Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский"

На правах рукописи УДК 575.1:599.9

КИРИЛЕНКО Наталия Борисовна

ОСОБЕННОСТИ НОЗОЛОГИЧЕСКОГО СПЕКТРА И КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ГОРОДАХ ВОЛГОГРАД И ВОЛЖСКИЙ

03.00.15 - «Генетика» 14.00.13 - «Нервные болезни»

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные руководители:

академик РАМН, профессор В.И.Иванов

доктор медицинских наук, профессор Е.Л.Дадали

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.Н.Иллариошкин

доктор медицинских наук, профессор А.Н.Петрин

Ведущее учреждение:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится « 2004 г. в часов на

заседании Диссертационного совета К-208.072.03 ГОУ ВПО РГМУ Минздрава РФ по адресу: г. Москва, 117997, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Минздрава РФ.

Автореферат разослан « » 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.Ф.Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Наследственные болезни нервной системы (НБНС) составляют одну из наиболее многочисленных групп моногенных болезней человека. Тяжелое прогрессирующее течение многих НБНС, приводящее к ранней инвалидизации больных, отсутствие эффективных методов лечения и высокий риск возникновения повторных случаев заболевания делают наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий в отягощенных семьях. Основу для планирования характера регионально ориентированных профилактических мероприятий должны составлять результаты популяционно-эпидемиологических исследований, позволяющие получить представление о распространенности, спектре, генетическом разнообразии и особенностях фенотипических проявлений отдельных НБНС. Эти данные являются основой для создания специализированных профилактических регистров по НБНС, позволяющих осуществлять активную диспансеризацию отягощенных семей, а также планировать объем медико-генетического консультирования в отдельных регионах.

НБНС являлись объектом популяционно-эпидемиологических и клинико-генетических исследований во многих регионах Российской Федерации, а также Средней Азии [С.Я.Вяткина, 1991; В.А.Галкина, 1991; А.В.Перепелов, 1997; Г.Е.Руденская, 1998; Н.В.Барышникова, 2002]. Однако в большинстве случаев обследованные популяции были представлены населением малых городов и сел. Лишь единичные работы включают данные генетико-эпидемиологического анализа населения крупных городов [М.Д.Поповьян, Е.Е Дубинская, 1981; Е.П.Некрасова, 1990; О.В.Колоколов, 1998]. В то же время, изучение эпидемиологии НБНС в популяциях крупных городов представляет интерес в связи с влиянием на их распространённость и спектр специфических факторов популя-ционной динамики. При изучении крупных городов, применяя общепринятый обзорный метод изучения популяций, можно существенно повысить вероятность постановки точного диагноза НБНС на основе использования электрофизиологических и молекулярно-генетических методов обследования больных.

РОС Н\ОИг.НАЛу<А* ЬИ РКА

ЬИ (

МОбРК

Цель исследования

Целью настоящей работы было изучение популяционно-эпидемиологических и клинико-генетических характеристик НБНС в городе Волгограде и его спутнике городе Волжском.

Задачи исследования

1) Охарактеризовать распространённость и спектр НБНС в городах Волгоград и Волжский.

2) Провести анализ частот встречаемости и размаха клинического полиморфизма основных групп НБНС.

3) Изучить клинико-генетические особенности редких вариантов НБНС в изученных популяциях.

4) Определить необходимый объём и характер проведения медико-генетического консультирования семей, отягощенных НБНС, в популяции городов Волгоград и Волжский.

Научная новизна работы

Впервые проведено популяционно-эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование НБНС в городах Волгоград и Волжский с населением 1323,5 тыс. человек, сформировавшихся в значительной мере на основе недавних миграций из различных регионов России. Выявлены различия показателей суммарной отягощенности, спектра и распространённости отдельных нозологических форм НБНС с аналогичными данными, полученными в ранее изученных регионах РФ, связанные с особенностью генетико-автоматических процессов, участвующих в формировании популяций. Выявлен новый генетический вариант НМСН IX типа, обусловленный мутацией 62с1е1 в гене вЛН, изучены его фенотипические проявления. Впервые установлена возможность доброкачественного течения аутосомно-рецессивной миотонии Бекера.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных по распространённости, спектру и кли-нико-генетическим характеристикам НБНС создан профилактический регистр по НБНС в обследованных городах и рассчитаны потребности в проспективном

и ретроспективном медико-генетическом консультировании. Проведено медико-генетическое консультирование 89 семей, в том числе с использованием метода ДНК-диагностики - 66 человек из 39 семей (46 больных и 20 клинически здоровых родственников из группы риска). У 29 человек предположительный диагноз НБНС исключён. Установление генетического статуса родственников пораженных пробандов позволило планировать профилактические мероприятия по предотвращению повторных случаев заболевания в семье.

Положения, выносимые на защиту

1. Отягощенность моногенными наследственными болезнями нервной системы (НБНС) городов Волгоград и Волжский составляет 12,69 ± 0,98 и достоверно снижена по сравнению с ранее обследованными популяциями РФ, представленных населением малых городов и сел, что связано с интенсивным воздействием миграционных процессов при формировании популяции крупных городов.

2. Структура груза НБНС в городах Волгоград и Волжский сходна с ранее обследованными популяциями РФ и характеризуется преобладанием нозологических форм с аутосомно-доминантным (АД) типом наследования. Существует ряд различий в распространённости заболеваний с различным типом наследования и в спектре нозологических форм по сравнению с другими популяциями РФ, в состав которых входит сельское население.

3. В обследованной популяции идентифицирован новый генетический вариант НМСН IX типа, обусловленный делецией 62 нуклеотида гена 0№1 (62Сёе1), приводящей к сдвигу рамки считывания после 83 аминокислотного остатка коннексина 32. Особенностью фенотипических проявлений этого варианта заболевания является нетипичная для этого типа мутаций умеренная выраженность клинических проявлений.

4. На основе анализа созданного регистра НБНС в городах Волгоград и Волжский рассчитаны потребности в медико-генетическом консультировании отягощенных семей в городах Волгоград и Волжский. Основную часть общего объёма необходимого медико-генетического консультирования в городах

Волгоград и Волжский составляет проспективное консультирование, на долю которого приходится 72,6% % всех консультаций. Потребность в ретроспективном консультировании значительно ниже и не превышает 27,4 % всех необходимых консультаций.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины», Москва, 20-21 ноября 2003, и на совместной конференции кафедры генетики МБФ РГМУ и научно-консультативного отдела ГУ МГНЦРАМН.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 7 работ (4 статьи и 3 тезисы).

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, приложения. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 15 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 178 наименований, среди них 90 отечественных и 88 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе медико-генетического изучения НБНС в гг. Волгоград и Волжский была обследована популяция общей численностью 1323,5 тыс. человек, в том числе население г. Волгограда - 1012,8 тыс. и население г. Волжского - 310,7 тыс.

Для изучения были выбраны четыре группы наиболее распространённых моногенных НБНС: нервно-мышечные заболевания, наследственные атаксии, спастические параплегии и экстрапирамидные заболевания. В исследование не включены врождённые пороки развития нервной системы, наследственные болезни обмена, эссенциальный тремор, а также болезни, имеющие в большинстве случаев мультифакториальную природу, такие как боковой амиотрофиче-ский склероз, эпилепсия, болезнь Альцгеймера.

Для выявления семей с наследственной нейрогередитарной патологией использовался обзорный метод, включающий в себя два основных этапа: регистрацию и клинико-генеалогическое обследование больных.

При проведении клинико-генетического обследования с целью уточнения диагноза были использованы следующие методы: клинико-генеалогический, популяционно-статистический (сегрегационный анализ), биохимический, электромиографический и молекулярно-генетический.

Для регистрации использовались действующие и архивные документы за период 1993-2002 г. следующих медицинских учреждений: поликлиник, неврологических отделений стационаров, медсанчастей, областной медико-генетической консультации г. Волгограда. Сведения о больных и их семьях уточнялись и дополнялись при личном осмотре, а также анкетировании части зарегистрированных пробандов с предположительным диагнозом НБНС (в анкете содержались сведения о проявлениях болезни, наличии пораженных родственников, результатах проведенных исследований). На каждого больного заполнялась медицинская карта, включающая в себя паспортные и анамнестические данные, подробный перечень симптомов, охватывающих соматический и неврологический статус больного. Кроме больного, обследовались все доступные его родственники, сведения о которых заносились в соответствующий раздел этой же карты.

Клиническая диагностика НБНС осуществлялась в соответствии с критериями, изложенными в специальных руководствах и оригинальных статьях. В сложных диагностических случаях клинический осмотр проводился в участием врачей НКО МГНЦ РАМН и межрегиональной МГК г. Воронежа. Дня подтверждения и уточнения диагноза использовались данные электромиографического, биохимического и молекулярно-генетического обследования.

Электронейромитграфическое исследование проводилось на электромиографе марки «Нейро-Миам» на базе реабилитационного центра «Нежность» г. Волгограда, а также в ряде случаев в ГУ МГНЦ РАМН, с использованием накожных и игольчатых электродов.

Биохимические исследования применялись для определения активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Бекера, а также их матерей, концентрации калия в крови больных пароксизмальной миоплегией и концентрации церуло-плазмина в крови больных гепатоцеребральной дегенерацией.

Биохимические исследования проводились в биохимической лаборатории ОКБ г. Волгограда, а также в ряде случаев в лаборатории ГУ МГНЦ РАМН.

Молекулярно-генетическая диагностика выполнялась сотрудниками лаборатории ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН (зав. лабораторией д.б.н. А.В.Поляков). Молекулярно-генетическое исследование было направлено на идентификацию мутаций в шести генах различных НБНС. Метод мультиплексной амплификации использовался для выявления дупликаций в гене РМР 22 (локус 17р11.2-р12) при наследственной моторно-сенсорной невропатии (НМСН) типа 1А и делеций в гене дистрофина (локус Хр21) при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Бекера. Методом ПЦР-анализа диагностировалось увеличение числа САО-повторов в гене гентингтина (локус 4р16.3) при хорее Гентингтона и в гене андрогенного рецептора (локус 1.2) при спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди. Методом анализа конформа-ционного полиморфизма одноцепочечной ДНК (БЗСР-анализ) с последующим секвенированием фрагмента ДНК с измененным паттерном миграции проводилось выявление точечных мутаций в гене Сх32 (локус Хд13.1), характерных для НМСН типа IX. Б8СР-анализ с последующим анализом полиморфных фрагментов методом рестрикции применялся для выявления делеций 7,8 экзонов в вМЫ-гена (локус 5q13) при спинальной амиотрофии 1-3 типов.

ДНК-диагностика проведена в 39 семьях, отягощённых различными наследственными моногенными заболеваниями нервной системы. Исследовано 66 образцов ДНК, среди которых 46 образцов ДНК больных и 20 образцов ДНК клинически здоровых родственников из группы риска.

Для подтверждения характера наследования был проведён комплексный сегрегационный анализ раздельно для семей с предположительным доминант-

ным и рецессивным типом наследования. Распространённость (0 рассчитывалась как отношение количества выявленных больных (п) к общей численности обследованного населения (И) по формуле: {=п/Ы. Для Х-сц. рец. заболеваний расчёт производился на мужское население. Результаты приведены в пересчёте на 100 тыс. населения для аутосомной и Х-сцепленной доминантной патологии, а для Х-сц. рец. заболеваний - на 100 тыс. мужского населения.

Математическая обработка проводилась на базе ГУ МГНЦ РАМН стандартными методами, используемыми при изучении биологических объектов (х2, ^критерий).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Общая отягощенность НБНС и распространённость заболеваний с различным типом наследования в городах Волгоград и Волжский.

В результате генетико-эпидемиологического и клинико-генетического обследования популяции городов Волгограда и Волжского выявлено 168 больных с моногенными НБНС из 122 семей (в том числе, в г. Волгограде - 141 больной из 103 семей, в г. Волжском - 27 больных из 19 семей). Наибольшее количество больных 92,86 % были русскими, 1,79 % - татары, 2,98 % - цыгане, и по 0,6 % калмыков, армян, азербайджанцев и кумыков. В 50 семьях (41%) отмечалась сегрегация заболевания в двух и более поколения, а в 72 семьях (59%) выявлено по одному больному.

Для подтверждения характера наследования НБНС в различных семьях был осуществлен комплексный сегрегационный анализ. В сегрегационный анализ вошли 98 ядерных семей со 120 больными (включались только информативные семьи, т.е. с двумя или более сибсами).

Гипотеза рецессивного наследования (АР и Х-сц. рец.) тестировалась в 68 семьях с 81 больным. Сегрегационная частота составила р = 0,23, при вероятности регистрации зг=0,7, что соответствует ожидаемой сегрегационной частоте 0,25 при рецессивном типе наследовании.

В семьях, где один из родителей поражен (тип брака АхИ) тестировалась гипотеза об аутосомно-доминантном типе наследования. В случае, когда про-

бандом являлся ребёнок (неполная регистрация), сегрегационный анализ проводился пробандовым методом Вайнберга аналогично сегрегационному анализу для рецессивных семей. Данным способом гипотеза об АД типе наследования тестировалась в 25 семьях с 32 больными. Вероятность регистрации составила я = 0,82, а сегрегационная частота р = 0,4, что соответствует ожидаемой сегрегационной частоте 0,5 при доминантном типе наследования.

В 5 семьях, в которых пробандом являлся поражённый родитель (полная регистрация) сегрегационный анализ проводился путем сравнением ожидаемого и наблюдаемого соотношения больных и здоровых детей в ядерных семьях по методу %2. Соотношение больных и здоровых в этой группе семей составило 7:5 (%2 = 0,33, Р<0,05, к=1), что подтверждает предположение об АД наследовании.

Общая отягощенность городов Волгоград и Волжский НБНС составила 12,69 на 100 тыс. населения, что достоверно ниже величин, полученных в большинстве ранее обследованных популяций РФ. Такое различие можно объяснить отсутствием в изучаемой популяции сельского населения и значительной ролью миграций в формировании населения изученных городов.

Распространённость НБНС с различными типами наследования в городах Волгоград и Волжский представлена на рисунке 1. Показано, что преобладающим гипом наследования в изученной популяции является АД.

Рисунок 1. Распространённость НБНС с различными типами наследования в городах Волгоград и Волжский.

9 .

□ АД ■ АР

□ Х-сцрец

□ Хсц дом

Для выявления роли генетической структуры популяции в формировании генетического груза НБНС нами проведен сравнительный анализ рассчитанных показателей с аналогичными данными, полученными другими исследователями (таблица 1). В двух взятых для сравнения выборках не проводилось выделение Х-сц. дом. форм. Очевидно, что случаи с этим редким типом наследования, если они встречались, должны были учитываться как АД. В связи с этим при проведении сравнительного анализа значения распространённости АД и Х-сц. дом. паюлогии в городах Волгоград и Волжский считались суммарно как АД заболевания.

Таблица 1. Сравнительный анализ распространенности НБНС с различным типом наследования в популяциях городах Волгоград и Волжский и ряде российских популяций.

Типы наследования НБНС Выборка ич 6 российских популяций1 п=1774,1 тыс. чел. гг Волгоград и Волжский (суммарно) п=1323,5 тыс. чел. Владимирская область2 п-'1622,9 тыс. чел

Распространённость на 105 человек 1 Распространённость на 105 человек 1 Распространённое! ь на 105 человек

АД 11,61 ±0,81 2,92 8,31 ±0,79 6,66 16,8 ± 1,0

АР 10,53 -к 0,77 7,98 3,25 ± 0,49 1,21 4,1 ±0,5

Х-сц.рец.* 4,51 ±0,50 2,59 2,47 ± 0,61 0,47 2,1 ±0,5

Всего 24,52 ± 1,2 7,63 12,69 ±0,98 5,94 21,9 ± 1,2

*распространённость рассчитывалась на 100 тыс мужского населения 'по данным Руденской Г.Е., 1998 г. 2по данным Барышниковой Н.В., 2002 г различия достоверны при г > 1,9

Установлено, что показатели распространённости заболеваний с различными типами наследования в городах Волгоград и Волжский достоверно ниже по сравнению с данными для 6 российских популяций. При сравнении же с популяцией Владимирской области распространённость АР и Х-сц. рецессивной патологий не различаются. Эти результаты могут объясняться различиями в структуре сравниваемых популяций: в выборке из 6 российских популяций не менее 40 % составляет сельское население, для которого характерно влияние

генетической подразделённости, случайного инбридинга и дрейфа генов. Во Владимирской области сельское население составляет лишь 19,5 %. В то же время, распространённость АД НБНС в обследованных городах достоверно ниже аналогичной величины для Владимирской области, что вероятно связано с влиянием миграций, в которых должны участвовать преимущественно семьи, не отягощённые тяжёлыми наследственными заболеваниями.

При сравнении между собой показателей, полученных в г. Волгограде и в г. Волжском (табл. 2), обнаружено, что суммарная отягошённость НБНС и распространённость АД заболеваний в г. Волгограде достоверно выше аналогичных показателей для г. Волжского, что возможно связано с различной степенью давления миграционных процессов: г. Волжский является гораздо более молодым, и его население изначально было сформировано из ближних и дальних мигрантов, в то время как г. Волгофад имеет четырёхсотлетнюю историю и лишь в последний век испытал серьёзное влияние миграций.

Таблица 2. Сравнительный анализ распространенности НБНС в популяциях г. Волгограда и г. Волжского

Типы наследования НБНС г. Волгоград г. Волжский п=1012,8, тыс. чел. п=310,7 тыс.чел.

Распространённость на 105 человек 1 Распространённость на 105 человек

АД 9,08 ± 0,95 3,57 3,86 ± 1,11

АР 3,46 ±0,58 0,89 2,57 ±0,91

Х-сц.рец.* 1,58 ± 0,56 1,63 4,50 ± 1,7

Х-сц.дом. 0,59 ±0,21 - -

Всего 13,92± 1,17 2,56 8,69 ± 1,7

*распространённость рассчитывалась на 100 тыс. мужского населения

различия достоверны при Х> 1,96

3. Нозологический спектр НБНС в городах Волгоград и Волжский

В результате проведенного исследования показано, что спектр НБНС в городах Волгоград и Волжский представлен 21 нозологической формой, 11 из которых наследуются по АД типу (72 семьи со 104 больными), 7 по АР (33 семьи

с 43 больными), 2 формы по Х-сц. рец. типу (15 семей с 15 больными) и 1 форма наследуется Х-сцепленно доминантно (2 семьи с 6 больными). Спектр выявленных нозологических форм, их генетико-эпидемиологические характеристики и вклад в структуру груза НБНС в популяции городов Волгоград и Волжский представлены в таблице 3.

Таблица 3. Нозологическая структура НБНС в г. Волгограде и г. Волжском

Вклад в Распростра-

Нозологическая форма № в ка- Число Число общую ненность

талоге семей боль- структуру (на 105 чело-

OMIM ных НБНС, % век)

АД заболевания

1. НМСН Шарко-Мари-Тус АД 36 56 33,33 4,23 ± 0,57

2. Лицелопаточно-плечевая

ПМД 158900 4 4 2,38 0,30 + 0,15

3. Хорея Гентингтона 143100 7 8 4,76 0,60 ± 0,21

4. Спиноцеребеллярные атак-

сии АД 12 16 8,93 1,21 ± 0,30

5. Спастическая параплегия

Штрюмпеля 182600 2 4 2,38 0.30 ±0,15

6. Миотония Томсеиа 160800 5 6 3,57 0,45 ±0,18

7. Пароксизмальная миоплегия 170500 2 4 2,38 0,30 ±0,15

8. Врожденная миопатия АД 1 3 1,91 0,23 ±0,13

9. Спинальная амиогрофия АД 1 1 0,6 0,07 ± 0,07

10. Поясно-конечностная ПМД АД 1 1 0,6 0,07 ± 0,07

11. 1орсионная дистоиия 128100 1 1 0,6 0,07 ±0,07

АР заболевания

1. НМСН Шарко-Мари-Тус АР 2 3 1,91 0,23 ±0,13

2. Спинальная амиотрофия 253300

а) I типа 253550 1 1 0,6 0,07 ± 0,07

б) II - III типа 253400 13 16 9,52 1,21 ± 0,30

3. Поясно-конечностная ПМД АР 10 13 7,74 0,98 ± 0,27

4 Гепатолеетикулярная деге-

нерация 277900 1 2 1,19 0,15 ±0,11

5. Атаксия Фридрейха 229300 3 4 2,38 0,30 ±0,15

6. Врождённая миопатия АР 2 2 1,19 0,15 ±0,11

7. Миотония Бекера 255700 1 2 1,19 0,15 ±0,11

Х-сц. рец. заболевания*

1. ПМД Дюшенна/ Бекера 310200 14 14 8,33 2,31 ±0,62

2. Спияально-бульбарная амио-

трофия (б-нь Кеннеди) 313200 1 1 0,6 0,16 ±0,16

Х-сц. дом. заболевания

1. НМСН Шарко-Мари- Гус 302800 2 6 3,57 0,45 + 0,18

•распространённость рассчитывалась на 100 тыс. мужского населения

Основная часть («ядро») нозологического спектра НБНС в обследованных городах представлена пятью группами заболеваний: с АД типом наследования -наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) и спиноцеребеллярные атаксии, с АР типом наследования - спинальная амиотрофия II-III типа и поясно-конечностные прогрессирующие мышечные дистрофии, с Х-сц. рец. типом наследования - прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Бекера. На долю этих форм приходится 68,45 % груза НБНС, причём 62,61 % из них составляют болезни с АД типом наследования. Особенностью структуры нозологического спектра НБНС в городах Волгоград и Волжский является увеличение распространённости АД спиноцеребеллярных атаксий, относительно редких в большинстве ранее обследованных российских регионов.

Другие десять заболеваний, суммарно составляющие 21,43 % общего груза, также повсеместно распространены в российских популяциях. Таким образом, спектр часто встречающихся НБНС в городах Волгоград и Волжский в основном соответствовал спектру в других популяциях РФ.

Наряду с распространенными НБНС в обследованных городах нами выявлено 6 относительно редких нозологических форм: АД - гипокалиемическая пароксизмальная миоплегия, миотония Томсена и поздняя проксимальная спинальная амиотрофия, АР - миотония Бекера и НМСН 4 типа и Х-сц.рец. -спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди. Доля этих форм составила 10,12 % от общего груза НБНС.

Нами проведен сравнительный анализ распространённости отдельных групп НБНС в городах Волгоград и Волжский и в ранее обследованных российских популяциях, результаты которого представлены в таблице 4. Как видно из таблицы, установлено достоверное снижение распространённости групп нервно-мышечных заболеваний, спастических параплегий и экстрапирамидных болезней в сравнении с другими регионами РФ. Распространённость группы наследственных атаксий не показала достоверных отличий (t<l,96).

Таблица 4. Сравнительный анализ распространённости изученных

групп НБНС в гг. Волгоград и Волжский и в ряде российских популяций.

Группы НБНС Выборка из 6 российских популяций' (п= 1774,1 тыс. чел.) гг.Волгоград 1 Владимирская и Волжский область2 (суммарно) (п 1622,9 тыс. (п=1323,5 гыс. чел.) чел.)

Распространённость на 105 человек 1 Распространённость на 105 человек 1 Распространённость на 105 человек

Нервно-мышечные заболевания 17,4 ±0,99 5,52 10,12 ±0,87 2,54 13,3 ±0,9

Наследственные атаксии 2,3 ± 0,4 1,66 1,44 ±0,33 1,27 2,1 ± 0,4

Спастические параплегии 2,1 ±0,3 5,37 0,30 ±0,15 4,45 2,2 ± 0,4

Экстрапирамидные заболевания 2,3 ± 0,4 3,12 0,83 ± 0,25 6,21 4,3 ± 0,5

'по данным Руденской Г.Е., 1998 г. 2по данным Барышниковой Н.В., 2002 г различия достоверны при г > 1,96

3. Генетическая гетерогенность и фенотипический полиморфизм отдельных групп НБНС в городах Волгоград и Волжский.

3.1. Нервно-мышечные НБНС

Моторно-сенсорные невропатии зарегистрированы в 39 семьях у 65 больных. На основании данных ЭНМГ исследования у 83,1 % больных был зарегистрирован 1 тип НМСН (демиелинизирующий) и у 16,9 % больных - 2 тип (аксо-нальный). По результатам ДНК- анализа, направленный на идентификацию двух наиболее распространённых генетических вариантов НМСН 1 типа - 1А и IX -были подсчитаны частоты их встречаемости (рис. 2), соответствующие данным других исследований, полученным в ряде изученных популяций РФ.

В одной семье с НМСН IX типа выявлена ранее не описанная мутация в гене ОХВ1 - делеция 62-го нуклеотида гена, приводящая к сдвигу рамки считывания и образованию стоп-кодона, терминирующего трансляцию после 83 аминокислотного остатка. Особенностью фенотипических проявлений этой мутации у

Рисунок 2. Частота встречаемости отдельных генетических вариантов НМСН 1 в городах Волгоград и Волжский.

61%

О НМСН 1А ■ НМСН1Х □ Другие формы

четырёх поражённых членов семьи была умеренность клинических проявлений у пробанда мужского пола и лишь лёгкие признаки полинейропатии при отсутствии жалоб у носителей женского пола, что нетипично для мутаций со сдвигом рамки.

В двух семьях с тремя больными (5,55 % НМСН) зафиксирован АР тип наследования демиелинизирующей НМСН (НМСН 4 типа) на основании генеалогических данных, раннего начала и прогрессирующего течения нейропатии, а также наличия кровнородственного брака между родителями пробанда в одной из семей.

В семьях с аксональной НМСН дифференциация генетических вариантов не проводилась в связи с тем, что в настоящее время 1ены большинства из них не идентифицированы.

Спинальные мышечные атрофии (СМА) представлены проксимальными СМА 1-3 типов, АД поздней проксимальной СМА и спинально-бульбарной амиотрофией Кеннеди. Заболевания этой группы выявлены в 16 семьях с 19 больными.

Проксимальные СМА 1-3 типов диагностированы в большинстве случаев (14 семей с 17 больными, или 89,47 % от всех СМА). В одной семье выявлена форма Верднига-Гофмана (СМА 1), в шести семьях - промежуточная форма (СМА 2) и в семи семьях - форма Кугельберга-Веландер (СМА 3). В 9 семьях с 11 поражён-

ными проводилась прямая ДНК-диагностика, во всех случаях выявлена делеция 7 и 8 экзонов гена 8МЫ.

Поздние формы СМА зарегистрированы в двух семьях в виде спорадических случаев. В одной семьс установлена АД форма - СМА Финкеля, в другой - Х-сц. рец. спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди. В последнем случае диагноз был подтверждён обнаружением экспансии тринуклеотидных повторов в гене андрогенового рецептора.

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) представлены следующими формами: ГТМД Дюшенна/Бекера, поясно-конечностными ПМД и лицелопаточ-но-плечевой ПМД Ландузи-Дежерина.

ПМД Дюшенна/Бекера выявлена у 14 больных (42,4 % от всех ПМД). Форма Дюшенна диагностирована у 12 больных, форма Бекера - у 2 больных. Из 8 пациентов, подвергнутых прямой ДНК-диагностике, лишь в 2 случаях были обнаружены делеции в гене дистрофина. В результате косвенной ДНК-диагностики и определения уровня активности КФК в 6 семьях удалось идентифицировать генетический статус 8 родственниц пробандов (матерей и сестёр). Выявлено 3 гетерозиготных носительниц патологического гена в Х-хромосоме, которым проведено медико-генетическое консультирование.

Поясно-конечностные ПМД установлены у 14 больных из 11 семей (45,5 % ПМД). Лишь в одной семье зафиксирован АД тип наследования, в остальных случаях заболевание наследовалось аутосомно-рецессивно. Возраст начала заболевания в семьях с АР наследованием значительно варьировал (от 4 до 26 лет), также как и темп прогрессирования. В единственной семье с АД наследованием ПК ПМД заболевание начиналось в возрасте около 30 лет, и спустя более 30 лет от появления первых признаков сохранялась способность к самостоятельному передвижению.

Лщелопаточно-плечевая ПМД Ландузи-Дежерина диагностирована в 4 спорадических случаях (12,1 % ПМД). Выявлен значительный полиморфизм клинических проявлений, касающийся как возраста начала (0 - 22 лет), так и выраженности клинических симптомов заболевания.

Врождённые миопатии зарегистрированы в 3 семьях с 5 больными. В одной семье наблюдалось АД наследование с сегрегацией в четырёх поколениях, и заболевание протекало доброкачественно. Два других случая были спорадическими и отличались выраженными клиническими проявлениями и прогрессирующим течением.

Наследственные нервно-мышечные каналопатии представлены пароксиз-мальной миоплегией и двумя вариантами наследственной миотонии.

Пароксизмальная миоплегия установлена у 4 больных из 2 семей. На основании исследования уровня калия в сыворотке крови во время приступа с обеих семьях установлена гипокалиемическая форма пароксизмальной миоплегии.

Наследственная миотония диагностирована в 6 семьях у 8 больных в возрасте от 14 до 28 лет. В большинстве семей наблюдалось АД наследование и диагностирована миотония Томсена. В одной семье установлена АР форма -миотония Бекера на основании наличия в семье двух поражённых сибсов при отсутствии признаков заболевания у родителей. Вопреки существующим литературным описаниям, у больных с АР формой заметного прогрессирования процесса не отмечалось, миотонические феномены были выражены умеренно.

3.2. Наследственные атаксии представлены АД спиноцеребеллярными атаксиями и атаксией Фридрейха.

АД спиноцеребеллярные атаксии зарегистрированы у 16 больных (10 мужчин и 6 женщин) из 12 семей. Возраст больных СЦА при обследовании составил в среднем 52 юда (от 30 до 75 лет). Первые признаки появлялись в широком возрастном промежутке - от 16 до 54 лет. Течение заболевания во всех случаях было прогрессирующим. В одной семье с сегрегацией заболевания в трёх поколениях наблюдался отчётливый эффект антиципации при передаче заболевания от отца.

Атаксия Фридрейха диагностирована в 3 семьях с 4 больными. Возраст дебюта заболевания варьировал от 6 до 15 лет. Клинические проявления заболевания соответствовали литературным описаниям.

3.3. Наследственные спастические параплегии были диагностированы в двух семьях у 4 больных (2 женщин и 2 мужчин) в возрасте 25 - 46 лет. В обеих семьях наблюдалось АД наследование. Первые признаки заболевания в одной семье проявлялись в 18 - 20 лет, в другой - на первом десятилетии жизни (5-9 лет). Течение заболевания было медленнопрогрессирующим, больные сохраняли способность к ходьбе. Отсутствие дополнительных патологических признаков позволило установить в обеих семьях диагноз изолированной спастической параплегии.

3.4. Экстрапирамидные заболевания представлены хореей Гентингтона, гепатоцеребральной дегенерацией и торсионной дистонией.

Хорея Гентингтона зарегистрирована у 8 больных из 7 семей. Клинические проявления у большинства больных были типичными для гиперкинетической формы хореи Гентингтона. В одном случае, при прогрессировании болезни на протяжении 16 лет, на момент обследования установлен переход заболевания в позднюю, акинетико-ригидную стадию. Случаев ювенильной акинетико-ригидной формы не выявлено. Молекулярно-генетическая диагностика проведена в 2 семьях, в обоих случаях выявлено увеличение числа копий САв повтора в 5'-области гена 1Т15 (свыше 35) в гетерозиготном состоянии.

Гепатоцеребральная дегенерация (болезнь Вильсона) диагностирована в одной семье с двумя больными сибсами - брат и ссстра 33 и 35 лет, соответственно. На момент обследования пациенты получали лечение, дающее хороший терапевтический эффект, жалоб не предъявляли и неврологической симптоматики выявлено не было. На основании данных анамнеза и снижения концентрации церулоплазмина в крови больных установлена дрожательная форма гепатоцеребральной дегенерации.

Торсионная дистония диагностирована в одном спорадическом случае у пациента 10 лет. На основании клинической картины и терапевтического ответа на назначение препаратов Ь-<1ора у больного диагностирована локальная форма дофа-независимой торсионной дистонии.

4. Особенности медико-генетического консультирования при НБНС в городах Волгоград и Волжский.

На основании полученных данных о распространённости и спектре НБНС в обследованных городах рассчитан объём медико-генетического консультирования (МГК) семей, отягощенных этой патологией.

Расчет необходимого объёма проспективного МГК проводился для лиц, находящихся в репродуктивном возрасте, а также для лиц моложе репродуктивного возраста, с целью проведения активного медико-генетического консультирования по достижении ими 16 лет. Родственники больных, закончившие репродукцию, в расчёт не включались.

Оценка потребности в отдельных видах МГК семей, отягощённых заболеваниями с различными типами наследования, в городах Волгоград и Волжский представлена в таблице 5.

Таблица 5. Потребность в МГК при НБНС с различными типами на следования в городах Волгоград и Волжский.

Виды МГК Количество консультаций

АД АР Х-сц.рец. Х-сц дом. Всего

Ретроспективное (% ог суммарного количества) 15 (18,7%) 18 (31,6%) 13 (48,1%) - 46 (27,4%)

Проспективное (% от суммарного количества) 65 (81,3%) 39 (68,4%) 14 (51,9%) 4 (100%) 122 (72,6%)

в т ч лица, не достигшие репродуктивного возраста (% от количества консультаций в данной груше) 8 (12,3%) 17 (43,6%) 8 (57,1%) - 33 (27,0%)

Суммарно (% от общею количества) 80 (47,6%) 57 (34,0%) 27 (16,0%) 4 (2,4%) 168 (100%)

Как видно из таблицы, наибольшая потребность в МГК существует для семей, отягощенных АД НБНС, на долю которых приходится 47,6% от всех необходимых консультаций. Существенно меньше вклад АР (34 %) и Х-сц. рец. (16 %) заболеваний, и наименьшее количество консультаций (2,4%) приходится

на Х-сц. дом. патологию. Такое распределение является следствием различного вклада заболеваний с разным типом наследования с общую отягощённость НБНС обследованной популяции.

Показано, что общий объём проспективного консультирования значительно превышает объём ретроспективного, составляя 72,2 % от суммарного количества консультаций. При АР патологии потребность в проспективном консультировании в два раза выше, а при АД - в 4 раза выше, чем потребность в ретроспективном консультировании. Лишь при Х-сц рец. заболеваниях объём проспективного и ретроспективного консультирования практически одинаков. Эти различия связаны, главным образом, с различиями в возрасте манифестации и в тяжести протекания заболеваний с различным типом наследования.

Определённую часть больных и их родственников, включённых в необходимый объём консультаций, составляли лица до 16 лет, т.е. не достигшие репродуктивного возраста. Как видно из таблицы 5, на них приходится более половины (57,1 %) планируемых консультаций при Х-сц. рец. патологии и 43,6 % консультаций при АР патологии. В то же время, среди лиц, нуждающихся в проспективном МГК при АД заболеваниях, дети моложе 16 лет составляют лишь 12,3 %, что также связано с более поздним возрастом манифестации многих АД заболеваний по сравнению с АР и Х-сц. рец Включение в регистр НБНС лиц дорепродуктивного возраста связано с необходимостью проведения им проспективного МГК в будущем.

В рамках данного исследования проводилось выявление мутаций лишь в 6 генах различных НБНС. Количество консультаций с семьях с данными нозологическими формами в обследованной популяции и их доля в общем объёме необходимых консультаций при всех НБНС отражены в таблице 6.

Как видно из таблицы 6, использование ДНК-диагностики возможно в 23,3 % случаев при АД и в 45,6 % случаев при АР заболеваниях. Для Х-сцепленной патологии (как доминантной, так и рецессивной) молекулярное исследование может быть применено в 100 % случаев благодаря небольшому числу форм с этими типами наследования и изученности их

Таблица 6. Возможности ДНК-диагностики при проведении семьях, 01И1 ощённых НБНС, в городах Волгоград и Волжский

МГК в

Виды МГК Типы наследования

АД АР Х-сц рец Х-сц.дом Всего

Ретроспективное МГК: количество консультаций с применением ДНК-диагностики дол* от общего количества консультаций в данной группе 2 13,3 % 9 50% 13 100% - 24 52,2 %

Проспективное МГК: количество консультаций с применением Д1 £К-диагностики доля от общего количества консультаций в данной группе 17 26,2 % 17 43,6 % 14 100% 4 100 % 52 42,6 %

Суммарно: количество консультаций с применением ДНК-диагностики доля от общего количества консультаций при данном типе наследования 19 23,8 % 26 45,6 % 27 100% 4 100% 76 45,2 %

молекулярных механизмов. Следует отметить, что теоретически и при аутосомно наследуемых НБНС в настоящий момент возможности ДНК-диагностики значительно шире того объёма, который применялся в данном исследовании. На практике, однако, молекулярное исследование затруднено прежде всего со сложностью и высокой стоимостью мутационного скрининга при ряде НБНС, особенно генетически гетерогенных форм.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что суммарная распространённость наследственных болезней нервной системы (НБНС) в городах Волгоград и Волжский, сформированных в результате интенсивных миграционных процессов, составляет 12,69 ± 0,98 на 100 гыс. населения и достоверно снижена по сравнению с ранее обследованными популяциями РФ.

2. Структура отягощённосш наследственными болезнями нервной системы в городах Волгоград и Волжский, как и в большинстве популяций России, характеризуется более высокими значениями распространённости заболеваний с АД типом наследования (7,86 ± 0,77 на 105) по сравнению с АР (3,25 ± 0,49) и X-

22

сц. рец (2,47 ± 0,61). Показано достоверное снижение показателей распространённости НБНС со всеми типами наследования в городах Волгоград и Волжский по сравнению с популяциями РФ со значительной долей сельского населения. По сравнению с преимущественно городскими популяциями достоверное снижение показателя распространённости обнаружено только для АД патологии.

3. Спектр четырёх основных групп НБНС в изученных популяциях представлен 21 заболеванием. Основную его часть составляют пять нозологических форм, на долю которых приходится 68,45 % от всех выявленных заболеваний. Особенностью нозологического спектра НБНС в городах Волгоград и Волжский является высокая распросгранённость АД спиноцеребеллярных атаксий, относительно редких в большинстве обследованных российских регионов.

4. Изучены особенности клинических проявлений и течения редких вариантов НБНС. Выявлены особенности фенотипа аутосомно-рецессивной миотонии Бекера. Установлено, что этот генетический вариант может характеризоваться доброкачественным течением и умеренно выраженной генерализацией процесса.

5. Идентифицирован новый аллельный вариант НМСН IX типа, обусловленный делецией 62-го нуклеотида гена 0.1В 1, приводящей к образованию стоп-кодона во втором трансмембранном домене коннексина 32. Показано, что этот генетический вариант характеризуется умеренно выраженными клиническими проявлениями и различной экспрессивностью гена у больных мужского и женского пола.

6. Рассчитаны потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании в городах Волгоград и Волжский. Показано, что потребность в проспективном консультировании значительно превышает потребность в ретроспективном консультировании и составляет 72 % от общего объёма необходимых консультаций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические характеристики наследственных болезней нервной системы в городе Волгограде. Н.Б.Кириленко, В.П.Федотов, Е.Л.Дадали, А.В.Поляков, Н.В. Барышникова. // Медицинская генетика. - 2003. - № 10. - с.420.

2. Распространённость наследственных болезней нервной системы в двух городах, расположенных рядом с городами-миллионерами. Н.Б.Кириленко, Н.В. Барышникова, Е.Л.Дадали, А.В.Поляков, В.П.Федотов. //Тезисы научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины». Москва, 20-21 ноября 2003 г. - с.35.

3. Современные проблемы диагностики и профилактики наследственных болезней нервной системы. Е.Л.Дадали, А.В.Поляков, В.И.Иванов, Н.В. Барышникова, Н.Б.Кириленко, И.В.Угаров. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2003, - № 4. - с.24.

4. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский. Н.Б.Кириленко, В.П.Федотов, Н.В. Барышникова, Е.Л.Дадали, А.В.Поляков, Р.А.Зинченко. // Генетика. - 2004. -т.40.-№9.-с. 1256-1261.

5. Нозологический спектр наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский. Н.Б.Кириленко, В.П.Федотов, Н.В. Барышникова, Е.Л.Дадали, А.В.Поляков. // Генетика. - 2004. - т.40. - № 9. - с. 1262-1267

6. Новый аллельный вариант наследственной моторно-сенсорной невропатии IX типа, обусловленный мутацией 62Gdel в гене GJB1. Поляков A.B., Дадали Е.Л., Кириленко Н.Б.,. Федотов В.П., Мерсиянова И.А., Шаркова И.В. // Медицинская генетика. - 2004. - № 7. - с. 321-324

7. Novel GJB1 mutation (62delG), associated with mild phenotype CMT1X disease. Dadali E.L., Mersijanova I.V., Poliakov A.V., Fedotov V.P., Kirilenko N.B., Sharcova I.V. // European Journal of Human Genetics. - 2004. - June 12-15, Munich, Germany. - p.239.

ДЛЯ ЗАМЕТОК

Отпечатано в копицентре Москва, Ленинские юры, МГУ, 1 Гуманитарный корпус.

www.stprint.ru e-mail: zakai@stprint.ru тел. 939-3338 Заказ № 63 тираж 100 экз. Подписано в печать 30.09.2004 г.

PH Б Русский фонд

2006-4 4578

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Кириленко, Наталия Борисовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические характеристики НБНС в Российской Федерации.

1.2. Распространенность и спектр основных групп НБНС в российских популяциях.

1.3. Наследственные моторно-сенсорные нейропатии.

1.4. Наследственные спинальные мышечные атрофии.

1.5. Прогрессирующие мышечные дистрофии.

1.6. Врожденные миопатии.

1.7. Наследственные мышечные каналопатии.

1.8. Наследственные атаксии.

1.9. Экстрапирамидные заболевания.

1.10. Наследственные спастические параплегии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Краткая характеристика изучаемой популяции.

2.2. Объём исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Способы и источники регистрации больных.

2.3.2. Клинические и лабораторные методы исследования.

2.3.3. Сегрегационный анализ.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Анализ общей отягощенности НБНС городов Волгоград и Волжский.

3.2. Анализ распространенности НБНС с различным типом наследования в городах Волгоград и Волжский.

3.3. Особенности нозологического спектра НБНС в городах Волгоград и Волжский.

3.4. Сравнительный анализ вклада различных групп НБНС в структуру их груза в различных популяциях России.

3.5. Сравнительный анализ распространенности и нозологического спектра НБНС в городе Волгограде и городе Волжском.

3.6. Генетическая гетерогенность и фенотипический полиморфизм отдельных групп НБНС в городах Волгоград и Волжский.

3.6.1. Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ).

3.6.1.1 Наследственные моторно-сенсорные нейропатии.

3.6.1.2. Спинальные амиотрофии.

3.6.1.3 Прогрессирующие мышечные дистрофии.

3.6.1.4. Врожденные миопатии.

3.6.1.5. Мышечные каналопатии.

3.6.2. Наследственные атаксии.

3.6.3. Наследственные спастические параплегии.

3.6.4. Болезни экстрапирамидной системы.

3.7. Особенности медико-генетического консультирования при НБНС в городах Волгоград и Волжский.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский"

Наследственные болезни нервной системы (НБНС) составляют одну из наиболее многочисленных групп моногенных болезней человека [91, 139, 171]. Тяжелое прогрессирующее течение многих НБНС, частая инвалидизация больных, отсутствие эффективных методов лечения, высокий риск появления повторных случаев заболевания делают наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий в отягощенных семьях. Основу планирования характера и объема регионально ориентированных профилактических мероприятий должны составлять данные популяционно-эпидемиологических исследований, позволяющие получить представление о распространенности, спектре, генетическом разнообразии и особенностях фенотипических проявлений отдельных НБНС. Эти данные являются основой для создания специализированных профилактических регистров по НБНС, позволяющих осуществлять активную диспансеризацию отягощённых семей, а также планировать объем и характер медико-генетического консультирования в отдельных регионах [7, 8,29, 109, 113, 114,129].

Популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические исследования НБНС проведены во многих регионах Российской Федерации [4, 12, 56, 78, 69, 80], а также Средней Азии [1, 60, 67, 78, 84]. Объектом исследований в большинстве случаев выступали популяции, состоящие из населения малых городов и сел, и при проведении большей части исследований не были использованы данные молекулярно-генетического обследования. Лишь единичные работы [52, 67, 72] включают данные генетико-эпидемиологического анализа населения крупных городов. В то же время, изучение эпидемиологии НБНС в популяциях крупных городов представляет интерес в связи с влиянием на их распространённость и спектр специфических факторов популяционной динамики.

Цель исследования

Целью настоящей работы было изучение популяционно-эпидемиологических и клинико-генетических характеристик НБНС в городе Волгограде и его спутнике городе Волжском.

Задачи исследования

1) Охарактеризовать распространённость и спектр НБНС в городах Волгоград и Волжский.

2) Провести анализ частот встречаемости и размаха клинического полиморфизма основных групп НБНС.

3) Изучить клинико-генетические особенности редких вариантов НБНС в изученных популяциях.

4) Определить необходимый объём и характер проведения медико-генетического консультирования семей, отягощенных НБНС, в популяции городов Волгоград и Волжский.

Научная новизна

Впервые проведено популяционно-эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование НБНС в городах Волгоград и Волжский с населением 1323,5 тыс. человек, сформировавшихся в значительной мере на основе недавних миграций из различных регионов России. Выявлены различия показателей суммарной отяшщенности, спектра и распространённости отдельных нозологических форм НБНС с аналогичными данными, полученными в ранее изученных популяциях РФ, включающих значительную долю сельского населения. Описаны особенности фенотипических проявлений нового аллельного варианта наследственной моторно-сенсорной невропатии типа IX, обусловленного ранее не описанной мутацией в гене коннексина 32, и аутосомно-рецессивного варианта миотонии Бекера.

Практическая значимость

На основании полученных данных по распространённости, спектру и клинико-генетическим характеристикам НБНС создан профилактический регистр по НБНС в обследованных городах и рассчитаны потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании. Проведено медико-генетическое консультирование 89 семей, в том числе с использованием метода ДНК-диагностики - 66 человек из 39 семей (46 больных и 20 клинически здоровых родственников из группы риска). У 29 человек предположительный диагноз НБНС исключён. Установление генетического статуса родственников пораженных пробандов позволило планировать профилактические мероприятия по предотвращению повторных случаев заболевания в семье.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Отягощенность моногенными наследственными болезнями нервной системы (НБНС) городов Волгоград и Волжский составляет 12,69 ± 0,98 и достоверно снижена по сравнению с ранее обследованными популяциями РФ, представленных населением малых городов и сел, что связано с интенсивным воздействием миграционных процессов при формировании популяции крупных городов.

2. Структура отягощённости наследственными болезнями нервной системы в городах Волгоград и Волжский характеризуется преобладанием нозологических форм с аутосомно-доминантным (АД) типом наследования. Существует ряд различий в распространённости заболеваний с различным типом наследования и в спектре нозологических форм по сравнению с другими популяциями РФ, в состав которых входит сельское население.

3. В обследованной популяции идентифицирован новый генетический вариант НМСН IX типа, обусловленный делецией 62 нуклеотида гена С№1 (620с1е1), приводящей к сдвигу рамки считывания после 83 аминокислотного остатка коннексина 32. Особенностью фенотипических проявлений этого варианта заболевания является нетипичная для этого типа мутаций умеренная выраженность клинических проявлений.

4. На основе анализа созданного регистра НБНС в городах Волгоград и Волжский рассчитаны потребности в медико-генетическом консультировании отягощенных семей в городах Волгоград и Волжский. Основную часть общего объёма необходимого медико-генетического консультирования в городах Волгоград и Волжский составляет проспективное консультирование, на долю которого приходится 72,6% % всех консультаций. Потребность в ретроспективном консультировании значительно ниже и не превышает 27,4 % всех необходимых консультаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, приложения. Работа изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 178 наименований, среди них 90 отечественных и 88 иностранных источников.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кириленко, Наталия Борисовна

выводы

1. Показано, что суммарная распространенность наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский, сформированных в результате интенсивных миграционных процессов, составляет 12,69 ± 0,98 на 100 тысяч населения и достоверно снижена по сравнению с ранее обследованными популяциями РФ.

2. Структура отягощенности наследственными болезнями нервной системы в городах Волгоград и Волжский, как и в большинстве обследованных популяций России, характеризуется более высокими значениями распространенности заболеваний с АД типом наследования (7,86 ± 0,77 на 100 тыс. населения) по сравнению с АР (3,25 ± 0,49) и Х-сц. рец. (2,47 ± 0,61). Показано достоверное снижение показателей распространённости НБНС со всеми типами наследования по сравнению с популяциями РФ со значительной долей сельского населения. При сравнении с преимущественно городскими популяциями достоверное снижение показателя распространённости обнаружено только для АД патологии.

3. Спектр четырех основных групп НБНС в изученных популяциях представлен 21 заболеванием. Основную его часть составляют пять нозологических форм, на долю которых приходится 68,45 % от всех выявленных заболеваний. Особенностью нозологического спектра в городах Волгоград и Волжский является высокая распространённость АД спиноцеребеллярных атаксий, относительно редких в большинстве обследованных российских регионов.

4. Изучены особенности клинических проявлений и течения редких вариантов НБНС. Выявлены особенности фенотипа аутосомно-рецессивной миотонии Бекера. Установлено, что этот генетический вариант может характеризоваться доброкачественным течением и умеренно выраженной генерализацией процесса.

5. Идентифицирован новый аллельный вариант НМСН IX типа, обусловленный делецией 62-го нуклеотида гена СЛ31, приводящей к образованию стоп-кодона во втором трансмембранном домене коннексина 32. Показано, что этот генетический вариант характеризуется умеренно выраженными клиническими проявлениями и различной экспрессивностью гена у больных мужского и женского пола.

6. Рассчитаны потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании в городах Волгоград и Волжский. Показано, что потребность в проспективном консультировании значительно превышает потребность в ретроспективном консультировании и составляет 72 % от общего объема необходимых консультаций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного комплексного популяционно-эпидемиологического и клинико-генетического исследования в г. Волгограде - крупном городе с населением более 1 млн. человек и его спутнике-городе Волжском, получены данные о распространенности, спектре, особенностях клинических проявлений и генетических характеристиках основной группы НБНС. Такого рода исследование впервые проведено в городах, сформировавшихся в значительной мере на основе недавних миграций населения из различных регионов России, что дало возможность установления связи различных характеристик груза изученных заболеваний с факторами популя-ционной динамики. Анализ литературных данных показал, что НБНС достаточно часто выступали в качестве объекта и инструмента исследований в популяциях РФ с различной структурой и историей формирования, что дало возможность проведения сравнения полученных результатов и высказать предположения о причине выявленных различий.

Установлено, что показатель общей отягощенности нейрогередитар-ной патологией в изученных городах составляет 12,69 ± 0,98 на 100 тыс. населения и достоверно снижен по сравнению с таковым в ранее изученных регионах России. Общая распространенность НБНС в обследованных крупных промышленных городах оказалась практически вдвое ниже по сравнению, как с сельскими регионами, так и с популяциями средних и малых российских городов, сформированных за счёт притока населения из окрестных районов. Объяснение полученных результатов удалось получить при сравнительном анализе распространенности заболеваний с различным типом наследования в популяциях РФ, различающихся по генетической структуре. Показано, что в городах Волгоград и Волжский, как и в большинстве изученных популяций РФ отмечается преобладание распространенности заболеваний с АД типом наследования над АР и X-сцепленной патологией, однако распространенность этих заболеваний оказывалась сниженной по сравнению со всеми ранее изученными регионами России. Полученные результаты позволили высказать предположение о значительной роли дальних миграций и социальных факторов, воздействующих в условиях крупного города на генети-ко-автоматические процессы, происходящие в популяции, и обеспечивающих нивелирование эффекта родоначальника.

Достоверное снижение распространенности АР заболеваний в обследованных городах выявлено только по сравнению с сельскими регионами России со значимой генетической подразделённостью, что можно объяснить влиянием эффективного дрейфа генов и случайного инбридинга в сельских популяциях. Необходимо отметить, что в обследованной нами популяции крупных городов не выявлено значительных отличий распространенности НБНС с Х-сц. рецессивным типом наследования по сравнению с выборкой из Владимирской области, включающей значительную долю городского населения, что можно объяснить меньшей подверженностью мутантаых генов X-хромосомы к воздействию факторов популяционной динамики. Выявленное нами снижение распространённости этих заболеваний по сравнению с популяциями, имеющими значительную долю сельского населения, может быть связано с воздействием тех же факторов популяционной динамики, что и при АД и АР заболеваниях или быть обусловлено меньшим размером семей в больших городах, приводящим к снижению количества больных в популяции.

Проведено, также сравнительное изучение особенностей нозологического спектра НБНС в городах Волгоград и Волжский и других популяциях РФ. Известно, что проведение такого анализа позволяет решить ряд важных задач и высказать рекомендации по регионально ориентированному медико-генетическому консультированию. Показано, что спектр изученных групп НБНС в городах Волгоград и Волжский представлен 21 нозологической формой, 11 из которых наследуются по АД типу, 7-по АР типу, 2 форму по

Х-сцепленному рецессивному типу и 1 форма наследуется Х-сцепленно доминантно. При анализе частоты встречаемости основных групп заболеваний (спастические параплегии, наследственные атаксии, нервно-мышечные болезни и экстрапирамидные заболевания), а также отдельных нозологических форм НБНС выявлено снижение распространенности трех группа НБНС по сравнению с ранее обследованными популяциями. Исключение составляли лишь наследственные атаксии, распространенность которых в обследованных нами городах была высокой, в то время как в большинстве других популяций они диагностировались достаточно редко. Так же как и в большинстве регионов РФ, в городах Волгоград и Волжский обнаружено преобладание наследственных нервно-мышечных заболеваний, распространенность которых традиционно выше по сравнению с другими группами заболеваний. Эта группа включала 15 нозологических форм, основную долю которых составляли наследственные моторно-сенсорные нейропатии. Проведение молеку-лярно-генетического анализа всем больным с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями 1 типа позволило впервые идентифицировать и описать особенности клинических проявлений нового аллельного варианта наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1 X типа, обусловленной мутаций в гене коннексина 32 и наследующейся по Х-сцепленному доминантному типу. Этиологическим фактором заболевания явилась делеция 62 нук-леотида, расположенного в области гена вЛИ, кодирующей первый трансмембранный домен коннексина 32, приводящая с сдвигу рамки считывания и образованию стоп-кодона во втором трансмембранном домене. Необычность клинических проявлений этого варианта заключалась в доброкачественном течении заболевания у лиц мужского пола и незначительная экспрессивность гена у носительниц мутации женского пола.

Относительные доли других групп наследственных нервно-мышечных заболеваний в обследованной популяции соответствовали таковым в ранее обследованных популяциях РФ. Клинические проявления отдельных нозологических форм нервно-мышечных заболеваний не отличались от классических описаний. Исключение составляла лишь семья с двумя пораженными сибсами с миотонией Бекера. Известно, что это заболевание является ал-лельным вариантом миотонии Томсена и обусловлено мутациями в том же гене. В настоящее время нет однозначных объяснений возникновения АД или АР типов наследования при различных типах мутаций. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют в пользу более тяжелого течения миотонии Бекера по сравнению с миотонией Томсена. Однако в обследованной нами семье, где наблюдалась АР сегрегация, клинические проявления заболевания у пораженных сибсов были выражены не резко. Проведение последующего ДНК анализа в данной семье позволит ближе подойти к пониманию природы взаимодействия генов при возникновении наследственных канал о-патий.

Полученные результаты изучения распространенности НБНС в городах Волгоград и Волжский и проведенный генеалогический анализ в отягощенных семьях позволил создать региональный профилактический регистр для этой группы заболеваний и произвести расчет потребностей в проспективном и ретроспективном консультировании. Показано, что потребность в проспективном консультировании у членов отягощенных семей значительно превышает потребность в ретроспективном консультировании. Активное выявление родственников пробандов, нуждающихся в генетическом консультировании, и проведение для них профилактических мероприятий позволит существенно снизить вероятность появления больного потомства в отягощенной семье, то есть будет способствовать значительному повышению эффективности медико-генетического консультирования в обследованном регионе.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Кириленко, Наталия Борисовна, Москва

1. Багыева Г.Х. Наследственные болезни нервной системы в Туркменистане. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.: - 1999. - 26с.

2. Бадалян Л.О., Агафонова Б.В., Сидорова О.П. Наследственные атаксии (научный обзор). М., 1992. - 64 с.

3. Бархатова В.П. Хорея Гентингтона: патогенез и новые подходы к лечению. // Журн. неврол. психиатр. 2002 г. - т.102. - №3. - с.72-75

4. Барышникова Н.В. Клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы во Владимирской области. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2002

5. Бочков Н.П. Генетика человека (наследственность и патология). М.,"Медицина", 1978 г.

6. Бублик Л.И. Кравец. Клинико-генетическое изучение невральной амиотро-фии Шарко-Мари в Архангельской области. // Наследственные болезни нервной системы на Севере. Архангельск. -1972. - С.29-31.

7. Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Кунькина Л.З., Турова Ф.Д. Организация медико-генетической службы. // "Вопросы охраны матери и детей" 1973, т. 18, N 1, с.58-62.

8. Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Башмеева З.А. и др. Организационные основы медико-генетической службы в педиатрии. // "Сов.мед.", 1974, №3, с.140-145.

9. Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Казанцева Л.З., Ветров В.П. Медико-генетическое консультирование в педиатрии. // "Педиатрия", 1977, №10, с.47-52.

10. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы: руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. - 196 с.

11. И. Венецкий И.Г. Вероятностные методы в демографии.// Финансы и статистика. М., 1981.

12. Вяткина С.Я, Клинико-генеалогическая и популяционная характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Куйбышевской области. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Л., ЛГОЛиООРИУВ им. С.М. Кирова, 1991.-43с.

13. Вяткина С .Я., Старых О.М., Болингер В. А. Генетический регистр наследственных заболеваний нервной системы Самарской области. // Генетика человека и патология. Томск, 1992. - С.67-68.

14. Галкина В.А. Распространение наследственных болезней среди населения Краснодарского края и медико-генетическое консультирование. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., НМГЦ РАМН, 1991. - 22 с.

15. Гехт В.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. // М., 1982. 352 с.

16. Гинтер Е.К. Популяционная география наследственных болезней. // Перспективы медицинской генетики. М., 1982. - С. 169-184.

17. Гинтер Е.К. Состояние и перспективы развития исследований по геногео-графии наследственной патологии в СССР // Вестник АМН СССР. 1984. № 77. С. 26-31.

18. Гинтер Е.К,, Ревазов А.А., Таланов М.И. и др. Медико-генетическое изучение населения Костромской области. Сообщение I Отягощённость населения наследственной патологией. // Генетика.- 1985.- Т. XXI, №8.- с. 13721379.

19. Гинтер Е.К., Петрин А.Н. Роль инбридинга и его структуры в отягощённости популяций человека наследственной патологией. // Профилактика наследственных болезней. М., 1987. - С. 88-102.

20. Гитер П.Л. Распространенность и клинико-генетические особенности наследственных заболеваний нервной системы в Вологодской области. И Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование. М., 1991. -С.34-39

21. Гинтер Е.К., Мамедова P.A., Мошкина И.С., Козлова С.И., Галкина В.А., Ру-денская Г.Е., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Груз наследственных болезней в республике Марий Эл. // Генетика. 1998. - Т.34.- №7. - С.458-463.

22. Глонти Л.Ш. Клинико-генетическое изучение прогресирующих мышечных дистрофий в населении Грузинской ССР. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Тбилиси, 1975. - 27с.

23. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и ге-нотерапию наследственных заболеваний. // С-Пб., 1997. 286с.

24. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть I. Заболевания нервно-мышечной системы. // С-Пб., "Интермедика", -2000. 320с.

25. Гринио Л.П., Агафонов Б.В. Миопатии. М.,1997. - 216 с.

26. Гурьев В.Н. Медико-генетическое изучение наследственных форм болезней нервной системы в Архангельской области. // Человек и среда. Л. 1975. С.42-49

27. Давиденков С.Н. Проблемы полиморфизма наследственных болезней нервной системы. Клинико-генетическое исследование. // Л., 1934г.

28. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Штильбонс И.И. Основные принципы медико-генетического консультирования. // В кн.: Генетика и патология. М., 1968, - с.34-39.

29. Дадали Е.К., Мальмберг С.А., Шагина И.А. и др. Диагностика и профилактика наследственных спинальных амиотрофий. // Неврол. журнал. 1997. -N4. - С. 14-19.

30. Дадали Е.Л. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование. // Дисс. докт. мед. наук. М., 1999.1. С.266.

31. Дадали Е.Л., Евграфов О.В., В.И.Иванов, Ш.М.Исмаилов, В.Ф. Ситников, В.П. Федотов. Молекулярно-генетический анализ болезни Шарко-Мари-Тут типа 1.// Вестник РГМУ. М., 2000. - №1(11). - с. 8-17.

32. Дадали E.JL, Маркова Е.Д., Петрин А.Н., Иванова-Смоленская И.А., Окуне-ва Е.Г. Генетическое изучение идиопатической торсионной дистонии в России. // Генетика. 1996. - Т.32. - №3. - С.415-419.

33. Дубинская Е.Э., Вяткина С.А. Атипичная спинальная амиотрофия взрослых. // Журн. невропатол. психиатр. 1991. - N3. - С .18-21.

34. Екушева Е.В., Данилов А.Б. Наследственная спастическая параплегия. // Журн. неврол. психиатр. 2002 г. - т. 102. - №8. - с.44-52

35. Ершова М.В., Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы болезни Фридрей-ха. // Журн. неврол. психиатр. — 2003г. — т.103 — №2. с.61 -67

36. Животовский JI.A. Популяционная биометрия.//Наука. М., 1991.

37. Зинченко P.A. Эпидемиология наследственных болезней в Российских популяциях. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., МГНЦ РАМН. - 2001. - 45с.

38. Зинченко (Мамедова) P.A., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Н., Гинтер Е.К. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях. // Генетика. 2001. -т.37. -№3. - с.373-385

39. Зинченко (Мамедова) P.A., Ельчинова Г.И., Гаврилина С.Г. Анализ разнообразия аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях. // Генетика. 2001. - т.37. - №11. - с. 1559-1562

40. Иванова-Смоленская И.А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы. // Журн. неврол. психиатр. 1996. - N1. - С.29-33.

41. Иллариошкин С.Н.,Овчинников И.В., Иванова-Смоленская И.А. и др. Молекулярно-генетический подход в изучении доминантных спиноцеребелярных атаксий. // Журн. неврол, психиатр. 1996. - N1. - С.37-41.

42. Иллариошкин С.Н. Наследственные моногенные заболевания нервной системы: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления. // Дисс. доктора мед.наук. М.,1997. - 215 с.

43. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Молекулярные основы прогрессирующих мышечных дистрофий (обзор литературы). // Журн. неврол. психиатр. 1998. - N10. - С.55-62.

44. Иллариошин С.Н., Друзина Е.Б., Багиева Г.Х. и др. Болезнь Фридрейха: истинный спектр клинических проявлений в свете возможностей ДНК-диагностики. // Журн. невропатол. психиатр. 1999. - N8. - С.31-34.

45. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Клюшников С.А. Спастическая атаксия как редкий вариант болезни Фридрейха. // Неврологический журнал. — 2000 г. № 1. - с. 40-43

46. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 591 с.

47. Исмаилов Ш.М. Молекулярно-генетический анализ наследственных мотор-но-сенсорных нейропатий в Воронежской области Российской Федерации. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1999.- с.119.

48. Исмаилов Ш.М., Иванов В.И., Федотов В.П., Поляков A.B. и др. Новый ло-кус аксональной формы наследственной моторно-сенсорной невропатии. // Вестник РГМУ. 2002. - № 4. - с.20-26

49. Итоги Всесоюзной переписи населения 1970 г. Т.1. Численность населения СССР. Т.7. Миграция населения, число и состав семей в СССР. М, 1971.

50. Карабанов A.B. Гепато-лентикулярная дегенерация в России: поиск и анализ мутаций в гене ATP 7В и характеристика их клинических проявлений. // Ав-тореф. дисс. канд. мед. наук. М.,2000. - 28с

51. Колоколов О-В. Клинико-генетический анализ спинальных мышечных атро-фий в Саратовской области // Автореф. дисс. канд. мед. наук. г. Саратов, СГМУ., 1998. - 20с.

52. Колоколов О.В., Юдина Г.К., Соловых H.H., Евграфов О.В. Проксимальные аутосомно-рецессивные формы спинапьных мышечных атрофий. // Журн. невропатол. психиатр. 2003. - №8. - С.66-68.

53. Кривопуск М.Е. О распространённости нервно-мышечных заболеваний в Краснодарском крае. // Актуальные вопросы профилактики наследственных болезней. — Вильнюс, 1986 — С.50-51.

54. Кузьмин И.К. О клиническом полиморфизме наследственных заболеваний нервной системы в Чувашской АССР. // Тез. докл. 2-го съезда мед. генетиков М.,1990.-С. 225-226.

55. Магжанов Р.В. Клинико-генетический анализ наследственных заболеваний нервной системы в популяции Башкирской АССР. // Дисс. докт. мед. наук. — Уфа, 1987.-470с.

56. Мамедова P.A. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области // Дисс.канд. мед. наук. М.:ВНМГЦ РАМН, 1993. - 113с.

57. Мамедова P.A. . // Журн. неврол. психиатр. 1996 г.

58. Мамедова P.A., Ельчинова Г.И., Старцева Е.А. и др. Генетическая структура и груз наследственных болезней в пяти популяциях Архангельской области. // Генетика. 1996. - №6. - С.837-841.

59. Мамиев А.К., Султанова JI.M. Николаева Н.И. и соавт. Статистические данные о наследственных заболеваниях нервной системы в Ашхабадской и Красноводской областях Туркменской ССР. // Ж. невропатол. психиатр -1987.- №9. -С. 1340-1344.

60. Маркова Е.Д., Магжанов Р.В. Распространённость наследственных болезней нервной системы в различных популяциях (обзор) // Журн. неврол. психиатр. 1990 г. - т. 90. - №9. - с.113-119

61. Маркова Е.Д., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н., Миклина Н.И. Моле-кулярно-генетический анализ торсионной дистонии в России. // Генетика. -2000. т.36 - №7. - с. 952-958

62. Мерсиянова И.В. Картирование и идентификация нового локуса аксональ-ной формы наследственной мото-сенсорной нейропатии (болезни Шарко-Мари-Тута II типа). // Автореф. дисс. . канд.мед. наук. РАМН МГНЦ. -М.2001. -23с.

63. Миклина Н.И. Молекулярно-генетический анализ торсионной дистонии. // Дисс. канд. мед. наук. — МЛ 999. — 85 с.

64. Насыров Э.М., Агтамдаров И.Н. Клинико-эпидемиологический анализ хореи Гентингтона в Астраханской популяции. // Журн. невропатол. психиатр. -1993. N5.-с. 9-13.

65. Национальный состав населения: по данным Всесоюзной переписи населения 1989 г. Т.2 // Волгоградское областное управление статистики. — Волгоград, 1997.-312 с.

66. Некрасова Е.П. популяционно-генетическая структура городской популяции Туркменистана и распространённость в ней моногенной наследственной патологии. // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1990.

67. Нестеров Л.М.,Сущева Г.П., Вяткина С.Я., Балаклеец P.M. Эпидемиология наследственных заболеваний нервной системы в Куйбышевской области по данным регистра. // Актуальные вопросы профилактики наследственных болезней. Вильнюс., 1986. - С. 89-90.

68. Перепелов А.В. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1997. - 144 с.

69. Петрин А.Н. Наследственные болезни в популяциях с разной генетической структурой. // Дисс. докт. мед. наук. М., НМГЦ РАМН.-1992.- 259с.

70. Победимская Т.Д. Факторы популяционной динамики и распространение наследственных болезней нервной системы в Таджикистане. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1981. - 135 с.

71. Поповьян М.Д., Дубинская Е.Е Эпидемиология и клиника болезней нервной системы. // Саратов, 1981. 168 с.

72. Предварительные данные статистического отделения г. Волгограда по Всероссийской переписи населения 2002 г.

73. Пузырёв В.П.Назарено Л.П. Генетико-эпидемиологичесое исследование наследственной патологии Западной Сибири. // Томск,2000. 187 с.

74. Руденская Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в Российских и Среднеазиатских популяциях: клинико-генетико-эпидемиологическое исследование // Дисс. докт. мед. наук. М., МГНЦ РАМН.-1998.- 41с.

75. Руденская Г.Е., Мамедова P.A., Петрин А.Н., Ельчинова Г.И. Популяцион-ная генетика спинальных мышечных атрофий // Генетика. 1996. - т. 32. - № З.-с. 425-431

76. Руденская Г.Е., Иноземцева B.C., Перепелов A.B., Петрин А.Н. Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы (обзор литературы). // Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы. Саранск, 1996. - С.1-117.

77. Руденская Г.Е., Иллариошкин С.А., Мошкина И.С. Наследственные болезни нервной системы в Марий Эл. // Казан, мед. журнал. 1996. - т.77. - №4. - с. 245-250

78. Салкжова O.A. Наследственные болезни и факторы популяционной динамики в сельских районах и малых городах Томской области. // Дисс. канд. мед. наук. Томск, 1993. - 171 с.

79. Самохвалов В.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Амурской области. // Генетика человека и патология. — Томск, 1989. c.l02-103

80. Скупченко В.В., Романова Т.В. Клинико-генеалогический и электрофизиологический анализ наследственных моторно-сенсорных невропатий в Самарской области. // Журн. неврол. психиатр. 2001. -т.101 -№8. - с.8-11

81. Скупченко В.В., Новикова Н.П. Нервно-мышечные заболевания в Самарской области. // Журн. неврол. психиатр. 2001. - т.101 - №9. - с.49-53

82. Темин П.А., Белозеров Ю.М., Никанорова М.Ю., Страхова О.С. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера. // Росс, вестник перинат. педиатр. -1997.- № 5.-с. 27-32.

83. Тураева Ш.М.Геногеография наследственных болезней в Туркменской ССР и разработка региональных принципов медико-генетического консультирования. // Дисс.докт. мед. наук. М., 1991.

84. Умаханова З.Р. Комплексное генетическое и клиническое исследование наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяциях Дагестана. // Ав-тореф. дисс. канд. мед. наук. М. ,2000. - 22 с.

85. Хисамова М.В. Сравнительное изучение отягощённости наследственной патологией городского и окружающего его сельского населения. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1988. - 23с.

86. Численность населения РСФСР: по данным Всесоюзной переписи населения 1979 г. M., 1980.- 365 с.

87. Шаркова И.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Барышникова Н.В. Наследственная моторно-сенсорная нейропатия IX типа (обзор литературы). // Медицинская генетика. 2004. - № 3 - с.103-118.

88. Шишкин С.С., Шаховская Н.И., Крахмалева И.Н. Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных мио-патий. // Журн. невропатол. психиатр. 2002 г. - т. 102 - №2. - с.54-59.

89. Юдина Г.К., Шоломов И.И. Семейный случай болезни Галлервордена-Шпатца. // Журн. неврол. психиатр. 2003г. - т. 103 - №1. - с.49-50.

90. Alonso М.Е., Gomez L., Otero E., FiqueroaH.H. Importance of hereditary disease at a neuropsychiatrie institute in Mexico city. // Genet. Epidem. 1989. - У.6. -№5 - P. 589-596.

91. Ashizawa T., Wong L-J.C., Richards C.S. et al. CAG repeat size and clinical presentation in Huntington's disease. // Neurology. 1994. - V.44. - P. 1137-1143.

92. Becker R.E. Myotonia congenita and syndromes associated with myotonia. In, (ed): Topick in Human Genetics. 1977. - VoI.III. Stuttgart: Georg Thieme.

93. Ben Othmane K., Hentati F., Lennon F. et al. Linkage of a locus (CMT 4A) for autosomal-recessive Charcot-Marie-Tooth disease to chromosome 8q. // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol. 2. - p. 1625-1628.

94. Benomar A., Krols L., Stevanin G. et al. The gene for autosomal dominant cerebellar ataxia with pigmentary macular dystrophy maps to chromosome 3pl2-p21.1. // Nature Genet 1995. - Vol.10. - P.84-88.

95. Bobowick A.R., Brody J.A. Epidemiology of neurodegenerative system disorders. // Handbook of clinical neurology, vol.21 / Eds.Vinken P.J., Bruyn C.W. — Amsterdam: Elsevier. 1975. - P.3 - 42.

96. Bone L.J., Deschenes S.M., Balice-Gordon RJ. et al. Connexin32 and X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Neurobiol Dis. 1997.-Vol.-4.-P. 221-230.

97. Bull P.S., Thomas G.R., Rommens J.M. et al. The Wilson disease gene is a putative copper tnsporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. // Nature Genet. 1993. vol.5. - P.-327-337.

98. Bulman D.E. Phenotype variation and newcomers in ion channel disorders. // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol.6. - P. 1679 -1685.

99. Bushby K., Thaymbyayah M., Gardner Medwin D. Prevalence and incidence of Becker muscular dystrophy. // Lancet. - 1991.- V.337. - P. 1022-1024.

100. Bushby K. The limb-girdle muscular dystrophy multiply genes, multiply mechanisms. // Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol.8. - P. 1875 -1882.

101. Burt T., Currier B., Kilburn C. et al. Machado-Joseph disease in east Arnhem Land, Australia: chromosome 14q32.1 expanded repeat confirmed in four families // Neurology. 1996. - V.46. - P. 1118 - 1122.

102. Campuzano V., Montermini L., Molto' M.D. et al. Friedreich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. // Science. -1996. V.271. - P. 1423-1427.

103. Campuzano V., Montermini L., Koutnikova H. et al. Frataxin is targeted to mitochondrial membranes by its N-terminal leader peptide (abstract). // Proc. Of the International Symposium on inherited ataxias. Montreal. - 1997. - Workshop 4.

104. Cancel G., Abbas N., Stevanin G. et al. Marked phenotypic heterogeneity associated with expansion of CAG repeat sequence at the spinocerebellar ataxia 3 / Machado -Joseph disease locus. // Am. J. Hum.Genet. 1995. - V.57. - P. 809816.

105. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W. L. The genetics of human populations. Ed.Freeman W. H. San Francisco, 1971. 449 p.

106. Chamberlain S., Shaw J., Rowland a.et al. Mapping of mutation causing Friedreich's ataxia to human chromosome 9. // Nature. 1988. - Vol. 334. - P.248-250.

107. Chen K.-M., Brody G., Kurland M., Patterns of neurologic diseases on Guam. // Arch. Neurol. 1968. - V.19. - P.573-578.

108. Chiu E., Teltscger B. Huntington's disease: the establishment of national register. // Med.J.Austral. 1978. - V.2. - P.394-396.

109. Cohn R.D., Campbell K.P. Molecular basis of muscular dystrophies. // Muscle Nerve. 2000. - V. 23 - p. 1456-1471

110. Diagnostic criteria for neuromuscular disorders. Baarn, 1994.

111. Dubourg O., Diirr A., Cancel G. et al. Analysis of SCA 1 CAG repeat in a large number of families with dominant ataxia: clinical and molecular correlations. // Ann. Neurol.- 1995. V.37. - P.176-180.

112. Emery A. E.H. Prevention of genetic disease. // Advanced medicine/ Ed D.J. Weatherall. London: Pitman medical. - 1978. - V.14. - P.l 18-127.

113. Emery A. E.H. Brough C., Crawford M., Harper P., Harris R., Oakshott G. A report on genetic registers. // J. Med. Genet. 1978. - V.15.- P.435-442.

114. Emery A. Population frequency of inherited neuromuscular diseases a world survey. // Neuromusc. Disord. - 1991. - V.l. - P. 19-29.

115. Fairweather N., Bell C., Cochrane S. et al. Mutations of the connexin 32 gene in X-linked dominant Charlot-Mfrie-Tooth disease (CMTX1). // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol. 13. - P. 29-34

116. Figlewicz D.A., Bird T. "Pure" hereditary spastic paraplegias: the story becomes complicated. // Neurology. 1999. - V.53. - P. 5 - 7.

117. Finkel N. A Forma pseudomiopatica tardia da atrofia muscular progressiva heredofamilial. // Arqu. neuropaiquiatr. -1962. v. 20. - p. 307-322.

118. Fischer R.A. The effect of methods of ascertainment upon the estimation of frequencies. // Ann. Eugenics. 1984. - V.6. - P. 13.

119. Flanigan K., Gardner K., Alderson iC. et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia with sensory axonal neuropathy (SCA 4): clinical description and genetic localization to chromosome 16q22.l. // Am J. Hum. Genet. 1996.- V.59.- P.392-399.

120. Fontaine B., Khurana T.S., Hoffman E.P. et al. Hyperkalemic periodic paralysis and the adult muscle sodium channel alpha-subunit gene. // Science. 1990. — Vol. 250.-P. 1000-1002.

121. Fontaine B., Vale-Santos J., Jurcat-Rott K. et al. Mapping of the hypokalemic periodic paralysis (HypoPP) locus to chromosome Iq31-q32 in three European families. // Nature Genet. 1994. - Vol.6. - P. 267-272.

122. Genis D., Matilla T., Volpini V. et al. Clinical, neuropathologic and genetic studies of a large spinocerebellar ataxia type I (SCA 1) kindred: (CAG)n expansion and early premonitory signs and symptoms. // Neurology. — 1995. V.45. - P.24-30.

123. Gibson T.J., Koonin E.V., Musco G. et al. Friedreich's ataxia protein: phyloge-netic evidence for mitochondrial dysfunction. // Trends Neurosci. 1996. - V.19. - P.465-468.

124. Gilbert G.R., Stajich J.M., Wall S. et al. Evidence for heterogeneity in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). // Am. J. Hum. Genet. 1993. -Vol.53.-P.401-408.

125. Gispert S., Twells R., Orozco G. et al. Chromosomal assignment of the second locus for autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA -2) to chromosome 12q23-24.1. // Nature Genet. 1993. - Vol.4. - P. 295-299.

126. Hahn A.F., Brown W.F., Koopman W.J., Feasby T. A. X-linked hereditary motor and sensory neuropathy. // Brain. 1990/ - V. 113/ - p. 1511-1525.

127. Harper P. Практическое медико-генетическое консультирование. // Пер. с англ. М.'Медицина.-1984, 302с.

128. Harper P. The epidemiology of Huntington's disease // Hum. Genet. 1992. -V.89.- P. 365-376.

129. Hirayama K., Takaynagi Т., Nakamura R. Spinocerebellar degeneration in Japan: a nationwide epidemiological and clinical study. // Acta Neurol. Scand. 1994. -V.89.-Suppl. 153.

130. Hoffman E.P., Kunkel L.M. Dystrophin abnormalities in Duchenne/Becker muscular dystrophy. // Neurology. 1989. - v.2. - p. 1019-1029.

131. Ionasescu V., Ionasescu. R., Searby C. Correlation between connexin 32 gene mutation and clinical phenotype in X-linked Charlot-Mfrie-Tooth neuropathy. // Am. J. Med. Genet. 1996. - Vol.63. - P.486-491.

132. Junck L., Fink J.K. Machdo-Joseph disease and SCA 3: the genotype muts the phenotypes. // Neurology. -1996. V.46. - P.4-8.

133. Jurkat-Rott K., Lehmann-Horn F., Elboz A. et al. A calcium channel mutation causing hypokalemic periodic paralysis. // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol.3. -P.1415 -1419

134. Kanamori M., Mortom N.E. Genetic epidemiology of Duchenne muscular dystrophy in Japan: classical segregtion analysis. // Gen. Epidem. -1987. V.4,№6. -P. 425-432.

135. Klockgether Т., Dichgans J. Trinucleotide repeats and hereditary ataxias. // Nature Med. 1997. - V.3. - P. 149-150.

136. Koch M.C., Steinmeyer K., Lorenz C. et al. The sceletal muscle chloride channal in dominant and recessive human myotonia. // Science. -1992. Vol.257. - P.797-800.

137. Kurtzke J. The current neurologic burden of illness and injury in the United States. // Neurology. -1982. V.32. - P.1207 - 1214

138. Lefebvre S., Burglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. // Cell. 1995. - v.80. - p. 155 -165.

139. Lim L.E., Duclos F., Broux O. et al. Beta-sarcoglycan: characterization and role in limb girdle muscular dystrophy linked to 4ql2. // Nature Genet. -1995. -Vol.11. P.257-265.

140. Lopes-Cendes L, Andermann E., Attig E. et al. Confirmation of the SCA 2 locus as an alternative locus for dominantly inherited spinocerebellar ataxias and refinement of the candidate region. // Am. J. Hum. Genet. -1994. Vol. 54. - P.774-781.

141. Love D.R., Davies K.E. Duchenne muscular dystrophy: the gene and the protein. // Mol. Biol. Med. 1989. - v.6. - p.7-17.

142. Martin P.E., Mambetisaeva E. T., Archer D.A. et all. Analisis of gap junction assembly using mutated in Charlot-Mfrie-Tooth X-linked disease // J. Neuro-chemistry. -2000.- Vol. 74, № 2.-P.711-727

143. Mathews K.D., Mills K.A., Ley sens NJ. et al. Characterization of the facioscapulohumeral dystrophy locus on 4q35. // (Abstract). AmJ.Hum.Genet. -1991. -Vol. 49(suppl.). P.350 only.

144. Matilla T., Mc Call A., Subramony S.H., Zoghbi H.Y. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia type 3 and Machado-Joseph disease. // Ann. Neurol.- 1995. V.38. - P.68 -72.

145. Matsumura K., Nonaka I., Tome F.M.S. et al. Mild deficiency of Dystrophin-associated proteins in Becker muscular dystrophy patients having in-frame deletions in the rod domain of dystrophin. // Amer. J. Hum. Genet. 1993. - V. 53. -P. 409-416

146. McKusick V.A. Mendelian Inheritans in Man. Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked phenotypes. 10th ed. Vol. 1 -2. Baltimore; London: Johns Hopkins Univ. Press. 1992. c.3489

147. Meggouh F., Benomar A., Rouger H. et al. The first de novo mutation of the connexin 32 gene assotiated with Charcot-Marie-Tooth disease. // J. Med. Genet.1998. V. 74.-P. 711-727

148. Mersiyanova I.V., Perepelov A.V., Polyakov A.V. et al. A new variant of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 is probably the result of a mutation in the neuro-filament-light gene. // Amer. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 37 - 46

149. Morton N.E.(1969). Segregation analysis. In: Morton N.E.(ed.), Computer application in genetics, Univ. of Hawaii press, Honolulu, pp. 129-139.

150. Morton N.E., Rao D.C. Methods in Genetic Epidemiology. Karder, 1983. P.69-88

151. Munsat T.L. Internation SMA collaboration workshop report. // Neuromuscular disorders . 1991. - v.l. - p.81

152. Nelis E., Haites N.E., Van Broeckhoven C. et al. Identification of a 5' splice site mutations in the PMP-22 gene in autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 1. // Hum. Mol. Genet. 1994. - V.3. - P. 515-516

153. Nelis E., Simokovic S., Timmerman V. et al. Mutation analysis of the connexin 32 (Cx32) gene in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1: identification of five new mutations // Hum. Mutat. 1997. - Vol. 9. - P. 47-52

154. Nelis E., Cruts M., Wouters H. http://molgen-http://www.uia.ac.be/CMT Mutations/-11.12.2003

155. Nicholson G.A., Yeung L., Corbett A. Efficient neurophysiologic selection of X-linked Charcot-Marie-Tooth families: ten novel mutations. // Neurology. 1998.- V.51. P. 14 L2-1416

156. Nigro V„, Moreira E.S., Piluso G. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy, LGMD2F, is caused by a mutation in the delta-sarcoglycan gene. // Nature Genet. 1996. - Vol.14. - P.195-198.

157. Noguchi S., McNally E.M., Ben Othmane K. et al. Mutations in the dystrophin-associated protein gamma-sarcoglycan in chromosome 13 muscular dystrophy. // Science. 1995. - Vol.270. - P.819-822.

158. Panas M, Kalfakis N, Karadimas C, Vassilopoulos D.: Episodes of generalized weakness in two sibs with the C164T mutation of the connexin 32 gene // Neurology.- 2001.-Vol. 57.-P. 1906-1908

159. Passos-Bueno M., Olivera J., Bakker E. et al. Genetic heterogeneity for severe autosomal recessive Duchenne-like muscular dystrophy. // Hum. Molec. Genet. -1993. v.2. - p. 1945-1947.

160. Potter N.T., Neyer M. A., Zimmerman A.W. et al. Molecular and clinical findings in a family with dentatorubral-pallidoluysian atrophy. // Ann.Neurol. 1995. -V.37.-P. 273-277.

161. Ranum L.P.W., Chung M-Y., Banfi S. et al. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia type I: evidence for familial effects on the age at onset. // Amer. J. Hum. Genet. 1994. - v.55. - p.244-252.

162. Ranum L.P.W., Schut L.J., Lundgren J.K. et al. Spinocerebellar ataxia type 5 in a family descended from the grandparents of President Lincoln maps to chromosome 11. // Nature Genet. -1994. V.8. - P. 280-284.

163. Richieri-Costa A., Rogatko A., Levisky R. et al. Autosomal dominant late adult spinal muscular atrophiy, type Finkel. // Amer. J. med. Genet 1981. - v.9.-p.l 19-128.

164. Risch N., Be Leon D., Ozelius A. et al. Genetic analysis of torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their resent descent from a small founder population. // Nat. Genet. 1995. - V.9. - P. 152-159.

165. Roberds S.L., Leturcq F., Allamand V. et al. Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscular dystrophy. // Cell. 1994. - Vol.78.- P.625-633

166. Salih M., Omer M., Bayoumi R. Et al. Severe autosomal recessive muscular dystrophy in an extended Sudanese kindred. // Dev. Med. Child Neurol. -1983. -V.25. P.43-52.

167. Saugier-Veber P., Munnich A., Bonneau D. et al. X-linked spastic paraplegia and Pelizaeus-Merzbacher disease are allelic disorders at the proteolipid locus // Nature Genet. 1994. - Vol.6. - P.257-262.

168. Sillibourne J., Hackwell S.M., Stevens C.A., Harvey J.F. Rapid mutation analysis of Charcot-Marie-Tooth type 1// J. Med. Genet. 1998. - Suppl. - P. 87

169. Stevenson A. The load of hereditary defects in human populations. // Radiat. Res.- 1959.-Suppl. 1.-P.306-325.

170. Tangsrud S., Halvorsen S. Child neuromuscular disease in Southern Norway with special reference to non Duchenn muscular dystrophy. // Clin.Genet.-1988.- V.34.-P.145-152.

171. Tanzi R., Petrukhin K., Chernov I. et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. // Nat. Genet. — 1993/-V.5.-p. 344-350

172. Wang C.H., Xu J., Carter T.A. et al. Characterization of survival motor neuron (SMN t) gene deletions in asymptomatic carriers of spinal muscular atrophy. // Hum. Mol. Genet. 1996. - V.5. - P. 359-365.

173. Yee S., Lew R., Morton N.E.(1969). A general program for segregation analysis. In: Morton N.E.(ed.), A genetics program Library, The Univ. of Hawaii press, Honolulu.

174. Zatz M., Marie S.K., Passos-Bueno M.R. et al. High proportions of new mutations and possible anticipation in Brazilian facioscapulohumeral muscular dystrophy families. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. - P.99-105

175. Zhuchenko O., Bailey J., Bonnen P. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA 6) associated with small poiyglutamine expansions in the alA-voltage-dependent calcium channel. // Nature Genet. -1997. Vol.15. - P.62-69.

176. Ziber N., Korczyn A.D., Kahana E., Fried K., Alter M. Inheritance of idiopathic torsion dystonia among Jews. // J. Med. Genet. 1984. - 21. - P. 13-20.