Особенности ремоделирования миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при кардиохирургическом лечении

Сиротина, Ольга Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Особенности ремоделирования миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при кардиохирургическом лечении
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Особенности ремоделирования миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при кардиохирургическом лечении"

СИРОТИНА Ольга Викторовна

ОСОБЕННОСТИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

03.03.04 Клеточная биология, цитология, гистология

14.01.05 Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург - 2011 1 7 МАР ¿011

4840456

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Саликова Светлана Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Брюхин Геннадий Васильевич

кандидат медицинских наук Акаемова Ольга Николаевна

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 2011 г. В 10.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.066.04 при Государственном образовательном учреждении «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6, зал заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан /& 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.б.н., профессор

Шевлюк Н.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Утрата части сократительного миокарда вследствие инфаркта, повторяющихся ишемий либо воспалительного процесса, а также хроническая перегрузка сердца объемом циркулирующей крови сопровождается комплексом структурных изменений кардиомиоцитов и немышечных клеток. Эта изменения, наблюдаемые в гистоструктуре и геометрии камер сердца, называются «ремоделированием сердца» (Sabbah Н. N.. Копо Т., 1992). В более широком понимании ремоделироваше сердца означает процесс комплексного изменения структуры и функции сердца в ответ на повреждающую нагрузку или утрату части жизнеспособного миокарда (Anguenot Т., Bussand J., 1992).

Исследованиями последних лет выявлены инструментально-морфологические параллели, позволяющие говорить о ремоделировании сердца как о едином клинико-морфологическом синдроме, имеющем важное значение для прогноза у больных с ишемической болезнью сердца (Anversa Р., 1995; Akiyama К. et al., 1997; Кузнецов Г.Э., 2003; Pangonyte D. et al., 2008). Одним из существенных звеньев развития ремоделирования сердца является апоптоз мышечных и немышечных клеток миокарда. Установлена достоверная зависимость основных гемодинамических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию сердца, от числа кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу (Саликова С.П., 2004; Angelini A. et al., 2007; Хлапов А.П., 2008).

Анализ имеющихся работ по ремоделированию миокарда показал, что в основном исследуются такие параметры, как геометрия сердца, объем левого желудочка, напряжение его стенок (Francis G. S., 1998; Кузнецов Г. Э., 2002). В то же время ультраструктурные и молекулярно-генетические изменения кардиомиоцитов в условиях хирургического лечения ишемической болезни сердца остаются малоизученными.

На сегодняшний день критериями эффективности хирургического лечения ишемической болезни сердца, как правило, являются полнота восстановления кровотока по пораженным сосудам и сократительной функции левого желудочка, приводящие к улучшению клинической картины заболевания (Белов Ю.В., Вараксин В.А., 2003). Однако при оценке результатов реваскуляризации имеет значение и подход, который, с одной стороны, учитывал бы состояние перфузии миокарда и его насосной функции, а с другой - выраженность ремоделирования миокарда (Агеев Ф. Е., Скворцов A.A., 2000). С практической точки зрения, важно понять, как влияет реваскуляризация миокарда на структурно-функциональную перестройку левого желудочка сердца, и, наоборот, зависит ли эффективность операции от исходной степени ремоделирования (Беленхов Ю.Н., Саидова М.А., 1999). В настоящее время подобные взаимоотношения мало изучены, исследования в этом направлении практически не проводились.

Не менее важным является вопрос о морфофункциональной оценке компенсаторных и приспособительных возможностей элементов миокарда

при прогрессировании патологического ремоделирования левого желудочка (Беленков Ю. Н., 1996; Cohn J., 2000)

Таким образом, вопросы ремоделирования сердца у больных с ишемической болезнью сердца при кардаохирургическом лечении требуют дальнейших исследований, особенно в плане проведения клинико-морфологических параллелей.

Цель и задачи исследования

Цель работы - установление структурно-функциональных и молекулярно-генетических особенностей ремоделирования сердца у больных с ишемической болезнью сердца при кардиохирургическом лечении.

Для достижения этой цели были сформулированы следующие задачи:

1. Установить особенности гемодинамических показателей и геометрии левого желудочка у оперированных больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от клинических проявлений и степени поражения коронарного русла.

2. Выявить структурно-функциональные изменения в миокарде, явления апоптоза кардиомиоцигов и немышечных клеток у больных с ишемической болезнью сердца в инграоперационных условиях.

3, Определить клинико-морфологические параллели между показателями систолической и диастолической функций сердца, и морфофункциональными параметрами в миокарде у больных ишемической болезнью сердца в инграоперационных условиях.

4, Сформулировать морфофункциональные критерии прогноза развития послеоперационного ремоделирования левого желудочка и возможного прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца.

Научная новизна:

Впервые с позиций многоуровневой структурно-функциональной организации миокарда получены результаты о диапазоне гисто- и органотипических потенций кардиомиоцитов и немышечных клеток, реализуемых в постинфарктных условиях с точки зрения их лимитирования в зависимости от прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Впервые в инграоперационных условиях проведено комплексное морфофункциональное исследование структурных изменений в миокарде больных с постинфарктным кардиосклерозом и различными стадиями хронической сердечной недостаточности с позиций оценки адаптивных возможностей его клеточных, элементов.

Впервые определена роль апоптоза кардиомиоцитов в развитии ремоделирования сердца у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда. Установлена прямая взаимосвязь между числом кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу, и основными гемодинамическими показателями, характеризующими систолическую и диастолическую функцию левого желудочка. Определены цитологические

критерии прогнозирования развития послеоперационного ремоделирования сердца и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Обоснована возможность прогнозирования послеоперационного ремоделирования левого желудочка и прогрессирования сердечной недостаточности у больных с постинфарктным ремоделированием сердца на предоперационном этапе на основе анализа гистологических, эхокардиографических и клинических данных.

Теоретическое и практическое значение работы.

Определение закономерностей структурной реорганизации миокарда у больных с ишемической болезнью сердца, выявление роли алоптоза кардиомиоцитов обосновывает представление о диапазоне гисто- и органотипических свойств тканевых элементов в условиях постинфаркгного ремоделирования сердца и репаративного кардиомиогенеза.

Характер структурно-функциональных изменений в миокарде у больных с постинфарктным ремоделированием сердца, в том числе динамика апоптоза кардиомиоцитов, имеет прогностическое значение для оценю! компенсаторных и приспособительных возможностей сердца в условиях гемодинамических и нейрогуморальных сдвигов.

Результаты сочетанного исследования больных, в том числе эхокардиографического и морфологического (интраоперационных биоптатов миокарда), могут быть использованы в качестве диагностических критериев прогнозирования развития послеоперационного ремоделирования сердца и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, что обеспечит эффективную реализацию лечебно-профилактических мероприятий у данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Постинфарктное ремоделирование сердца сопровождается реорганизацией миокарда, являющейся следствием нарушений клеточного и тканевого гомеостаза, в основе которого лежит комплекс изменений клеточных элементов миокарда, происходящих на тканевом, клеточном, субклеточном и молекулярно-генетическом уровнях.

2. Параллелизм динамики эхокардиографических показателей постинфарктного ремоделирования сердца и структурно-функциональных изменений миокарда позволяет рассматривать данный процесс как единый клинико-морфологический синдром.

3. Ремоделирование сердца и прогрессирование хронической сердечной недостаточности связано с установлением в интраоперационных условиях ограничения компенсаторных возможностей клеточных элементов миокарда, необратимостью ультраструктурных изменений в нем, возрастанием кардиомиоцитов с признаками апоптозной доминанты.

Внедрение.

им. Р.Г. Межебовского, кафедре факультетской терапии, отделении кардиологии ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2».

Апробация работы и публикации результатов исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей» (Санкт-Петербург, 2004г.), на VII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2005г.), на Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005г.), на конгрессе кардиохирургов в НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 2006г.), на научном ■ совещании «Актуальные проблемы учения о тканях» (Санкт-Петербург, 2006г.), на VIII конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006г.), на II съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007г.), на международной гистологической конференции (Санкт-Петербург, 2008г.), на IX конгрессе международной ассоциации морфологов (Бухара, 2008г.), на Всероссийской научной конференции «Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия в XXI веке» (Оренбург, 2009г.), на конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского (Оренбург, 2010г.).

По теме исследования опубликовано 13 печатных работ, из них 8 в изданиях, рекомендованных ВАК Мионбрнауки РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав результатов исследования, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций, литературного указателя, представлена в одном томе объемом 155 страниц.

Работа иллюстрирована 20 таблицами и 28 рисунками, которые включают микрофотографии, электронные микрофотографии, гистограммы. Список литературы содержит 277 источников, в том числе 143 иностранных. Диссертация изложена на русском языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Клиническая характеристика больных.

Данное исследование выполнялось на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ОрГМА (зав. кафедрой з. д. н. РФ, д. б. н., профессор Стадников A.A.), на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского (зав. кафедрой д.м.н., профессор Либис P.A.), а также на базе отделения кардиохирургии ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница Xsl» (зав. отделением Рожков В.О.). Особая благодарность за оказание помощи в сборе материала д. м. н., кардиохирургу Пайвину A.A..

Было обследовано 70 мужчин с постинфарктным кардиосклерозом до и после оперативного лечения (аортокоронарного шунтирования), которые

составили первую группу. Контрольную группу составили 30 мужчин с постинфарктным кардиосклерозом и аналогичными клинико-функциональными параметрами, которым проводилось только консервативное лечение.

Возраст пациентов первой группы варьировал от 39 до 76 лет, средний возраст 51,5 год. 92% обследованных переносили один инфаркт миокарда, 8% - два. В среднем с момента перенесенного инфаркта миокарда до операции прошло 5,6 лет. Это позволило наиболее полно охарактеризовать процесс постинфарктного ремоделирования.

У 90% больных основное заболевание протекало на фоне сопутствующей патологии. Среди сопутствующих заболеваний у 44,3% пациентов наблюдались артериальная гипертония I стадии, 1-й степени. У 18,6% - атеросклероз аорты, у 15,7% - пароксизмальная фибрилляция предсердий, у 15,7% хронический гастрит, холецистит, язвенная болезнь. Исключались из группы наблюдаемых больные со второй и третьей степенью артериальной гипертензии, сахарным диабетом, выраженной патологией клапанного аппарата, сложными нарушениями ритма и проводимости, аневризмой левого желудочка.

Клиническая характеристика ишемической болезни сердца, дебютировавшей у обследованных больных в среднем за 3-5 лет до поступления в стационар, чаще всего была представлена приступами стенокардии напряжения, перенесенным инфарктом миокарда и симптомами хронической сердечной недостаточности. В подавляющем большинстве случаев (96%) атеросклероз коронарных артерий манифестировал стабильной стенокардией, преимущественно 2-3 функционального класса.

Тяжесть хронической сердечной недостаточности оценивали у пациентов в соответствии с классификацией ОССН (общества специалистов по сердечной недостаточности) (2002 г.), используя ШОКС (шкалу оценки клинического состояния) (модификация Мареева В.Ю., 2000) и тест с шестиминутной ходьбой, (таб. 1,2).

Таблица 1. Распределение пациентов первой группы по стадиям хронической сердечной недостаточности до операции аортокоронарного шунтирования.

Стадия хронической сердечной недостаточности (СН) Количество (п)

CHI 39

СН IIA 27

СН IIB 4

Всего (п) 70

Таблица 2. Распределение пациентов первой группы по функциональным классам (ФК) хронической сердечной недостаточности до операции аортокоронарного шунтирования.

Функциональный класс (ФК) Количество (п)

ФК1 10

ФК II 43

ФКШ 17

ФК1У -

Всего (п) 70

У 63% пациентов симптомы хронической сердечной недостаточности отмечались в течение пяти лет, у остальных - от нескольких месяцев до года. Признаки перенесенного инфаркта подтверждались ЭКГ и эхокардиографией. Всем больным перед поступлением в стационар проводилась стандартная консервативная терапия ишемической болезни сердца в соответствии с клиническими рекомендациями.

Проводимые хирургические вмешательства включали аортокоронарное и маммариокоронарное шунтирование согласно общепринятым принципам прямой реваскуляризации миокарда. У 75% пациентов осуществлено шунтирование 3 сосудов, у остальных 2.

Контрольной группе больных не выполнялась операция, а проводилось только консервативное лечение дезагрегантами, бета-блокаторами, нитратами по требованию, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, мочегонными по показаниям, статинами.

Клинические методы обследования.

Всем больным проводилось стандартное общеклиническое обследование, а также эхокардиография в одно- и двухмерном, импульсном и постоянно-волновом допплеровском режимах на аппарате «Acusón 128X10» (Япония) с синхронной регистрацией ЭКГ (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993). Использовались датчики 2,4 МГц и 3,5 МГц.

