Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности взаимосвязей иммунитета, неспецифической резистентности и гемостаза на HLA-фенотипом у агинских бурят

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности взаимосвязей иммунитета, неспецифической резистентности и гемостаза на HLA-фенотипом у агинских бурят"

На правах рукописи

ТАРБАЕВА ДОЛГОРМА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ ИММУНИТЕТА, НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ И ГЕМОСТАЗА С НЬА-ФЕНОТИПОМ У АГИНСКИХ БУРЯТ

03.00.13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Росздрава.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Кузник Борис Ильич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Загородняя Эмма Дмитриевна

кандидат медицинских наук Цыбенова Баирма Цыдендамбаевна

Ведущая организация:

ФГУ Российский НИИ гемат ологии и трансфузиолог ии Федерального аген-ства по здравоохранению и социальному развитию, г Санкт-Петербург.

Защита сос I оится 2005 года в ¿^часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия (672090, г Чита, ул Горького, 39а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия по адресу 672090, г Чита, ул Горького,

39а

Автореферат разослан" сентября 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

¿mdt

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одними из приоритетных направлений в области иммунологии на 2003-2005 годы Пленумом Межведомственного научного совета, проходившего 12 ноября 2002 г. в рамках 5-го конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), признаны исследования по изучению физиологической роли главного комплекса гисто-совместимости человека, его структуры и функций в рамках проблем "IILA и антропология", "HLA и болезни", "HLA и качество иммунного ответа", "HLA и репродукция", "IILA и протеомика", "HLA и трансплантология", "HLA и криминалистика" и др.

Отличительной особенностью исследований структуры и функций генов HLA является ю, что каждое открытие новых ее биологических свойств находит быстрое применение в медицине (Шабалин А.Н., 1991; Хаитов P.M. и др., 1999, 2003,2004).

Известно, что системе HLA присуще выраженное межрасовос и межэтническое разнообразие. Это целиком и полностью относится к такой многонациональной и наименее изученной в плане установления HLA-профиля стране, как Россия, которую населяют чрезвычайно большое количество этнических групп. К одной из них относится популяция бурят, проживающих в Восточной Сибири и относящихся к монголоидной расе. Буряты являются характерными представителями центральноазиатского типа континентальных (северных) монголоидов и делятся на западных (прибайкальских) и восточных (забайкальских) (Брук С.И., 1986). Помимо этого внугри национальности существуют этнические группы, имеющие отличие по антропологическим, физиологическим и этногенетическим признакам, хоринцы, эхириты, булагаты, 1ункинцы и другие (Алексеева Т.И. и др., 1970; Брук С.И., 1986; Гомбоева М.И., 2002). В плане исследования HLA-нрофиля ранее были изучены западные буряты: иркутяне -эхиршбулагатская ветвь и тункинцы - тункинская ветвь (Сибирякова Л.Г. и др., 1991; Яздовский В.В. и др., 1998). Однако данных по изучению распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости у лиц бурятской национальности Забайкалья - агинских бурят, являющихся представит елями хоринс-кой ветви, не существует.

Одной из самых актуальных и наиболее интенсивно разрабатываемых проблем является связь системы HLA с заболеваемостью. Наряду с этим, все большую значимость приобретают вопросы индивидуального прогноза возникновения заболеваний на доклинической стадии, возможного течения и исхода болезней. Хорошо известны межиндивидуальные различия в показателях иммунного статуса у здоровых лиц без явных антропогенных внешних воздействий. Вопрос о том, существует ли генетическая основа в индивидуальных

особенностях защитных систем, практически не изучен.

В литературе имеются сведения, что ассоциированные с HLA показатели иммунного статуса могут различаться в разных этнических группах (Хаитов P.M. и др., 1991,2001). Другими словами, сложившийся в результате адаптивных эволюционных процессов иммуногенетический профиль, характерный для каждой популяции, будет обуславливать свойственные ей особенности ассоциаций между HLA-антигенами и показателями иммунного статуса. В то же время в последние годы появилось много работ по изучению единой интегральной клеточно-гуморальной системы защиты, которую образуют иммунитет, гемостаз и неспецифическая резистентность организма (Кузник Б.И., 2004, 2005; Цыбиков H.H. и др., 2004; Витковский Ю.Л. и др., 2002,2004) Изменения в одном из функциональных звеньев этой системы влекут за собой сдвиги в других, По современным представлениям гены I ILA обеспечивают регуляцию иммунного ответа (Хаитов P.M., Алексеев JI.I1,2004). Учитывая представленные сведения, можно высказать предположение о сущес1вовании ассоциаций между определенными HLA-специфичностями и показателями неспецифической резистентности и гемостаза.

Следовательно, проведение популяционных иммуногенетических и иммунологических исследований имеет как самостоятельную познавательную ценность для этно-антропологических наблюдений, так и необходимо для установления этнических и региональных контролен распределения HLA-антиге-нов в популяции и иммунного статуса, используемых для разработки иммуногенетических методов раннего диагноза и прогноза ассоциированных с HLA заболеваний.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось выяснение особенностей функционирования иммунитета, неспецифической резне I ентности и гемостаза у практически здоровых лиц бурятской национальности Забайкалья в зависимости от наличия того или иного HLA-аллеля или гап-лотипа В связи со сказанным нами решались следующие задачи: 1. Изучить популяционные особенности распределения антигенов системы HLA у агинских бурят.

2 Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности, гемостаза у практически здоровых жителей Читинской области.

3. Выявить взаимосвязи между HLA-фенотипом бурятской популяции Забайкалья и показателями иммунитета, неспецифической резистентности и гемостаза.

Научная новизна. Установлен иммуногенетический профиль агинских бурят по HLA-аллелям I класса локусов А и В. Для данной выборки бурятской

популяции были характерны относи! ельно высокие частоты антигенов А2 (56%), А23 (44%), А9 (32%), В40 (36%), В51 (27%), В44 иВ62 (22%), В7 (21%). С низкой частотой встречались ан гигены А10, А24, Л32, В16, В27, В35, В37, В41, В45, В60 (менее 3%) Монголоидные черты исследуемой популяции выражаются в сниженной частоте или отсутствии А25, А28, А29, А32, В8, В14, В18 и повышенной частоте All, А9, В5, В40, В15. Европеоидные черты характеризуются повышенной встречаемостью А2, А1, В7, В44. Специфическими особенностями исследуемой нами популяции служат повышенная частота антигенов А23, В62, В51 и сниженная - А10, А24, В27. Самыми частыми гаплотииическими сочетаниями у агинских бурят являются А2-В40 (13,8%), А3-В40(3,6%), А9-В15 (3,2%).

Определены нормы показателей морфологического сос гава крови у жителей Забайкалья в осенний период. При этом обнаружено повышенное количество тромбоцитов у женщин по сравнению с мужчинами.

Выявлены некоторые отличительные особенности иммунного статуса бурятской популяции Забайкалья по сравнению с контрольной русской, которые выражались в повышенном относительном и абсолютном числе активированных Т-лимфоцитов (CD3+, HLA-DR+) и Т-независимых натуральных киллеров (CD3-, CD16 f, CD56+), сниженном абсолютном и относительном количестве Т-зависимых натуральных киллеров (CD3+, CD16+, CD56+), более низкой концентрации иммуноглобулина G Кроме того, у бурят определялся более высокий процент фагоцитирующих нейтрофилов. В то же время не обнаружено различий между этносами в общей комплементарной активности крови и состоянии системы гемостаза.

У лиц с фенотипом A3 оказалось повышенным содержание моноцитов и процент Т-лимфоцитов (CD3+CD451) за счет цитотоксических клеток (CD3+CD8+), но было снижено количество активных Т-лимфоцитов (CD3+, HLA-DR+) и В-лимфоцитов (CD3-, CD19-1-) Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 был повышен у здоровых лиц с HL А-антигеном В51, что связано с более высоким процентом Т-хелперов (CD3+, CD4+). Низкий иммунорегуляторный индекс был маркирован антигеном А1, благодаря сниженному количеству Т-хелперов. Уменьшение числа T-NK-лимфоцитов (CD3+, CD16>, CD56+) свойственно лицам с маркерами IILA А9, В12.

Нами впервые выявлены взаимосвязи антигенов HLA с количеством лим-фоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов. Так у лиц, в фенотипе которых встречаются HLA-антигены А9 и А26, индекс лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (JITA) был снижен, а при наличии антигена В12 - повышен. Наличие в фенотипе HLA-антигена А23 оказалось связано с более высокой концентрацией в сыворотке крови Ig А В присутствии А2 отмечалась сниженная концентрация fg Аи Ig G АнтшеныВ5 иВ15 маркировали повышенный уровень Ig М

Сниженная активность классического пути активации системы комплемента (КПК) ассоциирована с антигеном В5, а с В15 - высокая активность альтернативного пути активации комплемен га (АПК).

Установлено, что у лиц, имеющих А2 и В44, повышен процент фагоцитирующих нейтрофилов.

Впервые нами обнаружены взаимосвязи между HLA-антигенами и показателями гемостаза. Так, у лиц с фенотипом В51 отмечалось относительное снижение числа тромбоцитов. У носителей А2 и А9 по сравнению со средними величинами было укорочено АЧТВ, а у лиц с аншгеном A3 оно оказалось удлинено. Для людей, имеющих HLA-антиген Al, была характерна относительно сниженная концентрация АТ-Ш, тогда как антиген НТ.А-В7 являлся маркером более низкой концентрации протеина С. Относительно низкое содержание фибриногена свойственно лицам с HLA-B40, а ускорение фибринолиза с HLA-В62.

Практическая ценность. Полученные нами данные расширяют сведения об агинской популяции бурят и могут быть в дальнейшем использованы при изучении генетической взаимосвязи между монголоидными популяциями, а также служить основой для изучения проблем "HLA и болезни", "HLA и репродукция", "HLA и трансштат ология" Поскольку повышенный или сниженный уровень исследованных параметров связан с наличием конкретных антигенов главного комплекса гистосовместимости в фенотипе здоровых лиц, данные HLA-антигены могут служить маркерами особенностей иммунного статуса (количественного и функционального дисбаланса иммунной системы), неспецифической резистентности и гемостаза, способствующих или препятствующих развитию заболеваний. Кроме того, данные специфичности позволят прогнозировать индивидуальные черты иммунореактивности человека, возможные nyi и ее нарушений, приводящих к патологии

Внедрение в практику. Результагы работы внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной и патологической физиологии Читинской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации. Материалы работы доложены на заседаниях кафедры нормальной физиологии, на Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004), VII Всероссийском форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербур[ с 2004", Всероссийском конгрессе "Человек и Здоровье" (Иркутск, 2004), III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Пат-тайя. Таиланд, 2005), II Российской конференции по иммунотерапии и имму-нореабилитологии с международным участием (Москва, 2005), III конкурсе научно-праетических работ для молодых ученых "Диагностика, профилактика

и терапия гемокоагуляционных и гемореологических нарушений" (Москва, 2005).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 4 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, включающего 235 источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Популяция агинских бурят имеет специфический иммуногенетический профиль.

2. Данная этническая группа имеет свой уникальный, отличающийся друг от друга, набор HLA-маркеров, характеризующих уровень сходных параметров иммунного статуса.

3. Существует взаимосвязь между системами гемостаза, неснецифической резистентности и генами HLA.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе с обследуемыми людьми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki ( 1964,2000 ред.)

Исследование проводилось в следующих группах: 1. (основная) -100 практически здоровых лиц бурятской национальное! и, проживающих в Агинском Бурятском Автономном Округе РФ в возрасте 18-30 лет, не состоящих между собой в родстве (63% - женщины и 37% - мужчины). Национальность устанавливали методом опроса о прямых родственниках не менее 2-3-х предшествующих поколений. У всех определялись антигены комплекса HLA I класса. В этой группе у 93 человек исследовано содержание иммуноглобулинов классов A, M, G; у 50 человек, в анамнезе которых отсутствовали хронические заболевания и на момент осмотра не выявлялись острые респираторные заболевания, изучены показатели иммунитет гемостаза и неспецифической резис гентности организма. 2 (контрольная) - 50 русских жителей Забайкалья в возрасте 18-23 дет, у которых определена общая активность комплемента, из них у 25 изучены показатели иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов и коагуляционного гемостаза.

