Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Оценка содержания остаточных количеств антибиотиков и сульфаниламидных препаратов в биологических объектах

ВАК РФ 03.00.16, Экология

Содержание диссертации, кандидата химических наук, Черняев, Андрей Павлович

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Классификация антибиотиков и сульфаниламидных препаратов, физико-химические свойства.

1.2. Метаболизм антибиотиков и сульфаниламидных препаратов и их воздействие на организм человека.

1.3. Побочные действия антибиотиков и сульфаниламидных препаратов.

1.4. Методы анализа антибиотиков.

1.5. Методы определения сульфаниламидных препаратов.

2. Исследование методов анализа лекарственных препаратов в биологических объектах (обсуждение результатов).

2.1. Определение антибиотиков в пищевой продукции.

2.2. Количественное определение лекарственных препаратов в биологических жидкостях человека.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Список использованных сокращений.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Оценка содержания остаточных количеств антибиотиков и сульфаниламидных препаратов в биологических объектах"

В настоящее время серьезной проблемой в области сохранения здоровья населения становится появление большого числа инфекций, хронических болезней, повышается наследственная предрасположенность к различным болезням, адаптируемость возбудителей заболеваний к современным медицинским препаратам. Проблемы экологии человека все больше становятся проблемами здравоохранения. Не способствует сохранению здорового видового генофонда и отключение большинства механизмов естественного отбора, перевод острых заболеваний в хронические формы, подмена защитных сил организма лекарственными препаратами.

Применение . сильных дезинфицирующих средств, а затем и специализированных ядов - биоцидов, постепенно привело к качественному изменению загрязнений окружающей человека среды. В ней стало меньше патогенных организмов и их переносчиков, снизилась частота контактов с ними; но в то же время увеличилось число синтетических лекарственных препаратов, способных создавать в организме метаболиты, многие из которых являются ксенобиотиками [1].

Одними их наиболее широко применяемых лекарственных средств в настоящее время являются антибиотики (АБ) - сложные органические вещества растительного, животного или микробного происхождения, подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов [2]. Из почти 3-х тысяч антибиотиков, известных к настоящему времени, всего около 100 находят применение в медицине: при лечении воспалительных процессов, при борьбе со многими инфекционными заболеваниями, считавшимися ранее неизлечимыми или трудноизлечимыми [3]. Большинство же известных антибиотиков не применяются в клинической практике из-за их токсичности, инактивации в организме или других причин.

Широкое применение лекарств в ветеринарии и животноводстве создает определенные проблемы с точки зрения гигиены питания, требует проведения соответствующих мероприятий для снижения уровня загрязненности продуктов этими веществами, а также организации контроля за остаточными количествами препаратов в продуктах животноводства.

Систематическое поступление в организм человека антибиотиков с пищей может вызвать различные аллергические реакции, нарушение обмена веществ, дисбиоз, подавить активность некоторых ферментов, изменить микрофлору кишечника, способствовать распространение некоторых форм микроорганизмов и т.д. В мясе, молоке, рыбе, меде и других продуктах довольно часто обнаруживают остаточные количества лекарственных веществ, что предопределяет необходимость проведения выборочного, периодического или систематического их контроля. Некоторые из перечисленных продуктов являются диетическими (молоко, творог, сметана и др.), поэтому отсутствие в них токсических и лекарственных соединений особенно важно.

Следует учитывать возможность отрицательного влияния антибиотиков в сырье для пищевой промышленности на проведение ряда технологических процессов по переработке мяса, рыбы, молока и других продуктов. Кроме того, наличие антибиотиков может затруднить бактериологические исследования качества продуктов животного происхождения [2,4].

Номенклатура лекарств, используемых в медицинской практике, животноводстве и ветеринарии постоянно расширяется. Это определяет необходимость мониторинга больных, подвергающихся лечению антибиотическими препаратами, а также контроля остаточного количества антибиотиков в продуктах животного происхождения. К тому же, несмотря на важность учета глобальной картины, при планировании политики антибиотикотерапии необходимо опираться на данные, полученные в конкретном регионе.

В медицинской практике очень часто при лечении сложных инфекций комбинируют препараты. Широкое распространение получили сульфаниламидные препараты (СА). Они обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, оказывают сильное бактериостатическое действие. Однако эти препараты довольно часто вызывают различные побочные реакции, в числе которых нарушение функций центральной нервно системы (ЦНС), нарушения функции почек и пр.

Поэтому, с точки зрения медицины, было бы интересно исследовать индивидуальную реакцию организма на введение препаратов: метаболизм, период их выведения, а также выявить органы, в которых происходит максимальное их накопление.