Определялись следующие показатели: конечные систолические и диастолические размеры (КСР, КДР, см) и объемы (КДО, КСО, мл) левого желудочка, фракция выброса (ФВ, %), толщина межжелудочковой перегородки в диастолу и систолу (МЖПд, МЖПс, мм), толщина задней стенки левого желудочка в диастолу и систолу (ЗСд, ЗСс, мм), масса миокарда левого желудочка (ММ, гр), ударный объем (УО, мл), минутный объем (МО, мл/мин). Относительную толщину стенки (ОТС) левого желудочка рассчитывали: ОТС=(МЖПд+ЗСд)/КДР. Индекс сферичности (ИС) определялся следующим образом: ИС=КДР/Ь. Также использовались расчетные показатели, индексированные к площади поверхности тела (ПТ). Показатель КСОИ рассчитан по формуле КСОИ (мл/м2)=КСО/ПТ. ММИ(г/м2)=ММ/ПТ. Расчет систолического миокардиального стресса (МС в дин/см2) производился по формуле МС=АДс х КСР/4 х ЗСс х (1+ЗСс/КСР),

где АДс - систолическое артериальное давление, ЗСс - толщина задней стенки ЛЖ в систолу. Помимо этого рассчитывались показатели, связывающие сократительную функцию сердца и геометрию левого желудочка: МС/КСОИ и ФВ/МС (Кузнецов Г.Э., Саликова С.П., 2003).

Диастолические свойства левого желудочка изучались при помощи исследования трансмитрального диастолического потока (ТМДП) путем определения максимальной скорости трансмитрального диастолического потока в период раннего наполнения левого желудочка (Ve, м/с), максимальной скорости трансмитрального диастолического потока в период позднего наполнения левого желудочка (Va, м/с), отношения максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения (Е/А), времени изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР, мс).

Селективная коронарография проводилась на кардиографическом комплексе Integris H5000F (Philips) в условиях рентгеноперационной с одновременным мониторингом ЭКГ и артериального давления. Значимым сужением коронарных артерий считали ангиографически выявляемый стеноз для ствола 50%, для других коронарных сосудов 75% и более.

Кошрольное клинико-инструменталыюе обследование оперированных пациентов проводилось спустя 10 дней, через 6 и 12 месяцев после операции. В контрольной группе обследование пациентов проводилось в момент взятия под наблюдение, через 6 и 12 месяцев от начала наблюдения. При анализе полученных данных учитывалось наличие и тяжесть сердечной декомпенсации.

Морфологические объект и методы исследования.

Материалом для исследования служили биоптаты миокарда ушка правого предсердия, полученные в процессе кардиохирургических операций до кардиоплегии у 70 больных, перенесших инфаркт миокарда различной локализации и с разной степенью выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий.

Весь полученный биопсийный материал был подвергнут однотипной гистологической и иммуноцитохимической обработке на световом и электронно-микроскопическом уровнях.

Светооптическое исследование. Материал фиксировали в 10% водном растворе нейтрального формалина. После стандартной гистологической проводки материал заливали в парафин-целлоидин. Приготовление срезов толщиной 5-6 мкм осуществляли на ротационном микротоме МПС-2. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином Майера и эозином.

Электрониомикроскопическое исследование. Материал фиксировали в охлажденном 2,5% растворе глютарового альдегида на S-коллеидиновом буфере (рН=7,3-7,4). Постфиксацию проводили в четырехокиси осмия по Millonig (1961). Материал обезвоживали при комнатной температуре в серии спиртов возрастающей концентрации и абсолютном ацетоне, после чего заключали в смолу ЭПОН-812. Полимеризацию объектов проводили при +60С в течение 2 суток.

С каждого блока на ультратоме LKB-5 (Sweden-Bromma) получали полутонкие (1мкм) и ультратонкие срезы. Полутонкие срезы окрашивали метиленовым синим и основным фуксином по прописи Sato Т. и Shamoto М.А. (1973). Полутонкие срезы использовали при подготовке блоков к заточке перед изготовлением ультратонких срезов, а также для качественного и морфометрического анализов тканевой и клеточной организации на световом уровне.

Для более детального светооптического исследования с полутонких срезов получали микрофотографии при помощи микрофотонасадки МФН-12.

Морфометрические исследования осуществляли, используя винтововй окуляр-микрометр МОВ-1-15ху42 и окулярные вставки (Автандилов Г.Г., 1990).

Ультратонкие срезы подвергали двойному контрастированию в насыщенном спиртовом растворе уранилацетата при температуре +37С в течение 20 минут и цитрате свинца по Reynolds E.S. (1963). Исследование ультратонких срезов и их фотографирование производили на электронном микроскопе ЭМВ 100 АК при увеличениях от х4000 до х40000.

Вычисление площади поверхности ультраструктур осуществляли наложением на электронограмму точечной или квадратной сетки (Стропус P.A. с соавт., 1976; Якубов A.C., Кац В.А., 1984). Снятие морфометрических параметров проводили путем подсчета точек, попавших на структурные профили. Площадь поверхности ультраструктур вычисляли по формуле: S=2Pl/LxM/1000

Где М - увеличение, PI - число точек, попавших на тканевую структуру, L - общее количество точек тестовой системы.

В основу определения объемной плотности тканевой структуры (V), то есть совокупного объема этой структуры в единице объема ткани, положен метод наложения точечных сеток на срезы с последующим подсчетом числа попадания точек на профили исследуемых структур.

Для определения объемной плотности (относительного объема) нами применено наложение точечной сетки (Рт= 480) на фотоотпечатки при стандартном увеличении (Стропус P.A. с соавт., 1976). Для точек, попавших на структурные профили (Pi), характеризовала их относительный объем:

V= - , где Рт

Pi - число точек, попавших на тканевую структуру,

Рт - общее число точек тестовой системы.

Иммуноцитохимическое исследование. Для идентификации клеток с признаками апоптоза применяли следующие иммуноцитохимические реакции: на определение экспрессии белка р53, bcl-2, каспазы-3, а также на выявление ингернуклеосомальной фрагментации ДНК. Кусочки миокарда фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали и заливали в парафин. Исследование проводили на серийных парафиновых срезах толщиной 5-6 мкм. Срезы инкубировали с моноклональными антителами к

р53 (фирма «Дако», Дания) в рабочем разведении 1:50, bcl-2, каспазе-3 (фирма BioGenex, США) в рабочем разведении 1:50. Для выявления иммунного окрашивания использовали стрептавидин-биотиновый пероксидазный метод («flaKO»,LSAB-kit, Дания), затем осуществляли докрашивание ядер водным гематоксилином. С целью определения внутриядерной фрагментации ДНК использовали набор реактивов «Apoptag Plus Peroxidase in Situ Apoptosis Detection Kit» (фирма «Integrin», Канада), докрашивание ядер производили 0,5% раствором метиленового зеленого на 0,1М ацетатном буфере. При постановке Apoptag-теста ядерный хроматин клеток, вступивших в апоптоз, приобретал коричневое окрашивание. Иммуноцитохимические реакции были проведены с использованием рекомендаций Новиковой JI.B. с соавт. (1981), Киясова А.П. (2001). Во всех случаях подсчитывали процент окрашенных клеток на 1000 клеток в случайно выбранных полях зрения.

Полученные результаты статистически оценивали по t-критерию Стьюдента. Вычисления производились с помощью программного пакета «Statistica 6.0». Данные представлены в виде среднего арифметического по результатам каждого раздела исследования, +/- стандартное отклонение. Достоверными считались отличия при р < 0,05(95,5%) или р < 0,01(99,7%). Анализ связи между признаками проводился путем вычисления коэффициента корреляции г (по Пирсону).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Наше исследование показало, что после операции аортокоронарного шунтирования происходит достоверное улучшение клинических показателей: через 6 и 12 месяцев у 42,8% больных отмечалось улучшение течения стенокардии. После операции перехода больных в более высокий функциональный класс (ФК) стенокардии за период наблюдения не отмечалось (рис. 1).

До 10 дн. 6 мес. 12мес

Рис. 1 Частота клинических проявлений ишемической болезни сердца у пациентов до и после операции аортокоронарного шунтирования.

I - первый функциональный класс стенокардии

II - второй функциональный класс стенокардии

III - третий функциональный класс стенокардии

IV - четвертый функциональный класс стенокардии

Восстановление коронарного кровотока с помощью операции аортокоронарного шунтирования оказывает также положительное влияние на течение хронической сердечной недостаточности, способствуя уменьшению ее тяжести. Через 6 месяцев после оперативного вмешательства число пациентов с I функциональным классом (ФК) сердечной недостаточности увеличилось на 21,4%, одновременно уменьшилось количество больных с III ФК на 18,57%. Подобная тенденция сохранялась и через год после операции аортокоронарного шунтирования (таб. 3).

Таблица 3. Динамика функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных после операции аортокоронарного шунтирования.

ФКХСН До операции Через 10 дн. Через 6 мес. Через 12 мес.

I 37 (52,85%) 37 (52,85%) 52 (74,28%) 49 (70%)

II 26 (37,14%) 26 (37,14%) 13 (18,57%) 16 (22,85%)

III 7 (10%) 7(10%) 5 (7,14%) 5 (7,14%)

IV - - - -

Было установлено, что через 10 дней после аортокоронарного шунтирования достоверных изменений линейных и объемных показателей левого желудочка не происходило, отмечалось некоторое увеличение фракции выброса (ФВ), особенно в группе больных с СН ЦБ стадией, имеющих изначально более низкую ФВ.

При обследовании больных через 6 месяцев после аортокоронарного шунтирования нами было выявлено уменьшение КДО, КСО на 20,4% (р<0,01), 30,02% (р<0,01) соответственно. В этот же период у пациентов выявлялось снижение ММИ на 1,04%. Показатель ФВ, по результатам нашего исследования, увеличивался.

Также отмечалось улучшение диастолической функции левого желудочка, о чем свидетельствует снижение времени изоволюмического расслабления (ВИР) на 6,9% и уменьшение отношения E/A на 12,4%, что согласуется с данными литературы (Долженко М.М. с соавт., 2005; Лежнев A.A., 2010).

Спустя год после аортокоронарного шунтирования у пациентов в целом сохранялась выявленная через 6 месяцев после операции тенденция положительной динамики структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка: ФВ возросла на 0,61% по сравнению с дооперационными значениями. КДО и КСО уменьшились на 20,8% (р <0,01)

и 37,2% (р < 0,01) соответственно. Также у пациентов происходило снижение ВИР левого желудочка и уменьшение отношения E/A, что указывает на улучшение диастолической функции сердца (таб. 4).

Таблица 4. Структурно-геометрические и функциональные параметры левого желудочка у больных через 12 месяцев после аортокоронарного шунтирования (АКШ).

до АКШ После АКШ Д%

КДР(см) 6,23+-0,51 6,03+0,22 -3,2

КСР (см) 4,63+0,21 4,5+0,3 -2,8

КДО (мл) 206,1+6,86 163,2+4,1* -20,8

КСО (мл) 114,2+6,4 71,7+7,5* -37,2

ФВ (%) 48,7+2,3 49+3,6 +0,61

E/A 1,69+0,13 1,47±0,13 -13,01

MC (дин/см*) 284,2_±20,1 291,4+18,4 .+2,5

ОТС 0,32+0,02 0,31+0,05 -зд

ММИ (гр/м2) 188,26+15,4 187,3+14,3 -0,5

МС/КСОИ 8,03+1,4 7,91+0,6 -4,9

ФВ/МС 0,17±0,02 0,16+0,02 -5,9

ВИР,мс 115,8М1,84 106,8+8,7 -7,8

*-р<0,01

С целью установления факторов прогнозирования прогрессирования хронической сердечной недостаточности после аортокоронарного шунтирования нами был проведен корреляционный анализ между клиническими и эхокардиографическими дооперационными параметрами и функциональным классом (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) после аортокоронарного шунтирования. Установлено, что прогностически неблагоприятными факторами послеоперационного течения хронической сердечной недостаточности (отсутствие положительной динамики ФК ХСН или его повышение) являются возраст пациентов старше 55 лет (г=0,54, р<0,05), фракция выброса ниже 36% (г=0,69, р<0,05), КС0140 мл (г=0,62, р<0,05), КДО >260 мл (г=0,53, р<0,05).

При морфологическом исследовании миокарда ушка правого предсердия нами были обнаружены существенные структурно-функциональные изменения. На светооптическом уровне установлена значительная вариабельность профилей кардиомиоцитов. Часто они

приобретают различные разнообразные формы. В большинстве случаев профили кардиомиоцитов соответствовали профилям поверхности капилляров. Это, на наш взгляд, свидетельствует о том, что форма сердечных мышечных клеток in situ в значительной мере обусловлена их микроокружением. Удлинение и «ветвление» кардиомиоцитов некоторыми авторами рассматривается как типовая компенсаторно-приспособительная реакция поврежденного миокарда (Пауков B.C., Гавриш A.C., 1984).