3. (контрольная) -100 практически здоровых лиц русской национальности Забайкалья в возрасте 19-36 лет, исследованных В.Я. Розенбергом (1998 г.) и проанализированных с нашим участием по HLA-антигенам I класса.

Взятие крови для исследования показателей иммунитета, гемостаза, не-

специфической резистентности проводились утром (8-10 часов), натощак, вне критических периодов менструального цикла (у женщин). 1 и 2 группы были обследованы с февраля по март 2004 г - HLA-антигены и комплемент, с сентября по декабрь 2004 г - иммунитет, гемостаз, фагоцитоз.

Метод HLA-гистотипирования

Определение антш енов системы HLA I класса проводили стандартным л и м фо ц итого кс ич е с к им тестом с использованием микрооборудования по Те-расаки (1968) и набора гисготипирующих анти-HLA сывороток ЗАО "Межрегиональный центр иммуногенетики и гистотипирующих реагентов "Гисанс" (г Санкт-Петербург) Выявлялись 19 антигенов локуса А и 38 антигенов локуса ВI класса.

Методы изучения клеточного и гуморального иммунитета

а) Подсчет основных субпопуляций лимфоцитов произведен на проточном цитометре Epics XL-MCL фирмы Beckman Coulter (реактивы Immunotech, поставка компании "Биохиммакс") с выявлением поверхностных маркеров лейкоцитов CD31, CD4+, CD8+, CD 14!, CD 16+, CD19+, CD45+, CD56+, HLA-DR+ (ХайдуковС В., 1998)

б) Определение концентрации иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G проводили методом твердофазного ИФА с применением наборов реагентов ЗАО "Вектор-Бест" (г. Новосибирск) Результаты учитывались фотометрически для Ig А, М, G при длине волньг 450 нм (Тотолян А.А , Марфичева Н.А., ТотолянН.А, 1996).

в) Исследование лимфоцитарио-тромбоцитарной адгезии (JTTA), относящейся к функциональным тестам оценки иммунокомпетешгных клеток, проводили ори! шальным методом, предложенным Ю А Витковским исоавт. (1999)

Методы определения неспецифической резистентности организма

а) Общая гемолитическая активность классического (Козлов JI.B., Соляков Л.С,

1982) и альтернативного (Tanaka S., Suzuki Т, 1985) пути комплемента сыворотки определена по времени 100% гемолиза в модификации (Ложкина А Н. и др , 2004) В связи с влиянием на систему комплемента метеофакторов (Ложкина А Н , 1998), кровь лиц разных этносов исследовалась парами "русский-бурят".

б) Определение базальной (без продигиозана) и стимулированной (продш ио-заном) фагоцитарной активности нейтрофилов исследовали по их способности поглощать частицы латекса с помощью тест-набора "Реакомштекс" (Меньшиков В.В, 1987)

Методы исследования свертывающей системы крови и фибринолиза

Для исследования свертывания крови использовали реактивы "Технология-Стандарт" (г Барнаул), НПО "Ренам" (г Москва) и турбодинамический ге-

мокоагулометр CGL 2110 "Solar" (Белоруссия). Состояние системы гемостаза оценивали по следующим тестам: нротромбиновое время (Quick А., 1943), тром-биновое время (Syrrnai Е., 1957), АЧТВ (Larrien M.J., Weillard С., 1957), определение концентрации фибриногена (Clauss А., 1957), определение активности про-теияа С (Martinolli, 1986), определение активности антитромбина-Ш (Воюшина T.JI. и др., 2000), ХНа-зависимый фибринолиз (принцип Kowarzyk Н., Buluk L., 1954 в модификации Еремина Г.Ф., Архинова А.П., 1982), РФМК-тест (Момот А.П. и др., 1996).

Все методы, применяемые в наших наблюдениях, опубликованы в современном руководстве по исследованию системы гемостаза (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001,2003).

Статистическая обработка материала

Частоты IILA-генов, гаплотипов (II) и величины неравновесного сцепления (Ü) вычисляли по формулам, описанным Р. Mattiuz et al. (1970). Достоверность различий при сравнении частот антигенов сравниваемых популяций определяли по критерию х2 (Зарецкая Ю.М., 1983). Для выявления конкретных HLA-антш енов, маркирующих уровень определенного параметра, устанавливали средние значения показателей иммунного статуса, гемостаза и неспецифической резистентности в подгруппах здоровых лиц, выделенных на основании наличия или отсутствия каждо! о из исследованных HLA-антигенов, и сравнивали их по критерию t Стьюдента (Гланц С., 1998; Яздовский В.В. и др., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности распределения антигенов HLA первого класса у агинских бурят

Из 19 определяемых антигенов локуса А не выявлено А25, А29, А28, A31, АЗЗ, А34, А36, А66. Самым частым антигеном был А2 (56%), далее следует антиген А23 (44%), вносящий основной вклад в частоту антигенов, включенных в сплит А9 (А23, А24, А9). Низкая частота встречаемости (менее 3%) в фенотипе обследованных лиц характерна для антигенов А10, А24, А32.

Среди ашигенов локуса В наиболее распространенным и являются В40 (36%), В51 (27%), В44 и В62 (22%), В7 (21 %). С низкой частотой встречались В16, В27, В35, В37, В41, В45, В 60 (менее 3%).

Данные о распределении HLA антигенов в бурятской популяции свидетельствуют о наличии большого сходства с соответствующим распределением в монголоидной популяции по среднемировым данным (Baur М.Р. et al., 1984). Однако у ai инских бурят имеются черты, характерные для европеоидов (Baur М.Р. et al., 1984) и выявляются индивидуальные особенности. Монголоидные черты данной популяции выражаются в сниженной частоте или отсутствии

Таблица 1

Сравнительная габлица распределения НЬА-антигенов среди аганских, тункинских, иркутских бурят и русских жителей Забайкалья

Н1.А-антиген Частота антигенов, %

Агинские буряты (п-100) Тункинские буря гы (п-72) Иркутские буряты (п=68) Забайкальские русские (п=100)

1 г 3 4 5

А) 18 13,89 32,4** 19

А2 56 56,94 44,1 39

АЗ И 16,67 11,8** 29**

А9 32 44,44 42,6 16***

А10 2 11,11* 8,8* 9***

АН 18 4,17* 14,7* 17

А23 44 1 39*** - 8***

А24 2 19,44** - -

А25 0 0 - 15

А26 6 4,17 - 14**

А28 0 4,17 5,9 7

А29 0 0 - 7

АЗО 4 2,78 0 1

А32 2 0 0 1

АЗЗ 0 5,56 17,9 1

В5 16 30,56 17,6** у**

В7 21 20,53 4,4** 2***

В8 4 1,39 0 12**

В12 7 9 72 7,3 20**

В13 5 5,56 10,3** 13

В14 0 0 0 9

В15 14 22,22 14,7 И

В16 3 8,33 2,9 3

В17 11 5,56* 26,5** 9

В18 0 0 О 9

В21 0 6,94 10,3 2

В27 1 5,56 5,9 у***

В35 1 8,33 13,2** 15***

В37 2 0 - 2

В38 0 1,39 - 6

В39 0 1,39 - -

Продолжение табл. 1

1 2 3 4 5

В40 36 34,72 36,8 6***

В41 1 1,39 1,5 3

В44 22 9,72** 5***

В51 27 - - 5***

В52 0 5,56 - 3

В53 0 - 1,5 1

В55 0 1,39 - -

В56 0 - - 9

В60 2 16,67 - 3

В62 22 2,78** -

Примечание: *р<0,05; **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с агинскими бурятами.

А25, А28, А29, А32, В8, В14, В18 и повышенной частоте А11, А9, В5, В40, В15. Европеоидные черты характеризуются повышенной встречаемое 1ью А2, А1, В7, В44. Специфическими особенное гами данной популяции являются значительная частота А23, В62, В51 и сниженная частота А10, А24, В27.

На основании фенотипических частот вычислены частоты HLA-гаплоти-пов (Н) и величины неравновесного сцепления (D) для пар аллелей, составляющих гаплотип (Mattiuz P.L. et al, 1970). Наибольшие значения D и частоты встречаемости Н выявлены для гаплотипов А2-В40, АЗ-В40, А9-В15 (р<0,05).

Полученные нами данные мы сравнили с результатами исследований JI.I Сибиряковой и coaBi. (1991) по иркутским бурятам, В.В Яздовского и соавт. (1998) по тункинским бурятам, а также с полученными ранее данными по русским жителям Забайкалья (Розенберг В.Я., 1998) (табл. 1).

Сравнительный анализ частот антигенов HLA в 3 бурятских популяциях позволил выявить статистически значимые различия (р<0,05) по ряду специфичное гей. Так, популяция агинских бурят характеризуется повышением частоты антигенов HLA А23, А11, В17, В44 и В62 по сравнению с тункинцами, тогда как HLA А10, А24 упоследних встречаются чаще, чем у агинцев У иркутских бурят повышена частота А1, A3, А10, В5, В13, В17, В35, но реже встречается антиген А11 и В7 Среди русских жителей Забайкалья повышена час гота А10, А26, В8, В12, В27, В35, снижена А9, А23, В5, В7, В40, В62 и встречаются антигены А25, А28, А29, В14, В18, В38, В56, отсутствующие у агинских бурят.

Генетическое расстояние между агинцами и тункинцами по аллелям ло-куса А составило 0,052, по локусу В - 0,035, между агинцами и иркутскими бурятами по аллелям локуса А - 0 06, по В - 0,032. Величины генетических расстояний между изученными популяциями достаточно близки, что соответ-

ствует выводам антропологов о значительном сходстве большинства бурятских групп (Алексеева Т.И. и др., 1970; С п иш.1 н В. А., Титенко Н. В., ЦуриковаГ.В., 1991). С забайкальскими русскими генетическая дистанция составила по локу-су А - 0,06, как и с иркутскими бурятами, а по локусу В - 0,051, что с большой долей вероятности объясняется процессами ассимиляции соседствующих популяций.

Таким образом, специфический иммуногенетический профиль отражает компоненты этногенеза и уровень процессов ассимиляции, и в то же время адашивные процессы в отношении экологических условий региона.

Состояние иммунитета у жителей Забайкалья

Показатели красной крови, содержание тромбоцитов и лейкоцитов в группах обследованных лиц были практически одинаковыми Однако при анализе лейкоцитарной формулы в группе бурят по сравнению с русскими отмечался относительный лимфоцитоз, но в абсолютном количестве разницы не было выявлено.

При сопоставлении наших данных с исследованиями, проведенными в 60-е годы прошлого века (Иофин И.И, Клюева С.К., 1957; Козлов В. А., Зеленина А.П., 1957; Козлов В.А, Клюева С.К., 1960; Клюева С.К., Зеленина А.П., 1961; Войно-Ясенецкая Е.М., 1963) по изучению морфологического состава периферической крови, выявлены существенные отличия, по-видимому, связанные с изменениями в первую очередь экологической ситуации и характера питания. В последние годы у жителей Забайкалья в осенний период обнаружено повышение содержания эритроциюв и гемоглобина (р<0,05), значительное увеличение числа тромбоцитов (р<0,001) у женщин (среди мужчин разницы не выявлено), замедление СОЭ (р<0,001), абсолю гный моноцитоз (р<0,01), относительные лимфоцитопения и эозинопения (р<0,01)

В ходе работы обе группы обследованных были разделешл по половой принадлежности. Среди обследуемых бурят мужчины составляли 40% - 20 человек, а женщины 60% - 30 человек. То же соотношение мужчин и женщин наблюдалось в группе русских (мужчин 10 и женщин 15). Оказалось, что число тромбоцитов выше у женщин в обеих этнических группах (р<0,001).

