Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Поиск и идентификация митохондриальных мутаций, ассоциированных с наследственной атрофией зрительных нервов

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Жаданов, Сергей Иванович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-функциональная организация митохондриального генома

1.2. Принципы митохондриальной генетики

1.3. Структурная организация комплексов дыхательной цепи

1.4. Классификация патогенных мутаций мтДНК

1.5. Болезнь Лебера. историческая справка, эпидемиология, клиника

1.5.1. Историческая справка

1.5.2. Структура заболеваемости, эпидемиология

1.5.3. Клинические признаки

1.5.4. Частота спорадических случаев

1.6. Генетика болезни Лебера, влияние генетического фона

1.6.1. ШОИ-мутации первичного риска

1.6.2. Неполная пенетрантность болезни Лебера

1.6.3. Патогенные мутации мтДНК и эволюция. Феномен кластеризации

1.7. Механизмы экспрессии патогенных мутаций мтДНК

1.8. Критерии патогенности мутаций мтДНК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Скрининг медицинской документации ;

2.2. Клинико-генеалогический анализ

2.3. Молекулярно-генетическое исследование

2.3.1. Рестрикционное картирование известных ЬН01Ч-мутаций

2.3.2. Секвенирование митохондриального генома

2.3.3. Сравнительный гаплотип-специфический анализ

2.4. Биохимический анализ

2.5. Специализированные клинические исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Получение выборок больных.

3.2. Эпидемиологические характеристики болезни Лебера

3.3. Характеристика семей

3.3.1 Семья С

3.3.2 Семья Д

3.3.3 Семья И

3.3.4 Семья Е

3.3.5 СемьяМ

3.3.6 Семья Ф 89 3.4. Роль патогенных мтДНК мутаций в выборке семей

3.4.1 Мутации первичного риска 11778А и 3460А

3.4.1.1. Мутация МТМЭ4*Ш(Ж 11778 А

3.4.1.2. Мутация МТЖ>1*ЬН(Ж 3460 А

3.4.1.3. Влияние отбора на распространение мутаций первичного риска БЛ

3.4.2 Мутации вторичного риска

3.4.3 Кандидатные мутации 3635А, 8551 А; 4640А; 6445Т

3.4.3.1. Мутации 3635АШ1 и 8551 АТР

3.4.3.2. Мутация 4640АN

3.4.3.3. Мутации 5839Т МТТУ и 6445Т С01| 117 ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ 121 ПРИЛОЖЕНИЯ 126 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений, приводимых в тексте диссертации:

АЗН - атрофия зрительных нервов

БЛ, LHON - (Leber Hereditary Optic Neuropathy), наследственная зрительная нейропатия Лебера (болезнь Лебера) МСЭ - медико-социальная экспертиза мтДНК - митохондриальная ДНК

ОКФОС (OXPHOS)- окислительное фосфорилирование или клеточное дыхание ЯМР - ядерно-магнитное томографическое исследование

CLC, WPW, LGL - синдромы предвозбуждения желудочков (Клерка-Леви-Критеско, Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Гэнонга-Ливайна)

Тад-полимераза - ДНК-полимераза Thermus Aquaticus

Введение Диссертация по биологии, на тему "Поиск и идентификация митохондриальных мутаций, ассоциированных с наследственной атрофией зрительных нервов"

Актуальность проблемы

Немногим более десяти лет назад было показано, что в развитии наследственной патологии человека, помимо ядерных генетических дефектов, могут играть роль мутации цитоплазматических генов митохондриальной ДНК (Wallace et al., 1988). Патогенные мутации митоходриальной ДНК нарушают процесс окислительного фосфорилирования, что приводит к дефекту внутриклеточной биоэнергетики, последующему нарушению функции органов и развитию заболеваний. Сегодйя известны более сотни точковых мутаций и перестроек мтДНК, ассоциированных с обширным спектром заболеваний человека, варьирующим от летальных неонатальных расстройств до нейродегенеративных изменений позднего возраста (Kogelnik et al., 1998; Wallace, 1995, 1999; Shoffner, Wallace, 1994).

Примером митохондриальных заболеваний, который в течение последних лет стал классическим объектом изучения особенностей всей группы митохондриопатий, а также моделью для исследования наследственной патологии человека в целом, служит наследственная атрофия зрительных нервов Лебера (Shoffner, Wallace, 1994; Wallace, 1995, 1999). Болезнь Лебера (БЛ/LHON) представляет тип матерински наследуемой слепоты, клинически проявляющийся быстрым безболезненным, двусторонним снижением центрального зрения вследствие атрофии зрительных нервов (АЗН) (Newman, 1991). Спектр мутаций мтДНК, лежащих в основе болезни Лебера, представлен обширной группой. В то же время, роль каждой отдельной мутации не всегда однозначна в отношении экспрессии фенотипа, а известные сегодня патогенные мутации мтДНК не могут объяснить все случаи заболевания, предполагая его большую генетическую гетерогенность (Wallace et al, 1999; Besch et al., 2000; Chinnery et al., 2001). Общепризнанно, что лишь три мутации, в нуклеотидных позициях 3460А, 11778А и 14484С мтДНК, служат патогномоничным признаком заболевания и играют роль факторов первичного риска в развитии слепоты. Их обнаружение, даже в отсутствие семейной истории заболевания, является диагностически значимым (Oostraei al., 1993; Wallace, 1995).

Ожидаемая простота генотип-фенотйпического взаимодействия моногенной природы БЛ в действительности усложнена неполной пенетрантностью заболевания, вероятным влиянием генетических и/или средовых факторов, а также зависимостью экспрессии и мутационного спектра от популяционно-этнической структуры, с высокой представленностью в одних и практическим отсутствием в других популяциях человека (Nakamura, 1993, 1993b; Torroni et al, 1997; Hofmann et al, 1997a, b; Wallace, 1995). Более того, митохондриальный геном человека характеризуется высокой скоростью мутирования и патогенные мутации оказываются "захороненными" в генетическом окружении нейтрального полиморфизма (Howell et al, 1998). Это обстоятельство значительно затрудняет идентификацию патогенных мутаций и вуалирует их отличие от популяционного полиморфизма, делая критерии патогенности размытыми. Идентификация LHON-мутаций противоречива также потому, что нет какого бы то ни было простого доказательства, генетического или функционального, их роли; кроме того, различия в используемых исследовательскими группами подходах и методологиях изучения митохондриальных заболеваний неизбежно усиливает существующие противоречия (Howell, 1994, 1998; Newman et al., 1991; Brown, 1999). В настоящее время, для понимания роли отдельных мутаций мтДНК и выяснения механизмов развития митохондриопатий, существует необходимость их анализа в различном генетическом и популяционном окружении (Wallace et al., 1999; Hofmann et al., 1997b), С использованием комплекса генеалогических, молекулярно-генетических, клинико-эпидемиологических и биохимических методов.

Сегодня выявлены и генетически изучены многочисленные семьи с болезнью Лебера среди различных этнических групп в Европе, Северной Америке, Австралии и Азии (Kogelnik et al., 1998). К сожалению, в популяциях России подобные исследования не проводились. В связи с вышеизложенным, актуальность изучения генетики и патофизиологии митохондриопатий не вызывает сомнений, а научный интерес, определяемый возможностью оценки мутационного груза в ранее не исследованных популяциях, а также возможностью его сравнения с уже накопленными данными в области генетики и биогенеза митохондрий, трудно переоценить. Особый интерес для выяснения значения отдельных генетических дефектов и их патофизиологической роли, в подобного рода исследованиях, может представлять изучение LHON-родословных, мтДНК которых не содержит известных патогенных мутаций.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение семей с митохондриальной наследственной патологией на частном примере атрофии зрительных нервов Лебера с выполнением молекулярно-генетического, клинико-эпидемиологического и биохимического анализа. Конкретные задачи заключались в следующем:

1). Выполнить скрининг широкой группы пациейтов со зрительной патологией по г. Новосибирску и области и оценить эпидемиологические характеристики заболевания.

2). Провести детальный семейный анализ наследственных случаев болезни Лебера в выборке с построением генеалогических деревьев.

3). Описать спектр основных и сопутствующих симптомов заболевания, характер и особенности клинического течения болезни Лебера в семьях.

4). Изучить спектр патогенных мутаций мтДНК и сравнить его с современными научными данными.

5). На основе данных анализа дыхательной и ферментативной активности митохондрий уточнить генетические и патофизиологические механизмы наследственной зрительной атрофии Лебера, определив особенности генотип-фенотипической взаимосвязи выявленных генетических дефектов мтДНК и характера нарушений биоэнергетики мутантных митохондрий.

Научная новизна

Несмотря на то, что нарушения биоэнергетики клетки сегодня представляют недавно обособленную, но самостоятельную категорию наследственных заболеваний, активно изучаемых во многих странах, они остаются практически неизученной группой болезней в России. Единичные публикации в отечественной печати представлены тематическими обзорами зарубежной литературы (Князев и др., 2000).

Настоящее исследование впервые позволило определить распространенность болезни Лебера в популяции, частоту носительства. патогенных мутаций мтДНК, а также относительную долю заболевания в структуре зрительной атрофии в Новосибирской области. В результате клинического скрининга выявлено шесть обширных родословных с наследственной атрофией зрительных нервов Лебера, которая отличалась полиморфизмом клинических проявлений, с вовлечение^ органа зрения, слуха, нервной системы и проводящей системы сердца.

Сочетание молекулярно-генетичес|сого и биохимического анализа позволило идентифицировать, наряду с известными патогенными мутациями мтДНК, новые, предположительно патогенные мутации, экспрессия которых формирует фенотип БЛ, и описать особенности патофизиологических механизмов их экспрессии.

Практическая ценность

Применявшийся в настоящем исследовании комплексный подход, с использованием узких фенотипических критериев и анализом максимально широкой выборки больных, может быть рекомендован для поиска редких форм наследственной патологии человека. Сочетание клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических методов может найти применение в медико-генетическом консультировании и разработке диагностических алгоритмов. ' ;

Дополнен спектр диагностически значимых мутаций мтДНК, которые могут быть использованы в последующей молекулярно-генетической диагностике заболевания.

Высокая относительная частота болезни Лебера в структуре зрительных атрофий позволяет рекомендовать • включение этЬго заболевания в рамки дифференциальной диагностики в офтальмологических клиниках.

Полученные данные дополняют современные познания о природе митохондриальных заболеваний и патофизиологических механизмах их экспрессии и могут быть использованы широким кругом ученых и врачей для успешной диагностики и попыток создания лечебных протоколов группы митохондриопатий.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на HUGO'S Human Genome meeting, 1998 г.; XXXVI международной научной студенческой конференции "Студент и НТП", г. Новосибирск, 1998 г.; отчетной сессии Института цитологии и генетики СО РАН, 1999 г.; медико-генетическом обществе НГМА г. Новосибирск, 1999 г.; II съезде ВОГиС, г. Санкт-Петербург, 2000 г.; X региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины», г. Новосибирск, 2000 г.; П(4) съезде (РОМГ), г. Курск, 2000 г.; I международной научной конференции "Биоразнообразие и динамика экосистем северной Евразии", г. Новосибирск, 2000 г., а также доложены на семинарах в Институте цитологии и генетики СО РАН и в центре молекулярной медицины Университета Эмори США. Кроме того, результаты работы используются службой медико-генетического консультирования г. Новосибирска и включены в цикл лекций по медицинской генетике НГМА.

Структура и объем работы.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Жаданов, Сергей Иванович

выводы

1) Частота Б Л среди населения г. Новосибирска и области составила 1:100000 среди всех возрастных групп. При этом верхняя оценка частоты, заболевания может достигать 1:17700. Частота носительства патогенных мутаций мтДНК составила не менее 1:24500 населения. Доля зрительной атрофии Лебера в структуре всех зарегистрированных случаев АЗН в выборке находится в диапазоне 0,02-0,12 и достигает 0,10 среди лиц с началом развития симптомов в молодом и среднем возрасте.

2).Анализ исследуемых семей дополняет генетическую и клинико-генеалогическую базы данных известных случаев атрофии зрительных нервов Лебера. Полученные данные могут быть использованы в дальнейших исследованиях.

3). В семьях обнаружены клинические симптомы полиорганного поражения, а также проявления, ранее не описанные для фенотипа болезни Лебера, но которые могут отражать комплексный дефицит синтеза энергии, вызванный патогенными мутациями мтДНК

4). Описан спектр патогенных мутаций, определяющих экспрессию заболевания. Наряду с известными мутациями первичного риска МШ01*1ЖЖ 3460А и МТМ)4*ЬНОМ 11778А, а также вторичного риска МТШ1*Ш0К 4216 С, МТ№)5*1ЖЖ 13708 А, МТСУВ*ШОН 15257 А и МТСУВ*ЬНОЫ 15812 А, впервые выявлены кандидатные замены в позициях 3635Ж>1, 4640М)2 и 6445С01. .

5). Исследованы особенности экспрессии кавдидатных замен 3635Ж)1, 4640№)2 и 6445С01, которые подтверждают их связь с фенотипом и указывают на предположительно патогенную роль изученных замен. Патофизиологические механизмы заболевания не ограничены поражением первого комплекса дыхательной цепи (НАДН-дегидрогеназа), но могут включать нарушения функции цитохром с оксидазы (IV комплекс), с формированием функционального дефекта активности окислительного фосфорилирования митохондрий различной степени и уровня, в случае каждой из мутаций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с поставленной задачей, настоящей работой показано, что митохондриопатии и, в частности, болезнь Лебера, вызванные патогенными мутациями мтДНК, действительно представляют распространенную среди различных популяций группу наследственной патологии человека. В дополнение к евро-американской, азиатско-японской выборке семей, изучение которых получило максимум своего развития в последнее десятилетие, удалось впервые, с позиций митохондриальной генетики, описать шесть родословных с наследственной зрительной атрофией Лебера в России, используя скрининг большой когорты пациентов с АЗН г. Новосибирска и области, как метод поискового анализа.

Выполненное исследование представляет собой комплексную оценку с использованием широкого набора клинико-генеалогических, молекулярно-генетических и биохимических методов, обнаруживая пример смежной работы на стыке различных научных дисциплин, что по мнению многих исследователей позволяет более полно отграничить генетические, клинические, биохимические и эволюционные особенности патогенных мутаций и служит оптимальным подходом изучения наследственной патологии человека. В условиях выяснения роли кандидатных мутаций мтДНК это является особенно важным, в то же время, используемые различными Исследовательскими группами методы нередко ограничены молекулярно-генетическим исследованием пациентов и не всегда доказательны (Howell, 1994, 1998; Brown, 1999). С другой стороны, предполагаемое влияние популяционного и/или генетического окружения, но, главным образом, ограниченность понимания патогенетических механизмов экспрессии митохондриальных заболеваний могут затруднять интерпретацию результатов подобного рода исследований и подвергать сомнению ценность полученных данных. Хотя, по нашему мнению, выявление каждого нового случая редких наследственных заболеваний, представляется ценным, а накопление подобного рода наблюдений определяет дальнейшее развитие научного направления в целом.

Ниже кратко приведены основные результаты, которые были получены при выполнении настоящей работы.

Поиск и верификация редких наследственных форм заболеваний человека всегда представляет значительную сложность. Настоящим исследованием показана высокая эффективность метода диагностического скрининга с использованием узких фенотипических критериев и анализом максимально широкой выборки больных. Предложенный метод поэтапного диагностического поиска и верификации патогенных мутаций мтДНК, по нашему мнению, является универсальным и может быть рекомендован для выявления редких классов митохондриопатий в популяциях.

Полнота охвата группы больных зрительными атрофиями в учреждениях медицинского профиля г. Новосибирска и области позволила вычислить частоту болезни Лебера, которая составила немногим более 1:100 ООО среди всех возрастных групп, представляя нижнюю оценку. Верхняя оценка частотных показателей Б Л достигала 1:17700 населения. Диапазон значений заболевания среди лиц молодого и среднего возраста (как категории риска) составил от 1:18000 до 1:80000 населения. Частота носительства патогенных мутаций мтДНК, фактически | отражающая группу лиц потенциального риска экспрессии заболевания, оценена равной не!менее 1:24500.

В структуре больных атрофией зрительных нервов семейные случаи болезни Лебера превышают 2% (2,1%) среди всех зарегистрированных АЗН. Верхняя оценка при этом составила 12%. В категории особого риска заболевания, среди лиц с началом развития симптомов в молодом и среднем возрасте, процент наследственной зрительной атрофии Лебера возрастает до 10,3%. Высокая относительная частота болезни Лебера в структуре зрительных атрофий заставляет более широко рекомендовать включение заболевания в рамки дифференциальной диагностики в офтальмологических клиниках.

Обнаружение случаев мутаций первичного риска 3460А ND1 и 11778А ND4 в сочетании со зрительной атрофией Лебера в исследованной выборке семей подтверждает их специфичность для фенотипа БЛ и самостоятельную патогенную роль среди различных популяционных групп. Кроме того, полученные данные, в дополнение подобных исследований (Brown et al, 1995; Torroni et al., 1997), позволили исключить роль 15257A CytB как LHON-мутации высокого риска, что согласуется с предположениями некоторых исследователей (Obermaier-Kusser et al, 1994). Предположительно, отсутствие первичного риска мутации 14484С в настоящей выборке, в виду небольшой численности ее состава, имеет случайный характер и не позволяет исключить ее присутствие среди когорты больных зрительной атрофией Лебера в России в целом.

Молекулярно-генетический анализ исследованной выборки позволил выявить новые кандидатные замены в нуклеотидных позициях 3635А ND1, 4640А ND2 и 6445Т СО I, которые могут объяснять экспрессию фенотипа зрительной атрофии Лебера.

Обнаружение характерного для евро-американской выборки LHON-семей явления кластеризации (семьи И, Е), с одной стороны, демонстрирует свойство отдельных популяционно-специфических вариантов способствовать фенотипической экспрессии БЛ, а с другой - указывает на то, что некоторые (слабо)патогенные варианты мтДНК, подобные генетическим мтДНК-маркерам гаплогруппы I, могут обладать адаптивным значением и фиксироваться в процессе эволюции.

Возможность того, что патогенные мутации мтДНК, будучи случайно распределенными среди всех митохондриальных гаплогрупп, достигают фенотипической экспрессии, главным образом, когда ассоциированы с конкретным генетическим фоном мтДНК, предполагает, что подобное условие может также играть определяющую роль для различных полигенных и мультифакториальных заболеваний таких, как сахарный диабет, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и др. Дальнейшие исследования в этом направлении представляются перспективными и позволят расширить понимание генетики, этиопатогенеза и других аспектов наиболее распространенных в популяциях человека болезней.

Выявление патогенных мутаций мтДНК (363 5А, 4640А и 6445Т) показывает, что фенотипическая экспрессия болезни Лебера может быть связана не только с поражением генов I комплекса дыхательной цепи - «горячего сайта» заболевания, но и затрагивать нарушение функции IV (6445 С01) комплекса, что предполагает ассоциацию БЛ с широким спектром нарушений функции энергетического обмена и позволяет расширить понимание патофизиологических механизмов развития заболевания.

Обнаружение различной степени функциональных нарушений цепи окислительного фосфорилирования доказывает причинйо-следственную связь между кандидатными патогенными мутациями мтДНК (3635 М)1, 4640 N02, и 6445 СО I) и фенотипом болезни Лебера и демонстрирует важность использования оценки окислительной и фосфорилирующей функции митохондрий для установления характера генетического дефекта мтДНК. Вместе с тем, утверждение патогенного характера нуклеотидных замен мтДНК возможно лишь при многократном их выявлении в ассоциации с фенотипом, поэтому роль мутаций 3536А, 4640А и 6445Т следует сегодня оценивать как предположительно патогенную.

Клинико-генеалогический анализ и применение инструментальных методов диагностики (ЭКГ, ЯМР-томография) обнаружили полисиндромный характер поражения многих органов и систем у пациентов в семьях с патогенными мутациями мтДНК. В пяти из шести семей диагностированы неврологические . и кардиологические расстройства, варьирующие от субклинических находок; по типу дегенеративных изменений базальных структур головного мозга и брадикардии, до симптомов рассеянного склероза с развитием парезов и частой желудочковой экстрасйстолией на фоне синдрома предвозбуждения желудочков, влекущих значительный риск!для жизни больного. Таким образом, по нашему мнению, в случае подозрения митохондриопатий, оправдано применение широкого набора диагностических (лабораторных и инструментальных) методов, которые позволяют выявить симптомы полиорганного поражения и расширить возможности распознавания асимптоматических или субклинических проявлений митохондриальных заболеваний, а также предупредить развитие опасных осложнений. I

Настоящее исследование представляет первую попытку оценить митохондриальный генетический груз на территории России на примере г. Новосибирска и области и способствует формированию дальнейших исследований митохондриальной патологии, с необходимостью применения комбинированного интеграционного подхода, включающего использование различных фундаментальных и прикладных дисциплин.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Жаданов, Сергей Иванович, Новосибирск

1. Авербах М.И. Главнейшие формы изменений зрительного нерва. - М.: Медгиз, 1946. - 124 с.

2. Бочкарева A.A. Глазные болезни: Учебник для мед. вузов Кн.. 3-е изд. М.: Медицина, 1989.-414 с.

3. Жаданов С.И., Сукерник Р.И., Браун М. и др. Митохондриальные мутации у больных с наследственной АЗН (болезнь Лебера) на территории России // 2 съезд ВОГиС. С.Петербург, 1-5 февраля 2000 г. Тезисы докладов. Т. 2. С. 290-291.

4. Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. М.: Мир, 1985. - 398 с.

5. Князев H.A., Краснопольская К.Д., Митникова Е.А., Петрухин A.C. Митохондриальные заболевания, обзор//Вестник Акад. мед. наук. 2000. Т. 7. С. 46-50.

6. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985.

7. Малярчук Б.А., Деренко М.В., Соловенчук Л.Л. Типы контрольного района митохондриальной ДНК у восточных славян // Генетика. 1995. Т. 31. № 6. С. 846-851.

8. Малярчук Б.А. Распределение маркеров митохондриальной ДНК в европеоидных популяциях Евразии//Генетика. 1997. Т. 33. № 7. С. 986-991.

9. П.Минченко А.Г. Дударева В.А. Митохондриальный геном. Новосибирск.: Наука, Сиб. отд., 1990. - 194 с.

10. Никитин Ю.П. Здоровье населения Сибири. Новосибирск.: Здравоохр. Сибири, 1995. -128с

11. Соколова О.Н., Парфенова Н.Д., Осипова И.Л. Оптохиазмальные арахноидиты,- М.: Медицина, 1990. 192 с.

12. ТронБ.Ж. Заболевания зрительного пути. -Ленинград.: Медгиз, 1955. 376 с.

13. Юстова E.H., Алексеева К.А., Волков В.В., Росляков В.А., Сергеев В.П. Пороговые таблицы для исследования цветового зрения (методическое руководство), 1994. М.: ВИДА. - 41 с.

14. Янковский Н.К., Орехов В.А., Кожекбекова Ж. и др. Сравнительный анализ изменчивости мтДНК трех этнических групп России, принадлежащих к различным языковым семьям // 2 съезд ВОГиС. С.-Петербург, 1-5 февраля 2000 г. Тезисы докладов. Т. 2. С. 308/

15. Aloni Y., Attardi G. Symmetrical in vivo: transcription of mitochondrial DNA in HeLa cells, mammalian mitochondrial tRNA // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1971. V. 68. P. 1757.

16. Anderson S., Bankier A.T., Barrell B.G., et al. Sequence and organisation of the human mitochondrial DNA genome // Nature. 1981. V. 290. P. 457.

17. Anderson S., de Bruijn M.H., Coulson A.R., Eperon I.C., Sanger F. Young I.G. Complete sequence of bovine mitochondrial DNA. Conserved features of the mammalian mitochondrial genome // J. Mol. Biol. 1982. V. 156. No. 4. P. 683-717.

18. Andrews R.M., Kubacka I., Chinnery P.F., Lightowlers R.N., Turnbull D.M., Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. // Nature Genetics. 1999. V. 23. No. 2. P. 147.

19. Aquadro C.F., Greenberg B.D. Human mitochondrial DNA variation and evolution: analysis of nucleotide sequences from seven individuals. // Genetics. 1983. V. 103. P. 287-312.

20. Backer J.M., Weinstein I.B. Mitochondrial DNA is a major cellular target for a dihydrodiol-epoxide derivate of benzoalpha.pyrene // Science. 1980. V. 209. P. 297-299.

21. Ballinger S.W, Schurr T.G, Torroni A, et al. Southeast Asian mitochondrial DNA analysis reveals genetic continuity of ancient mongoloid migrations // Genetics. 1992. V. 130. P. 139152.

22. Barbiroli В., Montagana P., Cortelli P., et al. Defective brain and muscule energy metabolism shown by in vivo 31P magnetic resonance spectroscopy in nonaffected carriers of 11778 mtDNA mutation//Neurology, 1995. V. 45. No. 7., P. 1364-1369.

23. Barboni P., Mantovani V., Montagna P., et al. Mitochondrial DNA analysis in Leber's hereditary optic neuropathy // Ophthalmic Paediaterics & Genetics. 1992. V. 13. No. 4. P. 219226.

24. Barrell B.G., Anderson S., Bankier A.T., et al. Different pattern of codon recognition by mammalian mitochondrial tRNA // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1980. V. 77. P. 3164.

25. Bendall K.E., Macaulay V.A., Baker J.R., Sykes B.C. Heteroplasmic Point Mutations in the Human mtDNA Control Region//Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 1276-1287.

26. Besch D., Wissinger B., Zrenner E., Leo-Kotter B. A case of Leber optic neuropathy with a new point mutation in the cytochrome b gene // Ophthalmologe, 2000. V. 97. No. 1. P. 22-26.

27. Bibb M.J., Van Etten R.A., Wright C.T., Walberg M.W., Clayton D.A. Sequence and gene organization of mouse mitochondrial DNA //Cell. 1981. V. 26. P. 167-180.

28. Biousse V., Brown M.D., Newman N.J., Allen J.C., et al. De novo 14484 mitochondrial DNA mutation in monozygotic twins discordant for Leber's hereditary optic neuropathy // Neurology, 1997. V. 49. No. 4. P. 113.6-1138.

29. Black G.C., Morten K., Laborde A., Poulton J. Leber hereditary optic neuropathy: heteroplasmy is likely to be significant in the expression of LHON in families with 3460 ND1 mutation // British Journal of Ophthalmology, 1996. V. 80. No. 10. P. 915-917.

30. Blok R.B., Gook D.A., Thorbum D.R., Dahl H.M., Skewed segregation of the mtDNA nt 8993 (T/G) mutation in human oocytes // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. P. 1495-1501.

31. Bolhuis P.A., Bleeker-Wagemaker E.M., Ponne N.J., et al. Rapid shift in genotype of human mitochondrial DNA in a family with Leber's hereditary optic neuropathy // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1990. V. 170 P. 994.

32. Bresolin N, Bet L., Binda A., et al. Clinical and biochemical correlations in mitochondrial myopathies treated with coenzyme Qio //Neurology 1988. V. 38. P. 892.

33. Brown W.M., George M., Wilson A.C. Rapid evolution of animal mitochondrial DNA // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1979. V. 76. P. 1967-1971.

34. Brown M.D., Yang C-C, Trounce I., et al. A Mitochondrial DNA variant, identified in Leber hereditary optic neuropathy patients, which extends the amino acid sequence of cytochrome c oxidase subunit I // Am. J. Hum. Genet. 1992(a), V. 51. P. 378-385.

35. Brown M.D., Voljavec A.S., Lott M.T., et al. Leber's hereditary optic neuropathy: a model for mitochondrial neurodegenerative diseases // FASEB Journal. 1992(b). V. 6. No. 10. P. 27912799.

36. Brown M.D., Voljavec A.S., Lott M.T., Torroni A., et al. Mitochondrial DNA Complex I and III Mutations Associated With Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Genetics. 1992(c). V. 130. P. 163-173.

37. Brown M.D., Wallace D.C. The spectrum of mitochondrial DNA mutation in Leber hereditary optic neuropathy // Clin. Neurosci. 1994. V. 2. P. 138-145.

38. Brown M.D., Torroni A., Huoponen K., Chen Y.S., Lott M.T., Wallace D.C. Pathological Significance of the mtDNA COX III Mutation at Nucleotide Pair 9438 in Leber Hereditary Optic Neuropathy//Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 55. P. 410.

39. Brown M.D., Shoffner J.M., Kim Y.L., Jun A.S., Graham B.H., Cabell M.F., Gurley D.S., Wallace D.C. Mitochondrial DNA sequence analysis of four Alzheimer's and Parkinson's disease patients//Am. J. Med. Genet. 1996. V. 22. No, 61(3). P. 283-289.

40. Brown M.D., Sun F., Wallace DC., Clustering of Caucasian Leber hereditary optic neuropathy patients containing the 11778 or 14484 mutations on an mtDNA lineage // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. No. 2. p,381-387.

41. Brown M.D., The enigmatic relationship between mitochondrial dysfunction and Leber's hereditary optic neuropathy// Journal of Neurological Sciences. 1999. V. 165. P. 1-5.

42. Bu X., Rotter J.I. X chromosome-linked and human mitochondrial gene control of Leber hereditary optic neuropathy: evidence from segregation analysis for dependence on X-chromosome inactivation//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 8189-8202.

43. Carelli V., Ghelli A., Ratta M., Bacchilega E. et al. Leber's hereditary optic neuropathy: biochemical effect of 11778/ND4 and 3460/ND1 mutations and correlation with the mitochondrial genotype //Neurology, 1997. V. 48. No. 6. P. 1623-1632.

44. Carvalho M.R., Muller B., Rotzer E. et al. Leber's hereditary optic neuroretinopathy and the X-chromosomal susceptibility factor: no linkage to DXs7 // Human Heredity, 1992. V. 42. No. 5. P. 316-320.

45. Cavelier L., Gyllensten U., Dahl N. Intrafamilial variation in Leber hereditary optic neuroretinopathy revealed by direct mutation analysis // Clinical Genet. 1993. V. 43. No. 2. P. 69-72.

46. Chalmers R.M., Davis M.B., Sweeney M.G., et al. Evidence against an X-linked Visual Loss Susceptibility Locus in Leber Hereditary Optic Neuropathy // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 103-108.

47. Chalmers R.M., Harding A.E. A case-control study of Leber's hereditary optic neuropathy // Brain, 1996. V. 119. No. 5. P. 1481-1486.

48. Chan C., Mackey D.A., Byrne E. Sporadic Leber hereditary optic neuropathy in Australia and New Zeland // Australian & New Zeland Journal of Ophthalmology, 1996. V. 24. No. 1. P. 714.

49. Chelli A., Degli Esposti M., Carelli V., Lenaz G. Changes in mitochondrial complex I activity and coenzyme Q binding site in Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) // Molecular Aspects of Medicine 1997. V. 18Suppl. P. 263-267.

50. Chen J.D., Cox I., Denton M.J. Preliminary exclusion of an X-linked gene in Leber optic atrophy by linkage analysis // Hum. Genet. 1989. V. 82. P. 203.

51. Chen Y-S., Torroni A., Excoffier L., et al. Analysis of mtDNA variation in African populations reveals the most ancient of all human continent-specific haplogroups // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 133-149.

52. Chinnery P.P., Howell N., Lightowlers R.N., et al. Genetic Counseling and Prenatal Diagnosis for mtDNA Disease // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 63. P. 1908-1910.

53. Chomyn A., Mariottini P., Cleeter M.W., Ragan C.I., et al. Six unidentified reading frames of human mitochondrial DNA encode components of the respiratory-chain NADH dehydrogenase //Nature, 1985. V. 314. P. 592J

54. Ciafaloni E., Ricci E., Shanske S., Moraes C.T., Silvestri G., Hirano M., Simonetti S., Angelini C., Donati M.A., et al. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics // Ann. Neurol. 1992. V. 31. P. 391-398.

55. Clary D.O., Wolstenholme D.R. The mitochondrial DNA molecular of Drosophila yakuba: nucleotide sequence, gene organization, and genetic code // J. Mol. Evol. 1985. V. 22. No. 3. P. 252-271.

56. Cock H.R., Cooper J.M., Schapira A.H.Y. The 14484 mtDNA Mutation in Leber Hereditary Optic Neuropathy Does Not Affect Fibroblast Complex I Activity // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 1501-1502.

57. Cock H.R., Tabrizi S.J., Cooper J.M., Schapira A.H.V. The influence of nuclear background on the biochemical expression of 3460 Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Ann Neurol. 1998. V. 44. P. 187-193.

58. Comas D., Paabo S., Bertranpetit J. Heteroplasmy in the control region of human mitochondrial DNA // Genome Research. 1995. Vol. 51. No. 1. P. 89-90.

59. Cortopassi G., Shibata D., Soong N-W., Arnheim N. A pattern of accumulation of a somatic deletion of mitochondrial DNA in aging human tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 7370-7374.

60. De Vivo D.C. The expanding clinical spectrum of mitochondrial diseaeses // Brain & Development, 1993. V. 15. No. 1. P. 1-22.

61. De Vries D., Went L., Bruyn G., et al. Genetic and Biochemical Impairment of Mitochondrial Complex I Activity in a Family with Leber Hereditary Optic Neuropathy and Hereditary Spastic Dystonia//Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 58. P. 703-711.

62. Degli Esposti M., Carelli V., Chelli A., et al. Functional alterations of the mitochondrially encoded ND4 subunit associated with Leber's hereditary optic neuropathy // FEBS Letters 1994. V. 352. No. 3.P. 375-379.

63. Desjardins PMorais R Sequence and gene organization of the chicken mitochondrial genome // J Mol Biol, 1990. V. 212. P! 599-634

64. DiRienzo A.,Wilson A.C. Branching pattern in the evolutionary tree for human mitochondrial DNA//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 1597-1601.

65. Elston RC, George VT. Age of onset, age of examination, and other covariates in the analysis of family data. // Genet Epidemiol. 1989. V. 6. P. 217-220.

66. Erickson RP, Leber's optic atrophy, a possible example of maternal inheritance // Am. J. Hum. Genet. 1972. V. 24. P. 348

67. Finnila S., Majamaa K. Phylogenetic analysis of mtDNA haplogroup TJ in a Finnish population // J. Hum. Genet. 2001. V. 46. P. 64-69.

68. Fisher R.P., . Clayton D. Precise assignment of the light-strand promoter of mouse mitochondrial DNA: A functional promoter consists of multiple upstream domains // Mol. Cell. Biol. 1986. V. 6. P. 3253.

69. Fujii H., Shimada Y., Goto T. Okazaki Cloning of the mitochondrial genome of Rana catesbeiana and the nucleotide sequences of the ND2 and five tRNA genes // J. Biocheml988. V. 103. P. 474-481.

70. Funakawa I., Kato H., Terao A., et al. Cerebellar ataxia in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // Journal of Neurology, 1995. V. 242. No. 2. P. 75-77.

71. Gadaleta G., Pepe G., De Candia G., et al. The complete nucleotide sequence jf the Rattus norvegicus mitochondrial genome: cryptic signals revealed by comparative analysis between vertebrates // J Mol. Evolution, 1989. V. 28. No. 6. P. 497-516.

72. Ghosh S., Fahy E., Bodis-Wollner I., et al. Longitudinal study of a heteroplasmic 3460 Leber Hereditary Optic Neuropathy Family by Multiplexed Primer-Extension Analysis and Nucleotide Sequencing // Am. J. Hum. Genet. 1996. V; 58. P. 325-334.

73. Giles R.E., Blanc H.C., Cann H., Wallace D.C., Maternal Inheritance of human mitochondrial DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. V. 77. P. 6715-6719.

74. Gill P., Ivanov P.L., Kimpton C., Piercy R., Benson N., Tully G., Evett I., Hagelberg E., Sullivan K. Identification of the remains of the Romanov family by DNA analysis // Nature Genetics. 1994. V. 6. No. 2. P. 130-135.

75. Gyllensten U., Wharton D., Josefsson A., et al. Paternal inheritance of mitochondrial DNA in mice // Nature 1991. V. 352. P.^ 255.

76. Harding A., Riordan-Eva P., Govan G. Mitochondrial DNA diseases: genotype and phenotype in Leber's hereditary optic neuropathy // Muscle & Nerve. 1995(a). V. 3. P. 82- 84.

77. Harding A., Sweeney M., Govan G., Riordan-Eva P. Pedigree Analysis in Leber Hereditary Optic Neuropathy Families with Pathogenic mtDNA Mutation // Am. J. Hum. Genet. 1995(b). V. 57. P. 77-86.

78. Hehman G., Hauswirth W. DNA helicase from mammalian mitochondria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 8562.

79. Heyer E. Mitochondrial and nuclear genetic contribution of female founders to a contemporary population in northeast Quebec // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 56. P. 1450-1455.

80. Hofbaus G., Johns D., Hurko O., Attardi G., Chomyn A. Respiration and growth defects in transmitochondrial cell lines carrying the 11778 mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy//J. Biol Chem 1996. V. 271. P. 13155-13161.

81. Hofmann S., Bezold R., Jaksch M., Obermaier-Kusser B., et al. Wolfram (DIDMOAD) syndrome and Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) are associated with distinct mitochondrial DNA haplotypes // Genomics 1997(a). V. 39. P. 8-18.

82. Hofmann S., Jaksch M., Bezold R., et al. Population genetics and central European haplogroups by mtDNA gene mutations, correlation with D loop variants and association with disease // Human Molec. Genet. 1997(b). V. 6. No. 11. P. 1835-1846.

83. Hofmann S., Bezold R., Jaksch M., Kaufhold P., et al. Disease Relevance of the So-Called Secondary Leber Hereditary Optic Neuropathy Mutations // Am. J. Hum. Genet. 1997(c). V. 60. P. 1539-1542.

84. Horai S., Hayasaka K. Intraspecific nucleotide sequence differences in the major noncoding region of human mitochondrial DNA// Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 46. P. 828-842.

85. Hotta Y., Fujiki K., Hayakawa M., Nakajima A., et al. Clinical features of Japanese Leber's hereditary optic neuropathy with 11778 mutation of mitochondrial DNA // Japanese Journal of Ophthalmology 1995. V. 39. No. 1. P. 96-108.

86. Howell N., Huang P., Koladner R.D. Origin, transmission and segregation of mitochondrial DNA dimers in mouse hybrids and cybrids cell lines // Somat. Cell Mol. Genet. 1984 V. 10. P. 259.

87. Howell N., Kubacka I., Xu M., et al. Leber hereditary optic neuropathy: Involvement of the mitochondrial ND1 gene and evidence for an intragenic suppressor mutation // Am. J. Hum. Genet. 1991(a). V. 48. P. 935.

88. Howell N, Bindoff L., McCullough D., et al. Leber Hereditary Optic Neuropathy Identification of the Same Mitochondrial NDI Mutation in Six Pedigrees // Am. J. Hum. Genet. 1991(b). V. 49. P. 939-950.

89. Howell N., Halvorson S., Burns J., McCullough D.A., Poulton J. When does bilateral optic atrophy become Leber hereditary optic atrophy? letter., // Am. J. Hum. Genet. 1993(a). V. 53. P. 959-963.

90. Howell N., Kubacka I., Halvorson S., Mackey D. Leber's hereditary optic neuropathy: the etiological role of a mutation in the mitochondrial cytochrome b gene // Genetics. 1993(b). V. 133. P.133-136.

91. Howell N. Mitochondrial Gene Mutations and Human Diseases: A Prolegomenon // Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 55. P. 219-224.

92. Howell N., Xu M., Halvorson S., et al. A Heteroplasmic LHON Family: Tissue Distribution and Tranmission of the 11778 Mutation II Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 55. P. 203-206.

93. Howell N., Kubacka I., Halvorson S., Howell B., et al. Phylogenetic Analysis of the Mitochondrial Genomes From Leber Hereditary Optic Neuropathy Pedigrees // Genetics. 1995. V. 140. P. 285-302.

94. Howell N., Kubacka I., Mackey D., How rapidly the human mitochondrial genome evolve? //Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 501-509.

95. Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: how do mitochondrial DNA mutations cause degeneration of the optic nerve? // Journal! of Bioenergetics & Biomembranes. 1997. V. 9. No. 2. P. 165-173.

96. Howell N., Bogolin C., Jamieson R., Marenda D R., Mackey D. mtDNA Mutations That Cause Optic Neuropathy: How Do We Know? // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 196-202.

97. Hrynchak P.K., Spafford M.M. Visual recovery in a patient with Leber hereditary optic neuropathy and the 14484 mutation // Optometry & Vision Science. 1994. V. 71. No. 10. P. 604-612.

98. Huoponen K., Vilkki J., Aula P., Nikoskelainen E.K., Savontaus M-L. A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary optic neuroretinopathy // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 48. P.1147-1153.

99. Huoponen K., Lamminen T., Juvonen V., et al. The spectrum of mitochondrial DNA mutations in families with Leber hereditary optic neuroretinopathy // Hum. Genet. 1993. V. 92. No. 4. P. 379-84,

100. Hutchinson C., Newbold J.A., Potter S. et al. Maternal inheritance of mammalian mitochondrial DNA // Nature. 1974. V. 251. P. 53 6.

101. Imachi J., Nishizaki K. The patients of Leber's hereditary optic atrophy should be treated brain-surgically // Folia Ophthalmol Jpn. 1970. V. 21. P. 209.

102. Imai Y., Moriwaki D. A probable case of cytoplasmic inheritance in man: a critique of Leber's disease, // Journal of Genetics. 1936. V. 33. P. 163-167.

103. Ishikawa S., Ichibe Y., Yokoe J., Wakakura M. Leber's hereditary optic neuropathy among Japanese // Muscle & Nerve 1995. V. 3. P. 85-89.

104. Ivanov P.L., Wadhams M.J., Roby R.K., et al. Mitochondrial DNA sequence heteroplasmy in the Grand Duke of Russia Georgij Romanov establishes authenticity of the remains of Tsar Nicholas II //Nature Genet. 1996. V. 12. P. 417-420.

105. Jacobs H., Elliott D., Match V., Farquharson A. Nucleotide sequence and gene organization of Sea urchin mitochondrial DNA // J Mol. Biol. 1988. V. 202. P. 185-217.

106. Jenuth J.P., Peterson A.C., Fu K., Shoubridge E.A. Random genetic drift in the female germline explains the rapid segregation of mammalian mitochondrial DNA // Nature. Genetics. 1996. V. 14. P. 146-151. ;

107. Johns D.R., Neufeld M.J. Cytochrome b mutations in Leber hereditary optic neuropathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. V. 181. P. 1358-1364.

108. Johns D.R., Neufeld M.J., Park R.D. An ND6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. V. 187. P. 15511557.

109. Johns D.R., Neufeld M.J. Cytochrome c oxidase mutations in Leber hereditary optic neuropathy//Bichem. Biophys. Res. Commun. 1993. V. 96. P. 810-815.

110. Johns D R. Reply to Brown, et al // Am, J. Hum. Genet. 1994. V. 55. P. 410-412.

111. Johnson L., Walsh M., Chen L. Localisation of mitochondria in living cells with rhodamine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. V. 77. P. 990.

112. Jun A., Brown M.D., Wallace D.C. A mitochondrial DNA mutation at np 14459 of the ND6 gene associated with maternally inherited!Leber's hereditary optic neuropathy and dystonia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P| 6206-6210.

113. Juvonen V., Vilkki J., Aulta P., et al. Réévaluation of the Linkage of an Optic Atrophy Susceptibility Gene to X-chromosomal Markers in Finnish Families with Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) // Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53. P. 289-292.

114. Juvonen V., Nikoskelainen E., Lamminen Tet al. Tissue distribution of the ND4/11778 mutation in heteroplasmic lineages with Leber hereditary optic neuropathy // Hum. Mut. 1997. V. 9. No. 5. P. 412-417.

115. Kaneda H., Hayashi J., Takahama S., et al. Elimination of paternal mitichondrial DNA in intraspecific crosses during early mouse embryogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 4542-4546.

116. Kerrison J., Howell N., Miller N., Hirst L., Green W. Leber hereditary optic neuropathy. Electron microscopy and molecular genetic analysis of a case // Ophthalmology. 1995. V. 102. No. 10. P. 1509-1516.

117. Kerrison J., Newman N.J. Clinical spectrum of Leber's hereditary optic neuroretinopathy // Clinical Neuroscience, 1997. V. 4. No. 5. P. 295-301.

118. Kogelnik A., Lott M., Brown M.D., et al. MITOMAP: A Human Mitochondrial Genome Database 1998. Updata // Nucleic Acids Research. 1998. V. 26. no. 1.

119. Korf B.R. Human Genetics. A Problem-based Approach. Blackwell science, 1996. 361 p.

120. Lamminen T., Huoponen K., Sistonen P., Juvonen V., Lahermo P., Aula P., Nikoskelainen E., Savontaus M.L. mtDNA haplotype analysis in Finnish families with leber hereditary optic neuroretinopathy // Eur. J. Hum. Genet. 1997 V.5. 'No.'5. P. 271-279.

121. Larsson N-G., Andersen O., Holme E., Oldfors A., Wahlstrom J. Leber's hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle // Ann Neurol. 1991. V. 5. P. 701-708.

122. Larsson N-G., Tulinius M.H., Holme E., et al. Segregation and manifestation of the mtDNA tRNAlys A/G (8344) mutation of myoclonus epilepsy and ragged red fibers (MERRF) syndrome//Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 51. P. 1201-1212.

123. Leber T. Ueber hereditare und congenitalangelegte sehnervenleiden // Graefe Arch. Ophth. 1891. V. 17. P. 249.

124. Leo-Kottler B., Christ-Adler M., Reck B., Wissinger B., Zrenner. E. Correlation between clinical and molecular genetic findings in Leber's optic atrophy // Ophthalmologe 1995. V. 92. No. l. P. 86-92.

125. Leroy D., Norby S. A new human mtDNA polymorphism: tRNA(Gln)/4336 (T~>C) // Clinical Genet. 1994. V. 45. No. 2. P. 109-110.

126. Lestienne P., Bataille.N. Mitochondrial DNA alterations and genetic diseases: a review // Biomedicine & Pharmacotherapy 1994. V. 48. No. 5-6. P. 199-214.

127. Mackey D., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. 1992.V. 51. P. 1218-1228.

128. Mackey D.A., Buttery R.G. Leber hereditary optic neuropathy in Australia // Australian & New Zealand J. Ophth. 1992. V. 20. No. 3. P. 177-184.

129. Mackey D. Misconceptions about Leber Heriditary Optic Neuropathy // The Medical Journal of Australia, 1994. V. 160. P. 763-766.

130. Mackey D.A., Oostra R-J., Rosenberg T., Nikoskelainen E., et al Primary Pathogenic mtDNA Mutations in Multigeneration Pedigrees with Leber Hereditary Optic Neuropathy, // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 481-485.

131. Mackey D. A., Oostra R-J., Rosenberg T., Nikoskelainen E., et al Reply to Hofmann et al. II Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 492-495.

132. Majander A., Huoponen K., Savonataus M., et al Electron trasfer properities of NADH.ubiquinone reductase in the ND1/3460 and ND4/11778 mutations of the Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) //FEBS Letters 1991. V. 292. No. 1-2. P. 289-292.

133. Majander A., Finel M., Savonataus ML., et al. Catalytic activity of complexl in cell lines that possess replacement mutations in the ND genes in Leber's hereditary optic neuropathy // Eur. J. Biochem, 1996. V. 239. P. 201-207.

134. Marchington D.R, Macaulay V., Harishorne G.M., Barlow D., Poulton J. Evidence from Human Oocytes for Genetic Bottleneck in an mtDNA Disease // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 63. P. 769-775.

135. Mashima Y., Hiida Y., Oguchi Y., et al. High frequency of mutations at position 11778 in mitocondrial ND4 gene in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy // Hum. Genet. 1993. V. 92. P. 101-102.

136. Mashima Y., Hiida Y., Oguchi Y. Lack of differences among mitochondrial DNA in family members with Leber's hereditary optic neuropathy and differing visual outcomes // J. Neuro-Ophth. 1995(a). V. 15. No. 1. P. 15-19.

137. Mashima Y., Saga M., Hiida Y., et al. Quantitative determination of heteroplasmy in Leber's hereditary optic neuropathy by single-strand conformation polymorphism. Investigative // Ophth. Vis. Sci. 1995(b). V. 36. No. 8. P. 1714-1720.

138. Mashima Y., Kigasawa K., Hasegawa H., et al. High incidence of pre- excitation syndrome in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy // Clinical Genet. 1996. V. 50. No. 6. P. 535-537.

139. Mayr-Wohlfart U., Paulus C., Henneberg A., Rodel G. Mitochondrial DNA mutations in multiple sclerosis patients with severe optic involvement // Acta Neurologica Scandinavica 1996. V. 94. No. 3.P. 167-171.

140. McKusick V.A. Mendelian. inheritance in man. Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes. Seven edit. The Johns Hopkins University Press, 1986.

141. Meire G., Cochaux P., Candaele C., Broux. Clinical and genetical manifestations in 34 families with Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) // Bulletin de la Societe Beige d Ophtalmologie 1994. V. 254. P. 137-146. !

142. Mojon D., Fujihara M., Hirano C., et al. Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutations in familial multiple sclerosis // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophth. 1999. V. 237. P. 348-350.

143. Montagna P.; Gallassi R., Medori R, Govoni E., Zeviani M., Di Mauro S., Lugaresi E., Andermann F. MELAS syndrome: characteristic migrainous and epileptic features and maternal transmission//Neurology 1988. V. 38. P. 751-754.

144. Murakami T., Mita S., Tokunaga M., et al. Hereditary cerebellar ataxia with Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA 11778 mutation // Journal of Neurological Sciences, 1996. V. 142. No. 1-2. P. 111-113.

145. Musimeci O., Andreu A,L., Shanscke S., Bresolin N., et al. Intragenic inversion of mtDNA: a new type of pathogenic mutation in a patient with mitochondrial myopathy // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 66. P. 1900-1904.

146. Nakamura M. Genetic analysis of Japanese pedigrees with Leber's hereditary optic neuropathy//Kobe Journal of Medical Sciences. 1993 V. 39. No. 5-6. P. 171-182.

147. Nakamura M., Fujikwara Y., Yamamoto M. Homoplasmic and exclusive ND4 gene mutation in Japanese pedigrees with Leber's disease // Investigative Ophth. & Vis. Sci. 1993(a). V. 34. No. 3. P. 488-495.

148. Nakamura M., Fujiwara Y., Yamamoto M. The two locus control of Leber hereditary optic neuropathy and a high penetrance in Japanese pedigrees // Hum. Genet. 1993(b). V. 91. No. 4. P. 339-341.

149. Nakamura N., Furukawa Y., Fujiki K., et al. Leber's hereditary optic neuropathy with onset at the age of 54 years // Rinsho Shinkeigaku Clinical Neurology, 1994. V. 34. No. 3. P. 25860.

150. Nass M.K., Nass S., Intramitichondrial fibers with DNA characteristics. I. Fixation and electron staining reactions. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments // J. Cell. Biol. 1963. V. 19. P. 593 613.

151. Newman N.J. Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Ophthalmology Clinics of North America 1991(a) V. 4. no3. P. 431-447.

152. Newman N.J., Lott M.T, Wallace D.C. The clinical characteristics of Leber's hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation 11 Am. J. Ophth. 1991(b) V. 111. P. 750-762.

153. Newman N.J., Mitochondrial disease and the eye // Neuro-ophthalmology in systemic disease 1992. V. 5. No 3.

154. Newman N.J. Leber's hereditary optic neuropathy: new genetic considerations // Arch. Neur. 1993. V. 50. P. 540-548.

155. Newman N.J., Torroni A., Brown M.D., Lott MT., et al. Epidemic neuropathy in Cuba not associated with Leber's mitochondrial mutations // Am J Ophth. 1994. V. 118. P. 158-168.

156. Nikoskelainene E.K., Savontaus M-L. Leber's hereditary optic neuroretinopathy, a maternally inherited disease: a genealogic study in four pedigrees // Arch. Ophth. 1987. V. 105. P. 665-671

157. Nikoskelainen E.K., Savontaus M-L., Huoponen K., et al. Pre-excitation syndrome in Leber's hereditary optic neuroretinopathy // Lancet. 1994. V. 344. P. 857-858.

158. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K., Juvonen V., et al. Leber's "plus": neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1995. V. 59. No. 2. P. 160-164.

159. Nikoskelainen E.K., Huoponen K., Juvonen V., et al Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuroretinopathy, with special reference to mtDNA mutations // Ophthalmology 1996. V. 103. No. 3. P. 504-514.

160. Nishimura M., Obayashi H, Ohta M., etal. // Neurology 1995. V. 45. P. 1333-1334.

161. Obermaier-Kusser B., Lorenz B., Schubring S., Paprotta A., et al Features of mtDNA Mutation Patterns in European Pedigrees! and Sporadic Cases with Leber Hereditary Optic Neuropathy // Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 55. P. 1063-1066.

162. Ojala D., Montoya J., Attardi G. tRNA punctuation model of RNA processing in human mitochondria//Nature. 1981. V. 290. P. 470.

163. Okimoto R., Macfarlane J.L., Clary D.O. Wolstenholme D.R. The mitochondrial genomes of two nematodes, Caenorhabditis elegans and Ascaris suum // Genetics. 1992. V. 130. No. 3. P. 471-498.

164. Olivo P.D., Van de Walle,. Laipis P. J., Houswirth W.W. Nucleotide sequence evidence for rapid genomic shift in the bovine mitocondrial DNA D-looP. // Nature. 1983. V. 306. P. 400402.

165. Oostra R.J., Bolhuis P.A, Bleeker-Wagemakers E.M. Mitochondrial DNA analysis as a diagnostic tool in singleton cases of Leber's hereditary optic neuropathy // Ophthalmic Paediatrics & Genetics. 1993. V. 14. No. 3. P. 109-115.

166. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A., et al. Leber's hereditary optic neuropathy: correlation between mitochondrial genotype and visual outcome // J. Med. Genet. 1994(a) V. 31.No. 4. P. 280-286.

167. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Zorn-Ende I., et al. Leber's hereditary optic neuropathy: no significant evidence for primary or secondary pathogenicity of the 15257 mutation // Hum. Genet. 1994(b). V. 94. P. 265-270.

168. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A., Bleeker-Wagemakers E.M. Leber's optic nerve atrophy; a mitochondrial hereditary disease // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 1995. V. 139. No. 26. P. 1327-1331.

169. Oostra R.J., Kemp S., Bolhuis PA, Bleeker-Wagemakers E.M. No evidence for 'skewed' inactivation of the X-chromosome as cause of Leber's hereditary optic neuropathy in female carriers // Hum. Genet. 1996. V. 97. No. 4. P. 500-505.

170. Oostra R.J., Ti J.M.es NT, Cobben J.M., et al. On the many faces of Leber hereditary optic neuropathy // Clinical Genetics. 1997. V. 51. No. 6. P. 388-393.

171. Ortiz R.G., Newman N.J., Manoukian S.V., et al. Optic Disk Cupping and Electrographic Abnormalities in an American Pedigree With Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Am. J. Ophth 1992. V. 113. P. 561-566.

172. Parsons T.J., Muniec D.S., Sullivan K., et al A high observed substitution rate in the human mitochondrial DNA control region//Nat. Genet. 1997. V. 15. No. 4. P. 363-377.

173. Pegoraro E., Carelli V., Zeviani M., et al X-inactivation patterns in female Leber's hereditary optic neuropathy patients do not support a strong X-linked determinant // Am. J. Med. Genet. 1996. V. 61. No. 4. P. 356-362.

174. Poulton J., Macaulay V., Marchington D.R. Is the Bottleneck Cracked? // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 752-757.

175. Poulton J., Marchington D. Replay to Chinnery et al // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 63. P. 1910-1911.

176. Prezant T.R., Agapian J.V., Fischel-Ghodsian N. Corrections to the human mitochondrial ribosomal RNA sequences // Hum. Genet. 1994. V. 93: No. 1. P. 87-88.

177. Richards M., Corte-Real H., Forster P., Macauley et al. Paleolithic and Neolitic Lineages in the European mitochondrial gene pool//Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 185-203.

178. Richter C, Park JW, Ames BN. Normal ozidative damage to mitochondrial and nuclear DNA is extensive // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1988. V. 85. P. 6465-6467.

179. Riordan-Eva P., Sanders M.D., Go van G.G., et al. The clinical features of Leber's hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain. 1995. V. 118. No. 2. P. 319-337.

180. Robinson B.H. Human complex I deficiency: clinical spectrum and involvement of oxygen free radicals in the parhogenicity of the defect // Biochem et Biophys. Acta 1998. V. 1364. P. 271-286.

181. Roe B.A., Ma D.P., Wilson R.K., Wong J.F. The complete nucleotide sequence of the Xenopus laevis mitochondrial genome // J. Biol. Chem. 1985. V. 260. No. 17. P. 9759-9774.

182. Salmaggi A., Carra F.,' Zeviani M., Remarkable recovery of visual function in a patient with Leber's hereditary optic neuropathy and multiple mutations of mitochondrial DNA // International Journal ofNeuroscience, 1994. V. 77. No. 3-4. P. 261-266.

183. Savontaus M.L. mtDNA mutations in Leber's hereditary optic neuropathy // Biochemica et Biophysica Acta 1995. V. 1271. No. 1. P. 261-263.

184. Sawano .T., Tanaka M., Ohno K, et al. Mitochondrial DNA mutations associated with the 11778 mutation in Leber's, disease // Biochemistry & Molecular Biology International. 1996. V. 38. No. 4. P. 693-700.

185. Schurr T.G., Ballinger S.W., Gan Y.Y., et al. Amerindian mitochondrial DNAs have rare Asian variants at high frequencies, suggesting they derived from four primary maternal lineages // Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 46. P. 613-623.

186. Shields G.F., Schmiechen A.M., Frazier EX., Redd A., Voevoda M.I., Reed J.K., Ward R.H. MtDNA sequences suggest a recent evolutionary divergence for Beringian and northern North American populations. // Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53. P. 549-562.

187. Shoffner J.M., Lott M.T., Lezza A.M., Seibel P., Ballinger S.W., Wallace D C. Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNA(Lys) mutation // Cell. 1990. V. 15. No. 6. P. 931-937.

188. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphorilation diseases and mitochondrial DNA mutations: diagnosis and treatment // Annu. Rev. Nutr. 1994. V. 14. P. 535-568.

189. Shoffner J.M., Brown M.D., Stugard C., Jun A.S., et al. Leber's Hereditary Optic Neuropathy Plus Dystonia Is Caused by a Mitochondrial DNA Point Mutation // Ann. of Neurology 1995. V. 38. P. 163-169.

190. Simoni L., Calafell F., Pettener D., et al. Geographic patterns of mtDNA diversity in Europe // Am. J. Hum. Genet. 2000. V, 66.

191. Singh G., Lott M.T., Wallace D.C. A Mitochondrial DNA Mutation as a Cause of Leber's Hereditary Optic Neuropathy // New England Journal of Medicine 1989. V. 320. P. 1300-1305.

192. Smith J., Hoyt W., Susac J. Ocular fundus in acute Leber hereditary optic neuropathy // Arch. Ophth. 1973. V. 90. P. 349.

193. Smith P.R., Cooper J.M., Govan G., et al. Platelet mitochondrial function in Leber's hereditary optic neuropathy// Journal of the Neurological Sciences, 1994. V. 122. No. 1. P. 8083.

194. Stone E., Newman N.J., Miller N, Johns D., Lott M., Wallace D. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation // Journal of Clinical Neuro-Ophthalmology, 1992. V. 12. No. 1. P. 10-14.

195. Sudoyo H., Marzuki S., et al. Molecular genetics of Leber's hereditary optic neuropathy: study six-generation family from Western Australia// J. Neur. Sei. 1992. V. 108. No. 1. P. 7-17.

196. Sweeney M.G., Davis M.B., Lashwood A., et al. Evidence against an X-linked locus close to DXS7 determining visual loss susceptibility in British and Italian families with Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 51. P. 741-748.

197. Tanno Y. Yoneda M. Tanaka K. Tsuji S. Molecular genetic analysis for Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) // Nippon Rinsho Japanese Journal of Clinical Medicine. 1993. V. 51. No: 9. P. 2396-402.

198. Torroni A., Neel J.V., Barrantes R., et al. A mitochondrial DNA "clock" for the Amerinds and its implications for timing their entry into North America // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994(a). V. 91. P. 1158-1162.

199. Torroni A., Huoponen K.,, Francalacci P., Petrozzi M., et al. Classification of European mtDNAs from an analysis of three European populations // Genetics. 1996(a). V. 144. P. 18351850.

200. Torroni A., Carelli V., Petrozzi M., et al. Detection of the mtDNA 14485 Mutation an African-specific Haplotype: Implication about Its Role in Causing Leber Hereditary Optic Neuropathy // Am. J. Hum. Genet. 1996(b). V. 59. P. 248-252.

201. Trounce I., Kim Y., Jun A., Wallace D.C. Assessment of mitochondrial oxidative phosphorylation in patient muscle biopsies, lymphoblasts, and transmitochondrial cell lines // Methods in Enzymology 1996. V. 264. P. 484-509.

202. Vergani L., Martinuzzi A., Carelli V., et al. MtDNA mutations associated with Leber's hereditary optic neuropathy: studies on cytoplasmic hybrid (cybrid) cells. Biochemical & // Biophysical Research Communications 1995. V. 210. No. 3. P. 880-888.

203. Vilkki J., Savontaus M-L., Kalimo H., Nikoskelainen E.K. Mitochondrial DNA polimorphism in Finnish families with Leber's hereditary optic neuroretinopathy // Hum. Genet. 1989(a). V. 82. P. 208-212

204. Vilkki J., Savontaus M-L., Nikoskelainen E.K. Genetic heterogeneity in Leber hereditary optic neuroretinopathy revealed by mitochondrial DNA polimorphism // Am. J. Hum. Genet. 1989(b). V. 45. P. 1427-1430.

205. Vilkki J., Savontaus M-L., Nikoskelainen E.K. Segregation of mitochondrial genomes in a heteroplasmic lineage with Leber hereditary optic neuroretinopathy // Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 47. P. 95.

206. Vilkki J., Ott M., Savontaus P., Nikoskelainen E.K. Optic Atrophy in Leber's Hereditary Optic Neuropathy is probably determined by an X-chromosomal gene closely linked to DXS7 // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 48. P. 486-491.

207. Wallace D.C. Mitochondrial Genes and Disease // Hospital Practice, Med. Genet. 1986. V. XVI P. 77-92.

208. Wallace D.C. Maternal genes: mitochondrial disease // In: birth defects original articles series. V. 23. No.3. McKusick VA, Roderick TH eds. Medical and experimental mammalian genetics: a perspective. New York.: AlanR. Liss, 1987; P. 137-190.

209. Wallace D.C., Singh G., Lott M., Hodge J., et al Mitochondrial DNA Mutation Associated with Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Science 1988. V. 242. P. 1427-1430.

210. Wallace D.C. Mitochondrial Genetics: A Paradigm for Aging and Degenerative Diseases? // Science. 1992. V. 256. P. 628-632.

211. Wallace D.C. Mitochondrial Diseases: genotype versus phenotype // Trends in Genentics 1993. V. 9. No. 4.

212. Wallace D.C. Mitochondrial DNA sequence variation in human evolution and disease // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994. V. 91. P. 8739-8746. .

213. Wallace D.C. Mitochondrial DNA variation in human evolution, degenerative disease, and aging // Am: J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 201-223,

214. Wallace D.C., Brown M.D., Lott M. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease// Gene 1999. V. 238. P. 211-230.

215. Weber K., Wilson J., Taylor L., et al. A New mtDNA Mutation Showing Accumulation with Time and Restriction to Skeletal Muscle // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. P. 373-380.

216. Weiner N. Newman N.J., Simons, Johns D.R., Lott M., Wallace D. 1993. Atypical Leber's hereditary optic neuropathy with molecular confirmation // Arch Neurol. V. 50. P. 470-473.

217. Wissinger B., Besh D., Baumann B., et al, Mutation analysis of the ND6 gene in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 234. P. 511-515.

218. Wong T., Clayton D. DNA primase of human mitochondria is associated with structural RNA that is essential for enzymatic activity // Cell 1986. V. 45. P. 817.

219. Yamada K., Mashima Y., Kigasawa K.; et al High incidence of visual recovery among four Japanese patients with Leber's hereditary optic neuropathy with 14484 mutation // Journal of Neuro-Ophthalmology, 1997. V. 17. No. 2. P. 103-107.

220. Yen M., Liu J., Pang C., et al. Molecular diagnosis of with Leber's hereditary optic neuropathy // J. Formosan Medical Assoc. 1993. V. 92. No. 1. P. 42-45.

221. Yen M., Lee H., Liu J., Wei Y. Compensatory elevation of complex II activity in Leber's hereditary optic neuropathy // British Journal of Ophthalmology, 1996. V. 80. No. 1. P. 78-81.

222. Zeviani M., Antozzi C. Defects of mitochondrial DNA // Brain Pathology. 1992. V. 2. No. 2. P. 121-32.

223. Zeviani M., Taroni F. Mitochondrial diseases // Baillieres Clinical Neurology. 1994. V. 3. No. 2. P. 315-334.

224. Zhadanov S.I The role of population genetic markers of mitochondrial DNA in human pathology // Abstract to: The 1st International Conference Biodiversity and Dynamics of Ecosystems in North Eurasia. Novosibirsk, August 21—26, 2000. P. 198-199.

225. Zhang L., Huang Y., Li F., Mitochondrial DNA mutations in Leber's hereditary optic neuropathy in China // Chinese Medical Journal, 1994. V. 74. No. 6. P. 349-351.

226. Zhu D.P., Economou E.P., et al. Mitochondrial DNA mutations and heteroplasmy in type I Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 42. No. 2. P. 173-179.