Выявлялись участки неправильного расположения мышечных волокон. В некоторых участках миокард выглядел разволокненным за счет выраженной дискомплексации миофибрилл, извитого их хода и значительного расширения межклеточных пространств за счет отека соединительной ткани. Особенно часто подобные структурные изменения обнаруживались в сердечной мышечной ткани больных с СН НБ ст. Необходимо отметить, что вышеописанная реорганизация миокарда неспецифична. Сходные морфологические изменения были выявлены многими авторами при изучении миокарда в условиях различной патологии и в эксперименте (Пауков B.C., Фролов В.А., 1982; Саликова С.П. с соавт., 2000; Непомнящих Л.М., 2007;).

Нами отмечено, что под эндокардом и в толще миокарда отмечались обширные поля жировой ткани, являющиеся, по-видимому, результатом перерождения кардиомиоцитов. В основной массе кардиомиоциты были неравномерно гипертрофированы. В ряде случаев подобные миоциты со всех сторон были окружены соединительной тканью. Как правило, гипертрофированные кардиомиоциты имели увеличенные в размерах ядра разнообразной, причудливой формы, иногда располагающиеся су бсарколеммально.

Иногда обнаруживались двуядерные кардиомиоциты, реже - сердечные миоциты с пикнотичными гиперхромными ядрами, интенсивно воспринимающими краситель. Выявлялись также кардиомиоциты с различной степенью выраженности литических изменений. В таких клетках отмечались признаки внутриклеточного отека, вакуолизации, очагового лизиса миофибрилл и «опустошения» околоядерной зоны. По полюсам ядер в некоторых клетках наблюдались скопления липофусциновых гранул.

Подобные структурные изменения обнаруживались в миокарде в экспериментах по моделированию антрациклиновой кардиомиопатии, приводящей к развитию регенераторно-пластической недостаточности сердца (Непомнящих Л.М., 2007; Саликова С.П. с соавт., 2008). Выявлялись также миоциты с признаками дистрофии, с участками пересокращения и контраюурного повреяодения миофибрилл и редукцией сократительного аппарата.

Следует подчеркнуть, что в некоторых кардиомиоцитах отмечались признаки дезинтеграции мышечных волокон по вставочным дискам и картина локального повреждения межклеточных контактов. По мнению некоторых авторов, гиперконтрактуры одной клетки могут индуцировать разрыв сарколеммы и повреждение соседних кардиомиоцитов (Семенова

Л.А., Целлариус Ю.Г., 1978; Непомнящих JIM., 1991; Соколова Р.И., Жданов B.C., 2002). Вышеописанные изменения были более очевидными в миокарде ушка правого предсердия больных с СН ИБ ст.

Существенным изменениям подвергались также сосуды микроциркуляторного русла (МЦР). Интрамуральные артерии в большинстве случаев находились в состоянии спазма, мышечный слой их был утолщен. В некоторых сосудах ядра эндотелиальных клеток выдавались в просвет. Вокруг артериол обнаруживались зоны периваскулярного отека и склероза. Вены были расширенны, заполненны форменными элементами крови и нередко хлопьевидной массой. Нередко отмечались явления стаза эритроцитов в капиллярах, прекапиллярах и артериолах. Структурно-функциональные изменения в системе микроциркуляторного сосудистого русла могут быть одним из ведущих звеньев патогенеза послеоперационного ремоделирования сердца, приводя к нарушению трофики миокарда, что коррелирует с неблагоприятными отдаленными результатами хирургического лечения. В межмышечной ткани миокарда периваскулярно в некоторых случаях обнаруживались очаги геморрагического и плазморрагического пропитывания, очаговой лейкоцитарной инфильтрации. Однако выраженность лимфолейкоцитарной инфильтрации была незначительной, что не укладывается в картину миокардита, обнаруженного Казаковым В.А. с соавт., 2004, при исследовании интраоперационного миокарда больных с ишемической кардиомиопатией и ХСН. По мнению авторов, наличие воспалительной инфильтрации миокардиальной стромы, наряду с фиброзом является патоморфологическим предиктором дилатации левого желудочка у больных после аортокоронарного шунтирования, определяя неблагоприятный результат оперативного вмешательства.

При светооптическом анализе, а также исследовании полутонких срезов был установлен отек стромы миокарда. Увеличение стромального компонента миокарда происходило за счет возрастания объема микроциркуляторного русла, коллагеновых волокон и основного вещества соединительной ткани.

Ультраструкгурные исследования кардиомиоцитов выявили существенные структурно-функциональные изменения миофибрилл в виде их дезориентации, фрагментации, очагового лизиса, частичной или полной дискомплексации саркомеров, деформации Z-линий. Данные процессы особенно ярко проявлялись в периферических участках цитоплазмы сердечных миоцитов, сопровождались активизацией лизосом и формированием большого числа ламеллярных телец. Изменения сократительного аппарата кардиомиоцитов при различной патологии сердца имеют важное значение для морфологической диагностики и прогноза преднекротических состояний, во многом определяя функциональные и регенераторные возможности мышечных клеток сердца. Нередко в кардиомиоцигах отмечалось неравномерное сокращение миофибрилл, появление полос пересокращения, контрактурного повреждения. В некоторых сердечных миоцитах обнаруживаются участки смещения Z-

дисков соседних миофибрилл по отношению друг к другу. У больных с СН ИБ стадией иногда наблюдались размывание и исчезновение дисков Z, А, приводящие к гомогенизации миофибрилл. Подобные ультраструктурные изменения обнаруживались в миокарде при моделировании антрациклиновой кардиомиопатии (Дуднакова Т.В. с соавт., 2002; Лушникова Е.Л. с соавт., 2005).

У больных с СН I и особенно IIA стадиями в зонах локальных разрушений миофибрилл регистрировалось большое количество свободных рибосом и полисом, появлялись вновь образованные миофабриллярные пучки, что свидетельствует об осуществлении репаративного миофибриллогенеза (Серов В.В., Пауков B.C., 1975; Чечулин Ю.С., 1975). Напротив, у больных с ХСН ИБ стадией подобной картины мы не наблюдали, что, по нашему мнению, указывает на исчерпание резерва внутриклеточной регенерации сократительных структур кардиомиоцитов.

Установлено, что в сердечных миоцитах происходят также существенные изменения в митохондриях. По мере нарастания тяжести хронической сердечной недостаточности в них усиливались следующие ультраструктурные изменения: наблюдались их набухание, вакуолизация и гомогенизация матрикса, разрушение и фрагментация крист. В митохондриях также происходило уменьшение количества крист. Установлен значительный внутриклеточный гетероморфизм митохондрий. По мере нарастания хронической сердечной недостаточности митохондрии изменяли свою пространственную локализацию. У больных с СН НА и НБ стадиями они часто располагались около сарколеммы, контактирующей с прилежащими гемокапиллярами.

Степень выраженности деструктивных процессов в митохондриях коррелировала со стадией хронической сердечной недостаточности. Так в кардиомиоцитах больных с СН НБ стадией отмечались необратимые изменения этих органелл в виде разрушения наружной мембраны, резкого набухания с потерей крист, вымывания или гомогенизации матрикса, на что указывается также в ряде работ (Шахламов В.А. с соавт., 1984; Непомнящих Л.М. с соавт., 2001). Необходимо также подчеркнуть, что выявленное нами нарушение отношения митохондрии/миофибриллы, (при СН I - 0,31; СН НА - 0,33; СН ПБ - 0,38) не свидетельствует о благоприятной энергетической ситуации в миокарде, так как при СН НБ стадии увеличивается число патологически измененных и функционально несостоятельных митохондрий. При гипертрофии сердечных миоцитов данные изменения энергетических органелл может привести к фатальным ультраструктурным повреждениям их сократительного аппарата.

По мере усугубления хронической сердечной недостаточности в цитоплазме сердечных миоцитов нарастает число лизосом. Высокая лизосомальная и аутофагоцитарная активность, наблюдаемая нами в кардиомиоцитах, может свидетельствовать о наличии процесса цитоплазматической дегенерации.

Аутофагические процессы и образование липосом преимущественно нарастали у больных с СН НБ стадией. Количество последних коррелировало со степенью гипертрофии сердечных миоцитов. Их появление обусловлено в подобных клетках переключением энергообменных процессов с углеводного на жировой.

В изученных нами кардиомиоцитах значительные изменения претерпевала саркоплазма. Наблюдались ее отек, разрыхление и снижение электронной плотности. По мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности в саркоплазме уменьшалось число гранул гликогена, что связано, вероятно, с ослабеванием в них процессов аэробного окисления и усилением анаэробного гликолиза, происходящего без обратного ресинтеза гликогена (Чечулин Ю.С., 1975; Лушникова Е.Л. с соавт., 1999).

Наблюдалось резкое расширение канальцев эндоплазматического ретикулума, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн со скоплением в них осмиофильных масс или внутриклеточных органелл; реже - очаговая деструкция их мембран.

Значительным структурно-функциональным изменениям подвергались также и ядра кардиомиоцитов. По мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности увеличивалась их площадь, как правило, за счет образования множества выпячиваний кариолеммы. Иногда обнаруживались двуядерные кардиомиоцигы. Также выявлялись ядра, содержащие 2-3 электронно-плотных ядрышка. В ядрах некоторых кардиомиоцитов (при СН I и И А) отмечалось увеличение числа и размеров ядерных пор, свидетельствующее об усилении синтетических процессов и обмена веществ между ядром и цитоплазмой, приводящее к выраженному накоплению в ней рибосомального материала.

Выраженные изменения происходили также и в сарколемме. Значительно увеличивалась площадь поверхности сердечных миоцитов за счет образования множества кавеол. По мере нарастания тяжести хронической сердечной недостаточности исчезала двухконтурность сарколеммы, выявлялись места ее разрывов и локальной деструкции.

Нами установлен выраженный гетероморфизм сократительных кардиомиоцитов, проявляющийся в возрастании их ультраструктурного разнообразия, что коррелировало с прогрессированием стадии хронической сердечной недостаточности. Нами идентифицировано несколько типов реорганизованных клеток. Во-первых, кардиомиоцигы с признаками выраженной гипертрофии и гиперплазии с адекватной организацией и локализацией миофибрилл и митохондрий. Данные клетки имели крупные ядра, в которых преобладали эухроматиновые районы и регистрировались 12 крупных ядрышка.

Во-вторых, гипертрофированные кардиомиоциты с измененным расположением миофибрилл и митохондрий. Миофибриллы в таких клетках отсутствовали как по периферии, так и в парануклеарной зоне. В этих участках отмечались крупные лязосомы, набухшие митохондрии с

разрушенными кристами, иногда трансформирующиеся в липосомные структуры.

В-третьих, кардиомиоциты с выраженной дискомплексацией саркомеров, фрагментацией и изменением ориентации миофибрилл, которые располагались либо под углом, либо островками. Вышеописанные процессы имели место в двух основных вариантах: либо при фрагментации миофибрилл резко усиливалась активность лизосом, увеличивалось количество липосом, и отмечались локальные просветления цитозоля, подобные зонам секвестрации, либо в этих участках регистрировалось большое количество свободных рибосом, что свидетельствует об осуществлении репаративного миофибриллогенеза. Данный процесс в ряде случаев приводил к формированию периферических участков кардиомиоцитов de novo, что существенно изменяло рельеф клеточной поверхности.

Нами также были выделены кардиомиоциты с большим содержанием пиноцитозных пузырьков, кавеол, расширенных канальцев Т-системы. Эти клетки тесно контактировали с капиллярами, имеющими

гипертрофированный эндотелий с наличием пиноцитозных пузырьков. Таким образом, гипертрофию кардиомиоцитов с гиперплазией внутриклеточных органелл можно рассматривать в качестве одного из адаптивных процессов ремоделирования сердца при хронической сердечной недостаточности (Cohn J.N..,1995; Maisch В., 1996).

При морфометрическом анализе паренхиматозно - стромальных взаимоотношений в мышце сердца было установлено существенное возрастание квоты немышечных структур соответственно стадиям хронической сердечной недостаточности. При этом основной вклад в увеличение стромального компонента миокарда вносило возрастание объема микроциркуляторного русла, фибробластоподобных клеток, коллагеновых волокон и основного вещества соединительной ткани, что согласуется с данными литературы (Hanatani А. et al., 1998; Hojo Y. et al., 2001). Усиление дегенерации внеклеточного матрикса способствует дальнейшему прогрессированию постинфарктного ремоделирования сердца (Romanic A.M. et al., 2001).

