Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией

Федюшина, Ольга Геннадьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией"

На правах рукописи

ФЕДЮШИНА Ольга Геннадьевна

Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной

гипертензией

03.00.13 - физиология 03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Нижний Новгород 2005

Работа выполнена в Нижегородском государственном университете им. Н.И. Лобачевского и в Нижегородской областной клинической больнице им. H.A. Семашко

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор Крылов Василий Николаевич доктор медицинских наук, профессор Боровков Николай Николаевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Конторщикова Клавдия Николаевна доктор медицинских наук, профессор Левин Григорий Яковлевич

Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет

диссе[ Нижегородском государственном

университете им. Н.И. Лобачевского по адресу: 603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ННГУ

2005г. в

часов на заседании

Автореферат разослан «_»

2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

Корягин A.C.

/7309

ит ?г

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

АДФ - аденозиндифосфат ХС-ЛПНП - холестерин-липопротеиды низкой

АОС - антиоксидантная система плотности

АФК - активные формы кислорода ХС-ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой

АТ - агрегация тромбоцитов плотности

БХЛ - Об - биохемилюминометр ОХ - общий холестерин

ГБ - гипертоническая болезнь ПА - показатель агрегации

ЬТ - скорость агрегации тромбоцитов РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономеров

вЬ - степень агрегации тромбоцитов СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

ДЭ - деформируемость эритроцитов АПТВ - активированное парциальное

ХМ - хемилюминисценция тромбопластиновое время

ТГ - триглицериды АВР- активированное время рекальцификации

ПОЛ - перекисное окисление липидов ДЛП - дислипопротеинемия .

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) является острейшей социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира. Драматизм и актуальность проблемы определяются широкой распространенностью этого эндокринного заболевания, высокой смертностью и ранней ивалидизацией больных. По прогнозам ВОЗ в 2005 году в мире будет насчитываться более 300 млн. больных С Д. В структуре заболеваемости доминирует сахарный диабет второго типа (СД 2 типа), составляя 80-90% от всей популяции больных. Клиническая манифестация СД 1 и 2 типа резко отличаются. Если СД 1 типа - классическое аутоиммунное заболевание и терапия дефицита инсулина сегодня достаточно эффективна, то СД 2 типа рассматривается как мультигенная патология, которая гораздо менее изучена и лечение которой пока малоэффективно (Смирнова О.М., 2004). Укажем, что основным патогенетическим стержнем СД 2 типа является инсулинорезистентность в сочетании с секреторной дисфункции (3 - клеток.

С другой стороны, сегодня СД 2 типа все чаще сочетается с другими распространенными заболеваниями. Наибольшее распространение имеет сочетание СД и недостаточности системы кровообращения, которое характеризуется взаимным отягощением. Так, летальность от инфаркта миокарда при СД в возрасте до 55 лет составляет 35% по сравнению с 6% у больных, не страдающих диабетом. Известно, что смертность от инфаркта миокарда и инсульта у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) в 4 - 5 раз выше, чем в аналогичной группе П^ф^еодда*бЩдЬНЛЙ[к без АГ. В

I »ИБЛИОТСНА |

1 гяазо\

значительной мере это обусловлено тем, что одним из серьезных осложнений гипертонической болезни (ГБ) является тромбоз сосудов, частота которого наблюдается у больных ГБ в 35% - 75% случаев (Боровков H.H. с соавт., 2000). Данный факт свидетельствует об актуальности изучения особенностей гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией и необходимости изучения факторов риска тромбозов у данной категории больных.

Гемореологические нарушения у больных АГ связаны с изменениями в системе свертывания крови и микроциркуляции. АГ, как свидетельствуют некоторые экспериментальные и клинические исследования, сопровождается увеличением тромбогенного потенциала, изменением функциональной активности тромбоцитов и определенными перестройками системы «тромбоцит -сосудистая стенка» (Сирко И.В., 1997). Имеющиеся данные о функциональной активности тромбоцитов у лиц с АГ противоречивы (Аминева Н.В. с соавт., 2000).

Наряду с имеющимися данными о взаимном отягощении названных форм патологии, до сих пор мало изучены механизмы этого отягощения. В частности, не изученным остается механизм агрегации тромбоцитов при сочетании СД 2 типа и АГ. Необходимо отметить несоответствие между богатством литературных сведений о показателях вторичного (плазменного) гемостаза и ограниченностью представлений о состоянии первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза, что существенно затрудняет создание целостного представления о гемокоагуляции при сочетании АГ и СД 2 типа (Покалев Г.М., 1975, Митрейкин В.Ф., 1997, Киричук В.Ф., 1999 и др.). Исследования, посвященные изучению гемокоагуляции и микроциркуляции у больных СД, немногочисленны. Нечетко определены критерии, по которым можно судить о состоянии внутрисосудистого свертывания крови, не решен вопрос о взаимосвязи нарушений свертывания крови с биохимическими показателями крови (Титов С.И., 1984). Кроме того, малоизученным остается влияние компонентов плазмы у больных с СД и АГ на способность тромбоцитов к активации. Предполагается, что процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этом случае тесно сопряжены с состоянием гемостаза, реализуют влияние на тромбогенез через воздействие на клетки крови, в частности на тромбоциты.

СД и АГ характеризуются значительной активацией свободнорадикальных процессов. Высказываются предположения о том, что АГ еще более усугубляет уже имеющийся при СД 2 типа окислительный стресс, активируя одновременно при этом и антиок'сйдантную защиту. У больных СД 2 типа с сопутствующей АГ

значительно снижена деформируемость эритроцитов (ДЭ), что связано, в частности, с накоплением в мембране конечных продуктов ПОЛ (Занозина О.В. с соавт., 1997). Усиленная при этом генерация активных форм 02 (АФК), является важным механизмом развития сосудистых микро- и макроангиопатий. Агрегационная активность тромбоцитов при ГБ и симптоматических гипертензиях, также по данным ряда авторов, повышена (Георгиева С.А., 1984, Аминева Н.В. с соавт, 1998, Бритов А.Н. с соавт., 2000 и др.). Однако другие исследователи не наблюдали гиперагрегации кровяных пластинок (Киричук В.Ф., 1999). Экспериментальные исследования в этом направлении немногочисленны.

С учетом изложенного, изучение состояния гемостаза и гемореологии у больных АГ, СД 2 типа и их сочетания может иметь большое теоретическое и практическое значение как для раннего выявления осложнений, связанных с нарушениями микро - и макроциркуляции крови, так и для эффективной терапии.

Цель и задачи исследований

Целью работы являлось изучение особенностей гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете 2 типа в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией.

В задачи работы входил сравнительный анализ у больных 3-х групп с заболеваниями СД 2 типа, АГ и их сочетания в зависимости от длительности и компенсации СД 2 типа:

1. состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза;

2. состояния коагуляционного (плазменного) гемостаза;

3. динамики показателей деформируемости эритроцитов;

4. динамики показателей перекисного окисления липидов;

5. динамики показателей липидного обмена.

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное исследование нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных с СД 2 типа в сочетании с АГ, выявлена их зависимость от длительности заболевания и степени компенсации СД 2 типа. Установлено повышение степени и скорости агрегации тромбоцитов, а также деформируемости эритроцитов у данной категории больных. Выявлены некоторые механизмы гиперреактивности тромбоцитов и ДЭ. Установлено, что в происхождении взаимного отягощения нарушения гемостаза и реологии крови при сочетании СД 2 типа и АГ важную роль играет повышение ПОЛ со снижением антиоксидантной защиты на фоне дислипидемии.

Практическая значимость

Полученные результаты расширяют представления о механизмах нарушения гемокоагуляции и реологии крови у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, позволяют выявить данные нарушения на ранней стадии и определить пути их коррекции.

Использование анализа функции тромбоцитов по предложенной программе позволяет выявить гиперреактивность тромбоцитов, оценить степень нарушений микроциркуляции у больных СД 2 типа и АГ разных возрастных групп. Выявление активации тромбоцитарного звена гемостаза позволяет определить степень риска осложнений атеросклероза у больных СД 2 типа в сочетании с АГ.

Апробация работы

2004), Всероссийском кардиологическом конгрессе «Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа. Возможно ли избежать полипрагматизм при терапии синдрома взаимного отягощения» (Москва, 2005), расширенном заседании кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ (Н.Новгород,

2005).

По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на страницах машинописного

текста, иллюстрированы 22 таблицами и 38 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 224 источника, из которых 54 на иностранных языках.

Материалы и методы исследования

Материалом служили результаты лабораторных исследований крови 72 больных СД 2 типа, 34 больных артериальной гипертензией, 79 больных СД 2 типа, имеющих АГ, и 20 практически здоровых лиц. В свою очередь, группы больных с АГ, СД 2 типа, СД 2 типа в сочетании с АГ были разделены нами по

критериям компенсации СД и длительности заболевания (до 10 лет и более 10 лет).

Для определения критериев компенсации СД 2 типа, согласно рекомендациям, брали показатели гликозилированного гемоглобина (HbAlc), который образуется при длительном контакте гемоглобина с глюкозой и, таким образом, отражает уровень глюкозы в крови за период в 2-3 месяца. В ходе работы в материалы исследований были включены данные о больных эссенциальной артериальной гипертензией 2-ой степени. Диагноз артериальной гипертензии 2-ой степени был установлен согласно критериям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (Москва, 2004) и критериям, предложенным рабочей группой ВОЗ по контролю АД (1999).

Функцию тромбоцитов изучали с помощью двухканального анализатора агрегации модели 230LA НПФ БИОЛА, который представляет собой микропроцессорный прибор, предназначенный для исследования агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов). Агрегацию регистрировали как традиционным, турбидометрическим методом, так и модифицированным (Габбасов З.А. и соавт., 1989) методом, основанном на оценке среднего размера агрегатов тромбоцитов в реальном времени. Источник света полупроводниковый лазер, длина волны 0,86 мкм.

В качестве индукторов агрегации тромбоцитов использовали разные концентрации АДФ (5, 2, и 0,5 мкМ) фирмы «SIGMA» (Germany) и ристомицин в концентрации 0,8 mg/ml фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул).

Для исследования коагуляционного (плазменного) звена гемостаза выполняли унифицированные методы, характеризующие процесс гемокоагуляции в целом, его отдельные фазы, внешний и внутренний механизмы образования протромбиназы и группы факторов свертывания крови. Кровь для исследований агрегационной функции тромбоцитов и плазменного звена гемостаза брали у пациентов натощак, из вены, острой и сухой (во избежание гемолиза) иглой с широким просветом или шприцом (в зависимости от состояния вен) в пластиковые градуированные пробирки, содержащие антикоагулянт стабилизатор - 3,8% раствор трехзамещенного лимоннокислого натрия (Na3C6H50 5.5 Н20) до метки. Соотношение объема крови и стабилизатора 9:1. Пробирку закупоривали пробкой и плавным движением несколько раз переворачивали для перемешивания крови с антикоагулянтом. Анализы проводили в течение 3-4 часов с момента забора крови.

ПОЛ исследовали на биохемилюминометре БХЛ - 06 (Н.Новгород). Исследование деформируемости эритроцитов проводили в искусственном

сдвиговом потоке в специальном приборе - ригидометре (Левин Г.Я. и соавт., 1988). Липидный профиль исследовали по унифицированным методикам с использованием диагностических наборов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (г. С-Петербург).

Полученные данные были обработаны методами вариационной статистики с помощью программ «Statistica 6.0», «Microsoft Excel», с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m), критерия достоверности Стьюдента (t) и уровня значимости (Р).

Результаты исследования и их обсуждение

1. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Анализ агрегатограмм выявил повышение параметров (степени и скорости) агрегации тромбоцитов у всех групп пациентов: с АГ, СД и при их сочетании по сравнению с контрольной группой (Р<0,05) (табл. 1 и 2). Как следует из полученных результатов, повышение агрегации тромбоцитов было более значимо выражено при СД 2 типа и его сочетании с АГ, чем при АГ. Анализ механизмов гиперреактивности тромбоцитов с применением индукторов (АДФ, ристомицин) показал, что у всех групп больных происходит активация тромбоцитарного звена гемостаза. Однако, если при СД 2 типа активация происходит в основном за счет внешней индукции, то при сочетании СД 2 типа с АГ активируется внутренняя функция тромбоцитов с выделением эндогенных индукторов. Это доказывается тем, что при высокой концентрации индуктора (АДФ 5 мкМ), параметры агрегации тромбоцитов у больных СД 2 типа и СД 2 типа в сочетании с АГ находятся на одном уровне, а при уменьшении концентрации индуктора (АДФ 2 мкМ и 0,5 мкМ) у больных с СД 2 типа в сочетании с АГ они существенно повышены. Кроме того, из этих данных следует, что при сочетании СД 2 типа и АГ возникшая агрегация характеризуется большей стойкостью тромбоцитарных агрегатов, т.к. при уменьшении концентрации АДФ до 0,5 мкМ их степень агрегации была существенно выше, чем при отдельно взятых СД 2 типа и АГ. В пользу сделанного заключения свидетельствуют и агрегатограммы больных (рис. 1). Видно, что при концентрации АДФ 2 мкМ наблюдается совпадение 1-й и 2-й волн агрегации, которое происходит за счет повышения секреторной функции тромбоцитов и ускорения реакции высвобождения, а при концентрации АДФ 0,5 мкМ, за счет большой стойкости тромбоцитарных агрегатов, в отличие от контроля, не происходит дезагрегации тромбоцитов.

Таблица 1

Показатели степени индуцированной агрегации тромбоцитов (%, Mim) у пациентов различных групп.

Группы пациентов Концентрация индуктора (АДФ, мкМ) Ристомицин (mg/ml)

• 5 2 0,5 0.8

1. СД 2 типа (п=46) 63,67±1,19* 33,56±1,39 14,37±0,57 81,5±0,72*

2. АГ (п=34) 48,35±0,11 23,05±0,26 11,27±0,07 49,89±0,36

3. СД 2 типа с АГ(п=64) 67,86±0,84* 53,24±0,99 21,41±1,09 91,18±0,58*

4. Контрольная группа (п=20) 31,56±0,59 11,7±0,71 3,06±0,68 32,21±0,55

Примечание: Различия между 1-4, 2-4, 3-4 достоверны (Р<0,05). Различия между 1-2, 1-3, 2-3 достоверны (Р<0,05), кроме отмеченных * (Р >0,05).

Таблица 2

Показатели скорости агрегации тромбоцитов (%/мин, М± т) у пациентов

различных групп

Группы пациентов Концентрация индуктора (АДФ, мкМ) Ристомицин (mg/ml)

5 2 0,5 0,8

1. СД 2 типа (п=46) 33,39±1,31 33,37±1,00 15,79±0,65 44,29±0,41*

2. АГ (п=34) 28,17±0,09 25,95±0,07 11,83±0,89 36,44±0,04

3. СД 2 типа с АГ (п=64) 47,88±1,15 41,94±0,79 18,43±0,54 62,19±0,69*

4. Контрольная группа (п=20) 21,43±0,54 11,54±0,67 4,17±0,67 26,06±0,67

Примечание: Различия между 1-4, 2-4, 3-4 достоверны (Р<0,05). Различия между 1-2,1-3,2-3 достоверны (Р<0,05), кроме отмеченных * (Р >0,05).

Из табл. 2 следует, что в отличие от степени агрегации тромбоцитов (табл. 1), ее скорость, определяемая по максимальному наклону кривой светопропускания (вЬ), при сочетании СД 2 типа и АГ была существенно выше, чем при самостоятельных СД 2 типа и АГ даже при высокой концентрации индуктора (АДФ, 5 мкМ). Это свидетельствовало о том, что течение агрегатообразования при сочетании заболеваний усиливается за счет повышения активации внутренней секреции эндогенных индукторов агрегации тромбоцитов.

.-Г'

АГРЕГАТОГРАММЫ а

130 25 20

45 N АДФ 2 мкМ

ЬТ=33.6% 8Ь=30.1%/мин. .5 1Л"=15.5% 8Ь=10.3%/мин.

110 г5 -0

15 10

.... оы

1.51

! I

А***'

0.5,

0 I

АДФ 0.5 мкМ

.5 ЬТ=13.5%8Ь=15,0%/мин.

ЬТ=3.6% 8Ь=2.1%/мин.

БЕЗ ИНДУКТОРА 11=1.67 ПА=1.7

Рис. 1 Активация 'громбоЦитарного звена гемостаза у больных СД 2 типа и АГ.

а; б- агрегация тромбоцитов под влиянием индуктора АДФ (2-0,5 мкМ) у больных СД 2

типа с АГ и в норме (Ы); в - агрегация тромбоцитов без индуктора.

Далее нами было установлено, что наряду с индуцированной агрегацией тромбоцитов, у всех групп больных наблюдалась их спонтанная агрегация, также наиболее выраженная в группе больных СД 2 типа в сочетании с АГ (рис. 1 и 2). Таким образом, можно заключить, что при сочетании двух исследуемых форм патологии в крови резко возрастает уровень активных форм тромбоцитов с соответствующим возрастанием их гиперреактивности и агрегации.

1,5

Отн ед. ' 0,5

Рис. 2. Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у больных СД 2 типа с АГ.

R - Средний радиус агрегатов ПА- показатель агрегации

Кроме того, нами было установлено повышение среднего размера агрегатов тромбоцитов у всех 3-х групп больных по сравнению с контрольной группой (Р < 0,01) (табл. 3). Повышение средних размеров агрегатов является неблагоприятным признаком, так как они практически не деформируются, не подвергаются обратному развитию и, тем самым, способствуют повышению вязкости крови, блокируют кровоток в капиллярах и вызывают нарушения транскапиллярного обмена (Кочетков A.B., 2000 и др.). Вместе с тем, из полученных результатов следует, что названный параметр практически одинаков как при СД 2 типа, так и при его сочетании с АГ. Таким образом, АГ не вносит существенного вклада в увеличение размеров агрегатов при сочетании с СД 2 типа.

Анализ выявленного повышения агрегации тромбоцитов у пациентов с различной тяжестью заболевания СД 2 типа и его сочетания с АГ показал, что степень агрегации имеет обратную зависимость от степени компенсации сахарного диабета (рис. 3). Таким образом, можно заключить, что наибольшая агрегабельность выявляется у пациентов с наиболее значимым уровнем глюкотоксичности крови.

Таблица 3

Средние размеры агрегатов тромбоцитов (отн. ed., М±т) у пациентов различных групп

Группы пациентов Концентрация индуктора (АДФ, мкМ) Ристомицин (mg/ml)

5 2 0,5 0,8

1. СД 2 типа 8,53±0,52* 6,93±1,16 3,97±2,49 7,18±0,16

2. АГ 5,68±0,71* 4,82±0,79* 3,06±1,14 5,31±0,18

3. СД 2 типа с АГ 8,47±2,08 7,79±1,87* 4,07±1,51 7,65±0,91

4. Контрольная группа 3,02±0,45 2,57±0,37 1,28±0,03 3,19±0,65

Примечание: Различия между 1-4, 2-4, 3-4 достоверны (Р<0,05), различия между 1-2, 1-3, 2-3 несущественны (Р >0,05), кроме отмеченных * (Р<0,05).

Мы полагаем, что одним из механизмов повышения агрегации тромбоцитов может являться повышение уровня в крови гликозилированного гемоглобина с соответствующим нарушением свойств эндотелия сосудов и уменьшением его тромборезистентности. Вместе с тем не было выявлено различий в показателях агрегации у пациентов с различной продолжительностью заболевания СД 2 типа, АГ и их сочетания (до и после 10 лет). Установлено, что в указанных группах не было различий в показателях как индуцированной, так и спонтанной агрегации.

Компенсированный

Q АДФ 5 мкМ ■ АДФ 2 мкМ □ АДФ 0,5 мкМ

Контрольная группа

Декомпенсированный с АГ 1

Субкомпенсированный с АГ

Субкомпенсипованный

Декомпенсированный

Компенсированный с АГ

Рис. 3. Значения степени агрегации тромбоцитов у пациентов СД 2 типа и его сочетания с АГ различной степени компенсации.

Выше указанное предположение об участии в отягощении заболевания при сочетании СД 2 типа и АГ повышения тромбогенности сосудистой стенки было продемонстрировано нами в опытах с ристомицином. Особенностью агрегации тромбоцитов у пациентов с СД 2 типа в сочетании с АГ оказалась более выраженная, чем при отдельных заболеваниях, модификация состояния стенки кровеносных сосудов, о чем свидетельствовали опыты с ристомицином, при которых происходит взаимодействие гликопротеина 1Ь и фактора" Виллебранда -маркера повреждения сосудистой стенки, где этот белок синтезируется. Было показано, что при сочетании заболеваний повышение как степени, так и скорости агрегации тромбоцитов происходит более существенно, чем при СД 2 типа или АГ в отдельности (табл. 1, 2). Таким образом, АГ вносит свой вклад в усиление агрегатообразования путем активизации его внешних факторов. Механизмы, по которым развивается данный эффект, могут реализовываться двумя путями:

1. Через повреждение эндотелия сосуда повышенным давлением и соответственно, выходом в кровь тканевых факторов свертывания, обнажением коллагена, угнетением синтеза простациклина и оксида азота, являющихся сильными дезагрегантами.

2. Через эффекты на рецепторы тромбоцитов сосудосуживающих агентов гипертензии - адреналина, норадреналина, дофамина, которые известны своими агрегирующими свойствами.

Рис 4 Агрегация тромбоцитов, индуцированная ристомицином (% от показателей здоровых пациентов, 32,21%), у пациентов с СД 2 типа, АГ и их сочетания. Слева - показатели у больных СД 2 типа, справа - при сочетании СД 2 типа и АГ.

о Ристомицин 0,8 тг^/т!

СД 2 СД 2 СД 2 СД 2 СД 2 СД 2 комп субкомп декомп. комп субкомп декомп.

с АГ с АГ с АГ

(рис. 4). Однако при декомпенсации показатели агрегации оказались меньшими, чем при различных уровнях компенсации. Мы полагаем, что это может быть вызвано истощением фактора Виллебранда с соответствующим провоцированием ДВС-синдрома.

Таким образом, из проведенных исследований следует, что повышение агрегационной функции тромбоцитов у больных СД 2 типа в сочетании с АГ происходит как от гиперреактивности тромбоцитов, так и вследствие эндотелиальной дисфункции сосудов. При этом особенности агрегации при сочетании СД 2 типа и АГ заключаются в повышенной активации внутренней секреции эндогенных индукторов агрегации тромбоцитов, большей стойкости тромбоцитарных агрегатов, резком возрастании активных форм тромбоцитов. АГ, приводя к модификации состояния стенки кровеносных сосудов, усиливает процессы агрегации как за счет гемодинамических сдвигов потока крови, эффектов агентов вазоконстрикции, так и из-за повышения в сосудистом русле уровня тканевых индукторов агрегации.

2. Состояние коагуляционного (плазменного) гемостаза.

В отличие от тромбоцитарного гемостаза, основные показатели плазменного гемостаза как при изолированных СД 2 типа и АГ, так и их сочетании, не отличались от нормы (табл.4). Как следует из полученных результатов анализа коагулограмм, у всех трех групп больных показатели уровня фибриногена, фактора XIII, антитромбина-Ш (AT-III), активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), активированного времени рекальцификации (АВР) находятся на одном уровне с показателями контрольной группы. Это свидетельствовало о не выходящем за пределы нормы функционировании факторов свертывания крови при исследуемых заболеваниях. Исключением явилось повышение, по сравнению с нормой, фибринолитической активности при АГ, что, видимо, отражает компенсаторную реакцию системы кровообращения на повышенное артериальное давление (АД). Вместе с тем, несущественные различия по сравнению с нормой уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) при изолированных СД 2 типа и АГ, оказались существенными при сочетании этих заболеваний. Кроме того, обнаруживалась тенденция к активации плазменного звена гемостаза у лиц с СД 2 типа в сочетании с АГ, что подтверждается повышением фибриногена, торможением фибринолитической активности, укорочением АПТВ, увеличением XIII фактора, увеличением РКФМ, укорочением АВР. Указанные нарушения нарастают при декомпенсации СД. Эта особенность подчеркивает выявленную в предыдущей серии активацию тромбоцитарного звена гемостаза, который инициирует начальный этап свертывания крови.

Таблица 4

Показатели плазменного звена гемостаза в различных группах обследованных пациентов (М±т).

Группы пациентов Фибринол. активность мин. Фибриноген, г/л АПТВ сек ф.ХШ % РКФМ АТ-Ш % АВР сек

1.СД2 тпа(п=46) 204,24±17,11 Р1-4Х1.05 2,79±0,25 Р1-4>0.05 32,76±1,32 Р1-4>0.05 96,8±6,59 Р1-4>0.05 0,34±0,03 Р1-4<0.05 94,02±8,82 Р1-4>0.05 61,5±4,8б Р1-4>0.05

2. АГ(п=34) 242,80±11,59* Р2-4<0.05 2,69±0,30 Р2-4>0.05 32,48±1,4 Р2-4>0.05 98,28±1,80 Р2-4>0.05 0,36±0,04 Р2-4<0.05 102,67±3,91 Р2-4>0.05 66,5±0,7 Р2-4>0.05

3. СД 2 типа с АГ(п=64) 218,75±32,56 РЗ-4>0.05 3,07±0,27 РЗ-4>0.05 31,44±0,80 РЗ-4>0.05 99,69±5,09 РЗ-4>0.05 0,44±0,08* РЗ-4<0.05 102,39±6,07 РЗ-4>0.05 60,17±5,79 РЗ-4>0.05

4. Контр, группа (п=20) 197,50± 12,65* 2,35±0,20 33,99±0,55 92,45±1,98 0,2б±0,05* 95,30±2,70 65,20±0,90

Примечание: Различия между показателями групп 1-2,1-3, 2-3 несущественны (Р>0,05), кроме отмеченных * и контролем (Р<0,05).

3. Динамика показателей деформируемости эритроцитов;

При анализе деформируемости эритроцитов было установлено, что параллельно сдвигам в системе гемостаза следовали гемореологические расстройства. Было показано, что у больных как при сочетании СД 2 типа и АГ, так и в отдельности СД 2 типа и АГ снижалась деформируемость эритроцитов по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 5). Из таблицы видно, что группы не различимы между собой, но статистически достоверно отличаются от контрольной группы. Было выявлено, что снижение ДЭ нарастает пропорционально длительности заболевания СД 2 типа (до и более 10 лет), также не различаясь в группах изолированных СД 2 типа, АГ и при сочетании СД 2 типа и АГ (рис.5).

Таблица 5

Показатели деформируемости эритроцитов в различных группах обследованных (М±т)

Деформируемость эритроцитов (%)

1. СД 2 типа(1) 34,65±3,7

2. СД 2 типа с АГ (2) 36,01±5,6

3. АГ(3) 32,00±2,8

4. Контрольная группа (4) 52,50±2,6

Примечание: Различия между 1-4, 2-4, 3-4 достоверны (Р<0,05), различия между 1-2, 1-3,2-3 несущественны (Р>0,05)

Рис. 5. Изменение параметров ДЭ у больных в зависимости от длительности заболеваний.

Из полученных результатов следует, что отягощение СД 2 типа добавлением гипертензии не приводит к потенцированию нарушения деформируемости эритроцитов.

комп субкомп декомп. комп субкомп декомп.

с АГ с АГ с АГ

Рис. 6. Значения деформируемости эритроцитов у пациентов СД 2 типа внутри групп.

Иные результаты были получены при анализе нарушений ДЭ в зависимости от степени компенсации СД 2 типа. Исследование ДЭ при СД 2 типа показало, что если при изолированном СД 2 типа ДЭ снижалась одинаково при разной степени компенсации, то при сочетании СД 2 типа и АГ этот показатель в группе с декомпенсированным СД 2 типа был существенно ниже по сравнению с компенсированным и субкомпенсированным СД 2 типа (рис.6). Таким образом, в этой группе отягощение гипертензией привело к усилению нарушения ДЭ. Мы полагаем, что в данном случае при некомпенсированном усвоении углеводов реализуются гемодинамические факторы, способствующие дальнейшему снижению ДЭ. Мы также полагаем, что это может развиваться по следующему механизму: гликозилирование эритроцитов - модификация их мембран, накладываются на уже имеющуюся жесткость мембран эритроцитов следствие повышенного АД - взаимное отягощение.

Таким образом, снижение деформируемости эритроцитов является важной особенностью потенцирования реологических нарушений при сочетании СД 2 типа и АГ, т.к. вследствие этого происходит разрушение эритроцита и выброс в плазму компонентов, являющихся активаторами тромбоцитарного и плазменного гемостаза (лизосомальные ферменты, АДФ, тканевой тромбопластин и т.п.).

4. Динамика показателей перекисного окисления липидов

При анализе ПОЛ было показано, что у больных как при сочетании СД 2 типа и АГ, так и в отдельности СД 2 типа и АГ повышалось ПОЛ по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 6). Из таблицы видно, что группы не различимы между собой, но статистически достоверно отличаются от контрольной группы. Было выявлено, что повышение ПОЛ не зависит от длительности заболевания СД 2 типа (до и более 10 лет).

Таблица 6

Показатели активности процессов ПОЛ в сыворотке в различных группах об-

следованных (М±т)

Группы заболеваний I -Интенсивность(имп.)

1. СД 2 типа 1,73±0,02

2. АГ 1,68±0,03

3. СД 2 типа с АГ 1,79±0,04

4. Контрольная группа 1,45±0,04

Примечание: Различия между 1-4, 2-4, 3-4 достоверны (Р<0,05), различия между 1-2, 1-3, 2-3 несущественны (Р>0,05)

Из полученных результатов следует, что отягощение СД 2 типа добавлением гипертензии не приводит к потенцированию интенсификации ПОЛ.

Иные результаты были получены при анализе ПОЛ в зависимости от степени компенсации СД 2 типа.

■ Интенсивность

СД 2 СД2 СД2 СД2 СД2 СД2 комп субкомп декомп. комп субкомп декомп.

с АГ с АГ с АГ

Рис. 7. Значения интенсивности ПОЛ у пациентов СД 2 типа внутри групп

Исследование ПОЛ при СД 2 типа показало, что при изолированном СД 2 типа ПОЛ повышалось обратно пропорционально компенсации. При сочетании СД 2 типа и АГ этот показатель был существенно выше, особенно в группе с декомпенсированным СД 2 типа (рис.7). Таким образом, в этой группе отягощение гипертензией привело к усилению ПОЛ. Мы полагаем, что в данном случае реализуются гемодинамические факторы (например, повышение уровня катехоламинов), способствующие дальнейшей активации ПОЛ. Таким образом, повышение ПОЛ является важной особенностью потенцирования активации ПОЛ при сочетании СД 2 типа и АГ, т.к. вследствие этого происходит избыточное накопление перекисных продуктов, которое является патогенетическим признаком многих процессов.

Антиоксидантную активность оценивали по показателю светосуммы хемилюминесценции, которая обратно пропорциональна общей антиоксидантной активности. Было показано, что у больных как при сочетании СД 2 типа и АГ, так и в отдельности СД 2 типа и АГ повышалась светосумма по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 8). Из таблицы видно, что группы не различимы между собой, но статистически достоверно отличаются от контрольной группы. Было выявлено, что повышение светосуммы не зависит от длительности заболевания СД 2 типа (до и более 10 лет).

Таблица 8

Показатели светосуммы (Б) БХМ (имп./ЗОсек) у пациентов в различных груп-

пах (М±т).

Группы заболеваний в (Светосумма)

1. СД2типа 18,87±0,21

2. СД 2 типа с АГ 20,1 ±0,3 8

3. АГ 18,36±0,48"

4. Контрольные группы 15,5±0,50

Примечание: Различия между 1-4,2-4, 3-4 достоверны (Р<0,05), различия между

1-2, 1-3,2-3 несущественны (Р>0,05)

Из полученных результатов следует, что отягощение СД 2 типа добавлением гипертензии не приводит к потенцированию увеличения светосуммы.

Иные результаты были получены при анализе светосуммы в зависимости от степени компенсации СД 2 типа. Исследование светосуммы при СД 2 типа

показало, что при изолированном СД 2 типа светосумма повышалась обратно пропорционально компенсации диабета. При сочетании СД 2 типа и АГ этот показатель был существенно выше, особенно в группе с декомпенсированным СД 2 типа (рис.8). Таким образом, в этой группе отягощение гипертензией привело к повышению светосуммы. Мы полагаем, что в данном случае происходит истощение антиоксидантной защиты, способствующее дальнейшей активации ПОЛ.

Рис. 8. Значения светосуммы у пациентов СД 2 типа внутри групп

В данном случае повышенную активность ПОЛ мы наблюдаем при декомпенсированном СД 2 типа, особенно в сочетании с АГ, где происходит суммирование данного патологического дефекта.

5. Динамика показателей липидного обмена.

Выявленное нами повышение активности ПОЛ и снижения АОС у больных СД 2 типа в сочетании с АГ позволило предположить, что важную роль в этих изменениях могут играть нарушения обмена липидов с соответствующим повышением их уровня в крови. Это было подтверждено при анализе липидного профиля у всех исследованных групп пациентов. Как при изолированных СД 2 типа и АГ, так и при их сочетании, в плазме крови больных было выявлено увеличение уровня общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ),

липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП), а также снижение уровня холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) по сравнений) с контролем (табл. 7). Как видно из таблицы, сочетание заболеваний не привело к существенному изменению липидного профиля по сравнению с изолированными СД 2 типа и АГ. Однако, повышенный уровень липидов при этом сочетании, так же, как и при изолированных СД 2 типа и АГ, остается важным компонентом для субстратного обеспечения интенсификации ПОЛ плазмы крови с соответствующими повышением агрегатообразования тромбоцитов и снижением ДЭ.

Таблица 7

Характеристика липидного спектра плазмы крови пациентов в различных

группах (М±т).

Группы пациентов ОХ ммоль/л ЛПВП ммоль/л тг ммоль/л ЛПОНП ммоль/л ХлЛПНН ммоль/л

1. СД 2 типа 5,82±0,36 0,98±0,06 1,98±0,16 0,91 ±0,11 3,97±0,38

2. СД 2 типа с АГ 6,04±0,29 0,96±0,02 1,96±0,12 0,89±0,14 4,73±0,26

3. АГ 5,29±0,22 0,97±0,03 2,04±0,13 0,94±0,10 3,42±0,33 *

4. Контрольная группа 4,65±0,35 1,43±0,06 1,1Ш,16 0,55±0,14 3,15±0,22

Примечание: Различия между показателями 1-4, 2-4, 3-4 достоверны ( Р<0,05), кроме отмеченных * (Р>0,05).

Анализ динамики липидного профиля у пациентов показал, что выявленное повышение уровня липидов и липопротеинов прогрессирует во времени, превышая в группе с длительностью заболевания более 10 лет аналогичные показатели в группе с длительностью до 10 лет. Указанные изменения носят классический атерогенный характер и сопутствуют описанным выше нарушениям гемостаза и гемореологии.

Анализ липидного обмена внутри групп показал, что его нарушение было более выраженным при декомпенсации СД 2 типа в сочетании с АГ (рис.9). Особенно это было характерно для уровня общего холесТфина и ХСЛПНП.

Кроме того, как видно из рис.9, при декомпенсации СД 2 типа при сочетании с АГ наблюдается более выраженное снижение уровня ЛПВП, ко-?6рчке являются антиатерогенными факторами и антиоксидантами. Отсюда следует

заключить, что нарастание атеросклеротических изменений в стенке кровеносных сосудов будут способствовать не только прогрессированию АГ, но и активизации внешних тромбогенных факторов, о которых было сказано в предыдущей главе.

Рис.9 Значения уровня липидов плазмы крови у пациентов СД 2 типа и его сочетания с АГ различной степени компенсации.

Выводы

1. Функциональное состояние крови у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией характеризуется более выраженным нарушением гемостаза и реологии крови по сравнению с изолированным СД 2 типа. При сочетании двух исследуемых форм патологии в крови повышается уровень активных форм тромбоцитов с соответствующим возрастанием их гиперреактивности и агрегации.

2. Повышение степени и скорости агрегации тромбоцитов при сочетании СД 2 типа и АГ происходит как за счет активации внутренней секреции эндогенных индукторов агрегации тромбоцитов, так и за счет внешних факторов, связанных с эндотелиальной дисфункцией стенки кровеносных сосудов повышенным артериальным давлением. Степень агрегации имеет обратную зависимость от степени компенсации сахарного диабета, свидетельствуя о прямой корреляции с уровнем гликозилированного гемоглобина, но не различается у больных с различной продолжительностью сочетанного заболевания (до и более 10 лет).

3. В отличие от тромбоцитарного гемостаза, основные показатели плазменного гемостаза как при изолированных СД 2 и АГ, так и их сочетании, не выходят за пределы нормы (контрольная группа), за исключением фибринолитической активности при АД. Однако имеется тенденция к его активации, что подтверждается повышением фибриногена, торможением фибринолитической активности, укорочением АПТВ, увеличением ХШф., увеличением РКФМ, укорочением АВР. Указанные нарушения нарастают при декомпенсации СД. При сочетании СД 2 и АГ имеется существенное по сравнению с нормой возрастание уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ).

4. СД 2 в сочетании с АГ характеризуется отчетливым снижением деформируемости эритроцитов, что является важной особенностью потенцирования реологических нарушений при сочетании заболеваний. Большую роль в формировании жесткости мембраны оказывает длительность СД 2 типа (более 10 лет) и степень ее декомпенсации.

5. При СД 2 типа в сочетании с АГ нарастает активация ПОЛ, достигая наибольших значений в крови больных с декомпенсацией СД 2, но не различается у больных с различной продолжительностью заболевания (до и более 10 лет). Указанные изменения происходят на фоне снижения общей антиоксидантной активности.

6. Нарушение липидного обмена более выражено при декомпенсации СД 2 типа в сочетании с АГ. Особенно это характерно для уровня общего холестерина и ХСЛПНП. Повышенный уровень липидов при сочетании, так же, как и при изолированных СД 2 и АГ, остается важным компонентом для субстратного обеспечения интенсификации ПОЛ плазмы крови с соответствующими повышением агрегатообразования тромбоцитов и снижением ДЭ.

Список работ О.Г. Федюшиной (Батюковой), опубликованных по теме

диссертации

1. Боровков, Н.Н. Программный анализ тромбоцитов в оценке тяжести инсулиннезависимого сахарного диабета / Н.Н Боровков, Н.В. Аминева, О.Г. Батюкова // Тромбозы, геморрагии, ДВС - синдром. Современное состояние. Проблемы. Материалы научной конференции, г. Москва, октябрь 1995г. - С. 62-64.

2. Вогралик, В.Г. Фармакопунктура сахарного диабета / В.Г. Вогралик, О.В. Занозина, О.Г. Батюкова // Материалы 1 конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ, Москва, март 1997г. - С. 54.

3. Сальцева, М.Т. Коррекция гемореологических нарушений у больных артериальной гипертонией / М.Т Сальцева,. Н.В. Аминева, Н.Н. Боровков, О.Г.

Батюкова, С.П. Дезорцева, В.П. Носов // Артериальная гипертензия: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов. Материалы международной научно-практической конференции, г. Москва, февраль 1997г. - С. 70-71.

4. Аминева, Н.В. Нарушения гемокоагуляции и реологии крови у больных артериальной гипертонией /Н.В. Аминева, М.Т. Сальцева, H.H. Боровков, В.П. Носов, О.Г. Батюкова, С.П. Дезорцева // Нижегородский медицинский журнал. - № 3,1998г. -С. 21-26.

5. Боровков, H.H. Особенности метаболизма и гемореологии у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца: профилактика и терапия нарушений / H.H. Боровков, О.В. Занозина, Г.П. Рунов, О.Г. Батюкова // Профилактическая кардиология. Материалы Всероссийской конференции, г. Москва, май 2000г.-С. 47-48.

6. Аминева, Н.В. Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией / Н.В. Аминева, М.Т. Сальцева, О.В. Занозина, О.Г. Батюкова, H.H. Боровков // Проблемы эндокринологии. - № 4,2002г. - С. 27-30.

7. Боровков, H.H. Антатромбоцитарная терапия хронических форм ИБС при сахарном диабете / H.H. Боровков, Н.В. Аминева, М.Т. Сальцева, О.Г. Батюкова, А.Н. Пермичев // Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика. Материалы 1 съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ. г. Пермь, 2628 марта 2003г.-С. 38.

8. Боровков, H.H. Функциональная активность тромбоцитов и антитромбогенные свойства сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа / H.H. Боровков, Н.В. Аминева, М.Т. Сальцева, О.Г. Батюкова // Материалы юбилейной конференции Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А. Шмидта - Б. Кудряшова. г. Москва, 22-24 апреля 2003г. - С. 26-27.

9. Батюкова О.Г. Как избежать полипрагмазии при коррекции метаболических, гемодинамических, микроциркуляторных расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа / О.Г. Батюкова, H.H. Боровков, О.В. Занозина, Г.П. Рунов, Е.В. Жирнова, O.E. Обухова, Т.А. Цыганова // Материалы 3 Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2004г.-С. 119-120

10. Боровков, H.H. Коагуляционные маркеры повреждения эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией / H.H. Боровков, Н.В. Аминева, М.Т. Сальцева, О.В. Занозина, О.Г. Батюкова // Материалы 3 Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2004г. - С. 87-89.

Подписано в печать 03.11.2005. Формат 60x84 '/|5- Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 70 экз. Заказ 703.

Нижегородский государственный технический университет. Типография НГТУ. 603600, Нижний Новгород, ул. Минина, 24.

»22231

PH Б Русский фонд

2006-4 17309

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Федюшина, Ольга Геннадьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Характеристика гемостаза и реологии крови у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа.

1.1. Критерии и факторы риска тромбозов

1.2. Гемостаз и реология крови у больных СД 2 типа.

1.3. Гемостаз и реология крови у больных АГ.

1.4. Гемостаз и реология крови у больных АГ в сочетании с

СД 2 типа.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследований.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

3.2. Состояние коагуляционного (плазменного) гемостаза.

3.3. Динамика показателей деформируемости эритроцитов.

3.4. Динамика показателей перекисного окисления липидов.

3.5. Динамика показателей липидного обмена.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией"

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является острейшей социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира. Драматизм и актуальность проблемы определяются широкой распространенностью этого эндокринного заболевания, высокой смертностью и ранней ивалидизацией больных. По прогнозам ВОЗ в 2005 году в мире будет насчитываться более 300 млн. больных СД. В структуре заболеваемости доминирует сахарный диабет второго типа (СД 2 типа), составляя 80-90% от всей популяции больных. Клиническая манифестация СД 1 и 2 типа резко отличаются. Если СД 1 типа - классическое аутоиммунное заболевание и терапия дефицита инсулина сегодня достаточно эффективна, то СД 2 типа рассматривается как мультигенная патология, которая гораздо менее изучена и лечение которой пока малоэффективно. Укажем, что основным патогенетическим стержнем СД 2 типа является инсулинорезистентность в сочетании с секреторной дисфункции р - клеток.

Данный факт свидетельствует об актуальности изучения особенностей гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией и необходимости изучения факторов риска тромбозов у данной категории больных.

Гемореологические нарушения у больных АГ связаны с изменениями в системе свертывания крови и микроциркуляции. АГ, как свидетельствуют некоторые экспериментальные и клинические исследования, сопровождается увеличением тромбогенного потенциала, изменением функциональной активности тромбоцитов и определенными перестройками системы «тромбоцит - сосудистая стенка» [147]. Имеющиеся данные о функциональной активности тромбоцитов у лиц с АГ противоречивы [11].

Наряду с имеющимися данными о взаимном отягощении названных форм патологии, до сих пор мало изучены механизмы этого отягощения. В частности, не изученным остается механизм агрегации тромбоцитов при сочетании СД 2 типа и АГ. Необходимо отметить несоответствие между богатством литературных сведений о показателях вторичного (плазменного) гемостаза и ограниченностью представлений о состоянии первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза, что существенно затрудняет создание целостного представления о гемокоагуляции при сочетании АГ и СД 2 типа [126, 129, 113, 33, 31, 133, 48, 160, 129, 89, 67, 77, 43, 40, 156]. Исследования, посвященные изучению гемокоагуляции и микроциркуляции у больных СД, немногочисленны. Нечетко определены критерии, по которым можно судить о состоянии внутрисосудистого свертывания крови, не решен вопрос о взаимосвязи нарушений свертывания крови с биохимическими показателями крови [157]. Кроме того, малоизученным остается влияние компонентов плазмы у больных с СД и АГ на способность тромбоцитов к активации. Предполагается, что процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этом случае тесно сопряжены с состоянием гемостаза, реализуют влияние на тромбогенез через воздействие на клетки крови, в частности на тромбоциты.

СД 2 типа АГ характеризуются значительной активацией свободнорадикальных процессов. Высказываются предположения о том, что АГ еще более усугубляет уже имеющийся при СД 2 типа окислительный стресс, активируя одновременно при этом и антиоксидантную защиту. У больных СД 2 типа с сопутствующей АГ значительно снижена деформируемость эритроцитов (ДЭ), что связано, в частности, с накоплением в мембране конечных продуктов ПОЛ [70]. Усиленная при этом генерация активных форм Ог (АФК), является важным механизмом развития сосудистых микро- и макроангиопатий [103]. Агрегационная активность тромбоцитов при ГБ и симптоматических гипертензиях, также по данным ряда авторов, повышена [69,48,133,10,33]. Однако другие исследователи не наблюдали гиперагрегации кровяных пластинок [129]. Экспериментальные исследования в этом направлении немногочисленны.

С учетом изложенного, изучение состояния гемостаза и гемореологии у больных АГ, СД 2 типа и их сочетания может иметь большое теоретическое и практическое значение как для раннего выявления осложнений, связанных с нарушениями микро- и макроциркуляции крови, так и для эффективной терапии.

Цель и задачи исследований

В задачи работы входил сравнительный анализ у больных 3-х групп с заболеваниями СД 2 типа, АГ и их сочетанием в зависимости от длительности и компенсации СД 2 типа:

1. состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза;

2. состояния коагуляционного (плазменного) гемостаза;

3. динамики показателей деформируемости эритроцитов;

4. динамики показателей перекисного окисления липидов;

5. динамики показателей липидного обмена.

Научная новизна

Практическая значимость

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Москва, 1996), юбилейной конференции по Чжэнь-дзю терапии (Москва, 1997), V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва, 2000), III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 2004), Всероссийском кардиологическом конгрессе «Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа. Возможно ли избежать полипрагматизм при терапии синдрома взаимного отягощения» (Москва, 2005), расширенном заседании кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ (Н.Новгород, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Федюшина, Ольга Геннадьевна

Выводы

3. В отличие от тромбоцитарного гемостаза, основные показатели плазменного гемостаза как при изолированных СД 2 типа и АГ, так и их сочетании, не выходят за пределы нормы (контрольная группа), за исключением фибринолитической активности при АД. Однако имеется тенденция к его активации, что подтверждается повышением фибриногена, торможением фибринолитической активности, укорочением АПТВ, увеличением ХШф., увеличением РКФМ, укорочением АВР. Указанные нарушения нарастают при декомпенсации СД 2 типа. При сочетании СД 2 типа и АГ имеется существенное по сравнению с нормой возрастание уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ).

4. СД 2 типа в сочетании с АГ характеризуется отчетливым снижением деформируемости эритроцитов, что является важной особенностью потенцирования реологических нарушений при сочетании заболеваний. Большую роль в формировании жесткости мембраны оказывает длительность СД 2 типа (более 10 лет) и степень ее декомпенсации.

5. При СД 2 типа в сочетании с АГ нарастает активация ПОЛ, достигая наибольших значений в крови больных с декомпенсацией СД 2 типа, но не различается у больных с различной продолжительностью заболевания (до и более 10 лет). Указанные изменения происходят на фоне снижения общей антиоксидантной активности.

6. Нарушение липидного обмена более выражено при декомпенсации СД 2 типа в сочетании с АГ. Особенно это характерно для уровня общего холестерина и ХСЛПНП. Повышенный уровень липидов при сочетании, так же, как и при изолированных СД 2 типа и АГ, остается важным компонентом для субстратного обеспечения интенсификации ПОЛ плазмы крови с соответствующими повышением агрегатообразования тромбоцитов и снижением ДЭ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из полученных результатов следует, что у всех групп пациентов: с АГ, СД 2 типа и при их сочетании выявлено повышение агрегабельности тромбоцитов по сравнению с контрольной группой (Р<0,05). Как следует из полученных результатов, повышение агрегации тромбоцитов было более значимо выражено при СД 2 типа и его сочетании с АГ, чем при АГ. Анализ механизмов гиперреактивности тромбоцитов показал, что у всех групп больных происходит активация тромбоцитарного звена гемостаза. Однако, если при СД 2 типа активация происходит в основном за счет внешней индукции, то при сочетании СД 2 типа с АГ активируется внутренняя функция тромбоцитов с выделением эндогенных индукторов. Кроме того, из этих данных следует, что при сочетании СД 2 типа и АГ возникшая агрегация характеризуется большей стойкостью тромбоцитарных агрегатов, т.к. при уменьшении концентрации АДФ до 0,5 мкМ их степень агрегации была существенно выше, чем при отдельно взятых СД 2 типа и АГ. Можно заключить, что это происходит за счет повышения секреторной функции тромбоцитов и ускорения реакции высвобождения, а также за счет большой стойкости тромбоцитарных агрегатов.

В отличие от степени агрегации тромбоцитов, ее скорость, при сочетании СД 2 типа и АГ была существенно выше, чем при самостоятельных СД 2 типа и АГ даже при высокой концентрации индуктора (АДФ, 5 мкМ). Это свидетельствовало о том, что течение агрегатообразования при сочетании заболеваний усиливается за счет повышения активации внутренней секреции эндогенных индукторов агрегации тромбоцитов.

Таким образом, можно заключить, что при сочетании двух исследуемых форм патологии в крови резко возрастает уровень активных форм тромбоцитов с соответствующим возрастанием их гиперреактивности и агрегации.

Нами было установлено повышение среднего размера агрегатов тромбоцитов у всех 3-х групп больных по сравнению с контрольной группой. Повышение средних размеров агрегатов является неблагоприятным признаком, так как они практически не деформируются, не подвергаются обратному развитию и, тем самым, способствуют повышению вязкости крови, блокируют кровоток в капиллярах и вызывают нарушения транскапиллярного обмена (Кочетков А.В., 2000 и др.). Вместе с тем, из полученных результатов следует, что названный параметр практически одинаков как при СД 2 типа, так и при его сочетании с АГ. Таким образом, АГ не вносит существенного вклада в увеличение размеров агрегатов при сочетании с СД 2 типа.

Анализ выявленного повышения агрегации тромбоцитов у пациентов с различной тяжестью заболевания СД 2 типа и его сочетания с АГ показал, что степень агрегации имеет обратную зависимость от степени компенсации сахарного диабета. Таким образом, можно заключить, что наибольшая агрегабельность выявляется у пациентов с наиболее значимым уровнем глюкотоксичности крови.

Мы полагаем, что одним из механизмов повышения агрегации тромбоцитов может являться повышение уровня в крови гликозилированного гемоглобина с соответствующим нарушением свойств эндотелия сосудов и уменьшением его тромборезистентности. Вместе с тем не было выявлено различий в показателях агрегации у пациентов с различной продолжительностью заболевания СД 2 типа, АГ и их сочетания (до и более 10 лет). Установлено, что в указанных группах не было различий в показателях как индуцированной, так и спонтанной агрегации.

Особенностью агрегации тромбоцитов у пациентов с СД 2 типа в сочетании с АГ оказалась более выраженная, чем при отдельных заболеваниях, модификация состояния стенки кровеносных сосудов, о чем свидетельствовали опыты с ристомицином, при которых происходит взаимодействие гликопротеина lb и фактора Виллебранда - маркера повреждения сосудистой стенки, где этот белок синтезируется. Таким образом, АГ вносит свой вклад в усиление агрегатообразования путем активизации его внешних факторов.

В опытах с индукцией агрегатообразования ристомицином было показано, что повышение агрегации тромбоцитов так же, как и с индукцией АДФ, зависит от степени компенсации углеводного обмена при сочетании СД 2 типа и АГ. Однако при декомпенсации показатели агрегации оказались меньшими, чем при различных уровнях компенсации. Мы полагаем, что это может быть вызвано истощением фактора Виллебранда с соответствующим провоцированием ДВС-синдрома.

Таким образом, из проведенных исследований следует, что повышение агрегационной функции тромбоцитов у больных СД 2 типа в сочетании с АГ происходит как от гиперреактивности тромбоцитов, так и вследствие эндотелиальной дисфункции сосудов. При этом особенности агрегации при сочетании СД 2 типа и АГ заключаются в повышенной активации внутренней секреции эндогенных индукторов агрегации тромбоцитов, большей стойкости тромбоцитарных агрегатов, резком возрастании активных форм тромбоцитов. АГ, приводя к модификации состояния стенки ч кровеносных сосудов, усиливает процессы агрегации как за счет гемодинамических сдвигов потока крови, эффектов агентов вазоконстрикции, так и из-за повышения в сосудистом русле уровня тканевых индукторов агрегации.

В отличие от тромбоцитариого гемостаза, основные показатели плазменного гемостаза как при изолированных СД 2 типа и АГ, так и их сочетании, не отличались от нормы. Это свидетельствовало о не выходящем за пределы нормы функционировании факторов свертывания крови при исследуемых заболеваниях. Исключением явилось повышение, по сравнению с нормой, фибринолитической активности при АГ, что, видимо, отражает компенсаторную реакцию системы кровообращения на повышенное артериальное давление (АД). Вместе с тем, несущественные различия по сравнению с нормой уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) при изолированных СД 2 типа и АГ, оказались существенными при сочетании этих заболеваний. Указанные нарушения нарастают при декомпенсации СД 2 типа. Эта особенность подчеркивает выявленную в предыдущей серии активацию тромбоцитариого звена гемостаза, который инициирует начальный этап свертывания крови.

При анализе деформируемости эритроцитов было установлено, что параллельно сдвигам в системе гемостаза следовали гемореологические расстройства. Было показано, что у больных как при сочетании СД 2 типа и АГ, так и в отдельности СД 2 типа и АГ снижалась деформируемость эритроцитов по сравнению с показателями контрольной группы. Однако из полученных результатов следует, что отягощение СД 2 типа добавлением гипертензии не приводит к потенцированию нарушения деформируемости эритроцитов.

Иные результаты были получены при анализе нарушений ДЭ в зависимости от степени компенсации СД 2 типа. Исследование ДЭ при СД 2 типа показало, что если при изолированном СД 2 типа ДЭ снижалась одинаково при разной степени компенсации, то при сочетании СД 2 типа и АГ этот показатель в группе с декомпенсированным СД 2 типа был существенно ниже по сравнению с компенсированным и субкомпенсированным СД 2 типа. Таким образом, в этой группе отягощение гипертензией привело к усилению нарушения ДЭ. Мы полагаем, что в данном случае при некомпенсированном усвоении углеводов реализуются гемодинамические факторы, способствующие дальнейшему снижению ДЭ. Таким образом, снижение деформируемости эритроцитов является важной особенностью потенцирования реологических нарушений при сочетании СД 2 типа и АГ, т.к. вследствие этого происходит разрушение эритроцита и выброс в плазму компонентов, являющихся активаторами тромбоцитарного и плазменного гемостаза (лизосомальные ферменты, АДФ, тканевой тромбопластин и т.п.).

При анализе ПОЛ было показано, что у больных как при сочетании СД 2 типа и АГ, так и в отдельности СД 2 типа и АГ повышалось ПОЛ по сравнению с показателями контрольной. Было выявлено, что повышение ПОЛ не зависит от длительности заболевания СД 2 типа (до и более 10 лет). Из полученных результатов следует, что отягощение СД 2 типа добавлением гипертензии не приводит к потенцированию интенсификации ПОЛ. Вместе с тем, при изолированном СД 2 типа ПОЛ повышалось обратно пропорционально компенсации. При сочетании СД 2 типа и АГ этот показатель был существенно выше, особенно в группе с декомпенсированным СД 2 типа. Таким образом, в этой группе отягощение гипертензией привело к усилению ПОЛ. Мы полагаем, что в данном случае реализуются гемодинамические факторы (например, повышение уровня катехоламинов), способствующие дальнейшей активации ПОЛ. Таким образом, повышение ПОЛ является важной особенностью потенцирования активации ПОЛ при сочетании СД 2 типа и АГ, т.к. вследствие этого происходит избыточное накопление перекисных продуктов, которое является патогенетическим признаком многих процессов.

Таким образом, при декомпенсации процесс пероксидации идет активнее. На фоне повышения ПОЛ идет снижение общей антиоксидантной активности в связи с истощением данной системы. А так как все мембраны связаны с ПОЛ, то это приводит к качественному изменению состава липидных фракций мембран, что вызывает изменение их физических свойств (Конторщикова К.Н., 2000). В данном случае повышенную активность ПОЛ мы наблюдаем при декомпенсированном СД 2 типа, особенно в сочетании с АГ, где происходит суммирование данного патологического дефекта.

Анализ липидного обмена внутри групп показал, что его нарушение было более выраженным при декомпенсации СД 2 типа в сочетании с АГ. Особенно это было характерно для уровня общего холестерина и ХСЛПНП. Кроме того, при декомпенсации СД 2 типа при сочетании с АГ наблюдается более выраженное снижение уровня ЛПВП, которые являются антиатерогенными факторами и антиоксидантами. Отсюда следует заключить, что нарастание атеросклеротических изменений в стенке кровеносных сосудов будут способствовать не только прогрессированию АГ, но и активизации внешних тромбогенных факторов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Федюшина, Ольга Геннадьевна, Нижний Новгород

1. Абидов А.А., Касымова Г.М., Анбаров З.С. Динамические свойства мембраны эритроцитов у больных сахарным диабетом // Acta endocrinologica. Тезисы докладов 3 конференции эндокринологов Эстонии. Таллин. 1990. С.35.

2. Алексеева Л.А., Вахлаков А.Н., Сергеева Е.В. и др. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при многолетнем наблюдении. Кардиология. 2002. № 4. 23-28.

3. Алиев Т.А., Мамедгасанов Г.М., Миклелян Н.П. и др. Значение нарушений ПОЛ у больных сахарным диабетом с ангиопатиями нижних конечностей // Известия Академии наук Азербайджанской ССР. Баку. 1988. С. 64-65.

4. Алиев Т.А., Мамедгасанов Г.М., Миклелян Н.П., Рязанов Ю.А. Состояние ПОЛ у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с ангиопатиями нижних конечностей // Азербайджанский медицинский журнал. 1989. № 11. С. 77-79.

5. Алимова Е.К. Обмен липидов в норме и патологии. М.: Медицина. 1973. 142с.

6. Алимова Е.К. Липиды и жирные компоненты в норме и при ряде патологических состояний. М.: Медицина. 1975. 92с.

7. Альтшулер М.Ю. Метаболический синдром: антитромбогенная активность сосудистой стенки, инсулиновая секреция, показатели липидного обмена // Тромбоз, гемостаз и реология. № 2. 2000. С. 26-27.

8. Альтшулер М.Ю. Механизмы тромбогенеза у больных с метаболическим синдромом. Атеротромбоз — проблема современности. М.: Медицина. 2001. 134с.

9. Аминева Н.В., Сальцева М.Т., Боровков Н.Н., Носов В.П., Батюкова О.Г., Дезорцева С.П. Нарушения гемокоагуляции и реологии крови у больных артериальной гипертонией // Нижегородский медицинский журнал. 1998. № 3. С. 21-26.

10. Андрианов А.Н. Значимость фибринолитической системы в процессах проницаемости межклеточных пространств // Автореферат дис. канд. мед. наук. Казань. 1980. 24с.

11. Андросов В.В. Уровень некоторых факторов естественного и приобретенного иммунитета у больных сахарным диабетом и их клиническое значение // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1983. 22с.

12. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. и др. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. М.: Медицина. 1999. 96с.

13. Аркадьева Г.Е., Петрищев Н.Н. Механизмы нарушения тромбоцитарно сосудистого гемостаза // Сборник статей 1-го ленинградского медицинского института им. И.П. Павлова. Ленинград. ЛМИ. 1988. С. 58-60.

14. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина. 1994. 326с.

15. Балаболкин М.И. Введение в диабетологию. М.: Медицина. 1994.262с.

16. Балаболкин М.И., Никишова М.С., Волкова А.К. Применение антиоксидантов из группы флавоноидов в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2003. Т.49. №3. С.3-6.

17. Балашова Т.С., Голега Е.Н., Рудько И.Л. и др. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом // Тер. Архив. 1993. 128с.

18. Бергельсон Л.Д., Дятловицкая Э.В., Молотковский Ю.Г. и др. Репаративная биохимия липидов // М.: Наука. 1981. 187с.

19. Береговая Е.Г., Горюшко А.Г., Чекман И.С. и др. Влияние противоаритмических и ноотропных средств на модельные и биологические мембраны // Биопараметры и клетка. № 5. 1993. С. 47-49.

20. Берковский A.JI., Васильев С.А., Жердева Л.В., Козлов А.А., Мазуров А.В., Сергеева Е.В. Пособие по изучению адгезивно-аргегационной функции тромбоцитов // Учебное пособие. РЕНАМ. Москва. 1999. 29 с.

21. Бобоходжаев И.Я. Состояния некоторых обменных процессов у здоровых лиц, больных гипертонической болезнью и атеросклерозом // Душанбе. 1976. 94с.

22. Бобырева Л.Е. Свободно радикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангеопатии // Проблемы эндокринологии. 1996. № 3. С. 14-17.

23. Бова А.А. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе артериальной гипертонии. М.: Мед. новости. 2001. № 1. С. 25-9.

24. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция. // Материалы 5 Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». Москва. 2000. с.39-40.

25. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Тромбоз, гемостаз и реология. № 3. 2000. с. 6-7.

26. Бочков В.Н. Регуляция обмена кальция в тромбоцитах человека липопротеидами низкой плотности // Автореферат дис. канд. мед. наук.

27. Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР. Москва. 1991. 24с.

28. Бритов А.Н., Молчанова О.В., Деев А.Д. Возможности немедикаментозной профилактики артериальной гипертонии коррекцией питания // Материалы первой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». Москва. 2000. с. 145.

29. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Шаповалов П.Я. Механизмы связи гемостаза и перекисного окисления липидов // Материалы 5 Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». Москва. 2000. с. 52-53.

30. Вакулин А.А. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния ПОЛ // Автореферат дис. канд. мед. наук. Тюменская государственная медицинская академия. Челябинск. 1998. 21с.

31. Васильев А.П. Определение индекса деформируемости эритроцитов // Лабораторное дело. М.: Медицина. № 9. 1991. С. 87-89.

32. Вербовая Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1997. № 1. С. 47-48.

33. Ветохин С.С., Семенова С.Н., Черенкевич С.Н. Люминесцентный анализ в медико биологических исследованиях // Рига. 1986. 128с.

34. Вильчинская М.Н. Состояние микроциркуляторного компонента системы гемостаза у больных сахарным диабетом // Автореферат дис. канд. мед. наук. Краснодар. 1981. 23с.

35. Владимиров Ю.А., Арчанов А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // М.: «Наука». 1972. 156с.

36. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело. 1989. № 10. С. 15-9.

37. Гаврилов O.K. Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии // Тезисы всесоюзного совещания эндокринологов. Барнаул. 1982. С. 78.

38. Галенок В.А. Гемореология при нарушениях углеводного обмена //Новосибирск. «Наука». 1987. 128с.

39. Галенок В.А., Ханыхина И.В. Гликозилированные протеины и реологические свойства эритроцитов при нарушениях углеводного обмена // Терапевтический архив. Т. 25. № 12. 1991. С. 178-180.

40. Генделека Г.Ф. Значение компенсации сахарного диабета в развитии диабетических микроангиопатий // Врачебное дело. № 7. 1989. С. 17-19.

41. Генык С.Н., Шевчук B.C., Пидуфалый В.Р., Карасев Г.М.

42. Патогенез диабетических ангиопатий // Врачебное дело. № 2. 1989. С. 64.

43. Георгиева С.А. Клинические и экспериментальные аспекты регуляции агрегатного состояния крови // Межвузовский сборник научных трудов. Саратов. 1984. С. 78.

44. Глубокое Д.А. Взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза по материалам клинико эпидимиологических исследований // Автореферат дис. канд. мед. наук. Челябинск. 1975. 22с.

45. Гончаренко JI.JI. Роль эритроцитов в регуляции свертывания крови и фибринолиза у различных животных и человека // Автореферат дис. канд. мед. наук. Харьков. 1997. 20с.

46. Гордеева Л.В. Изучение клеточной адгезии в модельных системах in vitro // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. МГУ. 1989. 22с.

47. Гостинская Е.В. Реологические свойства крови при экспериментальном нарушении углеводного обмена // Сборник статей Новосибирского медицинского института. Новосибирск. 1987. С. 22-23.

48. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология. 1998. №6. С. 4-19.

49. Грибаускас П.С. Функциональные нарушения взаимосвязи клинических форм ИБС и степени нарушения плазменно -тромбоцитарного гемостаза // Автореферат дис. канд. мед. наук. Каунас. 1983. 22с.

50. Гриншпун М.Н. Гликозилированный Hg при нарушениях углеводного обмена // Сборник статей Новосибирского медицинского института. Новосибирск. 1987. С. 82-84.

51. Данилова А.И. Состояние микроциркуляции у родственников больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1979. № 2. С. 17-19.

52. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологиюю. М.: Медицина. 1998. 164с.

53. Дедов И.И., Соловьева О.Е., Смирнова О.М., Александров А.А. Поздний аутоиммунный диабет взрослых: особенности сердечнососудистого прогноза // Материалы первой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». Москва. 2000. С. 96-97.

54. Добротина Н.А., Ежова Г.П., Курова М.В., Кузьмина Е.И. Хемилюминесценция в оценке гемостаза человека // Нижегородский государственный университет. Н. Новгород. 1991. С. 29-30.

55. Долидзе Ф.Г. Роль заряда тромбоцитов в их адгезии в зависимости от физических свойств окружающей среды // Автореферат дис. канд. мед. наук. Тбилиси. 1982. 24с.

56. Езерницкая И.В. Некоторые функциональные изменения тромбоцитов в группе сердечно — сосудистых заболеваний // Автореферат дис. канд. мед. наук. Ставрополь. 1970. 22с.

57. Ермолаева Т.А. Функционально биохимические характеристики кровяных пластинок в норме и при тромбоцитопатиях // Автореферат дис. канд. мед. наук. Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови. Санкт Петербург. 1992. 22с.

58. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии // М.: Медицина. 1989.136с.

59. Ефимов А.С. Некоторые проблемы клинической диабетологии // Проблемы эндокринологии. 1990.№ 4. С. 36.

60. Ефимова М.Г. О перекисном окислении липидов при наследственной дегенерации сетчатки у крыс // Автореферат дис. канд. мед. наук. АН СССР. Институт эволюции, физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова. Ленинград. 1989. 24с.

61. Жеребин Е.А. Функциональные свойства тромбоцитов в норме и при патологических состояниях // Материалы всесоюзной конференции. Обнинск. 1975. С. 25-26.

62. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс // Биохимические и патофизиологические аспекты. Москва. 2001. № 7. С. 17-18.

63. Зубовская Е.Т., Светлицкая С.Г. Методы исследования системы гемостаза // Учебно-методическое пособие. Белорусская медицинская академия последипломного образования. Минск. 2004. С. 101.

64. Ирискулов В.У. Нарушения реологических свойств крови и микроциркуляции внутренних органов при экспериментальном сахарном диабете // Второй Ташкентский государственный медицинский институт. Ташкент. 1993. С. 42-43.

65. Исаметдинова И.М. Показатели липидного обмена и факторы, влияющие на функциональную активность тромбоцитов крови при сахарном диабете // Автореферат дис. канд. мед. наук. Томск. 1983. 24с.

66. Исуев А.Р. Свободно радикальное перекисное окисление липидов в раннем онтогенезе рыб // Автореферат дис. канд. мед. наук. МГУ им. М.В. Ломоносова. Москва. 1990. 24с.

67. Казаков С.А. Состояние ПОЛ, антиоксидантной системы при декомпенсации, их роль в нарушениях функции почек // Автореферат дис. канд. мед. наук. Омск. 1995. 22с.

68. Карабун П.М. Уровень гликозилированного гемоглобина А в эритроцитах больных с диабетическими ангио- и полинейропатиями // Проблемы эндокринологии. 1989.№ 5. С. 18.

69. Касымов У.А. Состояние инсулиновой секреции и микроциркуляции больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и в группах его риска // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1990. 23с.

70. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. С.Петербург. «Питер пресс». 1995. 170с.

71. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. С.Петербург. 1999. С. 291-360.

72. Клиническая оценка лабораторных тестов. Под редакцией Н.У. Тица. М.: Медицина. 1986. 97с.

73. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей. Под редакцией проф. Н.Т. Старковой // М.: Медицина. 1991. 214с.

74. Костин Г.М., Колб В.Г. Проблемы и перспективы использования методов тромбоцитарной агрегатометрии в клинической практике // Материалы научно-практической конференции. Минск. 2000. 45с.

75. Колодин В.А. Роль избыточной массы тела, инсулина, тестостерона, кортизона в развитии гиперлипопротеидемии и ее лечение у мужчин с факторами риска ИБС в поликлинике // М.: Медицина. 1989. 78с.

76. Коломиец В.И. Плазменные и клеточные факторы атерогенеза и система простаноидов на ранних стадиях // Харьковский медицинский институт. Харьков. 1990. С. 22.

77. Конторщикова К.Н. Перикисное окисление липидов в норме и патологии // Учебное пособие. Н.Новгород. 2000. 24с.

78. Кузнецов Н.С. Абдель М.А., Кулагин Ю.Л. и др. Перекисное окисление липидов у больных гипертонической болезнью и почечной гипертензией на фоне сахарного диабета // Врачебное дело. 1996. № 5. С. 19.

79. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз // М.: Медицина. 1974. 136с.

80. Кузьмина Е.И., Нелюбин А.С., Щенникова М.С. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободно -радикальных реакций в биологических субстратах // Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов. Горький. 1983. С. 40.

81. Куница Л.Д., Баранов Л.Г. Гемодинамическая структура артериальной гипертензии // НИИ кардиологии. Томск. 1998. С. 28.

82. Куприянова В.В. Морфологические основы микроциркуляции // М.: Медицина. 1969. 192с.

83. Лаврова Е.В. Оценка состояния липидного обмена у больных сахарным диабетом в аспекте их предрасположенности // Автореферат дис. канд. мед. наук. Киев. 1982. 22с.

84. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. Ь.Наука. 1981. С.75-95.

85. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. № 7. С.48-61.

86. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях // Пособие для врачей. М.: Медицина. 2001. С. 34.

87. Лапотников В.А. Гемостаз при атеросклерозе, гипертонической болезни и сахарном диабете (патогенетические механизмы) // Автореферат дис. канд. мед. наук. 1 Ленинградский медицинский институт. Ленинград. 1991. 24с.

88. Левин Г.Я., Царевский Н.Н., Котяева Н.П. Метод определения ДЭ в искусственном сдвиговом потоке // Лабораторное дело. 1988. № 5. С. 24-25.

89. Леонов Б.В. Морфо функциональные особенности эритроцитов в условиях нарушения микроциркуляции // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1984. 23с.

90. Луста И.В., СитожевскийА.В., Хавалин И.В., Ивановская Е.А. Перекисное окисление липидов и система неферментативной антиоксидантной защиты в сыворотке крови больных АГ и ИНСД // НИИ кардиологии. Томск. 1998. С. 44.

91. Ляйфер А.И., Солун М.Н., Система ПОЛ антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий // Проблемы эндокринологии. 1993. № 1. С. 27.

92. Лякишев А.А., Лечение гиперлипедимий // Сердце. Москва. 2002. № 3. С. 113-8.

93. Мазуров А.В. Регуляция адгезии, изменения формы и агрегации тромбоцитов на поверхности коллагенового субстрата // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1984. 24с.

94. Мамедгасанов P.M., Рахман С.А. Динамика ПОЛ у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1989. № 1. С. 42.

95. Мари Р., Греннерд Д., Мейес П. и др. Биохимия человека // Мир. Москва. 1993. 146с.

96. Марков Д.С., Мадянов И.В., Маркова Т.Н., Григорьев B.JI. Связь ПОЛ и системы гемостаза при сахарном диабете // Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы докладов 3 Всероссийского съезда эндокринологов. Москва. 1996. С. 12-13.

97. Микоэлян Н.П., Максина А.Г., Князев Ю.А. Состояние мембран эритроцитов при сахарном диабете // Лабораторное дело. 1991. № 9. с. 24.

98. Микроциркуляторные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний // Тезисы докладов зональной научно-практической конференции. Казань. 1982. с. 27.

99. Мингазетдинова Л.Н., Муталова Э.Г., Каневская Н.П., Абсалямова Ю.Р. Артериальная гипертония с метаболическим синдромом: влияние на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза // Артериальная гипертензия. 2004. Т. 10. № 4. С.214-217.

100. Митрейкин В.Ф. Неспецифические механизмы изменения функциональной активности тромбоцитов // Автореферат дис. канд. мед. наук. Санкт-петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова. С.-Пб. 1997. 26с.

101. Морозов С.Э. Роль экзогенных катехоламинов в регуляции микрокровотока в условиях ишемии // Автореферат дис. канд. мед. наук. АМН СССР. Москва. 1988. 24с.

102. Муранов К.О. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов на функциональные свойства тромбоцитов // Автореферат дис. канд. мед. наук. АН СССР Институт химической физики им. Н.Н. Семенова. 1990. 23с.

103. Науменко В.Г. Жирнокислотный спектр и ПОЛ в эритроцитах больных сахарным диабетом и диабетическими микроангиопатиями // Автореферат дис. канд. мед. наук. Киев. 1986. 22с.

104. Нестеров А.П. Диабетические поражения органов зрения // Проблемы эндокринологии. 1997.№ 3. С. 72.

105. Нестеров Ю.И., Тепляков А.Т. Возможности коррекции перекисного окисления липидов комбинированной антигипертензивной терапией у больных артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. 2004. Т. 10, № 1. С.36-38.

106. Никитина Н.М. Нарушения реологических свойств крови и значение коррекции в оптимизации лечения больных стенокардией // Автореферат дис. канд. мед. наук. Саратов. 1998. 25с.

107. Никольская В.П. Протеазно контролируемая межклеточная адгезия и структурное состояние плазматических мембран // Автореферат дис. канд. мед. наук. Минск. 1982. 22с.

108. Никулин А.А. Влияние индукторов и ингибиторов агрегации на энергетический обмен и гликолиз тромбоцитов // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1979. 23с.

109. Панин JI.E., Останина JI.C., Колпаков А.Р. // Вопросы медицинской химии. 1992. № 6. С. 28-29.

110. Панин JI.E., Останина JI.C., Атучина Н.В. // Бюллетень эксперементальной биологии. 1994. №9. С. 258-261.

111. Панченко В.М. Клиническая коагулология // М.: Медицина. 1970. 172с.

112. Пархимович P.M. О причинах снижения антиоксидантной защиты при сахарном диабете // Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы докладов 3 Всероссийского съезда эндокринологов. Москва. 1996. С. 42.

113. Покалева Г. М. Клинические аспекты нарушений микроциркуляции и реологии крови // Горький. 1984. 112с.

114. Потеряева О.Н., Панин Л.Е., Шевкопляс О.П. и др. Липопротеины сыворотки крови при сахарном диабете типа 2. // Проблемы эндокринологии. 2003. Т.49. №4. С.3-6.

115. Петрова Г.Р. Сосудистая патология и микроциркуляторный гемостаз // Краснодар. 1975. С. 157 173.

116. Писарская И.В. Система свертывания крови при сахарном диабете//ЦИОЛИУВ. М.: Медицина. 1982. 122с.

117. Плаксина И.В., Ракита Д.Р. Нарушение регуляции ПОЛ у больных сахарным диабетом // Тезисы докладов 25 научно-практической конференции врачей Ульяновской области. Ульяновск. 1990. С. 44.

118. Плюто A.M. Информативность методов определения количества фибриногена, свертывающей способности крови и ее фибринолитической активности у практически здоровых людей и больных сердечно сосудистыми патологиями // Ленинград. 1979. 117с.

119. Преображенский Д.В., Махмутходжаев С.А. Влияние Сахарного диабета на развитие атеросклероза // Кардиология. 1987. № 3. С. 26.

120. Приказ Министерства здравоохранения СССР № 1175 от 21.11.79г. «Об унификации клинических лабораторных методов исследования»//М. 1981.

121. Прилепкина Э.А. Выявление скрытых форм сахарного диабета у больных атеросклерозом и гипертонической болезнью // М.: Медицина. 1978. 126с.

122. Приступок A.M. Клиническое значение показателей ПОЛ у больных сахарным диабетом // Киев. 1984. 92с.

123. Радкевич В.В. Сахарный диабет (Профилактика, диагностическое лечение. Рецепты профилактического лечебного питания) // Москва. «Грэгори пэйдж». 1995. 128с.

124. Ройтман Е.В., Дементьева И.И. Гемостатический потенциал крови: от понятия к расчету // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. № 3. 54с.

125. Ройтман Е.В., Фирсов Н.Н., Дементьева М.Г., Самсонова Н.Н., Плющ М.Г., Воробьева Н.А. Термины, понятия и подходы к исследованиям реологии крови в клинике // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. № 3. С. 48.

126. Сакало Е.А., Малыжев В.А., Дубровская Г.В. Современная концепция имуннокомплексной природы диабетических микроангиопатий // Проблемы эндокринологии. 1989. № 2. С. 44.

127. Сальшанович B.C. Деятельность сердца и гемодинамика при гипер- и гипогликемии // М.: Медицина. 1976. 118с.

128. Самаль А.Б. Функциональные и структурные свойства тромбоцитов при действии факторов внешней среды и агрегирующих агентов // Автореферат дис. канд. мед. наук. Минск. 1984. 22с.

129. Свитина Улитина И.В. Механизмы сопряжения рецепторов индукторов агрегации тромбоцитов с аденилатциклазой и кальциевыми каналами // Автореферат дис. канд. мед. наук. Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР. Москва. 1986. 24с.

130. Сирко И.В. Количественные характеристики агрегационного взаимодействия эритроцитов и их применение в клинике // Автореферат дис. канд. мед. наук. Российский государственный медицинский университет. Москва. 1997. 25с.

131. Смоляницкий А .Я. Функциональные свойства тромбоцитов при некоторых патологических состояниях // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1976. 23с.

132. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз // Москва. Наука. 1996. 119с.

133. Соколов Е.И., Зайчикова О.С. Диабетическое сердце: метаболические причины развития кардиопатии // Проблемы эндокринологии 1996. № 6. С. 17.

134. Сопун М.Н. Некоторые аспекты нарушения обмена веществ у больных сахарным диабетом (по материалам научных исследованийсотрудников кафедры эндокринологии) // Сахарный диабет: сборник научных трудов. Саратов. 1990. С.49.

135. Степанян M.JI. Некоторые показатели тромбоцитарно -сосудистого гемостаза при экспериментальном сахарном диабете // С. Петербург. 1995. 124с.

136. Строков И.А. Гурфинкель Ю.И. Дреп О.И. и др. Влияниетанакана на микроциркуляцию, состояние перефирических нервов и сетчатки у больных сахарным диабетом типа 2.// Проблемы эндокринологии. 2003. Т.50. № 5. С.18-23.

137. Суханова Л.Я., Куликова Л.А., Галенок В.А. ПОЛ у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1988. Т.36. № 4. С. 26.

138. Титов В.Н. Транспорт липидов в кровотоке с позиций химии белка // Вестник Российской Академии медицинских наук. Москва. 1996. С. 79-80.

139. Титова С.И. Нарушения гемокоагуляции и микроциркуляции у больных сахарным диабетом, их профилактика и лечение // Москва. 1984. С. 47.

140. Халфен Э.Ш.,Орлова Н.П., Кучерова Т.П. и др. Коагулирующая активность крови у больных сердечно сосудистыми заболеваниями // Астрахань. 1969. С. 62.

141. Хасанова Э.Р. Состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом // М.: Медицина. 1989. 96с.

142. Чернух A.M., Александров А.И., Алексеев О.В. Микроциркуляция//М.: Медицина. 1975. 195с.

143. Чугунова Л.Г., Дубинина И.И. Показатели ПОЛ и активности лизосомальных ферментов у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1994.№ 5. С. 47.

144. Шабанов В.А., Левин Г.Я., Китаева Н.Д., Стрелкова О.Ю., Михайлова Е.В. Методические походы в комплексном исследовании гемореологии и микроциркуляции у больных ГБ // Реологические исследования в медицине. Москва. 2000, № 2. с.156-172.

145. Шитикова А.С. Лабораторное исследование функции тромбоцитов в клинической практике и методы контроля за гемостатической и дезагрегационной терапией // Методические рекомендации. Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови. Ленинград. 1984. 33с.

146. Шхвацабай Г.В. Взаимоотношение атеросклероза и АГ // Труды 19 годичной научной конференции института кардиологии им. А.Л. Мясникова. АМН СССР. Москва. 1968. С. 62.

147. Щ 166. Щетникович К.А. Сахарный диабет. Современные аспектылабораторной диагностики // Лаборатория. 2000. № 3. 24с.

148. Эфендиев Т.Г. Функциональное состояние миокарда у больных сахарным диабетом с сопутствующей гипертонической болезнью // Азербайджанский медицинский институт им. Нариманова. Баку. 1990. С. 19.

149. Юровская И.В. О количественном и качественном составе тромбоцитов при физиологических и некоторых патологических состояниях// Автореферат дис. канд. мед. наук. Киев. 1966. 24с.

150. Ярема Н.И., Рудык Б.И. Липопротеиды и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и проведение гипотензивной терапии. Тер. арх. 1991. № 8. С. 144 146.

151. Aasum Е, Cooper М, Severson DL, Larsen TS. Related Articles, Links Effect of BM 17.0744, a PPARα ligand, on the metabolism of perfused hearts from control and diabetic mice // Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb.

152. Awad O, Jiao C, Ma N, Dunnwald M, Schatteman GC. Related Articles,Links Obese diabetic mouse environment differentially affects primitive and monocytic endothelial cell progenitors // Stem Cells. 2005 Apr. 23.

153. Balogh I, Hafizi S, Stenhoff J, Hansson K, Dahlback B. Related' Articles,Links Analysis of Gas6 in Human Platelets and Plasma // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. Mar 24.

154. Baynes J.W. Thorpe S.R. // Antioxidants in Diabetes Management//Ed. L. Packer.New York. 2000. P. 77-92.

155. Biphasic insulin aspart compared to biphasic human insulin reduces postprandial hyperlipidemia in patients with type 2 diabetes // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005 Mar. 113 (3).

156. Brenner B, Aharon A, Lanir N. Related Articles,Links Hemostasis in normal pregnancy // Thromb Res. 2005 Feb. 115.

157. Calcerrada MC, Latorre E, Mora-Gil MV, Catalan RE, Miguel BG, Martinez AM. Related Articles, Links Selective translocation of protein kinase с isozymes by PAF in rabbit platelets // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2005 Jan. 75.

158. Cattaneo M. Related Articles, Links Inherited platelet abnormalities // Thromb. 2005 Feb, 115.

159. Clinical and applied thrombosis/hemostasis official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis // Hemostasis. Links pISSN.

160. Despres J.P., Lamarshe В., Maurige P. at al. Hiperinsulinemia as an independent factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996.

161. Diabetic retinopathy. // Rev Prat. 1996 Sep 15.

162. Dupuy E, Guillausseau PJ, Gaudeul P, Kartalis G, Wild AM, Pastureau A, Soria C, Malbec D, Duprey J, Lubetzki J, Caen JP. Related Articles,Links Platelet functions in diabetes with angiopathy (author's transl) // Nouv Presse Med. 1979 Oct. 15. " .

163. Du X.L. et al. //Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 2000.

164. Effects of insulin therapy upon plasma lipid fatty acids and platelet aggregation in NIDDM with secondary failure to oral antidiabetic agents. // Diabetes Res Clin Pract. 1995 Apr. 28.

165. Eilertsen KE, Osterud B. Related Articles,Links The role of blood cells and their microparticles in blood coagulation // Biochem Soc Trans. 2005 Apr, 33 (Pt 2).

166. Fedin Al, Teterina EB, Stepashkin VE, Iafaeva EI. Related Articles, Links Rheologic properties of the blood in stroke patients // Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1978. 78(11).

167. Ferrannini E.,naffinez S.M.,Mitchell B.D.,Stem M.P. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991. 34.

168. Giddings JC. Related Articles,Links Soluble adhesion molecules in inflammatory and vascular diseases // Biochem Soc Trans. 2005 Apr. 33(Pt 2).

169. Hemostasis and Thrombosis: Clinical Usefulness of Combined use of Platelet Aggregation Test and Anti PF4-H. // Antibodies Elisa test for the Diagnosis of Heparin Induced Thrombocytopenia. Hematology. 1999.

170. Holmes VA, Wallace JM. Related Articles,Links Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? // Biochem Soc Trans. 2005 Apr. 33 (Pt 2).

171. Hudry-Clergeon H, Stengel D, Ninio E, Vilgrain I. Related Articles,Links Platelet-activating factor increases VE-cadherin tyrosine phosphorylation in mouse endothelial cells and its association with the Ptdlns3-kinase // FASEB J. 2005 Apr. 19(6).

172. Hunger-Dathe W, Volk K, Braun A, Samann A, Muller UA, Peiker G, Huller M. Related Articles,Links Perinatal morbidity in women with undiagnosed gestational diabetes in northern thuringia in Germany // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005 Mar. 69.

173. Kannel W.B., Mc Gee D.L.//J.A.M.A. 1979.

174. Kannel W.,Doyle J.,Ostfield A.et al.Optimal resources for primaly prevention of atherosclerotic liseases // Circulation 1984. 70.

175. Kaplan N.M. The deadly quartet and the insulin resistance syndrome: an historical overview. Hypertens vRes 1996. 13.

176. Laight D.W., Carrier M.J., Anggard E.E. //Cardiovasc.Res.,2000.Vol.47. P. 457-464.

177. Levy GG, Motto DG, Ginsburg D // Related Articles,Links ADAMTS13 Turns 3. Blood. 2005 Mar 17.

178. Lima ED. Related Articles, Links. Solubility study of silicate cements. Influence of three techniques of agregation and variation of pre-immersion times // Ars Curandi Odontol. 1974 Dec. 1975.

179. Lipid peroxides in biology and medicine. Перекиси липидов в норме и патологии // Материалы международной конференции. Нагоя (Япония). 1980.

180. Liszka-Hackzell JJ, Schott U. // Related Articles, Links Presentation of laboratory and sonoclot variables using principal component analysis: identification of hypo- and hypercoagulation in the HELLP syndrome. J Clin Monit Comput. 2004 Aug. 18(4).

181. Luddington RJ. Related Articles,Links Thrombelastography / thromboelastometry // Clin Lab Haematol. 2005 Apr. 27(2).

182. Lusher J.F. the endothelium and cardiovascular disease o. complex relation. N Engl J Med 1994, 330:1081-3.

183. Mahesh T, Sri Balasubashini MM, Menon VP. Related Articles,Links Photo-irradiated curcumin supplementation in streptozotocin-induced diabetic rats: effect on lipid peroxidation // Therapie. 2004 Nov-Dec. 59(6).

184. Manco-Johnson MJ. Related Articles,Links Development of hemostasis in the fetus // Thromb Res. 2005 Feb. 115.

185. Microcirculation and rheology. // Presse Med. 1994 Feb. 10.

186. Morisaki N., Watanabe S. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1994.

187. Ozkayin N, Mir S, Kavakli K. Related Articles,Links. Hypercoagulability risk factors in children with minimal change disease and the protective role of protein-C activity. // Int Urol Nephrol. 2004. 36(4).

188. Oberley L.M. //Free Radic.Biol.Med. 1988.

189. Pejsachowicz Bernard. De phenomene d'agregation cellulare. Sasignification biologiqe // Pari, Editions AGMP. 1966.

190. Petrofsky JS Ph D, Lee S Md, Cuneo M Mpt. Related Articles,Links Effects of Aging and Type 2 Diabetes on Resting and Post Occlusive Hyperemia of the Forearm; the Impact of Rosiglitazone. MC Endocr Disord. 2005 Mar 24. 5(1).

191. Platelet arachidonic acid and central retinal vein obstruction (author's trans 1) // J Fr Ophtalmol. 1980 Feb 20.

192. Ruderman N.B., Haudmschild C.//Prog/Cardiovasc. Dis. 1984.

193. Satran R. Related Articles,Links Joseph Babinski in the competitive examination (agregation) of 1892. // Bull N Y Acad Med. 1974 May. 50(5).

194. Seminars in thrombosis and hemostasis. Links pISSN: 0094-6176 MEDLINE Abbr: Semin Thromb Hemost NLM ID: 0431155.

195. Symposion sur cau, electroletes et permeabilite de membranes // Geneva. 1966.

196. Tatti P., Pahor M., Byigton R et al. Outcom results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomiset Trial (FASET) inpatiente with hypertension and NIDDM. DiabetesCar 1998. 21.

197. Transport und Funktion // Транспорт и функция внутриклеточных электролитов. Норма и патология. Материалы симпозиума// Шюрен (ФРГ). 1967.

198. WHO Study Group: Diabetes Mellitus. World Health Organ. Techn. Ser. 1985.

199. Witztum J.L., Steinberg D. //J. Clin. Invest. 1991. Vol. 88. P/17851792.

200. Wolff S.P., Dean R.T.//Biochem. J. 1987. Vol.245.P. 243-250.

201. Yla-Hertuala S. // Drugs Today/ 1994. Vol/ 30. P. 507-514.

Информация о работе

Федюшина, Ольга Геннадьевна
кандидата биологических наук
Нижний Новгород, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании с артериальной гипертензией - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы