Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Полиморфизм пяти генов, ассоциированных с широко распространенными и социально значимыми заболеваниями, в популяциях восточных славян

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Полиморфизм пяти генов, ассоциированных с широко распространенными и социально значимыми заболеваниями, в популяциях восточных славян"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ ГЕНЕТИКИ им. Н.И. ВАВИЛОВА

На правах рукописи

КОЖЕКБАЕВАЖанна Мухамеджановна

Полиморфизм пяти генов, ассоциированных с широко распространенными и социально значимыми заболеваниями, в популяциях восточных славян

Специальность 03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва, 2004 г.

Работа выполнена в лаборатории анализа генома Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Николай Казимирович Янковский

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Галина Ефимовна Сулимова Александр Николаевич Петрин

Ведущая организация:

Институт цитологии и генетики СО РАН

Защита диссертации состоится "- " — 2004 г.

в_часов на заседании Диссертационного совета Д.002.241.01 при Институте общей

генетики им. Н.И.Вавилова РАН по адресу: 119991 ГСП-1, Москва, ул. Губкина, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института общей генетики им.Н.И.Вавилова РАН.

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат биологических наук Г.Н. Полухина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Актуальность исследования спектра и частот полиморфных ДНК-маркеров в популяциях объясняется тем, что эти маркеры стали основой реконструкции филогении человека как вида, истории и генетической структуры популяций человека. Кроме того, полиморфные ДНК-маркеры - основа связи выявленных генотипических черт индивида с его фенотипическими признаками. Эти признаки могут быть нейтральными или практически важными, например - болезнями человека. Риск развития болезни связан (ассоциирован) как с присутствием определенных аллелей генов у индивида, так и с общим генетическим фоном, на котором эти аллели проявляются. Количественная оценка связи носительства данного аллеля (генотипа) с вероятностью развития заболевания на данном генетическом фоне различна для разных народов и поэтому должна решаться как задача самостоятельная для всех народов, особенно народов большой численности.

Объектом исследования в диссертации явились выборки русских, украинцев и белорусов. Лишь немногие аллели аутосомных генов, важные для развития распространенных и социально значимых заболеваний, исследовались в популяциях восточных славян.

В диссертационной работе исследованы частоты аллелей генов CCR2, CCR5, SDF1, определяющих устойчивость к развитию СПИДа; аллели гена АРОЕ ассоциированные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, липидного обмена и болезни Альцгеймера; а также аллели гена DRD4, ассоциированные с рядом неврвно-психических заболеваний и развитием алкогольной и наркотической зависимостей. Каждый из исследованных аллелей не только ассоциирован с указанными выше фенотипами, но и является причинным для них, что делает изучение их частот особенно значимым и актуальным. Каждое из указанных заболеваний является либо широко распространенным, либо социально значимым, что определяет актуальность выбора этих аллелей как объекта диссертационного исследования.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА 1

. ¿чате

Цели исследования

Целью диссертационной работы является характеристика в

общепопуляционных этнически однородных выборках русских, украинцев и

белорусов частот аллелей ряда генов, определяющих предрасположенность к

широко распространенным заболеваниям (сердечно-сосудистые заболевания и алкоголизм), а также устойчивость к такому социально значимому заболеванию как СПИД.

Задачи исследования

1. В выборках русских, украинцев и белорусов определить частоты встречаемости аллелей ССК5ёеНа32, ССК2~641 и 8Б¥1-3'А , снижающих вероятность развития и интенсивность прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов, и рассчитать коэффициенты относительного риска ^Н) развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов в каждой из этих выборок.

2. В выборках русских, украинцев и белорусов определить частоты встречаемости аллелей е2, еЗ и е4 и генотипов по гену АРОЕ, ассоциированному с предрасположенностью к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, нарушениям липидного обмена и к болезни Альцгеймера. Сформировать базу данных о частотах этих аллелей в популяциях мира и охарактеризовать географическое распределение этих частот.

3. В выборках из популяций России и сопредельных стран определить частоты ""Ш^-аллелей и генотипов по гену ВЯБ4, которые являются факторами риска развития алкоголизма и других видов зависимостей, а также ассоциированы с рядом неврвно-психических заболеваний. Сформировать базу данных о частотах этих аллелей в популяциях мира и охарактеризовать географическое распределение этих частот.

Научная новизна

Впервые установленные трехлокусные генотипы (CCR5delta32, CCR2-64I и SDF1 ЗА) для каждого индивида в этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов. Данные о трехлокусных генотипах отсутствовали до настоящей работы даже для общих выборок населения России, Украины и Беларуси, а для украинцев и белорусов не были известны и частоты аллелей CCR2-641 и SDFl-3'A.

Впервые рассчитаны коэффициенты относительного риска ^^ развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов для русских, украинцев и белорусов.

Впервые на этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов установлены частоты аллелей е2, еЗ и е4 гена АРОЕ. Сформирована база данных о частотах этих аллелей в популяциях всего мира и охарактеризовано географическое распределение этих частот. На основе этих данных предложена гипотеза об участии аллелей еЗ и е4 в адаптации к геоклиматическим факторам.

Впервые на этнически однородных выборках народов России и сопредельных стран определены частоты УКГО-аллелей и генотипов по гену ВЯБ4.

Впервые обнаружено нарушение равновесия Харди-Вайнберга в отношении одного из аллелей гена DRD4: наблюдается избыток гомозигот аллелю R2. Предложена гипотеза о брачной ассортативности как причине избытка гомозигот R2 в выборках..

Практическая значимость

Рассчитанные коэффициенты RH являются основой для принятой в мире оценки вероятности развития и интенсивности прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц среди русских, украинцев и белорусов.

Гены АРОЕ и DRD4 ассоциированы с развитием предрасположенности ко многим широко распространенным мультифакторным заболеваниям: к сердечнососудистым заболеваниям, нарушениям липидного обмена и болезни Альцгеймера (АроЕ), а также к ряду нервно-психических заболеваний и алкоголизму, наркомании и другим видам зависимостей (DRD4). Полученные в работе данные

будут являться референтными для исследования ассоциаций по каждой из этих болезней у русских, украинцев и белорусов.

Создана база данных частот аллелей CCR5deltaS2, CCR2-64I, SDF1 ЗА, а также аллелей гена АРОЕ(е2, еЗ, е4) и УОТЯ аллелей гена DRD4. Представители исследованных народов составляют основную часть населения нашей страны, что сделает результаты работы потенциально наиболее полезными.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на следующих научных конференциях и семинарах:

1. I Украинский конгресс по клинической генетике с международным участием "Метаболические наследственные заболевания". Украина, Харьков, 1-4 октября, 2003.

2. Научная конференция "Актуальные проблемы генетики", посвященная 115-летию со дня рождения Николая Ивановича Вавилова. ИОГен РАН, 20-21 февраля, 2003 г.

3. Семинар "Молекулярные и клеточные основы генетических процессов" ИОГен РАН, 31 марта 2004 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 работы.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы (161 ссылка, из них 121-зарубежные работы) и 5 приложений. Работа изложена на 100 страницах, содержит 15 рисунков и 15 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Для изучения в диссертационной работе были выбраны гены, важные с точки зрения медицинской эпидемиологии, для которых известны частоты аллелей в популяциях мира, но они не изучены в популяциях восточных славян. Это гены CCR5, CCR2, SDF-1 (устойчивость к развитию СПИДа); АроЕ (предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, нарушениям липидного обмена, болезни Альцгеймера); DRD4 (предрасположенность к нарко - и алкогольной зависимости).

Материалом для исследования распределения аллелей CCR5delta32, CCR2-641 и SDF1-3 А и АРОЕ генов послужили образцы крови неродственных индивидов из трех этнических групп: русских, украинцев, белорусов, на основе данных о национальной принадлежности предков двух поколений и о месте рождения. Материал был собран с соблюдением процедуры информированного согласия.

Образцы крови украинцев (103 чел.) были собраны совместно с проф. Е. Я. Гречаниной (Харьковский Центр клинической генетики и пренатальной диагностики, Украина). Образцы крови белорусов (127 чел.) были собраны совместно с д.м.н. СП. Фещенко (НИИ наследственных и врожденных заболеваний, Минск, Беларусь). Образцы крови русских (83 чел.) были предоставлены проф. В.А. Спицыным (ВНМГЦ РАМН).

Для исследования распределения аллелей генов DRD4 использовали дополнительно популяционные образцы ДНК русских, татар, башкир, мордвы и казахов, предоставленные проф. Э.К. Хуснутдиновой (Институт биохимии и генетики УНЦ РАН).

Генотипирование локусов CCR2, SDF1 и АРОЕ проводилось путем ПЩР-ПДРФ анализа. Локусы CCR5 и DRD4 генотипировались при помощи электрофоретического анализа продуктов ПЦР-амплификации. Предварительно было установлено соответствие ПЦР-продукта нуклеотидной последовательности исследуемых генов путем прямого секвенирования амплифицированных фрагментов с помощью вертикального электрофореза (Sequi-Gen Sequencing Cell, фирма BIO-RAD, США).

Для подсчета стандартной ошибки использовалась формула: Sp=V(p(l- p)/2N), где р - частота каждого аллеля, a 2N - количество хромосом. Статистические оценки проводили с помощью критерия и точного теста Фишера с использованием программных пакетов "Статистика" и "SPSS".

Для оценки относительного риска (RH) использовалась формула: RH=E W,p„ где Wj - генотип-специфичный RH, р, - частота группы трехлокусных генотипов, для которых коэффициент риска одинаков и равен w, . Суммирование производилось по четырем группам генотипов согласно [Winkler et al., 1998; Su, 2000].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Определение частот ВИЧ-протективных аллелей CCR5delta32 CCR2-64I и SDF1-3*A в выборках русских, украинцев и белорусов, и расчет относительного риска развития СПИД у ВИЧ-инфицированных в этих популяциях

CCR5, CCR2 и SDF1 - гены, для которых показана роль в ВИЧ-инфекции и развитии СПИДа. Аллели CCR5delta32, CCR2-64I и SDFl-3'A этих генов ассоциированы с повышенной устойчивостью к развитию СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов, а гомозиготы по CCR5deltaS2 не восприимчивы к инфицированию ВИЧ.

Аллели CCR5deltaS2, CCR2-64I соответствуют делеции и точечной замене в кодирующей части генов соответствующих рецепторов хемокинов, что непосредственно связано с их функциональностью как рецепторов ВИЧ. Аллель SDFl-3'A не затрагивает кодирующую часть гена SDF1, но меняет уровень его экспрессии, что влияет на скорость развития СПИДа у ВИЧ инфицированных. Таким образом, данные аллели являются не только ассоциированным с указанными фенотипическими особенностями, но являются и причинными для них, что делает изучение их частот особенно значимым и актуальным.

1.1. Генотипирование аллеля CCRSdelta32 и частот ВИЧ/СПИД протективных генотипов по локусу CCR5 (Таблица 1).

Частота аллеля CCR5delta32 у русских составила 15%, у украинцев 11%, что совпадает с данными, опубликованными ранее для этих популяций. У белорусов частота этого аллеля составила 12%, что несколько ниже опубликованной оценки 16%, однако различия находятся в пределах статистической ошибки.-Выявленные различия между исследованными выборками не превышают пределов статистической ошибки.

Таблица 1. Распределение частот генотипов и аллелей локуса CCR5 в

исследованных выборках русских, украинцев и белорусов.

Популяции Численность выборки Частота генотипов, % (N) Частота аллелей и стат.ошибка (± sD) Х2(Р)

+/+ +/del del/del + del32

Русские 94 70.2 (66) 28.7 (27) 1.1(1) 0.85±0.03 0.15±0.03 1,03 (0.31)

Украинцы 103 79.6 (82) 19.4 (20) 1.0(1) 0.89±0.02 0.11+0.02 0,02 (0.89)

Белорусы 125 77.6 (97) 20.0 (25) 2.4(3) 0.88±0.02 0.12+0.02 0,94 (0.33)

Гомозиготы по мутации CCR5delta32 найдены в каждой популяции: по 1 индивиду у русских и украинцев, и 3 индивида у белорусов (что соответствует частоте 1-2%). Гомозиготы по мутации CCR5delta32 устойчивы к инфицированию ВИЧ при половом контакте, но не при инъекционном пути инфицирования.

Сумма гомо- и гетерозигот по аллелю CCR5delta32 составляет у русских 30%, украинцев - 20% и белорусов - 22%. Можно ожидать, что развитие СПИДа у них будет замедлено.

1.2 Генотипироваиие аллеля CCR2-641 и определение частот ВИЧ/СПИД протектнвных генотипов по локусу CCR2 (Таблица 2).

Транзиция G-A в гене хемокинового рецептора CCR2 также замедляет развитие СПИДа у ВИЧ-инфицированных. В ПЦР-ПДРФ анализе после расщепления рестриктазой Bsal наблюдается исходный амплифицированный фрагмент в случае аллеля G, фрагмент меньшего размера в случае аллеля А, и два фрагмента в случае гетерозиготы G/A.

Таблица 2. Распределение частот генотипов и аллелей локуса ССЛ2 (дикий тип - G и ВИЧ-протективный аллель ССЛ2-641 - А) в исследованных выборках русских, украинцев и белорусов.

Популяции Численность выборки Частота генотипов, % (К) Частота аллелей и стат.ошибка (± О х2(р)

О/О О/А А/А О А

Русские 103 77.7 (80) 20.4 (21) 1.9(2) 0.88 ±0.02 0.12±0.02 0,25(0.61)

Украинцы 100 87.0 (87) 13.0(13) 0 0.93 ±0.02 0.07±0.02 0,44(0.51)

Белорусы 127 84.2(107) 15.0(19) 0.8(1) 0.92±а02 0.08±0.02 0,04 (0.84)

Частота аллеля ССЛ2-641 у русских составила 12%, что совпадает с опубликованными ранее данными для выборки москвичей. Для украинцев и белорусов частоты аллеля ССЛ2-641 впервые определены в данной работе. Они составили 7% и 8% соответственно.

Период между сероконверсией и проявлением симптомов СПИДа пролонгирован у носителей аллеля ССЛ2-641 как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии. Доля носителей аллеля ССЛ2-641 (сумма гомо- и гетерозигот по аллелю ССЛ2-641) составляет у русских 22%, украинцев - 13% и белорусов - 16%. У таких индивидов проявление симптомов СПИД после сероконверсии должно быть отсрочено.

1.3. Типирование аллеля БВН-З'Л и определение частот ВИЧ/СПИД протектнвных генотипов по локусу SDF1 (Таблица 3).

Транзиция О - А в некодирующей области гена меняет уровень его

экспрессии, что в гомозиготном состоянии приводит к задержке развития СПИДа у ВИЧ инфицированных.

У русских частота аллеля ЗБЖ1-3'А составила 20%, что совпадает с частотой, опубликованной для выборки москвичей. Для популяций украинцев и белорусов частоты аллеля ЗБЖ1-3'А впервые определены в данной работе и составили 18% и 26% соответственно. Различия по частоте аллеля между изученными выборками статистически незначимы.

Таблица 3. Распределение частот генотипов и аллелей локуса SDF1 ^ в аллеле дикого типа и А в протективном аллеле SDF1-3 'А) в исследованных выборках русских, украинцев и белорусов.

Популяции Численность выборки Частота генотипов, % (К) Частота аллелей и стат.ошибка (± вр) Х2(Р)

О/О О/А А/А О А

Русские 102 60.8 (62) 36.3 (37) 2.9(3) 0.79±0.02 0.21 ±0.02 0.87 (0.35)

Украинцы 103 67.0 (69) 30.1 (31) 2.9(3) 0.82±0.03 0.18±0.03 0,03 (0.87)

Белорусы 127 52.0 (66) 43.3 (55) 4.7(6) 0.74±0.03 0.26±0.03 1,73 (0.19)

Гомозиготы по аллелю SDF1-3 'А выявлены во всех исследованных выборках - 2,3 и 6 индивидов у русских, украинцев и белорусов, соответственно.

1.4. Оценка относительного риска (КИ) развития СПИД и смерти от СПИД для русских, украинцев и белорусов (Таблица 4).

На основе частот трехлокусных генотипов, эмпирически определенных у русских, украинцев и белорусов, рассчитаны значения, относительного риска развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных и смерти от СПИДа согласно генотип-специфичным оценкам относительного риска. Значение ЯНспид указывает долю инфицированных индивидов, у которых в течение 15 лет после сероконверсии разовьется СПИД, а RH смерти - долю инфицированных индивидов, для которых ожидается летальный исход в течение 15 лет.

В изученных нами популяциях значения RH попадают в интервал 0.79 -0.88, что лежит внутри значений RH для народов Европы (0.75-0.93).

У белорусов и украинцев значения относительного риска соответствуют средним для народов Европы. У русских значения относительного риска

немного ниже, чем у большинства европейских народов. Это связано с тем, что у них сочетаются относительно более высокие частоты протективных аллелей CCR5delta32 и SDFJ-3'A. Таким образом, эпидемиологические оценки частоты развития СПИД у ВИЧ-инфицированных русских несколько более благоприятны, чем для большинства народов Европы.

Табл. 4. Расчет коэффициентов риска ЯНспид и RHcmep™ у русских, украинцев и

белорусов.

Популяция Группа генотипов Число индивидов Pi СПИД Смерть

Wj RH SE Wj RH SE

Русские 1 43 0,50 1 0,50 1 0,50

2 42 0,48 0,65 0,31 0,6 0,28

3 2 0,02 0,63 0,01 0,23 0,01

4 0 0 0,55 0 0 0

Всего 87 1,00 0,82 0.03 0,79 0.03

Украинцы 1 66 0,65 1 0,65 1 0,65

2 33 0,32 0,65 0,21 0,6 0,19

3 3 0,03 0,63 0,02 0,23 0,01

4 0 0 0,55 0 0 0

Всего 102 1,00 0,88 0.02 0,85 0.03

Белорусы 1 77 0,61 1 0,60 1 0,60

2 44 0,34 0,65 0,22 0,6 0,21

3 5 0,04 0,63 0,03 0,23 0,01

4 1 0,01 0,55 0,01 0 0

Всего 127 1,00 0,86 0.02 0,82 0.02

р, - частота генотипов данной группы

W, - генотип-специфичные коэффициенты риска (приведены согласно Winkler et al., 1998).

2. Определение частот аллелей и генотипов гена АРОЕ в выборках русских, украинцев и белорусов и исследование распределения частот аллелей этого гена в популяциях мира.

Всего существует три общераспространенных аллеля гена АРОЕ: аллель е4, еЗ И е2. Аллель е4 является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера.

В выборках русских, украинцев и белорусов установлены частоты аллелей и генотипов локуса АРОЕ (табл. 5).

Таблица 5. Частоты генотипов и аллелей гена АРОЕ в исследованных популяциях русских, украинцев и белорусов.

Популяции

N

Число индивидов с данным АроЕ-геногипом

(частота генотипа)

е2/е2 е2/еЗ е2/е4 еЗ/еЗ еЗ/е4 е4/е4 е2 еЗ е4

Русские 74 1.3 (1) 16.2 (12) 9.5 (7) 60.8 (45) 9.5 (7) 2.7 (2) 0.14 ±0.029 0.74 ±0.036 0.12 ±0.028 13.1 (0.004)

Украинцы 96 0 20.83 (20) 5.2 (5) 60.4 (58) 12.5 (12) 1.04 (1) 0.13 ±0.024 0.77 ±0.030 0.1 ±0.027 4.5 (0.212)

Белорусы ПО 0 18.2 (20) 4.5 (5) 64.5 (71) 11.8 (13) 0.9 (1) 0.11 ±0.021 0.8 ±0.027 0.09 ±0.02 5.2 (0.157)

Частота аллелей стат.ошибка (±

и

Выявленные у русских частоты аллелей близки к опубликованным. Так, для аллеля е4 установленная в данной работе частота составляет 12%, тогда как по опубликованным данным у русских Башкирии частота этого аллеля 10% (Мустафина и др., 2001), а у жителей Москвы (преимущественно русских) - 12% (Коровайцев и др., 2001)

У украинцев и белорусов частоты аллелей АРОЕ установлены впервые. Во всех трех исследованных выборках, как и других популяциях мира, преобладает аллель еЗ (его частота составила 74-80% в изученных популяциях) и генотип еЗ/еЗ (0.60-0.64).

К началу работы было известно, что частота аллеля е4 в европейских популяциях коррелирует с широтой местности, в которой популяции находятся. Широтный градиент частоты аллеля может указывать на вовлеченность аллеля в адаптацию к гео-климатическим факторам. Для проверки справедливости гипотезы о широтном распределении аллеля е4 мы собрали информацию о частотах е4 и других аллелей АРОЕ для 134 выборок, включая исследованные нами выборки. Эти выборки представляли все континенты.

Рис. 1. Распределения частоты аллеля гена АРОЕ*е4 относительно широты.

На рисунке 1 представлено распределение частот аллеля е4 для 134 автохтонных популяций. Минимальная частота аллеля е4 (3-5%) и максимальная частота аллеля еЗ (до 90% и выше) обнаруживается в выборках из различных автохтонных популяций обитающих на одной и той же широте: как следует из гистограммы рассеяния (рис. 1) эта широта примерно соответствует расположению Северного Тропика (Тропика Рака).

Распределение частот аллеля е4 относительно Тропика Рака довольно симметрично - частоты этого аллеля растут и к северу и к югу от него. Корреляция

между частотой аллеля и широтой сильная и значимая. Коэффициент корреляции Спирмана между частотой аллеля е4 и широтой составил гИо=0.67 (р<0.001) для популяций севернее Тропика Рака, что, в частности, соответствует данным по широтному распределению частот е4 в европейских популяциях [Ма81апа Ы а1.. 1998]. Для популяций южнее Тропика Рака коэффициент корреляции составил Ло =0.46 (р<0.001). При увеличении широты на каждые 20 град, частота аллеля е4 возрастает в среднем на 10% в Северной подвыборке и на 20% в южной подвыборке.

Частоты аллеля в популяциях, расположенных на одной широте, одинаковы (американские индейцы, популяции Африки и Азии). То есть частоты аллеля е4 имеют широтное распределение во всех Частях Света и не являются следом миграции.

Широтное распределение частоты аллеля еЗ представляет собой зеркальное отображение распределения для аллеля е4 (рис. 12). Коэффициент корреляции между частотой аллеля и широтой составил для популяций

севернее Тропика Рака и для популяций южнее этого Тропика.

Для аллеля е2 какие-либо географические тенденции в распределении не выявлены

Изложенное выше дает основание выдвинуть гипотезу об участии аллелей еЗ и е4 гена аполипопротеина Е в адаптации к климатическим факторам.

3. Типирование аллелей по УУПК- локусу гена 1)1(1)4 в выборках из популяций России и сопредельных стран.

Ген дофаминового рецептора Б4 (ОКБ4) - один из первых генов, для которого была продемонстрирована ассоциация с личностными особенностями в пределах нормы, а также с развитием таких заболеваний как алкоголизм, наркомания и других зависимостей.

Установлены генотипы по данному локусу у индивидов в 7 выборках, представляющих народы России и сопредельных стран. Это две выборки русских Центрального региона, башкиры, татары и мордва, а также украинцы и казахи (всего 544 индивида). Результаты приведены в таблице 6 и в таблице 7.

Таблица 6. Генотипы по УЬТЯ локусу гена БЖП4 обнаруженные в исследованных выборках и абсолютное число их носителей.

Генотип Число индивидов с данным генотипом

Украинцы Русские Русские Татары Башкиры Мордва Казахи Всего

п= 100 (ЦР) п=83 (ВУР) п=46 п=83 п=108 п=48 п=76 544

Я2/Я2 5 6 6 4 5 - 1 27

Я2/Я3 - - 1 2 4 - - 7

Я2/Я4 6 11 1 5 12 6 11 52

И2/К5 - - - - 1 - - 1

К2/К7 1 - - 1 - - - 2

Я3/Я3 - 3 2 3 4 1 1 14

Я3/Я4 2 2 1 4 12 4 3 28

Я3/Я5 - - 1 - 1 - - 2

Я3/Я8 1 - - - - - - 1

Я4/ЯИ - 1 - - - - - 1

Я4/Я4 60 49 26 57 62 36 59 349

Я4/Я5 - 5 3 2 1 - 11

Я4/Я6 11 1 - - 2 - - 14

Я4/Я7 6 5 - - - - - 11

Я4/Я8 5 2 - - - - - 7

Я5/Я5 - 1 1 2 2 - 1 7

Я6/Я6 - 1 - - - - - 1

Я6/Я7 - - - - 1 - - 1

Я7/Я7 3 1 2 2 - - - 8

Всего обнаружено 8 аллелей и 19 генотипов, частоты которых сильно различаются между выборками. В исследованных популяциях, как и во всем мире, мажорным является аллель К4 (65% - 87%). Частота этого аллеля у народов Западной Европы составляет 61-71%, а у народов Азии несколько выше - 76-96%. Популяции европейской части России в этом отношении занимают промежуточное положение, тогда как частота аллеля у казахов соответствует таковой в популяциях Азии.

В изученных нами выборках частота аллеля Я7 падает от 7% у украинцев до 1% у башкир, а у казахов и мордвы аллель отсутствует. Это соответствует распределению аллеля в евразийских популяциях с более высокой частотой на

западе и низкой на Востоке. Аллель R2 представлен во всех евразийских популяциях с частотой от 5 до 18%.

Таблица 7. Частоты аллелей "УЭТК локуса гена DRD4 в исследованных выборках.

Популяция Число индивидов Аллели

Я2 Я3 Я4 Я5 Я6 Я7 Я8 яи

Украинцы 100 0,085 0,015 0,750 0 0,055 0,065 0,030 0

Русские ЦР 83 0,138 0,048 0,723 0,012 0,018 0,042 0,012 0,01

Русские ВУР 46 0,152 0,076 0,641 0,087 0 0,044 0 0

Татары 83 0,096 0,072 0,760 0,042 0 0,030 0 0

Башкиры 67 0,125 0,116 0,703 0,037 0,02 0,005 0 0

Мордва 48 0,063 0,063 0,864 0,010 0 0 0 0

Казахи 76 0,078 0,039 0,868 0,013 0 0 0 0

Анализ соответствия распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга был проведен в отношении генотипов по наиболее частым аллелям - R4 и R2.

Табл. 8. Расчет статистической значимости превышения частоты гомозигот R2IR2.

Популяция (Ы) частота аллелея тт*Я2 Ожидаемые Наблюдаемые

Частота гомозигот Я2/Я2 Число индивидов Частота гомозигот Я2/Я2 Число индивидов а*

Украинцы (100) 0,085 0,007 0,7 0,05 5 <0,001

Русские 129 «0,001

Русские ЦР (83) 0,138 0,019 1,6 0,073 6 0,001

Русские ВУР (46) 0,152 0,023 1,1 0,13 6 <0,001

Башкиры 108 0,125 0,016 1,7 0,046 5 0,012

Татары 83 0,096 0,009 0,76 0,048 4 0,001

Казахи 76 0,086 0,007 0,56 0,013 1 0,452

Мордва 48 0,063 0,004 0,2 0 0 1,000

Всего 544* 0,107 6,0 4,96 27 «0,001

Значимость согласно точному тесту Фишера (двустороннему).

Для аллеля R2 мы объединили индивидов в три крупные группы: соответствующие гомозиготам R2/R2; любым гетерозиготам с одним аллелем R2; в третью группу вошли генотипы без аллеля R2. Как видно из табл. 8, число гомозигот R2/R2 достоверно выше ожидаемого согласно точному тесту Фишера. Превышение наблюдается в пяти выборках (две выборки русских, украинцы,

татары и башкиры) из семи проанализированных, а также по объеденному массиву из всех 7 выборок.

При таком же анализе по аллелю R4 распределение было близко к равновесному, хотя небольшой избыток гомозигот наблюдался и для этого аллеля.

Превышение частоты гомозигот можно объяснить техническими ошибками генотипирования, повышенной выживаемостью гомозигот и смертностью гетерозигот, либо брачной ассортативностью. Технические ошибки были исключены повторным генотипированием гомозигот R2/R2 с нанесением продуктов ПЦР-амплификации на один гель в соседних дорожках.

Гипотеза превышения частоты гомозигот за. счет дифференцированной смертности должна быть отвергнута, так как для того чтобы объяснить наблюдаемое превышение частоты гомозигот R2/R2 в 3-7 раз по сравнению с ожидаемым, надо предположить гибель по крайней мере 70% особей по причине гетерозиготности по данному локусу, что представляется маловероятным.

Выявленный феномен может быть объяснен брачной ассортативностью, то есть повышенной вероятностью выбора носителем аллеля R2 в качестве брачного партнера индивида с тем же аллелем. У человека известна брачная ассортативность по ряду фенотипических признаков. Это соматические признаки, например, рост и нарушения слуха, и признаки, связанные с психологическими особенностями, например асоциальное поведение, аффективные нарушения и вариации психологических особенностей в пределах нормы.

Таким образом, возможно, что брачная ассортативность по аллелю R2 гена DRD4 лежит в основе выявленного в популяционном исследовании превышения частоты гомозигот R2/R2 по сравнению с ожидаемым для равновесного распределения Харди-Вайнберга. Подтверждение или опровержение этой гипотезы наиболее целесообразно в исследовании на уровне семейного анализа в этнически гомогенных группах, так как на выбор брачного партнера могут влиять как генетические детерминанты, так и культурные особенности индивидов. Таким образом, возможно, что брачная ассортативность по аллелю R2 гена DRD4 лежит в основе выявленного превышения частоты гомозигот R2/R2 по сравнению с ожидаемым для равновесного распределения Харди-Вайнберга.

Выводы.

1. В этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов определены частоты аллелей СС1(5<1е1{а32, ССЛ2-64! и 8БР1-3'А, снижающих вероятность развития и интенсивность прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов. Частота встречаемости этих аллелей составила соответственно: у русских - 0,15; 0,12 и 0,21; у украинцев - 0,11; 0,07 и 0,18; у белорусов - 0,12; 0,08 и 0,26. Доля индивидов, не несущих ни одного из 3 протективных аллелей, составила 49% среди русских, 65% среди украинцев и 61% среди белорусов.

2. На основе частот трехлокусных генотипов рассчитаны коэффициенты относительного риска (КН), которые составили 0.82 - 0.88 для вероятности развития СПИДа и 0.79-0.85 для смерти в течение 15 лет после сероконверсии у ВИЧ-инфицированных индивидов в исследованных популяциях.

3. В этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов определены частоты аллелей е2, еЗ, е4 и соответствующие генотипы по гену АРОЕ. Частоты каждого из этих аллелей лежат внутри значений, характерных для народов Европы. Сформирована база данных о частотах этих аллелей в популяциях всего мира и охарактеризовано географическое распределение этих частот. На основе этих данных предложена гипотеза об участии аллелей еЗ и е4 в адаптации к геоклиматическим факторам.

4. Определены частоты УЭТК-аллелей и генотипов по гену DRD4 у 544 индивидов из этнически однородных выборок народов России (русские, башкиры, татары, мордва) и сопредельных стран (казахи и украинцы). Во всех выборках мажорным является аллель R4 (64%-87%). Частота аллеля R7 в изученных выборках падает от 7% у украинцев до 1% у башкир. У мордвы и казахов аллель R7 не обнаружен.

Распределение частот генотипов по аллелю R2 гена DRD4 отклоняется от равновесного распределения Харди-ВаЙнберга: в пяти выборках из семи исследованных наблюдается избыток гомозигот по аллелю R2. Выдвинута гипотеза о том, что причиной нарушения равновесия является брачная ассортативность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ж. М. Кожекбаева, С. А. Боринская, Т.В. Тяжелова, В. А. Спицин, В. А. Гусар, Е. Я. Гречанина, С.П. Фещенко, Н. К. Янковский. Полиморфизм некоторых генов, связанных с общераспространенными заболеваниями, в трех восточнославянских популяциях I/ I Украинский конгресс по клинической генетике с международным участием "Метаболические наследственные заболевания". Украина, Харьков, i4 октября, 2003. С. 209-2i0.

2. Ж.М. Кожекбаева, Е.В. Горбунова, М.В. Соколова, Е.Б. Юрьев, Т.Т. Тяжелова, С.А. Боринская, Н.К. Янковский Изменчивость тандемных повторов гена DRD4 в этнических группах Европейской части России || (сборник материалов конференции "Актуальные проблемы генетики "). Россия, Москва, февраль, 2003. С. 3б.

3. С.А.Боринская, Ж.М. Кожекбаева, Е.В.Горбунова, М.В.Соколова, Е.Б.Юрьев, Т.В .Тяжелова, Е.Я.Гречанина, Э.К.Хуснутдинова, Н.К Янковский. Исследование полиморфизма гена DRD4 в популяциях России и сопредельных стран. Генетика. Т. 40. Н. б. Стр. 835-840. 2004.

Работа выполнялась в рамках плановых работ ИОГен РАН по темам:

ФЦНТП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям науки и техники" в разделе "Технология живых систем" в подразделе "Биология" по контракту "Базы данных о генофондах человека, животных, растений и микроорганизмов.

РГНФ 02-0б-00!57а. Выявление и характеристика этнической специфичности генетических факторов повышенного риска развития зависимостей от психоактивных веществ у россиян.

Список используемых сокращений.

VNTR (Variable Number of Tandem Repeat) - варьирующее число тандемных повторов

RH (relative hazard) - относительный риск

CCR5 (CHEMOKINE, CC MOTIF, RECEPTOR 5) - ген хемокинового рецептора CCR5

CCR2 (CHEMOKINE, CC MOTIF, RECEPTOR 2) - ген хемокинового рецептора CCR2

SDFi (STROMAL CELL-DERIVED FACTOR i) - альтернативное название гена хемокина CXCLi2 (CHEMOKINE, CXC MOTIF, LIGAND i2)

АРОЕ (APOLIPOPROTEIN Е) - ген аполипопротеина Е

DRD4 (DOPAMINE RECEPTOR D4) - ген рецептора дофамина D4

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 19.05.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ 614. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.ВЛомоносова.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кожекбаева, Жанна Мухамеджановна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полиморфизм пяти генов, ассоциированных с широко распространенными и социально значимыми заболеваниями, в популяциях восточных славян"

Цели и задачи исследования.6

Научная новизна.7

Практическая значимость.8

Апробация работы.9

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10

1.1: Популяционно-генетические исследования.10

1.1.1 .Популяционно-генетические исследования: филогенетические и медицинские аспекты.10

1.1.2. Популяционная генетика восточных славян.15

1.2. Структурно-функциональные характеристики исследуемых генов.18

1.2.1 Гены человека, определяющие устойчивость к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД).19

1.2.2. Структура и функции гена аполипопротеина АРОЕ в связи с проблемой адаптации.25

1.2.3 Ген рецептора дофамина DRD4: медико-генетические особенности, ассоциированные с мажорными аллелями .28

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.33

2.1. Материалы.33

2.2. Методы.33

2.2.1. Выделение ДНК.33

2.2.2. ПЦР-амплификация.35

2.2.3. Использованные растворы и реактивы.40 f 2.2.4. Статистический анализ данных.40 I

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.42

3.1. Определение частот ВИЧ-протективных аллелей CCR5delta32,

CCR2-64I и SDF1-3 'А в выборках русских, украинцев и белорусов, и расчет относительного риска развития СПИД у ВИЧ-инфицированных в этих популяциях.42

3.1.1 Типирование аллеля CCR5delta32 и частот ВИЧ/СПИД протективных генотипов по л оку су CCR5.42

3.1.2. Типирование аллеля CCR2-64Iи определение частот ВИЧ/СПИД протективных генотипов по локусу CCR2.45

3.1.3. Типирование аллеля SDF1-3 'А и определение частот ВИЧ/СПИД протективных генотипов по локусу SDF1.47

3.1.4. Сопоставление установленных частот трех аллелей у восточных славян с популяциями мира .49

3.2. Оценка относительного риска RH для русских, украинцев и белорусов.50

3.3. Определение частот аллелей и генотипов гена АРОЕ в выборках русских, украинцев и белорусов и исследование распределения частот аллелей этого гена в популяциях мира.54

3.3.1. Распределение аллелей и генотипов гена АРОЕ в выборках русских, украинцев и белорусов.54

3.3.2. Распределение частот аллелей гена АРОЕ в популяциях мира.56

3.4. Типирование аллелей по VNTR- локусу гена DRD4 в выборках из популяций России и сопредельных стран.61

3.4.1. Типирование и частоты VNTR аллелей гена DRD4 в выборках из популяций России и сопредельных стран.61

3.4.2. Анализ эмпирически установленного распределения частот генотипов по VNTR-локусу гена DRD4 на соответствие равновесному распределению Харди-Вайнберга.64

4. ВЫВОДЫ.69

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.70

ПРИЛОЖЕНИЯ.83

БЛАГОДАРНОСТИ.100

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

После завершения секвенирования полного генома человека [Collins et al., 2003] и 17 миллионов его полиморфных участков исследования разнообразия генома человека вышло на новый уровень исследований в генетике и геномике.

Актуальность исследования спектра и частот полиморфных ДНК-маркеров в популяциях объясняется тем, что эти маркеры стали основой реконструкции филогении человека как вида, истории и генетической структуры популяций человека. Другое актуальное направление исследований полиморфных ДНК-маркеров — определение связи выявленных генотипических черт индивида с его фенотипическими признаками. Эти признаки могут быть нейтральными или практически важными, например - болезнями человека. Риск развития болезни связан (ассоциирован) как с присутствием определенных аллелей генов у индивида, так и с общим генетическим фоном, на котором эти аллели проявляются. Количественная оценка связи носительства данного аллеля (генотипа) с вероятностью развития заболевания на данном генетическом фоне различна для разных народов и поэтому должна решаться как задача самостоятельная для всех народов большой численности. Практические выводы из таких исследований важны как основа медицинских рекомендаций для индивидов и необходимы для принятия обоснованных решений на уровне системы общественного здравоохранения.

Объектом исследования в диссертации явились выборки русских, украинцев и белорусов. Представители этих народов составляют основную часть населения нашей страны, что сделает результаты работы потенциально наиболее полезными.

Генетические исследования популяций восточных славян проводились ранее с использованием биохимических маркеров [Рычков и др., 2000], а в последнее время и с использованием однородительски наследуемых ДНК-маркеров [Orekhov et al., Малярчук, 2001; Малярчук и др., 2001; 5

Хуснутдинова, 2003; Khusnutdinova et al., 1999; Лимборская и др., 2002]. Лишь немногие аллели аутосомных генов, важные для развития распространенных и социально значимых заболеваний, исследовались в популяциях восточных славян.

В диссертационной работе исследуются частоты аллелей генов CCR2, CCR5, SDF1, определяющих устойчивость к развитию СПИДа; аллели гена АРОЕ ассоциированные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, липидного обмена и болезни Альцгеймера; а также аллели гена DRD4, ассоциированные с рядом неврвно-психических заболеваний и развитием алкогольной и наркотической зависимостей. Каждый из исследованных аллелей не только ассоциирован с указанными выше фенотипами, но и является причинным для них, что делает изучение их частот особенно значимым и актуальным. Каждое из указанных заболеваний является либо широко распространенным либо социально значимым, что определяет актуальность выбора этих аллелей как объекта диссертационного исследования.

Цели и задачи исследования

Целью диссертационной работы является характеристика в общепопуляционных этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов частот аллелей ряда генов, определяющих предрасположенность к широко распространенным заболеваниям (сердечно-сосудистые и нервно-психические заболевания), а также устойчивость к такому социально значимому заболеванию как СПИД.

Задачи работы

1. В выборках русских, украинцев и белорусов определить частоты встречаемости аллелей CCR5delta32, CCR2-64I и SDF1 З'А , снижающих вероятность развития и интенсивность прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов и рассчитать коэффициенты относительного риска (RH) развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов в каждой из этих выборок.

2. В выборках русских украинцев и белорусов определить частоты встречаемости аллелей е2, еЗ и е4 и генотипов по гену АРОЕ, ассоциированному с предрасположенностью к развитию сердечно сосудистых заболеваний, к заболеваниям липидного обмена и к болезни Альцгеймера. Сформировать базу данных о частотах этих аллелей в популяциях мира и охарактеризовать географическое распределение этих частот.

3. В выборках из популяций России и сопредельных стран определить частоты VNTR-аллелей и генотипов по гену DRD4, которые являются факторами риска развития алкоголизма и других видов зависимостей, а также ассоциированы с рядом неврвно-психических заболеваний.

4. Сформировать и разместить в сети Интернет базу данных о частотах аллелей исследованных генов, определенных в диссертационной работе и собранных в открытых публикациях.

Научная новизна

Впервые установленные трехлокусные генотипы (CCR5delta32, CCR2-64I и SDF1 З'А) для каждого индивида в этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов. Данные о трехлокусных генотипах отсутствовали до настоящей работы даже для общих выборок населения России, Украины и Беларуси, а для украинцев и белорусов не были известны и частоты аллелей CCR2-64 и SDF1 3 'А .

Впервые рассчитаны коэффициенты относительного риска (RH) развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов для русских, украинцев и белорусов.

Впервые на этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов установлены частоты аллелей е2, еЗ и е4 гена АРОЕ.

Сформирована база данных о частотах этих аллелей в популяциях всего мира и охарактеризовано географическое распределение этих частот. На основе этих данных предложена гипотеза об участии аллелей еЗ и s4 в адаптации к геоклиматическим факторам.

Впервые на этнически однородных выборках народов России и сопредельных стран определены частоты VNTR-аллелей и генотипов по гену DRD4.

Впервые (в т.ч. и для общих выборок) обнаружено нарушение равновесия Харди-Вайнберга в отношении одного из аллелей гена DRD4: наблюдается избыток гомозигот аллелю 2R Предложена гипотеза о брачной ассортативности как причине избытка гомозигот 2R в выборках.

Практическая значимость

Создана и размещена в Интернете база данных частот аллелей CCR5delta32, CCR2-64I, SDF1 3 'А, а также аллелей гена АРОЕ(е2, еЗ, е4) и VNTR аллелей гена DRD4. Все эти данные получены на этнически однородных выборках и поэтому в соответствующих популяциях являются наиболее корректной основой для оценки риска развития заболеваний, ассоциированных с данными аллелями. Объектом исследования в диссертации явились выборки русских, украинцев и белорусов: представители этих народов составляют основную часть населения нашей страны, что сделает результаты работы потенциально наиболее полезными.

Рассчитанные коэффициенты RH являются основой для принятой в мире оценки вероятности развития и интенсивности прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц среди русских, украинцев и белорусов.

Гены АРОЕ и DRD4 ассоциированы с развитием предрасположенности ко многим широко распространенным мультифакторным заболеваниям: к сердечно-сосудистым заболеваниям, нарушениям липидного обмена и болезни Альцгеймера (АроЕ), а также к ряду нервно-психических заболеваний и алкоголизму, наркомании и являться референтными для исследования ассоциаций по каждой из этих болезней у русских украинцев и белорусов.

Апробация работы

Основные результаты работы докладывались на следующих научных конференциях и семинарах:

1. I Украинский конгресс по клинической генетике с международным участием "Метаболические наследственные заболевания". Украина, Харьков, 1-4 октября, 2003.

2. Научная конференция "Актуальные проблемы генетики", посвященная 115-летию со дня рождения Николая Ивановича Вавилова. ИОГен РАН, 20-21 февраля, 2003 г.

3. Семинар "Молекулярные и клеточные основы генетических процессов" ИОГен РАН, 31 марта 2004 г.

Работа выполнялась в рамках плановых работ ИОГен РАН по темам:

ФЦНТП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям науки и техники" в разделе "Технология живых систем" в подразделе "Биология" по контракту "Базы данных о генофондах человека, животных, растений и микроорганизмов 2002-2004 гг.

РГНФ 02-06-00157а. Выявление и характеристика этнической специфичности генетических факторов повышенного риска развития зависимостей от психоактивных веществ у россиян. 2002 - 2004 гг.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кожекбаева, Жанна Мухамеджановна

выводы

1. В этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов определены частоты аллелей CCR5delta32, CCR2-64I и SDFl-3'А, снижающих вероятность развития и, интенсивность прогрессии СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидов. Частота встречаемости этих аллелей составила соответственно: у русских - 0,15; 0,12 и 0,21; у украинцев - 0,11; 0,07 и 0,18; у белорусов - 0,12; 0,08 и 0,26. Доля индивидов, не несущих ни одного из 3 протективных аллелей, составила 49% среди русских, 65% среди украинцев и 61% среди белорусов.

2. На основе частот трехлокусных генотипов рассчитаны коэффициенты относительного риска (RH), которые составили 0.82 — 0.88 для вероятности развития СПИДа и 0.79-0.85 для смерти в течение 15 лет после сероконверсии у ВИЧ-инфицированных индивидов в исследованных популяциях.

3. В этнически однородных выборках русских, украинцев и белорусов определены частоты аллелей е2, еЗ, е4 и соответствующие генотипы по гену АРОЕ. Частоты каждого из этих аллелей лежат внутри значений, характерных для народов Европы. Сформирована база данных о частотах этих аллелей в популяциях всего мира и охарактеризовано географическое распределение этих частот. На основе этих данных предложена гипотеза об участии аллелей еЗ и е4 в адаптации к геоклиматическим факторам.

4. Определены частоты VNTR-аллелей и генотипов по гену DRD4 у 544 индивидов из этнически однородных выборок народов России (русские, башкиры, татары, мордва) и сопредельных стран (казахи и украинцы). Во всех выборках мажорным является аллель 4R (64%-87%). Частота аллеля 7R в изученных выборках падает от 7% у украинцев до 1% у башкир; у мордвы и казахов данный аллель отсутствует.

Распределение частот генотипов по аллелю 2R гена DRD4 отклоняется от равновесного распределения Харди-Вайнберга: в пяти выборках из семи исследованных наблюдается избыток гомозигот по аллелю 2R. Выдвинута гипотеза о том, что причиной нарушения равновесия является брачная ассортативность.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кожекбаева, Жанна Мухамеджановна, Москва

1. Алексеева Т.И. Алексеев В.П. Антропология о происхождении славян // Природа. 1989. № 1. С.60-69.

2. Алексеева Т.И. Этногенез восточных славян. М.: МГУ, 1973. С. 330.

3. Алексеева Т.И. Этногенез и этническая история восточных славян по данным антропологии. // В кн. Восточные славяне. Антропология и этническая история. М„ Научный мир, 1999. С. 307.

4. Алексеева. Т.И. Адаптация человека в различных экологических нишах Земли (биологические аспекты). МНЭПУ, 1998.

5. Анохина И.П. Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. Т. 3.

6. Асеев М.В., Шауи А., Дин М., Баранов B.C. Популяционные особенности частот мутации гена хемокинового рецептора CKR-5, определяющего чувствительность к вирусу СПИДа // Генетика. 1997. Т. 33. № 11. С. 1597-1599.

7. Балановская Е.В., Балановский О.П., Спицын В.А., Бычковская JI.C., Макаров С.В., Пай Г.В., Русаков А.Е., Суббота Д.С. Русский генофонд. Геногеография сывороточных генных маркеров (HP, GC, PI, TF) // Генетика. 2001. Т.37. № 8. С. 1125-1137.

8. Балановская Е.В., Балановский О.П., Спицын В.А., Бычковская JI.C., Макаров С.В., Пай Г.В., Суббота Д.С. Русский генофонд. Геногеография эритроцитарных генных маркеров (ACPI, PGM1, ESD, GLOl, 6-PGD) // Генетика. 2001. Т.37. № 8. С. 1138-1151.

9. Балановский О.П., Бужилова А.П., Балановская Е.В. Русский генофонд. Геногеография фамилий // Генетика. 2001. Т. 37. № 7. С. 974-990.

10. Бермишева М., Тамбец К., Виллемс Р., Хуснутдинова Э. Разнообразие гашютипов митохондриальной ДНК в этнических группах Волго-Уральского региона России. // Мол.Биол. 2002. 36 № 6. С. 990-1001.

11. Бунак В.В.О реакции агглютинации у человеческих рас. // Русск. антропол. журн. 1924. Т. 13. № 1-2. С. 115

12. Гусар В.А., Григоров С.Н. Характеристика гаплотипов мтДНК украинской популяции. // Ультразвуковая перинатальная диагностика. Украина. Харьков. Н. 15. 2002, С. 39-43.

13. Кольцов Н.К. О наследственных химических свойствах крови // Успехи эксперим. биохимии. 1922. Т.1, вып. 3-4. С. 333.

14. Лившиц J1.A., Пампуха В.Н., Кравченко С.А. Распределение делеции 32 п.н. гена хемокинового рецептора CCR5 в различных регионах Украины // Цитол. генет. 2000. Т. 34. №5. С. 18-21.

15. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этногеномика и геногеогарфия народов Восточной Европы. М., "Наука". С. 2002 261.

16. Малярчук Б.А. Дифференциация славян и их генетическое положение среди народов Евразии по данным об изменчивости митохондриальной ДНК // Генетика. 2001. Т.37. № 10. С. 1411-1416.

17. Малярчук Б.А., Денисова Г.А., Деренко М.В., и др. Изменчивость митохондриальной ДНК в популяциях русского населения Краснодарского края, Белгородской и Нижегородской областей // Генетика. 2001; Т.37. № 10. С. 14111416.

18. Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бикмеева А.М.,. Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова; Э.К. Исследование полиморфизма: гена аполипопротеина Е в популяциях Волго-Уральского региона. // Генетика, 2001, 37 (3), С. 558-562.

19. Рогаев Е. И. Генетические факторы и полигенная модель болезни Альцгеймера. // Генетика, 1999, 35 (11). С. 1558-71.

20. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Шнейдер Ю.В. Историческая геногеография Восточной Европы. С. 109-134. В кн.: Восточные славяне. Антропология и этническая история. М.: Научный мир. 1999. С. 336.

21. Рябов Г.С., Казеннова Е.В., Бобков А.Ф. Частота встречаемости аллелей CCR2-641 и SDF-3'А, влияющих на развитие симптомов при ВИЧ-инфекции, среди жителей г.Москвы // Генетика. 2002. Т. 38. № 2. С. 278-280.

22. С.А.Боринская, Ж.М.Кожекбаева, Е.В.Горбунова, М.В.Соколова, Е.Б.Юрьев, ТВ.Тяжелова, Е.Я.Гречанина, Э.К.Хуснутдинова, Н.К.Янковский. Исследование полиморфизма гена DRD4 в популяциях России и сопредельных стран. Генетика. 2004. Т. 40. Н. 6. С. 835-840.

23. Спицын В.А., Биохимический полиморфизм человека. М., Изд-во: МГУ., 1985. С. 216.

24. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. Томск, "Печатная мануфактура", 2002. С. 244.

25. Хуснутдинова Э.К. Этногеномика и генетическая история народов Восточной Европы. Вестник РАН. 2003. Т. 24, № 7. С. 614-621.

26. Anderson R.M., May R.M., Boily М.С., Garnett G.P., Rowley J.T. The spread of HIV-1 in Africa: sexual contact patterns and the predicted demographic impact of AIDS // Nature. 1991. V. 352. P. 581-589.

27. Arcos-Burgos M., Castellanos F.X., Lopera F. et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): feasibility of linkage analysis in a genetic isolate using extended and multigenerational pedigrees. // Clin Genet. 2002. V. 61. P. 335-343.

28. Assmann G, Schmitz G, Menzel HJ, Schulte H. Apolipoprotein E polymorphism and hyperlipidemia.Clin Chem. 1984 May;30 (5):641-3.

29. Bailleul S, Couderc R, Landais V, Lefevre G, Raichvarg D, Etienne J. Direct phenotyping of human apolipoprotein E in plasma: application to population frequency distribution in Paris (France).Hum Hered. 1993 May-Jun; 3(3): 159-65.

30. Belyaeva O, Bermisheva M, Khrunin A, Slominsky P, Bebyakova N, Khusnutdinova E, Mikulich A, Limborska S. Mitochondrial DNA variations in Russian and Belorussian populations. Hum Biol. 2003 Oct; 5(5):647-60.

31. Bleul C.C., Farzan M., Choe H. et al. The lymphocyte chemoattxactant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry // Nature. 1996. V. 382. P. 829-833.

32. Boudreau DA, Scheer WD, Malcom GT, Mulvad G, Pedersen HS, Jul E. Apolipoprotein E and atherosclerosis in Greenland Inuit. Atherosclerosis 145:207-219, 1999.

33. Braeckman L, De Bacquer D, Rosseneu M, De Backer G. Determinants of lipoprotein (a) levels in a middle-aged working population. Eur Heart J. 1996 Dec; 17(12): 180813.

34. Carael M., Buve A., Awusabo-Asare K. The making of HTV epidemics: what are the driving forces? II AIDS. 1997. V. 11. Suppl B. P. S23-31.

35. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. History and Geography of Human Genes, Princeton, N.J.: Princeton University Press (1994).

36. Cavalli-Sforza L.L., Feldman M.W. The application of molecular genetic approaches to the study of human evolution И Nat Genet. 2003 Mar; 33 Suppl:266-75.

37. Chang F.M., Kidd J.R., Livak K.J., Pakstis A. J., Kidd К. K. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus // Hum. Genet. 1996. V. 98. P. 91-101.

38. Chikosi AB, Moodley J, Pegoraro RJ, LanningPA, Rom L. Apolipoprotein E polymorphism in South African Zulu women with preeclampsia.// Hypertens Pregnancy 2000;19(3):309-14

39. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS; A vision for the future of genomics research. Nature. 2003 Apr 24;422(6934):835-47.

40. Cooke G.S., Hill A.V.S. Genetics of susceptibility to human infectious disease // Nature Reviews Genetics.2001. V. 2. P. 967-977.

41. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a "thrifty"allele? // Ann. Hum. Genet. (1999) 63, 301-310.

42. Corbo R.M., Scacchi R., Rickards O., Martinez-Labarga C., de Stegano C.F. An investigation of human apolipoprotein В and E polymorphisms in two African population from Ethiopia and Benin. Am. J. Hun. Biol., 1999,11:1297-304.

43. Corder E.H., Saunders A.M., Strittmatter W.J. Schemechel D.E., Gaskell P.C. et al., Gene dose of apolipoprotein type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late-onset famiolies. 1993. Science, 261: 921-923.

44. Dean M., Carrington M., Winkler C., Huttley G.A., Smith M.W., Allikmets R. et al. Genetic resistance of HIV infection and progression to AIDS by deletion of the CKR5 structural gene // Science. 1996. V. 273. P. 1856-1862.

45. Denaro M, Blanc H, Johnson MJ, Chen KH, Wilmsen E, Cavalli-Sforza LL, Wallace DC. Ethnic variation in Hpa 1 endonuclease cleavage patterns of human mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981 Sep; 78(9):5768-72.

46. Ding Y-C., Chi H.C., Grady D.L. et al. Evidence of positive selection acting at the human dopamine receptor D4 gene locus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 309-314.

47. Dong K.M., Wilson C., Wardell M.R., Simmons Т., Mahley R.W., Weisgraber K.H., Agard D.A. (1994) Human apolipoprotein E. Role of arginine 61 in mediating the lipoprotein preference of the E3 and E4 isoforms. J. Biol. Chem. 269, 22358-22365

48. Dong L-M, Weisgraber KH. 1996. Human apolipoprotein E4 domain interaction. Arginine 61 and glutamic acid 255 interact to direct the preference for very low density lipoproteins.J. Biol. Chem. 271,19053-19057.

49. Du Q., Wang F., Hong W., Liu M., Jin L., Shi H., Lei Z. Polymorphisms of chemokine receptor alleles influencing genetic susceptibility to HTV-1 infection in Mongolia population in China // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2000. V. 21. P. 413-416.

50. Ebstein R.P., Novik O., Umansky R., Priel В., Osher Y., Blante D et al., Dopamine D4 receptor (DRD4) exon Ш polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking // Nature Genet. 1996. V.12. P. 78-80.

51. Ehnholm С, Lukka M, Kuusi T, Nikkila E, Utermann G.Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations. // J Lipid Res 1986; 27(3):227-35

52. Feng D., Baker L. Spouse similarity in attitudes, personality, and psychological well-being II Behav. Genet. 1994. V. 24. P. 357-364.

53. Feng Y., Broder C.C., Kennedy P.E., Berger E.A. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of seven-transmembrane F protein-coupled receptor II Science. 1996. V. 272. P. 872-877.

54. Fumeron F, Rigaud D, Bertiere MC, Bardon S, Dely C, Apfelbaum M. Association of apolipoprotein epsilon 4 allele with hypertriglyceridemia inobesity.Clin Genet. 1988 Oct; 34 (4):258-64.

55. Gajra В., Candilish J.K., Saha N., Мак J.W., Tay J.S.H. Effect of apolipoprotein E variants on plasma lipids and apolipoproteins in the Oran Asli ("Aborigines") of Malaysia. Hum Hered. 1994,44: 209-213.

56. Galbaud du Fort G., Boothroyd L.J., Bland R.C., Newman S.C., Kakuma R. Spouse similarity for antisocial behaviour in the general population.// Psychol .Med. 2002. V. 32. P. 1407-1416.

57. Galeeva AR, Khusnutdinova EK, Slominskii PA, Limborskaia SA. Distribution of the 32 bp deletion in the CCR5 chemokine receptor gene in population of Volgo-Ural region. Russian. J. Genet. 1998; 34; 1160-1162.

58. Gelernter J., Kranzler H., Coccaro E., Siever L., New A., Mulgrew C.L. D4 dopamine-receptor (DRD4) alleles and novelty seeking in substance-dependent, personality-disorder, and control subjects. // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. P.l 144-1152. (99)

59. Gelertner J., Kranzler H., Lacobell J. Population studies of polymorphisms at loci of neuropsychiatric interest. Genomics 52:289-297,1998

60. Gerdes L.U., Klausen Ch., Sihm I., Faergeman O. Apolipoprotein E polimorphism in a Danish population compared to finding in 45 other study population around the worlds. Genet, epidemiol. 9:155-167, 1992.

61. Gerdes LU, Gerdes C, Hansen PS, Klausen 1С, Faergeman O, Dyerberg J. The Apolipoprotein polymorphism in Greenland Inuit in its global perspective. Hum. Genet. 98:546-50,1996

62. Gonzalez E., Mabshad M., Sato N. et al. Race-specific HIV-a disease-modifying effects associated with CCR5 haplotypes // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998. V. 96. P. 12004-12009.

63. Gueguen R, Visvikis S, Steinmetz J, Siest G, Boerwinkle E. An analysis of genotype effects and their interactions by using the apolipoprotein E polymorphism and longitudinal data. Am J Hum Genet. 1989 Nov; 45(5):793-802.

64. Hallman DM, Boerwinkle E, Saha N, Sandholzer C, Menzel HJ, Csazar A, Utermann G. The apolipoprotein E polimorphism: A comparison of allele frequencies and effect in nine populations. AJHG 49:338-349,1991.

65. Hanlon, C.S., Rubinsztein, D.C. 1995. Arginine residues at codons 112 and 158 in the apolipoprotein E gene correspond to the ancestral state in humans. Atherosclerosis 112, 85-90.

66. Harich N, Esteban E, Lopez-Alomar A, Chafik A, Moral P. Apolipoprotein molecular variation in Moroccan Berbers: pentanucleotide (TTTTA)n repeat in the LPA gene and APOE-C1-C2 gene cluster. // Clin. Genet. 2002, 62: 240-4

67. Hawi Z, McCarron M, Kirley A, Daly G, Fitzgerald M, Gill M. No association of the dopamine DRD4 receptor (DRD4) gene polymorphism with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in the Irish population. Am J Med Genet. 2000 Jun 12; 96 (3):268-72.

68. Hegele R.A., Young K.T., Connelly P.W. Are Canadian Inuit at increased genetic risk for coronary heart disease? J. Mol. Med. 1997, 75: 364-370.

69. Hilkevich et al. Prevalence of APO e4 allele on Israeli ethnic groups Harefuah 136(11): 845-847,1999

70. Hong S.H., Kang B.Y., Oh J.H., Kim J.Q., lee C.C. Genetic variation of the APOE-C1-C2 cluster gene in Koreans. Clin. Biochem. 1997, 30: 215-219.

71. Huang Y. et al. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nature Med. 1996. V. 2. P.1240-1243.

72. Hubacek JA, Pitha J, Skodova Z, Adamkova V, Lanska V, Poledne R. A possible role of apolipoprotein E polymorphism in predisposition to higher education. // Neuropsychobiology. 2001; 43 (3):200-3.

73. Hutz MH, Almeida S, Coimbra CE Jr, Santos RV, Salzano FM. Haplotype and allele frequencies for three genes of the dopaminergic system in South American Indians. // Am J Human Biol. 2000 Sep; 12 (5):638-645.

74. Ioannidis JP, Rosenberg PS, Goedert JJ, Ashton LJ, Benfield TL, Buchbinder SP, Coutinho RA, Eugen-Olsen J, Gallart T, Katzenstein TL, Kostrikis LG, Kuipers H, Louie LG, Mallal SA, Margolick JB, Martinez OP et al. International Meta-Analysis of

75. HIV Host Genetics. Effects of CCR5-Delta32, CCR2-64I, and SDF-1 3'A alleles on HIV-1 disease progression: An international meta-analysis of individual-patient data. // Ann Intern Med. 2001 Nov 6; 135(9):782-95.

76. Jagodzinski P.P., Lecybyl R., Ignacak M., Juszczyk J., Trzeciak. W.H. Distribution of 32 alelle of the CCR5 gene in the population of Poland // J. Hum. Genet. 2000. V. 45. P. 271-274.

77. James RW, Voliotis C, Grab B, Pometta D. Apoprotein E (apo E) phenotype and serum lipids in diabetics. // Schweiz Med Wochenschr. 1987 Dec 12; 117 (50):2021-3. French.

78. James, N. O., Oldenhof J., Van Tol H.M. The dopamine D4 receptor: one decade of research. Eur.J.Pharmacol. 2000. V. 405. P. 303-327.

79. Jaramillo-Correa J P., Keyex G., Ruiz-Garcia M., Rodas G., Bernal J. Population genetic analysis of the genes АРОЕ, АРОВ (3'VNTR) and ACE in some black and amerindian communities from Columbia. // Hum Hered 2001,52:14-33.

80. Johns M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase К treatment followed by phenol-chlorophorm extraction// Anal. Biochem. 1989. V. 180. P. 276-278.

81. Kalev I., Mikelsaar A.V., Beckman L., Tasa G., Parlist P. High frequency of the HIV-1 protective CCR5 delta32 deletion in native Estonians // Eur. J. Epidemiol. 2000. V. 16. P. 1107-1109.

82. Kamboh M.I., Crawford M.H., Aston C.E., Leonard W.R. Population distribution oiAPOE, APOH, and APOA4 ©polymorphisms and their relationships with quantitative plasma lipid levels among Ewenki Herders of Siberia. // Hum. Biol. 1996, 68: 231-234.

83. Kamboh M.I. Apolipoprotein E polymorphism and susceptibility to Alzheimer's disease. // Hum. Biol. 1995a, 67: 195-215. Review.

84. Kamboh MI, Aston CE, Hamman RF. The relationship oiAPOE polymorphism and cholesterol levels in normoglycemic and diabetic subjects in a biethnic population from the San Luis Valley, Colorado. // Atherosclerosis. 1995b, Jan 20; 112 (2):145-59.

85. Kamboh MI, Sepehrnia B, Ferrell RE. Genetic studies of human apolipoproteins. VI. Common polymorphism ofapolipoprotein E in blacks. // Dis Markers. 1989 Jan-Mar, 7(l):49-55.

86. Kang AM, Palmatier MA, Kidd KK. Global variation of a 40-bp VNTR in the З'-untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3). // Biol Psychiatry. 1999 Jul 15; 46 (2): 151-60.

87. Kantor R., Gershoni JM. Distribution of the CCR5 gene 32-base pair deletion in Israeli ethnic groups. // J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral 1999, l;20(l):8I-4.

88. Kluger A.N., Siegfried Z., Ebstein R.P. A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking // Molecular Psychiatry. 2002. V. 7, P. 712-171.

89. Kowalska A, Wiechmann I, Walter H. Genetic variability of apolipoprotein E in a Polish population.// Hum Biol. 1998 Dec; 70(6): 1093-9. Kowalska et al., 1998

90. Lehtimaki T, Moilanen T, Viikari J, Akerblom HK, Ehnholm C, Ronnemaa T, Mamiemi J, Dahlen G, Nikkari T. Apolipoprotein E phenotypes in Finnish youths: a cross-sectional and 6-year follow-up study. J Lipid Res. 1990 Mar; 31 (3):487-95.

91. Lerman C, Swan GE. Non-replication of genetic association studies: is DAT all, folks? // Nicotine Tob Res. 2002 Aug; 4 (3):247-9. No abstract available.

92. Lewandowska M., Franciszkiewicz K., Prokop J., Ofori H., Jagodzinski P.P. Distribution of two HTV-l-resistant polymorphisms (SDFl-З'А and CCR2-64I alleles) in the Polish population // J. Hum. Genet. 2002. V. 47. P. 585-589.

93. Li, W.-H. Unbiased estimation of the rates of synonymous and nonsynonimous substitution. // JLMol.Evol. 36, 96-99,1993.

94. Lichter J.B., Barr C.L., Kennedy J.L., Van Tol H.M., Kidd K.K., Livak K.J. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene // Hum. Mol. Genet. 1993. V.2. P. 767- 773.

95. Limborska S.A., Balanovsky O.P., Balanovskaya E.V., Slominsky P.A., Schadrina M.I., Livshits L.A., et al. Analysis of CCR5Delta32 geographic distribution and its correlation with some climatic and geographic factors. // Hum. Hered. 2002; 53(l):49-54.

96. Limborskaia S.A. A simple and rapid method for determining a 32-bp deletion in the gene for the chemokine receptor CCR5.H Genetika. 1997 Nov; 33 (11): 1596-8. Russian.

97. Liu R., Paxton W.A., Choe S. et al. Homozygous defect in HTV co-receptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HTV-l infection // Cell. 1996. V. 86. P. 367-377.

98. Lucotte G, Loirat F, Hazout S. Pattern of gradient of apolipoprotein E allele *4 frequencies in Western Europe. // Hum. Biol. 1997 Apr; 69 (2):253-62.

99. Lucotte G., Mercier G. Frequency of the coreceptor CCR5 gene delta 32 mutation in different French regions. // С R Acad Sci Ш. 1998 May; 321 (5):409-13. French.

100. Lucotte G. Distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion in West Europe. A hypothesis about the possible dispersion of the mutation by the Vikings in historical times. // Hum. Immunol 2001, 62(9):933-6.

101. Maayan S., Zhang L., Shinar E. et al. Evidence for recent selection of the CCR5-delta 32 deletion from differences in its frequency between Ashkenazi and Sephardi Jews. // Genes Immun 2000,1(6):358-61.

102. Magierowska M., Theodorou I., Debre P. et al. Combined genotypes of CCR5, CCR2, SDF1, and HLA genes can predict the long-term nonprogressor status in human immunodeficiency virus-1-infected individuals // Blood. 1999. V. 93. P. 936-941.

103. Mahley R.W., Rail S.C. Jr., 2000. Apolipooritein E: Far More Than a Lipid Transport Protein. // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 1, 507-537.

104. Malyarchuk B.A., Derenko M.V. Mitochondrial DNA variability in Russians and Ukrainians: Implication to the origin of the Eastern Slavs // Ann. Hum. Genet. 2001. V. 65. P. 63-78.

105. Malyarchuk B.A., Grzybowski Т., Derenko M.V., Czarny J., Wozniak M., Miscicka-Sliwka D. Mitochondrial DNA variability in Poles and Russians. // Ann Hum Genet. 2002 Jul; 66 (Pt 4):261-83

106. Mangano A., Theiler G., Sala L., Capucchio M., Fainboim L., Sen L. Distribution of CCR5-Delta 32 and CCR2-64I alleles in an Argentine Amerindian population. // Tissue Antigens. 2001 Aug; 58(2):99-102.

107. Martinson J.J., Hong L., Karanicolas R., Moore J.P., Kostrikis L.G. Global distribution of the CCR2-64I/CCR5-59653T HIV-1 disease-protective haplotype // ATOS. 2000. V. 14. P. 483-489.

108. Martinson J.J., Chapman N.H., Rees D.C., Liu Y.T., Clegg J.B. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion. // at Genet. 1997 May; 16 (1): 1003.

109. Mastana S.S., Calderon R., Pena J., Reddy P H, Papiha S.S. Anthropology of the apolipoprotein E {apo E) gene: low frequency of apoE4 allele in Basques and in tribal (Baiga) population of India // Annals of Hum. Biol. 1998, 25 (2). P. 137-143.

110. Michael N.L., Lougie L.G., Rohrbaugh A.L. et al. The role of CCR5 and CCR2 polymorphisms in HTV-1 transmission and disease progression // Nat. Med. 1997. V. 3. P. 1150-1162.

111. Miida T. Apolipoprotein E phenotypes in patients with coronary artery disease. // Tohoku J Exp Med. 1990 Mar, 160 (3): 177-87.

112. Mourant A F, Kopek A C, Domaniewska-Sobzak K. The distribution of the human blood groups and other polimorphisms. London. 1976.

113. Mustafina O.E., Tuktarova I. A., Bikmeeva A.M., Nasibullin T.R., Khusnutdinova E.K. Analysis of Apolipoprotein E gene polymorphism in populations of the Volgo-Ural region. // Genetika. 2001 Apr; 37 (4):558-62. Russian.

114. Myers R.H., Schaefer E.J., Wilson P.W., et al. Apolipoprotein E epsilon-4 association with dementia in a population-based study: the Framingham study. // Neurology 46. P. 673-677, 1996.

115. Nei M., Roychoudhury A.K. Human polymorphic genes: world distribution. // New York: Oxford University press. 1988.

116. Nookhai S., Ruxrungtham K., Phanuphak P., Oelrichs R. Prevalence of CCR2-641, SDFl-З'А and CCR5-Delta32 alleles in healthy Thais // Eur. J. Immunogenet. 2000. V. 27. P.153-157.

117. Ordovas J.M., Litwack-Klein L., Wilson P.W., Schaefer M.M., Schaefer E.J. Apolipoprotein E isoform phenotyping methodology and population frequency with identification of apoEl and apoES isoforms. // J Lipid Res. 1987 Apr; 28(4):371-80.

118. Orekhov V., Poltoraus A., Zhivotovsky L.A. et al. Mitochondrial DNA sequence diversity in Russians//FEBS Letters. 1998. V. 445. P. 197-201.

119. Pedersen J.C., Berg K. Gene-gene interaction between the low density lipoprotein receptor and apolipoprotein E loci affects lipid levels. // Clin Genet. 1990 Oct; 38 (4):287-94.

120. Pedersen J.C., Berg K. Interaction between low density lipoprotein receptor (LDLR) and apolipoproteinE (apoE) alleles contributes to normal variation in lipid level.// Clin Genet. 1989 May; 35 (5):331-7.

121. Perez de Castro I., Ibanez A., Torres P., Saiz-Ruiz J., Femandez-Piqueras J. Genetic association study between pathological gambling and a functional DNA polymorphism at the D4 receptor gene. // Pharmacogenetics. 1997 Oct; 7(5):345-8.

122. Persico A.M., Macciardi F. Genotypic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrrenia. //Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. P. 53-57.

123. Petrek M., Drabek J., Kolek V., Zlamal J., Welsh K.I., Bunce M., Weigl E., du Bois R. CC Chemokine receptor gene polymorphisms in Czech patients with pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. № 3. P. 10001003.

124. Poirier, J.; Davignon, J.; Bouthillier, D.; Kogan, S.; Bertrand, P.; Gauthier, S. : Apolipoprotein E polymorphism and Alzheimer's disease. Lancet 342: 697-699, 1993.

125. Rajeevan H., Osier M.V., Cheung K.H., Deng H., Druskin L., Heinzen R., Kidd J.R., Stein S., Pakstis A.J., Tosches N.P., Yeh C.C., Miller P.L., Kidd K.K. ALFRED: the ALelle FREquency Database. Update. // Nucleic Acids Res. 2003 Jan 1; 31 (1):270-1.

126. Romano-Spica V., Ianni A., Arzani D., Cattarini L., Majore S., Dean M. Allelic distribution of CCR5 and CCR2 genes in an Italian population sample // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2000. V. 16. P. 99-101.

127. Rosser Z. H., Zeijal Т., Hurles M.E. et al. Y-chromosomal diversity in Europe Is Clinal and Influenced Primarily by Geography, Rather than by Language // Am. J. Hum. Genet. 2000 V. 67. P. 1526-1543.

128. Salo M.K., Rantanen R., Huupponen Т., Lehtimaki Т., Jokela H. Apolipoprotein E phenotypes and plasma lipids in diabetic children and adolescents. // Eur J Pediatr. 1993 Jul; 152(7):564-8.

129. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory manual. // Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989. 479 p.

130. Sander Т., Harms H., Dufeu P., Kuhn S., Rommelspacher H., Schmidt L.G. Dopamine D4 receptor exon III alleles and variation of novelty seeking in alcoholics. // Am. J. Med. Genet. 1997 Sep 19; 7 4 (5):483-7.

131. Sandholzer C., Delport R., Vermaak H., Utermann G. High frequency of the apo e4 allele in Khoi San from South Africa. // Hum Genet., 1995,95: 46-48

132. Sano R.f Abe R., Oikawa S., Fujii Y.f Hon S., Suzuki N.f Toyota Т., Goto Y. Apolipoprotein E phenotypes of normo- and hyperlipoproteinemia in Japanese. // Tohoku J Exp Med. 1988 Mar; 154(3):297-303.

133. Scacchi R., Corbo R., Rickards O., Mantuano E., Guevara A., de Stefano G.F. Apolipoprotein В and E genetic polymorphisms in the Cayapa Indians of Ecuador. // Hum. Biol, 1997, 69:375-382.

134. Schachter, F.; Faure-Delanef, L.; Guenot, F.; Rouger, H.; Froguel, P.; Lesueur-Ginot, L.; Cohen, D. : Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. // Nature Genet. 6: 29-32,1994.

135. Scheer W.D., Boudreau D.A., Malcom G.T., Middaugh J.P. Apolipoprotein E and atherosclerosis in Alaska natives. // Atherosclerosis 114:197-202,1995.

136. Semino O., Passarino G., Oefiier P.J. et al. The genetic legacy of Paleolithic Homo sapiens in extant Europeans: a Y chromosome perspective // Science. 2000. V. 290. P. 1155-1159.

137. Sheehan D., Bennett Т., Cashman K. Apolipoprotein E gene polymorphisms and serum cholesterol in healthy Irish adults: a proposed genetic marker for coronary artery disease risk. // Ir J Med Sci 2000; 169(l):50-4.

138. Shriver M.D., Boerwinkle E., Hewett-Emmett D., Hanis C.L. Frequency and effects of apolipoprotein E polymorphism in Mexican-American NIDDM subjects. // Diabetes. 1991 Mar, 40 (3):334-7.

139. Sing C.F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation. // Am J Hum Genet. 1985 Mar; 37 (2):268-85.

140. Sklavounou E., Economou-Petersen E., Karadima G., Panas M., Avramopoulos

141. D., Varsou A., Vassilopoulos D., Petersen M.B. Apolipoprotein E polymorphism in the Greek population. // Clin Genet. 1997 Oct; 52 (4):216-8.

142. Slominskii P.A., Shadrina M.I., Spitsyn V.A., Mikulich V.A., Khusnutdinova

143. E.K., Limborskaia S.A. A simple and rapid method for determining a 32-bp deletion in the gene for the chemokine receptor CCR5. II Genetika. 1997 Nov; 33 (ll):1596-8. Russian.

144. Steinmetz A., Thiemann E., Czekelius P., Kaffarnik H. Polymorphism of apolipoprotein E influences levels of serum apolipoproteins E and В in the human neonate.// Eur J Clin Invest. 1989 Aug; 19 (4):390-4.

145. Strobel A., Wehr A., Michel A., Brocke B. Association between the dopamine D4 receptor (DRD4) exon HI polymorphism and measures of Novelty Seeking in a German population//Mol Psychiatry. 1999. V. 4. P. 378-84.

146. Struyf F., Thoelen I., Charlier N. et al. Prevalence of CCR5 and CCR2 HIV-coreceptor gene polymorphisms in Belgium. // Hum. Hered. 2000. V. 50. P. 304-307.

147. Su В., Sun G., Lu D. et al. Distribution of three HTV-1 resistance-conferring polymorphisms (SDFl-3'А, CCR2-641, and CCR5-delta32) in global populations // Eur. J. Hum. Genet. 2000. V. 8. P.975-979.

148. Tekin M., Duman Т., Bogoclu G., Incesulu A., Comak E., Ilhan I., Akar N. Spectrum of GJB2 mutations in Turkey comprises both Caucasian and Oriental variants: roles of parental consanguinity and assortative mating // Hum. Mutat. 2003. V.21.P. 552-553.

149. Tsuchiya S., Yamanouchi Y., Onuki M., Yamakawa K., Miyazaki R., Taya Т., Kondo I., Ohnuki M., Hamaguchi H. Frequencies of apolipoproteins E5 and E7 in apparently healthy Japanese. // Jinrui Idengaku Zasshi. 1985 Dec; 30 (4):271-8.

150. U.S. Centers for Disease Control, Morb. Mortal. Wkly. Rep. 41, 18 December 1992.

151. Utermann G., Hardewig A., Zimmer F. Apolipoprotein E phenotypes in patients with myocardial infarction. // Hum Genet. 1984; 65 (3):237-41.

152. Valveny N., Esteban E., Kandil M., Moral P. APO E polymorphism in Spanish and Moroccan populations. // Clin Genet. 1997,51: 354-356.

153. Voevodin A., Samilchuk E., Dashti S. Frequencies of SDF-1 chemokine, CCR-5, and CCR-2 chemokine receptor gene alleles conferring resistance to human immunodeficiency virus type 1 and AIDS in Kuwaitis. // J. Med. Virol. 1999. V. 58. P.54-58.

154. Wang F., Jin L., Lei Z. et al. Distribution of HTV resistance CCR5-delta 32, CCR2-64 I and SDFl-З'А alleles and their polymorphisms in the Han population in China // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2000. V. 21. P. 256-260.

155. Wardell M.R., Suckling P.A., Janus E.D. Genetic variation in human apolipoprotein E. // J Lipid Res. 1982 Nov; 23 (8): 1174-82.

156. Weisgraber K.H. 1994. Apolipoprotein E: structure-function relationships. Adv. Protein Chem. 45:249-302

157. Winkler C., An P., O'Brien S.J Patterns of ethnic diversity among the genes that influence AIDS // Hum. Molec. Genet. 2004. V. 13. P. r9-rl9.

158. Woitas R.P., Ahlenstiel G., Iwan A. et al. Do polymorphisms of the SDF1 and CCR2 genes modify the course of hepatitis С or HTV/HCV co-infection? // Dtsch. Med. Wochenschr. 2002. V. 127. P. 1807-1812.

159. Wolanski N. Assortative mating in somatic traits and its consequences // Stud. Hum. Ecol. 1994. V. 11. P.73-111.

160. Xhignesse M., Lussier-Cacan S., Sing C.F., Kessling A.M., Davignon J. Influences of common variants of apolipoprotein E on measures of lipid metabolism in a sample selected for health. //Arterioscler Thromb. 1991 Jul-Aug; 11 (4): 1100-10.

161. Y Chromosome Consortium. A nomenclature system for the tree of human Y-chromosomal binary haplogroups // Genome Res. 2002 Feb; 12 (2):339-48.

162. Yudin N.S., Vinogradov S.V., Potapova T.A. et al. Distribution of CCR5-delta32 gene deletion across the Russian part of Eurasia // Hum. Genet. 1998. V. 102. P. 695-698.

163. ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ БАЗЫ ДАННЫХ:

164. Геногеографическое изучение генофонда Евразии: http://genofond.ru

165. ГЕНОФОНД И ГЕНОГЕОГРАФИЯ НАРОДОНАСЕЛЕНИЯ РОССИИ И СОПРЕДЕЛЬНЫХ СТРАН: http://humgenlab.vigg.ru/Atlas/default.htm

166. ALFRED: The ALlele FREquency Database: http://aHTed.med.yale.edu/alfred

167. National Center for Biotechnology Information: http://www.ncbi.nlm.nih.gov