Значительные изменения претерпевали кровеносные капилляры. Наблюдалась выраженная гетероморфность эндотелиальных клеток капилляров: одни из них имели плотный цитоплазматический матрикс, другие - просветленную цитоплазму, третьи - были вакуолизированы. Во всех случаях в эндотелиоцитах регистрировались пиноцитозные пузырьки, свободные рибосомы, расширенные канальцы эндоплазматического ретикулума, что свидетельствует об усилении транскапиллярного обмена (Katz A.M., 1990) и может расцениваться как проявление одной из компенсаторно-приспособительных реакций сердечной мышечной ткани. На апикальной поверхности таких клеток имелось множество микроворсинок. Адвентициальные клетки приобретали малодифференцированный вид (крупные светлые ядра, узкий ободок цитоплазмы со свободными

рибосомами). В расширенных межклеточных пространствах располагались пучки коллагеновых волокон, фрагменты разрушенных миофибрилл, цитомембран, митохондрий, секвестрированные участки кардиомиоцитов. Данные явления наиболее четко наблюдались у больных с СН НБ стадией.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у больных с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью в миокарде происходят значительные структурно-функциональные изменения, отражающие реализацию гисто - и органотипических потенций его тканевых элементов, лимитированные у больных с СН НБ стадией. Однако остается открытым вопрос насколько вышеописанные структурные изменения миокарда носят обратимый характер. По мнению большинства авторов, обратимость этих изменений находится в прямой зависимости от сохранности мембран внутриклеточных органелл, а также сарколеммы (Шахламов В.А., 2003).

При исследовании кардиомиоцитов на электронно-микроскопическом уровне нами были идентифицированы клетки, имеющие типичные изменения, характерные для апоптоза. В таких сердечных миоцитах выявлялись ядра с выраженной маргинацией и дезинтеграцией хроматина, отмечалась конденсация цитоплазмы, сопровождающаяся появлением инвагинаций ядра и клеточной поверхности, что согласуется с данными литературы (Кегг J.F.R. et al., 1972;Wyllie A.N. et al., 1980; Majno G., Joris 1., 1995). Следует особо подчеркнуть, что описываемые клетки располагались в миокарде, не имеющем признаков воспаления, некробиоза и некроза.

При ультраструктурном анализе выявлялись также отдельные клетки со специфическими изменениями. Эти клетки были уменьшены в объеме. В них наблюдались конденсация цитоплазмы, везикуляция мембранных структур, образование на поверхности крупных кавеол. Количество таких клеток составило не более 1% от общего числа кардиомиоцитов. Следует отметить, что апоптозные тельца как проявление финальной стадии апоптоза при электронно-микроскопическом исследовании обнаруживались редко, что, видимо, связано с быстротечностью данного процесса и трудностью его идентификации (Pouyssegur J., 1985).

Нами также выявлены ультраструюурные изменения миокардиальных клеток, касающиеся их митохондрий и клеточной поверхности, не характерные для классической морфологической картины апоптоза. В кардиомиоцитах при этом отмечалась необычная конденсация внутриклеточных органелл, в частности митохондрий, скопления которых наблюдались либо в центральной части клеток (при этом атрофичные миофибриллы оттеснялись к краю клетки), либо по периферии между миофибриллами. Митохондрии в таких клетках были мелкими, полиморфными, с уплотненным матриксом. Нередко рядом с подобными клетками выявлялись макрофаги. Подобную реорганизацию клеток ряд исследователей относят к апоптотическому состоянию (Бокерия J1,A. с соавт., 1995; Бескровнова H.A. с соавт., 1998; Непомнящих JI.M. с соавт., 2001).

Электронно-микроскопическое исследование показало, что апоптозоизмененные клетки миокарда встречаются довольно редко (0,08 -0,12%). Необходимо особо подчеркнуть, что в миокарде больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью апоптоз протекал преимущественно по цитоплазматическому пути. В литературе имеются сведения о возрастании апоптоза кардимоиоцитов в миокарде больных с конечными стадиями ХСН до 0,7% по сравнению с 0,003% в норме (Narula N. et al., 1996; Yao M. et al., 1996; Olivetti G. et al., 1997; Shaddy R.E., 1997; Saraste A. et al., 1999). Однако на данном этапе исследования нам не представилось возможным сделать однозначные выводы о роли апоптоза кардиомиоцитов в развитии постинфарктного ремоделирования сердца и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, что связано с ограниченными возможностями электронно-микроскопического метода.

При иммуноцитохимическом исследовании (определение экспрессии белка р53) было выявлено, что экспрессия р53 отмечалась в клеточных элементах миокарда больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Она определялась в виде окрашивания цитоплазмы клеток в розовато-коричневатый цвет разной интенсивности (от слабой - до ярко выраженной). В некоторых случаях в этих клетках обнаруживались также интенсивно окрашенные пикноморфные ядра, иногда смещенные на периферию. Количество клеток, экспрессирующих р53, варьировало от 15 до 7,4% (р <0,05) у больных в зависимости от тяжести ХСН, имея тенденцию к снижению по мере ее нарастания.

При проведении иммуноцитохимического исследования на выявление фрагментации ДНК ядерный хроматин клеток, вступивших в апоптоз, приобретал коричневое окрашивание, в то время как неизмененные ядра оставались голубыми, что подтверждает наличие в отдельных кардиомиоцитах признаков апоптотической дегенерации. Число кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу, в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности колебалось от 0,012 % (при СНI) до 0,85% (при СН ИБ). Таким образом, мы наблюдали достоверное увеличение (по критериям данного метода) апоптоза сердечных миоцитов у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.

Существенное различие в числе выявленных клеток с признаками апоптоза вышеописанными иммуноцитохимическими методиками, на наш взгляд, можно объяснить тем, что они, во-первых, позволяют идентифицировать клетей, находящиеся в разных фазах алоптотического цикла (от клеток, готовых вступить в апоптоз и экспрессирующих р53, до клеток, ядра которых подверглись фрагментации и конденсации ДНК); во-вторых, видимо, не все клетки, готовые вступить на путь апоптоза, затем доходят до его финальной стадии, что подтверждает концепцию об обратимости апоптоза (Majno G., Joris 1., 1995).

Данные иммуноцитохимической реакции с применением моноклональных антител к каспазе 3 - ключевого фермента протеолитического каскада, ведущего к гибели клетки посредством

апоптоза, показали увеличение кардиомиоцитов с признаками апоптоза (цитоплазма таких клеток приобретала коричневое окрашивание) в миокарде больных с выраженной ХСН: 5,7% - при СН ПБ ст. против 1,2% - при СНI ст.

При шлмуноцитохимическом исследовании на выявление в кардиомиоцитах экспрессии антиапоптотического протеина Ьс1-2 обнаруживались единичные иммунопозитивные клетки. Число сердечных миоцитов, экспрессирующих Ьс1-2, в миокарде больных с СН I и НА ст. составило 0,02 % и 0,01 % соответственно. В миокарде больных с СН ИБ ст., по данным нашего исследования, экспрессия Ьс1-2 в кардиомиоцитах не выявлялась, (таб. 5).

Таблица 5. Уровень апоптоза кардиомиоцитов (в %) в миокарде больных с постинфарктным кардиосклерозом сердца и различными стадиями хронической сердечной недостаточности (СН) (по данным различных иммуноцитохимических методик) ____

Название метода CHI СН IIA СН ПБ

Уровень экспрессии белка р53 15±1,7 13,2±1,6* 7,4±0,9*

Определение каспазыЗ 1,2±0,03 2,3±0,06* 5,7±0,07*

Уровень экспресс™ белка Ьс12 0,023±0,003 0,014±0,002 0,0

ТиЫЕЬ-метод на вьивление фрагментации ДНК 0,012±0,005 0,63±0,01 0,85±0,02*

* р<0,05 - достоверность различий между группами

Сопоставление морфофункционального состояния миокарда больных, взятого во время операции аортокоронарного шунтирования, и отдаленных результатов хирургического лечения (через 12 месяцев после операции) показало, что среди пациентов выделяется группа (14,3%) без улучшения клиники хронической сердечной недостаточности и без положительной динамики структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка. В миокарде больных этой группы были обнаружены кардиомиоциты с признаками апоптоза (от 0,65% до 12,8 %, по данным разных методов). В миокарде больных с положительным эффектом кардиохирургического лечения наблюдались лишь единичные клетки с признаками апоптоза. По остальным морфологическим критериям (степень воспалительной инфильтрации, фиброза миокарда, диаметр

кардиомиоцитов, капилляров) достоверных различий между двумя этими группами получено не было.

Учитывая вышеизложенные данные, мы провели корреляционный анализ между основными показателями структурных изменений в миокарде и гемодинамическими параметрами у больных в отдаленном послеоперационном периоде.

Нами было установлено, что неблагоприятное изменение основных гемодинамических показателей (снижение ФВ, увеличение КСО, КДО, E/A) в отдаленном послеоперационном периоде связано с нарушением клеточного и тканевого гомеостаза миокарда, причем достоверно (р<0,05) была

определена прямая корреляционная связь между гемодинамическими показателями и числом кардиомиоцитов с признаками апоптоза (таб. 6).

Таблица 6. Взаимосвязь основных гемодинамических и морфологических показателей у больных с постинфарктным ремоделированием сердца при кардиохирургическом лечении.___

Показатель Апоптоз кардиомиоцитов(%) Диаметр капилляров (мкм) Отношение мышечных и немышечных клеток

ФВ г=-0,9654, р<0,05 г=0,9462, р>0,05 г=0,2331, р>0,05

К СО г=0,951, р<0,05 г=-0,9343, р>0,05 г=0,76975, р>0,05

кдо г=0,9403, р<0,05 г=-0,9265, р>0,05 г=0,7072, р>0,05

Е/А г=0,9858, р<0,05 г=-0,9424, р<0,05 г=0,7314, р>0,05

Резюмируя результаты нашей работы и сопоставляя их с данными литературы, можно сделать заключение, что операция аортокоронарного шунтирования способствует улучшению клинического течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности, улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка, а также его структурно-геометрических показателей. Апоптоз кардиомиоцитов можно считать предиктором повторного послеоперационного ремоделирования сердца и рассматривать в качестве фактора неблагоприятного отдаленного прогноза операции аортокоронарного шунтирования.

ВЫВОДЫ

1. Лимитирование диапазона гисто- и органотипических потенций кардиомиоцитов и немышечных клеток у больных с постинфарктным кардиосклерозом способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности.

2. У больных после перенесенного инфаркта миокарда развивается постинфарктное ремоделирование сердца, сопровождающееся эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка и прогрессированием хронической сердечной недостаточности, что обосновано критериями многоуровневой морфофункциональной оценки кардиомиоцитов и немышечных клеток миокарда.

3. В основе постинфарктного ремоделирования сердца лежит структурная реорганизация миокарда, которая заключается в возрастании гетероморфизма кардиомиоцитов, клеток сосудов микроциркуляторного русла, нарушении паренхиматозно-стромальных взаимоотношений, увеличении кардиомиоцитов с признаками апоптоза.

4. Наблюдается взаимосвязь между основными гемодинамическими параметрами, характеризующими систолическую и диастолическую функцию сердца, и показателями структурного гомеостаза миокарда: выраженностью ультраструктурных изменений мышечных и немышечных клеток, состоянием сосудов микроциркуляторного русла, степенью фиброза, апоптозом кардиомиоцитов.

5. Динамика структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка у больных с постинфарктным кардиосклерозом характеризуется уменьшением систолических и диастолических, линейных и объемных показателей левого желудочка, массы миокарда, увеличением фракции выброса через год после кардиохирургического лечения, что свидетельствует о положительном влиянии операции прямой реваскуляризации миокарда на процессы обратного ремоделирования сердца.

6. Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза развития хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом являются возраст старше 55 лет, фракция выброса ниже 36%, конечный систолический объем >140 мл, конечный диастолический объем >260 мл.

Практические рекомендации

1. Больным с ишемической болезнью сердца, поступающим на лечение в кардиохирургические центры, для определения прогнозирования развитая и прогрессирования послеоперационного ремоделирования сердца и хронической сердечной недостаточности целесообразно проводить углубленное эхокардиографическое исследование сердца, а также морфологическое исследование ишраоперационных биопгатов миокарда, что позволит выработать лечебно-профилактическую стратегию в каждом конкретном случае.

2. Больные, в миокарде которых обнаруживаются кардиомиоциты с признаками апоптоза, даже при отсутствии клинически выраженной хронической сердечной недостаточности, должны быть выделены в отдельную группу повышенного риска её развития в послеоперационном периоде, что требует тщательного диспансерного наблюдения кардиолога и кардиохирурга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Сиротина О.В. Особенности межклеточных взаимоотношений в миокарде при хронической сердечной недостаточности. // Вестник РГМУ. - 2003.-Т.28, №2. - С.207-208./ Соавт. Саликова С.П., Пресняков C.B., Сальников В.А.

2. Сиротина О.В. Оценка структурно-функционального состояния миокарда с позиций прямого влияния гипоталамических нейрогормонов и лекарственных средств в условиях культивирования in vitro. // Материалы научной конференции. 7-8 апреля 2004 года «Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей». Санкт-Петербург.-2004. - С.51-52. / Соавт. Саликова С.П., Стадников A.A.

3. Сиротина О.В. Роль ааоптоза клеток миокарда в развитии ремоделирования сердца и хронической сердечной недостаточности. // Морфология. - 2004. - T.126r№4. - С.116. / Соавт. Саликова С.П., Стадников A.A.

4. Сиротина О.В. Ультраструктурные и молекулярно-генетические особенности реорганизации КМЦ и немышечных клеток сердца при развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН). // Международный симпозиум «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005). - Тюмень,- 2005.- С. 25-26. / Соавт. Саликова С.П., Стадников A.A.

5. Сиротина О.В. Морфофункциональные аспекты постинфарктного ремоделирования ЛЖ при кардиохирургическом лечении. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.- 2005.- Т.6, №5.-С. 291. / Соавт. Рожков В.О., Нуждина Т.В.

6. Сиротина О.В. Ремоделирование миокарда у больных ИБС при кардиохирургическом лечении. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.- 2006.- Т.7, №5. - С. 263 / Соавт. Рожков В.О., Саликова С.П.

7. Сиротина О.В. О гетероморфизме клеток миокарда при хронической сердечной недостаточности. // Материалы научного совещания 14 апреля 2006 года «Актуальные проблемы учения о тканях» (Санкт-Петербург, 2006). - 2006. - С.88-89. / Соавт. Саликова С.П.

8. Сиротина О.В. Структурно-функциональные изменения в миокарде у больных с постинфарктным кардиосклерозом при кардиохирургическом лечении. // Морфология.-2006.-Т,129, №4. -С.113. / Соавт. Стадников A.A., Саликова С.П.

9. Сиротина О.В. Клинико-морфологические параллели структурно-функциональных изменений в сердце у пациентов до и после операции АКШ. // Материалы II съезда кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 14-15 февраля 2007 года).- Екатеринбург. -2007.-С. 375-377. / Соавт. Саликова С.П.

10.Сиротина О.В. О роли интерстициального ремоделирования в развитии хронической сердечной недостаточности. // Морфология. -2008,- Т. 133, №3. - С.96../ Соавт. Саликова С.П.

11. Сиротина О.В. О значении эндотелнальных и миокардиальных изменении в развитии хронической сердечной недостаточности. // Морфология. - 2008.-Т.133, №2. - С.118. / Соавт. Саликова С.П., Бахтияров Р.З.

12.Снротнна О.В. Особенности ремоделирования миокарда и эндотелия эндокарда у больных с ХСН. // «Морфологические ведомости». - 2009, № З.-С. 273-274. / Соавт. Саликова С.П., Бахтияров Р.З.

13.Сиротина О.В. Роль структурно-функциональных изменений миокарда в развитии ремоделирования сердца у больных с постинфарктным кардиосклерозом при кардиохирургическом лечении. //Материалы конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского / Сборник научных трудов к 65-летию кафедры госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского (Оренбург -2010).-Оренбург,- 2010.- С..42-50./ Соавт. Саликова С.П.

Перечень условных обозначений.

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИС - индекс сферичности

КДД - конечно-диастолическое давление

КДР - конечно-диастолический размер

КДО - конечно-диастолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСОИ - конечно-систолический объем индексированный

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММ - масса миокарда

ММИ - масса миокарда индексированная

МС - миокардиальный стресс

ОССН - общество специалистов по сердечной недостаточности

ОТС - относительная толщина стенки

СН - сердечная недостаточность

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Подписано в печать 14.02.11 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 33. Гарнитура «Time New Romans». Отпечатано в «ОРЦСИ» Оренбург, ул. Березка, 26 Телефон 38-82-50

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Сиротина, Ольга Викторовна

Перечень условных обозначений.стр.

Введение.стр.

Глава 1. Обзор литературы. Современные аспекты постинфарктного ремоделирования сердца.стр.

1.1. Современные представления о ремоделировании сердца при ИБС.стр.

1.2. Патогенез ишемического ремоделирования ЛЖ.стр.

1.3. Фундаментальные аспекты постинфарктного ремоделирования сердца.стр.

1.4. Особенности ремоделирования миокарда после

АКШ.стр.

Глава 2. Материал и методы исследования.стр.

Глава 3. Клинические аспекты ремоделирования сердца у больных с постинфарктным кардиосклерозом при кардиохирургическом лечении.стр.

Глава 4. Роль структурно-функциональных изменений миокарда в развитии ремоделирования сердца у больных с постинфарктным кардиосклерозом при кардиохирургическом лечении.стр.

Глава 5. Роль апоптоза клеток миокарда в развитии ремоделирования сердца у больных с ИБС в послеоперационном периоде

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности ремоделирования миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при кардиохирургическом лечении"

Актуальность проблемы.

Утрата части сократительного миокарда вследствие инфаркта, повторяющихся ишемий либо воспалительного процесса, а также хроническая перегрузка сердца объемом циркулирующей крови сопровождается комплексом структурных изменений кардиомиоцитов и немышечных клеток. Эти изменения, наблюдаемые в гистоструктуре и геометрии камер сердца, называются «ремоделированием сердца» (Sabbah Н. N., Копо Т., 1992). В более широком понимании ремоделирование сердца означает процесс комплексного изменения структуры и функции сердца в ответ на повреждающую нагрузку или утрату части жизнеспособного миокарда (Anguenot Т., Bussand J., 1992).

Исследованиями последних лет выявлены инструментально-морфологические параллели, позволяющие говорить о ремоделировании сердца как о едином клинико-морфологическом синдроме, имеющем важное значение для прогноза у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Anversa Р., 1995; Akiyama К. et al., 1997; Кузнецов Г.Э., 2003; Pangonyte D. et al., 2008). Одним из существенных звеньев развития ремоделирования сердца является апоптоз мышечных и немышечных клеток миокарда. Установлена достоверная зависимость основных гемодинамических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию сердца, от числа кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу (Саликова С.П., 2004; Angelini А. et al., 2007; Хлапов А.П., 2008).

Анализ имеющихся работ по ремоделированию миокарда показал, что в основном исследуются такие параметры, как геометрия сердца, объем левого желудочка, напряжение его стенок (Francis G. S., 1998; Кузнецов Г. Э., 2002). В то же время ультраструктурные и молекулярно-генетические изменения кардиомиоцитов в условиях хирургического лечения ИБС остаются малоизученными.

На сегодняшний день критериями эффективности хирургического лечения ИБС, как правило, являются полнота восстановления кровотока по пораженным сосудам и сократительной функции левого желудочка, приводящие к улучшению клинической картины заболевания (Белов Ю.В., Вараксин В.А., 2003). Однако при оценке результатов реваскуляризации имеет значение и подход, который, с одной стороны, учитывал бы состояние перфузии миокарда и его насосной функции, а с другой - выраженность ремоделирования миокарда (Агеев Ф. Е., Скворцов A.A., 2000). С практической точки зрения, важно понять, как влияет реваскуляризация миокарда на структурно-функциональную перестройку левого желудочка сердца, и, наоборот, зависит ли эффективность операции от исходной степени ремоделирования (Беленков Ю.Н., Саидова М.А., 1999). В настоящее время подобные взаимоотношения мало изучены, исследования в этом направлении практически не проводились. •

Не менее важным является вопрос о морфофункциональной оценке компенсаторных и приспособительных возможностей элементов миокарда при прогрессировании патологического ремоделирования левого желудочка (Беленков Ю. Н., 1996; Cohn J., 2000).

Таким образом, вопросы ремоделирования сердца у больных с ИБС при кардиохирургическом лечении требуют дальнейших исследований, особенно в плане проведения клинико-морфологических параллелей.

Цель исследования:

Задачи исследования:

2. Выявить структурно-функциональные изменения в миокарде, явления апоптоза кардиомиоцитов и немышечных клеток у больных с ишемической болезнью сердца в интраоперационных условиях.

3. Определить клинико-морфологические параллели между показателями систолической и диастолической функций сердца, и морфофункциональными параметрами в миокарде у больных ишемической болезнью сердца в интраоперационных условиях. ,

4. Сформулировать морфофункциональные критерии прогноза развития послеоперационного ремоделирования' левого ■ желудочка и возможного прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца. '

Научная новизна результатов исследования:

Впервые в интраоперационных условиях проведено комплексное морфофункциональное исследование структурных изменений в миокарде больных с постинфарктным кардиосклерозом и различными стадиями хронической сердечной недостаточности с позиций оценки адаптивных возможностей его клеточных элементов.

Теоретическое и практическое значение работы.

Определение закономерностей структурной реорганизации миокарда у больных с ишемической болезнью сердца, выявление роли апоптоза кардиомиоцитов обосновывает представление о диапазоне; гисто- -и органотипических свойств тканевых элементов в условиях постинфарктного ремоделирования сердца и репаративного кардиомиогенеза.

Характер структурно-функциональных изменений в миокарде у больных с постинфарктным ремоделированием сердца, в том числе динамика апоптоза кардиомиоцитов, имеет прогностическое значение для оценки компенсаторных и приспособительных возможностей сердца в условиях гемодинамических и нейрогуморальных сдвигов.

Внедрение.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс и практику НИР на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии, кафедре патологической анатомии, кафедре госпитальной терапии им. Р.Г. Меже-бовского, кафедре факультетской терапии ОрГМА, в кардиологическом отделении ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2».

Основные положения, выносимые на защиту:

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей» (Санкт-Петербург, 2004г.), на VII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2005г.), на Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005г.), на конгрессе кардиохирургов в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2006г.), на научном совещании «Актуальные проблемы учения о тканях» (Санкт-Петербург, 2006г.), на VIII конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006г.), на II съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007г.), на международной гистологической конференции (Санкт-Петербург, 2008г.), па IX конгрессе международной ассоциации морфологов (Бухара, 2008г.), на Всероссийской научной конференции «Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия в XXI веке» (Оренбург, 2009г.), на конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского (Оренбург, 2010г.).

Публикации.

По теме исследования опубликовано 13 печатных работ, из них 8 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав результатов исследования, главы обсуждения, выводов, литературного указателя, представлена в одном томе объемом 155 страниц.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Сиротина, Ольга Викторовна

выводы

Практические рекомендации

1. Больным с ишемической болезнью сердца, поступающим на лечение в кардиохирургические центры, для определения прогнозирования развития и прогрессирования послеоперационного ремоделирования сердца и хронической сердечной недостаточности целесообразно проводить углубленное эхокардиографическое исследование сердца, а также морфологическое исследование интраоперационных биоптатов миокарда, что позволит выработать лечебно-профилактическую стратегию в каждом конкретном случае.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Сиротина, Ольга Викторовна, Оренбург

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство. Москва. Медицина, 1990., 381с.

2. Агеев Ф.Е., Скворцов A.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения. // Русский медицинский журнал. — 2000.-№ 15-16.-С.622-26.

3. Алехин М.Н., Седов В.П. Допплерэхокардиография в оценке диастолической функции левого желудочка. // Терапевтический архив. — 1996. Т.68,№ 12. - С. 84—88.

4. Анестиади В.Х., Руссу С.П. Функциональная морфология миокарда при сердечной недостаточности. // Кардиология. 1975. - № 10. — С. 30-35.

5. Антропова Ю.Г., Брянцев A.JI. с соавт. Пролиферативная активность. Экспрессия ингибиторов циклипзависимых киназ р21 и белка р53 в эндотелиальных клетках аорты человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №7. - С. 93-95.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Хроническая ишемическая болезнь сердца. // Приложение к журналу «Здоровье». 2002.- №12 — С.64.

7. Бабий Л.М. Особливост1 nepe6iry, предиктори i прогнозування наслщюв 1шем1чно1 хвороби серця у хворих, яю перенесли шфаркт мюкарда, за даними двор!чного спостереження. Автореф. дис. доктора мед. наук. — К., 2000. 36 с.

8. Бакеева Л.Е., Цыпленкова В.Г., Бескровнова H.H. Ультраструктура межмитохондриальных контактов КМЦ человека при алкогольнойкардиомиопатии и ишемической болезни сердца. // Архив патологии. 1996. -Т.58, №2. - С. 49-54.

9. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции.//Русский медицинский журнал. -2000. — Т.8,№ 17. С.685-93.

10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. «Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности». // Сердечная недостаточность. 2002. - №6 — С.3-8.

11. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. // Сердечная недостаточность. 2002. - Т.3,№4. - С. 161-163.

12. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. - 2003.-№1(17). с. 9-13.

13. Белов Ю.В., Хамитов Ф.Ф. Диагностика аневризм торакоабдоминального отдела аорты. // Хирургия сердца и сосудов. 2001. — С. 72—77.

14. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка. // Русский медицинский журнал. 2002 - Т. 10, № 10(154). - С. 469-471.

15. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению. — М.: ДеНово, 2002. — 194 с.

16. Белов Ю. В., Вараксин В.А. Особенности структурно-функциональных изменений миокарда после коронарного шунтирования у больных спостинфарктным ремоделированием левого желудочка. // Кардиология. -2003.-№2.-С. 7-12.

17. Бережков Н.В. Апоптоз управляемая смерть клетки.// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. -1990. -Т.99, №12.- С.68-75.

18. Бляхман Ф.А. Асинхронизм как модулятор сократимости миокарда и насосной функции левого желудочка. Автореф. дис. доктора биол. наук. М., 1996. 40 с.

19. Бляхман Ф.А., Честухин В.В., Шумаков В.И. Асинхронизм как модулятор сократимости миокарда и насосной функции левого желудочка. // Очерки по физиологии. Под ред. В.И.Шумакова. М.: Медицина, 1998. С.235.

20. Бобров Л.Л., Обрезан А.Г., Шевченко Ю.Л. Диастолическая функция левого желудочка. 2002г. 240с.

21. Бокерия Л.А., Бескровнова H.H., Цыпленкова В.Г. с соавт. Возможная роль апоптоза в возникновении аритмий у больных с пароксизмальными тахикардиями. // Кардиология. — 1995. №10. - С.52-56.

22. Бокерия Л.А. Современное общество и сердечно-сосудистая хирургия // Тезисы докладов 5-го Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. -М., 1999 с.3-6.

23. Бокерия Л.А., Беришвили И.И. Хирургическая анатомия венечных артерий. 2003г., 297с.

24. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплодия. Пролиферация и дифференцировка. М., Наука, 1981г., 286 с.

25. Бузиашвили Ю.И., Бокерия Л.А., Ключников И.В. Оценка хирургического ремоделирования постинфарктных аневризм левого желудочка по данным эхокардиографии.//Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. — 2002. -№7. С.14-19.

26. Буравихина Т.А. Механизмы нарушения функционального состояния миокарда ЛЖ при хирургическом лечении ИБС. Автореф. дис. доктора мед. наук. Москва, 2008г., 38с.

27. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия. Медицина, М., 1989г., 752с.

28. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно- сосудистая хирургия: Руководство. -М., 1996.- 760с.

29. Виллер А.Г. Хирургическая эндоваскулярная реканализация венечных артерий и аутовенозных шунтов. Автореф. дис. доктора мед. наук. Москва. 2007г., 40с.

30. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечнососудистой системы. -М.: Медицина, 1986г., 416с.

31. Вихерт A.M., Шаров В.Г. О сердечной недостаточности и ее морфологическом выражении. // Кардиология. 1975. - № 10. - С. 25-30.

32. Гордеев И.Г., Люсов В.А., Ильина Е.Е. и др. Нарушения сократимости миокарда левого желудочка у больных после коронарного шунтирования. Методы ее коррекции.// Кардиология.- 2007. Т. 47, №2,- С. 22-24.

33. Долженко М.М. с соавт. Сравнительная оценка внутрисердечной гемодинамики у больных после аортоконарного шунтирования в сочетании с аневризмой ЛЖ. // Вестник Аритмологии. 2005. - №4. - с.34.

34. Дуднакова Т.В., Лакомкин В.Л., Цыпленкова В.Г. и др. Изменения экспрессии структурных и регуляторных белков в миокарде при действии адриамицина. // Кардиология. — 2002 Т.42, №9.- С.60-66.

35. Жбанов И. В., Абугов С. А., Саакян Ю. М., Пурецкий М. В., Шабалкин Б. В. Состояние коронарного русла при рецидиве стенокардии после аортокоронарного шунтирования. //Кардиология. 2000. -Т.40, № 9. - С. 411.

36. Инчина В.И., Столярова В.В., Гарькин Г.Г., Тюряхина H.A. Состояние миокарда в модельной ситуации активации гипертензивных механизмов. // Второй Российский конгресс по патофизиологии. Тез докл. М., 2000, с.68.

37. Казанцева И.А., Бабаев В.Р. Регенераторные реакции ядер КМЦ при ИБС. // Архив патологии. 1979. - T.XLI, №8. - С. 18-23.

38. Каленич О. Ремоделирование миокарда основное звено в развитии недостаточности кровообращения при миокардитах. // Российский кардиологический журнал. 1999. -№3. - С.810.

39. Кактурский J1.B. Внезапная сердечная смерть (клиническая морфология). М.: Медицина для всех, - 2000. - 127 с.

40. Капелько В.И., Хаткевич А.Н., Бескровнова H.H., Цыпленкова В.Г. Насосная функция и ультраструктура сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии.// Кардиология.- 1997 Т. 37, №1.- С. 4953.

41. Капелько В.И. Нарушение энергообразования в клетках сердечной мышцы: причины и следствия. // Соросовский образовательный журнал. -2000.-№5(6).-С. 14-20.

42. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеаз. // Кардиология. 2001. - Т.41, №6. — С. 49-55.

43. Киясов А.П. Современные технологии морфологических исследований (Методическое пособие для студентов, аспирантлв и врачей-патологов) Казань, 2001, с.38.

44. Константинов Б. А. Физиологические и клинические основы хирургической кардиологии. Наука, Л., 1981г., 262с.

45. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердечная недостаточность. — М.: Знание, 1998.- 182 с.

46. Крымский Л.Д., Нестайко Г.В. Функциональная морфология миокарда в норме и при сердечной недостаточности. // Советская медицина. 1975. - № 110.-С. 51-57.

47. Крюков H.H., Николаевский E.H., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы). Самара, 2010, 665 с.

48. Коц Я.И., Либис P.A., Качество жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями//Кардиология. — 1993. № 5. - С. 66-72.

49. Кузнецов Г.Э. Оценка функции левого желудочка с позиции изменения его геометрии у больных сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца. // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 6. - С. 292294.

50. Кузнецов Г.Э. Ремоделирование миокарда и скелетной мышцы при хронической сердечной недостаточности. // Вестник РАМН,. 2003. - №6. -С. 19-22.

51. Кузнецов Г.Э. Динамика ремоделирования сердца в процессе формирования сердечной недосточности и ее коррекции. Автореф. дис. доктора мед. наук. Оренбург. — 2004. — 36с.

52. Кузнецов Г.Э., Саликова С.П., Стадников A.A., Полякова B.C. Клинико-морфологические параллели ремоделирования сердца и апоптоз кардиомиоцитов при хронической сердечной недосточности.// Морфологические ведомости. 2008. - N 1-2. - С.258-262.

53. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность, идиопатические кардиомиопатии. Санкт-Петербург: Фолиант, 1997. 318 с.

54. Лазебник Л.Б., Постникова С.Л. Хроническая сердечная недостаточность у людей пожилого возраста. // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, №21. — С.34-38.

55. Лежнев A.A. Клинико-морфологические аспекты послеоперационного ремоделирования у пациентов с ишемической кардиомиодатией. // Автореф. дис. кандидата мед. наук. Томск.- 2010.- С. 22.

56. Либис P.A., Коц Я.И. Показатели качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. — 1995. — № 11.— С. 13-17.

57. Лукина О.Ю., Белякова И.В., Миролюбова O.A. Структурно функциональные изменения миокарда у мужчин в течение первого года после аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением. // Экология человека. 2005. - №8. - С. 3-6.

58. Ляпкова Н.Б., Ардашев В.Н., Михеев A.A., Фурсов А.Н. Возможности ранней хирургической коррекции постинфарктного ремоделирования сердца. // Кардиология. 2007. - №4. - С.90-92.

59. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2002. -№ 1. С.76-83.

60. Марцинкявичюс А., Яблонскене Д., Палющинская М. и др. Оценка отдаленных результатов АКШ у больных ИБС в зависимости от фукционального состояния шунтов // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.-1990.-№ 3.-С. 17-20.

61. Миронков Б.Л. Оценка функционального состояния и эффективности реваскуляризации миокарда у больных с осложненными формами ишемической болезни сердца. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 2000. 180 с.

62. Навицкас Р.С, Киндурис Ш.Ю. и др. Оценка ближайших и отдаленных результатов операций АКШ и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики// Кар д ио л о гия. -1994. -№ 8. -С.3 9-43.

63. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце.- Новосибирск: Наука. 1991.-352 с.

64. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктурные изменения митохондрий в кардиомиоцитах при регенеративно-пластической недостаточности миокарда. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. -Т.131, №2. -С. 218-222.

65. Никитин Н.П., Алявин А.Л. особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. 1998. - № 3. — С. 56-61.

66. Никитин Н.П., Алявин А.Л., Голоскокова В.Ю., Маджитов Х.Х. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, и их прогностическое значение // Кардиология. 1999. -№ 1. - С.54-58.

67. Никоненко A.C. с соавт. Влияние аортокоронарного шунтирования на процессы ремоделирования ЛЖ у больных ИБС без и с Q-инфарктом миокарда в анамнезе. 2008г.

68. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. СПб., Наука, 1996, 276с.

69. Осипов В.П. Основы искусственного кровообращения. Медицина, М., 1976г., 318с.

70. Павлович Е.Р., Швалев В.Н. Ультраструктурные изменения внутрисердечных нервных ганглиев человека. // Морфология.-1992,- Т. 102, N.6.-C.59-66.

71. Пауков B.C. Роль изменений саркоплазматического ретикулума в нарушениях функция миокарда. // Архив патологии. 1976. —Т.38, № 5. — С. 35-41.

72. Пауков B.C., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. М. Мед., 1982, 270 с.

73. Пауков B.C., Гавриш A.C. Изменения сократительного миокарда при ИБС. // Архив патологии. 1984. - № 2. - С. 29-36.

74. Пауков B.C., Проценко Д.Д. Межмитохондриальные контакты КМЦ при адаптации сердца в условиях патологии. // Архив патологии. 1996. - Т. 58, №6.-С. 43-50.

75. Пермяков Н.К., Подольский А.К., Титова Г.П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. М., Мед., 1973, 107 с.

76. Пристром М.С., Сушинский В.Э. Диастолическая дисфункция миокарда: диагностика и подходы к лечению. Белорусская медицинская академия последипломного образования, 2008г.

77. Работников B.C., Мовсесян P.A. и др. Ишемическая кардиопатия: аргументы в пользу реваскуляризации миокарда. // Тез докл 5-го Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. — М., 1999. — С. 58.

78. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. JI. Наука, 1982г., 288с.

79. Саликова С.П., Стадников A.A., Полякова В.П. Структурно-функциональные изменения в миокарде при хронической сердечной недостаточности.// Морфологические ведомости. — 2000. №3-4. - С. 157-161.

80. Саликова С.П., Кузнецов Г.Э. Оценка функционального состояния ЛЖ с учетом изменения его структурно-геометрических показателей у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Пособие для врачей. — Оренбург. -2003. -26с.

81. Саликова С.П. Структурно-функциональный гомеостазис тканевых элементов миокарда в аспекте клинико-морфологической оценки ХСН. Автореф. дис. доктора мед. наук. Оренбург. - 2004г. - 40с.

82. Саликова С.П., Сиротина О.В. О роли интерстициального ремоделирования в развитии хронической сердечной недостаточности. //

83. Материалы международной гистологической конференции. // Морфология. — СПб.- 2008.- Т. 133, №3. С.96.

84. ЮЗ.Сейидов В.Г., Фисун А .Я. с соавт. Отдаленные результаты коронарного шунтирования. Факторы риска развития рецидива стенокардии после операции. // Российские медицинские вести. 2007. - №1. - С. 25-30.

85. Семенова JI.A., Целлариус Ю.Г. Ультраструктура мышечных клеток сердца при очаговых метаболических повреждениях. Новосибирск: Наука, 1978., 144 с.

86. Серов В.В., Пауков B.C. Ультраструктурная патология. М., Мед., 1975, 432 с.

87. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. «Спящий миокард» и «оглушенный миокард» как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиология.- 1997.-Т.37, №2.-С.98-101.

88. Следзевская И.К., Строганова Н.П., Бабий JI.H., Голубь Н.С. Диастолическая функция левого желудочка при постинфарктном ремоделировании сердца // Укр. кардюл. журн. 1997. - № 5-6. — С. 10-14.

89. Ю.Соколова Р.И., Жданов B.C. Гибернация и станнинг как проявление ишемической дисфункции миокарда.// Кардиология.- 2002.-Т.42, №3.- С.SO-SS.

90. Ш.Соловьев Г.М., Шаенко О.Ю. Актуальные вопросы хирургического лечения ИБС. // Кардиология. 1997. - №4. - С. 76-79.

91. Стропус P.A., Тамашаускас К.А., Якубаускас Б.Б. Применение точечного метода для количественного изучения нервных структур. // Тез докл конференции АГЭ Литовской ССР. Каунас 1976, с.68.

92. Суходоло И.В., Казаков В.А., Шипулин В.М. Морфологический прогноз целесообразности хирургического лечения сердечной недостаточности. // Морфология. 2008. - №2. - с. 131.

93. Тепляков А.Т., Мамчур С.Е., Вечерский Ю.Ю. Коронарное шунтирование. Оптимизация восстановительного лечения.- Томск: Из-во Том. Ун-та, 2006,- 362 с.

94. Толкачев И.М. Реваскуляризация миокарда у пациентов с ХСН. // Фундаментальные исследования. 2009. - №9. - С. 78-80.

95. Туляганова Д.К. Особенности процессов ремоделирования сердца у больных ишемической болезнью сердца после хирургической реваскуляризации миокарда на этапе реабилитации. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. - №582. - С. 73.

96. Федюшина O.A., Осипова O.A., Афанасьев Ю.И., Сердюкова A.B. Ремоделирование миокарда левого желудочка после реваскуляризации у больных хронической сердечной недостаточностью. // Фундаментальные исследования. 2007. - № 12-2. - С. 297-298.

97. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения. // Кардиология. 1997. - № 5. - С. 63-67.

98. Фомин И.В. Показатели распространенности сердечной недостаточности и эффективности ее терапии в зависимости от тяжести заболевания. // Сердечная недостаточность. 2002. - № 2(12). — С. 69-70.

99. Фролов В.А. Пухлянко В.П. Морфология митохондрий кардиомиоцитов в норме и патологии. М., 1989. 270 с.

100. Хлапов А.П. Роль апоптоза кардиомиоцитов в механизмах ишемическогоремоделирования миокарда. // Бюллетень сибирской медицины. 2008. -Т.7, №3. - С. 33-37.

101. Хохлунов С.М. Реконструктивная хирургия ишемической болезни сердца, осложненной постинфарктиым кардиосклерозом и аневризмой левого желудочка. Автореф. дис. доктора мед. наук. Самара, 2000г. 31 с.

102. Хурс Е.М. Механическое ремоделирования как критерий выбора тактики хирургического лечения при постинфарктных аневризмах левого желудочка. Автореф дис кандидата мед наук. М., 1998г. 24 с.

103. Честухин В.В. с соавт. Результаты коронарной ангиопластики у больных -ИКМП, потенциальных кандидатов на трансплантацию сердца. // Тез третьего Российского съезда интервенционных кардиоангиологов. Москва. -2008. -№14. - С. 102-103.

104. Чечулин Ю.С. Поврежденное сердце. М., Мед., 1975, 287 с.

105. Шаров В.Г., Вихерт A.M. Ультраструктура миокарда при экспериментальной аутоиммунной кардиомиопатии. // Архив патологии. -1976.-Т. 38, №5.-С. 27-34.

106. Шахламов В.А., Францев В.И., Захаров Е.М., Белоусова Т.А. Адаптационно-структурные изменения гипертрофированного миокарда. // Советская Медицина. 1984. - № 6. - С. 3-7.

107. Шелковникова Т. А., Мордовии В.Ф., Козлов Б.Н. Клинико-функциональное состояние пациентов в различные сроки после хирургической реваскуляризации миокарда.// Сибирский медицинский журнал (Томск).- 2007.- №1,- С. 115-117.

108. Шиллер Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. 1993г., 344с.

109. Ш.Шипулин В.М., Козлов Б.Н., Вечерский Ю.Ю. Хирургическая реваскуляризация миокарда при хронических и острых формах ИБС. //Коронарная и сердечная недостаточность. Под редакцией Карпова Р.С. — Томск: STT. 2005. - С. 529-557.

110. Шипулин В.М., Свирко Ю.С., Подоксенов Ю.К. Кровесберегающие методики и исследование механизмов их воздействия на организм кардиохирургических пациентов с ИБС. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2007,- №5. - с. 27-32.

111. Шипулин В.М. с соавт. Современные стратегии лечения СН в кардиохирургии. // Сибирский медицинский журнал. — 2010. — Т. 25, №2, выпуск 2. С. -4-12.

112. Якубов А.С., Кац В.А. Электронная микроскопия опухолей мягких тканей. Новосибирск, Наука, 1984,с. 168.

113. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. // Science.- 1998. V. 281. - P. 1322-1326.

114. Adams J.M., Armstong R.C., Kirshenbaum L.A. et al. Bcl-2 expression inhibitors Gaq- induced mitochondrial cytochrome с release and prevents caspase-dependent apoptosis. // Circulation. 1999. - V. 100(suppl I):I. -P.282.

115. Alexander M. et al. Congestive heart failure hospitalizations. // Am heart J 1999.-V.137.-P.919-27.

116. Akiyama K., Gluckman T.L., Terhakopian A.et al. Apoptosis in experimental myocardial infarction in situ and in the perfused heart in vitro. //Tissue-Cell.-1997.-V. 29, N.6.-P.733-43.

117. Anand I.S., Liu D., Chugh S.S. et al. Isolated myocyte contractile function is normal in postinfarct remodeled rat heart with systolic dysfunction. // Circulation. -1997. -V. 96. P.397-484.

118. Angelini A., Maiolino G., La Canna C. et al. Relevance of apoptosis in influencing recovery of hibernating myocardium. // Eur J Heart fail. 2007. - Apr V.9,N4.-P. 377-83.

119. Anguenot Т., Bussand J.P., Bernard Y. et al. Le remodelage ventriculaireganche apres infarctus myocardigne to exercise capacity. // Eur Heart J. - 1992r.- V.6N3. P.344-53.

120. Anselmi A., Abbate A., Girola F.et al. Miocardial ischemia, stunning, inflammation and apoptosis during cardiac surgery: a review of evidence.// Eur.J. Cardiothorac Surg.- 2004.- V.25.- P. 304-311.

121. Antonsson B., Martinou J-C. The Bcl-2 protein family. // Exp Cell Research. -2000.-V. 256.-P. 50-57.

122. Anversa P., Zhang X., Li P. et al. Ventricular remodeling in global ischemia. // Cardioscience. 1995. -N 6.-P. 89-100.

123. Anversa P., Kajstura J., Olivetti G. Myocyte death in heart failure. // Current opinion in Cardiology. 1996. - N11. - P. 245-251.

124. Anversa P., Olivetti G., Leri Y., Kajstura J. Myocyte cell death and ventricular remodeling. Curr Opin Nephrol Hypertens. — 1997. — Mar. — 6: 169-76.

125. Arbustini E., Gavazzi A. Et al. The morphologic spectrum of dilated cardiomyopathy and its relation to immune-response genes. //Amer. J. Cardiol.-1989.-V.64, N.16.-P. 991-995.

126. Bartling B., Holtz J., Darmer D. Contribution of myocyte apoptosis to myocardial infarction? // Basic res Cardiol. 1998. - V. 93. - P. 71-84.

127. Batista R.J., Santos J.L., Takeshita N. et al. Partial left ventriculectomy to improve left ventricular function in endstage heart disease. // J. Card. Surg. 1996.- V. 11. P.96-97.

128. Bialik S., Geenen D.L., Sasson I.E. et al. Myocyte apoptosis during acute myocardial infartion in mouse localizes to hypoxic regons but occurs independently ofp53.//J Clin Invest. 1997.-V. 100.-P. 1363-1272.

129. Bing O.H.L. Hypotesis: apoptosis may be a mechanism for the transition to heart failure with chronic pressure overload. // J Mol Cell Cardiol. 1994. — V. 26.-P. 943-948.

130. Blyakhman F.A., Solcolov S.Y., Mironkov B.L. LV Mechanical remodeling as an important determinant of the MV02 and coronary blood flow in patients with IHD. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - V. 27 (Suppl. I). - P. 173.

131. Bolognese L., Cerisano G. Early predictors of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction // Am. Heart. J. 1999. V. 138 (2 Pt 2). P.7983.

132. Bozkurt B., Kribbs S.B. et al. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. / Circulation. 1998. - V.97. - P. 1382-91.

133. Brasch A.V., Khan S.S. et al. Twenty-year Follow up of patients with new perioperative Qwaves after coronary bypass grafting. // Am. J. Cardiol. 2000. — V.86. - p.677-79.

134. Braunwald E. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. WB Saunders Co, Philadelphia, 1988, p.324.

135. Brener S.J., Ellis S.G. Repeat revascularization in patients with prior CABG: angioplasty or surgery? // ACC Curr.J.Review.-1997.-V.6.-P.42-44.

136. Brilla C.G., Maisch B. Regulation of the structural remodeling of the myocardium: from hypertrophy of heart failure. // Eur Heart J. 1994. - V. 15 Suppl D.-P. 45-52.

137. Brilla C.G. Tan L.B. et al. The concerpt of cardioreperation: Part 1. Pathophysiology of remodeling. // J Cardiovas Risk. 1996 Jun. - V. 3,N.3. — P. 281-5.

138. Christenson R.H., Azzazy H.M. Biochemical markers of the acute coronary syndromes.//Clin Chem.- 1998.-V.44.- N8( Pt2).-P. 1855-1864.

139. Clark W. et al. Regulation of hypertrophy and atrophy in cultured adult heart cells.//Circ Res. 1993. - V. 73. - P. 1163-1176.

140. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis. // Biochem J. 1997. — V. 326.-P. 1-16.

141. Cohn J.N. Structural Changes in cardiovascular disease. //Am J Cardiol. -1995.-V. 76.-P. 34E-37E.

142. Cohn J.N. The management of chronic heart failure. // N Engl J Med. 1996. -V. 335. - P. 490-8.

143. Cohn J.H. Cardiac surgery in the adult. 2008. - P. 1704.

144. Columbano A. Cell death: current difficulties in discrining apoptosis from necrosis in the context of pathological processes in vivo.// J. Cell. Biochem.-1995,- V.58.-P. 181-190.

145. Cuevas P., Reimers D., Carceller F. et al. Fibroblast growth factor-1 prevents myocardial apoptosis triggered by ischemia reperfusion injury. //Eur. J. Med. Res.-1997,- V.2, N.ll.- P.465-8.

146. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng FL, Singal P.K., Kirshbaum L.A. Caspase activation and miocardial cytochrom C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes. // J Mol Cell Cardiol. 2000. — V. 32.1. P. 53-63.

147. Devereux R.B. Left ventricular diastolic dysfunction: early diastolic relaxation and late diastolic compliance. // J Am Coll Cardiol. 1989. - V. 13. - P. - 337-9.

148. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H. et al. A caspase-activated Dnase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. // Nature. 1998. - V. 391.-P. 43-50.

149. Flaherty J.T., Weisfeldt M.L. Reperfusion ingury. //Free Radic Biol Med.-1988.- V.5, N5-6,- P. 409-419.

150. Frangogiannis N.G. The pathological basis of myocardial hibernation. // Histol histopathol. 2003 Apr. -V. 18, N.2. - P. 647-55.

151. Francis G.S., Curr. Opin. Cardiol., Changing the remodeling process in heart failure: basic mechanisms and laboratory results. 1998. - Vol. 13, № 3. - P. 156161.

152. Freude B., Masters T.N., Kastins et al. Cardiomyocyte apoptosis in acute and chronic conditions.//Basic Res.Cardiol.-1998. V.93. - p.85-89.

153. Funck R.C., Wilke A., Rupp H. et al. Cardiac structure-function relation ship and the rennin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive heart disease. // Herz. 1995.-V. 20. -P. 330-339.

154. Gandron P.J., Eilles C., Ertl G. Subacute adaptation to loss of contractile myocardium by left ventricular dilatation (remodelling) in patients with myocardial infarction.//Circulation. 1987. V. 76 (Suppl. IV). - P. 102.

155. Gary S., Erancis M.D. Calcium Channel Blockers and Congestive Heart Failure. // Circulation. 1991.-V. 83. - P. 336.

156. Gelsomino S., Lorusso R., Capecchi I. Left ventricular reverse remodeling after undersizedmitral ring annuloplasty in patients with ischemic regurgitation. // Ann. Thorac. Surg. 2008. - V.85 - P. 1319-1330.

157. Giannuzzi, P. Heterogeneity of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: results of the Echo Substudy P.Giannuzzi, P.Temporelli, E.Bosimini.//Am. Heart. J. 2001. - Vol. 141.-P. 131-38.

158. Gibbons K.C.A., Tybetg J.V., Beyar R. Effects of ischemia on left ventricularapex rotation. // Circulation. 1995. - V. 92. -P.3539-48.

159. Groenning B.A., Nilsson J.C., Sondergaard L., et al. Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. // J Am Coll Cardiol. 2000. - V. 35(7). - P. 2072-2080.

160. Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure. // New Engl J Med.- 1991.-V. 325.-P. 1557-64.

161. Gulch R.W., Jacob R. Geometric and muscle physiological determinants of cardiac stroke volume evaluated on the basis of model calculation. // Basis. Res. Cardiol. 1989. - V. 83.- P.473-85.

162. Haider N., Kharbanda S.K., Chandrashekhar Y. et al. Caspase-3 mediated deavage of troponin-C at evolutionary-conserved calcium binding site: relevance of apoptosis in heart failure. // Circulation. 1999. — V. 100:1. — P. 283.

163. Hanatani A., Yoshiyama M., Kim S. et al. Assestment of cardiac function and gene expression at an early phase after myocardial infarction. // JPN Heart J. -1998.-V. 39.-P. 375-388.

164. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. // Eur Heart J. 1998. - V. 82. - P. 1111-1129.

165. Hedback B., Perk J. Cardiac rehabilitation after coronary artery bypass surgery. 10-year results on mortality, morbidity and readmissions to hospital. // J Cardiovasc Risk. 2001. - V.8.N3. - P. 153-8.

166. Herzum M., Mohr P., Wietrzyehowski F. et al. Left ventriculai haemodynamics in murine viral myocarditis. // Europ. Heart.J. -1985, V.16, suppl.O. - P.28-31.

167. Ho K.K.L., Pinsky J.L., Kannel W.B. et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. // J Am Coll Cardiol. 1993. - V. 22. - P. 6A-13A.

168. Hojo Y., Ikeda U., Ueno S. et al. Expression of matrix metalloproteinases inpatients with acute myocardial infarction // Jpn. Circ. J. 2001. - V. 65. - P.71-75.

169. Huang B., ElSherif T., GidhJain M. et al. Alterations of sodium channel kinetics and gene expression in the postinfarction remodeled myocardium // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2001.- V. 12.- P.218-25.

170. Jugdutt BI, Joljart MJ, Khan MI. Rate of collagen deposition during healing and ventricular remodeling after myocardial infarction in rat and dog models. // Circulation. 1996,- Jul 1;94(1). - P.94-101.

171. Kalon K., Ho L., Pinsky J.L.,Karmd W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure; the Framingham Study.// J.of American College of Cardiology.- 1993.- V. 22, Suppl.A.- P. 6A- 13A.

172. Katz A.M. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure. //N. Engl. J. Med. -1990. V.322, N.2. - P.100-110.

173. Katz A.M. Evolving concepts of malfunctioning pump, enlarging muscle. // J Card Fail (USA). 1998 - V. 4, N. 1. - P. 67-84.

174. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological fhenomenon with wide raning implications in tissue kinetics. // Br J Cancer. -1972.-V. 26.-P. 239-257.

175. Kusakari Y., Xiao C.Y., et al. Myocyte injury along myofibers in left ventricular remodeling after myocardial infarction. // Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009 Dec. -V. 9,N.6. - P. 951-5.

176. Lai T., Fallon J.T., Liu J. et al. Reversibility and pathohistological basis of left ventricular remodeling in hibernating myocardium. // Cardiovasc. Pathol. 2000. V. 9. - P.323-35.

177. Laky D., Parascan L. Hibernating myocardium, morphological studies on intraoperatory myocardial biopsies and on chronic ischemia experimental model. // Rom J Morphol Embryol. 2007. V. 48 (4). P. 407-13.

178. Lamas G.A., Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: Clinical course and beneficial effects of angiotensinconverting enzyme inhibition.//Am. Heart J. -1991. -V. 121. -P.1194-202.

179. Lindpaintner K., Niedermaier N., Drexler H., Ganten D. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: does the cardiac reninangiotensin system play a role? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - V. 20 (Suppl I). - P.S41-S47.

180. Litwin S.E., Katz S.E., Morgan J.P., Douglas P.S. Serial echocardiographic assessment of left ventricular geometry and function after large myocardial infarction in the rat. // Circulation. 1994. - V. 89. - P.345-54.

181. Long X., Boluyt M.O., Hipolito M.L. et al. P53 and the hypoxia-induced apoptosis of cultured neonatal rat cardiomyocytes. // J Clin Invest. 1997. — V. 99. -P. 2635-2643.

182. Loop F.D. Coronary artery surgery: the end of the beginning. // Europ. J. cardiothorac. Surg. 1998. -V. 14. - p. 554-71.

183. Maclellan W.R., Schneider M.D. Death by desing programmed cell death in cardiovascular biology and desease. // Circ Res.- 1997. V. 81. — P. 137-144.

184. Maisch B. Ventricular remodeling. // Cardiology. 1996. - V. 87(Suppl 1). — P. 2-10.

185. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death. // Amer J Pathol. 1995.-V. 146(1). - P. 3.15.

186. Mariyinowski M.M., Teeling P., Becker A.E. Remodeling after myocardial infarction in humans is not associated with interstitial fibrosis of noninfarcted myocardium. // J Am Coll Cardiol. 1997 Jul. - V. 30,N. 1. - P. 76-82.

187. Melillo G., Lima J.A.C., Judd R.M. et al. Intrinsic myocyte dysfunction and tyrosine kinase activation underlie impaired wall thickening of adjanced regions during postinfarction left ventricular remodeling. // Circulation. 1996. - V. 93. -P. 1447-58.

188. Miki T., Miura T., Tsuchida A. et al. Cardioprotective mechanism of ischemic preconditioning is impaired by postinfarct ventricular remodeling through angiotensin II type 1 receptor activation. // J. Cardiol. 2001. - V. 37. - P.l 1213.

189. Mitchell G.F., Lamas G.A., Vaughan D.E., Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling in the year after first anterior myocardial infarction: a quantitative analysis of contractile segment lengths and ventricular shape. // J. Am. Coll.

190. Cardiol. 1992,- V. 19. -P.l 136-44.

191. Miyazaki S., Goto Y., Guth B.D. et al. Changesin regional myocardial function and external work in exercising dogs with ischemia. // Am. J. Physiol. -1993. -V. 264. -P.110-16.

192. Morerira L.F., Stolf N.A., Iliguchi M.L. et al. Current perspectives of partial left ventriculectomy in the treatment of dileted cardiomyopathy.// Eur. J. Cardio-thorac. Surg. -2001. -V. 19. P 54-60.

193. Nakagawa M., Koyanagi M., Tanabe K. et al. Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. // Nat. Biotechnol. -2008.-V. 26,N.l. P. 101-6.

194. Narula J., Pandey P., Arbustini E. et al. Apoptosis in heart failure: release of cytochrome c from mitochondria and activation of caspase-3 in human cardiomyopathy. // Proc natl Acad Sci. 1999;. - V. 96. - P. 8144-8149.

195. Naugle J.E. et al. Type VI collagen induces cardiac myofibroblast differentiation: implications for postinfarction remodeling. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2006 Jan.-V.290(l).

196. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in the failing human heart. // N Engl J Med. 1997.-V. 336.-P. 1131-41.

197. Pace L., Betocchi S., Franculli F. et al. Evaluation of left ventricular asynchrony by radionuclide angiography: comparison of phase and sector analysis //J. Nucl. Med. 1994. -V. 35. -P.176670.

198. Pangonyte D, Morkunaite K, Stalioraityte E, Zaikauskiene J. Ischemic heart disease: structural changes of the atria in preinfarction and postinfarction stages. // Medicina (Kaunas). 2007. -V. 43,N.2. - P. 125-30.

199. Pangonyte D, Stalioraityte E, Ziuraitiene R, Kazlauskaite D, Palubinskiene J, Balnyte I. Cardiomyocyte remodeling in ischemic heart disease. Medicina (Kaunas). - 2008. - V.44, N11.- P.848-54.

200. Pfeiffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling offer myocardial infartion //Circulation. 1990. - V. st. - p. 1161 - 72.

201. Popovic Z., Miric M., Nescovic A.N. et al. Functional capacity late after partial left ventriculectomy: relation to ventricular geometry and performance. // Eur. J. Cardio-thorac Surg. 2001. - V. 19. - P. 61-67.

202. Porter T.E., Turner N.A. Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling. // Pharmacol Ther. 2009 Aug. - V.123,N.2. - P. 255-78.

203. Pouyssegur J. The growth factor-activatable Na/H exchange system: a genetic approach.//Trends Biochem Sci. 1985.-V. 10,N. 11.-P. 453-455.

204. Qin D., Zhang Z.PI., Caref E.B. et al. Cellular and ionic basis of arrhythmias in postinfarction remodeled ventricular myocardium. // Circ. Res. 1996. - V. 79. -P.461-73.

205. Rahimtoola S.H. Coronary bypass surgery for unstable anging. //Circulation. -1984.-V.69, N. 4. P.842-848.

206. Rahimtoola S. The hibernation myocardium. // Am. Heart. J. 1989. - V. 117. - P. 211-221.

207. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy.//J Cell Biol. 1963.-V. 17. - P.203-213.

208. Rich M.W. Heart failure in the eldery. //Am J Geriatr Cardiol. 2003. -V.12(l). - P.19-27.

209. Rohrbach S., Engelhardt S., Muller D.N. et al. Neuroendocrine-mediated induction of interleukin-6 in the heart // Eur. Heart J. — 2002. — Vol. 23 (Abstr. suppl.). — P. 1743.t t

210. Romanic A.M., BurnsKurtis C.L., Gout B. et al. Matrix metalloproteinase expression in cardiac myocytes following myocardial infarction in the rabbit. // LifeSci. 2001. -V. 68. -P.799-14.

211. Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D. et al. Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure. // Am. J. Physiol. 1992. - V. 263. -P.H26670.

212. Sabbah H.N., Sharov V.G. Apoptosis in heart failure. // Prog Cardiovasc Dis. -1998.-V. 40.-P. 549-562.

213. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M. et al. Cardiomyocyte apoptosis and progression of heart failure to transplantation. // Eur J Clin Invest. 1999. - V. 29. -P. 380-386.

214. SatoT., Shamoto M.A. A simple rapid polychrome stain for epoxy-embedded tissue. Stain Technol. 1973. - V.48. - P. 223.

215. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure //Amer. J. Pathology. — 1996.-Vol. 148, N. l.-P. 141-149.

216. Sharpe N., Doghty R.N. Left ventricular remodelling and improved long-term outcomes in chronic heart failure. // Europ. Heart. J. -1998, -v.19, (suppl.B). P. B36.B 39.

217. Stamatelopoulos S.F., Sardakis N.S., Chatzis A.K. et al. Nonsurgical infarctectomy in acute experimental myocardial infarction. // Artificial organs. -1998. -V. 22. P.99397.

218. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide.// Science.- 1995.- V. 267,-P. 1445-1449.

219. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester exibit protective role against cyclophosphamide-induced cardiac mitochondrial toxicity.// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2006.- V. 47.- P.205-210.

220. Topkara VK, Kondareddy S., Mann DL. Modulation of left ventricular dilation remodeling with epicardial restraint devices in postmyocardial infarction heart failure. // Curr Heart Fail Rep. 2009 Dec. - V. 6,N.4. - P. 229-35.

221. Tresch D.D., Alia H.R. Diagnosis and management of myocardial ischemia. // Am J Geriatr Cardiol. 2001. - V.10(6). - P.337-344.

222. Turner NA, Das A, Warburton P, O'Regan DJ, Ball SG, Porter KE. Interleukin-1 alpha stimulates proinflammatory cytokine expression in human cardiac myofibroblasts. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Sep. — V. 297(3).-P. - HI 117-27.

223. Vanden Borne S.W., Diez J., et al. Myocardial remodeling after infarction: the role of myofibroblasts. // Nat Rev Cardiol. 2009. - Dec 1. V.7. - P30-7.

224. Wagner A.J., Kokontis J.M., Hay N. Myc-mediated apoptosis requires wildtype p53 in a manner independent of cell cycle arrest and the ability of p53 to induce p21 wafl/cipl. // Genes Dev. 1994. -V. 8. - P. 2817-2830.

225. Wei S., Chow L. T. et al. Left and right ventricular collagen type ratios and remodeling post-myocardial infarction. // J. Card. Fail. 1999. - V.5. - p. 117-26.

226. Weyman A.E., Franklin I.D., Hogan R.D. et al. Importance of temporal heterogeneity in assessing the contraction abnormalities associated with acute myocardial ischemia.//Circulation. 1984. - V. 70. -P. 10222.

227. White H.D. Remodeling of the heart after myocardial infection. // Austral. New Zealand. J. Medicine. 1992. - V. 22. -P.60106.

228. Wyllie A.N., Kerr J.F., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis. // Intern Rev Cytol. 1980. - V. 68. - P. 251.

229. Yao M., Keogh A., Spratt P. et al. Elevated DNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: an indicator of apoptosis? //J. Mol. Cell. Cardiol.-1996.- V. 28, N. 1.- P. 95-101.

230. Zhang, J. Functional and bioenergetic consequences of postinfarction left ventricular remodeling in a new porcine model. MRI and 31 P-MRS study J. Zhang, N. Wilke, Y. Wang. // Circulation. 1996. - V. 94. - P. 1089-1100.

231. Zhong L., Su Y., Yeo S.Y., Tan R.S., Ghista D.N., Kassab G.S. Left ventricular regional wall curvedness and wall stress in patients with ischemic dilated cardiomyopathy. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Jan 2. — 296(3). - H573-H584.

Информация о работе

Сиротина, Ольга Викторовна
кандидата медицинских наук
Оренбург, 2011
ВАК 03.03.04

Диссертация

Особенности ремоделирования миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при кардиохирургическом лечении - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы