Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности реакции почки человека на введение свободной и гель-связанной формы препаратов-аналогов антидиуретического гормона

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности реакции почки человека на введение свободной и гель-связанной формы препаратов-аналогов антидиуретического гормона"

На правах рукописи

Доброхотов Игорь Владимирович

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ПОЧКИ ЧЕЛОВЕКА НА ВВЕДЕНИЕ СВОБОДНОЙ И ГЕЛЬ-СВЯЗАННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТОВ -АНАЛОГОВ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА

03.00.13 ~ физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003159308

Москва - 2007 . . ,,

003159308

Работа выполнена в Государственном Научном Центре РФ Институте медико-биологических проблем Российской Академии Наук

Научный руководитель1 доктор медицинских наук,

Ларина Ирина Михайловна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Воронков Юрий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович

Ведущая организация научно-исследовательский Институт нормальной физиологии им. П К Анохина РАМН, 103009, г Москва, ул Моховая, 11, стр 4

Защита состоится « 0&_» но&ор-а _ 2007 г в часов на заседании диссертационного совета Д 002 111 01 в Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ - ИМБП РАН) (по адресу 123007, г Москва, Хорошевское шоссе, д 76а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ - ИМБП РАН Автореферат разослан » СбЩ^ОвЯ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук, професрф,

Буравкова Л Б.

Общая характеристика работы

Актуальность работы

В ходе космического полета (КП) переход от земной гравитации к невесомости в первую очередь приводит к перераспределению крови в организме Отсутствие силы тяжести при невесомости и, как следствие, устранение гидростатической компоненты давления крови приводит к уменьшению растяжимости емкостных сосудов нижней части тела (вен ног) и резкому увеличению венозного возврата крови, вызывает прилив крови от нижних конечностей в область сосудов грудной клетки, их переполнение, расширение вен верхней части тела и растяжение предсердий [Балаховский И С , 1973, Thornton W Е, et al., 1974, Григорьев А И, и др, 1977]

Вслед за гемодинамическими сдвигами и изменением активности волюморегулирующих гормонов возрастают диурез и выведение осмотически активных веществ, что приводит к снижению уровня гидратации организма Эта перестройка гомеостаза направлена на адаптацию организма к необычному, имитирующему гиперволемию, состоянию путем сброса «лишней» жидкости и электролитов, что и является причиной снижения объема циркулирующей плазмы (ОЦП) на 13-20 % [Григорьев А И, 1997; Носков В Б, 2000]

Считается, что развитие циркуляторных расстройств в условиях микрогравитации и гипокинезии, таких как ортостатическая неустойчивость, тесно связано с изменением водно-солевого обмена, и в частности, с относительным обезвоживанием организма [Воробьев Е И, и др , 1969, 1970, Berry Ch.A., et al, 1971, 1973, Калиниченко В В , 1975, Какурин Л И , и др , 1976] Если это так, то одним из способов профилактики ортостатической неустойчивости могло быть восполнение объема внутрисосудистой жидкости на завершающей стадии КП

Известно, что на этапе завершения полета для повышения ортостатической толерантности в ранний послеполетный период, для улучшения переносимости перегрузок на участке спуска на Землю космонавты используют комплекс профилактических мероприятий, в состав которого входит водно-солевая добавка (ВСД) [Григорьев А.И, и др 1980, 1987, 2001]

Сущность водно-солевой добавки заключается в дополнительном приеме космонавтами накануне приземления жидкости и хлорида натрия для

быстрого восполнения объема внутрисосудистой жидкости и увеличения уровня гидратации организма Эффективность такой коррекции водно-солевого статуса была неоднократно подтверждена как в условиях специальных модельных экспериментов, так и после окончания КП различной продолжительности [Газенко О Г, Григорьев А И, Наточин Ю В , 1986, Григорьев А И, Носков В Б, 2001]

Другим, альтернативным средством восполнения уровня гидратации организма, на заключительном этапе космического полета, может являться прием антидиуретического гормона (АДГ) вместе с адекватным количеством жидкости Основным эффектом АДГ является снижение диуреза, прежде всего за счет усиления реабсорбции осмотически свободной воды в дистальном канальце и собирательных трубках нефрона

Введение космонавтам АДГ в качестве средства профилактики предлагалось уже достаточно давно [Парин В В , 1967, Шашков В С, 1978], но применение гормональных препаратов в условиях невесомости было сопряжено с трудностями парентерального введения Решение проблемы доставки АДГ в центральный кровоток наиболее удобным и физиологичным способом, т.е перорально, может состояться после апробации схем приема и дозировок препарата - аналога АДГ. Это даст перспективу использования аналога АДГ для быстрого восполнения объема циркулирующей крови у космонавтов

Поиск наиболее оптимальных схем перорального приема различных форм препаратов АДГ может оказаться так же полезным в клинической практике при лечении таких нарушений синтеза АДГ, как ночной энурез у детей и центральный несахарный диабет, для которых в большинстве случаев лечение состоит в заместительной терапии препаратами-аналогами АДГ [Cheng JC et al, 1990, Bert T, 1992] Один из них - Десмопрессин (Д) - 1-дезамино-8-Е)-вазопрессин ацетат, синтетический аналог природного гормона задней доли гипофиза, полученный в результате дезаминирования 1-цистеина и замещения 8-Ь-аргинина на 8-D-aprmmH В большинстве случаев в клинической практике Д вводится интраназально или парентерально У этого препарата снижено вазопрессорное действие при сохраненном антидиуретическом эффекте [Koväcs L., 1989] Важным условием эффективности перорального приема гормональных препаратов пептидной природы является их защита от гидролитического разрушения протеолитическими ферментами в желудке и кишечнике. Для обеспечения

защиты действующей части препарата разрабатываются специальные оболочки В работе использована специальная оболочка, разработанная в Институте нефтехимического синтеза им А В Топчиева [Валуев Л И, и др , 2001] Оболочка состоит из полимерной матрицы на основе полиакриламида, модифицированного белковым ингибитором протеолитических ферментов -овомукоидом Гормон физически иммобилизован в объеме геля При пероральном введении - сшитый сополимер, модифицированный овомукоидом, защищает нанопептид десмопрессина от гидролиза протеазами кишечника и способствует проникновению в кровоток через клетки щеточной каемки Было показано, что инсулин в составе геля, модифицированном овомукоидом, при пероральном приеме оказывает клиническое (гипогликемическое) действие [Старосельцев Л К, 1998, 2000, 2001, Гончарова АГ, 2000, 2001] Эффективность перорального приема аналогов АДГ также должна быть основана на оценке их физиологического эффекта

Таким образом, разработка и обоснование оптимальных схем перорального приема различных форм препаратов АДГ в клинической практике и космической медицине по-прежнему остается актуальной задачей

Цель работы. Целью настоящей работы являлось выяснение особенностей реакции почки человека на прием различных форм препаратов десмопрессина, при пероральном пути их введения

Задачи исследования

1 сравнительное изучение антидиуретического эффекта десмопрессина при пероральном введении здоровому человеку вместе и раздельно с водной нагрузкой, 2. исследование выраженности действия препаратов - аналогов вазопрессина (в виде таблетки, раствора и гель-формы) при пероральном приёме в различных дозах,

3 изучение эффектов составов (водно-солевая добавка и водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином), направленных на задержку жидкости в организме, в условиях обычной двигательной активности,

4 оценка профилактического влияния аналога антидиуретического гормона на ортостатическую устойчивость после 12-ти часового

пребывания в антиортостатическом положении с углом наклона тела -15° Научная новизна

Проведено изучение влияния на экскрецию и реабсорбцию воды почками аналога АДГ (десмопрессина), в зависимости от лекарственной формы препарата при пероральном приеме Впервые исследовались эффекты десмопрессина, применяемого в составе оболочки, разработанной в Институте нефтехимического синтеза им А В Топчиева, для защиты препарата от действия протеолитических ферментов в желудке и кишечнике, что обеспечивало проникновение препарата через стенку кишечника Выявлено, что пероральный прием десмопрессина в форме таблетки с водной нагрузкой обеспечивает наибольшую биодоступность препарата Показано, что приём десмопрессина в форме таблетки приводит к равному по силе, но более устойчивому по времени антидиуретическому эффекту по сравнению с солевой добавкой на фоне водной нагрузки Выявлено, что после 12-часового пребывания в антиортостатическом положении (АНОП) с углом наклона тела -15° во время проведения ортопробы у обследуемых, принимавших в качестве средства восполнения ОЦК 1 л жидкости, дополненной приемом таблетки десмопрессина, отмечена лучшая переносимость ортопробы, чем в сериях, где в качестве средств профилактики использовали десмопрессин вместе с солевой добавкой (СД) или только СД Практическая значимость работы

Результаты работы свидетельствуют о том, что наиболее эффективным способом приёма препарата десмопрессина при пероральном пути введения является его прием в форме таблетки вместе с водной нагрузкой, что может быть использовано для отработки схем назначения десмопрессина в клинике для лиц, страдающих нарушением процессов секреции эндогенного гормона или его тканевого эффекта

Показано, что десмопрессин вместе с введением жидкости может служить альтернативным, наряду с ВСД, средством профилактики снижения ОЦК; наблюдаемого в космическом полете Положения, выносимые на защиту

1. После приема различных лекарственных форм препарата десмопрессина в средней терапевтической дозе (0,2 мг) развивается выраженный антидиурез

2 Не выявлено существенных преимуществ в биодоступности препарата, предварительно введенного в состав гидрогеля, защищённого овомукоидом, перед другими формами десмопрессина при пероральном введении

3 Пероральное введение десмопрессина вместе с 1 л жидкости является более эффективным средством профилактики ортостатической неустойчивости после 12-часового АНОП, чем водно-солевая добавка или водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином

Апробация работы.