Определение остаточного количества антибиотиков сопряжено с большим числом проблем, главной из которых является отсутствие стандартизированных методик тестирования. В настоящее время в России применяются микробиологические методы, которые не всегда объективны и воспроизводимы. В связи с этим значительное число данных о количественном содержании антибиотиков в биологических объектах, полученных в микробиологических лабораториях страны, не может быть оценено и проанализировано. Одним из наиболее надежных и эффективных методов контроля содержания остаточных количеств лекарственных препаратов (ЛП) в мире по праву считается высокоэффективная жидкостная хроматография. Однако даже применение высокочувствительной аппаратуры не всегда позволяет достаточно ясно составить реальную картину вследствие множества факторов. Часто такими являются плохое разделение, недостаточная чувствительность детекторов в заданном диапазоне, присутствие многих ЛП в исследуемом образце также может затруднить ход анализа.

В связи с этим целью настоящей работы является:

1. Оценить рынок мясомолочной продукции Приморского края с целью выявления потенциальных источников поступления антибиотиков в организм человека.

2. Исследовать возможность определения остаточных количеств лекарственных препаратов в биологических жидкостях человека.

Для выполнения этих целей были поставлены следующие задачи:

1. Разработать экспрессный и воспроизводимый способ анализа антибиотиков и сульфаниламидных препаратов, применимый при определении остаточных количеств лекарственных препаратов в различных биологических объектах.

2. Исследовать хроматографическое поведение антибиотиков тетрациклинового, пенициллинового, цефалоспоринового рядов, левомицетина и сульфаниламидных препаратов. Исследовать возможности ОФ ВЭЖХ в области определения малых доз исследуемых препаратов.

3. Разработать метод извлечения и разделения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов из биологического материала при совместном присутствии препаратов разных групп.

4. Апробировать разработанную методику на примере рынка мясомолочной продукции Приморского края и в клинических условиях для определения остаточного количества лекарственных препаратов в биологических жидкостях пациентов, проходящих курс химиотерапии.

Автор выражает благодарность за ценные замечания и помощь при планировании и проведении эксперимента д.м.н., проф. Кулакова Ю.В. (Владивостокский государственный медицинский университет), коллектив отделения пульмонологии Дальзаводской больницы г. Владивостока и лично Шихалеву О.В.; к.х.н., с.н.с. Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН Зубкова В .А); коллектив кафедры аналитической химии и химической экспертизы института химии и прикладной экологии Дальневосточного государственного университета и лично Макарову Т.Н., а также сотрудников Центра испытания качества продукции «Приморский».

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение Диссертация по теме "Экология", Черняев, Андрей Павлович

выводы

1. Проведен мониторинг уровня антибиотикозараженности в биологических объектах: мясомолочной продукции приморских производителей и биологических жидкостей (кровь, моча) больных с диагнозом пневмония, проходящих курс химиотерапии в пульмонологическом отделении Дальзаводской больницы.

2. Показано превышение содержания левомицетина в 2-х исследуемых образцах пищевой продукции, успешно прошедших микробиологический контроль на содержание этого антибиотика

3. В крови и моче больных, имеющих диагноз пневмония, определено содержание цефотаксима. Рассчитаны некоторые фармакокине-тические характеристики цефотаксима; связывание с белками крови достигает 60%, выведение антибиотика с мочой - 10-25%. Данные исследования применялись при планировании дальнейшей ан-тибиотикотерапии в Дальзаводской больнице.

4. Разработана методика определения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов в биологических объектах при их совместном присутствии.

5. Методом обращенно-фазовой хроматографии высокого давления (ОФ ВЭЖХ) исследовано хроматографическое поведение 12-ти наиболее распространенных антибиотиков тетрациклинового, пе-нициллинового, цефалоспоринового рядов, левомицетина и 6-ти сульфаниламидных препаратов. Обоснованы параметры хромато-графического разделения исследуемых соединений при детектировании их в УФ- области.

6. Показана возможность одновременного разделения и определения 12 антибиотиков, 6 сульфаниламидных препаратов в условиях ОФ ВЭЖХ. Установлено, что метод ОФ ВЭЖХ позволяет определять содержание исследуемых лекарственных препаратов в концентрациях, которые значительно ниже терапевтических и токсических доз этих препаратов.

7. Определены пределы обнаружения и минимально-детектируемые количества для исследованных антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Пределы обнаружения для антибиотиков составили от 1,3 нг до 6,8 нг; для сульфаниламидных препаратов - от 1,2 до 1,8 нг.

8. Исследовано 6 методов выделения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов из биологических объектов. На модельных смесях показано, что для извлечения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов из биологического материала наиболее целесообразны экстрактивные методы, включающие извлечение ацето-нитрилом с возможностью применения предварительной лиофиль-ной сушки.

9. Определена полнота экстракции ацетонитрилом 18-ти исследованных лекарственных препартов из биологического материала. Максимальная полнота экстракции составила 97,1 (для цефтриаксона), минимальная - 76,9% (для оксациллина)

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

BuOH Бутиловый спирт

EtOH Этиловый спирт i-PrOH Изопропиловый спирт

MeCN Ацетонитрил

АБ Антибиотики

АДЦК Аминодезацетоксицефалоспорановая кислота

АПК Аминопенициллановая кислота

АЦК Аминоцефалоспориновая (аминоцефалоспорановая) кислота

БП Бензилпенициллин

ВИЧ Вирус иммунодефицита человека

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГОСТ Государственный стандарт

ГФ XI Государственная Фармакопея XI

ЖХ Жидкостная хроматография ик Инфракрасный лм Левомицетин

ЛП Лекарственные препараты

НД Нормативная документация

НЭДА Нафтилэтилендиамина дигидрохлорид

ОФ Обращенно-фазовый пдк Предельно-допустимая концентрация

ПМР Протонно-магнитный резонанс

ПСБ Пенициллин-связывающие белки

ПФ Подвижная фаза

СА Сульфаниламиды

СанПиН Санитарные правила и нормы

СФ Спектрофотометрический тех Тонкослойная хроматография

Технические условия Тетрациклин Ультрафиолетовый Фармакопейная статья Цефалоспорины Ядерно-магнитный резонанс

Библиография Диссертация по биологии, кандидата химических наук, Черняев, Андрей Павлович, Владивосток

1. Акимова Т.А., Хаскин В.В. Экология: Учебник для вузов. М.: ЮНИТИ.-1998.-455 с

2. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа. - 1998. -455 с.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высш. школа. - 1985 - 768 с.

4. Иванкин А.Н., Неклюдов А.Д., Бертудина А.В., Карпо Б.С. Экологическая безопасность мясных продуктов. Анализ антибиотиков // Хранение и переработка сельхозсырья. № 3. - 1999. - с. 25-27.

5. Ваксман З.А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества. -М.: Гос. изд-во иностр. лит-ры.- 1947. 392 с.

6. Шемякин М.М., Хохлов А.С. Химия антибиотических веществ. М.: Изд-во "Химия". - 1976. - 834 с.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1 М.: ООО "Издательство Новая Волна". - 2000. - 540 с.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 2 М.: ООО "Издательство Новая Волна". - 2000. - 608 с.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая Фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: "Универсум Паблишинг". - 1997.-530 с.

10. Ю.Химия антибиотиков / Под ред. Шемякина М.М. М.: АН СССР. — 1961. — 926 с.

11. Гауптман 3., Грейфе Ю. Органическая химия, М: "Химия". -1979. 478 с.

12. Герольд М. Антибиотики . -М.: "Медицина". 1966. - 406 с.

13. Мелантьева Г.А., Антонова А.Л. Фармацевтическая химия, М: "Медицина". 1993. - 364 с.

14. Николаева Т.И., Розенфельд Г.С. // Биологически активные бета-лактамиды. Сер. Биологическая химия. Т. 19. - М.: ВИНИТИ. - 1983. - с. 5-135.

15. Макаров B.A., Кудрин А.Н., Черных В.П., Дроговоз С.М. Фармакотерапия сульфаниламидными и сульфамидными препаратами. Киев: «Здоровья»,- 1991. - 229 с.

16. Шемякин М.М., Хохлов А.С., Колосов М.Н., Берлин Ю.А. Химия антибиотиков, т.1. М.: Изд-во «Химия»,- 1953. - 734 с.

17. П.Шемякин М.М., Хохлов А.С., Колосов М.Н., Берлин Ю.А. Химия антибиотиков, т.2. М.: Изд-во «Химия»,- 1953. — 789 с.

18. Дмитриева B.C., Семенов С.Н. Микробиологический контроль активности антибиотических препаратов. М.: Высш. Школа.- 1965. - 128 с.

19. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: просвещение.- 1987. -348 с.

20. Писиченко Г.М. Материалы II всесоюзного съезда фармацевтов.- М: «Медицина».- 1974.- с. 25-27

21. Фролькис А.В. Лечение воспалительных заболеваний кишечника препаратами 5-аминосалициловой кислоты // Тер. арх. 1996. - №2. - с. 75-77.

22. Фомина И.П. Комбинированные препараты ингибиторов бета-лактамаз и полусинтетических пенициллинов (обзор) // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - №12. - с. 29-32.

23. Мадрашов A.M., Генгринович А.И. Вопросы фармакологии и фармации. -М. «Химия».- 1976.-378 с.

24. Падейская Е.Н., Полухина Л.М. Новые сульфаниламидные препараты.- М: «Медицина».- 1974. 136 с.

25. Яковлев с.в., Яковлев В.П. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии. М.: Медицина. - 1998. - 226 с.

26. Albans J.W., Baker Р.В. Paper chromatography in penicillin production control //Analist.- 1950.-V. 75.-N 897. pp. 657-662.

27. Higuchi K., Peterson W.H. Penicillin in broths and finished products. Chemical method for estimation of types //Anal. Chem.- 1949.-V 21.-pp. 659-664.

28. Ефимовских С.В., Анохина Т.А. Спектрофотометрическое определение тетрациклина гидрохлорида в присутствии тиамина бромида и рибофлавина,- М. «Химия».- 1989. 256 с.

29. Yungbluth G.L. Screening method of residual chemicals in stoch-farm foods and seafoods. I. Simultaneous analysis of synthetic antibacterials in meats using HPLC-UV method by stepwise elution // J. Pharm. Sci.- 1989.- V. 78 p. 967

30. Steven S.A., Austin L.R. Preparation of milk samples for immunoassay and liquid chromatographic screening using matrix solid-phase dispersion // J. ACAC Int. 1994. - V. 77. - N. 4. - pp. 848-854

31. Зотов А.Н. Бумажная хроматография. М.: «Химия». - 1980. - 268 с.

32. МУ №3049-84 «Методические указания по определению остаточных количеств антибиотиков в продуктах животноводства». М.: Информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора России. -1985.- 18 с.

33. Кашкин П.Н., Безбородое A.M., Еменов Н.П., Цыганов В.А. Антибиотики. М.: Медицина. - 1970. - с. 55-56.

34. Jyfczynska J. Current laboratory testing strategy for the identification and continuation of antibiotic residues in fresh meat products // Pharm. Et. Pharmacol Pan.- 1970.- V. 22. N. 5.- p. 337-343.

35. Nakasone Y. Charge-transfer chromatographic study of the interaction of antibiotics with sodium dodecylsulfate // Nippon Juishikai Zasshi.- 1990.- V. 43.-p.869. no C.A. 1991.-V. 115.- 57257t

36. Блинов H.O., Хохлов A.C. Бумажная хроматография антибиотиков. М.: Наука. - 1970.-350 с.

37. Кожибски Г., Ковшин-Гиндефер 3., Курылович В. Антибиотики. Т. 1 -Варшава: Изд-во польской госуд. медицины. 1969. - 384 с.

38. Макаревич В.Г., Орлова М.В. Производство антибиотиков. М.: Медицина. - 1970. - 278 с.

39. Мелентьева Г.А., Краснова М.А. Учебное пособие по фармацевтической химии. М.: Медицина. - 1973. - 205 с.

40. Oka Н., Ito Y., Matsumoto Н. Chromatographic analysis of tetracycline antibiotics in foods // J. of Chromatogr. A. 2000. - V. 882. -pp.109-133.

41. Hideaki O., Nobuhiro M., Tamao Y., Setsuko M., Mie Т., Hiroshi Y.Analitical method of marine drugs in hatchery fished by HPLC // Hiroshima-shi Eisei Kenkyusho Nenpo. 1990. - V. 10.-pp. 21-6. no C.A. 1993.-117:163276t

42. Абрамов M.K., Медведская Н.Я. Вопросы фармакологии. М: «Химия»-1977.- 118 с.

43. Verdon Е., Fuselier R., Hurtaud-Pessel D., Couedor P., Cadieu N., Laurentie M. Stability of penicillin antibiotic residues in meat during storage Ampicillin // J. of Chromatogr. A. 2000. - V. 882. -pp. 135-143.

44. Choma I., Grenda D., Malinowska I., Suprynowicz Z. Determination of flumequine and doxycycline in milk by a simple thin-layer chromatographic method // J. of Chromatogr. B. 1999. - V. 734. - pp. 7-14

45. Moats William A., Harik-Khan R. Rapid determination of tetracycline antibiotics in milk and tissues using ion-pairing HPLC. // Veterinary drug residues. Food safety. ACS symposium. April 2-7, 1995

46. Moats W.A., Rainer A. Determination of cloxacillin and penicillin V in milk using an automatic liquid chromatography cleanup. // J. AO AC Int. 1992. -75, No 2, - pp. 257-260.

47. Moats W.A., Harik-Khan R. Interfacing HPLC with rapid screening Kits for detection and measurement of 3-lactam residues. // Veterinary drug residues. Food safety. ACS symposium. April 2-7. 1995.

48. Moats W.A., Harik-Khan R. Liquid chromatographic determination of 3-lactam antibiotics in milk: a multiresidue approach. // Journal of AO AC International. 1995. - V. 78. - N. 1- pp. 49

49. Moats W.A. Advances in determination of antibiotic residues // J. AOAC Int. -1997.-V. 80. -Nl.-pp. 1 -4.

50. Moats W.A. Liquid chromatographic approaches to antibiotic residue analysis // J. Assos. Offic. Anal. Chem. 1990. -V. 73. -N. 3. - pp. 343-346

51. DeSmet M., Musch G., Pecters A., Buydens L., Massart D.L. Expert system for the selection of HPLC methods for the analysis of drugs // J. of Chromatogr. -1989. V. 82. - pp. 237-248.

52. Hiroyuki M., Naoki H. Automated pretreatment system to determine antibacterials in meat by HPLC // Anal. Sci. 1991. - V. 7. - pp. 917 - 920. no C.A. 1992.- 116:192743c.

53. Niessen W.M.A. Analysis of antibiotics by liquid chromatography mass spectrometry 11 J. Chromatogr. A 1998. - V. 812. - N. 1, 2. - pp. 53-75

54. Sokol J., Matisova E. Chromatographic methods for residue detection of commonly used antibiotics // J. Chromatogr. 1994. - V. 660. - N. 1,2.- pp. 327-337

55. Moats W.A., Rainer A. Determination of cloxacillin and penicillin V in milk using an automated liquid chromatography cleanup // J. AOAC Int. 1992. -V. 75.-N. 2.-pp. 257-260

56. Bovanova L., Brandsteterova E. Direct analysis of food by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. B. 2000. - V. 880. - pp. 149-168.

57. Shirley T.A., Ava R. An evaluation of the Penzym assay a rapid method for the detection of 3-lactam antibiotics in milk // J. Soc. Dairy Technol. 1984. - V. 37. -N. 2. -pp. 38-40. Цит. по РЖХим 84:18P156

58. Forgacs E., Csethati T. Charge-transfer chromatographic study of the interaction of antibiotics with sodium dodecylsulfate // J. Pharm. Biomed. Anal. 1997.-V. 15.-N9, 10.-pp. 1295-1302

59. McCormic L.R.D., Ijolander H.O., Jensen E.K., Doershuk A.P. Chromatographic methods for residue detection of commonly used antibiotics // J. Amer. Chem. Soc.- 1951.- V. 59.- p. 4662.

60. Kirkland K.M., MeCombs D.A., Kirkland J.J. Rapid high-resolution high-performance liquid chromatography analysis of antibiotics // J. Chromatogr. -1994.-V. 660.-N. 1,2.-pp. 327-337

61. Sajid H., Rao W.R High-performance liquid chromatographic monitoring of process impurities in bulk drugs and formulations //. Process Control Qual. -1997.-V. 10.-N. 1,2.-pp. 41-57

62. Hahata M.C. Measurement of cefazolin in plasma and peritoneal dialysis fluid by HPLC // J. Liq. Chrom. 1990. - V. 13. -N 11 - pp. 2285-2291

63. Бркич Г.Э., Арзамасцев А.П., Казьмина Э.М., Михалев А.В. Определение пефлоксацина и ципрофлоксацина в сыворотке крови методом ВЭЖХ // Химико-фарм. журнал. т. 22. - №4. - 1999. -с. 48 - 50.

64. Карташов B.C., Шоршнев С.В., Изотов В., Кальченко О.И., Игнатьев Н.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в анализе офлоксацина // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 5. №62. С. 26 - 34.

65. Смирнов А.В. Место современных цефалоспоринов и аминогликозидов в инфектологии // Терра Медика Нова. 1998. - № 1. - с. 1 - 7.

66. Sorensen L.K, Snor L.K. Determination of cephalosporins in raw bovine milk by high-performance liquid chromatography // J. of Chromatogr. A. 2000. V. 882. - pp.145-151.

67. Tokuma Y., Shiozaki Y., Noguchi H. Determination of a new orally active cephalosporin in human plasma and urine by high-performance liquidchromatography using automated column switching // J. Chromatogr., 1984, V. 311,p. 339-346

68. Fabre H., Kok W.Th. Determination of cephalosporins and decomposition products by Liquid chromatography with indirect electrochemical detection // Anal. Chem. -1988 V.60.-N 2. p. 136 - 141. no C.A. 1988.-V.l 10.-48597u

69. Campanero M.A., Kamarreno A.M., Simon M., Dios M.C., Azanza J.R. Simple and rapid determination of piperacillin and ceftazidime in human plasma samples by HPLC // Chromatogr. 1997. - V. 46. - N. 7/8. - pp. 374-380

70. Campanero M.A., Zamarreno A.M., Simon M., Dios M.C., Azanza J.R. Simple and rapid determination of piperacillin and ceftazidime in human plasmasamples by HPLC // Chromatogr. -1997. V. 46. - N. 7/8. - pp. 374380.

71. Hanes S.D., Herring V.L., Wood G.C. Alternative method for determination of ceftazidime in plasma by high-performance liquid chromatography // J.of chromatogr B. 1998. - V. 719. - pp. 245-250.

72. Mihara M., Yamamoto Т., Kurokawa E., Numomura K., Fukushima M., Nishii E. Determination of cefotaxime and its metabolite deacetylcefotaxime in blood in renal failure by using HPLC // Rinsho Yakuri.- 1985.- V. 19,- p. 119-120. no C.A. 1985.-31893

73. Yost R.L., Hartmut D., Derendorf H. Disposition of cefotaxime and its morbidly obese male and female subjects // J. Chromatogr.- 1985.- V. 34.- pp. 131-133. no C.A. 1985.- V. 105,- 64252f

74. Hakim L., Bourne D.W., Triggs E.J. High-performance liquid chromatography assay of cefotaxime, desacetylcefotaxine and ceftriaxone in rat plasma // J. of Chromatogr. 1988. - V. 424. p. 111-117.

75. Bompadre S., Ferrante L., Alo F.P., Leon L. Online solid-phase extraction of cefazidime in serum and determination by high-performance liquid chromatography // J.Chromatogr. В.: Biomed. Appl.- 1995- V. 669.- p. 265, no C.A. 1995.- V. 123- 101909s

76. Hwang P.T.R., Drezler G.P., Meyer M.C. High-performance liquid chromatography determination of ceffazidime in serum, urine, CSF and peritoneal dialysis fluid // J. Liq. Chromatogr. 1984. - V. 7.- N. 5. - pp. 979 -987.

77. Sandstrom C.-J., Sivela S. Maidon antibioottijaamien maarittaminen // Karjantuote. 1984. - V. 67. - N.4. - pp. 14-15. Цит по РЖХим. - 84:24P228

78. Valassis I.N., Parissi-Poulou, Macheras P. Quantitative determination of cefepime in plasma and vitreous fluid by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. B. 1999. - V. 721. - pp. 249-255.

79. Аксенов В.И., Ковалев В.Ф. Некоторые проблемы применения антибиотиков в животноводстве и ветеринарии // Антибиотики в продуктах животноводства. М., 1977. - с. 137 - 154.

80. Malisch R., Sandmeyer U Multi-methode rur bestimmung zahlreicher antibiotika, chemotherapeutika und antiparasitika in tierischen lebensmitteln// Lebensmittelchem. Und gerichtl. Chem. 1984. - V. 38. - N. 3. - pp. 73-74. Цит по РЖХим. - 84:23P32

81. Juarez M. Appliciones de las tecnicas cromatograficas al control de calidad de los productos lacteos // Rev. agroquim. у tecnol. Alim. 1983. - V. 23. - N. 4. -pp. 467-484. Цит. по РЖХим 84:13P144

82. Pehourcg F., Jarry C. Determination of third-generation cephalosporins by high-performance liquid chromatography in connection with pharmacokinetic studies//J. of Chromatogr. A. 1998. - V. 812. - pp. 159-178.

83. Genowefa M. Determination of cefotaxime and ceftriaxone in the pharmaceuticals by high-performance liquid chromatography // Pharmacia. -1998.-V. 53.-N. 10.-pp. 723-724

84. Cox S.K., Burnette J.D., Huss B.T., Frasier D. Determination of cefaxitin in serum and tissue // J. Chromatogr. B.-1998.- V. 705.- p. 145-148

85. Mihara M., Yamamoto Т., Kurokawa E., Numomura K., Fukushima M., Nishii E. Determination of cefotaxime and its metabolite deacetylcefotaxime in blood in renal failure by using HPLC // Rinsho Yakuri.- 1985.- V. 19.- p. 119-120. no C.A. 1985.- 31893

86. McCracken R.J., Blanchflower W.J., Haggan S.A., Kennedy D.G. Simultaneous determination of oxytetracycline in animal tissues. // Analyst. -1995, v. 120, No 6, pp. 1763-1766.

87. Fike W.W., Brake N.W. Modified method for determine tetracycline, 4-epitetracycline and anhydrotetracyclines in tetracycline base or hydrochloride // J. Pharm. Sci.- 1972.-V. 61.-N 4.-pp. 615-617.

88. White C.R., Moats W.A., Kotula K.L. Optimization of a liquid chromatography method for detection of oxytetracycline, tetracycline and chlortetracycline in milk // Journal of AO AC International. 1993. - V. 76. - N. 3 - pp. 549-554

89. Sokolic M., Filipovic В., Pokorny M. High-performance liquid chromatography procedures in monitoring the production and quality control of chlortetracycline // Chromatogr. 1990. - V. 509. - V. 1. pp. 189-193

90. Sokol J., Matisova E. Determination of tetracycline antibiotics in animal tissues of food-producting animals by high-performance liquid chromatography with using solid-phase eztraction // J. Chromatogr. A 1994. - V. 669. - N. 1, 2.-pp. 75-80

91. Супрун П.П. Одновременное определение тетрациклина и хлортетрациклина в тканях животных при помощи жидкостнойхроматографии, послеколоночного синтеза производных с алюминием и флуоресцентного детектирования // Фарм. Ж.- 1965 №5. -с. 39-41.

92. Degelaen J. Hemmstoffnachweis in milch // Dtsch. Milchwirt. 1994. - V. 45. - N 13. - pp. 593-596. Цит по РЖХим 94: 22P1149

93. Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Шакирова Л.Ш. Спектрофотометрическое и хроматографическое определение сульфаниламидов в биологических жидкостях и лекарственных формах // ЖАХ-2000. Т.55. - №8.- с.888-890.

94. Триус Н.В., Чичиро В.Е., Боковикова Т.Н., Гойзман М.С., Крачмар И., Рачмарова И. Анализ и стандартизация сульфаниламидных препаратов // Хим.-фарм. журн.- 1991. Т. 1. - №2. - С. 72 - 78

95. Amin A.S. Application of alizarin derivatives as chromogenic reagents for the spectrophotometric determination of some sulfodrugs // Mycrochem. Y. -1995.-V. 51.-pp. 367-371.

96. Падейская E.H. Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-Ы-окиси хиноксалина // РМЖ. 1997. - Т. 5. - № 21. - с. 12 - 18.

97. Ashraf-Khorassani М. Comparison of supercritical CHF3 and C02 for extraction of sulfonamides from chicken liver // J. AOAS Int. 1996. - V. 79. -pp. 1044-1050.

98. Карташов B.C., Шоршнев С.В. Карташов B.C., Шоршнев С.В.,

99. Арзамасцев А.П. Идентификация лекарственных средств методом1 ^спектроскопии ЯМР . С. IV. Сульфаниламиды // Хим.-фарм.журн. 1992. -Т. 26.- №12.-С. 107-109

100. Sunil S. Determination of trace levels of sulpha drugs by differential pulse polarography // Trans. SAEST. 1989. - V. 24. - N 3. - p. 28.

101. Kissinger P.T. Liquid chromatography/electrochemistry. What's happening now after 23 years // HPLC'95: 19 Int. Symp Column Liquid Chromatogr. and Relat. Techn., Innsbruck, May 28 -June 2, 1995. Abstr. Pap. 1995. - V.l. -pp. TU-L-19.

102. Gorog Sandor. A modern gyogyszeranalitika magyar szerzok eredmenyeinek tmkreben // Magy. Kem. Folyoir. 1994. - V. 100. - N 5. - pp. 214-225. -Цит. По РЖ Хим 24Р1183. - 1995.

103. Чернова P.K., Гусакова H.H., Борисова Г.М., Масько Л.И., Легошина С.Г. Современное состояние аналитической химии сульфаниламидных препаратов. Саратов: Сарат. ун-т. - 1990. - 158 с.

104. Квач А.С. Определение сульфаниламидов в производственных условиях // Межд. симп. «Экологические аспекты в фармации»: Тез. докл. Москва, 11-16 июня. 1990. Москва. - 1990. - с. 18.

105. Unruh J., Sezwarts D.P., Barford R.A. Quantitation of sulfamethazine in pork tissue by thin-layer chromatography // J. AO AC Int. 1993. - V. 76. - N 2.-p. 335-341.

106. Квач А.С., Вишневский В.В., Плехов С.В., Шевцова М.В. Исследование сульфаниламидных лекарственных средств методом ВЭЖХ // Материалы 5 Всерос. съезда фармацевтов. Ярославль, 15-16 сент. 1987 г. Тез. докл. -Ярославль. - 1987. - с. 294 - 295.

107. Kaine L.A., Heitkemper D.T., Jackson D.S., Wolnik K.A. Use of ion chromatography for the verification of drug authenticity // J. Chrom. A. 1994. -V. 671.-N 1-2.-pp. 303-308.

108. Sanchez Репа М., Salinas F., Mahedero M.S., Aaron J.J. Solvent effect of the determination of sulfamethazine by room-temperature photochemically induced fluorescence // Talanta. 1994. - V. 41. - N 2. - pp. 233-236.