Различий между группами в содержании CD3+, CD4+, CD8+, количестве лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов и иммунорегуляторном индексе нет. В то же время в группе бурят по сравнению с русскими отмечается повышение числа активированных Т-лимфоцитов и снижение количества Т-зависи-мых натуральных киллеров, хотя общее содержание самих натуральных киллеров повышено В сумме же количество клеток с киллерной активностью (CD 16+, CD56+) в группах обследованных лиц было практически одинаковым.

Содержание CD 19+ (B-лимфоцитов), концентрация IgA, IgM не различа-

лись в группах обследованных лиц. Однако среди русских жителей Забайкалья выявлена более высокая концентрация IgG.

При сравнении показателей туморального иммунитета в обеих группах обнаружен более высокий уровень иммуноглобулина М у женщин (р<0,05), что совпадает с данными литературы (Rhodes К., Markram R.L, Makwell Р М et al., 1969; Сочнев А.М, Бурштейн A.M., Гусева Jl. Н., 1991)

Взаимосвязь показателей иммунитета с HLA-фенотипом у агинских бурят

В следующей серии иследований мы попытались установить связь между какими-либо антигенами системы HLA и уровнем показателей тех или иных звеньев иммунной системы. С этой целью отбирали лиц с наличием в гаплоти-пе конкретного антигена HLA и вычисляли средние значения всех исследованных иммунологических параметров, обозначая как "среднее+" (НЬА-АГ+груп-па) Затем отбирали лиц с о гсутствием в i аплотипе данного антигена и также вычисляли средние значения для всех исследованных иммунологических параметров, т.е. "среднее -" (НЬА-АГ - группа). Сопоставляли "среднее ь" и "среднее -" для каждого иммунологического показателя и в случае наличия статистически достоверных различий считали, что данный антиген связан с количественным проявлением (высоким или низким) того или иного иммунологического параметра (табл.2) Обоснованность такой трактовки убедительно по-казанавработе В.В. Яздовскогос соавт. (1998)

Взаимосвязи HLA-фено шпа с показателями красной крови не обнаружено

Установлено, что у лиц с фенотипом A3 имее i ся повышенное содержание Т-лимфоцитов (CD3+, CD45+) за счет Т-киллеров (CD3 •, CD8+) и моноцитов но снижено количество активных Т-лимфоцитов (CD3+, IIT..A-DR : ) в сравнении с аналогичными показателями у лиц, в фенотипе которых отсутствовал данный HLA-антиген Напротив, согласно данным В Я Розенберга(1998), более низкий уровень цичо токсических клеток (CD3+, CD8 •) был характерен для русских Забайкалья с HLA-A3, DR3 Такая же закономерность отмечалась и для других европеоидных популяций России (Медуницын Н В , Алексеев Л.П , 1987; Яз-довский В.В. и др, 1998). Следовательно, антиген A3 можно считать европеоидным маркером сниженного количества цитотоксических клеток

Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) был повышен у здоровых лиц с 11LA-антигеном В51, что связано с более высоким процентом Т-хелперов (CD3+. CD4+). Низкий ИРИ был маркирован антигеном А1, из-за снижения количества Т-хелперов.

Сниженное число T-NK-лимфоцитов (CD3+, CD161 , CD56+) свойственно лицам с маркерами HLA А9, В12.

Таблица2

Связь показателей иммунитета с НЬА-фенотипом у здоровых лиц бурятской национальности

Параметр 11ЬА-АГ НЬА-АГ+группа НЬА-АГ- группа

М±ш и М+ш п

Моноциты, % АЗ 7,0+0,5* 9 5,1±0,05 41

СОЗ+, С0451, % АЗ 79,1 ±1,6* 9 72,8+0,9 41

СЭЗ+, СЕМ+, % А1 37,7+1,4* 12 41,7+1,2 38

СОЗ+, С04+, % В51 43,5+1,5* 16 38,4+1,1 34

СОЗ+, С08+, % АЗ 32,9+1,6* 9 28,5+0,8 41

ПРИ А1 1,2+0,1 ** 13 1,5+0,07 37

В51 1,7±0,1 * 16 1,3+0,06 34

СТ>3+, СШ61,С056+. % А9 0,9+0,2* 9 2,1+0.4 41

СОЗ+, С016+, С056+, % В12 0,7+0,2* 6 2,1+0,3 44

Т-1Ж+ лимфоциты, % АЗ 3,15+0,7* 9 5,63+0,5 41

ЛТА% А9 12,4+0,6* 32 14,5+0,4 68

А26 10,8+0,5*** 6 14,1+0,3 94

В12 15,8+0,5* 7 13,7+0,3 93

СЭЗ-, С 1)19+, % АЗ 7,5+0,8* 9 11,4+0,5 41

^ А мг/мл А23 2,5±0,2* 42 1,8+0,1 51

А2 1,86+0,2* 49 2,4+0,2 44

М мг/мл В5 1,45+0,1* 14 1,1+0,05 79

В15 1,5+0,1** 12 1,0+0 05 81

^ в мг/мл А2 8,8+0,7* 49 11,0+0,8 44

Примечания' НЬА-АГ+- группы лиц с наличием данного антигена НЬА;

НЬА-ЛГ- - группы лиц с отсутствием данного антигена системы НЬА; *р<0,05, **р<0,01; ***р<0,001 в сравнении с НЬЛ-АГ- группой.

Нами выявлены взаимосвязи антигенов НЬА с количеством лимфоцитар-но-тромбоцитарных коагрегатов. Так у лиц, в фенотипе которых встречаются НЬА-антигены А9 (12,4±0,6 против 14,5±0,4) и А26 (10,8±0,5 против 14±0,3), индекс лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) снижен, а при наличии антигена В 12-повышен( 15,8+0,5 против 13,7+0,3). Подобные связи обнаружены впервые.

Установлено, чт о у лиц с фенотипом АЗ снижено количество В-лимфоци-тов(СВЗ-,С019+).

Присутавие в фенотипе НЬА-антигена А23 связано с более высокой концентрацией в сыворо гке крови ^А в сравнении с аналогичными показателями

у лиц, в фенотипе ко горых отсутствуе i данный HLA-антиген. Напротив, у лиц с антигеном А2 отмечается сниженная конценграция IgA и IgG. Антигены В5 и В15 маркируют повышенный уровень IgM. Среди тункинских бурят HLA-ан-тигены В15 и В40 маркируют сниженный уровень IgM, антигены А2 ( гак же как и в наших исследованиях) и В7 - сниженный уровень IgG, а антиген А1 связан с повышенным уровнем IgM (Алексеев Л.П., Яздовский В.В., Хаитов P.M., 2000). По аналогии с внутриэтническими особенностями взаимосвязи HLA с заболеваниями, можно предполатать существование внутриэгнических различий между тункинскими и ai инскими бурятами в ассоциации HLA и качества иммунного ответа.

Состояние системы комплемента у коренных жителей Забайкалья

Достоверных различий между бурягами и русскими в общей ак1Ивноста комплемента ни в классическом, ни в альтернагивном пути не выявлено.

Учитывая о I сут с гвие дос i оверных различий, для дальнейшего анали «а мы взяли произвольно титры исследуемых сывороток для основной фуппы в КПК 5 мкл, а в АПК - 30 мкл и рассчитали средние значения полного гемолиза при указанных концентрациях у лиц с наличием определенного ангшена. Далее были вычислены показатели достоверности различий средних значений у лиц HLA-AP- и 11ЬА-АГ-групп.

Нашими исследованиями еще раз была продемонстрирована установленная в конце прошлого века связь сис гемы комплемен га с сис гемой гастосовме-стимости, гены третьего класса которой кодируют белки этой неспецифичсс-кой защитной системы (Коен С., 1983; Зайцева Г.А., и др., 1987, Carroll М.С., Campbell R.D., 1984; Welch T.R. etal, 1985).

Было выявлено, что антиген В5 маркируе г сниженную активность классического пути (КПК), а В15 - высокую аю ивность альтернативного пути активации комплемента (АПК) в сравнении с аналогичными показателями у лиц, в фенотипе которых отсутствовали данные HLA-ангшены. Примечательно, что В5 и В15 относятся к одной кросс-реагирующей группе I ILA-антигенов и в то же время оба маркируют высокий уровень IgM Поскольку, у данной группы обследуемых ниже активность КПК и выше ак! ивность Al IK, мы предполагаем, что за растворение иммунных комплексов, в состав которых входит IgM, может быть отве1Сгвенен СЗЬ, образуемый при классическом пути активации комплемента, который и способствует повышенной активности альтернативного пути комплемента.

Фагоцитарная активность нейтрофилов

При сравнении показателей фагоци юза выявлено, ч i о базальный и стимулированный продигиозаном фагоцитарный индекс оказался выше у бурят, но

фагоцитарное число осталось практически одинаковым в обеих этнических группах.

Анализ ассоциаций НЬА-антигенов с выраженностью фагоцитарной реакции показал, что НЬА-антиген А2 маркирует повышенный базальный и стимулированный фагоцитарный индекс в сравнении с аналогичными показателями у лиц, в фенотипе которых отсутствует данный Ш,А-антиген. Кроме того, у лиц имеющих НЬА-В44 также повышен (базальный) процент фагоцитирующих нейтрофилов.

В группе тункинских бурят повышенный фагоцитарный индекс был характерен для лиц с фенотипом В40, и напротив - сниженный процент фагоцитирующих нейтрофилов проявлялся в присутствии Ш.А-В12, а среди москвичей - при наличии В27 (Алексеев Л П, Яздовский В.В , Хаитов Р.М., 2000). Извес гно, что В44 является сплитом В12 и может перекрестно реагировать со специфическими антителами к антигену В12. Однако в изученных популяциях данные антигены кодируют разнонаправленные эффекты. Этот факт может объясняться феноменом неравновесного сцепления с неизученными нами О Я антигенами НЬАII класса, которые в настоящее время рассматриваются как основные гены иммунного ответа Напомним, что антиген В44 среди агинских и тункинских бурят встречался с достоверно разной частотой (22 против 9,72). В то же время тот факт, что повышенный процент фагоцитирующих нейтрофилов у агинских бурят ассоциировался с А2, а у тункинских - с В40, становиться вполне понятен, если учесть что гаплотип А2-В40 являлся наиболее частотным в этих популяциях.

Состояние системы гемостаза у коренных жителей Забайкалья

Достоверных различий в исследуемых показателях системы гемостаза у русских и бурят, а также между мужчинами и женщинами в обеих группах не обнаружено При изучении взаимосвязей НЬА-антигенов с показателями гемостаза были обнаружены интересные закономерности (табл 3).

Так, у лиц с фенотипом В51 отмечалось относительное снижение числа тромбоцитов У носителей А2 и А9 было относительно укорочено АЧТВ, а у лип с антигеном АЗ оно оказалось удлинено. Для людей, имеющих НЬА-анти-ген А1, была характерна относительно сниженная концентрация АТ-Ш, тогда как антиген НЬА-В7 являлся маркером более низкой концентрации протеина С. Относительно низкое содержание фибриногена свойственно лицам с НЬА-В40, а относительное ускорение фибринолиза отмечалось у людей с НЬА-В62. В.Я Розенбергом (1998) выявлена более высокая концентрация антитромбина-Ш у женщин с НЬА-А2. В наших исследованиях различий в распределении антигенов НЬА между мужчинами и женщинами не было выявлено, гак же как и в

Таблица 3

Связь некоторых показателей гемос I аза с I (ЬА-фенотипом у лиц бурятской

национальности

Изучаемые показатели НЬА-антиген НЬА-А1 +группа НЬА-АГ- группа

М±ш п М±т п

Чромбоцигы х 103 /мкгс В51 248,1±10,5*** 14 294,9±10,5 36

АЧТЩсек) А2 33,3± 0,9* 23 36,5±0,9 27

А9 33,04±0,8* 10 35,5±0,8 40

АЗ 39,5±1,3* 8 34,2±0,7 42

Лшитромбин-Ш(%) А1 87,6+6,5* 14 105 ±4 36

Протеин С (%) В7 77,3±4,7* 9 90,3±3,5 41

Х11а- зависимый фибринолиз(мин) В62 7,5+ 0,6* 11 10 ± 0,5 39

Фибриноген (г/л) В40 2,5 ±0,1** 16 2,9±0,1 34

Примечания те же, что и в табл. 2.

наличии в зависимое! и от пола отдельных взаимосвязей НЬА с параметрами иммунного статуса, неспецифической резистентносш и гемостаза.

Хо гелось бы отметить, что исследования в области НЬА и качества иммунного ответа ведутся уже более 20 лет, но до настоящего времени они носят в основном феноменологический характер, и механизмы их реализации пока еще не установлены. Что же касается взаимосвязи НЬА с гемостазом, то эти исследования проводятся практически впервые, не вполне объяснимы и поэтому нуждаются в дальнейшем тщательном изучении.

Обнаруженные особенности параметров иммунного статуса, гемостаза, активности комплемента и фагоцитоза в здоровой бурятской популяции отражаю г норму функционирования защитных систем, сложившуюся в результате адаптации к условиям существования.

Свойственные популяции НЪАконтролируемые особенности иммунного статуса, по-видимому, могут обеспечивать предрасположенность или устойчивое^ к возникновению заболеваний, в основе которых лежат иммунные нарушения. Полученные в работе результаты межэтнического исследования физиологии иммунной системы свидетельствуют о перспективности данного подхода для такой многонациональной страны, как Россия.

ВЫВОДЫ

1. Для агинских бурят характерна относительно высокая частота антигенов А2 (56%), А23 (44%), А9 (32%), В40 (36%), В51 (27%), В44 и В62 (22%), В7 (21 %). С

низкой частотой встречаются антигены А10, А24, А32,В16, В27,В35, В37, В41, В45, В60 (менее 3%). Специфические особенности исследуемой популяции выражаются в повышенной частоте антигенов А23, В62, В51 и сниженной - А10, А24, В27. Самыми частыми гаплотипическими сочетаниями у агинских бурят являются А2-В40 (13,8%), АЗ-В40 (3,6%), А9-В15 (3,2%).

2. У агинских бурят по сравнению с местными русскими жителями повышено относительное и абсолютное число активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+, НЬА-ОЯ+) и Т-независимых натуральных киллеров (СБЗ-, СО 16+, С056-), но снижено абсолютное и относительное количество Т-зависимых натуральных киллеров (СЭЗ+, СО 16+, С056+), уменьшена концентрация и отмечается более высокий базальный и стимулированный фагоцитарный индекс. У женщин по сравнению с мужчинами, как у русских, так и у бурят количество тромбоцитов повышено.

3. Лица с фенотипом АЗ характеризуются относительно повышенным содержанием моноцитов и процента Т-лимфоцитов (СБЗ+, CD45^) за счет цито-токсических клеток (СОЗ+, СЭ8+), и сниженным количеством активных Т-лимфоцитов (СПЗ+, Н1А-ОЯ+) и В-лимфоцитов (СОЗ-, С019+). Иммуноре-гуляторный индекс СП4/С08 был повышен у лиц с НЬА-антигеном В51, что связано с более высоким процентом Т-хелперов (СОЗ+, СБ4+). Низкий им-мунорегуляторный индекс маркирован антигеном А1, из-за сниженного количества Т-хелперов Уменьшенное число Т-К'К-лимфоцитов (СОЗ+, СО 16+, СБ56+) свойственно лицам с маркерами НЬА А9, В12. У людей, в фенотипе которых встречаются НЬА-антигены А9 и А26, индекс лимфоци-тарно-тромбоцитарной адгезии относительно снижен, а при наличии антигена В12 - повышен. Наличие антигена А23 связано с более высокой концентрацией в сыворотке крови IgA. В присутствии антигена А2 отмечается сниженная концентрация ^А и ^О. Антигены В5 и В15 маркируют повышенный уровень 1§М.

4. Сниженная активность классического пути системы комплемента ассоциирована у бурят с антигеном В5, а высокая активность альтернативного пути - с антигеном В15. Повышенный процент фагоцитирующих нейтрофилов связан с наличием антигенов НЬА-А2 и Н1А-В44.

5. У агинских бурят с фенотипом В 51 отмечается снижение числа тромбоцитов. У носителей антигенов А2 и А9 относительно укорочено АЧТВ, тогда как у лиц с антигеном АЗ оно удлинено. Для людей, носителей антигена А1, характерна относительно низкая концентрация АТ-Ш, а у носителей В7 -протеина С. Уменьшение уровня фибриногена свойственно лицам с НЬА-В40, а относительное ускорение фибринолиза- с НТА-В62.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузник Б.И., Тарбаева Д А., Нимаева Д.Ц., Розенберг В.Я. Особенное ги распределения антигенов HLA1 класса у бурят, проживающих в Агинском национальном округе // Иммунология. 2005. № 1. С. 4 - 6.

2. Ложкина А.Н., Тарбаева Д.А., Дубинин О.П. Сравнение общей гемолитической активности комплемента в плазме и сыворотке крови // Забайкальский медицинский вестник. 2004. Вып. 4. С. 57-58.

3 Розенберг В.Я., Нимаева Д.Ц., Тарбаева Д.А. Антигены комплекса HLA I и II классов в русской популяции жителей Забайкалья: Тезисы Объединенного иммунологического форума. Екатеринбург, 2004 // Russian Journal of Immunology. 2004. Vol 9, Suppl. 1. P. 84.

4. Тарбаева Д. А., Нимаева Д.Ц. Взаимосвязь параметров иммунитета и гемостаза с HLA-фенотипом . Тезисы II Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилитологии. Москва, Россия. 1 - 3 февраля 2005 // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6, № 2. С. 163.

5 Тарбаева Д А., Нимаева Д.Ц HLA-генс! ический профиль агинских бурят'! Материалы Всероссийского конгресса "Человек и здоровье". - Иркутск, 2004. С. 94-95.

6. Тарбаева Д А., Нимаева Д.Ц, Цырендоржиева В Б.. Ланда И.В. Иммуногене-тнческий профиль агинских буря г : Тезисы III Всемирного конгресса по клинической патологии и реабили гации в медицине. Паттайя, Таиланд. 4-11 февраля 2005 // Аллергология и иммунология 2005. Т 6, № 2. С. 214.

7. Тарбаева Д. А., Нимаева Д.Ц, Розенберг В.Я Особенности распределения ан гигенов HLA I класса у агинских бурят // Забайкальский медицинский вестник. 2004. Вып 4 С. 101 -104.

8. Тарбаева Д.А , Нимаева Д.Ц. Особенности распределения антигенов HLA I класса у агинских бурят . Тезисы докладов VII Всероссийского форума с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2004" // Медицинская иммунология. 2004. Т. 6, № 35. С. 422-423.

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ

Ц64Н

АПК - альтернативный пут ь комплемента

А'Г-Ш - антитромбин - III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

^ - иммуногаобулин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

КПК -классический путь комплемента

CD - кластер дифференцировочных антигенов

ЛТА - лимфоцитарно-тромбоцитарная ад! езия

NK - натуральные киллеры

РФМК - растворимый фибринмономерный комплекс

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

1 [LA - Human Leucocyte Antigens - человеческие лейкоцитарные антигены

/ V

\

Лицензия ИЛ №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 14.06.05 Бумага офсетная. Формат 60 х 84 716. Уел,печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 962005.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Тарбаева, Долгорма Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основное назначение системы HLA.

1.2. HLA и качество иммунного ответа.

1.3. HLA и система комплемента.

1.4. HLA и гемостаз.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных.

2.2. Метод HLA - гистотипирования.

2.3. Методы изучения клеточного и гуморального иммунитета.

2.3.1.Методы определения количества иммунекомпетентных клеток.

2.3.2. Определение иммуноглобулинов.

2.3.3. Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

2.4. Методы определения неспецифической резистентности организма.

2.4.1. Определение гемолитической активности классического и альтернативного пути системы комплемента.

2.4.2. Определение фагоцитарной активности нейтро-филов.

2.5. Методы исследования свертывающей системы и фиб-ринолиза.

2.6. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

3.1. Особенности распределения антигенов HLA первого класса у агинских бурят.

3.2. Состояние иммунитета у жителей Забайкалья.

3.2.1. Состояние клеточного иммунитета у жителей Забайкалья.

3.2.2. Состояние гуморального иммунитета у коренных жителей Забайкалья.

3.2.3. Взаимосвязь показателей иммунитета с HLAфенотипом у агинских бурят.

3.3. Состояние неспецифической резистентности у коренных жителей Забайкалья.

3.3.1. Состояние системы комплемента у коренных жителей Забайкалья.

3.3.2. Фагоцитарная активность нейтрофилов.

3.4. Состояние системы гемостаза у коренных жителей Забайкалья.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности взаимосвязей иммунитета, неспецифической резистентности и гемостаза на HLA-фенотипом у агинских бурят"

Актуальность проблемы. Одними из приоритетных направлений в области иммунологии на 2003-2005 годы Пленумом Межведомственного научного совета, проходившего 12 ноября 2002 г. в рамках 5-го конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), признаны исследования по изучению физиологической роли главного комплекса гистосов-местимости человека, его структуры и функций в рамках проблем «IILA и антропология», «HLA и болезни», «HLA и качество иммунного ответа», «HLA и репродукция», «HLA и протеомика», «IILA и трансплантология», «HLA и криминалистика» и др.

Отличительной особенностью исследований структуры и функций генов HLA является то, что каждое открытие новых ее биологических свойств находит быстрое применение в медицине (Шабалин А.II., 1991; Хаитов P.M. и др., 1999, 2003,2004).

Известно, что системе IILA присуще выраженное межрасовое и межэтническое разнообразие^ Это целиком и полностью относится к такой многонациональной и наименее изученной в плане установления IILA-профиля стране, как Россия, которую населяют чрезвычайно большое количество этнических групп. К одной из них относится популяция бурят, проживающих в Восточной Сибири и относящихся к монголоидной расе. Буряты являются характерными представителями центральноазиатского типа континентальных (северных) монголоидов и делятся на западных (прибайкальских) и восточных (забайкальских) (Брук С.И., 1986). Помимо этого внутри национальности существуют этнические группы, имеющие отличие по антропологическим, физиологическим и этногенетическим признакам: хоринцы, эхириты, булагаты, тункинцы и другие (Алексеева Т.Н. и др., 1970; Брук С.И., 1986; Гомбоева М.И., 2002). В плане исследования HLA-нрофиля ранее были изучены западные буряты: иркутяне -эхиритбулагатская ветвь и тункинцы - тункинская ветвь (Сибирякова Л.Г. и др., 1991; Яздовский В.В. и др., 1998). Однако данных по изучению распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости у лиц бурятской национальности Забайкалья - агинских бурят, являющихся представителями хо-ринской ветви, не существует.

Одной из самых актуальных и наиболее интенсивно разрабатываемых проблем является связь системы HLA с заболеваемостью. Наряду с этим, все большую значимость приобретают вопросы индивидуального прогноза возникновения заболеваний на доклинической стадии, возможного течения и исхода болезней. Хороню известны межиндивидуальные различия в показателях иммунного статуса у здоровых лиц без явных антропогенных внешних воздействий. Вопрос о том, существует ли генетическая основа в индивидуальных особенностях защитных систем, практически не изучен.

В литературе имеются сведения, что ассоциированные с HLA показатели иммунного статуса могут различаться в разных этнических группах (Хаитов P.M. и др., 1991; 2001). Другими словами, сложившийся в результате адаптивных эволюционных процессов иммуногенетический профиль, характерный для каждой популяции, будет обуславливать свойственные ей особенности ассоциаций между HLA-антигенами и показателями иммунного статуса. В то же время в последние годы появилось много работ по изучению единой интегральной клеточно-гуморальной системы защиты, которую образуют иммунитет, гемостаз и неспецифическая резистентность организма (Кузник Б.И., 2004, 2005; Цыбиков Н.Н. и др., 2004; Витковский Ю.А. и др., 2002, 2004). Изменения в одном из функциональных звеньев этой системы влекут за собой сдвиги в других. По современным представлениям гены HLA обеспечивают регуляцию иммунного ответа (Хаитов P.M., Алексеев Л.П., 2004). Учитывая представленные сведения, можно высказать предположение о существовании ассоциаций между определенными IILA-специфичностями и показателями неспецифической резистентности и гемостаза.

Следовательно, проведение популяционных иммуногенетических и иммунологических исследований имеют как самостоятельную познавательную ценность для этно-антропологических исследований, так и необходимо для установления достоверных этнических и региональных контролен распределения IILA-антигенов в популяции и иммунного статуса, используемых для разработки иммуногенетических методов раннего диагноза и прогноза ассоциированных с HLA заболеваний.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось выяснение особенностей функционирования иммунитета, неспецифической резистентности и гемостаза у практически здоровых лиц бурятской национальности Забайкалья в зависимости от наличия того или иного HLA-аллеля или гап-лотипа. В связи со сказанным нами решались следующие задачи:

1. Определить популяционные особенности распределения антигенов системы IILA у агинских бурят.

2. Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности, гемостаза у практически здоровых жителей Читинской области.

3. Изучить взаимосвязи между HLA-фенотииом бурятской популяции Забайкалья и показателями иммунитета, неснецифической резистентности и гемостаза.

Научная новизна. Установлен иммуногенетический профиль агинских бурят но IILA-аллелям I класса локусов А и В. Для данной выборки бурятской популяции были характерны относительно высокие частоты антигенов А2 (56%), А23 (44%), А9 (32%), В40 (36%), В51 (27%), В44 и В62 (22%), В7 (21%). С низкой частотой встречались антигены А10, А24, А32, В16, В27, В35, В37, В41, В45, В60 (менее 3%). Монголоидные черты исследуемой популяции выражаются в сниженной частоте или отсутствии А25, А28, А29, А32, В8, В14, В18 и повышенной частоте А11, А9, В5, В40, В15. Европеоидные черта характеризуются повышенной встречаемостью А2, Al, В7, В44. Специфическими особенностями исследуемой нами популяции служат повышенная частота антигенов А23, В62, В51 и сниженная - А10, А24, В27. Самыми частыми гапло-типическими сочетаниями у агинских бурят являются А2-В40 (13,8%), АЗ-В40 (3,6%), А9-В15 (3,2%).

Определены нормы показателей морфологического состава крови у жителей Забайкалья в осенний период. При этом обнаружено повышенное количество тромбоцитов у женщин по сравнению с мужчинами.

Выявлены некоторые отличительные особенности иммунного статуса бурятской популяции Забайкалья по сравнению с контрольной русской, которые выражались в повышенном относительном и абсолютном числе активированных Т-лимфоцитов (CD3+, HLA-DR+) и Т-независимых натуральных киллеров (CD3-, CD 16+, CD56+), сниженном абсолютном и относительном количестве Т-зависимых натуральных киллеров (CD3+, CD 16+, CD56+), более низкой концентрации иммуноглобулина G. Кроме того, у бурят выявлялся более высокий процент фагоцитирующих нейтрофилов. В то же время не обнаружено различий между этносами в общей комплементарной активности крови и состоянии системы гемостаза.

У лиц с фенотипом A3 оказалось повышенным содержание моноцитов и процент Т-лимфоцитов (CD3+CD45+) за счет цитотоксических клеток (CD3+CD8+), но было снижено количество активных Т-лимфоцитов (CD3+, HLA-DR+) и В-лимфоцитов (CD3-, CD19+). Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 был повышен у здоровых лиц с IILA-антигеном В51, что связано с более высоким процентом Т-хелперов (CD3+, CD4+). Низкий иммунорегуляторный индекс был маркирован антигеном А1, благодаря сниженному количеству Т-хелперов. Уменьшение числа T-NK-лимфоцитов (CD3+, CD16+, CD56+) свойственно лицам с маркерами HLA А9, В12.

Нами впервые выявлены взаимосвязи антигенов HLA с количеством лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов. Так у лиц, в фенотипе которых встречаются HLA-антигены А9 и А26, индекс лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (JITA) был снижен, а при наличии антигена В12 - повышен.

Наличие в фенотипе HLA-антигена А23 оказалось связано с более высокой концентрацией в сыворотке крови Ig А. В присутствии А2 отмечалась сниженная концентрация Ig А и Ig G. Антигены В5 и В15 маркировали повышенный уровень Ig М.

Сниженная активность классического пути активации системы комплемента (КПК) ассоциирована с антигеном В5, а с В15 - высокая активность альтернативного пути активации комплемента (АПК).

Установлено, что у лиц, имеющих А2 и В44, повышен процент фагоцитирующих нейтрофилов.

Впервые нами обнаружены взаимосвязи между HLA-антигенами и показателями гемостаза. Так, у лиц с фенотипом В51 отмечалось относительное снижение числа тромбоцитов. У носителей А2 и А9 но сравнению со средними величинами было относительно укорочено АЧТВ, а у лиц с антигеном A3 оно оказалось удлинено. Для людей, имеющих IILA-антиген А1, была характерна относительно сниженная концентрация AT-III, тогда как антиген HLA-B7 являлся маркером более низкой концентрации протеина С. Относительно низкое содержание фибриногена свойственно лицам с IILA-B40, а ускорение фибри-нолиза - с IILA-B62.

Теоретическая и практическая ценность. Полученные нами данные расширяют сведения об агинской популяции бурят и могут быть в дальнейшем использованы при изучении генетической взаимосвязи между монголоидными популяциями, а также служить основой для изучения проблем «HLA и болезни», «IILA и репродукция», «HLA и трансплантология» и другие. Поскольку повышенный или сниженный уровень исследованных параметров связан с наличием конкретных антигенов главного комплекса гистосовместимости в фенотипе здоровых лиц, данные HLA-антигены могут служить маркерами особенностей иммунного статуса (количественного и функционального дисбаланса иммунной системы), неспецифической резистентности и гемостаза, способствующих или препятствующих развитию заболеваний. Кроме того, данные специфичности позволят прогнозировать индивидуальные черты иммунореак-тивности человека, возможные пути ее нарушений, приводящих к патологии.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной и патологической физиологии Читинской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации. Материалы работы доложены на заседаниях кафедры нормальной физиологии, на Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004), VII Всероссийском форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2004», Всероссийском конгрессе «Человек и Здоровье» (Иркутск, 2004), III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Таиланд, 2005), II Российской конференции по иммунотерапии и им-мунореабилитологии с международным участием (Москва, 2005), III конкурсе научно-практических работ для молодых ученых «Диагностика, профилактика и терапия гемокоагуляционных и гемореологических нарушений» (Москва, 2005).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 4 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, включающего 235 источников. Положения, выносимые на защиту:

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Тарбаева, Долгорма Александровна

ВЫВОДЫ

1. Для агинских бурят характерна относительно высокая частота антигенов А2 (56%), А23 (44%), А9 (32%), В40 (36%), В51 (27%), В44 и В62 (22%), В7 (21%). С низкой частотой встречаются антигены А10, А24, А32, В16, В27, В35, В37, В41, В45, В60 (менее 3%). Специфические особенности исследуемой популяции выражаются в повышенной частоте антигенов А23, В62, В51 и сниженной - А10, А24, В27. Самыми частыми гаплотипическими сочетаниями у агинских бурят являются А2-В40 (13,8%), АЗ-В40 (3,6%), А9-В15 (3,2%).

2. У агинских бурят но сравнению с местными русскими жителями повышено относительное и абсолютное число активированных Т-лимфоцитов (CD3+, IILA-DR+) и Т-независимых натуральных киллеров (CD3-, CD 16+, CD56+), но снижено абсолютное и относительное количество Т-зависимых натуральных киллеров (CD3+, CD 16+, CD56+), уменьшена концентрация IgG и отмечается более высокий базальный и стимулированный фагоцитарный индекс. У женщин по сравнению с мужчинами, как у русских, так и у бурят количество тромбоцитов повышено.

3. Лица с фенотипом A3 характеризуются относительно повышенным содержанием моноцитов и процента Т-лимфоцитов (CD3+, CD45+) за счет цитотоксических клеток (CD3+, CD8+), и сниженным количеством активных Т-лимфоцитов (CD3+, HLA-DR+) и В-лимфоцитов (CD3-, CD 19+). Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 был повышен у лиц с IILA-антигеном В51, что связано с более высоким процентом Т-хелперов (CD3+, CD4+). Низкий иммунорегуляторный индекс маркирован антигеном А1, из-за сниженного количества Т-хелперов. Уменьшенное число T-NK-лимфоцитов (CD3+, CD 16+, CD56+) свойственно лицам с маркерами HLA А9, В12. У людей, в фенотипе которых встречаются HLA-антигены А9 и А26, индекс лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии относительно снижен, а при наличии антигена В12 - повышен. Наличие антигена А23 связано с более высокой концентрацией в сыворотке крови IgA. В присутствии антигена А2 отмечается сниженная концентрация IgA и IgG. Антигены В5 и В15 маркируют повышенный уровень IgM.

4. Сниженная активность классического пути системы комплемента ассоциирована у бурят с антигеном В5, а высокая активность альтернативного пути - с антигеном В15. Повышенный процент фагоцитирующих нейтрофилов связан с наличием антигенов HLA-A2 и HLA-В44.

5. У агинских бурят с фенотипом В51 отмечается снижение числа тромбоцитов. У носителей антигенов А2 и А9 относительно укорочено АЧТВ, а у лиц с антигеном A3 оно удлинено. Для людей, имеющих антиген А1, характерна относительно сниженная концентрация AT-III, тогда как HLA-B7 является маркером низкой активности протеина С. Уменьшение уровня фибриногена свойственно лицам с HLA-B40, а относительное ускорение фибринолиза - с HLA-B62.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Тарбаева, Долгорма Александровна, Чита

1. Аклеев А.В., Дегтева М.О., Косенко М.М., Суслова Т.А. Иммунологический дисбаланс у носителей антигена В8 системы HLA // Гематология и трансфузиология. 1987. № 12. С. 34 37.

2. Алексеев Л.П. Биологическая роль системы HLA // Иммунология. 1985. №3. С. 5- 10.

3. Алексеев Л.П., Болдырева М.Н. Пересмотр представлений о роли HLA-антигенов в физиологии и патологии репродуктивного процесса // Физиология и патология иммунной системы. 2004. Том 8, №1. С. 44 50.

4. Алексеев Л.П., Федорова О.П., Зарецкая Ю.М., Сластен О.П. Изучение роли HLA-D и CD антигенов при беременности в норме и патологии // Тер. архив. 1980. № 6. С. 8 15.

5. Алексеев Л.П., Федорова О.П., Сластен О.П., Полянская И.С. Активация Т-клеток эффекторов в период родоразрешения // Иммунология. 1984. № 2. С. 69 72.

6. Алексеев Л.П., Хаитова Н.М., Яздовский В.В. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации // Вестн. АМН СССР. 1988. № 5. С. 30 38.

7. Алексеев Л.П., Яздовский В.В, Хаитов P.M. Межэтнические различия в генетическом контроле иммунного статуса человека // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 2000. Т. 86, № 3. С. 280 284.

8. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной расовой принадлежности / Л.П. Алексеев и др. // Иммунология. 1994. №5. С. 18-51.

9. HLA-антигены и активность системы комплемента у здоровых людей / Г.А. Зайцева, Т.В. Никифорова, Н.Н. Кузнецова, И.М. Арибжанова // Гематология и трансфузиология. 1988. Т. 33, № 7. С. 18-21.

10. Антропологические исследования в Забайкалье в связи с проблемой адаптации у человека (морфология, физиология и популяционная генетика) / Т.Н. Алексеева и др. // Вопр. антропологии. 1970. Т. 36, № 1. С. 3 19.

11. Ассоциированный с HLA генетический контроль показателей иммунного статуса при воздействии профессиональных факторов физической и биологической природы / И.В. Егорова, А.В. Литовская, Т.И. Сидорова, Н.И. Толкачева // Иммунология. 1999. № 5. С. 54 59.

12. Аюшиев О.Д, Кузник Б.И, Хавинсон В.Х. Влияние полипептидов тромбоцитов на состояние систем гемостаза и иммуногенеза в опытах in vitro // Гематология и трансфузиология. 1989. № 6. С. 41 45.

13. Баркаган З.С, Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. -М. : «Ньюдиамед-АО», 2001. 296 с.

14. Белокриницкая Т.Е. Взаимосвязь систем иммуногенеза, гемостаза и эри-трона у беременных с анемиями : автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Омск, 1990.

15. Бондаренко А.Л. Некоторые показатели иммунного статуса и антигены HLA при бронхиальной астме. // Антигены гистосовместимости и заболевания : сб. научн. тр. / Ленинградский НИИ гемат. и перел. крови. СПб, 1991. С. 36-40.

16. Бриль Д.Е. Влияние ронколейкина на иммунитет и гемостаз в норме и при хроническом простатите: автореф. дисс. кандидата мед наук. Чита, 2001.-21 с.

17. Брук С.И. Население мира: Этнодемографический справочник. — М, 1986.

18. Будажабон Г.Б. Взаимосвязь иммунитета и гемостаза в клинике: автореф. дисс. д-ра мед. наук. Ленинград, 1988. - 32 с.

19. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза: авт. дисс. . д-ра мед. наук. Чита, 1997. - 32 с.

20. Витковский Ю.А., Кузник Б.И. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на свертывание крови и фибринолиз // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. № 3. С. 33 34.

21. Витковский Ю.А., Кузник Б.И. Влияние свертывания крови и фибринолиза на содержание субпопуляций лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов//Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. №4. С. 21 23.

22. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов А.В. Влияние цитокинов на лим-фоцитарно-тромбоцитарную адгезию // Медицинская иммунология. 2002. Т. 4, №2. С. 135- 136.

23. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов А.В. Феномен лимфоцитарно-лимфоцитарного розеткообразования // Иммунология. 1999. №4. с.135 -136.

24. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Д.А. Еделев, А.В. Солпов // Иммунология. 2001. № 1. С. 43 -45.

25. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев : Наукова думка, 1998. - 316 с.

26. Войно-Ясенецкая Е.М. О колебаниях абсолютного количества эозинофилов в связи с сезонами года и солнечной активностью // Некоторые вопросы климатофизиологии и краевой патологии : сб. науч. тр. / Чит. мед. ин-т. Чита, 1963. Вып. 3. С. 37-41.

27. Галактионов В.Г. Эволюционное развитие суперсемейства иммуноглобулинов // Изв. АН. Сер. Биол.: РАН. 2004. № 2. С. 133 135.

28. Гельфгат E.J1., Коненков В.И., Крайнов А.В. Процессы активации в Т-системе иммунитета у жителей различных регионов страны // Иммунология 1990. №2. С. 57-60.

29. Гельфгат Е.Л., Лозовой В.П., Коненков В.И. Популяционные аспекты адаптивных изменений иммунной системы человека на Севере // Вестник Российской академии медицинских наук. 1993. № 8. С. 20 25.

30. Генетический контроль активности естественных клеток-киллеров у человека / В.В. Яздовский, Н.Г. Дмитриева, П.С. Бачурин и др. // Современные методы иммунотерапии : сб. научи, тр. / Ташкент, 1984. С. 265 -266.

31. Генетические маркеры крови и активность гуморальных факторов нроти-вомикробной резистентности / Г.А. Зайцева, Л.Ф. Козьминых, И.М. Арибжанова, Л.В. Власова // Вестн. АМН. СССР. 1988. № 7. С. 35 -38.

32. HLA-гены маркеры инсулинзависимого сахарного диабета, этнические аспекты / Л.П. Алексеев, И.И Дедов., М.Н. Болдырева и др. // Иммунология. 2003. № 5. С. 308 -311.

33. Глушков А.Н. Иммунорегуляция межклеточных взаимодействий // Им-ммунология. 1989. № 4. С. 10-13.

34. Гомбоева М.И. Образ мироустройства хори-бурят. Чита : Изд-во ЗабГПУ, 2002.- 189 с.

35. Дифференцированная характеристика нормальных показателей иммунной системы в регионе Восточной Сибири / А.А. Михайленко, Б.В. Го-родиский, В.В. Сидельцев и др. // Иммунология. 1986. № 4. С. 80 81.

36. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М., 2003. -604с.

37. Загородняя Э.Д. Патогенез, терапия, профилактика гестоза : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1992. - 49 с.

38. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М. : Медицина, 1983. -208 с.

39. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека. М. : Медицина, 1986. - 176 с.

40. Иммуногенетическая характеристика коренных народностей севера Европейской территории России / И.В. Евсеева и др. // Иммунология. 2001. № 4. С. 22 27.

41. HLA и некоторые показатели иммунореактивности у здоровых лиц узбекской национальности / Н.М. Хаитова и др. // Иммунология. 1988. № 2. С. 63 67.

42. Иммуногенетический анализ башкирской этнической группы ЮжноУральского региона и ассоциация генов HLA I и II с ревматоидным артритом у башкир / A.JI. Бурмистрова и др. // Иммунология. 2005. Т. 26, № 2. С.68-71.

43. Иозефсон С.А. Этионатогенетические аспекты прогнозирования, профилактики и терапии осложнений гестации : автореф. дисс. . д-ра мед. наук.-Чита, 1999.-39 с.

44. Иофин И.И., Клюева С.К. К вопросу о гематологических особенностях Забайкалья // Сб. науч. тр. Чит. гос. мед. ин-та. Чита, 1957. С. 97 108.

45. Исследование роли IILA-DRB1-генов при невынашивании беременности неясного генеза / М.Н. Болдырева и др. // Иммунология. 2004. № 1. С. 4-8.

46. Исхаков А.Т., Асатова М.М., Расулова М.И. HLA-профили при невынашивании беременности // Иммунология. 1996. № 1. С. 27 29.

47. Клюева С.К. О сезонных колебаниях количества тромбоцитов в периферической крови у здоровых людей в Забайкалье // Некоторые вопросы климатофизиологии и краевой патологии : сб. науч. тр. / Чит. гос. мед. ин-т. Чита, 1960. С.15 18.

48. Клюева С.К. Сезонные колебания относительного количества нейтрофи-лов в периферической крови у здоровых людей // Некоторые вопросы климатофизиологии и краевой патологии : сб. науч. тр. / Чит. гос. мед. ин-т. Чита, 1961. Вып. 2. С. 34 38.

49. Козлов В.А., Зеленина А.П. О колебаниях количества эритроцитов в периферической крови у женщин в условиях Читинской области // Сб. науч. тр. Чит. гос. мед. ин-та. Чита, 1957. С. 91 96.

50. Козлов Л.В., Соляков Л.С. Возможность участия зимогенных форм фактора В и D в активации альтернативного пути системы комплемента человека // Биоорг. химия. 1982. №. 3. С. 342-348.

51. Коненков В.И. Иммунологические механизмы ассоциаций HLA-антигенов с ревматическими заболеваниями // Иммунология. 1986. № 6. С. 71 -72.

52. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. Новосибирск: СОРАМН, 1999. - 250 с.

53. Коненков В.И., Наумов Ю.Н., Прокофьев В.Ф. Уровень экспрессии HLA-антигенов I и II класса на поверхностной мембране субпопуляций лимфоцитов периферической крови здоровых лиц // Иммунология. 1987. № 6. С. 61 -63.

54. Кузник Б.И., Васильев П.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма /АМН СССР. М.: Медицина, 1989.-320 с.

55. Кузник Б.И, Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М.: Медицина, 1974. 320 с.

56. Кузник Б.И, Цыбиков Н.Н. Взаимосвязь между иммуногенезом и системой гемостаза: единая защитная система организма// Успехи совр. биол. 1981. №2. С. 243 -260.

57. Кузник Б.И, Цыбиков Н.Н, Витковский Ю.А. Единая гуморальная система защиты организма // Забайкальский медицинский вестник. Чита. 2004. Вып. 4. С. 13-19.

58. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. М.: «Вузовская книга», 2004. -286 с.

59. Ложкина А.Н. Взаимосвязь свертывающей активностью и комплементарной систем крови : дис. . канд. мед. наук. Иркутск, 1988. - 16 с.

60. Ложкина А.Н, Тарбаева Д.А, Дубинин О.П. Сравнение общей гемолитической активности комплемента в плазме и сыворотке крови // Забайкальский медицинский вестник. 2004. Вып. 4. С. 57 58.

61. Малежик Л.П. Клеточные механизмы регуляции гемостаза: авт. дисс. . д-ра мед. наук. Ленинград, 1985. - 22 с.

62. Медуницин Н.В, Алексеев Л.П. Система 1а-антигенов. Генетика, структура, функция. М.: Медицина, 1987. - 174 с.

63. Медуницин Н.В. Процессинг и презентация антигена макрофагами // Иммунология. 1995. № 3. С. 17 21.

64. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М. : Медицина, 1987.

65. Распределение аллелей гена DRB1*04 среди здоровых представителей 7 популяционных групп, проживающих в России / М.Н. Болдырева и др. // Иммунология. 2000. № 6. С.12 15.

66. Ia-молекулы, как универсальные рецепторы нативного антигена / Н.В. Медуницин и др. // Иммунология. 1992. № 3. С. 18 22.

67. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II класса // Иммунология. 1994. № 2. С. 4 8.

68. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М. Контроль и регуляция иммунного ответа. Л. : Медицина, 1981. - 312 с.

69. Подгорная Т.Г. Прогностическое значение антигенов системы HLA при патологически протекающей беременности // Акуш. и гинекол. 1985. № 5. С. 68-69.

70. Понякина И.Д. Взаимосвязи в иммунной системе // Иммунология. 1985. №6. С. 15- 19.

71. Розенберг В.Я. Антигены главного комплекса гистосовместимости, иммунитет и гемостаз у здоровых людей: авт. дисс. . канд. мед. наук. Чита, 1998.-21с.

72. Самсонова Н.Н., Самуилова Д.Ш. Взаимообусловленность изменений системы гемостаза и воспалительной реакции // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. № 1.С. 8- 12.

73. Связь параметров иммунного статуса с HLA-фенотипом у здоровых лиц русской национальности / Яздовский В.В, Алексеев Л.П., Земсков В.М. и др. // Иммунология. 1998. № 3. С. 20 24.

74. Серова Л.Д., Шабалин В.Н. Биологические основы формирования ассоциаций антигенов системы HLA и предрасположенности к заболеванию // Вестн. АМН СССР. 1988. № 7. С. 17 24.

75. Сибирякова Л.Г., Гусева И.А., Сидельцева Е.В., Серова Л.В. Распределение HLA-антигенов у лиц бурятской национальности // Антигены гистосовместимости и заболевания : сб. научн. тр. / Ленинградский НИИ гемат. и нерел. крови. С-Пб., 1991. С. 25 29.

76. Система HLA и патология человека / Под ред. А.А. Баранова, Б.С. Кага-нова, С.А. Шер, А.Е. Богорад. М. : Издательский дом «Династия», 2003. - 152 с.

77. Снелл Дж., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей. Пер. с англ. -М., 1979.-500 с.

78. Солпов А.В. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. № 1. С. 126 129.

79. Сочнев A.M., Алексеев Л.П., Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплатации. Рига : Зинатне, 1987. — 168 с.

80. Спицын В.А., Титенко Н.В., Цурикова Г.В. Распределение групп крови ABO, MN, Rh и сывороточных факторов Hp, Tf, Gc и СЗ в бурятских популяциях// Генетика. 1991. Т. 27, № 1. С. 129 137.

81. Сравнительный анализ показателей иммунного статуса населения восточных регионов СССР / В.И. Коненков, Е.Л. Гельфгат, О.В. Васильева и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1992. № 8. С. 47 -50.

82. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.

83. Стефани Д.Ф., Гаджиев А.А., Муеаев И.М., Курбанов Г.А. Генетические маркеры системы HLA и функциональное состояние механизмов иммунитета у здоровых детей и детей, больных пневмонией // Иммунология. 1990. №3. С. 64 -66.

84. Тананов А.Т. HLA и болезни крови. Ассоциация с возрастом начала заболевания, продолжительностью жизни // Материалы VII Международного совещанию по тканевому типированию. Л., 1981. С. 175.

85. Тананов А.Т. Связь иммунного ответа и системы HLA с репродукцией и продолжительностью жизни. М., 1985. - 167 с.

86. Тотолян А.А., Марфичева Н.А., Тотолян Н.А. Иммуноглобулины в клинической лабораторной диагностике. С-Пб., 1996.

87. Уровень иммуноглобулинов у латышей различного возраста, пола и HLA-фенотипа / A.M. Сочнев и др. // Иммунология. 1991. № 6. С. 68 -70.

88. HLA-фенотип больных неходжкинскими лимфомами и его связь с особенностями цитокинового статуса / Н.Б. Серебрянная, А.А. Новик, И.В. Каткова и др. // Иммунология. 1998. № 3. С. 49 -52.

89. Фриммель Г. Иммунологические методы. -М.: Медицина, 1987. -472 с.

90. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология. 1998. №5. С. 11-15.

91. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии // Молекулярная медицина. 2003. № 1.С. 17-31.

92. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин А.В. Достижения имму-ногенетики медицине // Иммунология. 1999. № 1. С. 9 - 14.

93. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. HLA и врожденный (естественный) иммунитет целесообразность пересмотра известного // Физиология и патология иммунной системы. М., 2004. Т. 8, № 1, С. 27 - 29.

94. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Предназначение иммунной системы: выполнение физиологических функций, обеспечивающих генетическое постоянство внутренней среды организма // Физиология и патология иммунной системы. 2004. Т. 8, № 8. С. 3 14.

95. Хаитов Р.М, Алексеев Л.П. Физиология генов иммунного ответа // Рос. Физ. Ж. им. Сеченова. 2003. Т. 89. № 3. С. 313 328.

96. Хаитов Р.М, Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. 2001. № 3. С. 4 12.

97. Хаитов Р.М, Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. № 4. С. 4 6.

98. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М. : ВИНИТИ РАН, 2001. - 223 с.

99. Хайдуков С.В. Проточная цитофлуориметрия как современное средство диагностики //Лаборатория. 1998. № 10. С. 7 -11.

100. Цыбиков Н.Н, Кузник Б.И. Доказательство иммунного механизма регуляции ферментов гемостаза // Бюлл. экспер. биол. мед. 1982. № 5. С. 8 10.

101. Цыбиков Н.Н, Кузник Б.И. Иммунный механизм регуляции системы гемостаза // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1986. № 2. С. 23 28.

102. Цыбиков Н.Н. Материалы по взаимосвязи иммуногенеза и гемостаза в эксперименте: авт. дисс. доктора мед. наук. Л, 1984. - 20 с.

103. Цыбиков Н.Н. Мононуклеарные фагоциты связующее звено между иммуногенезом, гемостазом и фибринолизом // Успехи физиол. наук. 1983. №4. С. 114-123.

104. Шабалин В.Н, Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. -М. : Медицина, 1988.-312 с.

105. Юхно Т.Р. Влияние интерлейкинов 1 и 2 на систему гемостаза: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Чита. 1999. - 22 с.

106. Яздовский В.В., Дмитриева Н.Г., Алексеев Л.П. Динамика нролифера-тивного ответа лимфоцитов на митогенные лектины и airm-CD3-антитела в культурах цельной крови и выделенных клеток у здоровых людей//Иммунология. 1994. №5. С. 21-24.

107. Яздовский В.В, Сидельцева Е.В., Сидельцев В.В., Алексеев Л.П. Имму-ногенетический профиль бурятской популяции Прибайкалья // Иммунология. 1998. №4. С. 11-13.

108. A functionally defective allele of ТАР1 results in loss of MHC class I antigen presentation in a human lung cancer / H.L. Chen et al. // Nature Genet. 1996. Vol. 13. P. 210—213.

109. Alexeev L. P., Petranji G. HLA in eight ethnic groups from former USSR. // HLA 1991. Eds K. Tsuji et all. Oxford, 1992. - Vol. 1. - P. 666 - 673.

110. Amer A., Singh G., Darke C., Dolby A.E. Impaired lymphocyte responsiveness to phytohaemagglutinin associated with the possession of HLA-B8/DR3 //Tissue Antigens. 1986. Vol. 28. P. 193 198.

111. An essential role for HLA-DM in antigen presentation by class II major histocompatibility molecules / P. Morris, J. Shaman, M. Attaya et al. // Nature. 1994. Vol.368. P. 551—554.

112. Anti-HLA-D-linked low response to policlonal В cell activation in multiple sclerosis / D. Paty, H.Y. Conscn, S.R. Stiller et al. // Transplant. Proc. 1978. Vol. 10,№4. -P. 973 -982.

113. Associations between HLA-B7, DR2 and dysfunction of natural and antibody-mediated cytotoxicity wintchout connection with deficient interferon production in multiple sclerosis / E. Gyodi et al. // Hum. Immunol. 1982. Vol. 4, № 3. P. 209-217.

114. Association between HLA-G*01018 allele pregnancy complications / M. Grzywacz // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, № 2. P. 162.

115. Bahram S., Bresnahan M., Geraghty D.E., Spies Th. A second lineage of mamma-lian major histocompatibility complex class I genes // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91, №14. P. 6259 6263.

116. Balakrishnan K., Adams L.E. The role of the lymphocyte in an immune response // Immunol. Invest. 1995. Vol. 24, № 1-2. P. 233 244.

117. Bamhart M.F., Riddle J.M. Cellular localisation of profibrinolysin // Blood. 1963. №3. P. 306 -312.

118. Benacerraf B. Role of MHC gene products in immune regulation // Science. 1981. Vol. 212. P. 1229—1238.

119. Benacerraf В., McDevitt И.О. Histocompatibility linked immune response genes // Science. 1972. Vol. 175. P. 273—279.

120. Bodmer J., Bodmer W. Evolution and function of the HLA system.//Brit. Med. Bull. 1978. V. 34. P. 309 316.

121. Bodmer W.F. Models and mechanisms for HLA and disease associations // J. Exp. Med. 1980. Vol. 152, № 2. P. 353 357.

122. Bodmer W. HLA Polymorphism: Origin and Maintenance // In HLA 1997, P.Terasaki and D.Gjertson, 1998. P. 1 - 7.

123. Bodmer W. HLA: what's in a name? A commentary on HLA nomenclature development over years // Tissue Antigens. 1997. V. 46. P. 293 296.

124. Boyum A. Isolation of mononuclear cells by one centrifugation, and of granuloses by combining centrifugation and sedimentation at 1 g // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. Vol. 21, Suppl. 97. P. 77 89.

125. Brodsky F.M., Lem. L., Bresnahan P.A. Antigen processing and presentation // Tissue antigens. 1996. Vol. 47. P. 464 471.

126. Carmichael P., Copier J., So A., Lechler R. Allele-specific variation in the degeneracy of major histocompatibility complex (MHC) restriction // Hum. Immunol. 1997. Vol. 54, №1. P. 21 29.

127. Chong P.J., Manner W.L., Ching W.T.W. Immunology of recurrent spontaneous abortion // The Female patient. 1995. February. Vol. 20. P. 1 4.

128. Cristiansen O.B. The possible role of classical human leukocyte antigens in recurrent miscarriage // Am J. Reprod. Immunol. 1999, Aug. V. 42, № 2. P. 110- 115.

129. Dausset J. Biological importante of the MHC complex // Develoments in Immunology. 1981. Vol. 14. P. 113 120.

130. Dausset J., Contu L. Is the MHC a general self recognition systemplaying a major unifying role in an organism ? // Human Immunol. 1980. Vol. 1. P. 5 -17.

131. Doherty P.C., Zinkernagel K.M. A biological role for the major histocompatibility antigens//Lancet. 1975. Vol. 1. P. 1406—1409.

132. Edidin M. Function by association? MHC antigens and membrane receptor complexes // Immunology Today. 1988. Vol. 9. P. 218—219.

133. Ellis S.A., Palmer M.S., McMichael A.J. Human trophoblast and the choriocarcinoma cell line be Wo express a truncated HLA class I molecule. // J. Immunol. 1990. V. 144. P. 731 735.

134. Effects of MHC encoded TAP1 and TAP2 gene polymorphism and matching of kidney graft rejection / D. Chevier, M. Giral, Y. Braud et al. // Transplantation. 1995. Vol. 60, № 3. P. 292 - 296.

135. Expression of HLA-G molecules in pulmonary diseases / C. Pangault et al. // Europ. J. of Immunogcnetics. April 2002. V. 29, № 2. P. 144.

136. Falk C.S., Schendel D.J. HLA С revisited. Ten years ago // Immunol. Res. 1997. Vol. 16, №2. P. 203 -214.

137. Frick G., Frick U. Verhalten der neutrophilen, basophilen und eozinophilen Leucoziten und der Fibrinotyse in Prastaseblut // FoliaHaemat. 1971. № 1. S. 30 42.

138. Further study or a Bf silent allele / K. Tokunaga, K. Omoto, Y. Yukiyama et al. // Hum. Genet. 1984. Vol. 67. P. 449 451.

139. Genomic organization of HLA-DMA and HLA-DMB; comparison of the gene organization of all 6 class II families in the human histocompatibility complex / E. Radley, R. P. Alderton, A. Kelly et al. // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 18834—18838.

140. Gosselin E.J., Wardwell K., Rigby W.F., Guyre P.M. Induction of MIIC class II on human polymorphonuclear neutrophils by granulocyte macrophage col-onystimulating factor, IFN-gamma and IL-3 // J. Immunol. 1993. Vol. 151, № 3.-P. 1482- 1490.

141. Gruen J.R., Weissman S.M. Evolving views of the major histocompatibility complex // Blood. 1997. V. 90. P. 4252 4265.

142. Guardiola J., Maffei A., Lauster R., Mitchison N.A., Accolla R.S., Sartoris S. Functional significance of polymorphism among MHC class II gene promoters //Tissue. Antigens. 1996. Vol. 48, №6. P. 615 -625.

143. Guidelines for human gene nomenclature / J.A. White, P.J. McAlpine, S. An-tonarakis et al. // Genomics. 1997. Vol. 45. P. 468 473.

144. Hamilton M. S., Hellstrom I. Selection for histocompatibility progeny in mice //Biol. Reproduct. 1978. Vol. 19. P. 267—270.

145. HLA antigen sharing in couples with repeated spontaneous abortions and the birthweight of babies in successful pregnancies / M.F. Reznikoff-Etievant, J.C. Bonneau, P. Alcalay et al // Am. J. Reprod. Immunol. 1991. V. 25. P. 25 27.

146. HLA class -I and -II antigens in chronic idiopathic autoimmune thrombocytopenia / A. Gaiger, A. Neumeister, H. Heinzl et al. // Ann. Hematol. 1994. Vol. 68, №6. P. 299-302.

147. HLA-DRB1 genes possibly involved in spontaneous abortions of uncertain genesis / M.N. Boldyreva, I.I. Gouzov, O.B. Bartseva, Т.Е. Jankevich, O.V. Bogatova, L.A. Gouskova et al. // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, №2. P. 102.

148. I1LA-DRB1 homo2ygosis in spontaneous abortions of uncertain genesis / M.N. Boldyreva et al. // 17th European Histocompatibility Conference. 11 Annual Meeting. German Society of Immunogenetics. Baden-Baden, Germany. -May 6-9,2003. P. 270.

149. HLA-E expression in tumor cell lines / R. Marin et al. // Europ. J. of Immunogenetics. April 2002. V. 29, № 2. P. 145.

150. HLA-E expressed on trophoblast and interacts with CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells / A. King et al. // Eur. J. Immunol. 2000. V. 30. P. 1623 -1631.

151. HLA-G: control of placental local immunity and angiogenesis / P. Le Bouteiller et al. // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, № 2. P. 115.

152. Human leukocyte antigen-G and its recognition by natural killer cells / L. Pazmany, O. Mandelboim, M. Vales-Gomes et al. // J. Reprod. Immunol. 1999. V.43.P. 127- 137.

153. Jin К., Ho H.N., Speed T.P., Gill T.J. Reproductive failure and the major histocompatibility complex // Amer. J. Human Genetics. 1995. Vol. 56. P. 1456—1467.

154. Kovats S., Main E., Librach C. HLA-G expressed in human trophoblast // Science. 1990. V. 248. P. 220 223.

155. Kuznik B.I., Tsibikov N.N. Cytokines, Immunoglobulins and Hemostasis // Hematol. Rev. 1996. V. 7. Part 2. P. 43 70.

156. Kuznik В., Tsybikov N., Vitkovsky Yu. Immune mechanisms of the hemostatic system regulation // Thrombosis and Haemostasis / Suppl. Abstracts of

157. XVlth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Florence,Italy. 1997. P. 111.

158. Kwak-Kim J. Immunogenetic aspects of RSA // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, № 2. P. 108.

159. Marsh D.G. HLA and allergy // Develoments in Immunology. 1981. Vol. 14. P. 157- 166.

160. McCombs C.C, Michalski J.P, De-Shazo R, Bozelka B, Lane J.T.L. Immune abnormalities associated with HLA-B8: Lymphocyte subsets and functional correlation // Clin. Immunol. Immunopathol. 1986. V. 39. P. 112 120.

161. McCombs C.C, Michalski J.P. Lymphocyte abnormality associated with HLA-B8 in healthy youth and adults // J. Exp. Med. 1982. V. 156. P. 936 -941.

162. Microdroplet testing for HLA-A.-B.-C, and -D antigens / P. I. Terasaki, D. Bernoco, M. S. Park et al. //Amer. J. clin. Path. 1978. Vol. 69. P. 103 120.

163. Milner С. M, Campbell K. D. Polymorphic analysis of the three MHC-linked HSP70 genes // HLA 1991. Eds K. Tsuji, M. Aizawa, T. Sasazuki. Oxford. 1992. P. 157-161.

164. Mittal K, Mickey M, Singal D, Terasaki P. Refinement of microdroplet Lym-focyte cytotoxicity test // Transplantation. 1968. Vol. 6. P. 913.

165. Modica M.A, Cammarata G, Caruso C. HLA-B8, DR3 phenotype and lymphocyte responses to phytohaemagglutinin // J. Immunogenet. 1990. V. 17. P. 101 107.

166. Modica M.A, Collucci A.T, Candore G, Caruso C. The HLA-B8, DR3 hap-lotype and immune response in healthy subjects // Immunology and Infectious Disease. 1993. V. 3, № 1. P. 119 127.

167. Neefjes J.J. Antigen presentation by MHC class I and II molecules // Immu-nobiology. 1996. Vol. 195, №4-5. P. 456-460.

168. Neefjes J.J., Momburg F., Hammerling G. J. Selective and ATP-dependent translocation of peptides by the МНС-encoded transporter // Science. 1993. Vol.261. P. 769—771.

169. New approaches to the population genetics and segregation analysis of the HLA system / P. L. Mattiuz, D. Ihde, A. Piazza et al. // Histocompatibility Testing. Copenhagen, 1970. P. 193-205.

170. Nomenclature for Factors of the HLA System, 2000 / S. Marsh, J. Bodmer, E. Albert et al. // Human Immunology. ELSEVIER. April 2001. V. 62, № 4. P. 419-468.

171. Ntrivalas E., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J., Beaman K., Mantouvalos II., Beer A. NK cell activity. // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, №2. P. 105.

172. Ober C., Weitkamp L.R., Cox N., Dytch II., Kostyu D.D., Elias S. HLA and mate choice in humans // Amer. J. Human Genetics. 1997.Vol. 6. P. 497—504.

173. Organisation and functions of class II genes and molecules / S. Beck, M.Belich, U. Gruneberg et al. // DNA Seq. 1996. Vol. 7, № 1. P. 21 -23.

174. Orr H.T. HLA class I gene family: characterization of genes encoding non-HLA-A, В, С proteins // In Immunobiology of HLA, Vol. II (ed. B.Dupont) Springer-Verlag, New York. 1989. P. 33 39.

175. Paleolog E.M., Carew M.A., Pearson J.D. Effects of tumor necrosis factor and interleukin-1 of von Willebrand factor secretion from human vascular endothelial cells //Int. J. Radial. Biol. 1991. Vol. 60, №1-2. P. 279 285.

176. Parham P. Antigen processing. Transporters of delight // Nature. 1990. Vol. 348. P. 674—675.

177. Phillips M.L., Mmde M.L., Delovitch T.L., Yip C.C. Class I histocompatibility antigens and insulin receptors: evidence for interactions // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1986. Vol. 83. P. 3474 3478.

178. Pohlmann Т., Schaumann A., Fitzgerald J.S., Le Bouteiller P., Markert U.R. Influence of soluble HLA-G 1 on natural killer cells isolated from the human decidua//J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, № 2. P. 146.

179. Polymorphism in a second ABC transporter gene located within the class II region of the human major histocompatibility complex / S.I I. Powis, J. Mock-ridge, A. Kelly et al. // Proc Nat Acad Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 1463— 1467.

180. Population analysis on the basis of deduced haplotypes from randos families / M. P. Bauer, M. Neugebauer, H. Deppe et al. // Histocompatibility Testing 1984/ Eds E.D. Albert et al. Berlin, 1984. P. 333 341.

181. Presentation of cytosolic antigen by HLA-DR requires a function encoded in the class II region of the MHC / M.S. Malnati et al. // J. Immunol. 1993. Vol. 151, № 12. P. 6751 -6756.

182. Regulation of MHC class II genes: lessons from a disease / B. Mach, V. Steimle, E. Manlnei-Soria et al. // Ann. Rev. Immunol. 1996. Vol. 14. P. 302 -310.

183. Special characteristics of cellular immune function in normal individuals of the HLA-DR 3 type / J.M. Ambinder et al. // Clin. Immunol. Immunopath. 1982. Vol. 23. P. 269-274.

184. Strong association between major histocompatibility complex class I antigens and immune aberrations among healthy Venezuelans / N. Makhatadze, P. Sanchez-Llamozas, M.T. Frajo, Z. Layrisse et al. // Hum. Immunol. 1995. V. 42. P. 189- 194.

185. Structure of the human class I histocompatibility antigen, IILA-A2 / P.J Bjorkman et al. // Nature. 1987. Vol. 329. P. 506—512.

186. Rider B.J., Fraga E., Yu Q., Singh B. Immune responses to self peptides naturally presented by murine class II histocompatibility complex molecules // Mol. Immunol. 1996. Vol. 33, №7-8. P. 625 633.

187. Sasazuki T. HLA and immune regulation. In: Tissue antigens. XIII International Congress of histocompatibility and immungenetics. Seattle WA, USA. 2002. V. 59, Supplement 2. P. 43.

188. Schmidt C., Orr II. Maternal fetal interactions: the role of the MHC class I molecule HLA-G // Grit. Rev. Immunol. 1994. V. 13. P. 207 224.

189. Schreiber A.B., Schlessinger J., Edidin M. Interaction between major histocompatibility complex antigens and epidermal growth factor receptors on human cells // J. Cell Biology. 1984. Vol. 98. P. 725— 731.

190. Schwartz D.W., Felser В., Mayr W.R. The genetics of HLA // Folia biol. (Praha). 1995. Vol. 41, №3-4. P. 123 139.

191. Shankarkumar U., Kankonkar S.R. HLA class I antigens in patients wiyj unexplained resurrent spontaneous abortions from India // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58, № 2. P. 181 911.

192. Singal D., Fagnilli L. Proliferation of alloantigen sensitized human peripheral blood lymphocytes by antologous cells associated with the HLA-B8/DR3 // Clin. exp. Immunol. 1982. Vol. 49. P. 652 656.

193. So R. Structure and assembly of class I and class II molecules // IILA and Disease. Acad. Press. 1994. P. 35 45.

194. Svejgaard A., Ryder L.P. Interaction of HLA molecules with non-immunological ligands as an explanation of HLA and disease association // Lancet. 1976. P. 547-549.

195. Tanaka S., Suzuki Т., Nishioka K. Assay of classical and alternative pathway activities of murinecomplement using antibody-sensitized rabbit eritrocytes // J. Immunol. Methods. 1985. V. 86, N 2. P. 161-170.

196. The alloantibody response of pregnant women and its suppression by soluble HLA antigens and anti-idiotypic antibodies / E. Reed, A.E. Beer, H. Hutcher-son el al. //J. Reprod. Immunol. 1991. Vol. 20. P. 115—128.

197. Thomson G., Bodmer W.F. The genetic analysis of HLA and diseas associations. In : Histocompatibility Testing, Copengagen. 1977. P. 84 -93.

198. Thomson G. HLA disease associations: models for the study of complex human genetic disorders // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1995. Vol. 32, № 2. P. 183 -219.

199. Trowsdale J. Genetics and polymorphism: class II antigens // Br. Med. Bull. 1987. Vol. 43. P. 15—36.

200. Van der Ven K. HLA-G polymorphism and pregnancy // J. Reprod. Immunol. ELSEVIER. April 2003. V. 58. № 2. P. 118.

201. Van der Ven K., Pfeiffer K., Skrablin S. HLA-G polymorphisms and molecule function-questions and more questions a review // Placenta. 2000. Vol. 21. P. 86 - 92.

202. Vitkovsky Yu. Interleukins modulate procoagulant, anticoagulant and fibrino-litic properties of lymphocytes // Thrombosis and Haemostasis. 1997. Suppl. 2., № 3. P.l 11.

203. Vitkovsky Yu., Solpov A., Kuznik B. Cytokine influence on lymphocyte-platelet adhesion // Thrombosis and Haemostasis. Suppl. 2001. P. 2711.

204. Wedekind C., Chapuisat M., Macas E., Rulicke T. Non-random fertilization in mice correlates with the MHC and something else // Heredity. 1996. V. 77. P. 400 409.

205. Wedekind C., Seebeck Т., Bettens F., Paepke A.J. МНС-dependent mate preferences in humans. // Proc. Royal Soc. London. Series B. Biological Sci. 1995. Vol. 260. P. 245—249.

206. Wei Xiaoua, orr Harry T. Differential expression of HLA-E, HLA-F, and HLA-G Transkripts in Human tissue // Hum. Immunol. 1990. Vol. 29, № 2. P. 131 142.

207. Wobst B, Zavazava N, Luszyk D, Lange K, Ussat S., Eggert F, Feerstl R, Muller-Ruehholtz W. Molecular forms of soluble HLA in body fluids: potential determinants od body odor cues // Genetica. 1998-99. V. 104, № 3. P. 275 -283.

208. Zinkernagel R. M. Cellular immune recognition and the biological role of major transplantation antigens // Scandinav. J. Immunology. 1997. Vol. 46. P. 421 -436.

209. Zinkernagel R.M, Doherty P.C. The discovery of MHC restriction // Immunol. Today. 1997. Vol. 18.