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на V Российской медико-биологической научной конференции молодых ученых "Человек и его здоровье", С-Петербург, 2003, II Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов, Москва, 2003, XIII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине, Москва, 2006, Конференциях молодых специалистов, аспирантов, студентов, посвященных Дню космонавтики, ГНЦ РФ - ИМБП РАН, Москва, 2003, 2005, 2006

Диссертация апробирована 12 июля 2007 г на секции «Космическая физиология и биология» ученого совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН, протокол №7

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, анализа состояния проблемы (глава 1), описания условий, материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследований (глава 3) и их обсуждения (глава 4), выводов, списка литературы Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 10 рисунков Список использованной литературы содержит 96 отечественных и 102 зарубежных источника

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач было проведено 19 серий исследований, в каждой из которых принимали участие по 6-8 здоровых мужчин Обследуемые для участия в испытаниях были отобраны специальной врачебной экспертной комиссией (ВЭК) и давали информированное добровольное согласие для участия в экспериментах Программа экспериментов была одобрена Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ - ИМБП РАН

Таблица 1 Общий объем проведенных исследований

Число серий Характер воздействия Количество обследованных

1 2% водная нагрузка (ВН) 18

6 ВН и прием десмопрессина (таблетка, раствор, гель) в дозе 0 2 мг перорально, сочетано и раздельно с водной нагрузкой 36

5 ВН и прием десмопрессина (раствор, гель) в дозе 0 04 мг и 0 02 мг, раздельно с водной нагрузкой (контроли - гель без препарата и водная нагрузка) 35

2 ВН и прием десмопрессина (таблетка) или солевой добавки перорально при обычной двигательной активности 14

4 Ортостатическая проба после 12-час АНОП (-15°), с предварительным приёмом 1) 1 л жидкости с Д (0,1 мг), 2)Д+СД, 3) только СД 24

1 Изучение циркадианных изменений параметров водно-солевого обмена 10

19 Итого 137

Контроль циркадианных изменений параметров водно-солевого обмена у здорового человека. Использовались данные, полученные в лаборатории «Метаболизм и иммунитет» ГНЦ РФ - ИМБП РАН, в ходе обследования 10

здоровых лиц, находящихся в условиях обычного режима питания водопотребления и двигательной активности Сбор проб мочи и крови осуществлялся каждые 4 часа в течение суток Для целей данного исследования анализировали данные, полученные за период от 8 до 12 часов

Водно-нагрузочная проба Специфическое действие вводимого препарата изучали, используя методику подавления секреции эндогенного АДГ с помощью водной нагрузки в объеме 2% к весу тела Показано, что введение воды в таком объеме является достаточным для полного подавления секреции эндогенного вазопрессина и способствует развитию максимального водного диуреза [Григорьев А И , Носков В Б , 1979, Наточин Ю В , 1993]

Водную нагрузку проводили утром натощак после водной депривации в течение 12 ч, в условиях обычной двигательной активности После опорожнения мочевого пузыря и взвешивания у обследуемого отбиралась фоновая проба венозной крови, после чего он за 10-15 мин выпивал охлажденную до комнатной температуры кипяченую воду из расчета 20 мл на 1 кг веса его тела (2% водная нагрузка)

Фракционный сбор мочи осуществлялся в течение первых четырех часов через каждые 30 мин (4 порции), и через 1 час (2 порции), затем по потребности Пробы венозной крови отбирались через 1 и 3 часа после приема нагрузки

Увеличение диуреза в условиях водной пробы, при нормальной работе почек и системы водно-солевого регулирования связано только с резким подавлением секреции эндогенного АДГ и обусловленного этим снижения водной проницаемости канальцев нефрона Поэтому основными критериями оценки водной нагрузки были выведение жидкости почками за 2 и 4 часа пробы (в % от введенного объема жидкости), величина максимального водного диуреза (V/t, мл/мин), наибольшая величина клиренса осмотически свободной воды (СН20 = V/t - Cosm), или наибольшая величина реабсорбция осмотически свободной воды (ТсН20= Cosm-V/t), осмолярность плазмы крови [Григорьев А И, Наточин Ю.В., 1979, Наточин Ю В , 1993]

Экспериментальные серии с приёмом препаратов АДГ в условиях обычной двигательной активности Приём десмопрессина (таблетка, раствор, гель), в различных сериях эксперимента осуществлялся, сочетало с ВН или отдельно от неё, когда обследуемые получали препарат за 60 минут до выпивания ВН Доза препарата составляла 0,2 мг, 0,1 мг, 0,04 мг, 0,02 мг В отдельных случаях использовалась солевая добавка (СД) представляющая собой приемом 9 г хлорида натрия Схема сбора проб биологического материала была идентичной во всех исследованиях и соответствовала таковой для серии с ВН К качестве плацебо использовался гель без десмопрессина

Экспериментальные серии с приёмом препаратов АДГ в ходе эксперимента с 12 часовым АНОП с углом наклона тела -15°. Обследуемые принимали фуросемид для форсированного сброса жидкости [Носков В Б, 1998] и затем в течение 12 часов находились в АНОП-15° (табл 2)

Таблица 2 Схема-циклограмма основных манипуляций и исследований во время экспериментов с АНОП

1 серия (Контроль) 2 серия 3 серия 4 серия

Фуросемид Фуросемид Фуросемид Фуросемид

АНОП АНОП АНОП АНОП

Ж Ж+Д Ж+Д+СД Ж+СД

Ортопроба Ортопроба Ортопроба Ортопроба

Примечания АНОП - антиортостатическое положение в течение 12 часов с углом наклона головного конца - 15°, Ж - прием 1л жидкости, Д - десмопрессин в дозе 0,1 мг, СД - солевая добавка (9 г хлорида натрия)

После завершения 12 часового периода АНОП обследуемые подвергались пробе с ортостатическим воздействием Критериями досрочного (ранее, чем через 20 минут) прекращения ортопробы являлись субъективные ощущения обследуемых (по его запросу), снижение систолического АД ниже 90 мм рт ст, изменения ЧСС - ниже 40 уд/мин или выше 120 уд/мин, выраженные вегетативные реакции (бледность, потливость) За 2,5 часа до проведения ортопробы, в зависимости от серии исследования, обследуемые получали 1 литр жидкости вместе с препаратами (десмопрессин и/или солевая добавка)

Инструментальные методы. Для неинвазивного определения объема жидкостных сред организма в ходе экспериментов в условиях антиортостаза использовали прибор для регионарной биоимпедансометрии, имеющий 9 электродов и позволяющий исследовать динамику жидкостных сред в различных сегментах тела [Медтех, 2007] В эксперименте этот прибор был использован для оценки роли регионального перераспределения жидкостных сред при медикаментозной профилактике в виде приема препаратов, обладающих антидиуретическим действием (водно-солевая добавка, десмопрессин) Ранее исследования с использованием биоимпедансометрии были проведены в ряде наземных модельных экспериментов и в условиях реальных космических полетов на МКС [Носков В Б, Ларина И М, 2004, Носков В Б , Моруков Б В, 2005]

Аналитические методы В образцах сыворотки крови и мочи обследуемых измерялись концентрация электролитов (натрий и калий) - ионоселективными

электродами на анализаторе Easy LyteQS («Medica», США), осмолярность гигроскопическим методом на анализаторе «Varpo™» (Wescor, США)

Математические методы Количественная оценка экскреторной функции почек производилась с помощью общепринятых приёмов, методов и формул [Урбах В Ю, 1975] Обработка выполнялась непараметрическими методами статистики с использованием пакета программ Statistica О достоверности различий судили по U критерию Манна-Уитни

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1.0. Развитие водного диуреза после водной нагрузки

Наблюдаемые нами изменения параметров экскреторной функции почек в ответ на введение водной нагрузки полностью соответствовали описаниям результатов выполнения функциональной водно-нагрузочной пробы в методических рекомендациях [Григорьев АИ, и др, 1979] Величина минутного диуреза к 60-120 минутам после начала ВН достигала максимальных значений К этому времени минутный диурез увеличивался в среднем до 12,5±3,0 мл/мин, что почти в 18 раз (р<0,001) превышало соответствующий показатель в контрольном периоде (0,7±0,3 мл/мин) Клиренс осмотически свободной воды (Сн2о) постепенно возрастал и достигал в среднем по группе 9,0±2,8 мл/мин на высоте водного диуреза, что на 10,4 мл/мин больше (р<0,0001), чем в контрольном периоде, когда вместо очищения наблюдалась реабсорбция осмотически свободной воды (ТсН2о) со скоростью 1,4±1,2 мл/мин Интегральным показателем, отражающим состояние водно-солевого обмена и функции почек после водной нагрузки, является величина экскреции жидкости за весь период пробы За первые 2 часа пробы экскретировалось в среднем 68% введенной жидкости с колебаниями значений от 41 до 105% К концу 4 часа выводилось в среднем 95% введенной жидкости с разбросом значений 52 - 120% Таким образом, за 4 часа после начала пробы вся введенная вода выводилась почками

Концентрация электролитов в сыворотке крови (Р№, Рк), взятой через 60-90 минут после нагрузки, достоверно не отличалась от значений, полученных перед проведением водной пробы Значение осмолярности крови (Posm), по сравнению с фоновым имело тенденцию (р<0,08) к снижению уже через 1 час после начала ВН и достоверно (р<0,01) падало к третьему часу водно-нагрузочной пробы от 289,9 мосм/л до 282,5 мосм/л, т е в среднем на 7,4 мосм/л (табл 3)

Таблица 3 Концентрации электролитов и осмотически активных веществ в плазме и сыворотки крови на фоне водной нагрузки (М ± т)

Период ВН Рк Posm

М ±ю М ±т М ±т

фон 133,6 3,1 4,3 0,3 289,9 6,3

60 131,3 3,2 4,4 0,3 283,8 7,0

180 134,0 3,1 4,0 0,3 282.5 3,3

Известно, что при осмолярности плазмы ниже так называемого «осмотического порога» (280 мосм/л Н20), концентрация АДГ в крови чрезвычайно низка, практически трудно определима С увеличением осмолярности плазмы выше порогового уровня концентрация антидиуретического гормона в крови растет в линейной зависимости от осмолярности [Vokes А, Robertson G L, 1985]

Таким образом, ВН позволила создать условия, в которых эффекты эндогенного антидиуретического гормона сведены к нулю, в то же время работа почки направлена на усиленную экскрецию жидкости, что противоположно эффекту десмопрессина

2.0. Пероральный прием десмопрессина (таблетка, раствор, гель) в дозе 0.2 мг, сочетано и раздельно с водной нагрузкой

Сравнение показателей, характеризующих антидиуретический эффект десмопрессина, основывалось, прежде всего, на представлении о том, что сила антидиуретического эффекта пропорциональна количеству поступившего в кровь пептида при его всасывании в ЖКТ При этом следовало принимать во внимание различия в скорости всасывания гормона, зависящие от дозы, композиции препарата и места всасывания, вследствие чего в крови создавалась эффективная доза, отличная от серии к серии

Было проведено 6 серий исследований, в которых препарат принимался перорально в среднетерапевтической дозе (0,2 мг) В трех сериях обследуемые получали десмопрессин в форме таблетки (ДТвм), раствора (ДРвм) или геля (ДТвм) вместе с водной нагрузкой и в трех других сериях прием тех же форм препарата осуществлялся за 60 минут до проведения

водной нагрузки (ДТраз, ДРраз, ДГраз) В каждой серии число обследуемых составило 6 человек.

Основное различие между сериями заключалось во времени начала действия десмопрессина относительно приема водной нагрузки Основываясь на данных по фармакокинетике Д, мы ожидали, что его всасывание начнется примерно через час после приема Таким образом, для серий, где десмопрессин применялся вместе с водной нагрузкой, его действие стало проявляться только примерно через 1 час после приема ВЫ, в то время как для серий с приемом десмопрессина раздельно в ВН, его действие проявлялось уже в момент выпивания воды

Исходя из особенностей действия препарата, нас интересовал прежде всего вопрос о том, как изменяется минутный диурез и объем выделенной жидкости в зависимости от формы препарата и способа приема Полученные данные представлены на рисунках 1 и 2

Рисунок 1 Значения скорости минутного диуреза (V/t) и клиренса осмотически свободной воды (Сто)за период от 60 до 120 минут (M±m,n=6-8)

Примечания ВН - водная нагрузка, Д - десмопрессин (Г - гель, Р - раствор, Т -таблетка), вм - вместе с ВН, раз - раздельно с ВН, К - контроль (в условиях обычной двигательной активности), * - достоверное отличие от серии ВН (р<0,01), ** - достоверное отличие от серии ДТвм (р<0,01)

Рисунок 2 Доля выведенной жидкости за 2 и 4 часа исследования в зависимости от формы вводимого препарата и способа введения (% к введенной, М ± т, п=6-8)

Данные по осморегулирующей функции почки, полученные для серий с сочетанной и раздельной с ВН схемой приема препарата, прежде всего свидетельствуют о наличии выраженного антидиуретического эффекта препаратов вазопрессина при их пероральном введении во всех формах Статистический анализ показал, что по значениям минутного диуреза, и объему жидкости, выделенной почками за 2 и 4 часа, все 6 серий с приемом десмопрессина статистически значимо отличаются от значений этих параметров для водной нагрузки При этом защита препарата десмопрессина в виде геля не давала каких-либо существенных преимуществ Наиболее биодоступным оказался десмопрессин в форме таблетки, принимаемый вместе с водной нагрузкой. В серии с одновременным с ВН приёмом Д в виде таблетки значения минутного диуреза и осмолярности мочи не имели статистически значимых отличий от тех же значений в контрольном периоде Практически, несмотря на водную нагрузку, в серии с ДТвм, минутный диурез оставался на фоновом уровне, характерном для данного времени суток в условиях обычной двигательной активности, водо- и солепотребления

Для остальных серий с пероральном приемом десмопрессина в количестве, соответствующем среднетерапевтической дозе, мы выявили

статистически значимые отличия минутного диуреза и осмолярности крови по сравнению с контрольным периодом Сравнение между собой серий с приёмом десмопрессина показало, что серия ДТвм по значению минутного диуреза статистически значимо отличается от всех остальных серий, в которых десмопрессин принимался в дозе 0,2 мг Кроме того, в серии, где осуществлялся прием Д в форме таблетки по сравнению с сериями ДГвм, Дтраз за 2 часа выводилось достоверно меньше жидкости (р<0,01, р<0,05, соответственно), а по сравнению с серией, где десмопрессин применялся в форме раствора вместе с ВН (ДРвм) выводилось и за 2 часа и за 4 часа достоверно меньше жидкости, чем в серии ДТвм (р<0,01 и р<0,05, соответственно) (рис 1,2)

Таким образом, при приеме десмопрессина в дозе 0,2 мг препарат способен проникнуть в кровь из ЖКТ в неизмененном состоянии с сохранением структуры активного центра и в количествах, достаточных для развития выраженного антидиуретического эффекта Характер развивающегося физиологического эффекта при пероральном приеме десмопрессина на фоне ВН, те уменьшение скорости минутного диуреза, увеличение реабсорбции осмотически свободной воды (рис 1), аналогичен таковому у АДГ, действующему через Уг рецепторы почечных канальцев Кроме того, можно констатировать, что прием препарата вместе с водной нагрузкой снижает долю всосавшегося в кровь препарата для лекарственных форм, наиболее подверженных разбавлению — те в составе гидрогеля или раствора

3.0. Пероральный прием десмопрессина (раствор, гель) в дозе 1/5 и 1/10 (0.02,0.04 мг) от среднетерапевтической, раздельно с водной нагрузкой.

Целью данного раздела было выяснение, насколько снижается биодоступность препарата десмопрессина при снижении концентрации вводимого вещества Результаты исследования представлены на рисунках 3 и 4 Было проведено 5 серий исследований Обследуемые получали препарат перорально, раздельно с водной нагрузкой, в форме раствора или геля, в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической дозы (0,2 мг), или только гель без десмопрессина (плацебо) В каждой серии приняло участие по 7 здоровых человек

Рисунок 3 Значения скорости минутного диуреза (V/t) и клиренса осмотически свободной воды (Сщо)за период от 60 до 120 минут в зависимости от дозы препарата (М ± ш, п=7)

Примечания ВН - водная нагрузка, Д - десмопрессин (Г - гель, Р - раствор), К -контроль (в условиях обычной двигательной активности), * - достоверное отличие от серии ВН (р<0,02)

Рисунок 4 Доля выведенной жидкости за 2 и 4 часа исследования в зависимости от дозы полученного препарата (% к введенной ВН)

(М±т,п=7)

Примечания см рис 3

При приеме десмопрессина в форме раствора или геля раздельно с водной нагрузкой в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической, наблюдался антидиуретический эффект, выраженный в снижении скорости диуреза и уменьшении объемов жидкости, выводимой за 2 и 4 часа исследования Статистический анализ показал, что значения минутного диуреза значимо отличаются от скорости диуреза после ВН для серий с приемом десмопрессина в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической (р<0,0003 и р<0,0001, соответственно), в сериях, где десмопрессин применялся в составе геля в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической, различия были также достоверны (р<0,002 и р<0,02, соответственно) Таким образом, во всех сериях с приемом сниженной дозы десмопрессина можно констатировать наличие антидиуретического эффекта препарата (рис 3)

В ответ на введение разных доз двух форм (раствор и гель) препарата десмопрессина наблюдалось снижение объема выделенной почками жидкости за 2 и 4 час исследования Однако только для серии ДР1/5 снижение объема по сравнению с ВН было статистически значимо как за 2, так и за 4 часа исследования (р<0,0003 и р<0,01, соответственно) В сериях ДР1/10 и ДГ1/5 обнаруживалось статистически значимое уменьшение, по сравнению с ВН, только показателей экскреции жидкости почками за 2 часа (р<0,0001 и р<0,001, соответственно) В серии ДГ1/10 статистически значимого отличия от ВН по объему выделенной жидкости обнаружено не было, ни за 2 ни за 4 часа исследования (рис 4)

Таким образом, минимальная эффективная доза десмопрессина, оказывавшая стойкий антидиуретический эффект, составляла 1/5 от среднетерапевтической Десмопрессин в составе гидрогеля, и при более низких дозах, чем среднетерапевтическая, не показал преимуществ по сравнению с формами препарата незащищенными гелем и овомукоидом

4.0 Приём солевой добавки и солевой добавки дополненной десмопрессином вместе с водной нагрузкой.

Было проведено 2 серии исследований, в которых обследуемые вместе с ВН принимали солевую добавку (9 г хлорида натрия), или солевую добавку, дополненную приемом 0,1 мг десмопрессина, в форме таблетки (минирин) в условиях обычной двигательной активности Результаты этих исследований приведены на рисунках 5 и 6

Рисунок 5. Значения скорости минутного диуреза (V/t) и клиренса осмотически свободной воды (Снзо) за период от 60 до 120 минут (М ± т, Я=б-8).

14 12 til

К ДТвм _ СД+Д1/2 jCß^ ВН

□ Vit (мл/мин) S СН20 (мл/мин)

Примечания к рисунку 5: ВН - водная нагрузка; Д - десмопрсссин (Т - таблетка); вм - вместе с ВН; К - контроль (а условиях обычной двигательной активности); СД -солевая добавка.

Рисунок 6. Доля выведенной жидкости за 2 и 4 часа исследования в зависимости от формы вводимого препарата и способа введения (% к введенной, М ± ш, п=6-8).

140 120

ДТвм СД+Д1/2_______СД ВН

i □ 2 ч % 0 4 ч %

Примечания; рис. 5.

После приёма СД или СД+Д1/2 развивался выраженный антидиуретический эффект, проявляющийся значительным снижением

скорости минутного диуреза и объемов выводимой жидкости за 2 и 4 часа исследования (рис 5, 6) Статистический анализ показал, что по трем основным параметрам антвдиуреза (максимальной скорости диуреза, относительному объему жидкости, выделенной почками за 2 и 4 часа наблюдения) данные, полученные в сериях СД+Д и СД достоверно отличаются от результатов, полученных в серии с ВН, и не имеют статистически значимых отличий между собой Однако только в первые 2-3 часа исследования с СД наблюдалось снижение экскреции почками жидкости у всех обследуемых, но уже к 3-4 часу отмечалась тенденция к заметному росту объема экскретируемой жидкости у 3 обследуемых из 6 В то же время в серии, где СД применялась вместе с десмопрессином, наблюдалось снижение объема экскретируемой почкой жидкости у всех 8 человек в течение всего 4 часового периода (рис 7)

Рисунок 7 Динамика изменений во времени объема выделяемой жидкости почками (для серий СД и Д1/2+СД, указано значение т)

Рисунок 8 Динамика изменений во времени скорости

экскреции почками натрия в различных сериях исследования (для серий ВН, ДТвм и Д1/2+СД, указано значение т)

минут

|—»-ДТвм -а-сд+д-ш —А-СД > ВН

После водной нагрузки увеличивалась скорость экскреции жидкости, следствием чего являлся рост экскреции натрия (рис 8) После приема андитиуретических препаратов (СД, Д), снижалась скорость диуреза, однако

только для серии где десмопрессин применялся вместе с водной нагрузкой по сравнению с серией с ВН наблюдалось статистически значимое (р<0,002) снижение скорости экскреции натрия Это может быть обусловлено тем, что вместе с СД обследуемые получали натрий, что и обусловливало рост его выведения В серии Д1/2+СД отличалось статистически значимое (р<0,02) увеличение скорости экскреции натрия по сравнению с серией ВН (рис 8) Один из вероятных механизмов увеличения экскреции натрия в серии Д1/2+СД может заключаться в том, что благодаря десмопрессину жидкость вместе с натрием менее активно перераспределяется в интерстиций, и остаётся в сосудистом русле, благодаря чему избыток натрия, полученный вместе с СД, быстрее экскретируется почкой

Полученные данные свидетельствуют о том, что использование водно-солевой добавки, дополненной приёмом минирина в дозе 0,1 мг позволяло удерживать поступавший в организм избыток жидкости на более длительный срок у всех обследуемых, чем это наблюдалось при введении СД без десмопрессина

5.0. Влияние десмопрессина на ортоустойчивость после 12 часового АНОП.

