turkey, Istanbul, 1996), межкафедралыюм часе-

дапии Московской медицинской академии им. U.M.Сеченова (г. Москва, 19%), межииститутском семинаре Медико-генетического научного Центра Российской академии медицинских наук (г. Москва, 1997).

Публикации. Но ма1сриалам дисссркщии опубликовано 29 печаших раГнн и ок'чествеиных и зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на Uhi рапнцах машинописною текста, состоит из введения, обзора литературы, описания мате-рмапои и методов исследования. 5 глав собственных исследовании, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 277 источников (из них 118 отечественных и 159 зарубежных). Работа иллюстрирована 52 таблицами и 8 рисунками.

Фактологический материал по Среднеазиатскому и Закавказскому регионам собран при непосредственном участие автора совместно с С.М. Бахрамовым, З.М. Бобоходжаевым, Р.Ф. Гарькавцевой, Е.К. Гинтером, В.И. Голубцовым, М.И. Кулагиным, Л.Л. Рсвазовым, A.C. Сергеевым, Н.П. Соловьевой, E.H. Сотнико-вой, 10.Н. Токаревым, LLI.M. Тураевой; популяционно-демографические и клинические данные по различным регионам России получены диссертантом. Теоретические разделы дпсссркщии и содержательный анализ материалов в целом проведен автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика и структура обследованных выборок

Материалы, представленные в диссертациой работе, отражают многолетние исследования (с 1979 по 1996 г.г.), посвященные изучению геногеографии ге-моглобипопатий в некоторых регионах, территориально представляющих значительную часть бывшего СССР. Основная часть исследований была проведена в рамках двух комплексных программ: "Распространение и гетерогенность наследственных гемоглобинопатии" и "Разработка принципов организации медико-генетической помощи в СССР".

Изучение распространенности гемоглобинопатий было предпринято главным образом в тех регионах, географические координаты, которых соответствовали "малярийному поясу" юга Европы.

В каждом из регионов были обследованы выборки из организованного населения - преимущественно учащиеся профессионально-технических училищ, техникумов и школьники примерно в равном соотношении лиц мужского и женского полов.

В Узбекистане обследовано 9732 человека - выборки из Андижанской, Кашкадарьннской, Самаркандской, Сырдарьинской, Ферганской областей и Каракалпакской АССР, среди которых различные формы гемоглобинопатии выявлены у 453 человек. В выборках из указанных областей присутствовали лица, местами рождения которых являлись все другие области Узбекистана. В этой связи можно полагать, что полученные оценки удовлетворительно отражают частш гемоглобинопатии в популяции Узбекистана.

Распространенность гемоглобинопатии в Таджикистане оценена по выборкам из населения Ленинабадской, Курган-Тюбинскон областей, Гиссарского, Ре-гарского и Орджоникидзеабадского районов, относящихся к центральной зоне республики. Для анализа процессов, определяющих дисперсии генных часгог [i-талассемни привлечены данные по Кулябской и Горно-Бадахшанской автономной области (ГБАО), полученные совместно с З.М. Бобоходжаевым. Всего обследованием охвачено 6244 человека, у 202 из которых выявлены различные формы гемоглобинопатии.

Популяционно-генетнческие и этнические особенности распространения гемоглобииопатий в Туркмении изучены на выборках всех областей республики. Всего обследовано 3204 человек, у 118 из которых выявлены различные формы гемоглобинопатии.

При оценке распространения гемоглобинопатии в Армении обследовано 770 человек и выявлены 21 гетерозиготных носителей различных гемоглобииопатий.

В Азербайджане обследовано 428 человек преимущественно азербайджанской национальности, среди которых выявлено 34 гетерозиготных носителя гемоглобииопатий.

Сведения о распространенности гемоглобииопатий в России были получены при обследования выборок из населения Башкирии, Брянской области, Дагестана, Краснодарского, Приморского края и Ростовской области.

В Башкирии обследованы 305 человек преимущественно башкирской национальности, у 10 из которых выявлены различные формы гемоглобинопа шй.

В Брянской области обследованы 61 человек - жителей одною населенно-i о пункта , у 2 из .которых выявлены талассемин-подобные синдромы.

В Дагестане обследовано 178 человек, 16 из которых оказались гетерози-гошымн носителями генов гемоглобинопатий.

В Краснодарском крае обследовано 1458 человек, из которых 1046 лиц русской и 412 индивидов адыгейской национальности. Гемоглобинопатии обнаружены преимущественно у лиц русской национальности: 27 из 31 случая гете-рошкшюго носительства генов гемоглобинопатий.

В Приморском крае - обследовано 135 жителей двух населенных пунктов.

В Ростовской области обследовано 104 человека преимущественно русской национальности женского пола, у 3 из которых диагностированы талассемин-подобные состояния.

Всего в различных регионах России обследовано 2241 человек, 1346 из которых являются индивидами русской национальности. Кроме того, при изучении особенностей распространения гемоглобинопатий в Средне-Азиатском регионе, связанных с этическими характеристиками, было обследовано 1262 человека русской национальности. Анализ мест рождений родителей индивидов русской национальности, проживающих в Средней Азии показал, что они происходят из различных регионов СССР соответственно удельным весам численности населения. Таким образом, при проведении популяцпонно-геиетических исследований обследовано 2608 индивидов русской национальности, проживающих в различных регионах , среди которых выявлено 67 гетерозиготных носителей гемоглобинопа-шй. Можно полагать, что перечисленные выборки отражают, хотя бы в первом приближении, наблюдаемые различия этнического состава России и существенно различающиеся географические характеристики мест проживания обследованных.

Всего выборочным обследованием было охвачено более 22 тыс. человек, проживающих в различных климато-географических зонах региона.

Методы исследований

В работе использован широкий спектр различных методов, перечень которых приведен на рисунке 1.

Популяииопио-гспегпчсскне исследования распространенности гемоглобинопатий осуществлялись с использованием биохимических методов диагно-

criiKH, позволяющих выявлять качественные и количественные формы нарушения синтеза глобина.

В ряде случаев скрининг на гемоглобинопатии осуществлялся либо поддерживался исследованием клшшко-гематологичсских параметров: определение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов и регикулоцитов в крови, показателя гематокрита, определение осмотической резистентности, изучение морфологии эритроцитов, определение среднего содержания гемоглобина в отдельном эритроците и определение среднего объема эритроцита.

Изучение первичной структуры некоторых аномальных гемоглобннов (установление локализации и характера дефекта аминокислотных цепей) проведено совместно с В.А. Спиваком; исследование скорости биосинтеза глобиповыч цепей, выяснение молекулярной природы аномалий в глобпповых генах выполнено совместно с Г.Я. Соловьевым и Т.Н. Колесниковой в лаборатории генных днагно-стикумов ГНЦ РАМН, руководимой Г.Я. Соловьевым.

Типировапие групп крови системы ABO проводили стандартными сыворотками; фенотипы гаптоглобинов определяли после электрофореза, проводимого по методу Altlanda et al. в модификации, предложенной В.А. Сшщмнмм с соапт. (1978).

Генные частоты групп крови системы ABO рассчитаны методом максимального правдоподобия, частоты гаптоглобипа и ß-таласссмии - прямым подсчетом.

Оценки генетических расстояний для использованных маркерных систем и для системы ß-талассемии рассчитаны по методу Эдвардса (AAV.F. Edwards, 1974) и Мак Клюру (J.W. Mac Cluer, 1974); стандартизированная дисперсия генных частот рассчитана по Валюнду (Ч. Ли, 1978).

Для статистической обработки полученных данных использованы компьютерная статистическая программа (оценки параметрических и иепарамегрических

БЛОК-СХЕМА ИСПОЛЬЗОВАННЫХ МЕТОДОВ

клинико- БИО- СТАТИСТИЧЕС- ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-

ГЕМАТОЛО- ХИМИЧЕСКИЕ КОЕ МАРКЕРНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ

ГИЧЕСКИЕ ОЦЕНИВАНИЕ И ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ СИСТЕМЫ

1.

Непараметрические НЬ, Эр. №. ОРЭ, Hb А2, Hb F. критерии

Морф, СОЭ, ССГЭ первичная структура соответствия

аномальных 2. Популяционные гемоглобинов статистики (D, ARC, Fst)

3. Картографо-статистический анализ "GGMAG"

Системы групп

крови АВО и Резус, сывороточная

система гаптоглобинов

Анализ нуклеотидных последовательносте й с целью определения природы талассемических мутаций

1.1

el a i lie i ПК. коэффициентов корреляции Пирсона и рашовоп корреляции С'ппр-мэиа).

Компьютерное картографирование данных проведено с помощью орши-iniuioio программного naKCia Kaproi рафо-сташстнческо! о аналща "CKiMAti" (Е.В. Балановская и С.Д. Нурбаев, 1995). При объединении значений учло» ссп<и в те или иные интервалы (представленные на шкале легенды карты) происходи! визуализация карты. Интервалы окрашены таким образом, чю при параекпнш ша-чепий частоты гена нарастает и интенсивность окраски.

Сведения о географических координатах и высотных характеристиках населенных пунктов нал уровнем моря почерпнуты из:

1) USSR. Gazetteer No 42. Official standard names: vol.1-7/ l.oicn Л. liloom a.o. - Washington, 1970;

2) The Times atlas of the world.- London: "Times book". 1975, P.346;

3)CCCP. Обзорно-топографическая карта. M„: ГУГК, 1990.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ II ОБСУЖДЕНИЕ

Поскольку обследованные регионы существенно различаются но мнем им параметрам, которые могут определять характер распространения наследственных болезнен, анализ этнических и популяцношкыенешческих особенностей распространения р-талассемии был проведен отдельно по регионам (бывшим республикам и отдельным областям СССР). В автореферат приведены общие закономерности, выявленные в результате проведенных исследований.

Этнические особенности распространения P-ma. iacce.Mmi При анализе этнических закономерностей распространения гемоглобинопатии показано, что высокие частоты талассемни регистрируются не юлько у ау-тохтонного населения Среднеазиатского и Закавказскою peí ионов, по п в выборках иноэтмнческих групп, для предковых популяций коюрых таласссмия не характерна. Общепринятым объяснением подобного яплянпя ечнгакмея межнациональные браки. Однако, как показали проведенные расчет, известные частом.!

межнациональных браков не в состоянии объяснить высоких частот таласссмии у пришлых народов. В этой снязн было предпринято исследование по оценке генетического вклада аутохтонного этноса в иноэтнпческне группы.

В качестве моделей (группы сравнения) были выбраны узбеки и крымские затары Узбекистана, как наиболее соответствующие требованиям при проведении подобного исследования. Расчет величины гаметного вклада узбеков в смешанную популяцию осуществлен поданным частот групп крови системы ABO , оцененных в предковой популяции крымских татар, узбекской популяции и в популяции крымских татар, проживающих в Узбекистане. Частоты групп крови системы ABO получены путем безвыборочного обследования учащихся техникумов и ПТУ из 4 областей Узбекистана, представляющих географический центр Узбекистана. Всего тнпировано по системе ABO 2112 индивидов из них: лиц узбекской национальности - 1963, крымских татар, проживающих в Узбекистане,- 149. Данные по частотам групп крови в предковой популяции крымских татар рассчитаны по май-риалам, приведенным в работах Г.И. Беседина (1926) и С. Заболотного (1928). Поскольку размеры рассматриваемых популяций различаются почти в 20 раз можно пренебречь вкладом крымских татар в генофонд узбекской популяции. Таким обратом, формирование генетической структуры популяции татар по системе групп крови ABO осуществляется как за счет внутрипопуляционных (мсжтатарских) браков, так и межнациональных браков. На основании оценок частот генов групп крови системы ABO в предковой популяции татар, в смешанной популяции и в узбекской популяции рассчитана доля межнациональных бра-кон, приводящих к наблюдаемым частотам генов в смешанной популяции.

П>сп, Q - частота фенотипа п смешанной популяции; NOm, NAm, NBm, NABm - число индивидов в смешанной популяции соответственно с I(O); Н(А); 111(В) н IV(AB) группами крови;

qAy, qBy, qOy - частоты аллелей в донорской популяции; qAT, qBT, qOT - частоты аллелей в предковой популяции; W - доля зигот в смешанной популяции, происходящих от браков внутри пи арской популяции;

1-VV - доля зигот в смешанной популяции, происходящих от межнациональных браков.

Для оценки вероятности внугрипопуляционпого (внутритатарского) объединения гамет в смешанной популяции (W) для групп крови сиск-мы ABO следует решить следующее уравнение:

NAm (q2AT+2qATqOT-qATqAy-qATqOy-qOTqAyO)

- +

(q2at+2qATqOT)W+(qATqAy+qATqOy+qOrqAy)(l-VV)

NBm (q2BT+2qBiqOr-qBTqBy-qBTqOy-qOrqBy)

+ - +

(q2BT+2qBTqOT)W+(qBrqBy+qBTqOy+qOiqBy)( 1-W)

NAB (2qATqBT-qATqBy-qBiqAy)

+ - +

2qATqBi W + (qATqBy+qBTqAyK l-W)

NO (q'OT-qOTqOy)

+ - =0

q-OrW + qOrqOy(l-\V)

Таким образом, получены все необходимые параметры для оценки максимального правдоподобия вероятности внутрипопуляционного ( межтатарского) объединения гамет в смешанной популяции (W) для групп крови системы ABO. В результате решения основного уравнения, выполненного по программному комплексу "Genanalysis", получены три значимых корня - 0,2031; 0,2324; 0,6745. Проведена операция нахождения глобального максимума функции правдоподобия, который оказался в точке 0,6745. Отсюда следует, что для объяснения наблюдаемых частот генов системы ABO в смешанной популяции крымских татар, проживающих в Узбекистане, необходимо, чтобы 32,5% гамет были ингродуциро-ваны в смешанную популяцию. Изменением частот генов системы ABO за счет вклада других этносов с известной долей уверенности можно пренебречь в связи с тем, что I) основная доля инонациональных браков татар в Узбекистане ирихо-

дшся на браки с лицами узбекской национальности и 2) удельный вес межнациональных браков татар с лицами других национальностей в Узбекистане примерно одного порядка для многих национальностей (Л. Волков, 1988).

Таким образом, оценка величины гаметного вклада узбекской популяции в крымско-татарскую составляет 0,3255. 11олученная оценка является базовой для определения частоты гетерозиготной [5-талассемии в предковой популяции крымских такф.

Задача сводится к оценке частоты гена в предковой популяции поданным смешанной популяции при известной доле смешения. Поскольку юмозиготное состояние (аа) но р-талассемии является летальным, экспериментальный материал по донорской и смешанной популяциям представлен только нормальными гомозиготами (АА) и гстерозиготами (Аа), поддающимися надежной идентификации. Окончательное уравнение приобретает следующее выражение:

Клл { Чк-1-\У( 1+Цк-2Ч0 - (^аа [ \У(Чк-2Ч,) - Чк]} --+

о-чоп^к+^к-яои']

{+ \VU-4q, + 2Чк) - <Зла[\У(Чк-2чх) - Чк]}

+-:-= 0

Як + Ях -2якС], + (я,-як)(1-2я«)ш

Решение данного уравнения по я* показало, что максимально правдоподобная оценка частоты р-талассемического аллеля в предковой популяции крымских татар до смешения с донорской популяцией составляет 0,009456 или 1,89" о I с1срознготных носителей р-талассемин.

Таким образом, удовлетворительным объяснением высокой частоты р-талассемии среди крымских татар, проживающих в Узбекистане, является высокая частота этого гена в предковой популяции. Только около 30% генов р-талассемин в популяцию крымских татар привнесены из узбекской популяции за счет межнациональных браков. Поскольку величина гаметного вклада была рассчитана безотносительно титульной национальности индивидов, можно со значительной долей уверенности заключить, что межнациональные браки не могут объяснить всю

величину наблюдаемой частоты р-таласссмии у крымских татар. В связи с тем, что узбеки и татары относятся к народам, исповедующим ислам, можно предположить, что данный вывод в той же, если не в большей, мере правомочен н в отношении других этнических групп (русских, немцев, евреев, корейцев), относящихся к иным конфессиям.

Анализ частных характеристик р-таласссмни у русских, проживающих п различных регионах Средней Азии показал, что общая оценка частоты гетерозиготной Р-талассемни в выборке русских составила соответственно для Узбекистана - 2,15%, для Таджикистана -1,64%, для Туркменистана - 0,5%. В зависимости от мест рождения обследованных выборка русских Узбекистана как наиболее представительная разделена на 2 подгруппы: I подгруппа - индивиды, рожденные в обследованных областях (2,37%), и 2 подгруппа - индивиды, места рождения которых не соответствовали обследованным областям, либо неизвестны (1,82%). Анализ географического распределения мест рождений родителей индивидов 1-ой подгруппы показал, что 82,9% из них родилось в РФ; 10,2% в Среднеазиатских республиках; 2,5% в Казахстане; 2,2% на Украине; 1,2% в Закавказском peí попе; 0,6% в Белоруссии и около 0,4 % родилось в иных местах. Из представленных дан-пых видно, что география мест рождения охватывает всё пространсшо бывшею Советского Союза: от Львовской и Калининградской области на западе до о. Сахалин на востоке и от Архангельской области на севере до Душанбе (Таджикистан) на юге.

Поскольку русские представляют собой слабо структурированный этнос, для которого однако присуща генетическая гетерогенность в связи с проживанием на территориях, заселенных другими этническими группами, данные по местам рождений сгруппированы в условно выделенные группы: западные и восточные. Местами рождений 66% родителей являются населенные пункты, расположенные западнее 60° восточной долготы (Уральский хребет). Исходя из этого можно было ожидать, что примерно 66% случаев р-талассемии у русских является "западного" происхождения, т.е. соответствует удельному весу мигрантов из западных регионов. Рассмотрение мест рождений родителей индивидов с бета-талассемиен показало, что только 10% родителей происходят из "восточной" группы. К сожалению, малые размеры выборки не позволяют провести надежную оценку достоверности различий, однако, мы вправе рассматривать обнаруженную тенденцию как указание на неслучайную природу наблюдаемого распределения.

Анализ частотного разнообразия р-таласссмнп, выявленной у представителен различных национальностей, проживающих в иной национальной среде, обнаружил систематическую тенденцию к достижению срсднепопуляцноннон частоты |5-таласссмпи, характеризующей основную аутохтониую популяцию. Описанное явление наиболее отчетливо проявилось в Узбекистане и Таджикистане. Несмотря на то, что в различных этнических ситуациях природа обнаруженного явления различна, феноменология его состоит в том, что в выборке представителен национальностей с низкими частотами (Иалассемни в исходной популяции отмечаемся статстическп значимое увеличение, а для национальностей с исходной высокой частотой - снижение частоты |5-талассемии.

ЧАСТОТЫ Р-ТАЛАССЕМИИ У ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РАЗЛИЧНЫХ НАЦИОНАЛЬНОСТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В УЗБЕКИСТАНЕ

Национальность Частота гетерозигот в Узбекистане (%) Частота гетерозигот в исходной популяции (%)

Узбеки 3,82 3,82

Русские 2,15 Т СП

Татары: 2,90 Т

крымские 2,79 1,89

некрымские 2,98 СП

Евреи 4,35 Т ?

Киргизы 1,51 Т СП

Корейцы 1,54 Т >сп

Азербайджанцы 3,64 1 6-10

Таджики 4,36 1 6,07 (3,52)

Для относительно малочисленных этнических групп удовлетворительным объяснением обнаруженною феномена могут являться межнациональные браки с пред-

ставителямн аутохтонного населения. Для более многочисленных, как было показано в отношении крымских татар, только часть оценки частот!,т р-талассемии находит свое объяснение в межнациональных браках. Формально можно привлечь несколько гипотез для объяснения данного явления (за счет положительной брачной ассортативности по национальному признаку; за счет метисации ауго-хтонным населением или даже селективную гипотезу). Однако, ни одна из рассмотренных возможностей не объясняет полной картины явления. Автор отдает отчет в трудности стратегии исчерпывающего объяснения, однако обширный фактический материал позволил обнаружить специфическое популяционное явление, которое условно названо феноменом "популяционного выравнивания".

Анализ этнических особенностей распространенности гемоглобинопатии показал, что игнорирование неравнозначного представительства различных этносов в обследованной выборке их пропорциям в целом по регионам приводит к смещенной оценке частоты различных гемоглобинопатии. Особенно наглядно эю проявляется при рассмотрении данных по Туркмении. Средне-взвешенная частота Р-талассемпи в Ташаузской и в Чарджоускои области составила соотвеишепио 0,97% и 0,49%. При перерасчете частоты р-талассемии с учетом удельною веса узбеков получаем оценку частоты для Ташаузской области равную 1,20";, и для Чарджоускои области 0,60%, т.е. недооценка составила 24%,.

При анализе частотных характеристик талассемии в выборках аутохтои-ных этносов из различных областей Узбекистана и других обследованных регионов (бывших национальных республик) Средней Азии выявлены статистически значимые различия оценок частот. В этой связи возникает проблема верификации ведущего фактора, определяющего наблюдаемую дисперсия частот р-талассемии. Одним из таких факторов, наряду с отбором, могла быть полифилетичносп, происхождения основных этносов. В этом случае некий континуум частот р-талассемии в неаутохтонных этнических группах из различных областей служил бы существенным аргументом в пользу данного предположения. К сожалению, имеющийся материал не позволяет внести окончательную определенность в данный вопрос, однако тенденция прослеживается довольно отчетливо. Значение роли полифилетичиости как одной из причин неравномерности распространения гемоглобинопатии нашло подтверждение в результатах анализа распределения талассемии между выборками таджиков в различных административно-территориальных образованиях Таджикистана. Спектр и частоты гемоглобпнопа-

i iiii, выявленных в Лсшшабадской области, совпадают с характеристиками, полученными в Узбекистане. Принимая но внимание i coi рафичсскне особенности расположения Лспинабадскои области, можно предположить, что существенным в наблюдаемом распределении гемоглобинопатии и их частотных характеристиках оказалась географическая близость к Узбекистану, которая в свою очередь предполагает общую историческую, культурную и этническую основу. Прямым подтверждением данного предположения является отсутствие значимых различий в частоie р-талассемии между таджиками Лешшабадской области и таджиками Узбекистана, таджиками Леиинабадской области и узбеками Узбекистана, таджиками Лешшабадской области и узбеками Таджикистана. Весьма показательно, что наибольшие различия среди приведенных наблюдаются между различными по месту происхождения группами таджиков, а не между таджиками и узбеками. Таким образом, можно полагать, что статистически значимые различия частоты [1-|аласссми11 в географически различающихся выборках таджиков являются прямым офаженпем их этнической гетерогенности, обусловленной полифилетич-носгыо происхождения исследованных популяций. Важным результатом предпринятых исследований является обнаружение высоких частот р-талассемии у русских преимущественно выход цеп из южных регионов России и татар Центральных peí попов России.

Систематические и стохастические факторы динамики гемоглобинопатии

Этнические особенности распространения гемоглобинопатии в известной мере связаны с географическими особенностями как это было продемонстрировано для популяций Таджикистана. Наиболее отчетливо выявленная взаимосвязь проявилась при анализе распространенности гемоглобинопатий в Туркмении.

Анализ географических особенностей распространенности Р-талассемии в регионах Средней Азии обнаруживает статистически значимую дифференциацию rio частоте гена р-талассемии между отдельными областями обследованных регионов, что указывает на неслучайный характер наблюдаемого распределения.

Поскольку основными факторами, определяющими дифференциацию популяций по частотам мугантных генов, является отбор, дрейф генов, миграции и

мутации нами предпринято исследование по оценке некоторых из перечисленных механизмов.

Отбор и дрейф генов

Ранее было показано, что для большинства популяций Средней Азии характерны высокие значения инбридинга. В згой связи памп проведено исследование по оценке соотносительной роли систематических процессов и генетическою дрейфа в дифференциации популяций различного иерархического уровня по частотам р-талассемии.

В качестве так называемых "нейтральных маркерных систем" использованы группы крови системы ABO и сывороточная система гаптоглобииа. Не обсуждая степень "нейтральности" этих двух систем, можно удовлетвориться тем, что Р-талассемия представляет собой заведомо "селективно зависимую" систему.

На основании полученных данных были рассчитаны генетческие расстояния по изученным системам (ABO, Нр и р-талассемии) между районами внутри областей Узбекистана, что позволяет сравнить поведение разных генетических систем, а не абсолютные значения iснешческнх расстоянии, полученных по разным маркерам. Для оценки подразделенное г и в пределах области использованы данные по частотам генов трех изученных систем в районах Самаркандской и Ферганской областей, так как в этих областях не было районов с нулевыми частотами гена р-талассемии.

Анализ данных по генетическим расстояниям между районами рассмотренных областей показывает, что размах изменчивости оценок генетических расстояний для системы р-талассемии между районами Самаркандской области варьирует от 0,00019 до 0,04876 при средней 0,02282 (ст3=1,9х10-4); для сисчемы Нр -от 0,00139 до 0,09446 при средней 0,03462 (a^l^xlO-3) и для системы ABO - от 0,00059 до 0,08679 при средней 0,03113 (сг2=7,1 х 10 ■'). Весьма сходные оценки генетических расстояний обнаружены и для районов Ферганской области: размах изменчивости генетических расстояний по р-талассемни составил от 0,00136 до 0,09893 при средней 0,03627 (а2=5,0х 10 ••); для системы Нр - от 0,00072 до 0.08819 при средней 0,03437 (a2=2,5xl0J) и для системы ABO - от 0,00020 до 0,10394 при средней 0,03504 (ст2=8,0х10-4).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что средние значения генетических расстояний по всем трем исследованным генетическим си-

сгсмам примерно одинаковы в обеих областях. В то же время очевидно, что межрайонный размах изменчивости генетических расстояний для системы (}-галассемин заметно меньше, чем для систем ABO и Нр. Эти результаты позволяют предположи i ь, 'по в примерно одинаковых внешних условиях, характерных для районов в границах отдельных областей, очевидно не нейтральная генетическая система р-галассемии отвечает на влияние факторов отбора уменьшением дисперсии генных частот. Напротив, близкие средние значения генетических расстояний по трем системам отражают аепепь генетической дифференциации, обусловленной в основном стохастическими процессами. Это подтверждается и оценками интенсивности теистического дрейфа, полученными из расчета стандартизированной дисперсии генных частот (Fsi Валюнда). Межрайонная Fs> составила для р-талассемни (но двум областям) всего 6219х106, тогда как для системы Нр 12165x106 и для системы ABO 13348x10 6, т. е. в 2 раза больше.

Обращаясь к анализу оценок генетических расстояний между областями внутри республики, можно видеть, во-первых, существенное снижение изменчивости расстояний по маркерным системам ( Таблица 1) и, во-вторых, существенное уменьшение максимальных оценок расстояний. Очевидно, что, объединяя данные по отдельным районам в пределах областей, мы таким образом нивелируем этнородовые, национальные, географические и другие межпопуляционные различия, определяющие эффективность дрейфа генов. Это должно приводить к уменьшению оценок генетических расстояний по нейтральным генетическим системам. В то же время отдельные значения генетического расстояния при попарном сравнении обследованных областей, как и средние значения, оказались существенно выше по сравнению со средним генетическим расстоянием между районами и пределах одной области по системе р-талассемтш. Непосредственное сопоставление оценок генетических расстояний для каждой пары сравниваемых областей показывает, что оценки для Р-талассемии превышают (иногда на порядок усредненные оценки для маркерных систем (ABO и Нр).

Генетические расстояния между областями Узбекистана по системам (3-талассемии, ABO и Нр

Таблица 1

ОБЛАСТИ Кашкадарьинская Самаркандская Сырдарьинская Ферганская

Кашкадарьинская XXX 0,02262 0,07195 0,00494

Самаркандская Нр: 0,00354 ABO: 0,04718 XXX 0,04933 0,01767

Сырдарьинская Нр: 0,00858 XXX Нр: 0,01213 XXX XXX 0,06701

Ферганская Нр: 0,00071 ABO: 0,0484 Нр: 0,00425 ABO: 0,00334 Нр: 0,00787 XXX XXX

ARCTh= 0,03892 ARCHp= 0,00618 ARCabo= 0,03145

Г.ще более огчепито обнаруженный феномен проявляется при анализе стандартизованной дисперсии генных частот (Fsi). Межобластное значение Им составило для р-талассемии 7098х 10 для системы Нр 186х 10 6 и для системы Л ВО - 55х ЮЛ

Для подпоил картины сравнительного поведения ipex iенсшческих систем ф-талассемии, ABO и Нр) в популяциях разного иерархического уровня привлечены данные, полученные для условно элементарных популяций четырех рядом расположенных кишлаков Ургутского района Самаркандской области. В элементарных популяциях наблюдалось хорошее соответствие в поведении системы (S-талассемии по сравнению с системами ABO и Нр не только по средним значениям генетических расстояний между популяциями, но и по размаху их изменчивости (для Р-талассемии 0,0188 - 0,0849, для нейтральных маркеров 0,0231 -0,0671) . Хорошее совпадение ошечеио и по значениям Fst, оценивающим эффективность дрейфа (Гм для р-талассемии - 975х 10 5, для Нр - 724х Ю-5 и для ABO - 1907х 10 5) . Полученные данные позволяют считать, что дифференциация элементарных популяций по частотам [i-талассемии практически полностью объяснима эффектами дрейфа генов. Для популяций ранга областей средние значения iепстичеекпх расстоянии по всем трем исследованным теистическим системам примерно одинаковы, в то время как межрайонный размах изменчивости генетических расстоянии для системы р-талассемии заметно меньше, чем для маркерных систем.

Таким образом, при сравнении поведения таких популяционно-1сис1нчсских статистик, как генетические расстояния и стандартизованная дисперсия генных частот для генетической системы р-талассемии и генетических систем неГпральпых маркеров (ABO и Нр), в популяциях разного иерархического уровня (кишлаки - районы - области) обнаруживаются определенные закономерности.

Для нейтральных маркеров в ряду популяций с ростом иерархического уровня (по мере, увеличения размеров сравниваемых популяций) происходит уменьшение средних значений расстояний и стандартизованной дисперсии генных частот. Генетическая система р-талассемии ведет себя сходным образом в интервале от элементарных популяций до ранга районов отдельных областей, по в популяциях самою крупного из представленных в исследовании иерархических уровнен (области Узбекистана) значения как генетических расстоянии, так и стан-

дартизованных дисперсий генных частот по этой системе начинают резко возрастать. Кроме того, следует отметить, что для популяций промежуточного размера (районы областей) для системы р-талассемии по сравнению с системами нейтральных маркеров наблюдается уменьшение дисперсип генетических расстояний.

Таким образом, сравнение поведения "нейтральных" маркеров с генетической системой р-талассемии в популяциях разного иерархического уровня позволяет оценить соотносительную эффективность отбора и дрейфа в популяциях разной численности. В элементарных популяциях дифференциацию их по частотам генов гемоглобинопатии можно практически полностью объяснить эффектами дрейфа генов. Эффекты отбора сказываются уже на уровне популяций районов и проявляются уменьшением стандартизованной дисперсии частоты гена Р-талассемии по сравнению с частотами генов систем ABO и Нр. Это можно связать с действием стабилизирующего отбора. В то же время эффективность дрейфа в рассматриваемых популяциях для гена р-талассемии остается еще ощутимой, так как средние генетические расстояния между популяциями такого размера по системе р-талассемии вполне сравнимы с расстояниями по нейтральным маркерам.

-//igfsT

0,8 О, Б 0,4 0,2 О

J_

103 10 5 Ю6

Размер популяции

107

Рис. 1. Динамика стандартизированной дисперсии генных частот в зависимое™ от размера обследованных популяций

Наконец, при сравнении популяций ранга областей значение отбора выяв-ляск'я с максимальной наглядностью, так как только но системе р-талассемии, по не нейтральным маркерам выявляется генетическая дифференциация этих популяций как по гепешческим расстояниям, гак и по стандартизованной дисперсии час-топ сна (i-таласссмип (рис. I).

Особенности динамики генетических расстояний и стандартизованной дисперсии leniibix частот для генетической системы р-талассемни и маркерных систем, описанных в Узбекистане, оказались аналогичными и для регионов Таджикистана. Несколько иная картина наблюдалась в Туркменистане, где было получено совпадение размаха изменчивости и средних значений генетических расстояний по маркерным системам и по р-талассемпи, свидетельствующее о случайной дифференциации генных частот р-талассемип между областями. Территориальная иодраз-дслепность в Туркменистане в значительной степени связана с родоплеменной подраэделенпостыо (LLI.M. Тураева , 1991). Роль генетического дрейфа как причины дифференциации популяций по генам гемоглобинопатии в Туркменистане находит подтверждение совпадением оценок FS1 Валюнда: Fsi для Р-талассемии составила 0,00499; для системы ABO - 0,00521; для системы Нр - 0,00586. Тем не менее генетические расстояния и Fst Валюнда являются описательными, а не аналитическими статистиками, содержательная сторона которых проявляется при сравнении их оценок в популяциях различного иерархического уровня. В этой связи предположение о значимости генетико-автоматических процессов в дифференциации туркменских популяций по частоте р-талассемии имеет скорее предварительных характер. Совпадение изменчивости рассмотренных статистик может отражать полнфнлетичность происхождения отдельных туркменских племен, что подтверждается историческими и антропологическими данными.

Таким образом, сравнение поведения "нейтральных" маркеров с генетической системой р-талассемии в популяциях разного иерархического уровня позволяет не только выявить эффекты отбора, но и оценивать соотносительную роль систематических процессов и генетического дрейфа в дифференциации популяций различного иерархического уровня по частотам р-талассемии.

Вместе с тем полученные результаты указывают на существование конкретных факторов отбора, по которым оказываются дифференцированными от-

дельные регионы Средней Азии. По мнению некоторых авторов таким фактором могла быть малярийная инфекция.

Малярия как возможный селективный фактор гемоглобинопатии

В качестве оценки эпидемиологической подверженности малярии были выбраны наиболее часто используемые показатели - высота местности над уровнем моря и среднегодовое количество осадков. В зависимости ог расположения населенных пунктов над уровнем моря выделены следующие зоны: низменная, равнинная, предгорная п горная. Показано, что наиболее высокая частота талассемии обнаружена в предгорной зоне, затем в порядке убывания следуют юриая, равнинная и низменная зоны (Рис.2). Различия в частоте р-таласссмии между отдельными зонами высокодостоверны . Полученные результат противоречат представлениям об отрицательной взаимосвязи между высотой местности и частотой р-талассемии, определяемой интенсивностью малярии.

Рассчитанные значения ранговой корреляции свпдсчельсгвуюг о спннсш-чески значимой положительной взаимосвязи между частотой Р-талассемии и изученными показателями в обследованных областях.

Таким образом, реализация ландшафтного подхода, использующего только фактор высоты над уровнем моря в качестве оценки маляриогенности, не объясняет наблюдаемого разнообразия генных частот р-талассемни.

В связи с выше изложенным предпринята попытка оценить роль малярийной инфекции в поддержании высоких частот гемоглобинопатии путем прямого сопоставления оценок частот р-талассемии с некоторыми показателями заболеваемости и паразитарными характеристиками малярии.

Используя компьютерную технологию геногеоргафического изучения генофонда, составлены компьютерные геногеографические карты Узбекистана, которые были использованы для проведения количественного анализа взаимосвязи картированных признаков (рис 3, 4).

Анализ взаимосвязи показателей заболеваемости свидетельствует о существовании выраженной зависимости между частотой р-талассемии и значениями

0-249 250-499 500-749 >750

1'пс.2. Частот гетерозиготного носительства гена (5 -талассемии в популяциях, проживающих на разной высоте над уровнем моря lit) оси аПсцисс - высота над уровнем моря (в м), по оси ординат - средние значения частот ± 2а

интенсивною показателя заболеваемости малярией (rs =0,738). Несколько меньшие значения коэффициента ранговой корреляции Спирмэна получены для пар "р-талассемни - процент тропической малярии" (rs = 0,571) и пары "р-кишсссмни - max процент Тр.малярии" (l"s= 0,613).

Литературные данные свидетельствуют, что в Узбекистане в основном имела место трехдневная малярия, обусловленная PI. vivax, которая даже у восприимчивых лиц самопроизвольно прекращается без какого-либо лечения.

В связи с обсуждением малярийной гипотезы представляет интерес анализ мссг рождений родителей индивидов русской национальности - гетерозигот по р-талассемии относительно северной границы стойкой эндемичной малярии. Оказалось, что 36,8% родптилей происходят из неэндемичных районов н 63,2% родились в потенциально эндемичных местностях. В то же время анализ мест рождений, проведенный по всей совокупности родителей - индивидов русской национальности, рожденных в обследованных областях Узбекистана свидетельствует, что примерно 53% из них родилось севернее границы эндемичной малярии. Если предположить, что частота р-талассемии каким-либо образом связана с малярией, обусловленной PI. vivax, т.е. трехдневной малярией, то мы были бы вправе ожи-дап,

Рис.ЗРасвростраяенность Ьталассеия! i Узбекистане

5В° £О° £¿° В8° 12°

С О СI H И I Я H : С. Д. И ) р 61 е ■, i. i. Б i л i « a i с 111 i A.D. .1 с 11 о ■ ^ . аппппПП

ШШ-ГЕНЕПШПЙ НАЛВИЙ ЦЕНТР, ilî»pit»pil ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ШШШИГП "

Г О С С Я Й С К А Я А К A J Е « Я Я ИЕДЯПННСКИХ НАУК 90 0 90 ".30 270 350 ¿50 ^

Рис.4 Оценка интенсивного показателя заболеваемости иаляряев i У з5 с п с т а в е

е^о ел» г/°

СОСТАВИТЕЛИ: С.Д. «jpilti, I.B. Бшшсш I I.I. iciioi -i ■ ЭПППППП

ШНО-ПНЕШЕШЙ ВШШ a IITF. л I а а р ■ т > ? I f ГЕНТПЕСШ ШШШШ1 J.JVUVUVU

РОССИЙСКАЯ А^К А Д I И » Я И i Д I D И Е С К И I НАУК 30 _ _0 | |M"t3Q 270^360 ¿50

большего числа родителей, рожденных севернее рассматриваемой линии эндемичной малярии. К сожалению, имеющийся материал не позволяет статистически надежно оценить значимость наблюдаемых различий, однако, учитывая обнаруженную неслучайность распределения мест рождения родителей "западного" и "восточного" происхождения можно с достаточной степенью уверенности предполагать, что трехдневная малярия не является фактором отбора по гемоглобинопатия«.

Важно отметить, что при сравнении популяций масштаба областей, различающихся по многим параметрам клнмато-географических условий, и при сравнении популяций ранга деревень (кишлаков), различающихся главным образом I еографической высотой местности, выявляется единый харакк'р взаимосвязи, противоречащий ранее принятой доктрине (-0,371 ±0,224). Полученные значения коэффициента корреляции можно расценивать как свидетельство отрицательного характера взаимосвязи между интенсивностью малярии и частотой р-талассемии.

Полученные данные не только не исключают, но скорее предполагают существование наряду с тропической малярией и других факторов отбора, интенсивность которых может значительно варьировать от области к области. Существенным для объяснения высоких частот гемоглобинопатии м Срсдпсазнакком регионе может оказаться обнаружение ряда тяжелых и подчас летальных заболеваний, как, например, периферические артериопатии или острый инфаркт миокарда, при которых Р-талассемия выступает в качестве защитного фактора.

Направленные миграции

Одним из факторов популяциоиной динамики, определяющих неравномерное распространение гемоглобинопатий, являются направленные миграции. Исследования, проведенные в Башкирии показали, что частота талассемии составила 1,66%. Все, что известно об этногенезе башкир свидетельствует о том, что их исторические предшественники скорее всего были свободны от гемоглобинопатий в том числе и от Р-талассемии. Поскольку территория Башкирии находится значительно севернее границы распространения тропической малярии, приходи 1ся допустить существование других факторов или фактора, приведшего к высокой частоте р-талассемии.

Возможным обьяспенпем высокой 'шскиы таласссмнн у башкир являются направленные muí рации. Показано, чго в Башкирии обнаружены самые высокие частом,! Hb D Пенлжаб (0.83%) среди всех обследованных этносов, включая таджиком (0,56%) и узбеков (0,46%). Известно, чю наибольшая частота Hb D Пенджаб зарегистрирована н Мпднн. По мере географического удаления от центра обчисти максимальной частоты снижаются и оценки частоты Hb D Пенджаб (рис.5). Поскольку клннальная ншспчнвость uccuia есть отражение систематических процессов, и том числе и длительно существующих мшрационных потоков, можно счшам., чю основными иоиуляционно-генетическими факторами динамики час-1о1 II» D, определяющими неравномерность распределения, могут служить направленные миграции. В то же время обнаруженные локальные популяции с высокой концентрацией iciia IIb D вис зоны ею очевидной иррадиации и распространения хорошо обьясннмы эффектами генетического дрейфа, особенно сильно проявляющимися в изолированных популяциях. Для более высоких уровней иерархической оргашиацнн нопуляционной структуры, таких, как, например, населения республики (Башкирия), предполагается значительная по интенсивности шпродукцня i спои с мощным потоком иммигрантов. Если наше предположение справедливо в отношении темотлобинопатии D, уместно допустить, что происхожу сипе и особенности распространения и других гемоглобинопатии (в частности (1-таласссмип) в популяциях бывшею СССР и в частности в населении России в какой-ю мерс должны подчиняться выявленной закономерности.

Действительно при анализе географических особенностей распределения ß-К1лассемип в рамках изученных регионов в целом сохраняется, не всегда очевидная даже п масштабах территорий бывших союзных республик, клинальная изменчивость часто 1ы ß-талассемин.

Результаты молекулярпо-генетических исследований, проведенных нами на выборках больных и гетерозиготных носителей, выявленных в Таджикистане и Туркмении, вносят большую определенность в рассматриваемую проблему. В таджикской популяции выявлена ß-талассемия, обусловленная делецией четырех пар оснований (-ТГСТ) в 41-42 колоне второго экзона, тесно сцепленного с I или V таплопптом но Orkin. Поскольку 41/42(-ТТСТ) мутация является наиболее распространенной в Индии и Китае, предположение о направленной миграции

[

Рис. 5. Зависимость частоты гемоглобина Э-Пепджаб от направления миграционных потоков

как одном ит существенных механизмов широкого распространения талассемин в южных регионах получает еще одно подтверждение. Кроме того, в таджикской популяции Л.Н.Федоровым и др. (1993) н Ф.Ю.Насыровой (1997) выявлены две другие мутации, встречающиеся в странах Юго-Восточной Азии, что яиляс1ся сильным аргументом в пользу высказанною нами предположения о значении

muí рации н распространении гемоглобинопатии и Р-талассемии и Таджикистане. В Туркмении нами идентифицированы 2 мутации, локализованные в ннтронных областях, нарушающие сплайсинг: мутация IVS2-1 (G->A), и мутация IVS1-5 (G->C). Первая, сцепленная с тремя различными гаплотипамп, встречается в странах Средиземноморья, однако сцеплена с другими гаплотипами, что не противоречит аборигенному происхождению данной мутации. Вторая с высокой частотой обнаруживается в Таиланде и Индии.

Таким образом, можно полагать, что определенная, и, по-видимому, существенная часть р-талассемнческпх мутаций занесена в популяции Среднеазиатского peí иона из стран Юго-Восточной Азии. Однако, результаты проведенных мо-лекулярно-генетичеекпх исследований не противоречат предположению о том, что единичные мутации могут быть "местного" происхождения.

Распространенность Р-талассемии в русских популяциях

Всего в различных регионах России обследовано 2241 человек, 1346 из которых являются индивидами русской национальности. Кроме того, при изучении особенное!си распространении (емоглобнноиатнй в Средпе-Азиакком регионе, связанных с этническими характеристиками, было обследовано 1262 человека русской национальности. Анализ мест рождений родителей индивидов русской национальности, проживающих в Средней Азии показал, что они происходят из различных регионов бывшего СССР, соответственно удельным весам численности населения. Таким образом, при проведении популяционно-генетнческих исследований обследовано 2608 индивидов русской национальности, проживающих в различных регионах Евроазиатского континента, среди которых выявлено 67 гете-рошготиых носителей гемоглобинопатии.

Уникальность миграционной картины последнего десятилетия определяется интенсивной эмиграцией иноэтнического, преимущественно рускоязычного населения, из регионов Средней Азии и Закавказья, как правило, в центральные районы России. Вместе с тем показано, что для русских, проживающих в Средней Азии, характерна высокая частота аномалий синтеза глобина. Среди них особое клиническое значение имеет Р-талассемия, встречающаяся с частотой 2,15%. В этой связи ожидаются ощутимые изменения частотных характеристик гемоглобинопатии в центральных регионах России.

Теоретические расчеты показывают, что только при учете миграционных потоков из Узбекистана и Таджикистана в России число гетерозиготных постелей р-талассемин значительно увеличится и составит 40-50 тысяч человек. Даже, если только в 10% случаев гетерозиготной р-талассемии выявляются клинически значимые нарушения, то количество больных будет сопоставимо с количеством всех больных гемофилией и тромбоцитопатиями в целом по России.

Результатами работы продемонстрировано, что наблюдаемые частоты гемоглобинопатии являются результатом сложного взаимодействия различных ио-пуляциопно-генетических механизмов, протекающих в пространстве специфических этно-демографических процессов. Однако в некоторых случаях определяющую роль в дифференциации популяций по частотам р-талассемии может играть конкретный фактор.

Подводя общий итог исследования можно заключить, что популяционная геногеография бета-талассемии является одним из существенных и необходимых компонентов стратегии достижения здоровья населения, поскольку перспективное планирование здравоохраненческих программ на глобальном, региональном или местном уровнях должно опираться на популяционную профилактику наследственной патологии.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в рамках единого исследования предложен и реализован комплексный популяционно-генетнческнй и этно-медпко-географическнп подход к анализу распространенности р-талассемии, что позволило охарактеризовать все обследованные регионы (бывшие республики СССР). Наиболее высокие оценки гемоглобинопатии обнаружены в южных регионах Средней Азии, государствах Закавказья, южных регионах России и в Башкирии. Минимально смещенные оценки генной частоты р-талассемии составили: для Узбекистана - 0,0158; для Таджикистан - 0,0173; для Туркменистана - 0,00625. Частота гена, оцененная по результатам выборочных исследований, составила: для Азербайджана - 0,0269; для Армении - 0,0091 и для Российской Федерации в целом - 0,00125. В Молдавии и Украине частоты р-талассемии только незначительно ниже полиморфного уровня. В странах Балтии, Белоруссии и Киргизии гетерозиготная р-талассемия

peí истрирустся n виде спорадических случаев. Важным результатом предприня-I ых исследований как с теоретической, так и с практической точки зрения является обнаружение высоких частот р-талассемии у русских, преимущественно выходцев из южных регионов России и татар Центральных регионов России.

2. Впервые предложена методология выявления и оценки действия отбора в популяциях человека путем сопоставления генетических расстояний и значений стандартизованной дисперсии генных частот Fsi Валюнда для условно "нейтральных" генетических маркеров и селективно зависимой Р-талассемии в системе иерархически организованной популяции.

3. Показано, что сопоставление генетических расстояний и значений стандартизованной дисперсии генных частот Fs( Валюнда для условно "нейтральных" генетических маркеров и селективно зависимой Р-талассемии в системе иерархически организованной популяции является удовлетворительной метрикой для выявления вклада систематических и стохастических процессов в динамику частоты р-талассемии.

4. Показано, что в обследованных регионах решающий вклад в дисперсию генных частот р-талассемии между популяциями определяется отбором. Вместе с тем показано, нов различных регионах Средней Азии значение систематических факторов в динамике Р-талассемии проявляется на различных уровнях иерархической организации популяций. Для Узбекистана и Таджикистана значение отбора выявляется на уровне межрайонной подразделенности, в то время как в Туркмении - на уровне межобластной.

5. Показано, что эффекты отбора сказываются, как правило, на уровне популяций районов п проявляются уменьшением стандартизованной дисперсии частоты гена р-талассемии по сравнению с частотами генов "нейтральных" систем. Дифференциацию элементарных популяций по частотам генов гемоглобинопатии можно практически полностью объяснить эффектами дрейфа генов. Значение систематических факторов наиболее отчетливо выявляется при сравнении популяций ранга областей, так как только по системе р-талассемии, но не нейтральным маркерам выявляется генетическая дифференциация этих популяций как по генетическим расстояниям, так и по стандартизованной дисперсии частот гена р-талассемии.

ft. Впервые продемонстрировано, чю у нредсташиелен различных национальностей, проживающих в иной национальной среде, наблюдается систематическая тенденция к достижению среднепопуляционной частоты (5-талассемни, характерной дли ayioxioiiiioii популяции. 11рсдполш aeioi, чю для различных нпп-чсских сшуаций основу bi,[явленной закономерности, коюрая условно названа феноменом "популяциониого выравнивания", формируют различные нонуляцн-онно-генетические и демографические процессы.

7. Показано, что п рамках одинок» inioca стаiiiciичеекп значимые различия частои,1 [i-талассемии в географически различающихся выборках населения являются прямым отражением их этнической неоднородности, обусловленной но-лифилетичностыо происхождения исследованных популяций.

8. Доказано, что трехдневная малярия, обусловленная PI. vivax, не является фактором отбора, поддерживающим полиморфную частоту р-талассемии в изученных популяциях. Показана ошибочность ранее широко используемой гипсометрической характеристики местности в качестве критерия оценки малярноген-ности территории. Вместе с тем убедительно продемонстрировано значение селективных механизмов в дифференциации популяций по частоте Р-талассемии, одним из которых могла быть, наряду с другими факторами, и тропическая малярия (PI. falciparum).

9. Анализ географических особенностей распространения аномальных ге-моглобинов и результаты молекулярно-генетических исследований природы та-лассемических мутаций у больных и гетерозиготных носителей р-талассемпи свидетельствуют, что одним из значимых популяционно-генетических факторов, определяющих неравномерность распределения гемоглобинопатий, может служить направленная миграция. Анализ характера мутационных изменений и специфичности сцепленных гаплотипов позволяет считать, что определенная часть Р-талассемических мутаций в популяциях Среднеазиатского региона не являются эндемичными, а привнесены за счет потока генов из стран Юго-Восточной Азии.

10. Показано, что в связи с современными миграционными тенденциями число гетерозиготных носителей Р-талассемии в Российской Федерации значительно увеличится и составит примерно 40-50 тысяч человек. Поскольку значительное число гетерозигот имеют какие-либо клинические проявления, как правило, расцениваемые как другое заболевание, появление большого числа гетсроэи-

I hi I п.ix I loom слой Гнчуокжно Oy до i предо мнишь серьезную проблему для здравоохранения России.

11. Результаты настоящего исследования могут быть использованы в прак-шческом здравоохранении для планирования медико-генетических программ, определения объемов и направления специализированной гематологической помощи, при проведении популяциоиной профилактики гемоглобинопатии, меди-ко-юнегического консультирования семей с наследственными гемоглобинопатия-ми и проведении доклинической и дородовой диагностики.

Список опубликованных работ но теме диссертации:

1. Асаиов А.Ю., Ревазов A.A., Гарькавцсва Р.Ф., Зайцева В.М., Соловьева 11.11., Гниrep E.K. Медико-генетическое изучение населения Узбекистана. Сообщение V. Частота гетерозиготной ß-талассемии в четырех кишлаках Ургутского района Самаркандской области. //Генетика, 1978, т. 14, N 12, с. 2197-2204.

2. С'иивак В.А., Молчанова Т.П., Ермаков II.В., Токарев Ю.Н., Гарькав-цева Р.Ф., Асанов АЛО. Установление первичной структуры аномального D-подобного гемоглобина, выявленного в крови донора. //Биохимия, 1978, т.44, вып. 7, с. 1175-1183

3. Гарькавцева Р.Ф., Сотнпкова E.H., Асанов А.Ю., Соловьева Н.П. Клн-ппко-юматологическая характеристика различных форм гемоглобинопатии, обусловленных нарушением синтеза бега-цепи. // Магер. научи, сессии Груз. НИИ ге-маюл., Тбилиси, 1979, с. 171-173

4. Асанов А.Ю., Гарькавцева Р.Ф., Ревазов A.A. Механизмы распространения наследственных гемоглобинопатий. I Всесоюзн. съезд гематол. Тезисы докл. М„ 1979, с. 217

5. Гарькавцева Р.Ф., Асанов A.IO. Фенотипическое и генетическое разнообразие гемоглобинопатий у населения Средней Азии. I Всесоюзн. съезд гематаол. Тезисы докл. М., 1979, с. 211

6. Сопшкова E.H., Соловьева II.П., Гарькавцева Р.Ф., Асанов АЛО. Попу-ляционнын анализ малых гемоглобиновых фракций. Сообщение I. Гемоглобин А:. //Генеыка. 1979, т. 15, N2, с. 333-342

7. Лсанов А.Ю., Бобкова Е.Л. Частоты групп крови системы ЛВО и гап-топтобииов в Узбекистане. (Проблемы выборочных исследовании). Тезисы докл. IV съезда ВОГиС им. Н.И.Вавилова, Кишинев, 1982, с. 9-10

8. Ревазов Л.Л., Лсанов А.Ю., Луш а И.П., Бахрамов С.М. Частоты i руин крови системы ЛВО и гаптоглобинов в Узбекистане. Некоторые проблемы выборочных исследований.//Генетика, 1983, т.19, N7, с. 1193-1197

9. Лсанов А.Ю. Эффективность отбора по локусу бста-талассемип и различных популяциях Средней Азии. Материалы I Всесоюзного съезда медицинских генетиков. Киев, 1984, М., 1983, с. 23

10. Тураева Ш.М., Гинтер Е.К., Ревазов A.A., Гарькавцева Р.Ф., Кия iханов Б.А., Чагылов К.Б., Сотникова E.H., Соловьева Н.П., Асанов А.Ю. Медико-генетическое изучение населения Туркмении. Сообщение IV. Популяционная география гемоглобинопатии. // Генетика, 1984, г.20, N9, с. 1536-1541

11. Ревазов A.A., Гинтер Е.К., Асанов А.Ю. и др. Медико-1снетичсскос изучение населения Туркмении. Сообщение V. Популяционное описание пзоляга Нохур. // Генетика, 1984, т.20, N9, с. 1542-1548

12. Гарькавцева Р.Ф., Кулагин М.И., Сотникова E.H., Колодей С.В., Асанов А.Ю. и др. Популяционно- теистическое исследование т емот лобнпопа шн в Узбекистане. Сообщетттте I. Распространение гемоглобинопатии в 5 областях Узбекской ССР.//Гематол. и трансф., 1984, N 12, с. 38-43

13. Асанов А.Ю., Тураева Ш.М., Сотникова E.H., Гарькавцева Р.Ф. Разнообразие и особенности этнического распространения наследственных гемоглобинопатии в Туркменской ССР. Тезисы докл. II Всесоюз. сьезд гемат. и трансф., М., 1985, с. 294-295

14. Бобоходжаев З.М., Гинтер Е.К., Асанов А.Ю. Популяционная динамика гемоглобипопатий в Таджикистане. Известия академии наук Таджикской ССР. Отделение биологических наук. ВИНИТИ, 1986, 12 с.

15. Асанов А.Ю., Гинтер Е.К., Бахрамов С.М., Гарькавцева Р.Ф., Ревазов Л.А. Популяционно-генетические исследования гемоглобинопатии в Узбекистане. Сообщение II. Популяционная динамика гемоглобипопатий. // Генетика, 1987, т.23, N 7, с. 1328-1333.

16. Голубцов В.И., Ревазов A.A., Асанов А.Ю. Медико-генетическое изучение населения Краснодарского края. Распространение гемоглобипопатий. //Генетика, 1989, т.25, N 6, с. 1108-1110

17. Лапши Л.Ю., Сшщын В.Л., Ковалева Н.С., Дадашева Т.С. Экскреторные фенотипы бета-амппопзомасляной кислоты при гомозиготной бета-талассемии. //II Всесоюзн. съезд медицинских генетиков. Тезисы докладов, Москва, 1990, с. 452-453

18. Kolcsnikova Т., Bobokhodjaev Z., Surin V., Asanov A. et al. Molecular detection of imitation beta-thalasscmia in Tadjikistan. Abstracts of 4th Meeting of the Society of Human Genetics, Germany, Mainz, 1992, 1.13, 312

19. Колесникова Т.Н., Сурин В.Л., Маляка Ю.К., Лукьянеико А.В., Тагиев Л.Ф., Асанов А.10., Бобоходжаев З.М., Соловьев Г.Я. Молекулярная природа бе-|а-1аласссмип » Таджикистане: делецня четырех пар оснований в кодонах 41-42 6eia-i лобннового гена.//Генетика, 1992, т.28, N II, с. 28 -33.

20. Колесникова Т.Н., Маляка Ю.К., Сурпн В.Л., Лукьянеико А.В., Асанов Л.10., Тагиев А.Ф., Соловьев Г.Я. Случай препагальной диагностики по поводу бсга-талассемпи на основе полимеразной цепной реакции. // Генетика, 1992, т.28, N 12. с. 130 -134.

21. Асанов A.IO. Гепогеография р-таласссмии. // Материалы 1-го сьезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров (ВОГИС), Саратов, 1994, //Гепстка, 1994, т.30, Приложение., с. 9.

22. Асанов А.Ю. Гепогеография р-талассемии в популяциях евроазиатскою субкоптииеша. // Тезисы докладов 1(третьего) российского съезда медицинских генетиков. Москва, 1994, с. 90.

23. Асанов Л.10. Поиуляцнонпая гсногсогра(|)ИЯ бета-талассемии и стратегия достижения здоровья населения. Тезисы докладов Цтретьего) российского сьезда медицинских генетиков. Москва, 1994, с. 90.

24. Bochkov N.P., Asanov A.Yu. Hemoglobinopathies and erythrocyte enzymopathies in the populations of the USSR. In: Genetics of hematological disorders. Ed. by Ch.S. Bartsocas and D. Loukopoulos. Hemisphere Publ. Corp., New- York -London, 1994, p. 87-95

25. Асанов A.IO., Сергеев А.С., Нурбаев С.Д. Ретроспективная оценка час юты г етерозиготной бета-талассемии в популяции крымских татар. Постановка проблемы. Оценка величины гаметного вклада в смешанную популяцию по чао огам групп крови системы АВО.//Генетика, 1996, т.32, N12, с. 1683 - 1686.

26. Асанов А.10., Сергеев А.С. Ретроспективная оценка частоты гетерози-тшой бега-таласссмии в популяции крымских татар. Оценка частоты гена в

предкопой популяции по данным смешанных популяции при известной доли смешения. // Генетика, 1996, т. 32, N 12, с. 1687- 1689.

27. Асанов А.Ю. Современные миграционные тенденции в России и динамика гемоглобинопатии у детей. Ш Всероссийский съезд гематол. и трапсф. Санкт-Петербург, Тезисы докладов, 1996, с. 115

28. Asanov A.Yu. Heterozygous beta-thalassemia in the Crimean Tartars population. Abstracts of the 2nd Balkan Meeting on Human Genetics. Instanbul-Turkey, 3-6 Sept., 1996, p. 13.

29. Асанов А.Ю. Распространение наследственных гемоглобинопатии в России и практика медико-генетического консультирования. Тезисы докл. 1-ой Российской конференции "Медико-генетическое консультирование в профилактике инвалидизирующих наследственных болезней", М., 1997, в печати.