109. Weber J.D., Smedly M.D. Liquid-chromatographic method for determination of sulfamethazine resedues in milk collaborative study // J. AOAC Int. - 1993. - V. 76. - N 4. - pp. 725-729.

110. Barnes C.J. Drug residue in animal-tissues // J. AOAC Int. 1993. - V. 76. -N l.-p. 102.

111. Tsai C.-E., Kondo F., Ueyama Y.K., Azama J. Determination of sulfamethazine residue in chicken serum and egg by HPLC with chemiluminescence detection // J. Chromatogr. Sci. 1995. - V. 33. - N 7. -pp. 365-369.

112. Romero A.M., Benito C.G., Calataynd J.M. Continuous-flow spectrophotometric determination of sulfadiazine by diazotisation with in situ preparation on nitrite // Anal. Chem. Acta. 1995. - V. 308. - N 1-3. - pp. 451456.

113. Allen L.B., Koropchak J.A., Szostek B. Condensation nucleation light scattering detection for conventional reversed-phase liquid chromatography // Anal, chem. 1995,-V. 67.-N3.-pp. 659-666.

114. Каширин Д.М., Сибилев A.B., Дейгин В.И., Прокофьева В.И. Применение метода ВЭЖХ в фармацевтическом анализе лекарственных средств пептидной природы // Химико-фарм. журнал. т. 34. - №3. -2000.-с. 45-47.

115. Жидкостная колоночная хроматография / Под ред. 3. Дейла, К. Мацека, Я. Янака. М.: Мир. - 1978.

116. Carlsson A., Bjorck L. Residues in milk and influence of milk-fat lipolysis on the detection of antibiotic residues by microbial assays and the Charm-II test // J. Food Prot. 1992. - V. 55. - N. 5. pp. 374-378

117. Методичные указания по определению остаточных количеств антибиотиков в продуктах животноводства. MY № 3049-84. М.: Мин. здрав. СССР ГСЭУ. - 1985. - 21 с.

118. ГОСТ 8558.1-78. Продукты мясные. Методы определения нитрат и нитрит ионов. М.: Издательство стандартов. — 1978. - 12 с.

119. Практикум по биохимии / Под ред. С.Е. Северина, Г.А. Соловьевой -М.: Изд-во МГУ, 1989.

120. Соколова Л.И., Черняев А.П. Определение бензилпенициллина, левомицетина и тетрациклина в пищевых продуктах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // ЖАХ. 2001. - № 11.-С. 1178-1180.

121. Соколова Л.И., Черняев А.П. Определение антибиотиков цефалоспоринового ряда в биологических жидкостях методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии // ХФЖ. 2002. - №5. - С. 39-45.

122. Соколова JI.И., Черняев А.П. Определение некоторых сульфаниламидных препаратов в биологических жидкостях и тканях при их совместном присутствии в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ // ХФЖ. 2002. (в печати).

123. Антибактериальная терапия. Практическое руководство / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Медицина. - 1998 г.

124. Оганесян Э.Т., Творовский Д.Е., Федьков В.В., Смирнова Л.П. Термодинамический и квантово-механический подход к обоснованию метаболизма и побочного действия сульфаниламидов // ХФЖ. 1999. - Т. 33.-№6. С. 9-14.

125. Санитарные правила и нормы. СанПиН 2.3.2.569-96. М.: Издательство стандартов. 1996.

126. ГОСТ 7724-77 Мясо. Свинина в тушах и полутушах. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1977. 14 с.

127. ГОСТ 779-55 Мясо-говядина в полутушах и четвертинах. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1955. 16 с.

128. ГОСТ 27747-88 Мясо кроликов. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1988. 22 с.

129. ГОСТ 19342-73 Печень крупного рогатого скота и свиней замороженная. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1973. 10 с.

130. ГОСТ 21784-76 Мясо птицы (тушки кур, уток, гусей, индеек, цезарок). Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1976. 20 с.

131. ГОСТ 25391-82 Мясо цыплят-бройлеров. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1982. 12 с.

132. ТУ 9214-001-00636229-96 Фарш куриный мороженый. Технические условия. М.: 1996. 8 с.

133. ТУ 9212-312-23476484-99 Субпродукты птичьи. Технические условия. М.: 1977. 14 с.

134. ГОСТ 27583-88 Яйца куриные пищевые. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1988. 18 с.

135. ГОСТ 30363-96 Продукты яичные. Общие технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1996. 26 с.

136. ГОСТ 13277-79 Молоко коровье пастеризованное. Технические условия. М.: Изд-во стандартов. 1979. 10 с.

137. Дерффель К. Статистика в аналитической химии М.: Мир, 1997 - 268 с.1.?