Для моделирования влияния невесомости на водно-солевой обмен использовалась кратковременная гипокинезия в антиортостатическом положении. Постельный режим является общепризнанной моделью физиологических эффектов невесомости, причем для более выраженного перераспределения крови в краниальном направлении используют не горизонтальное, а антиортостатическое положение с большим углом наклона головного конца кровати [Генин А М, Какурин JIИ, 1972,1975]

Перед началом 12-час периода АНОП обследуемые принимали фуросемид, способствующий форсированной фармакологической гипогидратации [Носков В Б., 1998] После завершения 12 часового периода АНОП обследуемым проводилась пассивная ортопроба За 2,5 часа до проведения ортопробьг во время АНОП, в качестве средства профилактики снижения ОЦК, обследуемые принимали 1 литр жидкости Проведено 4 серии исследований, в каждой из которых приняло участие по 6 здоровых лиц Серии эксперимента отличались тем, что обследуемые принимали либо только жидкость, либо жидкость с десмопрессином в дозе 0,1 мг, или Д в сочетании с СД, или только СД

Таблица 4 Переносимость ортопробы обследуемыми в экспериментальных сериях

Характер профилактического воздействия, прием- Переносимость ортопробы (мин), (M±m, п =6)

- жидкости 12,7±3,4

- десмопрессина (Д) 20 минут

-Д+сд 15,4±1,2

- солевой добавки 14,7±1,6

Оценку эффективности средства профилактики определяли по времени переносимости обследуемыми ортопробы (табл 4) Как видно из таблицы 4, в серии, где применялся только десмопрессин, обследуемые показали наилучшую ортоустойчивость после 12-ти часов пребывания в АНОП, тк они выдержали 20-ти мин ортопробу полностью Заметно ниже был результат для серий, где десмопрессин применялся с СД или применялась только СД Возможными причинами такого результата могут быть различия в механизмах задержки жидкости при приеме СД и действии десмопрессина Десмопрессин прежде всего активирует реабсорбцию осмотически свободной воды в собирательных трубках нефрона, возвращая большую часть жидкости в сосудистое русло, то есть регуляция разворачивается на уровне циркулирующего объема крови В то время как при приеме солевой добавки ее действие заключается, по-видимому, в том, что выпитая в составе водно-солевой добавки жидкость перераспределяется между кровью и интерстицием, поступая, частично, во внесосудистое пространство вместе с дополнительным натрием, свободно проникающим через сосудистую стенку По-видимому, при действии десмопрессина наблюдается наибольшее восполнение ОЦП перед началом ортопробы, что и обеспечивает лучшую ортоустойчивость после 12 часового АНОП

Для подтверждения этой гипотезы методом биоимпедансометрии были выполнены исследования изменений показателей объемов жидкостных секторов тела в зависимости от способа профилактики При проведении биоимпедансометрии количество жидкости в теле оценивалось по сопротивлению току высокой или низкой частоты Отметим, что чем больше получаемое значение разности между значениями сопротивления до и во

время ортостатической пробы для низких частот (НЧ) после 12 часов АНОП -15°, тем больший объем жидкости оказывается в данном секторе тела

Рисунок 9 Показатели разности между значениями сопротивления до и во время ортостатической пробы для низких частот (НЧ) после 12 часов АНОП -15° (М ± т, п=6)

Как видно из рисунка 9, при проведении ортопробы в сериях с СД и СД+Д перераспределение жидкости от верхней половины тела к нижней было незначительным В такой ситуации это может быть обусловлено как сниженным ОЦП, так и тем, что жидкость может задерживаться в интерстиции и, следовательно, не способна перераспределяться между регионами тела при изменении его положения из горизонтального в вертикальное Иная ситуация наблюдалась для серии с приемом только десмопрессина Содержание жидкости в нижней половине тела (области бедер) при переходе в вертикальное положение значительно увеличивалась, а в верхней части тела наблюдалась ее убыль При этом обследуемые показали лучшие результаты в ортопробе (табл4) В такой ситуации это может свидетельствовать в пользу нахождения полученной за 2,5 час до ортопробы жидкости именно в сосудистом русле, поскольку она могла быть перераспределенной при изменении положения тела относительно вектора гравитации Стоит отметить, что в серии с Д приток жидкости в области

голеней был наименьший по сравнению с другими сериями Вероятно, это могло быть обусловлено повышенным тонусом сосудов благодаря вазоконстрикторому действию обоих агонистов — эндогенного аргинин-вазопрессина и экзогенного десмопрессина, что также могло способствовать повышению ортостатической устойчивости

Таким образом, прием десмопрессина вместе с 1 л жидкости способствовал поддержанию ортостатической устойчивости после 12 часового АНОП эффективнее, чем водно-солевая добавка или водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе изучения влияния аналога АДГ (десмопрессина) на уровень экскреции и реабсорбции воды почками у человека, при различных схемах приема препарата, выявлено, что антидиуретический эффект более выражен при приеме десмопрессина в форме таблетки одновременно с водной нагрузкой Полученная схема приема десмопрессина может быть использована в научных экспериментах по исследованию регуляции водно-солевого обмена с использованием данного препарата, а также в клинической практике, при лечении заболеваний, сопровождающихся нарушением синтеза АДГ, или при снижении чувствительности к нему почек

Кроме того, исследовались эффекты препарата десмопрессина, применяемого в составе защитной оболочки (гидрогель с химически сшитым белком-ингибитором протеаз), разработанной в Институте нефтехимического синтеза им А В Топчиева, для защиты препарата от действия протеолитических ферментов в желудке и кишечнике Было показано, что все формы препарата десмопрессина, при одних и тех же дозах, демонстрируют выраженное антидиуретическое действие, однако не удалось выявить каких-либо преимуществ в биодоступности десмопрессина, находящегося в составе защитной оболочки

Исследование возможности использования десмопрессина, как альтернативного средства (наряду с ВСД) профилактики ортостатической неустойчивости после 12-часового АНОП-150, показало, что десмопрессин способен не только удерживать жидкость в организме, но и сохранять ее преимущественно в сосудистом русле, обеспечивая, таким образом, максимально эффективное восполнение ОЦК

выводы

1. Пероральный прием десмопрессина в виде раствора, гидрогеля или таблетки в среднетерапевтической дозе 0,2 мг вызывает выраженный антидиуретический эффект Характер развивающегося физиологического эффекта аналогичен таковому у антидиуретического гормона, действующего через У2 рецепторы почечных канальцев

2 Наибольший антидиуретический эффект при пероральном введении десмопрессина выявляется после приёма препарата в форме таблетки одновременно с водной нагрузкой Десмопрессин в составе гидрогеля показал наиболее выраженный антидиуретический эффект при раздельном с водной нагрузкой приеме

3 Не выявлено существенных преимуществ в биодоступности десмопрессина, введенного в состав гидрогеля и защищенного овомукоидом, при различных дозах и схемах его введения.

4 Десмопрессин усиливает антидиуретическое действие водно-солевой добавки, как в условиях обычной двигательной активности, так и в условиях антиортостаза

5 Прием десмопрессина вместе с 1 л жидкости, оказался эффективнее для профилактики ортостатической неустойчивости после 12-часового АНОП (-15°), чем водно-солевая добавка или водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАТТИИ

1 Сравнение антидиуретической реакции почек человека при различных способах введения препарата вазопрессина // Физиология человека, 2003, т 29, №3, с 119-127. (В соавт с Григорьевым А И, Лариной И М, Буравковой Л.Б., Гончаровой А Г, Наточиным Ю.В )

2 Влияние циркадианных ритмов РААС на физиологическое действие препаратов вазопрессина в условиях 2% водной нагрузки // V Российская медико-биологическая научная конференция молодых ученых "Человек и его здоровье" С Петербург, 2003

3 Новый взгляд на возможность использования перорального способа введения для фармакологически активных пептидов //Конференция молодых специалистов, аспирантов и студентов посвященная дню космонавтики ГНЦ РФ-ИМБП РАН, Москва, 2003 Тезисы докладов, с 7

4 Антидиуретическая активность препарата вазопрессина у человека при различных способах введения // Российский симпозиум по химии и биологии пептидов Москва, 2003, Тезисы докладов, с 21 (В соавт с Григорьевьм

А И, Лариной И М, Буравковой Л Б , Гончаровой А Г)

5 Роль ренин-альдостероновой системы в реакции осморегуляции при пероральном приеме десмопрессина здоровыми добровольцами // Физиология человека, 2005 т. 31, №4, с 110 -117 (В соавт с Григорьевым А И, Лариной И М, Буравковой Л Б)

6 Зависимость доза-эффект при пероральном введении свободной и гель-связанной форм препарата десмопрессина // Конференция молодых специалистов, аспирантов и студентов посвященная Дню космонавтики, ГНЦ РФ- ИМБП РАН, Москва, 2005, с 6

7 Влияние аналога антидиуретического гормона в подостром периоде антиортостаза на регуляцию и состояние жидкостных сред организма человека // XIII конференция по космической биологии и авиакосмической медицине Москва, 2006 Материалы конференции, с 222

8 Влияние водно-солевой добавки в сочетании с пероральным приемом аналога антидиуретического гормона на регуляцию и состояние жидкостных сред организма человека в подостром периоде антиортостаза // Конференция молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная Дню космонавтики, ГНЦ РФ - ИМБП РАН, Москва, 2006, Тезисы докладов, с 15

25

Подписано в печать 25 09 2007 г Исполнено 26 09 2007 г г Печать трафаретная

Заказ № 769 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495)975-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Доброхотов, Игорь Владимирович

Глава 1.1. 1.2.

1.2.1. 1.2.2. 1.2.3. 1.3. 1.4. 1.5.

Глава 3.1. 3.2. 3.3. Анализ состояния проблемы (Обзор литературы) АДГ и его роль в регуляции водно-солевого обмена Особенности водно-солевого обмена в условиях космического полёта и модельных экспериментах (постельный режим с углом наклона головного конца кровати). Применение АДГ и особенности перорального введения. Уровень гидратации в ходе космического полёта Ортостатическая неустойчивость, вызванная действием факторов КП Изменение уровня вазопрессина в крови в ходе КП Водно-нагрузочная проба Профилактика неблагоприятных влияний перераспределения жидких сред организма в космическом полёте АДГ в клинической практике и как возможное средство профилактики неблагоприятных влияний факторов КП Выводы по материалам данного раздела Условия, материалы и методы исследования Результаты Развитие водного диуреза при проведении водной пробы Сравнительное изучение антидиуретического эффекта различных форм препарата десмопрессина при пероральном введении здоровому человеку вместе с водной нагрузкой. Сравнительное изучение антидиуретического эффекта различных форм препарата десмопрессина при пероральном введении здоровому человеку за час до получения водной нагрузки.

5 И Выраженность антидиуретического эффекта при действии

3.4. препаратов аналогов АДГ (раствор и гель) при пероральном введении с учётом снижения концентраций вводимого препарата. Оценка антидиуретического эффекта при приёме солевой добавки и солевой добавки, дополненной приёмом

3.5. десмопрессина (препарат Минирин) на фоне водной нагрузки Влияние аналога антидиуретического гормона на

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности реакции почки человека на введение свободной и гель-связанной формы препаратов-аналогов антидиуретического гормона"

ГОРМОНА I

03.00Л 3 - физиология

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Москва - 2007

СОДЕРЖАНИЕ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Доброхотов, Игорь Владимирович

выводы

1. Пероральный приём десмопрессина в виде раствора, гидрогеля или таблетки в среднетерапевтической дозе 0,2 мг вызывает выраженный антидиуретический эффект. Характер развивающегося физиологического эффекта аналогичен таковому у антидиуретического гормона, действующего через Уг рецепторы почечных канальцев.

2. Наибольший антидиуретический эффект при пероральном введении десмопрессина выявляется после приёма препарата в форме таблетки одновременно с водной нагрузкой. Десмопрессин в составе гидрогеля показал наиболее выраженный антидиуретический эффект при раздельном с водной нагрузкой приёме.

3. Не выявлено существенных преимуществ в биодоступности десмопрессина, введённого в состав гидрогеля и защищённого овомукоидом, при различных дозах и схемах его введения.

4. Десмопрессин усиливает антидиуретическое действие водно-солевой добавки, как в условиях обычной двигательной активности, так и в условиях антиортостаза.

5. Приём десмопрессина вместе с 1 л жидкости, оказался эффективнее для профилактики ортостатической неустойчивости после 12-часового АНОП (-15°), чем водно-солевая добавка или водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает чувство глубокой признательности за неоценимую помощь в работе своему науному руководителю ЛАРИНОЙ ИРИНЕ МИХАЙЛОВНЕ, а также всем сотрудникам возглавляемой ей лаборатории.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Доброхотов, Игорь Владимирович, Москва

1. Абельсон Ю.О. Метаболическое действие нейрогипофизарных гормонов // Успехи физиол. наук. 1985, Т. 16, №2, С. 33—60.

2. Асямолов Б.Ф., Панченко B.C., Пестов И.Д. Водная нагрузка как способ изменения ортостатической реакции у человека после кратковременной гиподинамии // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1974, Т.8, №6, С. 8082.

3. Балаховский И.С., Орлов Т.А., Длусская И.Г. Обмен веществ при кратковременных космических полётах. Тез. секц. сообщ. Секция 15 (2-й Всес. биохим. съезд). Ташкент, 1969, С. 21-22.

4. Балаховский И.С., Наточин Ю.В. Обмен веществ в экстремальных условиях космического полёта и при его имитации. М.: «Наука», 1973, 212 С.

5. Балаховский И.С., Длусская И.Г. Влияние водных и водно-солевых нагрузок у здоровых людей на ортостатические реакции // Физиология человека, 1981, 7, № 1, С. 130-137.

6. Беликова Ф.С. Местное действие инсулина на функцию почек. В кн.: Научн. конф. Физиологв юга РСФСР. Тез. докл. Т.2, Нальчик, 1977, С. 47-48.

7. Берхин Е.Б. Фармакология почек и её физиологические основы. М.: «Медицина», 1979, 336 С.

8. Бирюков E.H. Изменение минеральной насыщенности костной ткани и кальциевого баланса в условиях экспериментальной гипокинезии и космического полёта. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1968, 15 С.

9. Бирюков E.H., Красных И.Г. Изменение оптической плотности костной ткани и метаболизма кальция у космонавтов А.Г. Николаева и В.И. Севостьянова // Космич. биология и медицина, 1970, 4, №6, С. 42-46.

10. Валуев И.Л.,Сытов Г.А., Валуев Л.И., Валуева Т.А., М.В. Ульянова М.В., Платэ H.A. Ингибиторы протеолитических ферментов в терапии сахарного диабетам // Вопросы медицинской химии, 2001, №1, Т.47

11. Валуев Л. И., Валуева Т. А., Валуев И.Л., Платэ H.A. Полимерные системы для контролируемого введения биологически активных соединений // Успехи биологической химии Ст. 43, 2003, С. 307—330.

12. Вандер А. Физиология почек. Пер. с англ. СПб. Питер. 2000, 11.

13. Воробьев Е.И., Нефёдов Ю.Г., Какурин Л.И. и др. Медицинские исследования выполненные во время полётов космических кораблей «Союз-3», «Союз-4» и «Союз-5» // Космич. биология и медицина, 1969, 3, №4, С. 46-54.

14. Воробьев Е.И., Егоров А.Д., Какурин Л.И., Нефёдов Ю.Г. Медицинское обеспечение и основные результаты обследования экипажа космического корабля «Союз-9» // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1970, Т. 4, №6, С. 26-30.

15. Воробьев Д.В., Ларина И.М. Гормональные механизмы поддержания водно-электролитного гомеостаза в условиях длительной гипокинезии. В кн.: Гипокинезия. Медицинские и психологические проблемы, С. 26-27, Москва, 1997.

16. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. Проблемы космической биологии том 54. Водно-солевой гомеостаз в космическом полёте М.: «Наука», 1986, 240 С.

17. Генин A.M., Какурин Л.И. 30-ти суточный эксперимент с моделированием физиологических эффектов невесомости // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1972, Т.6, №4, С. 26-28.

18. Гинецинский А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия. М.: Л.: Изд-во АН СССР, 1963, 427 С.

19. Григорьев А.И. Влияние условий космического полёта и длительной гипокинезии на деятельность почек человека // Физиол. журнал СССР им. И.М. Сеченова, 1972, Т. 58, №6, С. 828-835.

20. Григорьев А.И., Козыревская Г.И., Наточин Ю.В. и др. Обменно-эндокринные процессы. В кн.: Космические полёты на кораблях «Союз»: биомед. исслед. М.: Наука, 1976, С. 266-303.

21. Григорьев А.И., Катковский Б.С., Савилов A.A. и др. Влияние повышенного уровня гидратации на устойчивость человека к ортостазу и воздействию ОДНТ // Космич. биология и авиакосмич. медицина, Т. 12,№6, С. 20-24.

22. Григорьев А.И. Регуляция водно-электролитного обмена и функции почек у человека при космических полётах: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. М.: ИМБП, 1980, 32 С.

23. Григорьев А.И., Какурин Л.И., Пестов И.Д. и др. Защита организма от неблагоприятного влияния невесомости // Космическая биология и медицина. -М.: Наука, 1987, С. 59-87.

24. Григорьев А.И., Бугров С.А., Богомолов В.В., Егоров А.Д., Козловская И.Б., Пестов И.Д., Тарасов И.К. Обзор основных медицинских результатов годовогополета на станции "Мир" // Космическая биол. и авиакосмич. мед., 1990, Т. 24,№ 5, С. 3-10.

25. Григорьев А.И., Носков В.Б. и др. Состояние водно-солевого гомеостаза и систем гормональной регуляции при 237-суточном космическом полёте // Космическая биология 1991,№2, С. 15-18.

26. Григорьев А.И., Носков В.Б. Оценка эффективности водно-солевой добавки при длительных космических полётах на ОС «Мир» // Авиакосмич. и экологии, медицина, 2001, Т.35

27. Григорьев А.И., Платэ H.A., Валуев Л.И., Сытов Г.А., Гончарова А.Г. К вопросу о возможности использования пероральной формы инсулина // Клиническая медицина,- 2005,- N 1,- С. 32-36

28. Гуровский H.H., Ерёмин A.B., Газенко О.Г. и др. Медицинские исследования во время полётов космических кораблей «Союз-12», «Союз-13», «Союз-14» и орбитальной станции «Салют-3» // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1975, 9,№2, С. 45-54.

29. Дудел Дж. и др. Физиология человека. М.: Мир, Т.1., 1985.

30. Егоров А.Д. Механизмы снижения ортостатической устойчивости в условиях длительных космических полетов. Авиакосмическая и экологическая медицина, 2001, 35,№6, С. 3-12.

31. Иванова JI. Н. Анализ механизма действия антидиуретического гормона на почку млекопитающих: Автореф. дис. д-ра; мед. наук. Новосибирск: Новосиб. мед. ин-т, 1972, 33 С.

32. Иванова Л.Н. Регуляция баланса воды в организме. В кн.: Физиология водно-солевого обмена и почки. С-Пб., Наука, 1993, С. 43-62.

33. Какурин Л.И., Григорьев А.И., Козыревская Г.И. Некоторые результаты коррекции водно-солевого обмена и функции почек человека при постельном режиме. Тез. докл. XXIV Междунар. Астронавт, конгр. М.: ВИНИТИ, 1973, С. 199-200.

34. Какурин Л.И., Алексеева В.П., Кузьмин М.П. и др. Некоторые физиологические эффекты, вызванные антиортостатической гипокинезией. Бюл. Космич. биологии и медицины, 1975,№13, С. 3-19.

35. Какурин Л.И., Катковский Б.С., Михайлов В.М. и др. Влияние космических полётов на кровообращение и газообмен при функциональных нагрузках. В кн.: Космические полёты на кораблях «Союз». М.: Наука, 1976, с. 230-265.

36. Какурин Л.И., Катковский Б.С., Тишлер В.А., и др. Обоснование комплекса профилактических средств применительно к задачам полётов орбитальнойстанции «Салют» // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1978, Т.12,№3, С. 20-27.

37. Калиниченко В.В., Асямолов Б.Ф., Жернавков А.Ф. Ортостатическая устойчивость у космонавтов после 30- и 63-суточного полётов на орбитальной станции «Салют». // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1976, Т.10,№5, С. 18-23.

38. Коваленко Е.А. Патофизиологический анализ действия на организм невесомости. В кн.: Невесомость. М. «Медицина», 1974, С. 237-278

39. Коваленко Е.А. Основные методы моделирования биологических эффектов невесомости // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1977, 2.№4, С. 3-9.

40. Козыревская Г.И. Влияние экспериментального ограничения мышечной деятельности и условий космического полёта на водно-солевой обмен человека: Автореф. дис. к-та. мед. наук. М., 1970, 19 С.

41. Комиссарчик Я.Ю., Снигиревская Е.С., Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Электронно-микроскопическое изучение образования гликокаликса при различных функциональных состояниях клеток эпителия мочевого пузыря лягушки //Цитология. 1978, Т.20, С. 891—898.

42. Котовская А.Р. Виль-Вильямс И.Ф. Переносимость космонавтами перегрузок «грудь спина» (Gx) на участках спуска с орбиты на кораблях «Союз-Т» и «Союз- ТМ» 1993 // Авиакосмич. и экол. мед., 1993, 27 (5-6), С. 52-58.

43. Котовская А.Р., Виль-Вильямс И.Ф. с соавт. Переносимость перегрузок +Gx космонавтами 22-27 основных экспедиций орбитального комплекса«Мир» и «Союз- ТМ» 1993 // Авиакосмич. и экол. мед., 2000, Т.35(2), С. 45-50.

44. Кротов В.П. Кинетика и регуляция водно-солевого обмена у человека и животных при гипокинезии. Автореф. дис. д-ра. мед. наук. М., 1977, 36 С.

45. Кротов В.П., Богданов В.И. Водно-солевой обмен при различных положениях тела в пространстве. В кн.: Актуальн. пробл. космич. биол и медицины. Тез. докл. М., 1980, с. 39-40.

46. Кузнецова A.A., Наточин Ю.В., Папаян A.B. Клиническая эффективность коррекции функции почки десмопрессином в лечении ночного энуреза у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, N2, 1999, с.50-52

47. Лавин. Н. Эндокринология. Перевод с английского: В. И. Кандрор, Э. А. Антух, Т.Г. Горлина.//Москва, «Практика», 1999, гл. 7.

48. Лич К.С. Результаты медико-биологических исследований в первых четырех полетах МТКК "Спейс Шаттл": анализ жидких сред организма. Космическая биология и авиакосмическая медицина, 1984, Т. 18,Ж, с. 67-73.

49. Лобачик В.И., Какурин Л.И. и др. К вопросу об изучении гемодинамики человека изотопными методами в модельных экспериментах. Бюл. космич. биологии и медицины, 1975,№13, с. 31-41.

50. Мазо В.К., Морозов И.А., Ширина Л.К. Всасывание белковых макромолекул в желудочно-кишечном тракте взрослых млекопитающих. Успехи физиол. наук. 20 (3): 65 85, 1989.

51. Меньшиков В.В. Руководство по клинической лабораторной диагностики. М.: Медицина, 1982.

52. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. -192 с.

53. Мухин H.A., Тареева И.Е. и др. Основные методы обследования нефрологических больных. В кн.: Клиническая нефрология / Под ред. Е.М. Тареева. М.: Медицина, 1983, Т.1., с. 137-184.

54. Наточин Ю.В. Адаптация к обессоливанию животных с различным типом осморегуляции. Эволюц. биохимия физиология, 1965, T.1,N<3, с. 523-530.

55. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почки. Л.: Наука, 1976, 268 с.

56. Наточин Ю.В., Шахматова Е. И. Регуляция проницаемости клеточных контактов эпителия мочевого пузыря лягушки // Докл. АН СССР. 1977. Т. 235. С. 1455— 1458.

57. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Роль локализации действия ионофора А 23187 на плазматические мембраны в изменении проницаемости эпителия для воды // Докл. АН СССР. 1981, Т.259, С. 1273—1276

58. Наточин Ю.В. Физиология почки. В кн.: Физиология водно-солевого обмена и почки. СПб. Наука, 202-41,. 1993.

59. Носков В.Б. Механизмы волюморегуляции при действии факторов космического полёта. // Авиакосмич. и экологич. медицина, 2000, Т.34,№4, с. 3-8.

60. Носков В.Б. Вводно-солевой гомеостаз и система гормональной волюморегуляции при космических полётах на ОС «Мир».2001, С. 126.

61. Носков В.Б., Ларина И.М. Гормональная волюморегуляция при непродолжительных космических полетах. Достижения биологии и медицины, Украина, 2004,№2, Т.4, с.4-9.

62. Носков В.Б., Моруков Б.В, Ничипорук И.А. // Авиакосм, и эклог, медицина, 2005, Т.39,№1, С. 27-31.

63. Пак З.П., Козыревская Г.И. и др. Особенности водно-солевого обмена в условиях 120-суточной гипокинезии.// Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1973, т 7,№4 с. 56-59.

64. Парин В.В., Баевский P.M., Газенко О.Г. и др. Космическая кардиология. Л.: Медицина, 1967, 206 с.

65. Пестов И.Д. Исследование эффективности средств и методов профилактики неблагоприятных реакций, связанных с действием невесомости на организм человека: Автореф. дис. докт. мед. наук. М.: ИМБП, 1974, 29 с.

66. Поляков В.В., Иванова С.М., Носков В.Б. с соавт. Гемотологические исследования в условиях космических полётов.// Авиакосмич. и экологии, медицина, 1998,№2, с. 9-18.

67. Попов И.Г., Бугров С.А. и др. Некоторые особенности внешнего водного обмена у человека при имитации условий невесомости. В кн.: Косми. биология и авиакосмич. медицина. Тез. докл. На 4-й Всес. конф. Москва-Калуга, 1972, с. 263-265.

68. Пруцкова Н.П., Шахматова Е.И, Наточин Ю.В. Изучение функциональной роли Vi- и Уг- рецепторов апикальной и базолатеральной мембран клеток эпителия мочевого пузыря лягушки. //Физиологический журнал имени И.М.Сеченова. 2000, Т. 86,№1 С. 76- 85.

69. Пул C.JI., Никогосян А. Результаты медико-биологических исследований в испытательных орбитальных полетах по программе "Спейс Шаттл". Космическая биология и авиакосмическая медицина, 1984, Т.18,№1, с. 45-57.

70. Ратнер М.Я. Методы количественного определения экскреторных функций почек. В кн. Основы нефрологии. М.: Медицина, 1972, Т.1, с. 111-134.

71. Ратнер М.Я., Серов В.В. и др. Ренальные дисфункции. М.: Медицина, 1977, 293 с.

72. Рябов С. И., Наточин Ю.В. и др. Диагностика болезней почек. JL: Медицина, 1979, 255 с.

73. Соленов Е.И., Логвиненко Н.С., Свиташева Н.Г., Иванова Л.Н. Влияние альдостерона и вазопрессина на концентрацию внутриклеточного Са2+ в кортикальных отделах собирательных трубок почек крыс.//Биологические мембраны. 1991. Т.8,№8. С. 882-885

74. Видаль А.П. Лекарственные препараты в России: Справочник. Изд-е 8-е, исправл., перераб. и дополн. М.: АстраФармСервис, 2002, с.1488

75. Тимофеева Н.М. Иезуитова Н.Н., Громова Л.В. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке млекопитающих. Успехи физиол. наук. 31 (4): 24-37. 2000, 7.

76. Тиц Н. Клиническая оценка лабораторных тестов. М., "Медицина", 1986, с. 146

77. Уголев A.M. Естественные технологии биологических систем. Л. Наука. 1987.

78. Хорунжая Л.В., Меерзон А.К. К вопросу о механизмах влияния пероральной водной нагрузки на деятельность почки человека. В. Кн.: Материалы V всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. Л., 1978, с. 61-62.

79. Шахматова Е.И., Шляхтер Т.А., Лев А.А., Наточин Ю.В. Влияние экзогенных липидов на стимулированную вазопрессином осмотическую проницаемость апикальной мембраны клеток эпителия // Биол. мембраны. 1986. Т. 3 С. 792— 798.

80. Шашков B.C., Дмитриев Б.С. и др. Влияние тирокальцитонина на водно-солевой обмен у кроликов при длительном ограничение подвижности // Космич. биология и авиакосмич. медицина, 1974, Т.8,№3, с. 18-22.

81. Agre P., Sasaki S., Clirispeels М. J. Aquaporins: a family of water channel proteins // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 256. P. F461-F472.

82. Agre P. Aquaporin water channels in kidney // J. Am. Soc. Nephrol. -2000. Vol. 11. P. 764-777.

83. Adibi S.A. Renal assimilation of oligopeptides: physiological mechanisms and metabolic importance. Am. J. Physiol. 272(5, Pt. 1): E723-E736, 1997,12.

84. Alexander L., Sander L. //Neuropeptides 1995, Vol. 28, P. 167. Neuropeptides 1995

85. Ankorina-Stark I, Haxelmans S., Schlatter E. Functional evidence for the regulation of cytosolic Ca2+ activity via VI A-receptors and beta-adrenoceptors in rat CCD.Cell Calcium. 1997 Vol. 21(2) P:163-171.

86. Behn C., Gauer O.H., Kirsch K., Eckert P. Effects of sustained intrathoracic vascular distension on body fluid distribution and renal excretion in man.Pflugers Arch.1969',313(2): 123-35.

87. Bert Т., Schuei R.W. Disoideis ot watei metabolism In Schnei RW (ed) Renal and Electiolyte Disoiders, 4th ed Boston, Little, Brown, 1992, pp 1-87.

88. Bert R.G. Disoiders ot watei and sodium balance Postgrad Med 93,227 228,231334,239-240, 1993.

89. Baylis C, Blantz R.C. Glomerular hemodynamics. News Physiol. Sci. 1986, v.l, pp.86-8

90. Berry Ch. A. Medical results of Apollo -14 implications for longer duration space flight. - In: XXII Intern, astronaut, congr. Brussels, 1971, p. 21.

91. Berry Ch. A. Weightlessness. hi: Bioastronautics data book. Wash., DC., 1973.101 .Berry Ch. A. Medical results of Apollo. Aerospace Med., 1974, vol. 45, N11, p.1046- 1057.

92. Berry Ch.A., Gatterson A.D. The final Gemini summary conf. publ. Wash., DC., 1976, 51 p.

93. Birnbaumer M., Seibold A., Gilbert S., Ishido M., Barberis C., Antaramian A., Brabet P., Rosenthal W. Molecular cloning of the receptor for human antidiuretic hormone // Nature. 1992. Vol. 357. p. 333-335.

94. Buonocore C.M., Robinson A.G. The diagnosis and management ot diabetes insipidus during medical emergencies Endocrmol. Metab. Clin. North. Am. 22411-423, 1993

95. Caspary W.F. Physiology and pathophysiology of intestinal absorption. Am. J. Clin. Nutrition. 55(1 Suppl): 299S-308S. 1992.

96. Cheng JC, Zikos D Skopicki HA, et al Long-teim neuiologic outcome in psychogenic watei dnnk-eis with seveie symptomatic hvponatiemia The ettect ot mpid coirection. Am. J. Med. 88561-566 1990.

97. Chou C.L., Rapko S.I., and Knepper M.A. Phosphoinositide signaling in rat inner medullaiy collecting duct. //Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274. P. F564-F572.

98. Davis PJ, Davis FB Watei excietion m the eldeily Endocimol Metab Clm Noith Am 16 867-875, 1987.

99. Davis PJ, Davis GB Water excretion in the elderly. Endocrin Metab. Clin. North. Am., 1987, v.16, p.867-875

100. Ecelbarger C.A., Terris J., Frindt G., Echevarría M., Marples D., Nielsen S., Knepper M.A. Aquaporin-3 water channel localization and regulation in rat kidney // Am. J. Physiol. 1995.Vol 269. P. F663-F672.

101. Ecelbarger C.A., Chou C.L., Lolait S. J., Knepper M. A., DiGiovanni S. R. Evidence for dual signaling pathways for V2 vasopressin receptor in rat inner medullaiy collecting duct//Am. J. Physiol. 1996. Vol. 270. P. F623-F633.

102. Echt M, Lange L, Gauer OH.Changes of peripheral venous tone and central transmural venous pressure during immersion in a thermo-neutral bath. Pflugers Arch. 1974; 352(3): 211-217.

103. Fushimi K., Uchida S., Hara Y., Hirata Y., Marumo F., Sasaki S. Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney collecting tubule // Nature. 1993. Vol. 361. P. 549-552.

104. Frigeri A., Gropper M.A., Turck C.W. and Verkman A.S. Immunolocalization of the mercurial-insensitive water channel and glycerol intrinsic protein in epithelial cell plasma membranes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P. 4328-4331.

105. Fischer C.L., Johnson P.C. et. al. Red blood cell mass and plasma volume changes in manned space flight. J. Amer. Med. Assoc., 1967, vol. 200, 7, p. 579-583.

106. Geelen G., Keil LC, Kravik SE, Wade CE, Thrasher TN, Barnes PR, Pyka G, Nesvig C, Greenleaf JE. Inhibition of plasma vasopressin after drinking in dehydrated humans. Am. J. Physiol. 1984. v. 247.№6(Pt 2). pp. R968-R971.Greenleaf J.E., 1971.

107. Greenleaf JE, Castle BL.Exercise temperature regulation in man during hypohydration and hyperhydration. J Appl Physiol. 1971 Jun;30(6):847-53.

108. Greenleaf JE, Brock PJ, Haines RF, Rositano SA, Montgomery LD, Keil LC. Effect of hypovolemia, infusion, and oral rehydration on plasma electrolytes, ADH, renin activity, and +Gz tolerance. Aviat Space Environ Med. 1977 Aug; 48(8):693-700.

109. Gauer O.H. Hydrostatic effects of medicinal baths on blood circulation; the problem of regulation of the blood volume. Dtsch Med J. 1955 Jul 15;6(13-14):462-6.

110. Gauer OH, Henry JP, Belin C. The regulation of extracellular fluid volume. Annu Rev Physiol. 1970;32:547-95

111. Grigoriev AI, Egorov AD. The theory and practice of medical support of long-term space missions//Aviakosm Ekolog Med. 1997;31(l):14-25.

112. Guillon G. Vasopressin stimulates steroid secretion in human adrenal glands: comparison with angiotensin-II effect// Endocrinology 1995, Vol. 136, P. 1285-1295

113. Gullans SR, Veibahs JG Contiol ot biain volume duimg hypeiosmolai and hypoosmolai conditions Annu Rev Med 44289-301, 1993.

114. Hamm-Alvarez S. and Sheetz M. Microtubule-Dependent Vesicle TransportModulation of Channel and Transporter Activity in Liver and Kidney // Physilogical Reviews. 1998. Vol. 78. P. 1109-1129.

115. Handler J.S., Orloff J. The mechanism of action of antidiuretic hormone. In: Handbook of physiology. Wash., 1973 sect. 8. Renal physiology, p. 791-814.

116. Hinghofer-Szalkay HG, Noskov VB, Rossler A, Grigoriev AI, Kvetnansky R, Polyakow VV.Endocrine status and LBNP-induced hormone changes during a 438-day spaceflight: a case study. // Aviat Space Environ Med. 1999 Jan;70(l):l-5.

117. Hoffert J.D., Chou C.L., Fenton R.A., Knepper M.A. Calmodulin is required for vasopressin-stimulated increase in cyclic AMP production in inner medullary collecting duct // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280(14). P. 13624-13630.

118. Hulet WH, Smith HW. Postural naturiuresis and urine osmotic concentration in hydropenic subjects. Am J Med. 1961 Jan;30:8-25.

119. HuntNC 3rd. Immersion diuresis. Aerosp Med. 1967 Feb;38(2):176-80.

120. Ivanova LN, Melidi NN.Hyaluronate-hydrolases system and hydroosmotic effect of vasopressin // Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova. 1999 Jun;85(6):847-56

121. Ivanova L.N., Melidi N.N. Effects of vasopressin on hyaluronate hydrolase activities and water permeability in the frog urinary bladder// Pflugers Arch. 2001. Vol. 443. P:72 77.

122. Ivanova LN, Melidi NN. Osmoregulating reactions following serotonin metabolism inhibition or activation // Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova. 2003 Apr;89(4):447-55.

123. Jackson E. K. Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: J. G. Hardman, A. Goodman Gilman, L. E. Limbird (ed.) The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. NY. McGraw Hill. 715-731.1995.

124. Johnson PC, Driscoll TB, Carpentier WR. Vascular and extravascular fluid changes during six days of bedrest. Aerosp Med. 1971 Aug;42(8):875-8.

125. Jonson P.C., 1972 Driscoll Th. B. The medical aspects of space flight seen from the viewpoint of nuclear medicine. In: Proceedings of the 1971 Manned Spacecraft Center Endocrine program conference. NASA, Houston, Texas, November, 1972, 28.

126. Johnson PC, Kimzey SL, Driscoll TB.Postmission plasma volume and red-cell mass changes in the crews of the first two Skylab missions. Acta Astronaut. 1975 Mar-Apr;2(3-4):311-7.

127. Kimzey SL.The effects of extended spaceflight on hematologic and immunologic systems. J Am Med Womens Assoc. 1975 May;30(5):218-32.

128. Khodus GR, Solenov EI, Nesterov VV, Katkova LE, Ivanova LN. Calciumdependent mechanisms in vasopressin regulation of osmotic water permeability in the mouse kidney collecting duct cells //Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova. 2006 May;92(5):626-32.

129. Kovács L., Lichardus B. Vasopressin: Disturbed secretion and its effects. Dordrecht. Klüwer Acad. Publ. 1989.

130. Leach C.S.; Alexander, W.C.; and Fischer, C.L.: Compensatory Changes During Adaptation to the Weightlessness Environment. Physiologist, vol. 13, 1970, p. 246.

131. Leach, C. S., and P. C. Rambaut. Biochemical responses of the Skylab crewmen: an overview. In: Biomedical Results of Skylab NASA-SP-377, edited by R. S. Johnson, and L. F. Dietlein. Washington, DC: NASA, 1977, p. 204-216.

132. Leverett S.D. Shumate W et al. Some effects of space Shuttle +Gz reentry profiles on human subjects. Aerospace Med. Assoc. Prepr., 1971, p. 90 -91.

133. Linden R.G. Function of cardiac receptors. Circulation, 1973, 48, 463-480.

134. Mackenzie B., Loo D.D., Fei Y., Liu W.J., Ganapathy V., Leibach F.H., Wright E.M. Mechanisms of the human intestinal H+-coupled oligopeptide transporter hPEPTl. J. Biol. Chem. 271(10) 5430-5437. 1996, 22.

135. Maeda Y., Han J.S., Gibson C.C., Knepper M.A. Vasopressin and oxytocin receptors coupled to Ca mobilization in rat inner medullary collecting duct // Am. J. Physiol. 1993. Vol.265. P. F15-F25.

136. Marples D., Christensen S., Christensen E. I., Ottosen P. D., Nielsen S. Lithium-induced downregulation of aquaporin-2 water channel expression in rat kidney medulla//J.Clin. Invest. 1995. Vol. 95. P: 1838-1845.

137. Mason J.M., Ledsome J. R. Effects of obstruction of the mitral orifice or distention of the pulmonary vein-atrial junctions on renal and hind-limb vascular resistance in the dog. Circulation Res., 1974, 35, 24-32.

138. Masur S.K, Holtzman E., Walter R. flormone-stimulated exocytosis in the toad urinary bladder: Some possible implications for turnover of surface membranes//J. Cell Biol. 1972. Vol. 52. P. 211—219.

139. Meinild A-CH, Klaerke D.A., Zeuthen T. Bidirectional Water Fluxes and Specificity for Small Hydrophilic Molecules in Aquaporins 0-5// J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273 (49). -P: 32446-32451

140. Melada GA, Goldman RH, Luetscher JA, Zager PG. Hemodynamics, renal function, plasma renin, and aldosterone in man after 5 to 14 days of bedrest. Aviat Space Environ Med. 1975 Aug; 46(8): 1049-55.

141. Morel F., Doucet A. Hormonal control of kidney functions at the cell level // Physiol Rev. 1986. Vol. 66. P. 377—468.

142. Natochin YuV, Grigoriev AI, Noskov VB, Parnova RG, Sukhanov YuV, Firsov DL, Shakhmatova EI. Mechanism of postflight decline in osmotic concentration of urine in cosmonauts. Aviat Space Environ Med. 1991 Nov;62(ll):1037-43.

143. Natochin Yu.V., Shakhmatova E.l, Bakos P. Water and sodium transport: effect of calcium channel blocker and calmodulin antagonists on the apical and basolateral membranes of amphibian epithelia// Gen. Physiol. Biophys. 1987. Vol. 3. P. 35—44

144. Nielsen S., DiGiovanni S.R., Christensen E.I., Knepper M.A.,

145. Harris H.W. Cellular and subcellular immunolocalization of vasopressin-regulated water channel in rat kidney // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 1166311667.

146. Nielsen S., Frokiaer J, Marples D., Arples, Kwon T.H., Agre P., Knepper M.A. Aquaporins in the Kidney:From Molecules to Medicine // Physiol Rev. 2002. Vol 82. P.205-244.

147. Nejsum LN, Kwon TH, Jensen UB, Fumagalli O, Frokiaer J, Krane CM, Menon AG, King LS, Agre PC, Nielsen S. Functional requirement of aquaporin-5 in plasma membranes of sweat glands // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Jan 8;99(1):511-6. Epub 2002 Jan 2.

148. Nejsum LN, Elkjaer M, Hager H, Frokiaer J, Kwon TH, Nielsen S.Localization of aquaporin-7 in rat and mouse kidney using RT-PCR, immunoblotting, and immunocytochemistry.// Biochem Biophys Res Commun. 2000 Oct 14;277(1):164-70.

149. Norgaard J.O., Jonler M., Ritting S., Djurhuus J.C. A pharmacodynamic study of desmopressin in patients with nocturnal enuresis. J Urol 1995; 153: 6: 1984-1986;

150. Pelletier C.L., Shepherd J.T. Circulation reflex from mechanoreceptors in the cardioaortic area. Circulation Rec., 1973, 33, 131-138.

151. Pietras R. J. Vasopressin-induced redistribution of binding sites for concanavalin A at the surface of epithelial cells from urinary bladder // Nature. 1976. Vol 264 p. 774— 776.

152. Phillips M.E., Taylor A. Effect of nocodazole on the water permeability response to vasopressin in rabbit collection tobules perfused in vitro.//J.Physiol.l992. Vol.411. P. 529-544

153. Polese A., Sandler H., Montgomery L.D. Hemodinamic responses to seated lower body negative pressuse: comparison with +Gz acceleration. Aviat. Space Environ. Med., 1992, v. 63, N 6, pp. 467-475.

154. PopovaNK, Ivanova LN, Amstislavskaia TG, Melidi NN, Naumenko KS, Maslova LN, Bulygina VV. Serotonin metabolism in the rat brain during water deprivation and hydration // Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova. 2000 Feb;86(2):140-7.

155. Popova NK, Ivanova LN, Amstislavskaya TG, Melidi NN, Naumenko KS, Maslova LN, Bulygina VV. Brain serotonin metabolism during water deprivation and hydration in rats. Neurosci Behav Physiol. 2001 May-Jun;31(3):327-32.

156. Preston GM, Agre P. Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons: member of an ancient channel family // Proc Natl Acad Sci USA. 1991 Dec 15;88(24):11110-4.

157. Preston G.M., Carroll T.P., Guggino W.B., Agre P. Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein // Science. 1992. Vol 256. P. 385-387.

158. Robertson GL, Shelton RL, Athar S. The osmoregulation of vasopressin. Kidney Int. 1976 Jul;10(l):25-37.

159. Rittig S., Knudsen U.B., Norgaard J.P., Pedersen E.B., Djurhuus J.C. Abnormal diurnal rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patient with enuresis. Am J Physiol 1989; 256: 664-671.

160. Robinson AG. Disorders of antidiuretic hormone secretion. Clin Endo-crinol Metab 14:55, 1985

161. Rose BD: Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 1994.

162. Sachs H, et al. Biosynthesis and release of vasopressin and neurophysin. Recent Prog HormRes 25:447, 1969.

163. Saltin B, Blomqvist G, Mitchell JH, Johnson RL Jr, Wildenthal K, Chapman CB. Response to exercise after bed rest and after training. Circulation. 1968 Nov;38(5 Suppl):VIIl-78.

164. Shaw S., Marples D. A rat kidney tubule suspension for the study of vasopressin-induced shuttling of AQP2 water channels // Am. J. Physiol. 2002. Vol. 283(5). F1160-F1166.

165. Skach W., Shi L. B., Calayag M. C., Frigeri A., Lingappa V. R., Verkman A. S.

166. Topology and biogenesis of the CHIP28 water channel at the endoplasmic reticulum// J. Cell Biol. 1994. - Vol.125. -P: 803-816

167. Solenov EI, Katkova LE, Nesterov VV, Ivanova LN.Role of Ca2+ and aquaporin-2 in regulation of basolateral water permeability of collecting ducts in the rat kidney //Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova. 2006, 92(11), ppl358-64.

168. Sukhanov Yu.V., Larina I.M., Orlov O.I., Afonin B.V., Lichardus B., Mikhajlovsky N. Adaptive reactionen des wasserund salzhaushaltes und der nierenfunktion bei einschrankungen der bewegungsaktivitat // Kliniche Medizin, v.44,№20,1989, p. 1773-1775.

169. Star R.A., Nonoguchi H., Balaban R., Knepper M.A. Calcium and cyclic adenosine monophosphate as second messengers for vasopressin in the rat inner medullary collecting duct//J. Clin. Invest. 1988. Vol. 81(6). p. 1879-1888.

170. Stetson D. L., Lewis S. A., Alles W., Wade J. B. Evaluation by capacitance measurements of antidiuretic hormone induced membrane area changes in toad bladder/ZBiochim. biophys. acta. 1982. Vol. 689. P. 267—274.

171. Taylor A., Mamelak M., Reaven E. Mafft R. Vasopressin: Possibke role of Role of microtubules and microfilaments in its action.// Science 1973 Vol.181 P:347-351.

172. Taylor A., Pearl M., Crutch B. Role of cytosolic free calcium and its measurement in vasopressin-sensitive epithelium//Mol. Physiol. 1985. Vol. 8. P. 43—58.

173. Taylor A., Windhager E. E. Cytosolic calcium and its role in the regulation ofitransepithelial ion and water transport // Kidney: physiology and pathophysiolo-gy. New York: Raven Press, 1985. P. 1297—1322

174. Takeaki I., Terris J., Ecelbarger C. A., Chou Ch.-L., Nielsen S., Knepper M.A. Vasopressin regulates apical targeting of aquaporin-2 but not of UT1 urea transporter in renal collecting duct// Am. J.Physiol. 1999. - Vol.76. - P:-F566.

175. Thornton W.E., Ord J. Mass measurements experiment M074/M172. - In: Proc. Skylab life sci. symp. Houston, 1974, vol. 1, p. 373-386.

176. Thomas A.P., Alexander J., Williamson J.R. Relationship between inositol polyphosphate production and the increase of cytosolic free Ca2+ induced by vasopressin in isolated hepatocytes//J. Biol. Chem. 1984. Vol. 259.P. 5574—5584.

177. Tomaselli C.M., Frey M.A.V., Kenney R.A., Hoffler G.W. Effect of a central redistribution of fluid volume on response to lower-body negative pressure. Aviat. Space Environ. Med., 1990, v. 61, N 1, pp. 38- 42.

178. Trinh-Trang-Tan M., Bankir L. Stimulation of tubular reabsorption of magnesium and calcium by antidiuretic hormone in conscious rats // PflugersArch. 1984. Vol. 402. P. 458—464.

179. Troyel D., Kreisberg J. I., Schwertz D. W., Venkatachalam M. A. Effect of vasopressin on phosphoinositides and prostaglandin production in cultured mesangial cells/Mmer. J: Physiol. 1985. Vol. 249. P. F139—F147.

180. Tyrrell JB, Finding JW, Aron DC: Hypothalamus and pituitary. In Greenspan FS, Baxter JD (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 4th ed. Norwalk, Appleton & Lange, 1994, pp 64-127.

181. Umenishi F., Verkman A., Gropper M. Quantitative analisis of aquaporin mRNA Expression in rat tissues by RNase protection assay. // DNA and Cell Biol. 1996. Vol. 15. P. 475^180.

182. Umenishi F, Verbavatz JM, Verkman AS. cAMP regulated membrane diffusion of a green fluorescent protein-aquaporin 2 chimera. // Biophys J. 2000 Feb;78(2):1024-35.

183. Van Beaumont W., Greenleaf J.E., and Juhos L. Disproportional changes in hematocrit, plasma volume, and proteins during exercise and bed rest J Appl Physiol 33: 55-61, 1972 Vazquez B., Rios A., et al., 1995.

184. Verbavatz J., Broun D., Sabolic I., Valenti G., Ausiello D.A., Van Hoelc A.N., Ma T., Verkman A.S. Tetrameric assembly of CHIP28 water channel in liposome and cell membranes: a freeze-fracture study // J. Cell Biol. 1993. Vol. 123. P. 605-618.

185. Wade J.B., Stetson D.L., Lewis S.A. ADH action: evidence for a membrane shuttle mechanism. //Ann. NY Acad. Sci. 1981. Vol. 372. P. 106-117.

186. Wade J.B. Membrane structural studies of the action of vasopressin // Federat. Proc. 1985. Vol. 44. P. 2687—2692.

187. Ward D.T., Hammond T.G. Harris H. Modulation of vasopressin-elicited water transport by trafficking of aquaporin2-containing vesicles // Annu. Rev. Physiol. 1999. Vol. 61. P. 683-697.

188. Yang B., Ma T., Verkman A.S. Erythrocyte water penneability and renal function in double knockout mice lacking aquaporin-1 and aquaporin-3 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276(1). P. 624-628.

189. Yip K.P. Coupling of vasopressin-induced intracellular Ca2+ mobilization and apical exocytosis in perfused rat kidney collecting duct// J. Physiol. 2002. Vol. 538(Pt 3). P.

190. Yokes TP et al. Effect of insulin on osmoregulation of vasopressin. Am J Physiol 252:E538, 1987.

191. Zerbe R.L., Robertson GL. A comparison of plasma vasopressin measurement with a standard indirect test in the different diagnosis of polyuria. N. Engl .J. Med. 1981. v. 305 (26).№24. pp. 1539-1546.

192. Zeuthen T, Meinild AK, Loo DD, Wright EM, Klaerke DA. Isotonic transport by the Na+-glucose cotransporter SGLT1 from humans and rabbit.// J Physiol. 2001 Mar 15;531(Pt 3):631-44.

193. Zhou X., Thamotharan M., Gangopadhyay A., Serdikoff C., Adibi S.A. Characterization of an oligopeptide transporter in renal lysosomes. Biochim. Biophys. Acta. 1466(1-2): 372-378. 2002.891.899.